JP2022177090A

JP2022177090A - 腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）スーパーファミリー受容体結合分子およびその使用

Info

Publication number: JP2022177090A
Application number: JP2022142258A
Authority: JP
Inventors: ベアトリスティエン‐イワン; Tien-Yi Wang Beatrice; マックスアレンシュヴァルツァー; Allen Schwarzer Max; ブルースアランケイト; Alan Keyt Bruce; ラメシュバリガ; BALIGA Ramesh
Original assignee: IGM Biosciences Inc
Current assignee: IGM Biosciences Inc
Priority date: 2015-01-20
Filing date: 2022-09-07
Publication date: 2022-11-30
Anticipated expiration: 2036-01-20
Also published as: AU2016209324B2; SG11201705116SA; KR102435324B1; IL253054B; AU2020201323A1; US9938347B2; US20230203173A1; JP2024113039A; SI3247728T1; ES2806500T3; HUE051013T2; WO2016118641A1; IL284430B1; US11578131B2; JP2021006044A; DK3247728T3; PL3247728T3; JP7499813B2; KR20170105077A; US20170320955A1

Abstract

【課題】より高い親和性、より長い半減期、および／またはより良好な組織分布を提供する、抗体機能を改善するための方法の提供。【解決手段】２個、５個、または６個の二価結合単位またはその変種もしくは断片を含む多量体結合分子であって、各結合単位が、抗原結合ドメインとそれぞれ会合している２つのＩｇＡもしくはＩｇＭ重鎖定常領域またはその断片を含み、結合分子の抗原結合ドメインのうちの少なくとも３個が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリー受容体タンパク質を発現している細胞のアポトーシスを誘導し得るＴＮＦスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的かつ作動的に結合し、かつ結合分子が、細胞の表面上に発現された少なくとも３つの同一のＴＮＦスーパーファミリー受容体タンパク質を架橋することができ、それによって細胞のアポトーシスを誘導することができる、多量体結合分子。【選択図】なし

Description

背景
ヒト化抗体の出現以来、Rituxan（登録商標）（リツキシマブ）、Herceptin（登録商標）（トラスツズマブ）、およびAvastin（登録商標）（ベバシズマブ）などの抗体の治療的使用は、腫瘍学、関節リウマチなどの炎症性障害、および多くの他の適応症の処置を含む医療分野に革命をもたらしてきた。米国においては、30種を超えるヒトまたはヒト化抗体が臨床使用のために認可されており、600種を超える新たな抗体または抗体様分子が様々な開発段階にある。いくつかの抗体は、それらの作用が疾患の病理過程の一部である、血管内皮増殖因子 (VEGF) または腫瘍壊死因子 (TNF) などの可溶性標的分子に対する拮抗機能を有する。あるいは、抗体は、癌などのある特定の疾患において、病的細胞に結合する、病的細胞を遮断する、および／または病的細胞の破壊を誘導することができる。これらの治療抗体の主な機能は、Fab領域を通した結合、およびFcドメイン（抗体の長期の循環半減期もまた媒介する）を介したエフェクター機能の動員である。小分子薬物と比較した抗体の主要な利点の1つは、それらの精巧な特異性であり得る。抗体は、非常に類似した相同体を除外するように、癌遺伝子などの選択されたタンパク質抗原を非常に正確に標的化することができ、良好な安全性プロファイルを可能にする。よって、抗体は、特異的な単一標的化機能について明確に特徴づけられる。

この分野が進歩するにつれて、より高い親和性、より長い半減期、および／またはより良好な組織分布を提供するためなどの、タンパク質工学の創造的手段、ならびに毒性積載物送達を介して細胞破壊の集中度を高めるための小分子技術と大分子技術の組み合わせ（例えば、抗体-薬物複合体）を通して、抗体機能は強化されてきた。抗体機能を改善するための別のアプローチは、1個の免疫グロブリンA (IgA) または免疫グロブリンM (IgM) 分子が複数個の抗原と結合することを可能にする、IgAまたはIgM構造の多価結合能を利用する。関心対象の重鎖および軽鎖可変ドメインをIgAまたはIgMアイソタイプ抗体として発現させることができ、それによって単量体抗体、例えばIgG抗体と同じ特異性を有する多量体結合分子を作出することができる。

IgAまたはIgM分子の多価の性質は、生物学的シグナルを伝達するためには、複数の成分が必ず同時に結び付けられなければならないという特異的な生物学的システムに適用するための有用なツールを示す。例えば、真核細胞の表面上の多くの受容体タンパク質は、生物学的シグナルの活性化、および細胞膜を介した細胞のサイトゾルへの該シグナルの伝達を達成するために、複数の単量体またはサブユニットの同時活性化を必要とする。

活性化の前にまたは活性化に応じて多量体化を必要とする、細胞表面タンパク質受容体の1つのそのようなシステムは、腫瘍壊死因子 (TNF) スーパーファミリーの受容体タンパク質で見られる。このスーパーファミリーの受容体タンパク質の中には、活性化時に、シグナルを細胞の核に伝達してアポトーシスを引き起こすメンバーが存在する。このスーパーファミリーの他のファミリーメンバーは、NF-κB、アポトーシス経路、細胞外シグナル制御キナーゼ (ERK)、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (p38MAPK)、およびc-Jun N末端キナーゼ (JNK) の活性化を引き起こす。活性化された場合に細胞のアポトーシスを調節するTNFスーパーファミリー受容体メンバーの例は、以下のものである：TNFR1 (DR1)、TNFR2、TNFR1/2、CD40 (p50)、Fas（CD95、Apo1、DR2）、CD30、4-1BB（CD137、ILA）、TRAILR1（DR4、Apo2）、DR5 (TRAILR2)、TRAILR3 (DcR1)、TRAILR4 (DcR2)、OPG (OCIF)、TWEAKR (FN14)、LIGHTR (HVEM)、DcR3、DR3、EDAR、およびXEDAR。（Aggarwal et al., Blood, 119:651-665, 2012（非特許文献1）を参照されたい）。

より詳細には、上記のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質メンバーの活性化は、少なくとも3つの非相互作用受容体単量体が、例えばリガンドにより架橋されて、安定した受容体三量体を形成することを必要とし、結果として細胞膜を介したシグナル伝達を引き起こすと仮定される。これらのTNFスーパーファミリー受容体タンパク質三量体の、三量体の「ラフト (raft)」へのクラスター化が観察されており、クラスター化は、このTNFスーパーファミリー受容体タンパク質依存的シグナル伝達カスケードのより効率的な活性化を引き起こすと仮定されている。（Valley et al., J. Biol. Chem., 287(25):21265-21278, 2012（非特許文献2）を参照されたい）。活性化のさらなる様式も考察されている（例えば、Lewis et al., Biophys. J., 106(6):L21-L24, 2014（非特許文献3）を参照されたい）。

上記のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質のいくつかを通したシグナル伝達は、細胞アポトーシスを引き起こし得る。癌の処置において、1つの治療戦略は、癌細胞においてアポトーシスシグナル伝達カスケードを活性化し、それによって進行を停止させることである。これが達成され得る1つの様式は、受容体の三量体化および活性化を促進し、アポトーシスを引き起こし得る多価または多量体アゴニスト結合分子を用いた、癌細胞において発現された（または過剰発現された）TNFスーパーファミリー受容体タンパク質の結合による。架橋時に活性化され、アポトーシスを引き起こす、1つのTNFスーパーファミリー受容体タンパク質は、DR5 (TRAILR2) である。

