JP2018503401A - 腫瘍壊死因子 (tnf) スーパーファミリー受容体結合分子およびその使用 - Google Patents
腫瘍壊死因子 (tnf) スーパーファミリー受容体結合分子およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ヒト化抗体の出現以来、Rituxan(登録商標)(リツキシマブ)、Herceptin(登録商標)(トラスツズマブ)、およびAvastin(登録商標)(ベバシズマブ)などの抗体の治療的使用は、腫瘍学、関節リウマチなどの炎症性障害、および多くの他の適応症の処置を含む医療分野に革命をもたらしてきた。米国においては、30種を超えるヒトまたはヒト化抗体が臨床使用のために認可されており、600種を超える新たな抗体または抗体様分子が様々な開発段階にある。いくつかの抗体は、それらの作用が疾患の病理過程の一部である、血管内皮増殖因子 (VEGF) または腫瘍壊死因子 (TNF) などの可溶性標的分子に対する拮抗機能を有する。あるいは、抗体は、癌などのある特定の疾患において、病的細胞に結合する、病的細胞を遮断する、および/または病的細胞の破壊を誘導することができる。これらの治療抗体の主な機能は、Fab領域を通した結合、およびFcドメイン(抗体の長期の循環半減期もまた媒介する)を介したエフェクター機能の動員である。小分子薬物と比較した抗体の主要な利点の1つは、それらの精巧な特異性であり得る。抗体は、非常に類似した相同体を除外するように、癌遺伝子などの選択されたタンパク質抗原を非常に正確に標的化することができ、良好な安全性プロファイルを可能にする。よって、抗体は、特異的な単一標的化機能について明確に特徴づけられる。
本開示は、2個、5個、または6個の二価結合単位またはその変種もしくは断片を含む多量体結合分子、例えば二量体、五量体、または六量体結合分子であって、各結合単位が、抗原結合ドメインとそれぞれ会合している2つのIgAもしくはIgM重鎖定常領域またはその断片を含み、結合分子の抗原結合ドメインのうちの少なくとも3個が、腫瘍壊死因子 (TNF) スーパーファミリー受容体タンパク質を発現している細胞のアポトーシスを誘導し得るTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的かつ作動的に結合し、かつ結合分子が、細胞の表面上に発現された少なくとも3つの同一のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質を架橋することができ、それによって細胞のアポトーシスを誘導することができる、多量体結合分子を提供する。
定義
「1つの (a)」または「1つの (an)」実体という用語は、その実体の1つまたは複数を指すことに留意しなければならない。例えば、「1つの結合分子」は、1つまたは複数の結合分子を表すと理解される。したがって、「1つの (a)」(または「1つの (an)」)、「1つまたは複数の」、および「少なくとも1つの」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
IgMは、抗原による刺激に応答してB細胞によって産生される最初の免疫グロブリンであり、5日の半減期で血清中におよそ1.5 mg/mlで存在する。IgMは五量体または六量体分子である。IgM結合単位は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含む。IgGが3つの重鎖定常ドメイン(CH1、CH2、およびCH3)を含有する一方で、IgMの重 (μ) 鎖は、C末端の「尾片」を含む第4の定常ドメイン (CH4) をさらに含有する。ヒトIgM定常領域は典型的に、アミノ酸配列SEQ ID NO: 74を含む。ヒトCμ1領域は、SEQ ID NO: 74の約アミノ酸5から約アミノ酸102に及び;ヒトCμ2領域は、SEQ ID NO: 74の約アミノ酸114から約アミノ酸205に及び、ヒトCμ3領域は、SEQ ID NO: 74の約アミノ224から約アミノ酸319に及び、Cμ4領域は、SEQ ID NO: 74の約アミノ酸329から約アミノ酸430に及び、かつ尾片は、SEQ ID NO: 74の約アミノ酸431から約アミノ酸453に及ぶ。SEQ ID NO: 74を以下に示す。
本開示は、1つまたは複数のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質、例えばDR5に特異的に結合し得る五量体または六量体結合分子、すなわち本明細書において定義される5個または6個の「結合単位」を有する結合分子を提供する。本明細書において提供される結合分子は、単一の結合単位から構成される結合分子、例えば二価IgG抗体と比較して、改善された結合特性または生物活性を有し得る。例えば、五量体または六量体結合分子は、細胞、例えば腫瘍細胞の表面上の3つまたはそれ以上のTNFスーパーファミリー受容体分子をより効率的に架橋することができ、それによって細胞のアポトーシスを促進することができる。
IgAは粘膜免疫において重要な役割を果たし、産生される全免疫グロブリンの約15%を占める。IgAは単量体または二量体分子である。IgA結合単位は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含む。IgAは3つの重鎖定常ドメイン(Cα1、Cα2、およびCα3)を含有し、C末端の「尾片」を含む。ヒトIgAには、2つのサブタイプ、IgA1およびIgA2がある。ヒトIgA1定常領域は典型的に、アミノ酸配列SEQ ID NO: 78を含む。ヒトCα1領域は、SEQ ID NO: 78の約アミノ酸6から約アミノ酸98に及び;ヒトCα2領域は、SEQ ID NO: 78の約アミノ酸125から約アミノ酸220に及び、ヒトCα3領域は、SEQ ID NO: 78の約アミノ228から約アミノ酸330に及び、かつ尾片は、SEQ ID NO: 78の約アミノ酸331から約アミノ酸352に及ぶ。ヒトIgA2定常領域は典型的に、アミノ酸配列SEQ ID NO: 79を含む。ヒトCα1領域は、SEQ ID NO: 79の約アミノ酸6から約アミノ酸98に及び;ヒトCα2領域は、SEQ ID NO: 79の約アミノ酸112から約アミノ酸207に及び、ヒトCα3領域は、SEQ ID NO: 79の約アミノ215から約アミノ酸317に及び、かつ尾片は、SEQ ID NO: 79の約アミノ酸318から約アミノ酸340に及ぶ。SEQ ID NO: 78および79を以下に示す。
