JP2017522043A - FcRn特異的ヒト抗体及びこれを含む自己免疫疾患治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のさらに他の目的は、前記のFcRn特異的抗体を含有する免疫性好中球減少症、ギラン・バレー症候群、テンカン、自己免疫性脳炎、アイザックス症候群、母斑症候群、尋常性天疱瘡、落葉性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、妊娠性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性貧血、自己免疫性グレーブス病、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、ループス及び特発性血小板減少性紫斑病、ループス腎炎、膜性腎症などの自己免疫疾患治療用薬学組成物を提供するところにある。
配列番号22、配列番号25、配列番号28、配列番号31、配列番号34、配列番号37、配列番号40及び配列番号43で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号23、配列番号26、配列番号29、配列番号32、配列番号35、配列番号38、配列番号41及び配列番号44で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列を含むCDR3を含むFcRnに特異的に結合する分離された抗−FcRn抗体またはこれの断片を提供する。
配列番号22、配列番号25、配列番号28、配列番号31、配列番号34、配列番号37、配列番号40及び配列番号43で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列と90%以上の相同性を示すアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号23、配列番号26、配列番号29、配列番号32、配列番号35、配列番号38、配列番号41及び配列番号44で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列と90%以上の相同性を示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む分離された抗−FcRn抗体またはこれの断片を提供する。
本発明に係る抗体は、生理学的pH、すなわちpH7.0〜7.4で病原性抗体とFcRnとの結合を非競合的に阻害することができる長所がある。FcRnは、そのリガンド、すなわちIgGにpH依存的に結合して、酸性でない生理学的pHでは、IgGに対して実質的に親和性を示さない。従って、生理学的pHでFcRnに特異的に結合する抗−FcRn抗体は、IgGとFcRnの結合に非競合的阻害剤として作用して、この場合、FcRnへの抗−FcRn抗体の結合は、IgGの存在の有無に影響されない。従って、pH非依存性によってIgGと非競合的にFcRnと結合する本発明に係る抗体は、競合的阻害剤、すなわちIgGと競争的にFcRnに結合する既存の抗体に比べてずっと低い濃度だけでもIgGのFcRn媒介信号伝達による疾病の治療が可能である長所がある。また、FcRnと結合した状態で細胞内移動の過程において、本発明に係る抗FcRn抗体は、FcRnに対して血中IgGより高い親和度で結合を維持するので、IgGとFcRnが結合できる酸性pH環境であるエンドソーム内でもIgGとFcRnの結合を阻害できて、IgGのクリアランスを促進できる効果を有する。
配列番号22、配列番号25、配列番号28、配列番号31、配列番号34、配列番号37、配列番号40及び配列番号43で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列と90%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号23、配列番号26、配列番号29、配列番号32、配列番号35、配列番号38、配列番号41及び配列番号44で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列と90%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含むCDR3を含むFcRnに特異的に結合する分離された抗−FcRn抗体またはこれの断片に関する。
配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR3、
配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3、
配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3、または
配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR3を含んでもよい。
配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR3、
配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3、
配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3、または
配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR3を含んでもよい。
配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域、及び配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域、
配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域、及び
配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域、及び配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域で構成された群から選択された一つ以上の重鎖及び軽鎖可変領域を含んでもよい。
配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び
配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域で構成された群から選択された一つ以上の重鎖及び軽鎖可変領域を含んでもよい。
本発明に係る抗体またはこれの断片を治療が必要な個体に投与することを含む自己免疫性または同種免疫性状態を緩和する方法を提供して、同時に特定抗−FcRn療法も提供する。