DR5は、正常組織よりも、膀胱癌 (Y et al., Urology, 79(4):968.e7-15, 2012（非特許文献4）)、胃癌 (Lim et al., Carcinogen., 32(5):723-732, 2011（非特許文献5）)、卵巣癌 (Jiang et al., Mol. Med. Rep., 6(2):316-320, 2012（非特許文献6）)、膵管腺癌 (Rajeshkumar et al., Mol. Cancer Ther., 9(9):2583-92, 2010（非特許文献7）)、口腔扁平上皮癌 (Chen et al. Oncotarget 4:206-217, 2013（非特許文献8）)、および非小細胞肺癌 (Reck et al., Lung Canc., 82(3):441-448, 2013（非特許文献9）) などの様々な癌においてより高レベルで発現されるという知見により、DR5への関心が強調される。このファミリーの受容体タンパク質、特にファミリーメンバーDR5のより高レベルの発現の観察が、膵癌および胃癌などの、検出および処置が最も困難な癌のいくつかで起こるということは、医学界にとって加えて重要である。

ティガツズマブ（CS-1008、Daiichi Sankyo Co. Ltd.、米国特許第7,244,429号（特許文献1）に開示されている、VHおよびVLは本明細書においてそれぞれSEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8として提示されている）などのある特定のモノクローナル抗体は、付加的な架橋剤が添加されなくてもインビトロおよびインビボで効果的であることが見出されたが、これらの抗体は顕著な臨床的有効性をもたらさなかった。（Reck et al., 2013（非特許文献9）を参照されたい）。そのような抗DR5作動性モノクローナルIgG抗体の例は、コナツムマブ（Amgen、米国特許第7,521,048号（特許文献2）に記載されている、VHおよびVLは本明細書においてそれぞれSEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6として提示されている）、ドロジツマブ（Genentech、米国特許第8,029,783号（特許文献3）に記載されている、VHおよびVLは本明細書においてそれぞれSEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4として提示されている）、ならびにレクサツムマブ（Human Genome Sciences、米国特許出願公開第2006/0269555号（特許文献4）に開示されている、VHおよびVLは本明細書においてそれぞれSEQ ID NO: 1およびSEQ ID NO: 2として提示されている）である。

TNFスーパーファミリー受容体タンパク質のこのサブセットの重要な理解を提供した、実施済み基礎研究の利点を達成するために、より優れた結合分子が必要である。TNFスーパーファミリーの受容体タンパク質の根本的な生化学的機構の理解に基づき、この必要性に対処し得るさらなる結合分子が、本明細書において開示される。

米国特許第7,244,429号米国特許第7,521,048号米国特許第8,029,783号米国特許出願公開第2006/0269555号

Aggarwal et al., Blood, 119:651-665, 2012 Valley et al., J. Biol. Chem., 287(25):21265-21278, 2012 Lewis et al., Biophys. J., 106(6):L21-L24, 2014 Y et al., Urology, 79(4):968.e7-15, 2012 Lim et al., Carcinogen., 32(5):723-732, 2011 Jiang et al., Mol. Med. Rep., 6(2):316-320, 2012 Rajeshkumar et al., Mol. Cancer Ther., 9(9):2583-92, 2010 Chen et al. Oncotarget 4:206-217, 2013 Reck et al., Lung Canc., 82(3):441-448, 2013

概要
本開示は、2個、5個、または6個の二価結合単位またはその変種もしくは断片を含む多量体結合分子、例えば二量体、五量体、または六量体結合分子であって、各結合単位が、抗原結合ドメインとそれぞれ会合している2つのIgAもしくはIgM重鎖定常領域またはその断片を含み、結合分子の抗原結合ドメインのうちの少なくとも3個が、腫瘍壊死因子 (TNF) スーパーファミリー受容体タンパク質を発現している細胞のアポトーシスを誘導し得るTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的かつ作動的に結合し、かつ結合分子が、細胞の表面上に発現された少なくとも3つの同一のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質を架橋することができ、それによって細胞のアポトーシスを誘導することができる、多量体結合分子を提供する。

ある特定の局面において、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子は、同様に同じTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的に結合しこれを作動させる等量の二価IgG抗体またはその断片よりも高い効力で、TNF受容体スーパーファミリー発現細胞においてTNFスーパーファミリー受容体媒介性アポトーシスを誘導し得る。ある特定の局面において、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的に結合しこれを作動させる3個またはそれ以上の抗原結合ドメインは、他のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質と交差反応しない。ある特定の局面において、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的に結合しこれを作動させる3個またはそれ以上の抗原結合ドメインは、他のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質と交差反応し得る。

ある特定の局面において、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子は、細胞の表面上に発現されたTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的かつ作動的に結合する、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインを含んでよく、それによって細胞のアポトーシスを誘導し得る。ある特定の局面において、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインは、細胞の表面上に発現された単一種のTNFスーパーファミリー受容体分子の同じ細胞外エピトープに結合する。ある特定の局面において、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインはそれぞれ、細胞の表面上に発現された単一種のTNFスーパーファミリー受容体分子の2つまたはそれ以上の異なる細胞外エピトープの一群中の1つと特異的に結合する。

本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子の結合単位は、ヒト、ヒト化、またはキメラ免疫グロブリン結合単位であってよい。

ある特定の局面において、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子は、非限定的に、TNFR1 (DR1)、TNFR2、TNFR1/2、CD40 (p50)、Fas（CD95、Apo1、DR2）、CD30、4-1BB（CD137、ILA）、TRAILR1（DR4、Apo2）、TRAILR2 (DR5)、TRAILR3 (DcR1)、 TRAILR4 (DcR2)、OPG (OCIF)、TWEAKR (FN14)、LIGHTR (HVEM)、DcR3、DR3、EDAR、およびXEDARに結合し得る。ある特定の局面において、結合分子は、DR5に特異的かつ作動的に結合し得る少なくとも3個の抗原結合ドメインを含む。ある特定の局面において、抗原結合ドメインは、DR4にもDcR1にもDcR2にも結合しない。ある特定の局面において、結合分子は、DR4にも特異的に結合し得る少なくとも3個の抗原結合ドメインを含む。ある特定の局面において、DR5は癌細胞において発現される。

ある特定の局面において、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、重鎖可変領域 (VH) および軽鎖可変領域 (VL) を含み、VHおよびVLが、6つの免疫グロブリン相補性決定領域HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、VHおよびVLアミノ酸配列、それぞれSEQ ID NO: 1およびSEQ ID NO: 2；SEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4；SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6；SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8；SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16；SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26；SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50；SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52；SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54；SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56；SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 83；SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85；SEQ ID NO: 86およびSEQ ID NO: 87；もしくはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89、またはScFv配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73を含む抗体のCDRを含むか、またはCDRの1つもしくは複数において1つもしくは2つのアミノ酸置換を有する6つのCDRを含む、二量体、五量体、または六量体結合分子が提供される。

