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Description
本開示のある特定の特徴が本明細書に例示され記述されてきたが、今では当業者には数多くの修正、置換、変更、および均等物が生じるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨に含まれるかかるすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ミニ遺伝子核酸構築体を含む組み換え型リステリア株であって、前記構築体はキメラタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含み、前記キメラタンパク質は、
a.細菌分泌シグナル配列と、
b.ユビキチン(Ub)タンパク質と、
c.ペプチドとを含み、
a〜cの前記シグナル配列、前記ユビキチン、および前記ペプチドが、アミノ末端からカルボキシ末端へとそれぞれ直列に配列される、組み換え型リステリア。
(項目2)
前記リステリアが、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした2つ以上のオープンリーディングフレームをさらに含む、項目1に記載の組み換え型リステリア。
(項目3)
前記リステリアが、各々のオープンリーディングフレームの間に、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした1つ〜4つのオープンリーディングフレームをさらに含む、項目1〜2のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目4)
前記ペプチドが1つ以上のネオエピトープを含む、項目1〜3のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目5)
各々のオープンリーディングフレームが異なるペプチドを含む、項目1〜4のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目6)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記核酸構築体の5’細菌プロモーター駆動発現をさらに含む、項目1〜5のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目7)
前記プロモーターが、ActAプロモーター、hlyプロモーター、またはp60プロモーターである、項目6に記載の組み換え型リステリア。
(項目8)
前記細菌分泌シグナル配列が、前記ActAタンパク質シグナル配列の最初の100アミノ酸を含むActA 100 シグナル配列をコードする、項目1〜7のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目9)
前記細菌分泌シグナル配列が、配列番号:4を含むリステリオリシンO(LLO)タンパク質からの分泌シグナル配列である、項目1〜8のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目10)
前記組み換え型リステリアが、D−アラニン・ラセマーゼ(dal)遺伝子およびD−アミノ酸トランスフェラーゼ(dat)遺伝子内にゲノム突然変異、または欠失を含む、項目1〜9のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目11)
リステリアが、代謝酵素をコードする第一のオープンリーディングフレームを含む核酸分子をさらに含み、前記代謝酵素が前記dal/datゲノム突然変異または欠失を相補する、項目10に記載の組み換え型リステリア。
(項目12)
前記核酸分子が前記リステリアゲノムに組み込まれる、項目11に記載の組み換え型リステリア。
(項目13)
前記核酸分子が前記組み換え型リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択が無いときに、前記プラスミドが前記組み換え型リステリア株の中に安定して維持される、項目11に記載の組み換え型リステリア。
(項目14)
前記代謝酵素が、アラニン・ラセマーゼ酵素、またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、項目11〜13のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目15)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記リステリアゲノムに組み込まれる、または前記リステリア内の染色体外プラスミド内にある、項目11〜14のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目16)
前記組み換え型リステリアが、actA遺伝子内のゲノム突然変異、または欠失を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目17)
前記組み換え型リステリアが、inlB遺伝子内に、ゲノム突然変異、または欠失を含む、項目1〜16のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目18)
前記組み換え型リステリアが、prfA遺伝子内に、ゲノム突然変異、または欠失を含む、項目1〜17のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目19)
前記組み換え型弱毒化リステリアがリステリア・モノサイトゲネスである、項目1〜18のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目20)
項目1〜19のいずれか一項に記載の組み換え型リステリアと、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
(項目21)
腫瘍またはガンを有する被験者の中に抗腫瘍または抗ガン応答を引き出す方法であって、前記方法が前記被験者にミニ遺伝子核酸構築体を含む組み換え型リステリアを投与する工程を含み、前記構築体がキメラタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含み、前記キメラタンパク質が、
a.細菌分泌シグナル配列と、
b.ユビキチン(Ub)タンパク質と、
c.ペプチドとを含み、
a〜cの前記シグナル配列、前記ユビキチン、および前記ペプチドが、アミノ末端からカルボキシ末端へとそれぞれ直列に配列され、これによって前記被験者の中の抗腫瘍応答を強化する、方法。
(項目22)
前記リステリアが、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした2つ以上のオープンリーディングフレームをさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記リステリアが、各々のオープンリーディングフレームの間をシャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした1つ〜4つのオープンリーディングフレームをさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記ペプチドが、1つ以上のネオエピトープを含む、項目21〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