本開示は、1つまたは複数のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質、例えばDR5に特異的に結合し得る二量体結合分子、例えば本明細書において定義される2個のIgA「結合単位」を有する結合分子を提供する。本明細書において提供される結合分子は、単一の結合単位から構成される結合分子、例えば二価IgG抗体と比較して、改善された結合特性または生物活性を有し得る。例えば、IgA結合分子は、細胞、例えば腫瘍細胞の表面上の3つまたはそれ以上のTNFスーパーファミリー受容体をより効率的に架橋することができ、それによって細胞のアポトーシスを促進することができる。さらに、IgA結合分子は、粘膜部位に到達し、本明細書において提供される結合分子のより優れた組織分布を提供し得る。IgAベースの結合分子の使用により、例えば、本明細書において提供される結合分子のより優れた組織分布が可能となり得る。粘膜分布は、ある特定の癌、例えば、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、または扁平上皮癌に対して有益であり得る。同様に、本明細書において提供される二量体結合分子は、5個または6個の結合単位を含む結合分子、例えば六量体または五量体IgM抗体と区別され得る結合特性または生物活性を有し得る。例えば、二量体結合分子はより小さく、例えば、固形腫瘍においてより優れた組織浸透を達成し得る。
本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、それぞれ2個、5個、または6個の二価結合単位を含む、二量体、五量体、または六量体であってよい。結合単位は、全長、または結合機能を保持するその変種もしくは断片であってよい。
本開示は、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド、例えば、単離された、組換え、および/または非天然ポリヌクレオチドをさらに提供する。「ポリペプチドサブユニット」とは、独立して翻訳され得る、結合分子、結合単位、または結合ドメインの部分を意味する。その例には、非限定的に、抗体VH、抗体VL、一本鎖Fv、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖定常領域、抗体軽鎖定常領域、および/またはそれらの任意の断片が含まれる。
本開示は、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体のIgAまたはIgMベースのTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子を用いて、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質を発現する細胞、例えば悪性または不死化細胞のアポトーシスを誘発する改良法を提供する。下記の方法は、表2および表3に提供される抗体、またはその変種、誘導体、もしくは類似体を非限定的に含む任意の既存の抗TNFスーパーファミリー受容体タンパク質抗体に由来するTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメインを含む結合分子を利用することができ、この場合、二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、対応する二価抗体、断片、変種、誘導体、または類似体と比較して、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質発現細胞において、改善されたアポトーシス媒介性細胞死を提供し得る。本開示に基づいて、関心対象の任意のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメインを含む、二量体、五量体、または六量体のIgAまたはIgMベースのTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子の構築は、十分に当業者の能力の範囲内である。活性が改善されることで、例えば、使用される用量を減少させることが可能となり得、または元の抗体による死滅に対して抵抗性である細胞のより効率的な死滅が起こり得る。「抵抗性である」とは、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質発現細胞に対する抗TNFスーパーファミリー受容体タンパク質抗体の活性が任意の程度に低下することを意味する。
本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体のTNF受容体結合分子を調製する方法、およびそれを必要とする対象に投与する方法は、当業者に周知であるか、または本開示を考慮して当業者によって容易に決定される。TNF受容体結合分子の投与経路は、例えば、経口的、非経口的、吸入による、または局所的であってよい。本明細書で用いられる非経口的という用語は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸内、または膣内投与を含む。これらの投与形態が適切な形態として企図される一方で、投与形態の別の例は、注射用の、特に静脈内または動脈内の注射または点滴用の液剤である。適切な薬学的組成物は、緩衝液(例えば、酢酸、リン酸、またはクエン酸緩衝液)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、任意に安定剤(例えば、ヒトアルブミン)等を含み得る。
DR5細胞表面発現は、蛍光活性化細胞選別 (FACS) 解析により定量化した。簡潔に説明すると、染色および洗浄段階には、FACS染色緩衝液 (BD Pharmigen Catalog #554656) を使用した。腫瘍細胞(1×105〜5×105個)を、0.25μgの抗ヒトDR5-PE (eBioscience Catalog #12-9908-42) またはアイソタイプ-PE対照 (eBioscience Catalog #12-4714-42) で、遮光下にて4℃で15分間染色した。細胞を2回洗浄し、FACS染色緩衝液中に再懸濁し、フローサイトメトリーにより結果を得た。図1Aは、アイソタイプ対照(上部パネル)とは対照的な、抗ヒトDR5抗体(下部パネル)によるピークシフトを示す。図1Bは、DR5発現が細胞株によって異なり、細胞株のこのセットの中で293F細胞が最も多くのDR5を発現していることを示す。
特異性ELISA