ある特定の局面において、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、抗体VHおよびVLを含み、VHおよびVLが、それぞれSEQ NO: 1およびSEQ ID NO: 2；SEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4；SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6；SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8；SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16；SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26；SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50；SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52；SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54；SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56；SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 83；SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85；SEQ ID NO: 86およびSEQ ID NO: 87；もしくはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むか、またはVHおよびVLが、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を有するScFv中に含有される、二量体、五量体、または六量体結合分子が提供される。

ある特定の局面において、本明細書において提供される結合分子は、J鎖をさらに含む二量体IgA分子である。

ある特定の局面において、本明細書において提供される結合分子は、J鎖をさらに含む五量体IgM分子である。

ある特定の局面において、本明細書において提供される結合分子は、六量体IgM分子である。

本開示は、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子を含む組成物をさらに提供する。

本開示は、本明細書において提供される結合分子のポリペプチドサブユニット、例えば重鎖または軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドをさらに提供する。ある特定の局面において、ポリペプチドサブユニットは、以下を含むVHのC末端に融合されたヒトIgAもしくはIgM定常領域またはその断片を含む：(a) VHアミノ酸配列SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、 SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、もしくはSEQ ID NO: 88中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDR；またはHCDRの1つまたは複数において1つまたは2つの単一アミノ酸置換を有する、VHアミノ酸配列SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、 SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、もしくはSEQ ID NO: 88中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDRを含むHCDR1、HCDR2、およびHCDR3領域；あるいは (b) SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、 SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、もしくはSEQ ID NO: 88と、またはアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73を有するScFvのVH部分と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一であるアミノ酸配列。

ある特定の局面において、ポリペプチドサブユニットは、二量体、五量体、または六量体結合分子の抗原結合ドメインの抗体VL部分に対するポリペプチドサブユニットのC末端に融合された軽鎖定常領域またはその断片を含む。ある特定の局面において、ポリペプチドサブユニットは、以下を含むVLのC末端に融合されたヒトカッパもしくはラムダ軽鎖定常領域またはその断片を含む：(a) VLアミノ酸配列SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、もしくはSEQ ID NO: 89中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDR；またはLCDRの1つまたは複数において1つまたは2つの単一アミノ酸置換を有する、VLアミノ酸配列SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、もしくはSEQ ID NO: 89中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDRを含むLCDR1、LCDR2、およびLCDR3領域；あるいは (b) SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、もしくはSEQ ID NO: 89と、またはアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73を有するScFvのVL部分と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一であるアミノ酸配列。

本開示は、本明細書において提供される1つ、2つ、またはそれ以上のポリヌクレオチドを含む組成物をさらに提供する。ある特定の局面において、ポリヌクレオチドが別々のベクター上にある組成物が提供される。そのようなベクターが提供される。ある特定の局面において、ポリヌクレオチドが単一のベクター上にある組成物が提供される。そのようなベクターが提供される。ある特定の局面において、組成物は、J鎖またはその断片もしくはその変種をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドをさらに含む。

本開示はまた、本明細書において提供されるポリヌクレオチド、本明細書において提供される組成物、または本明細書において提供される1つもしくは複数のベクターを含む宿主細胞であって、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子を発現し得る宿主細胞を提供する。本開示は、本明細書において提供される結合分子を生成する方法であって、宿主細胞を培養する段階および結合分子を回収する段階を含む方法をさらに提供する。

別の局面において、本開示は、TNFスーパーファミリー受容体発現細胞においてTNFスーパーファミリー受容体媒介性アポトーシスを誘導する方法であって、TNFスーパーファミリー受容体発現細胞を、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子と接触させる段階を含む方法を提供する。

別の局面において、本開示は、TNFスーパーファミリー受容体発現細胞を、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子と接触させる段階を含む、TNFスーパーファミリー受容体発現細胞においてTNFスーパーファミリー受容体脂質ラフト形成を誘導する方法を提供する。