各々のオープンリーディングフレームが異なるペプチドを含む、項目21〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記核酸構築体の5’細菌プロモーター駆動発現をさらに含む、項目20〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記プロモーターが、actAプロモーター、hlyプロモーター、またはp60プロモーターである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記細菌分泌シグナル配列が、前記ActAタンパク質シグナル配列の最初の100アミノ酸を含むActA 100 シグナル配列をコードする、項目21〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記細菌分泌シグナル配列が、リステリオリシンO(LLO)タンパク質からの分泌シグナル配列である、項目21〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記組み換え型リステリアが、D−アラニン・ラセマーゼ(dal)遺伝子およびD−アミノ酸トランスフェラーゼ(dat)遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目21〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記リステリアが代謝酵素をコードする第1のオープンリーディングフレームを含む核酸分子をさらに含み、前記代謝酵素が前記組み換え型リステリア株の染色体内の突然変異または欠失している内因性遺伝子を相補する、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記核酸分子が前記リステリアゲノムに組み込まれる、項目33に記載の方法。
(項目33)
前記核酸分子が前記組み換え型リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択が無いとき、前記プラスミドは前記組み換え型リステリア株の中に安定して維持される、項目33に記載の方法。
(項目34)
前記代謝酵素がアラニン・ラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、項目31〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記リステリアゲノムに組み込まれる、または前記リステリア内の染色体外プラスミド内にある、項目21〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記組み換え型リステリアが前記actA遺伝子内にゲノム突然変異または欠失を含む、項目21〜35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記組み換え型リステリアが、inlB遺伝子内にゲノム突然変異または欠失を含む、項目21〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記組み換え型リステリアが、prfA遺伝子内にゲノム突然変異または欠失を含む、項目21〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記組み換え型弱毒化リステリアがリステリア・モノサイトゲネスである、項目21〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
独立したアジュバントを投与することをさらに含む、項目21〜39のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
前記アジュバントが、顆粒球性/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、またはメチル化されていないCpG含有オリゴヌクレオチドを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記ガンが、リンパ腫、白血病、乳ガン、大腸ガン、頭頸部扁平上皮ガン腫、腎臓の細胞ガン腫、膵管腺ガン、骨肉腫、胃ガン、非小細胞肺ガン、または骨ガンを含む、項目21〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記ガンが難治性ガンである、項目21〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記リンパ腫がホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記リンパ腫が多発性骨髄腫である、項目42に記載の方法。
(項目46)
被験者の中の腫瘍またはガンを処置する方法であって、前記方法が前記被験者にミニ遺伝子核酸構築体を含む組み換え型リステリアを投与する工程を含み、前記構築体がキメラタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含み、前記キメラタンパク質が、
a.細菌分泌シグナル配列と、
b.ユビキチン(Ub)タンパク質と、
c.ペプチドとを含み、
a〜cの前記シグナル配列、前記ユビキチン、および前記ペプチドが、アミノ末端からカルボキシ末端へとそれぞれ直列に配列され、これによって前記被験者の中の抗腫瘍応答を強化する、方法。
(項目47)
前記リステリアが、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした2つ以上のオープンリーディングフレームをさらに含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記リステリアが、各々のオープンリーディングフレームの間をシャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした1つ〜4つのオープンリーディングフレームをさらに含む、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記ペプチドが、1つ以上のネオエピトープを含む、項目46〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
各々のオープンリーディングフレームが異なるペプチドを含む、項目46〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記ミニ遺伝子発現核酸構築体が、前記核酸構築体の5’細菌プロモーター駆動発現をさらに含む、項目46〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記プロモーターが、actAプロモーター、hlyプロモーター、またはp60プロモーターである、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記細菌分泌シグナル配列が、前記ActAタンパク質シグナル配列の最初の100アミノ酸を含むActA 100 シグナル配列をコードする、項目46〜52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記細菌分泌シグナル配列が、リステリオリシンO(LLO)タンパク質からの分泌シグナル配列である、項目46〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記組み換え型リステリアが、D−アラニン・ラセマーゼ(dal)遺伝子およびD−アミノ酸トランスフェラーゼ(dat)遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目46〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
リステリアが代謝酵素をコードする第1のオープンリーディングフレームを含む核酸分子をさらに含み、前記代謝酵素が前記組み換え型リステリア株の染色体内の突然変異または欠失している内因性遺伝子を相補する、項目46〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記核酸分子が前記リステリアゲノムに組み込まれる、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記核酸分子が前記組み換え型リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択が無いとき、前記プラスミドは前記組み換え型リステリア株の中に安定して維持される、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記代謝酵素がアラニン・ラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、項目56〜58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記ミニ遺伝子発現構築体が、前記リステリアゲノムに組み込まれる、または前記リステリア内の染色体外プラスミド内にある、項目46〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記組み換え型リステリアが前記actA遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目46〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記組み換え型リステリアが前記inlB遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目46〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記組み換え型リステリアが前記prfA遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目46〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記組み換え型弱毒化リステリアがリステリア・モノサイトゲネスである、項目46〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