このアッセイの目的は、抗DR5 mAbがDR5には結合するが、DR4にもデコイ受容体DcR1およびDcR2にも結合しないことを実証することである。可溶性DR5、DR4、DcR1、またはDcR2タンパク質(それぞれ、R&D Systems Catalog #631-T2-100/CF、347-DR-100/CF、630-TR-100/CF、633-TR-100)を、100 mM NaHCO3 pH 9.5中の2μg/mLで、ELISAプレート上に4℃で一晩コーティングした。ブロッキングおよび抗体インキュベーション段階には、PBS中の2% BSAの溶液を使用した。プレートを室温で1時間ブロッキングし、次いでマウス抗ヒトDR5 mAb (Acris Antibodies Catalog #AM31206AF-N) と共に室温で1時間インキュベートした。抗DR5 mAbは、1〜200 ng/mLの範囲の濃度になるよう3倍段階希釈した。PBS + 0.05% Tween-20で3回洗浄した後、プレートをラット抗マウスカッパ-HRP (Southern Biotech Catalog #1180-05) と共に遮光下にて室温で1時間インキュベートした。PBS + 0.05% Tween-20で3回洗浄した後、プレートをTMB基質 (BD Biosciences Catalog #555214) と共に室温で20分間インキュベートした。1M H2SO4で反応を停止させ、マイクロタイタープレートリーダーを用いて450nmにおける吸光度を決定した。図2は、マウス抗ヒトDR5 mAbはDR5に結合したが、DR4にもDcR1にもDcR2にも結合しなかったことを示す。
本実施例を用いて、細胞への抗DR5 mAb結合を確認した。染色および洗浄段階には、FACS染色緩衝液 (BD Pharmigen Catalog #554656) を使用した。Colo205細胞(ATCC Catalog #CCL-222からの2×105個細胞)を、10μg/mLのマウス抗ヒトDR5 mAb (Acris Antibodies Catalog #AM31206AF-N) またはアイソタイプ対照 (Invivogen Catalog #hcd20-mab9) で、遮光下にて4℃で15分間染色した。細胞を2回洗浄し、次いで最終希釈1:200のヤギ抗マウスIgG-APC (Jackson ImmunoResearch Catalog #115-136-071) で、遮光下にて4℃で15分間染色した。細胞を2回洗浄し、次いでFACS染色緩衝液中に再懸濁し、フローサイトメトリーにより結果を得た。結果を図3に提供するが、下部パネルは、ピークシフトが抗DR5 mAbで観察されたことを示している。
本実施例は、DR5 mAb細胞毒性を達成するためには架橋が必要であることを実証する。Colo205細胞 (ATCC Catalog #CCL-222) を、96ウェルプレートに1×104個細胞/ウェルで播種し、一晩接着させた。翌日、段階希釈したマウス抗ヒトDR5 mAb(Acris Antibodies Catalog #AM31206AF-N、R&D Systems Catalog #MAB631、BioLegend Catalog #307402、またはAcris Antibodies Catalog # AM31205AF-N)で細胞を処理し、37℃で24時間インキュベートした。比色読み取り:回収の3時間前に、CCK-8細胞生存率試薬 (Dojindo CK04-13) を全反応容積の10パーセント添加し、プレートを37℃で残りの3時間インキュベートした。450 nmにおける吸光度をプレートリーダーで評価した。結果を図4(白丸)に示すが、架橋剤の非存在下では細胞毒性がほとんどないことが示される。
架橋剤の存在下または非存在下における抗DR5誘導性アポトーシスを、以下の方法を用いて測定した。Colo205細胞(ATCC, Catalog #CCL-222からの1×105個細胞)を、5μg/mLのマウス抗ヒトDR5 mAb(Acris Antibodies Catalog #AM31206AF-NもしくはR&D Systems Catalog #MAB631)またはアイソタイプ対照 (Invivogen Catalog #hcd20-mab9)で、37℃にて最長4時間処理した。細胞を冷PBSで2回洗浄し、次いで供給された結合緩衝液 (BD Pharmigen Catalog #559763) 中のアネキシンV-PEおよび7-AAD(試料につきそれぞれ1μL)で、遮光下にて4℃で15分間染色した。アネキシンVおよび7-AADは、フローサイトメトリーを用いて、それぞれアポトーシス細胞(x軸)および死細胞(y軸)を測定するために使用した。未処理細胞による結果を図5の最も左側のパネル(未処理)に示し、架橋剤の非存在下で抗ヒトDR5 mAbを用いた結果を、図5の左から2番目のパネル(抗DR5 IgGのみ)に示す。パターンにほとんど変化がないことが観察された。
本実施例は、カスパーゼ活性化によって実証される抗DR5誘導性アポトーシスを示す。Colo205細胞 (ATCC Catalog #CCL-222) を、96ウェルプレートに1×104個細胞/ウェルで播種し、一晩接着させた。翌日、細胞を5μg/mLマウス抗ヒトDR5 mAb(Acris Antibodies Catalog #AM31206AF-NまたはR&D Systems Catalog #MAB631)で、37℃にて最長24時間処理した。回収時に、Caspase Glo 3/7試薬 (Promega Catalog #G8090) を、各ウェル中の全培地と等しい量だけ添加した。反応液を振盪させながら室温で30分間インキュベートし、発光をプレートリーダーで評価した。架橋剤の非存在下では、カスパーゼ活性はほとんど観察されなかった(図6、網目のバー)。
本実施例は、多量体抗DR5抗体の優れたインビトロ活性を示す。図7Aは、主に多量体である1つの抗DR5 mAb(レーン1、R&D Systemsクローン71903)を示す非還元SDS-PAGEの写真であり、レーン2はBioLegendクローンDJR2-4に相当し、レーン3はAcris AntibodiesクローンB-K29に相当し、およびレーン4はAcris AntibodiesクローンB-D37に相当する。
実施例3と類似の方法を用いて、多量体抗DR5 mAbのみが、架橋剤の非存在下でColo205細胞毒性を引き起こすことが示される。(図7Bを参照されたい;R&D Systemsクローン71903、黒四角;BioLegendクローンDJR2-4、白丸、破線;Acris AntibodiesクローンB-K29、黒菱形;Acris AntibodiesクローンB-D37、白三角、破線)。
実施例4と類似の方法を用いて、架橋剤の非存在下で、多量体抗DR5 mAbはColo205細胞においてアポトーシスを継時的に誘導するが、単量体抗DR5 mAbもアイソタイプ対照もアポトーシスを誘導しないことが示される。(図7Cを参照されたい;1時間、2時間、および4時間の時点を表示)。