別の局面において、本開示は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子の有効量を投与する段階を含む方法を提供し、この場合、癌細胞は、アポトーシス活性を有するTNFスーパーファミリー受容体を発現する。ある特定の局面において、多量体結合分子は、非癌細胞、例えば正常肝細胞、例えば正常ヒト肝細胞よりも、癌細胞のより多くのアポトーシスを誘導し得る。ある特定の局面において、TNFスーパーファミリー受容体はDR5である。ある特定の局面において、対象はヒトである。
[本発明1001]
2個、5個、または6個の二価結合単位またはその変種もしくは断片を含む多量体結合分子であって、
各結合単位が、抗原結合ドメインとそれぞれ会合している2つのIgAもしくはIgM重鎖定常領域またはその断片を含み、
結合分子の抗原結合ドメインのうちの少なくとも3個が、腫瘍壊死因子 (TNF) スーパーファミリー受容体タンパク質を発現している細胞のアポトーシスを誘導し得るTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的かつ作動的に結合し、かつ
結合分子が、細胞の表面上に発現された少なくとも3つの同一のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質を架橋することができ、それによって細胞のアポトーシスを誘導することができる、
多量体結合分子。
[本発明1002]
同様に同じTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的に結合しこれを作動させる等量の二価IgG抗体またはその断片よりも高い効力で、TNF受容体スーパーファミリー発現細胞においてTNFスーパーファミリー受容体媒介性アポトーシスを誘導する、本発明1001の多量体結合分子。
[本発明1003]
TNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的に結合しこれを作動させる少なくとも3個の抗原結合ドメインが、他のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質と交差反応しない、本発明1001または本発明1002の多量体結合分子。
[本発明1004]
TNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的に結合しこれを作動させる少なくとも3個の抗原結合ドメインが、他のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質と交差反応することができる、本発明1001または本発明1002の多量体結合分子。
[本発明1005]
細胞の表面上に発現されたTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的かつ作動的に結合する少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインを含み、それによって細胞のアポトーシスを誘導する、本発明1003の多量体結合分子。
[本発明1006]
少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、細胞の表面上に発現された単一種のTNFスーパーファミリー受容体分子の同じ細胞外エピトープに結合する、本発明1005の多量体結合分子。
[本発明1007]
少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインがそれぞれ、細胞の表面上に発現された単一種のTNFスーパーファミリー受容体分子の2つまたはそれ以上の異なる細胞外エピトープの一群中の1つに特異的に結合する、本発明1005の多量体結合分子。
[本発明1008]
2個、5個、または6個の結合単位が、ヒト、ヒト化、またはキメラ免疫グロブリン結合単位である、本発明1001～1007のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1009]
TNFスーパーフェミリー受容体タンパク質が、TNFR1 (DR1)、TNFR2、TNFR1/2、CD40 (p50)、Fas（CD95、Apo1、DR2）、CD30、4-1BB（CD137、ILA）、TRAILR1（DR4、Apo2）、TRAILR2 (DR5)、TRAILR3 (DcR1)、 TRAILR4 (DcR2)、OPG (OCIF)、TWEAKR (FN14)、LIGHTR (HVEM)、DcR3、DR3、EDAR、XEDAR、またはそれらの組み合わせである、本発明1001～1008のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1010]
少なくとも3個の抗原結合ドメインが、DR5に特異的かつ作動的に結合する、本発明1001～1009のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1011]
少なくとも3個の抗原結合ドメインが、DR4、DcR1、またはDcR2に特異的に結合することがない、本発明1010の多量体結合分子。
[本発明1012]
少なくとも3個の抗原結合ドメインが、DR4にも特異的に結合することができる、本発明1010の多量体結合分子。
[本発明1013]
細胞が癌細胞である、本発明1001～1011のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1014]
多量体結合分子の少なくとも3個の抗原結合ドメインがDR5結合ドメインであり、かつ少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、重鎖可変領域 (VH) および軽鎖可変領域 (VL) を含み、該VHおよびVLが、6つの免疫グロブリン相補性決定領域HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、該HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、VHおよびVLアミノ酸配列、それぞれSEQ ID NO: 1およびSEQ ID NO: 2；SEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4；SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6；SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8；SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16；SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26；SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50；SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52；SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54；SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56；SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 83；SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85；SEQ ID NO: 86およびSEQ ID NO: 87；もしくはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89、またはScFv配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73を含む抗体のCDRを含むか、またはCDRの1つもしくは複数において1つもしくは2つのアミノ酸置換を有する6つのCDRを含む、本発明1001～1013のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1015]
多量体結合分子の少なくとも3個の抗原結合ドメインが抗DR5結合ドメインであり、かつ少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、抗体VHおよびVLを含み、該VHおよびVLが、それぞれSEQ NO: 1およびSEQ ID NO: 2；SEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4；SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6；SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8；SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16；SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26；SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50；SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52；SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54；SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56；SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 83；SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85；SEQ ID NO: 86およびSEQ ID NO: 87；もしくはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むか、または該VHおよびVLが、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を有するScFv中に含有される、本発明1001～1014のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1016]
少なくとも4個、少なくとも10個、または12個の抗原結合ドメインが、アミノ酸配列SEQ NO: 1およびSEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85、またはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89をそれぞれ含む抗体VHおよびVL領域を含む、本発明1015の多量体結合分子。
[本発明1017]
2個の二価IgA結合単位またはその断片とJ鎖またはその断片もしくは変種とを含む二量体結合分子である多量体結合分子であって、各結合単位が、抗原結合ドメインとそれぞれ会合している2つのIgA重鎖定常領域またはその断片を含む、本発明1001～1016のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1018]
分泌成分またはその断片もしくは変種をさらに含む、本発明1017の多量体結合分子。
[本発明1019]
IgA重鎖定常領域またはその断片がそれぞれ、Cα2ドメインまたはCα3-tpドメインを含む、本発明1017または本発明1018の多量体結合分子。
[本発明1020]
1つまたは複数のIgA重鎖定常領域またはその断片が、Cα1ドメインをさらに含む、本発明1019の多量体結合分子。
[本発明1021]
IgA重鎖定常領域がヒトIgA定常領域である、本発明1017～1020のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1022]
各結合単位が、IgA定常領域またはその断片のアミノ末端側に位置するVHをそれぞれ含む2本のIgA重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域のアミノ末端側に位置するVLをそれぞれ含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、本発明1017～1021のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1023]
5個または6個の二価IgM結合単位をそれぞれ含む五量体または六量体結合分子である多量体結合分子であって、各結合単位が、抗原結合ドメインとそれぞれ会合している2つのIgM重鎖定常領域またはその断片を含む、本発明1001～1016のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1024]
IgM重鎖定常領域またはその断片がそれぞれ、Cμ3ドメインおよびCμ4-tpドメインを含む、本発明1023の多量体結合分子。
[本発明1025]
1つまたは複数のIgM重鎖定常領域またはその断片が、Cμ2ドメイン、Cμ1ドメイン、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、本発明1023または本発明1024の多量体結合分子。
[本発明1026]
五量体であり、かつJ鎖またはその断片もしくはその変種をさらに含む、本発明1023～1025のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1027]
IgM重鎖定常領域がヒトIgM定常領域である、本発明1023～1026のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1028]
各結合単位が、IgM定常領域またはその断片のアミノ末端側に位置するVHをそれぞれ含む2本のIgM重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域のアミノ末端側に位置するVLをそれぞれ含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、本発明1023～1027のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1029]
各結合単位が2本の重鎖と2本の軽鎖とを含み、重鎖および軽鎖が、それぞれSEQ NO: 1およびSEQ ID NO: 2；SEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4；SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6；SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8；SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16；SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26；SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50；SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52；SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54；SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56；SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 83；SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85；SEQ ID NO: 86およびSEQ ID NO: 87；もしくはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるVHおよびVLアミノ酸配列を含むか、または重鎖および軽鎖が、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を有するScFv中に含有されるVHおよびVLアミノ酸配列を含む、本発明1001～1028のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1030]
重鎖および軽鎖が、それぞれVHおよびVLアミノ酸配列SEQ NO: 1およびSEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85、またはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89を含む、本発明1029の多量体結合分子。
[本発明1031]
J鎖をさらに含む五量体IgM分子である、本発明1001～1016または1023～1030のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1032]
本発明1001～1031のいずれかの多量体結合分子を含む、組成物。
[本発明1033]
本発明1001～1031のいずれかの結合分子のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
[本発明1034]
ポリペプチドサブユニットが、IgM重鎖定常領域と、少なくとも多量体結合分子の抗原結合ドメインの抗体VH部分とを含む、本発明1033のポリヌクレオチド。
[本発明1035]
ポリペプチドサブユニットが、
(a) VHアミノ酸配列SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、 SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、もしくはSEQ ID NO: 88中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDR；またはHCDRの1つまたは複数において1つまたは2つの単一アミノ酸置換を有する、VHアミノ酸配列SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、 SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、もしくはSEQ ID NO: 88中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDRを含むHCDR1、HCDR2、およびHCDR3領域；あるいは
(b) SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、 SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、もしくはSEQ ID NO: 88と、またはアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73を有するScFvのVH部分と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一であるアミノ酸配列
を含むVHのC末端に融合されたヒトIgM定常領域またはその断片を含む、本発明1034のポリヌクレオチド。
[本発明1036]
ポリペプチドサブユニットが、軽鎖定常領域と、多量体結合分子の抗原結合ドメインの抗体VL部分とを含む、本発明1033～1035のいずれかのポリヌクレオチド。
[本発明1037]
ポリペプチドサブユニットが、
(a) VLアミノ酸配列SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、もしくはSEQ ID NO: 89中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDR；またはLCDRの1つまたは複数において1つまたは2つの単一アミノ酸置換を有する、VLアミノ酸配列SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、もしくはSEQ ID NO: 89中に、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73中に含有されるCDRを含むLCDR1、LCDR2、およびLCDR3領域；あるいは
(b) SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、もしくはSEQ ID NO: 89と、またはアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73を有するScFvのVL部分と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一であるアミノ酸配列
を含むVLのC末端に融合されたヒトカッパもしくはラムダ軽鎖定常領域またはその断片を含む、本発明1036のポリヌクレオチド。
[本発明1038]
本発明1033～1035のいずれかのポリヌクレオチドと、本発明1033、1036、または1037のいずれかのポリヌクレオチドとを含む、組成物。
[本発明1039]
ポリヌクレオチドが別々のベクター上にある、本発明1038の組成物。
[本発明1040]
ポリヌクレオチドが単一のベクター上にある、本発明1038の組成物。
[本発明1041]
J鎖またはその断片もしくはその変種をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドをさらに含む、本発明1038～1040のいずれかの組成物。
[本発明1042]
本発明1040のベクター。
[本発明1043]
本発明1039のベクター。
[本発明1044]
本発明1033～1037のいずれかのポリヌクレオチド、本発明1038～1041のいずれかの組成物、または本発明1042もしくは1043のいずれかの1つもしくは複数のベクターを含み、本発明1001～1031のいずれかの結合分子またはそのサブユニットを発現することができる、宿主細胞。
[本発明1045]
本発明1044の宿主細胞を培養する段階、および結合分子を回収する段階を含む、本発明1001～1031のいずれかの結合分子を生成する方法。
[本発明1046]
TNFスーパーファミリー受容体発現細胞を、本発明1001～1031のいずれかの多量体結合分子と接触させる段階を含む、TNFスーパーファミリー受容体発現細胞においてTNFスーパーファミリー受容体媒介性アポトーシスを誘導する方法。
[本発明1047]
TNFスーパーファミリー受容体発現細胞を、本発明1001～1031のいずれかの多量体結合分子と接触させる段階を含む、TNFスーパーファミリー受容体発現細胞においてTNFスーパーファミリー受容体脂質ラフト形成を誘導する方法。
[本発明1048]
処置を必要とする対象に、本発明1001～1031のいずれかの多量体結合分子の有効量を投与する段階を含む、癌を処置する方法であって、該対象における癌細胞が、アポトーシス活性を有するTNFスーパーファミリー受容体を発現し、かつ多量体結合分子が癌細胞のアポトーシスを誘導することができる、方法。
[本発明1049]
多量体結合分子が、非癌細胞よりも癌細胞のより多くのアポトーシスを誘導することができる、本発明1048の方法。
[本発明1050]
非癌細胞が正常肝細胞である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
TNFスーパーファミリー受容体がDR5である、本発明1048～1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記対象がヒトである、本発明1048～1051のいずれかの方法。