独立したアジュバントを投与することをさらに含む、項目46〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記アジュバントが、顆粒球性/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、またはメチル化されていないCpG含有オリゴヌクレオチドを含む、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記ガンが、リンパ腫、白血病、乳ガン、大腸ガン、頭頸部扁平上皮ガン腫、腎臓の細胞ガン腫、膵管腺ガン、骨肉腫、胃ガン、非小細胞肺ガン、または骨ガンを含む、項目46〜66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記ガンが難治性ガンである、項目46〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記リンパ腫がホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、項目67に記載の方法。
(項目70)
前記リンパ腫が多発性骨髄腫である、項目67に記載の方法。
(項目71)
前記投与が前記組み換え型弱毒化リステリアの少なくとも2つの投与を含む、項目21〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記ガンの前記被験者内での再発または転移に続いて前記組み換え型弱毒化リステリアを投与する工程をさらに含む、項目21〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
ブースター注射を投与することをさらに含む、項目21〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記免疫応答がCD8 + T細胞免疫応答である、項目21〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記処置が転移性疾患を遅延させる、項目46〜74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
前記処置がリンパ節サイズを減少する、項目46〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記処置が結果として無進行生存率をもたらす、項目46〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記処置が、結果的に疾患が進行する時間の増加をもたらす、項目46〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
被験者内の腫瘍またはガンの形成を抑制または遅延する方法であって、前記方法が項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物を投与する前記工程を含む、方法。
(項目80)
自己抗原に対する耐性を破壊する方法であって、前記方法が項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物を投与する前記工程を含む、方法。
(項目81)
被験者内のガンの退行を誘発する方法であって、前記方法が項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物を投与する前記工程を含む、方法。
(項目82)
被験者の生存を延長する方法であって、前記方法が項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物を投与する前記工程を含む、方法。
(項目83)
腫瘍またはガンを有する被験者内の抗腫瘍または抗ガン応答を引き出すための組み換え型リステリアの使用であって、前記使用が、前記腫瘍またはガンを有する前記被験者に前記リステリアを投与する前記工程を含み、前記組み換え型リステリアがミニ遺伝子核酸構築体を含み、前記核酸構築体がキメラタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含み、前記キメラタンパク質が、
a.細菌分泌シグナル配列と、
b.ユビキチン(Ub)タンパク質と、
c.ペプチドとを含み、
a〜cの前記シグナル配列、前記ユビキチン、および前記ペプチドが、アミノ末端からカルボキシ末端へとそれぞれ直列に配列される、使用。
(項目84)
前記リステリアが、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした2つ以上のオープンリーディングフレームをさらに含む、項目83に記載の使用。
(項目85)
前記リステリアが、各々のオープンリーディングフレームの間をシャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした1つ〜4つのオープンリーディングフレームをさらに含む、項目83に記載の使用。
(項目86)
前記ペプチドが、1つ以上のネオエピトープを含む、項目83〜85のいずれか一項に記載の使用。
(項目87)
各々のオープンリーディングフレームが異なるペプチドを含む、項目83〜86のいずれか一項に記載の使用。
(項目88)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記核酸構築体の5’細菌プロモーター駆動発現をさらに含む、項目83〜87のいずれか一項に記載の使用。
(項目89)
前記プロモーターが、actAプロモーター、hlyプロモーター、またはp60プロモーターである、項目88に記載の使用。
(項目90)
前記細菌分泌シグナル配列が、前記ActAタンパク質シグナル配列の最初の100アミノ酸を含むActA 100 シグナル配列をコードする、項目83〜89のいずれか一項に記載の使用。
(項目91)
前記細菌分泌シグナル配列が、リステリオリシンO(LLO)タンパク質からの分泌シグナル配列である、項目83〜90のいずれか一項に記載の使用。
(項目92)
前記組み換え型リステリアが、D−アラニン・ラセマーゼ(dal)遺伝子およびD−アミノ酸トランスフェラーゼ(dat)遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目83〜91のいずれか一項に記載の使用。
(項目93)
リステリアが代謝酵素をコードする第1のオープンリーディングフレームを含む核酸分子をさらに含み、前記代謝酵素が前記組み換え型リステリア株の染色体内の欠失または突然変異している内因性遺伝子を相補する、項目88に記載の使用。
(項目94)
前記核酸分子が前記リステリアゲノムに組み込まれる、項目93に記載の使用。
(項目95)
前記核酸分子が前記組み換え型リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択が無いとき、前記プラスミドは前記組み換え型リステリア株の中に安定して維持される、項目93のいずれか一項に記載の使用。
(項目96)
前記代謝酵素がアラニン・ラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、項目93〜95のいずれか一項に記載の使用。