本発明で宿主細胞での「形質感染」または「形質転換」は、核酸を有機体、細胞、組織または器官に導入するいずれの方法が含まれて、当分野で公示された通り、宿主細胞により適した標準技術を選択して行うことができる。このような方法には電気衝撃遺伝子伝達法(electroporation)、原形質融合、リン酸カルシウム(CaPO4)沈殿、塩化カルシウム(CaCl2)沈殿、シリコンカーバイド繊維を利用した撹はん、アグロバクテリアが媒介された形質感染、PEG、デキストランサルフェート、リポフェクタミン及び乾燥/抑制媒介された形質感染方法などが含まれるが、これに制限されない。
計6匹の形質転換ラット(OmniRat(登録商標)、OMT社)を使用して免疫(Immunization)を行った。免疫原は、ヒトFcRnを使用した。ラットの両側足の裏に0.0075mgずつヒトFcRnを補強剤と共に24日間3日間隔で8回免疫して28日目に最後に5〜10μgの免疫原をPBSバッファーに希釈して免疫した。28日目にラット血清を取って抗体価(antibody titer)確認に使用した。31日にラットを安楽死させて膝窩リンパ節(popliteal lymph node)と鼠径リンパ節(inguinal lymph node)をP3X63/AG8.653骨髄腫細胞と融合するために回収した。
ヒトFcRnに対する抗体結合力を分析するために前記方法と同じELISA分析(pH6.0とpH7.4)を実施した。3種のハイブリドーマライブラリー(A、B、C)のhFcRn結合力評価結果は、pH6.0の条件とpH7.4の条件共にA>C>Bライブラリー順であった。
最も高いヒトFcRn結合力と抑制能を示したハイブリドーマライブラリーAを使用してFACSでクローンを分離して計442個の単一クローンを確保した。再び分離した単一クローンをHT培地で培養後、上澄み液を得てFACSでhFcRnに結合する抗体発現ハイブリドーマクローンを選別した結果、100個のクローン(M1〜M100)がhFcRn発現HEK293細胞に強く結合することを確認することができた。
SPRを介したHL161A、HL161B、HL161C、及びHL161D抗体の結合力は、水溶性hFcRnをリガンドでProteon GLC chip(Bio−Rad)に固定化して親和度を測定する方法で進めた。キネティック分析は、Proteon XPR36装備を使用して、shFcRnをGLC chipに固定化させて、抗体試料を5濃度で反応させた後、センソグラム(sensogram)結果を確保した。キネティック分析は1:1 Langmuir binding modelを適用して、pH6.0、pH7.4の各条件で6回繰り返し分析して、平均KD値を求めた。固定化段階により、活性化(activation)は、EDAC/NHS 0.5X、30μL/min、300secの条件でchip活性化を進めた後、固定化は、アセテートバッファー(pH5.5)を使用してshFcRnを2μg/mL、250μLで製造して30μL/minで流しながら固定化レベル200〜300RUに該当する時、反応を中止した。以後、非活性化は、エタノールアミン(ethanolamine)を使用して30μL/min、300secで進めた。各HL161抗体は、10nM濃度を基準に5nM、2.5nM、1.25nM、0.625nM、0.312nMなど1/2ずつ段階希釈して試料を準備した。試料希釈は、分析pHにより1X PBST(pH7.4)または、1X PBST(pH6.0)バッファーを使用して進めた。試料分析条件は、結合は50μL/min、200secで反応させて、解離段階は、50μL/min、600secで進めた後、グリシン(glycine)バッファー(pH2.5)を使用して100μL/min、18secで反応させて再生(regeneration)した。試料当たり6回キネティック分析後、平均抗原結合力(KD)を測定した。SPR分析結果として出てきた抗体のキネティックパラメーター(kinetic parameter)は表4に示した(図2A〜図2H)。
ヒトFcRnを発現するHEK293安定化細胞を対象にFcRnに対するpH別結合程度をFACSシステムを使用して分析した。FACSを利用したFcRn結合試験は、評価しようとするpHにより反応溶液をpH6.0とpH7.4の条件で実施した。まず100,000個のヒトFcRn安定化HEK293cellをPBSバッファーで洗浄して、卓上用マイクロ遠心分離機で4500rpmで5分間遠心分離して細胞ペレットで作った。pH6.0またはpH7.4 PBS/10mM EDTA 100μLに抗体を添加した。残っている細胞ペレットに反応溶液を入れて混合して細胞計数(cell counting)を行った。細胞懸濁液10μLをslideに入れてTC10機器で細胞数を計数して、2x106cell/mLになるべく反応溶液で希釈した。各抗体試料は、500nMに希釈した後、pH6.0分析の場合、96well v−bottom plateから20nMに希釈して50μLずつを取って各wellに分注した。pH7.4分析の場合は、500nM抗体試料を3倍連続希釈法(3 fold serial dilution)で希釈して最終250nMから0.11nM濃度区間で分析した。2x106cell/mLに希釈された細胞を50μLずつ入れて混合した。プレート(plate)は、4℃に設置されたrotatorに定着させて15度角度、10rpmで90分間回転させた。反応が終わると、プレートを取り出して2000rpmで10分間遠心分離させて、上澄み液を除去した。A488 anti−hIgG Goat Abを1:200で反応溶液に希釈して100μLずつwellに分注して混合した。再びプレートを4℃に設置されたrotatorに定着させて15度角度、10rpmで90分間回転させた。反応が終わると、プレートを取り出して2000rpmで10分間遠心分離させて、上澄み液を除去した。この洗浄過程を再度進めた後、反応溶液100μLを入れて細胞ペレットを解いてblue test tubeに移した。ここに反応溶液200μLを添加した後、FACSで測定判読した。FACS測定条件は、FS 108 volts、SS 426 volts、FL1 324 volts、FL2 300 voltsである。これらの細胞は、BD FACSDivaTM v6.1.3ソフト(BD Bioscience)を利用したFACSで分析された。結果は、平均蛍光強度(Mean Fluorescence Intensity:MFI)として表示された(図3)。HL161AとHL161B抗体は、10nM濃度、pH6.0の条件でそれぞれ10.59と8.34のMFI値を示して、pH7.4の条件の0.11〜250nM濃度区間では、MFI値を利用した4因子ロジステック回帰分析(4 parameter logistic regression)を介してEC50(Effective Concentration 50%)値を分析した結果、それぞれ2.46nMと1.20nM値を示した。