図１Ａおよび図１Ｂ：細胞株におけるDR5発現プロファイリング。図1A) フローサイトメトリーによって測定された、Colo205細胞におけるヒトDR5の表面発現；図1B) 一連の細胞株におけるDR5発現の平均蛍光強度 (MFI)。抗DR5 mAbはDR5に特異的である。ELISAによって測定した場合、抗ヒトDR5 mAbはDR5に特異的に結合し、DR4にもデコイ受容体DcR1およびDcR2にも結合しない。抗DR5 mAbの細胞結合。抗ヒトDR5 mAbまたはアイソタイプ対照をColo205細胞と共に15分間インキュベートし、洗浄し、アロフィコシアニン結合二次抗体で染色した。結合をフローサイトメトリーにより測定した。抗DR5 IgGは、細胞毒性のために架橋剤を必要とする。架橋剤の非存在下または存在下で、Colo205細胞を抗DR5 mAbと共にインキュベートした。24時間後に細胞生存率を測定した。アイソタイプ対照は、架橋剤の有無にかかわらず細胞毒性を示さなかった（データは示さず）。抗DR5 IgGは、アポトーシスのために架橋剤を必要とする。架橋剤の非存在下または存在下で、Colo205細胞を5μg/mL 抗DR5 mAbと共にインキュベートした。4時間の処理後、アネキシンVおよび7-AADを用いて、それぞれアポトーシス細胞および死細胞を測定した。抗DR5 IgGは、カスパーゼ活性化のために架橋剤を必要とする。架橋剤の非存在下または存在下で、Colo205細胞を5μg/mL 抗DR5 mAbと共にインキュベートした。処理の1、2、4、および24時間後に、カスパーゼ活性化を測定した。多量体抗DR5 mAbは、単量体IgGよりも細胞毒性が高い。非還元SDS-PAGEは、主に多量体である1つの抗DR5 mAb（レーン1）を示す；レーン1はR&D Systemsクローン71903に相当し、レーン2はBioLegendクローンDJR2-4と一致し、レーン3はAcris AntibodiesクローンB-K29に相当し、およびレーン4はAcris AntibodiesクローンB-D37に相当する。多量体抗DR5 mAbは、単量体IgGよりも細胞毒性が高い。多量体抗DR5 mAbのみが、架橋剤の非存在下でColo205細胞毒性を引き起こすことを示す細胞生存率アッセイ‐R&D Systemsクローン71903（黒四角）、BioLegendクローンDJR2-4（白丸、破線）、Acris AntibodiesクローンB-K29（黒菱形）、Acris AntibodiesクローンB-D37（白三角、破線）。多量体抗DR5 mAbは、単量体IgGよりも細胞毒性が高い。架橋剤の非存在下で、多量体抗DR5 mAbはColo205細胞においてアポトーシスを誘導するが、同様の結果は単量体抗DR5 mAbについてもアイソタイプ対照についても観察されないことを示す、FACSアッセイ結果。多量体抗DR5 mAbは、単量体IgGよりも細胞毒性が高い。架橋剤の非存在下で、多量体抗DR5 mAbはColo205細胞においてカスパーゼ活性化を誘導するが、単量体抗DR5 mAbはカスパーゼ活性化を誘導しないことが示す、カスパーゼ活性化発光アッセイ。図８Ａ～Ｂ：DR5 MAb IgMはDR5に特異的である。ELISAによって測定した場合、DR5 MAb IgG #2（パネルA）およびIgM #2（パネルB）は、ヒトDR5に特異的に結合し、DR4にもデコイ受容体DcR1およびDcR2にも結合しない。DR5、黒丸；DR4、黒三角；DcR1、白四角；DcR2、白三角。 DR5 MAb IgMの標的細胞結合。DR5 MAb IgM #1（黒丸）またはDR5 MAb IgG #1（白四角）をColo205細胞と共に15分間インキュベートし、洗浄し、抗ヒトIgMまたは抗ヒトIgG Fc Alexa 647結合二次抗体で染色した。結合（結合された細胞の%として表示）を、フローサイトメトリーにより測定した。 DR5 MAb IgMスーパーアゴニストは、単量体IgGよりも細胞毒性が高い。多量体DR5 MAb IgM #1は、Colo205細胞に対してIgG等価物よりも細胞毒性が高い。DR5 MAb IgM、黒丸；DR5 MAb IgG、白四角。 DR5 MAb IgMスーパーアゴニストは、単量体IgGよりも細胞毒性が高い。多量体DR5 MAb IgM #2は、Colo205細胞に対してIgG等価物よりも細胞毒性が高い。DR5 MAb IgM、黒丸；DR5 MAb IgG、白四角。 DR5 MAb IgMスーパーアゴニストは、単量体IgGよりも細胞毒性が高い。多量体DR5 MAb IgM #3は、Colo205細胞に対してIgG等価物よりも細胞毒性が高い。DR5 MAb IgM、黒丸；DR5 MAb IgG、白四角。 DR5 MAb IgMスーパーアゴニストは、単量体IgGよりも細胞毒性が高い。多量体DR5 MAb IgM #4は、Colo205細胞に対してIgG等価物よりも細胞毒性が高い。DR5 MAb IgM、黒丸；DR5 MAb IgG、白四角。 DR5 MAb IgMスーパーアゴニストは、単量体IgGよりも細胞毒性が高い。DR5 MAb IgM #1が、架橋されたIgGよりも細胞毒性が高いことを示す。DR5 MAb IgM、黒丸；DR5 MAb IgG、白四角；DR5 MAb IgG + 架橋剤、白三角。 DR5 MAb IgMスーパーアゴニストは、初代ヒト肝細胞よりもColo205腫瘍細胞に対して細胞毒性が高い。多量体DR5 MAb IgM #1をColo205腫瘍または初代ヒト肝細胞と共にインキュベートし、24時間後に細胞生存率を測定した。DR5 MAb IgMで処理したColo205細胞、黒丸；DR5 MAb IgMで処理した肝細胞、白丸。 DR5 MAb IgMスーパーアゴニストは、初代ヒト肝細胞よりもColo205腫瘍細胞に対して細胞毒性が高い。多量体DR5 MAb IgM #2をColo205腫瘍または初代ヒト肝細胞と共にインキュベートし、24時間後に細胞生存率を測定した。DR5 MAb IgMで処理したColo205細胞、黒丸；DR5 MAb IgMで処理した肝細胞、白丸。 DR5 MAb IgMスーパーアゴニストは、初代ヒト肝細胞よりもColo205腫瘍細胞に対して細胞毒性が高い。多量体DR5 MAb IgM #3をColo205腫瘍または初代ヒト肝細胞と共にインキュベートし、24時間後に細胞生存率を測定した。DR5 MAb IgMで処理したColo205細胞、黒丸；DR5 MAb IgMで処理した肝細胞、白丸。 DR5 MAb IgMスーパーアゴニストは、初代ヒト肝細胞よりもColo205腫瘍細胞に対して細胞毒性が高い。多量体DR5 MAb IgM #4をColo205腫瘍または初代ヒト肝細胞と共にインキュベートし、24時間後に細胞生存率を測定した。DR5 MAb IgMで処理したColo205細胞、黒丸；DR5 MAb IgMで処理した肝細胞、白丸。

