JP2018520668A5

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Publication number: JP2018520668A5
Application number: JP2017565174A
Authority: JP
Filing date: 2015-10-22
Publication date: 2018-11-29
Anticipated expiration: 2035-10-22

Claims

（ｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーメンバーであるトリマータンパク質と、（ｉｉ）ＴＮＦスーパーファミリーメンバーであるトリマータンパク質に結合することができる化合物とを含む複合体に選択的に結合する抗体であって、化合物−トリマー複合体が、必要なＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合し、受容体を介してトリマーによって誘導されるシグナル伝達を調節し、
化合物が、化合物の非存在下でのトリマー形態のＴＮＦスーパーファミリーメンバーの安定性と比較して、トリマー形態のＴＮＦスーパーファミリーメンバーの温度遷移中点（Ｔ _ｍ）の増加をもたらす、抗体。
（ａ）化合物が、受容体を介してトリマーにより誘導されるシグナリングに拮抗する、
（ｂ）トリマー形態のＴＮＦスーパーファミリーメンバーのＴ _ｍの増加が，少なくとも１℃、場合によっては少なくとも１０℃、又は１０℃〜２０℃である、
（ｃ）化合物が、化合物の非存在下でのＴＮＦスーパーファミリーメンバーの、その受容体に対する結合親和性と比較して、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーの、必要な受容体に対する結合親和性を増加させ、
（ｉ）化合物が、化合物の非存在下でのＴＮＦスーパーファミリーメンバーの、その受容体に対する結合に関する結合速度（ｋ _ｏｎ−ｒ）及び解離速度（ｋ _{ｏｆｆ−ｒ} ）値と比較して、ｋ _ｏｎ−ｒを増加させること、及び／又はｋ _{ｏｆｆ−ｒ} を減少させることによって、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーの、必要な受容体に対する結合親和性を増加させる、ならびに／あるいは
（ｉｉ）化合物が、化合物の非存在下でのＴＮＦスーパーファミリーメンバーの、その受容体に対するＫ _Ｄ−ｒと比較して、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーの、必要な受容体に対するＫ _Ｄ−ｒを減少させ、
化合物が、化合物の非存在下でのＴＮＦスーパーファミリーメンバーの、その受容体に対するＫ _Ｄ−ｒと比較して、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーの、必要な受容体に対するＫ _Ｄ−ｒを少なくとも１０分の１に減少させ、
化合物の存在下での、必要な受容体への結合に関するＴＮＦスーパーファミリーメンバーのＫ _Ｄ−ｒ値が１０ｎＭ未満である、あるいは
化合物が、化合物の非存在下でのＴＮＦスーパーファミリーメンバーのその受容体に対するＫ _Ｄ−ｒと比較して、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーの、必要な受容体に対するＫ _Ｄ−ｒを４分の１以下に減少させ、
化合物の存在下でのＴＮＦスーパーファミリーメンバーの、必要な受容体に対する結合に関するＫ _Ｄ−ｒ値が６００ｐＭ未満、場合によっては２００ｐＭ未満である；
（ｄ）前記化合物が５００ｎＭ以下のＩＣ _５０値を有する；ならびに／あるいは
（ｅ）化合物が、化合物（１）〜（６）、又はその塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の抗体。