細胞表面ヒトFcRnに対する結合能分析を進めた2種の抗体を細胞表面にhFcRnが発現するHEK293細胞に処理して、Alexa−Fluo−488蛍光標識されたhIgG1の結合が減少することで、抗体の抑制能効果を確認した。分析過程を詳しく説明すると次のとおりである。
ヒトFcRnが発現するTg32マウス(Jackson Laboratory)にヒトIgGを注射した後、HL161AとHL161B及びヒトIgGを投与して、ヒトIgGの異化作用に影響を与えるかを調べてみた。
ヒトFcRnと96%相同性を有するシノモルグス猿を利用してHL161AとHL161B抗体投与による猿IgG、IgA、IgM、アルブミンレベルを確認して薬物動態学的(Pharmacokinetics,PK)プロファイルを確認した。
まず、猿IgGは、ELISA分析を介して変化を測定した。96 well plate(Costar,Cat.No:2592)に4.0μg/mL濃度になるべく100μL抗−ヒトIgG Fc抗体(BethylLab,A80−104A)をローディングした後、4℃で16時間固定化した。洗浄溶液(0.05% Tween−20,10mM PBS,pH7.4)を利用してプレートを3回洗浄した後、1%BSAが含まれたPBS(pH7.4)溶液で2時間室温で反応させた。標準品である猿IgGは、3.9〜500ng/mL濃度、そして血液試料は1%BSAが含まれたPBS(pH7.4)溶液を使用して80,000倍に希釈した後、プレートにローディングして室温で2時間反応させた。洗浄溶液を利用してプレートを3回洗浄した後、hIgGに対する抗体(Biorad,201005)を20,000倍希に釈して100μLをローディングして、室温で1時間反応させた。各プレートを洗浄後、基質溶液である3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(tetramethylbenzidine,RnD,Cat.No:DY999)を100μL注入して室温で7分反応させて、1.0M硫酸溶液(Samchun chemical,Cat.No:S2129)50μLを注入して反応を中止した。分析結果は、450と540nmの吸光度判読機(MD,モデル名:VersaMax)を利用して吸光度(OD)を測定した。結果的に、HL161AとHL161B抗体をシノモルグス猿に5、20mg/kgの容量で週1回静脈投与した結果、猿IgGは投与容量により容量依存的に減少して、IgG−FcRn相互作用をHL161抗体が効果的に遮断することを確認した。5mg/kgのHL161Aの場合、最大9日目に47.1%まで減少させて、20mg/kgは、10日目に29.6%まで減少させた。HL161Bの5mg/kgの場合、10日目に53.6%まで減少させて、20mg/kgの場合は、9日目に31%まで減少させて、二つの抗体で類似する結果が確認された(表5と図6A〜図6C)。また、HL161AとHL161Bの静脈投与による猿IgGの個体別変化を比較した結果、各個体別に非常に類似するように猿IgGが減少する傾向を示した。
HL161AとHL161Bの静脈投与後、経時的な血中薬物動態学的プロファイルは、競合的ELISA法を利用して分析した。まず、ニュートラアビジン(Neutravidin)2μg/mLの溶液を作った後、96 well plateに100μLずつ固定化(coating)した後、4℃で18時間放置した。洗浄バッファー(0.05% Tween 20を含む10mM PBS,pH7.4)300μLで3回洗浄した後、各wellに1%BSAが含まれたPBS(pH7.4)溶液で25℃で2時間常温で反応させた。Biotin結合hFcRnをPBSで希釈して1μg/mLの溶液を作った後、96 well plateに100μLずつ分注した後、さらに25℃で1時間反応した。洗浄バッファー300μLで3回洗浄して結合しなかったhFcRnを除去した後、基準試料(0.156〜20ng/mL)を入れて25℃で2時間反応した。さらに洗浄バッファーで3回洗浄後、二次抗体(detection antibody)をPBSに1:10,000になるべく希釈してwellに100μLずつ入れて25℃で1.5時間反応した。最後に3回洗浄した後、TMB溶液を100μLずつ入れて常温で5分間反応させた後、1M硫酸反応停止液50μLを入れて反応を終了させた後、吸光度判読機で450nmの吸光度を測定した。HL161A及びHL161Bの分析結果は表6のとおりであり、容量依存的に増加することを確認することができた。半減期(T1/2)は、約6日〜12日と一般に知られた抗体の半減期に比べて短く、全体から見てHL161Aに比べてHL161Bが、半減期、AUC及びCmaxが高く示された(図7A及び図7B)。
猿血液内IgMとIgAを測定するためのELISA分析は、IgG測定のためのELISA法と類似するように行われた。まず、96 well plateに2.0μg/mL濃度になるべく100μL抗猿IgM抗体(Alpha Diagnostic,70033)またはIgA抗体(Alpha Diagnostic,70043)を分注した後、4℃で16時間固定化した。洗浄溶液(0.05% Tween−20を含む10mM PBS,pH7.4)を利用してプレートを3回洗浄した後、1%BSAが含まれたPBS(pH7.4)溶液で2時間室温で反応させた。標準品である猿IgMは、7.8〜1,000ng/mL濃度区間、そしてIgAは、15.6〜2,000ng/mL濃度区間で分析して、血液試料は、1%BSAが含まれたPBS(pH7.4)溶液を使用して10,000または20,000倍に希釈した後、各wellに添加して、室温で2時間反応させた。さらに洗浄溶液を利用してプレートを3回洗浄した後、猿IgMに対する二次抗体(Alpha Diagnostic,70031)と猿IgAに対する二次抗体(KPL,074−11−011)をそれぞれ5,000倍に希釈して100μLを室温で1時間反応させた。最後に3回洗浄した後、基質溶液である3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(tetramethylbenzidine,RnD,Cat.No:DY999)を100μLを注入して室温で7分反応させて、1.0M硫酸溶液(Samchun chemical,Cat.No:S2129)50μLを注入して反応を中止して、450、540nmの吸光度判読機(MD,モデル名:VersaMax)を利用して吸光度を測定した。