詳細な説明
定義
「1つの (a)」または「1つの (an)」実体という用語は、その実体の1つまたは複数を指すことに留意しなければならない。例えば、「1つの結合分子」は、1つまたは複数の結合分子を表すと理解される。したがって、「1つの (a)」（または「1つの (an)」）、「1つまたは複数の」、および「少なくとも1つの」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。

さらに、本明細書で用いられる場合の「および／または」は、2つの特定の特徴または成分のそれぞれを、他方と共に、または他方を伴わずに明確に開示するものと見なされるべきである。したがって、本明細書において「Aおよび／またはB」などの語句で用いられる「および／または」という用語は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」（のみ）、および「B」（のみ）を含むことが意図される。同様に、「A、B、および／またはC」などの語句で用いられる「および／または」という用語は、以下の態様：A、B、およびC；A、B、またはC；AまたはC；AまたはB；BまたはC；AおよびC；AおよびB；BおよびC；A（のみ）；B（のみ）；ならびにC（のみ）のそれぞれを包含することが意図される。

特に定義のない限り、本明細書で用いられる技術用語および科学用語は、本開示が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本開示で用いられる用語の多くの総合的な辞書を当業者に提供する。

単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系 (SI) に認められている形態で表される。数値範囲は、その範囲を規定する数字を含む。特に指示のない限り、アミノ酸配列は、左から右にアミノからカルボキシの向きで記載される。本明細書において提供される表題は、本開示の様々な局面または局面を限定するものではなく、これらは本明細書を全体として参照することによって有することができる。したがって、すぐ下で定義される用語は、本明細書全体を参照することによってより詳細に定義される。

本明細書で用いられる場合、「ポリペプチド」という用語は、単数の「ポリペプチド」および複数の「ポリペプチド」を包含することが意図され、アミド結合（ペプチド結合としても知られる）によって線状に連結された単量体（アミノ酸）から構成される分子を指す。「ポリペプチド」という用語は、2個またはそれ以上のアミノ酸の任意の1本または複数本の鎖を指し、特定の長さの産物を指すものではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または2個もしくはそれ以上のアミノ酸の1本もしくは複数本の鎖を指すために用いられる任意の他の用語は、「ポリペプチド」の定義に含まれ、「ポリペプチド」という用語は、これらの用語のいずれかの代わりに、またはそれと互換的に使用され得る。「ポリペプチド」という用語はまた、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、および公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解による切断、または非天然アミノ酸による修飾を非限定的に含む、ポリペプチドの発現後修飾の産物を指すことが意図される。ポリペプチドは、生物学的供給源に由来してもよいし、または組換え技術によって生成されてもよいが、必ずしも指定された核酸配列から翻訳される必要はない。それは、化学合成を含む任意の様式で作製され得る。

本明細書において開示されるポリペプチドは、約3個もしくはそれ以上、5個もしくはそれ以上、10個もしくはそれ以上、20個もしくはそれ以上、25個もしくはそれ以上、50個もしくはそれ以上、75個もしくはそれ以上、100個もしくはそれ以上、200個もしくはそれ以上、500個もしくはそれ以上、1,000個もしくはそれ以上、または2,000個もしくはそれ以上のアミノ酸のサイズのものであってよい。ポリペプチドは、規定の三次元構造を有し得るが、必ずしもそのような構造を有するわけではない。規定の三次元構造を有するポリペプチドは、折りたたまれていると称され、規定の三次元構造を有さず、むしろ多数の異なる高次構造をとり得るポリペプチドは、折りたたまれていないと称される。本明細書で用いられる場合、糖タンパク質という用語は、アミノ酸、例えばセリンまたはアスパラギンの酸素含有側鎖または窒素含有側鎖を介してタンパク質に付着している少なくとも1つの炭水化物部分に結合しているタンパク質を指す。

「単離された」ポリペプチド、またはその断片、変種、もしくは誘導体とは、その天然環境に存在しないポリペプチドを意図している。特定の精製レベルは必要とされない。例えば、単離されたポリペプチドは、その自然または天然環境から取り出すことができる。宿主細胞内で発現された、組換えにより生成されたポリペプチドおよびタンパク質は、本発明において開示されるように単離されたと見なされ、任意の適切な技法により分離された、分画された、または部分的もしくは実質的に精製された天然または組換えポリペプチドも同様に、単離されたと見なされる。

本明細書で用いられる場合、「非天然ポリペプチド」という用語またはその任意の文法的変化形は、判事または行政もしくは司法機関により「天然」であると決定もしくは解釈されるかまたは決定もしくは解釈され得るポリペプチドの形態を明確に除外するが、それのみを除外するという、条件付き定義である。