実施例5に提供される方法と類似の方法を用いて、架橋剤の非存在下で、多量体抗DR5 mAbはColo205細胞においてカスパーゼ活性化を誘導するが、単量体抗DR5 mAbはカスパーゼ活性化を誘導しないことが示される。(図7Dを参照されたい)。
DNA構築物の作製
SEQ ID NO: 1およびSEQ ID NO: 2によるVHおよびVL配列(抗DR5 mAb #1)、SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6によるVHおよびVL配列(抗DR5 mAb #2)、SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85によるVHおよびVL配列(抗DR5 mAb #3)、ならびにSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89によるVHおよびVL配列(抗DR5 mAb #4)を、標準的なクローニング方法によりAragen BiosciencesおよびLake Pharma所有のIgGベクターおよびIgMベクターに挿入した。
標準的な手順により、哺乳動物細胞に等モル比の異なる発現ベクターを同時トランスフェクトする。
ヒト抗DR5 IgGは、製造業者の推奨に従ってMabSelectSuRe アフィニティーマトリックス (GE Life Sciences Catalog #17-5438-01) を用いて精製する。
J鎖を伴うかまたは伴わないヒト抗DR5 IgMは、製造業者の推奨に従ってCapture Select IgMアフィニティーマトリックス (BAC, Thermo Fisher Catalog #2890.05) を用いて精製する。
抗DR5 mAb #2のIgG型および五量体IgM-J鎖型を、実施例2に記載されたELISAにより結合特異性について試験した。図8A (IgG) および図8B (IgM) に示されるように、これらの抗体はヒトDR5に結合したが、ヒトDR4にも、デコイ受容体DcR1およびDcR2のいずれにも結合しなかった。
抗DR5 mAb #1、#2、#3、および#4のIgG型および五量体IgM-J鎖型を、実施例3に記載された生物発光アッセイを用いて、Colo205細胞に対する細胞毒性について試験した。図10A〜Dに示されるように、抗DR5 IgMは、IgG対応物よりも細胞毒性が高い。図10Eにおいて、抗DR5 Mab #1のIgM型を、架橋剤を伴うおよび伴わない場合の対応するIgG型と比較した。架橋剤を伴った場合でさえ、IgM型の方が細胞毒性が高かった。
さらに、DR5 mAb IGMスーパーアゴニストは、初代ヒト肝細胞よりもColo205腫瘍細胞に対して細胞毒性が高い。Colo205細胞毒性アッセイは、実施例3に記載された生物発光アッセイを用いて行った。約3.5×104個の初代ヒト肝細胞 (Bioreclamation Catalog #X008001-P) をコラーゲンコーティングされた96ウェルプレートに播種し、一晩接着させた。翌日、段階希釈したIgM抗DR5 mAb #1〜#4でColo205細胞および肝細胞を処理し、37℃で24時間インキュベートした。回収時に、Cell Titer Glo生存率試薬 (Promega G7572) を、ウェル中の培地の量と等しい量だけ添加した。細胞を10分間溶解させ、発光をプレートリーダーで読み取った。図11A〜Dに示されるように、IgM抗DR5 mAbの細胞毒性は、一貫して初代ヒト肝細胞(白丸)よりもColo205腫瘍細胞(黒丸)に対して高かった。
Claims (52)
- 2個、5個、または6個の二価結合単位またはその変種もしくは断片を含む多量体結合分子であって、
各結合単位が、抗原結合ドメインとそれぞれ会合している2つのIgAもしくはIgM重鎖定常領域またはその断片を含み、
結合分子の抗原結合ドメインのうちの少なくとも3個が、腫瘍壊死因子 (TNF) スーパーファミリー受容体タンパク質を発現している細胞のアポトーシスを誘導し得るTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的かつ作動的に結合し、かつ
結合分子が、細胞の表面上に発現された少なくとも3つの同一のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質を架橋することができ、それによって細胞のアポトーシスを誘導することができる、
多量体結合分子。 - 同様に同じTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的に結合しこれを作動させる等量の二価IgG抗体またはその断片よりも高い効力で、TNF受容体スーパーファミリー発現細胞においてTNFスーパーファミリー受容体媒介性アポトーシスを誘導する、請求項1に記載の多量体結合分子。
- TNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的に結合しこれを作動させる少なくとも3個の抗原結合ドメインが、他のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質と交差反応しない、請求項1または請求項2に記載の多量体結合分子。
- TNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的に結合しこれを作動させる少なくとも3個の抗原結合ドメインが、他のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質と交差反応することができる、請求項1または請求項2に記載の多量体結合分子。
- 細胞の表面上に発現されたTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的かつ作動的に結合する少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインを含み、それによって細胞のアポトーシスを誘導する、請求項3に記載の多量体結合分子。
- 少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、細胞の表面上に発現された単一種のTNFスーパーファミリー受容体分子の同じ細胞外エピトープに結合する、請求項5に記載の多量体結合分子。