(項目97)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記リステリアゲノムに組み込まれる、または前記リステリア内の染色体外プラスミド内にある、項目83〜96のいずれか一項に記載の使用。
(項目98)
前記組み換え型リステリアが前記actA遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目83〜97のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
前記組み換え型リステリアが、前記内因性inlB遺伝子でのゲノム突然変異を含む、項目83〜98に記載の使用。
(項目100)
前記組み換え型リステリアが、前記内因性prfA遺伝子でのゲノム突然変異を含む、項目83〜99に記載の使用。
(項目101)
前記組み換え型弱毒化リステリアがリステリア・モノサイトゲネスである、項目83〜100のいずれか一項に記載の方法。
(項目102)
独立したアジュバントを投与することをさらに含む、項目83〜101に記載の使用。
(項目103)
前記アジュバントが、顆粒球性/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、またはメチル化されていないCpG含有オリゴヌクレオチドを含む、項目102に記載の使用。
(項目104)
前記免疫応答がCD8 + T細胞免疫応答である、項目83〜103のいずれか一項に記載の使用。
(項目105)
被験者内の腫瘍またはガンを処置するための、項目83〜104のいずれか一項に記載の使用。
(項目106)
前記ガンが、リンパ腫、白血病、乳ガン、大腸ガン、頭頸部扁平上皮ガン腫、腎臓の細胞ガン腫、膵管腺ガン、骨肉腫、胃ガン、非小細胞肺ガン、または骨ガンを含む、項目83〜105のいずれか一項に記載の使用。
(項目107)
前記ガンが難治性ガンである、項目83〜106のいずれか一項に記載の使用。
(項目108)
前記リンパ腫がホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、項目106に記載の使用。
(項目109)
前記ガンの前記被験者内での再発または転移に続いて前記組み換え型弱毒化リステリアを投与する工程をさらに含む、項目105〜108のいずれか一項に記載の使用。
(項目110)
ブースター注射を投与することをさらに含む、項目104〜109のいずれか一項に記載の使用。
(項目111)
前記処置が転移性疾患を遅延させる、項目104〜110のいずれか一項に記載の使用。
(項目112)
前記処置がリンパ節サイズを減少する、項目104〜111のいずれか一項に記載の使用。
(項目113)
前記処置が結果として無進行生存率をもたらす、項目104〜112のいずれか一項に記載の使用。
(項目114)
前記処置が、結果的に疾患が進行する時間の増加をもたらす、項目104〜113のいずれか一項に記載の使用。
(項目115)
被験者内の腫瘍またはガンの形成を抑制または遅延するための、項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物の使用であって、前記使用が、前記組み換え型リステリアまたは前記医薬組成物を前記被験者に投与する前記工程を含む、使用。
(項目116)
自己抗原に対する耐性を破壊するための項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物の使用であって、前記使用が、前記組み換え型リステリアまたは前記医薬組成物を前記被験者に投与する前記工程を含む、使用。
(項目117)
被験者内のガンの退行を誘発するための、項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物の使用であって、前記使用が、前記組み換え型リステリアまたは前記医薬組成物を前記被験者に投与する前記工程を含む、使用。
(項目118)
被験者の生存を延長するための、項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物の使用であって、前記使用が、前記組み換え型リステリアまたは前記医薬組成物を前記被験者に投与する前記工程を含む、使用。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ミニ遺伝子核酸構築体を含む組み換え型リステリア株であって、前記構築体はキメラタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含み、前記キメラタンパク質は、
a.細菌分泌シグナル配列と、
b.ユビキチン(Ub)タンパク質と、
c.ペプチドとを含み、
a〜cの前記シグナル配列、前記ユビキチン、および前記ペプチドが、アミノ末端からカルボキシ末端へとそれぞれ直列に配列される、組み換え型リステリア。
(項目2)
前記リステリアが、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした2つ以上のオープンリーディングフレームをさらに含む、項目1に記載の組み換え型リステリア。
(項目3)
前記リステリアが、各々のオープンリーディングフレームの間に、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした1つ〜4つのオープンリーディングフレームをさらに含む、項目1〜2のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目4)
前記ペプチドが1つ以上のネオエピトープを含む、項目1〜3のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目5)
各々のオープンリーディングフレームが異なるペプチドを含む、項目1〜4のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目6)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記核酸構築体の5’細菌プロモーター駆動発現をさらに含む、項目1〜5のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目7)
前記プロモーターが、ActAプロモーター、hlyプロモーター、またはp60プロモーターである、項目6に記載の組み換え型リステリア。
(項目8)
前記細菌分泌シグナル配列が、前記ActAタンパク質シグナル配列の最初の100アミノ酸を含むActA 100 シグナル配列をコードする、項目1〜7のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目9)
前記細菌分泌シグナル配列が、配列番号:4を含むリステリオリシンO(LLO)タンパク質からの分泌シグナル配列である、項目1〜8のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目10)
前記組み換え型リステリアが、D−アラニン・ラセマーゼ(dal)遺伝子およびD−アミノ酸トランスフェラーゼ(dat)遺伝子内にゲノム突然変異、または欠失を含む、項目1〜9のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目11)
リステリアが、代謝酵素をコードする第一のオープンリーディングフレームを含む核酸分子をさらに含み、前記代謝酵素が前記dal/datゲノム突然変異または欠失を相補する、項目10に記載の組み換え型リステリア。
(項目12)
前記核酸分子が前記リステリアゲノムに組み込まれる、項目11に記載の組み換え型リステリア。
(項目13)
前記核酸分子が前記組み換え型リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択が無いときに、前記プラスミドが前記組み換え型リステリア株の中に安定して維持される、項目11に記載の組み換え型リステリア。
(項目14)
前記代謝酵素が、アラニン・ラセマーゼ酵素、またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、項目11〜13のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目15)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記リステリアゲノムに組み込まれる、または前記リステリア内の染色体外プラスミド内にある、項目11〜14のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目16)