本明細書において開示される他のポリペプチドは、前述のポリペプチドの断片、誘導体、類似体、または変種、およびそれらの任意の組み合わせである。本明細書において開示される「断片」、「変種」、「誘導体」、および「類似体」という用語は、例えば抗原に特異的に結合する、対応する自然抗体またはポリペプチドの性質の少なくともいくつかを保持する任意のポリペプチドを含む。ポリペプチドの断片には、例えば、本明細書の他所で考察される特定の抗体断片に加えて、タンパク質分解断片および欠失断片が含まれる。例えばポリペプチドの変種には、上記の断片、およびまた、アミノ酸置換、欠失、または挿入により改変されたアミノ酸配列を有するポリペプチドが含まれる。ある特定の局面において、変種は非天然であってよい。非天然変種は、当技術分野で公知の突然変異誘発技法を用いて生成され得る。変種ポリペプチドは、保存的もしくは非保存的アミノ酸置換、欠失、または付加を含み得る。誘導体は、元のポリペプチドに見られないさらなる特徴を示すように改変されたポリペプチドである。その例には融合タンパク質が含まれる。変種ポリペプチドはまた、本明細書において「ポリペプチド類似体」と称され得る。本明細書で用いられる場合、ポリペプチドの「誘導体」はまた、官能側基の反応によって化学的に誘導体化された1個または複数個のアミノ酸を有する対象ポリペプチドを指し得る。20種の標準アミノ酸の1つまたは複数の誘導体を含有するペプチドもまた、「誘導体」として含まれる。例えば、4-ヒドロキシプロリンをプロリンに対して置換することができ；5-ヒドロキシリジンをリジンに対して置換することができ；3-メチルヒスチジンをヒスチジンに対して置換することができ；ホモセリンをセリンに対して置換することができ；およびオルニチンをリジンに対して置換することができる。

「保存的アミノ酸置換」とは、あるアミノ酸が、類似の側鎖を有する別のアミノ酸と置き換えられることである。類似の側鎖を有するアミノ酸のファミリーは、当技術分野において定義されており、これには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。例えば、チロシンに対するフェニルアラニンの置換は保存的置換である。ある特定の態様において、本開示のポリペプチドおよび抗体の配列における保存的置換は、結合分子が結合する抗原に対する、このアミノ酸配列を含有するポリペプチドまたは抗体の結合を無効にしない。抗原結合を排除しないヌクレオチドおよびアミノ酸保存的置換を同定する方法は、当技術分野で周知である（例えば、Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1 187 (1993)；Kobayashi et al., Protein Eng. 12(10):879-884 (1999)；およびBurks et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:.412-417 (1997) を参照されたい）。

「ポリヌクレオチド」という用語は、単数の「核酸」および複数の「核酸」を包含することが意図され、単離された核酸分子または構築物、例えば、メッセンジャーRNA (mRNA)、cDNA、またはプラスミドDNA (pDNA) を指す。ポリヌクレオチドは、従来型のリン酸ジエステル結合または非従来型の結合（例えば、ペプチド核酸 (PNA) に見られるようなアミド結合）を含み得る。「核酸」または「核酸配列」という用語は、ポリヌクレオチド中に存在する任意の1つまたは複数の核酸セグメント、例えばDNAまたはRNA断片を指す。

「単離された」核酸またはポリヌクレオチドとは、その自然環境から分離されている、任意の形態の核酸またはポリヌクレオチドを意図している。例えば、ゲル精製されたポリヌクレオチド、またはベクター中に含有される、ポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドは、「単離された」と見なされる。また、クローニング用の制限部位を有するように操作されたポリヌクレオチドセグメント、例えばPCR産物も、「単離された」と見なされる。単離されたポリヌクレオチドのさらなる例には、異種宿主細胞中に維持される組換えポリヌクレオチド、または緩衝液もしくは生理食塩水などの非自然溶液中の（部分的もしくは実質的に）精製されたポリヌクレオチドが含まれる。単離されたRNA分子には、自然には見られない、ポリヌクレオチドのインビボまたはインビトロRNA転写物が含まれる。単離されたポリヌクレオチドまたは核酸には、合成的に生成されたそのような分子がさらに含まれる。加えて、ポリヌクレオチドまたは核酸は、プロモーター、リボソーム結合部位、または転写ターミネーターなどの調節エレメントであってよく、またはそれを含み得る。

本明細書で用いられる場合、「非天然ポリヌクレオチド」という用語またはその任意の文法的変化形は、判事または行政もしくは司法機関により「天然」であると決定もしくは解釈されるかまたは決定もしくは解釈され得る核酸またはポリヌクレオチドの形態を明確に除外するが、それのみを除外するという、条件付き定義である。

本明細書で用いられる場合、「コード領域」とは、アミノ酸に翻訳されるコドンからなる核酸の部分である。「終止コドン」（TAG、TGA、またはTAA）はアミノ酸に翻訳されないが、コード領域の一部と見なすことができる。しかし、任意の隣接配列、例えば、プロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロン等は、コード領域の一部ではない。2つまたはそれ以上のコード領域は、単一のポリヌクレオチド構築物中に、例えば単一のベクター上に、または別々のポリヌクレオチド構築物中に、例えば別々の（異なる）ベクター上に存在し得る。さらに、任意のベクターは、単一のコード領域を含有してもよいし、または2つもしくはそれ以上のコード領域を含んでもよく、例えば、単一のベクターは免疫グロブリン重鎖可変領域および免疫グロブリン軽鎖可変領域を別々にコードし得る。加えて、ベクター、ポリヌクレオチド、または核酸は、別のコード領域に融合されたまたは融合されていない異種コード領域を含み得る。異種コード領域には、非限定的に、分泌シグナルペプチドまたは異種機能ドメインなどの、特殊化したエレメントまたはモチーフをコードするものが含まれる。

ある特定の態様において、ポリヌクレオチドまたは核酸はDNAである。DNAである場合、ポリペプチドをコードする核酸を含むポリヌクレオチドは通常、1つまたは複数のコード領域と機能的に結合しているプロモーターおよび／または他の転写もしくは翻訳制御エレメントを含み得る。機能的結合とは、遺伝子産物の発現を調節配列の影響下または制御下に置くような方法で、遺伝子産物、例えばポリペプチドのコード領域が1つまたは複数の調節配列と結合している場合である。2つのDNA断片（ポリペプチドコード領域およびそれと結合しているプロモーターなど）は、プロモーター機能の誘導が、所望の遺伝子産物をコードするmRNAの転写をもたらす場合、および2つのDNA断片間の連結の性質が、遺伝子産物の発現を指示する発現調節配列の能力を妨げないか、または転写されるDNA鋳型の能力を妨げない場合に、「機能的に結合」している。したがって、プロモーターが、ポリペプチドをコードする核酸の転写をもたらすことができたならば、プロモーター領域はその核酸と機能的に結合していることになる。プロモーターは、所定の細胞においてDNAの実質的転写を指示する細胞特異的プロモーターであってよい。細胞特異的転写を指示するために、プロモーターの他に、他の転写制御エレメント、例えば、エンハンサー、オペレーター、リプレッサー、および転写終結シグナルを、ポリヌクレオチドと機能的に結合させることができる。

種々の転写制御領域が当業者に公知である。これらには、これらに限定されないが、サイトメガロウイルス（イントロンAと組み合わせた、前初期プロモーター）、シミアンウイルス40（初期プロモーター）、およびレトロウイルス（ラウス肉腫ウイルスなど）由来のプロモーターおよびエンハンサーセグメントなどの、脊椎動物細胞において機能する転写制御領域が非限定的に含まれる。他の転写制御領域には、アクチン、熱ショックタンパク質、ウシ成長ホルモン、およびウサギβ-グロビンなどの、脊椎動物遺伝子に由来するもの、ならびに真核細胞内での遺伝子発現を制御し得る他の配列が含まれる。さらなる適切な転写制御領域には、組織特異的プロモーターおよびエンハンサー、ならびにリンホカイン誘導性プロモーター（例えば、インターフェロンまたはインターロイキンにより誘導可能なプロモーター）が含まれる。