- 少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインがそれぞれ、細胞の表面上に発現された単一種のTNFスーパーファミリー受容体分子の2つまたはそれ以上の異なる細胞外エピトープの一群中の1つに特異的に結合する、請求項5に記載の多量体結合分子。
- 2個、5個、または6個の結合単位が、ヒト、ヒト化、またはキメラ免疫グロブリン結合単位である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- TNFスーパーフェミリー受容体タンパク質が、TNFR1 (DR1)、TNFR2、TNFR1/2、CD40 (p50)、Fas(CD95、Apo1、DR2)、CD30、4-1BB(CD137、ILA)、TRAILR1(DR4、Apo2)、TRAILR2 (DR5)、TRAILR3 (DcR1)、 TRAILR4 (DcR2)、OPG (OCIF)、TWEAKR (FN14)、LIGHTR (HVEM)、DcR3、DR3、EDAR、XEDAR、またはそれらの組み合わせである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 少なくとも3個の抗原結合ドメインが、DR5に特異的かつ作動的に結合する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 少なくとも3個の抗原結合ドメインが、DR4、DcR1、またはDcR2に特異的に結合することがない、請求項10に記載の多量体結合分子。
- 少なくとも3個の抗原結合ドメインが、DR4にも特異的に結合することができる、請求項10に記載の多量体結合分子。
- 細胞が癌細胞である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 多量体結合分子の少なくとも3個の抗原結合ドメインがDR5結合ドメインであり、かつ少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、重鎖可変領域 (VH) および軽鎖可変領域 (VL) を含み、該VHおよびVLが、6つの免疫グロブリン相補性決定領域HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、VHおよびVLアミノ酸配列、それぞれSEQ ID NO: 1およびSEQ ID NO: 2;SEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4;SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6;SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8;SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10;SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12;SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14;SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16;SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20;SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22;SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24;SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26;SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28;SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30;SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32;SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34;SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36;SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38;SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40;SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42;SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44;SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46;SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48;SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50;SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52;SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54;SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56;SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 83;SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85;SEQ ID NO: 86およびSEQ ID NO: 87;もしくはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89、またはScFv配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73を含む抗体のCDRを含むか、またはCDRの1つもしくは複数において1つもしくは2つのアミノ酸置換を有する6つのCDRを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 