前記組み換え型リステリアが、actA遺伝子内のゲノム突然変異、または欠失を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目17)
前記組み換え型リステリアが、inlB遺伝子内に、ゲノム突然変異、または欠失を含む、項目1〜16のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目18)
前記組み換え型リステリアが、prfA遺伝子内に、ゲノム突然変異、または欠失を含む、項目1〜17のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目19)
前記組み換え型弱毒化リステリアがリステリア・モノサイトゲネスである、項目1〜18のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
(項目20)
項目1〜19のいずれか一項に記載の組み換え型リステリアと、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
(項目21)
腫瘍またはガンを有する被験者の中に抗腫瘍または抗ガン応答を引き出す方法であって、前記方法が前記被験者にミニ遺伝子核酸構築体を含む組み換え型リステリアを投与する工程を含み、前記構築体がキメラタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含み、前記キメラタンパク質が、
a.細菌分泌シグナル配列と、
b.ユビキチン(Ub)タンパク質と、
c.ペプチドとを含み、
a〜cの前記シグナル配列、前記ユビキチン、および前記ペプチドが、アミノ末端からカルボキシ末端へとそれぞれ直列に配列され、これによって前記被験者の中の抗腫瘍応答を強化する、方法。
(項目22)
前記リステリアが、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした2つ以上のオープンリーディングフレームをさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記リステリアが、各々のオープンリーディングフレームの間をシャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした1つ〜4つのオープンリーディングフレームをさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記ペプチドが、1つ以上のネオエピトープを含む、項目21〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
各々のオープンリーディングフレームが異なるペプチドを含む、項目21〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記核酸構築体の5’細菌プロモーター駆動発現をさらに含む、項目20〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記プロモーターが、actAプロモーター、hlyプロモーター、またはp60プロモーターである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記細菌分泌シグナル配列が、前記ActAタンパク質シグナル配列の最初の100アミノ酸を含むActA 100 シグナル配列をコードする、項目21〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記細菌分泌シグナル配列が、リステリオリシンO(LLO)タンパク質からの分泌シグナル配列である、項目21〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記組み換え型リステリアが、D−アラニン・ラセマーゼ(dal)遺伝子およびD−アミノ酸トランスフェラーゼ(dat)遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目21〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記リステリアが代謝酵素をコードする第1のオープンリーディングフレームを含む核酸分子をさらに含み、前記代謝酵素が前記組み換え型リステリア株の染色体内の突然変異または欠失している内因性遺伝子を相補する、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記核酸分子が前記リステリアゲノムに組み込まれる、項目33に記載の方法。
(項目33)
前記核酸分子が前記組み換え型リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択が無いとき、前記プラスミドは前記組み換え型リステリア株の中に安定して維持される、項目33に記載の方法。
(項目34)
前記代謝酵素がアラニン・ラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、項目31〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記リステリアゲノムに組み込まれる、または前記リステリア内の染色体外プラスミド内にある、項目21〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記組み換え型リステリアが前記actA遺伝子内にゲノム突然変異または欠失を含む、項目21〜35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記組み換え型リステリアが、inlB遺伝子内にゲノム突然変異または欠失を含む、項目21〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記組み換え型リステリアが、prfA遺伝子内にゲノム突然変異または欠失を含む、項目21〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記組み換え型弱毒化リステリアがリステリア・モノサイトゲネスである、項目21〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
独立したアジュバントを投与することをさらに含む、項目21〜39のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
前記アジュバントが、顆粒球性/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、またはメチル化されていないCpG含有オリゴヌクレオチドを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記ガンが、リンパ腫、白血病、乳ガン、大腸ガン、頭頸部扁平上皮ガン腫、腎臓の細胞ガン腫、膵管腺ガン、骨肉腫、胃ガン、非小細胞肺ガン、または骨ガンを含む、項目21〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記ガンが難治性ガンである、項目21〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記リンパ腫がホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記リンパ腫が多発性骨髄腫である、項目42に記載の方法。
(項目46)
被験者の中の腫瘍またはガンを処置する方法であって、前記方法が前記被験者にミニ遺伝子核酸構築体を含む組み換え型リステリアを投与する工程を含み、前記構築体がキメラタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含み、前記キメラタンパク質が、
a.細菌分泌シグナル配列と、
b.ユビキチン(Ub)タンパク質と、
c.ペプチドとを含み、
a〜cの前記シグナル配列、前記ユビキチン、および前記ペプチドが、アミノ末端からカルボキシ末端へとそれぞれ直列に配列され、これによって前記被験者の中の抗腫瘍応答を強化する、方法。
(項目47)