血液内猿アルブミン変化量分析は、商用化されたELISAキット(Assaypro,Cat.No:EKA2201−1)を利用して分析した。方法を簡単に要約すると、分析試料である猿血清を4,000倍に希釈した後、猿アルブミンと結合できる抗体が固定化された96well plateに25μLずつ分注した。Biotinが結合した猿アルブミン溶液を25μL入れて混ぜて、25℃で2時間反応した。洗浄バッファー200μLで3回洗浄後、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ(streptavidin−peroxidase)が結合した二次抗体を1:100希釈した溶液50μLずつを各wellに入れて、25℃で30分間反応した。最後に3回洗浄した後、基質を50μLずつ入れて常温で10分間反応させた後、反応停止液50μLを入れて450nmの吸光度を測定した。結論的に、HL161AとHL161B抗体投与による猿IgM、IgA、そしてアルブミンは、全試験期間中明確な変化が見られなかった(図8A〜図8C)。従って、HL161抗体は、IgGにだけ関与して、その他IgMとIgAの濃度には影響を及ぼさず免疫グロブリンと濃度減少による免疫低下に影響が少ないと判断された。また、猿アルブミンの濃度も全試験期間中大きい変化が見られず、HL161AとHL161B抗体がIgG−FcRn相互作用だけを特異的に遮断することを意味する。
最後に、抗体投与による血液生化学的検査及び尿検査を試験14日目に試料を利用して実施した。血液生化学的標識因子は、Aspartate aminotransferase(AST),Alanine aminotransferase(ALT),Alkaline phosphatase(ALP),Creatine phosphokinase(CPK),Total bilirubin(TBIL),Glucose(GLU),Total cholesterol(TCHO),Triglyceride(TG),Total protein(TP),Alumine(Alb),Albumine/globulin(A/G),Blood urea nitrogen(BUN),Creatinine(CRE),Inorganic phosphorus(IP),Calcium(Ca),Natrium(Na),Kalium(K),Chloride(Cl)をHitachi 7180機器を利用して分析して、尿分析のための標識因子は、Ascorbic acid(ASC)をMission U120機器を利用して変化を測定した。全般的に若干の数値変化はあったが、シノモルグス猿の正常数値範囲内に含まれる数値で測定された。
Claims (25)
- 配列番号21、配列番号24、配列番号27、配列番号30、配列番号33、配列番号36、配列番号39及び配列番号42で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号22、配列番号25、配列番号28、配列番号31、配列番号34、配列番号37、配列番号40及び配列番号43で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列を含むCDR2;並びに
配列番号23、配列番号26、配列番号29、配列番号32、配列番号35、配列番号38、配列番号41及び配列番号44で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列を含むCDR3を含む分離された抗−FcRn抗体またはこれの断片。 - 配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR3、
配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3、
配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3、または
配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR3を含むことを特徴とする請求項1に記載の抗体またはこれの断片。 - 配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR3、
配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3、
配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3、または
配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR3を含むことを特徴とする請求項1に記載の抗体またはこれの断片。 - 配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域、及び配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域、
配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域、及び配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域、
配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに
配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号41のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域、及び配列番号42のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号43のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号44のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域で構成された群から選択された一つ以上の重鎖及び軽鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項1に記載の抗体またはこれの断片。 - 配列番号21、配列番号24、配列番号27、配列番号30、配列番号33、配列番号36、配列番号39及び配列番号42で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列と90%以上の相同性を示すアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号22、配列番号25、配列番号28、配列番号31、配列番号34、配列番号37、配列番号40及び配列番号43で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列と90%以上の相同性を示すアミノ酸配列を含むCDR2;並びに