多量体結合分子の少なくとも3個の抗原結合ドメインが抗DR5結合ドメインであり、かつ少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、抗体VHおよびVLを含み、該VHおよびVLが、それぞれSEQ NO: 1およびSEQ ID NO: 2;SEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4;SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6;SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8;SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10;SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12;SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14;SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16;SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20;SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22;SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24;SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26;SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28;SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30;SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32;SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34;SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36;SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38;SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40;SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42;SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44;SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46;SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48;SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50;SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52;SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54;SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56;SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 83;SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85;SEQ ID NO: 86およびSEQ ID NO: 87;もしくはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むか、または該VHおよびVLが、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を有するScFv中に含有される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 少なくとも4個、少なくとも10個、または12個の抗原結合ドメインが、アミノ酸配列SEQ NO: 1およびSEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85、またはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89をそれぞれ含む抗体VHおよびVL領域を含む、請求項15に記載の多量体結合分子。
- 2個の二価IgA結合単位またはその断片とJ鎖またはその断片もしくは変種とを含む二量体結合分子である多量体結合分子であって、各結合単位が、抗原結合ドメインとそれぞれ会合している2つのIgA重鎖定常領域またはその断片を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 分泌成分またはその断片もしくは変種をさらに含む、請求項17に記載の多量体結合分子。
- IgA重鎖定常領域またはその断片がそれぞれ、Cα2ドメインまたはCα3-tpドメインを含む、請求項17または請求項18に記載の多量体結合分子。
- 1つまたは複数のIgA重鎖定常領域またはその断片が、Cα1ドメインをさらに含む、請求項19に記載の多量体結合分子。
- IgA重鎖定常領域がヒトIgA定常領域である、請求項17〜20のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 各結合単位が、IgA定常領域またはその断片のアミノ末端側に位置するVHをそれぞれ含む2本のIgA重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域のアミノ末端側に位置するVLをそれぞれ含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、請求項17〜21のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 5個または6個の二価IgM結合単位をそれぞれ含む五量体または六量体結合分子である多量体結合分子であって、各結合単位が、抗原結合ドメインとそれぞれ会合している2つのIgM重鎖定常領域またはその断片を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- IgM重鎖定常領域またはその断片がそれぞれ、Cμ3ドメインおよびCμ4-tpドメインを含む、請求項23に記載の多量体結合分子。