又は
（ａ）抗体が、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーのトリマーの非存在下での化合物への結合及び／又は化合物の非存在下でのＴＮＦスーパーファミリーメンバーのトリマーへの結合と比較して、トリマー−化合物複合体に選択的に結合し、場合によっては
抗体が、化合物の非存在下でのトリマーＴＮＦスーパーファミリーメンバーへの結合及び／又はＴＮＦスーパーファミリーメンバーの非存在下での化合物への結合に関するＫ _Ｄ−ａｂの少なくとも１００分の１又は少なくとも２００分の１のＫ _Ｄ−ａｂでトリマー−化合物複合体に結合し、ならびに／あるいは
（ｂ）ＴＮＦスーパーファミリーメンバーがＴＮＦαであり、受容体がＴＮＦ受容体であり、場合によっては受容体がＴＮＦＲ１である、
請求項１又は２に記載の抗体。
（ｉ）ヒトＴＮＦαと、（ｉｉ）化合物（１）〜（６）、又はその塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される化合物とを含む複合体に選択的に結合する抗体であり、場合によっては、
（ａ）ＴＮＦαがＴＮＦαｓであり、
（ｂ）ＴＮＦαｓが配列番号３５若しくは配列番号３６の配列、又はそのバリアントを含み、
（ｃ）ＴＮＦαがトリマーであり、ならびに／あるいは
（ｄ）抗体が、ＴＮＦαの非存在下での化合物への結合及び／又は化合物の非存在下でのＴＮＦαへの結合と比較して、ＴＮＦα−化合物複合体に選択的に結合し、場合によっては、
抗体が、化合物の非存在下でのＴＮＦαへの結合及び／又はＴＮＦαの非存在下での化合物への結合に関するＫ _Ｄ−ａｂの少なくとも１００分の１又は少なくとも２００分の１のＫ _Ｄ−ａｂでＴＮＦα−化合物複合体に結合する、抗体。
（ａ）配列番号４〜６及び１９〜２１から選択される少なくとも１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに／又は配列番号１〜３、１７及び１８から選択される少なくとも１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含み、場合によっては配列番号６又は配列番号２１のＨＣＤＲ３配列を含み、
（ｂ）配列番号８／７又は配列番号２３／２２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）との対に含有される、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３配列並びにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３配列を含み、場合によっては、
ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３配列組合せが、配列番号４／５／６及び配列番号１９／２０／２１から選択され、並びに／又はＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３配列組合せが、配列番号１／２／３及び配列番号１／１７／１８から選択され；あるいは
（ｃ）配列番号４／５／６／１／２／３又は配列番号１９／２０／２１／１／１７／１８のＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３配列組合せを含む、
請求項１から４までのいずれか一項に記載の抗体。
（ａ）配列番号８若しくは２３の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列及び／又は配列番号７若しくは２２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列、又はそれらと少なくとも９５％同一である配列を含み、
（ｂ）配列番号８／７若しくは配列番号２３／２２のＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ配列対、又はそれらと少なくとも９５％同一である配列を含み、場合によっては、
（ｉ）ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３配列が、配列番号４／５／６／１／２／３からなり、残りのＨＣＶＲ及びＬＣＶＲがそれぞれ、配列番号８及び７に対する少なくとも９５％の同一性を含むか、又は
（ｉｉ）ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３配列が、配列番号１９／２０／２１／１／１７／１８からなり、残りのＨＣＶＲ及びＬＣＶＲがそれぞれ、配列番号２３及び２２に対する少なくとも９５％の同一性を含み、
（ｃ）配列番号１２、１３、２７若しくは２８の重鎖及び／又は配列番号１１若しくは２６の軽鎖、又はそれらと少なくとも９５％同一である配列を含み、あるいは
（ｄ）配列番号１２／１１、１３／１１、２７／２６若しくは２８／２６の重鎖と軽鎖との対、又はそれらと少なくとも９５％同一である配列を含み、場合によっては、
（ｉ）ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３配列が配列番号４／５／６／１／２／３からなり、残りの重鎖及び軽鎖がそれぞれ、配列番号１２及び１１に対する少なくとも９５％の同一性を含むか、
（ｉｉ）ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３配列が配列番号４／５／６／１／２／３からなり、残りの重鎖及び軽鎖がそれぞれ、配列番号１３及び１１に対する少なくとも９５％の同一性を含むか；
（ｉｉｉ）ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３配列が配列番号１９／２０／２１／１／１７／１８からなり、残りの重鎖及び軽鎖がそれぞれ、配列番号２７及び２６に対する少なくとも９５％の同一性を含むか；又は
（ｉｖ）ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３配列が配列番号１９／２０／２１／１／１７／１８からなり、残りの重鎖及び軽鎖がそれぞれ、配列番号２８及び２６に対する少なくとも９５％の同一性を含む、
請求項５に記載の抗体。
請求項５又は６に記載の抗体と、ＴＮＦαへの結合について競合するか、又はそれと同じＴＮＦα上のエピトープに結合する抗体。
（ａ）ヒト化抗体、及び／又は
（ｂ）Ｆａｂ、改変型Ｆａｂ、Ｆａｂ’、改変型Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’） _２、Ｆｖ、単一ドメイン抗体又はｓｃＦｖである、請求項１から７までのいずれか一項に記載の抗体。
請求項１から８までのいずれか一項に記載の抗体をコードする単離されたポリヌクレオチド。
請求項１から８までのいずれか一項に記載の抗体を含む、ヒト又は動物の身体の治療剤
。
請求項１から８までのいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容されるアジュバント及び／又は担体とを含む医薬組成物。
対象から得られた試料中の化合物−トリマー複合体の検出のための標的遭遇バイオマーカーとしての請求項１から８までのいずれか一項に記載の抗体の使用であって、前記抗体が検出可能であり、前記複合体がＴＮＦスーパーファミリーメンバーであるトリマータンパク質と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーであるトリマータンパク質に結合することができる化合物とを含み、それにより、化合物−トリマー複合体が、必要なＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合し、受容体を介してトリマーにより誘導されるシグナル伝達を調節する、上記抗体の使用。
化合物−トリマー複合体が、必要な受容体に結合し、受容体を介してトリマーによって誘導されるシグナル伝達を調節する、トリマーＴＮＦスーパーファミリーメンバーへの化合物の標的遭遇を検出する方法であって、
（ａ）前記化合物を投与された対象から試料を取得するステップ；
（ｂ）請求項１から８までのいずれか一項に記載の抗体と、前記試料及び対照試料とを接触させるステップであって、前記抗体が検出可能である、ステップ；
（ｃ）前記検出可能抗体の、前記試料及び前記対照試料への結合の量を決定するステップ
を含み、前記検出可能抗体の前記試料への結合が前記検出可能抗体の前記対照試料への結合よりも高いことが、前記化合物の前記トリマーＴＮＦスーパーファミリーメンバーへの標的遭遇を示す、上記方法。
トリマーＴＮＦスーパーファミリーメンバーのコンフォメーション変化を惹起する化合物のスクリーニングにおける請求項１から８までのいずれか一項に記載の抗体の使用であって、前記コンフォメーション変化が、トリマーＴＮＦスーパーファミリーメンバーの結合に対する必要なＴＮＦスーパーファミリー受容体のシグナル伝達を調節する、上記使用。
ＴＮＦスーパーファミリーメンバーであるトリマータンパク質に結合し、受容体を介するトリマータンパク質のシグナル伝達を調節することができる化合物を同定する方法であって、
（ａ）結合アッセイを実行して、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーであるトリマータンパク質と、試験化合物とを含む試験化合物−トリマー複合体の、請求項１から８までのいずれか一項に記載の抗体に対する結合親和性を測定するステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で測定された結合親和性と、ステップ（ａ）に記載の抗体に高い親和性で結合することが公知の異なる化合物−トリマー複合体の結合親和性とを比較するステップ；及び
（ｃ）ステップ（ｂ）に記載の比較に照らして考慮した場合、その測定された結合親和性が許容される場合、ステップ（ａ）の化合物−トリマー複合体中に存在する化合物を選択するステップ
を含む、上記方法。