前記リステリアが、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした2つ以上のオープンリーディングフレームをさらに含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記リステリアが、各々のオープンリーディングフレームの間をシャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした1つ〜4つのオープンリーディングフレームをさらに含む、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記ペプチドが、1つ以上のネオエピトープを含む、項目46〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
各々のオープンリーディングフレームが異なるペプチドを含む、項目46〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記ミニ遺伝子発現核酸構築体が、前記核酸構築体の5’細菌プロモーター駆動発現をさらに含む、項目46〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記プロモーターが、actAプロモーター、hlyプロモーター、またはp60プロモーターである、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記細菌分泌シグナル配列が、前記ActAタンパク質シグナル配列の最初の100アミノ酸を含むActA 100 シグナル配列をコードする、項目46〜52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記細菌分泌シグナル配列が、リステリオリシンO(LLO)タンパク質からの分泌シグナル配列である、項目46〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記組み換え型リステリアが、D−アラニン・ラセマーゼ(dal)遺伝子およびD−アミノ酸トランスフェラーゼ(dat)遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目46〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
リステリアが代謝酵素をコードする第1のオープンリーディングフレームを含む核酸分子をさらに含み、前記代謝酵素が前記組み換え型リステリア株の染色体内の突然変異または欠失している内因性遺伝子を相補する、項目46〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記核酸分子が前記リステリアゲノムに組み込まれる、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記核酸分子が前記組み換え型リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択が無いとき、前記プラスミドは前記組み換え型リステリア株の中に安定して維持される、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記代謝酵素がアラニン・ラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、項目56〜58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記ミニ遺伝子発現構築体が、前記リステリアゲノムに組み込まれる、または前記リステリア内の染色体外プラスミド内にある、項目46〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記組み換え型リステリアが前記actA遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目46〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記組み換え型リステリアが前記inlB遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目46〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記組み換え型リステリアが前記prfA遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目46〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記組み換え型弱毒化リステリアがリステリア・モノサイトゲネスである、項目46〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
独立したアジュバントを投与することをさらに含む、項目46〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記アジュバントが、顆粒球性/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、またはメチル化されていないCpG含有オリゴヌクレオチドを含む、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記ガンが、リンパ腫、白血病、乳ガン、大腸ガン、頭頸部扁平上皮ガン腫、腎臓の細胞ガン腫、膵管腺ガン、骨肉腫、胃ガン、非小細胞肺ガン、または骨ガンを含む、項目46〜66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記ガンが難治性ガンである、項目46〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記リンパ腫がホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、項目67に記載の方法。
(項目70)
前記リンパ腫が多発性骨髄腫である、項目67に記載の方法。
(項目71)
前記投与が前記組み換え型弱毒化リステリアの少なくとも2つの投与を含む、項目21〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記ガンの前記被験者内での再発または転移に続いて前記組み換え型弱毒化リステリアを投与する工程をさらに含む、項目21〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
ブースター注射を投与することをさらに含む、項目21〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記免疫応答がCD8 + T細胞免疫応答である、項目21〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記処置が転移性疾患を遅延させる、項目46〜74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
前記処置がリンパ節サイズを減少する、項目46〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記処置が結果として無進行生存率をもたらす、項目46〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記処置が、結果的に疾患が進行する時間の増加をもたらす、項目46〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
被験者内の腫瘍またはガンの形成を抑制または遅延する方法であって、前記方法が項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物を投与する前記工程を含む、方法。
(項目80)
自己抗原に対する耐性を破壊する方法であって、前記方法が項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物を投与する前記工程を含む、方法。
(項目81)
被験者内のガンの退行を誘発する方法であって、前記方法が項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物を投与する前記工程を含む、方法。
(項目82)