- 1つまたは複数のIgM重鎖定常領域またはその断片が、Cμ2ドメイン、Cμ1ドメイン、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項23または請求項24に記載の多量体結合分子。
- 五量体であり、かつJ鎖またはその断片もしくはその変種をさらに含む、請求項23〜25のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- IgM重鎖定常領域がヒトIgM定常領域である、請求項23〜26のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 各結合単位が、IgM定常領域またはその断片のアミノ末端側に位置するVHをそれぞれ含む2本のIgM重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域のアミノ末端側に位置するVLをそれぞれ含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、請求項23〜27のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 各結合単位が2本の重鎖と2本の軽鎖とを含み、重鎖および軽鎖が、それぞれSEQ NO: 1およびSEQ ID NO: 2;SEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4;SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6;SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8;SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10;SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12;SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14;SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16;SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20;SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22;SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24;SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26;SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28;SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30;SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32;SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34;SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36;SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38;SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40;SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42;SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44;SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46;SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48;SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50;SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52;SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54;SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56;SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 83;SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85;SEQ ID NO: 86およびSEQ ID NO: 87;もしくはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるVHおよびVLアミノ酸配列を含むか、または重鎖および軽鎖が、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を有するScFv中に含有されるVHおよびVLアミノ酸配列を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 重鎖および軽鎖が、それぞれVHおよびVLアミノ酸配列SEQ NO: 1およびSEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85、またはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89を含む、請求項29に記載の多量体結合分子。
- J鎖をさらに含む五量体IgM分子である、請求項1〜16または23〜30のいずれか一項に記載の多量体結合分子。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の多量体結合分子を含む、組成物。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の結合分子のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