配列番号23、配列番号26、配列番号29、配列番号32、配列番号35、配列番号38、配列番号41及び配列番号44で構成された群から選択された一つ以上のアミノ酸配列と90%以上の相同性を示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む分離された抗−FcRn抗体またはこれの断片。 - 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18及び配列番号20で構成された群から選択される一つ以上のアミノ酸配列を含む一つ以上の重鎖及び軽鎖可変領域を含む分離された抗−FcRn抗体またはこれの断片。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8または配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項6に記載の抗体またはこれの断片。
- 配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18または配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項6に記載の抗体またはこれの断片。
- 配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域で構成された群から選択された一つ以上の重鎖及び軽鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項6に記載の抗体またはこれの断片。 - 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18及び配列番号20で構成された群から選択される一つ以上のアミノ酸配列と90%以上の相同性を示すアミノ酸配列を含む一つ以上の重鎖及び軽鎖可変領域を含む分離された抗−FcRn抗体またはこれの断片。
- pH6.0またはpH7.4の条件でKD(dissociation constant)が0.01〜2nMであるFcRnに結合することを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の抗体またはこれの断片。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の抗体またはこれの断片。
- Fab、F(ab’)2、Fd、Fv、scFv、ドメイン抗体、デュアル−特異抗体、バイボディ(bibodies)、ミニボディ、トリボディ、スキャップ(scap:sterol regulatory binding protein cleavage activating protein)、二重特異抗体、三重特異抗体、多重特異抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、イントラボディ、ナノボディ、SMIP(small modular immunopharmaceuticals)、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体(camelized antibody)またはVHHを含む抗体を含むことを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の抗体またはこれの断片。
- IgD抗体、IgE抗体、IgM抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体を含むことを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の抗体またはこれの断片。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の抗体またはこれの断片をコードするポリヌクレオチド。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17及び配列番号19で構成された群から選択される一つ以上の配列を含む抗−FcRn抗体またはこれの断片をコードするポリヌクレオチド。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17及び配列番号19で構成された群から選択される一つ以上の配列と90%以上の相同性を示すアミノ酸配列を含む抗−FcRn抗体またはこれの断片をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項15〜17のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む組換え発現ベクター。
- 請求項18に記載の組換え発現ベクターで形質感染された宿主細胞。
- 請求項19に記載の宿主細胞を培養して抗体を生成する工程と;前記生成された抗体を分離及び精製してFcRnに特異的に結合する抗体を回収する工程と、を含む抗−FcRn抗体またはこれの断片の製造方法。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の抗体またはこれの断片、及び一つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物。
- 請求項21に記載の組成物を患者に投与する工程を含む自己免疫疾患患者を治療する方法。
- 前記自己免疫疾患は、免疫性好中球減少症、ギラン・バレー症候群、てんかん、自己免疫性脳炎、アイザックス症候群、母斑症候群、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、妊娠性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性貧血、自己免疫性グレーブス病、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、ループス及び特発性血小板減少性紫斑病(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)、ループス腎炎及び膜性腎症で構成された群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする請求項22に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の抗体またはこれの断片、及び検出ラベルを含む組成物。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の抗体またはこれの断片を用いることを含むインビトロまたは生体内でFcRnを検出する方法。
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