被験者の生存を延長する方法であって、前記方法が項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物を投与する前記工程を含む、方法。
(項目83)
腫瘍またはガンを有する被験者内の抗腫瘍または抗ガン応答を引き出すための組み換え型リステリアの使用であって、前記使用が、前記腫瘍またはガンを有する前記被験者に前記リステリアを投与する前記工程を含み、前記組み換え型リステリアがミニ遺伝子核酸構築体を含み、前記核酸構築体がキメラタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含み、前記キメラタンパク質が、
a.細菌分泌シグナル配列と、
b.ユビキチン(Ub)タンパク質と、
c.ペプチドとを含み、
a〜cの前記シグナル配列、前記ユビキチン、および前記ペプチドが、アミノ末端からカルボキシ末端へとそれぞれ直列に配列される、使用。
(項目84)
前記リステリアが、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした2つ以上のオープンリーディングフレームをさらに含む、項目83に記載の使用。
(項目85)
前記リステリアが、各々のオープンリーディングフレームの間をシャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によってリンクした1つ〜4つのオープンリーディングフレームをさらに含む、項目83に記載の使用。
(項目86)
前記ペプチドが、1つ以上のネオエピトープを含む、項目83〜85のいずれか一項に記載の使用。
(項目87)
各々のオープンリーディングフレームが異なるペプチドを含む、項目83〜86のいずれか一項に記載の使用。
(項目88)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記核酸構築体の5’細菌プロモーター駆動発現をさらに含む、項目83〜87のいずれか一項に記載の使用。
(項目89)
前記プロモーターが、actAプロモーター、hlyプロモーター、またはp60プロモーターである、項目88に記載の使用。
(項目90)
前記細菌分泌シグナル配列が、前記ActAタンパク質シグナル配列の最初の100アミノ酸を含むActA 100 シグナル配列をコードする、項目83〜89のいずれか一項に記載の使用。
(項目91)
前記細菌分泌シグナル配列が、リステリオリシンO(LLO)タンパク質からの分泌シグナル配列である、項目83〜90のいずれか一項に記載の使用。
(項目92)
前記組み換え型リステリアが、D−アラニン・ラセマーゼ(dal)遺伝子およびD−アミノ酸トランスフェラーゼ(dat)遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目83〜91のいずれか一項に記載の使用。
(項目93)
リステリアが代謝酵素をコードする第1のオープンリーディングフレームを含む核酸分子をさらに含み、前記代謝酵素が前記組み換え型リステリア株の染色体内の欠失または突然変異している内因性遺伝子を相補する、項目88に記載の使用。
(項目94)
前記核酸分子が前記リステリアゲノムに組み込まれる、項目93に記載の使用。
(項目95)
前記核酸分子が前記組み換え型リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択が無いとき、前記プラスミドは前記組み換え型リステリア株の中に安定して維持される、項目93のいずれか一項に記載の使用。
(項目96)
前記代謝酵素がアラニン・ラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、項目93〜95のいずれか一項に記載の使用。
(項目97)
前記ミニ遺伝子構築体が、前記リステリアゲノムに組み込まれる、または前記リステリア内の染色体外プラスミド内にある、項目83〜96のいずれか一項に記載の使用。
(項目98)
前記組み換え型リステリアが前記actA遺伝子内にゲノム突然変異を含む、項目83〜97のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
前記組み換え型リステリアが、前記内因性inlB遺伝子でのゲノム突然変異を含む、項目83〜98に記載の使用。
(項目100)
前記組み換え型リステリアが、前記内因性prfA遺伝子でのゲノム突然変異を含む、項目83〜99に記載の使用。
(項目101)
前記組み換え型弱毒化リステリアがリステリア・モノサイトゲネスである、項目83〜100のいずれか一項に記載の方法。
(項目102)
独立したアジュバントを投与することをさらに含む、項目83〜101に記載の使用。
(項目103)
前記アジュバントが、顆粒球性/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、またはメチル化されていないCpG含有オリゴヌクレオチドを含む、項目102に記載の使用。
(項目104)
前記免疫応答がCD8 + T細胞免疫応答である、項目83〜103のいずれか一項に記載の使用。
(項目105)
被験者内の腫瘍またはガンを処置するための、項目83〜104のいずれか一項に記載の使用。
(項目106)
前記ガンが、リンパ腫、白血病、乳ガン、大腸ガン、頭頸部扁平上皮ガン腫、腎臓の細胞ガン腫、膵管腺ガン、骨肉腫、胃ガン、非小細胞肺ガン、または骨ガンを含む、項目83〜105のいずれか一項に記載の使用。
(項目107)
前記ガンが難治性ガンである、項目83〜106のいずれか一項に記載の使用。
(項目108)
前記リンパ腫がホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、項目106に記載の使用。
(項目109)
前記ガンの前記被験者内での再発または転移に続いて前記組み換え型弱毒化リステリアを投与する工程をさらに含む、項目105〜108のいずれか一項に記載の使用。
(項目110)
ブースター注射を投与することをさらに含む、項目104〜109のいずれか一項に記載の使用。
(項目111)
前記処置が転移性疾患を遅延させる、項目104〜110のいずれか一項に記載の使用。
(項目112)
前記処置がリンパ節サイズを減少する、項目104〜111のいずれか一項に記載の使用。
(項目113)
前記処置が結果として無進行生存率をもたらす、項目104〜112のいずれか一項に記載の使用。
(項目114)
前記処置が、結果的に疾患が進行する時間の増加をもたらす、項目104〜113のいずれか一項に記載の使用。
(項目115)
被験者内の腫瘍またはガンの形成を抑制または遅延するための、項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物の使用であって、前記使用が、前記組み換え型リステリアまたは前記医薬組成物を前記被験者に投与する前記工程を含む、使用。
(項目116)
自己抗原に対する耐性を破壊するための項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物の使用であって、前記使用が、前記組み換え型リステリアまたは前記医薬組成物を前記被験者に投与する前記工程を含む、使用。
(項目117)
被験者内のガンの退行を誘発するための、項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物の使用であって、前記使用が、前記組み換え型リステリアまたは前記医薬組成物を前記被験者に投与する前記工程を含む、使用。
(項目118)
被験者の生存を延長するための、項目1〜19の前記組み換え型リステリアまたは項目20の前記医薬組成物の使用であって、前記使用が、前記組み換え型リステリアまたは前記医薬組成物を前記被験者に投与する前記工程を含む、使用。
Claims (30)
- ミニ遺伝子核酸構築体を含む組み換え型リステリア株であって、前記構築体はキメラタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含み、前記キメラタンパク質は、
a.細菌分泌シグナル配列と、
b.ユビキチン(Ub)タンパク質と、
c.ペプチドとを含み、