- ポリペプチドサブユニットが、IgM重鎖定常領域と、少なくとも多量体結合分子の抗原結合ドメインの抗体VH部分とを含む、請求項33に記載のポリヌクレオチド。
- ポリペプチドサブユニットが、
(a) VHアミノ酸配列SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、 SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、もしくはSEQ ID NO: 88中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDR;またはHCDRの1つまたは複数において1つまたは2つの単一アミノ酸置換を有する、VHアミノ酸配列SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、 SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、もしくはSEQ ID NO: 88中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDRを含むHCDR1、HCDR2、およびHCDR3領域;あるいは
(b) SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、 SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、もしくはSEQ ID NO: 88と、またはアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73を有するScFvのVH部分と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一であるアミノ酸配列
を含むVHのC末端に融合されたヒトIgM定常領域またはその断片を含む、請求項34に記載のポリヌクレオチド。 - ポリペプチドサブユニットが、軽鎖定常領域と、多量体結合分子の抗原結合ドメインの抗体VL部分とを含む、請求項33〜35のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- ポリペプチドサブユニットが、
(a) VLアミノ酸配列SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、もしくはSEQ ID NO: 89中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDR;またはLCDRの1つまたは複数において1つまたは2つの単一アミノ酸置換を有する、VLアミノ酸配列SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、もしくはSEQ ID NO: 89中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDRを含むLCDR1、LCDR2、およびLCDR3領域;あるいは
(b) SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、もしくはSEQ ID NO: 89と、またはアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73を有するScFvのVL部分と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一であるアミノ酸配列
を含むVLのC末端に融合されたヒトカッパもしくはラムダ軽鎖定常領域またはその断片を含む、請求項36に記載のポリヌクレオチド。 - 請求項33〜35のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドと、請求項33、36、または37のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドとを含む、組成物。
- ポリヌクレオチドが別々のベクター上にある、請求項38に記載の組成物。
- ポリヌクレオチドが単一のベクター上にある、請求項38に記載の組成物。
- J鎖またはその断片もしくはその変種をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドをさらに含む、請求項38〜40のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項40に記載のベクター。
- 請求項39に記載のベクター。
- 請求項33〜37のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項38〜41のいずれか一項に記載の組成物、または請求項42もしくは43のいずれか一項に記載の1つもしくは複数のベクターを含み、請求項1〜31のいずれか一項に記載の結合分子またはそのサブユニットを発現することができる、宿主細胞。
- 請求項44に記載の宿主細胞を培養する段階、および結合分子を回収する段階を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の結合分子を生成する方法。
- TNFスーパーファミリー受容体発現細胞を、請求項1〜31のいずれか一項に記載の多量体結合分子と接触させる段階を含む、TNFスーパーファミリー受容体発現細胞においてTNFスーパーファミリー受容体媒介性アポトーシスを誘導する方法。
- TNFスーパーファミリー受容体発現細胞を、請求項1〜31のいずれか一項に記載の多量体結合分子と接触させる段階を含む、TNFスーパーファミリー受容体発現細胞においてTNFスーパーファミリー受容体脂質ラフト形成を誘導する方法。
- 処置を必要とする対象に、請求項1〜31のいずれか一項に記載の多量体結合分子の有効量を投与する段階を含む、癌を処置する方法であって、該対象における癌細胞が、アポトーシス活性を有するTNFスーパーファミリー受容体を発現し、かつ多量体結合分子が癌細胞のアポトーシスを誘導することができる、方法。
- 多量体結合分子が、非癌細胞よりも癌細胞のより多くのアポトーシスを誘導することができる、請求項48に記載の方法。
- 非癌細胞が正常肝細胞である、請求項49に記載の方法。
- TNFスーパーファミリー受容体がDR5である、請求項48〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項48〜51のいずれか一項に記載の方法。
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