a〜cの前記シグナル配列、前記ユビキチン、および前記ペプチドが、前記キメラタンパク質のアミノ末端からカルボキシ末端へと配列される、組み換え型リステリア。 - 前記キメラタンパク質をコードする前記オープンリーディングフレームが、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によって第2のオープンリーディングフレームにリンクし、前記第2のオープンリーディングフレームが、(a)第2の細菌分泌シグナルシグナル配列と、(b)第2のユビキチン(Ub)タンパク質と、(c)第2のペプチドとを含む第2のキメラタンパク質をコードし、(a)〜(c)の前記第2のシグナル配列、前記第2のユビキチン、および前記第2のペプチドが、前記第2のキメラタンパク質のアミノ末端からカルボキシ末端へと配列される、請求項1に記載の組み換え型リステリア。
- 前記ペプチドが1つ以上のネオエピトープを含む、請求項1に記載の組み換え型リステリア。
- 各々のオープンリーディングフレームが異なるペプチドを含む、請求項2に記載の組み換え型リステリア。
- 前記ミニ遺伝子構築体が、前記核酸構築体の5’細菌プロモーター駆動発現をさらに含み、前記プロモーターが、actAプロモーター、hlyプロモーター、またはp60プロモーターである、請求項1に記載の組み換え型リステリア。
- 前記細菌分泌シグナル配列が、前記ActAタンパク質シグナル配列の最初の100アミノ酸を含むActA100シグナル配列をコードする、または配列番号:4を含むリステリオリシンO(LLO)タンパク質からの分泌シグナル配列である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
- 前記組み換え型リステリアが、D−アラニン・ラセマーゼ(dal)遺伝子、D−アミノ酸トランスフェラーゼ(dat)遺伝子およびactA遺伝子内にゲノム突然変異、または欠失を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
- リステリアが、代謝酵素をコードするオープンリーディングフレームを含む核酸分子をさらに含み、前記代謝酵素が前記dal/datゲノム突然変異または欠失を相補する、請求項7に記載の組み換え型リステリア。
- 前記核酸分子が前記組み換え型リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択が無いときに、前記プラスミドが前記組み換え型リステリア株の中に安定して維持される、請求項8に記載の組み換え型リステリア。
- 前記代謝酵素が、アラニン・ラセマーゼ酵素、またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、請求項7〜8のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
- 前記組み換え型リステリアが、prfA遺伝子内に、ゲノム突然変異、または欠失を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
- 前記組み換え型弱毒化リステリアがリステリア・モノサイトゲネスである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み換え型リステリア。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み換え型リステリアと、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
- 腫瘍またはガンを有する被験者内の抗腫瘍または抗ガン応答を引き出すための組み換え型リステリアの使用であって、前記使用が、前記腫瘍またはガンを有する前記被験者に前記リステリアを投与する前記工程を含み、前記組み換え型リステリアがミニ遺伝子核酸構築体を含み、前記核酸構築体がキメラタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含み、前記キメラタンパク質が、
a.細菌分泌シグナル配列と、
b.ユビキチン(Ub)タンパク質と、
c.ペプチドとを含み、
a〜cの前記シグナル配列、前記ユビキチン、および前記ペプチドが、前記キメラタンパク質のアミノ末端からカルボキシ末端へと配列される、使用。 - 前記キメラタンパク質をコードする前記オープンリーディングフレームが、シャイン・ダルガノリボソーム結合部位核酸配列によって第2のオープンリーディングフレームにリンクし、前記第2のオープンリーディングフレームが、(a)第2の細菌分泌シグナルシグナル配列と、(b)第2のユビキチン(Ub)タンパク質と、(c)第2のペプチドとを含む第2のキメラタンパク質をコードし、(a)〜(c)の前記第2のシグナル配列、前記第2のユビキチン、および前記第2のペプチドが、前記第2のキメラタンパク質のアミノ末端からカルボキシ末端へと配列される、請求項14に記載の使用。
- 前記ペプチドが、1つ以上のネオエピトープを含む、請求項14に記載の使用。
- 各々のオープンリーディングフレームが異なるペプチドを含む、請求項15に記載の使用。
- 前記ミニ遺伝子構築体が、前記核酸構築体の5’細菌プロモーター駆動発現をさらに含み、前記プロモーターが、actAプロモーター、hlyプロモーター、またはp60プロモーターである、請求項14に記載の使用。
- 前記細菌分泌シグナル配列が、前記ActAタンパク質シグナル配列の最初の100アミノ酸を含むActA100シグナル配列をコードする、またはリステリオリシンO(LLO)タンパク質からの分泌シグナル配列である、請求項14〜18のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組み換え型リステリアが、D−アラニン・ラセマーゼ(dal)遺伝子、D−アミノ酸トランスフェラーゼ(dat)遺伝子およびactA遺伝子内にゲノム突然変異を含む、請求項14〜18のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リステリアが代謝酵素をコードする第1のオープンリーディングフレームを含む核酸分子をさらに含み、前記代謝酵素が前記組み換え型リステリア株の染色体内の欠失または突然変異している内因性遺伝子を相補する、請求項20に記載の使用。
- 前記核酸分子が前記組み換え型リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択が無いとき、前記プラスミドは前記組み換え型リステリア株の中に安定して維持される、請求項21のいずれか一項に記載の使用。
- 前記代謝酵素がアラニン・ラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、請求項20〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組み換え型リステリアが、前記prfA遺伝子でのゲノム突然変異を含む、請求項14〜18に記載の使用。
- 前記組み換え型弱毒化リステリアがリステリア・モノサイトゲネスである、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 独立したアジュバントを投与することをさらに含み、前記アジュバントが、顆粒球性/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、またはメチル化されていないCpG含有オリゴヌクレオチドを含む、請求項14〜18に記載の使用。
- 前記抗腫瘍または抗ガン応答がCD8+T細胞免疫応答である、請求項14〜18のいずれか一項に記載の使用。
- 被験者内の腫瘍またはガンを処置するための、請求項14〜18のいずれか一項に記載の使用であって、前記ガンが、リンパ腫、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、白血病、乳ガン、大腸ガン、頭頸部扁平上皮ガン腫、腎臓の細胞ガン腫、膵管腺ガン、骨肉腫、胃ガン、非小細胞肺ガン、または骨ガンを含み、難治性ガンである、使用。
- 前記ガンの前記被験者内での再発または転移に続いて前記組み換え型弱毒化リステリアを投与する工程、またはブースター注射を投与することをさらに含む、請求項14〜18のいずれか一項に記載の使用。
- 前記使用が転移性疾患を遅延させる、リンパ節サイズを減少する、結果として無進行生存率をもたらす、結果的に疾患が進行する時間の増加をもたらす、腫瘍もしくはガンの形成を抑制もしくは遅延させる、自己抗原に対する耐性を破壊する、ガンの退行を誘発する、または生存を延長する、請求項14〜18のいずれか一項に記載の使用。
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