同様に、種々の翻訳制御エレメントが当業者に公知である。これらには、リボソーム結合部位、翻訳開コドンおよび翻訳終止コドン、ならびにピコルナウイルス由来のエレメント（特に内部リボソーム侵入部位またはIRES、CITE配列とも称される）が含まれるが、これらに限定されない。

他の態様において、ポリヌクレオチドは、例えばメッセンジャーRNA (mRNA)、トランスファーRNA、またはリボソームRNAの形態のRNAであってよい。

ポリヌクレオチドおよび核酸コード領域を、本明細書において開示されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの分泌を指示する分泌またはシグナルペプチドをコードする付加的なコード領域と結合させることができる。シグナル仮説によれば、哺乳動物細胞によって分泌されるタンパク質はシグナルペプチドまたは分泌リーダー配列を有し、これは、成長中のタンパク質鎖が粗面小胞体を横断して輸送され始めると、成熟タンパク質から切断される。当業者は、脊椎動物細胞によって分泌されるポリペプチドが、ポリペプチドのN末端に融合されたシグナルペプチドを有してよく、これが完全または「全長」ポリペプチドから切断されて、分泌型または「成熟」型のポリペプチドを生じることを認識している。特定の態様において、自然のシグナルペプチド、例えば免疫グロブリン重鎖もしくは軽鎖シグナルペプチド、またはその配列の機能的誘導体であって、それと機能的に結合しているポリペプチドの分泌を指示する能力を保持する機能的誘導体が使用される。あるいは、異種の哺乳動物シグナルペプチドまたはその機能的誘導体が使用され得る。例えば、野生型リーダー配列を、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子 (TPA) またはマウスβ-グルクロニダーゼのリーダー配列と置換することができる。

本明細書で用いられる場合、「TNFスーパーファミリーの受容体タンパク質」、「TNFスーパーファミリー」、「TNF受容体ファミリー」、「TNF受容体」という用語、またはそのような語句の任意の組み合わせは、様々な細胞および組織の表面上に発現される腫瘍壊死因子膜貫通受容体タンパク質のファミリーを指す。このスーパーファミリーのファミリーメンバーには、リガンドによる活性化時に、受容体タンパク質が発現された細胞においてアポトーシス、増殖、および／または形態形成を誘発するものが含まれる。活性化時にアポトーシスを誘発するTNFスーパーファミリー受容体タンパク質メンバーには、以下の受容体：TNFR1 (DR1)、TNFR2、TNFR1/2、CD40 (p50)、Fas（CD95、Apo1、DR2）、CD30、4-1BB（CD137、ILA）、TRAILR1（DR4、Apo2）、TRAILR2 (DR5)、TRAILR3 (DcR1)、TRAILR4 (DcR2)、OPG (OCIF)、TWEAKR (FN14)、LIGHTR (HVEM)、DcR3、DR3、EDAR、およびXEDARが含まれるが、これらに限定されない。活性化時に増殖を誘発するTNFスーパーファミリー受容体タンパク質メンバーには、以下の受容体：TNFR1/2、GITR (AITR)、TACI、BCMA、TWEAKR (FN14)、RANK (TRANCER)、CD27、CD40 (p50)、OX40 (CD134)、LT-βR、TNFR1 (DR1)、およびTNFR2が含まれるが、これらに限定されない。活性化時に形態形成を誘発すると考えられるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質メンバーには、以下の受容体：Fas（CD95、Apo1、DR2）、TRAILR1（DR4、Apo2）、DR5 (TRAILR2)、TRAILR3 (DcR1)、TRAILR4 (DcR2)、OPG (OCIF)、CD40 (p50)、EDAR、XEDAR、およびTNFR1/2が含まれるが、これらに限定されない。

ある特定のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に結合し、それによって細胞アポトーシスを誘発する、ある特定の結合分子、またはその抗原結合断片、変種、もしくは誘導体が本明細書において開示される。フルサイズ抗体に明確に言及する場合を除き、「結合分子」という用語は、フルサイズ抗体、およびそのような抗体の抗原結合サブユニット、断片、変種、類似体、または誘導体、例えば、抗体分子と同様の様式で抗原と結合するが、異なる骨格を使用する、操作された抗体分子を包含する。

本明細書で用いられる場合、「結合分子」という用語は、その最も広い意味では、受容体、例えばエピトープまたは抗原決定基に特異的に結合する分子を指す。本明細書においてさらに記載されるように、結合分子は、本明細書において記載される複数の「抗原結合ドメイン」のうちの1つを含み得る。結合分子の非限定的な例は、抗体、または抗原特異的結合を保持するその断片である。

本明細書で用いられる場合、「結合ドメイン」または「抗原結合ドメイン」という用語は、エピトープに特異的に結合するのに必要かつ十分である結合分子の領域を指す。例えば、「Fv」、例えば、2つの別々のポリペプチドサブユニットとしてまたは一本鎖としてのいずれかの、抗体の可変重鎖および可変軽鎖は、「結合ドメイン」と見なされる。他の結合ドメインには、非限定的に、ラクダ科種に由来する抗体の可変重鎖 (VHH)、またはフィブロネクチン骨格において発現される6つの免疫グロブリン相補性決定領域 (CDR) が含まれる。本明細書において記載される「結合分子」は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、またはそれ以上の「抗原結合ドメイン」を含み得る。

「抗体」および「免疫グロブリン」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。抗体（または本明細書において開示されるその断片、変種、もしくは誘導体）は、少なくとも重鎖の可変ドメイン（ラクダ種に関して）または少なくとも重鎖および軽鎖の可変ドメインを含む。脊椎動物系における基本的な免疫グロブリン構造は、比較的よく理解されている。例えば、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988) を参照されたい。特に指定のない限り、「抗体」という用語は、抗体の小さな抗原結合断片からフルサイズ抗体に至るまでのあらゆるもの、例えば、2本の完全な重鎖および2本の完全な軽鎖を含むIgG抗体、4本の完全な重鎖および4本の完全な軽鎖を含み、任意にJ鎖および／もしくは分泌成分を含むIgA抗体、または10本もしくは12本の完全な重鎖および10本もしくは12本の完全な軽鎖を含み、任意にJ鎖を含むIgM抗体を包含する。

以下でより詳細に論じられるように、「免疫グロブリン」という用語は、生化学的に区別され得る様々な幅広いクラスのポリペプチドを含む。当業者は、重鎖がガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン（γ、μ、α、δ、ε）に分類され、それらの中にいくつかのサブクラス（例えば、γ1～γ4またはα1～α2）があることを認識するであろう。この鎖の性質が、抗体の「アイソタイプ」をそれぞれIgG、IgM、IgA、IgG、またはIgEとして決定する。免疫グロブリンサブクラス（サブタイプ）、例えば、IgG₁、IgG₂、IgG₃、IgG₄、IgA₁、IgA₂等は、十分に特徴づけられており、機能的特殊化を付与することが知られている。これらの免疫グロブリンそれぞれの改変型は、本開示を考慮すれば当業者には容易に識別可能であり、したがってそれらは本開示の範囲内である。

軽鎖は、カッパまたはラムダ(κ、λ)のいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパまたはラムダ軽鎖のいずれかと結合し得る。一般的に、軽鎖と重鎖は共有結合で互いに結合しており、免疫グロブリンが例えばハイブリドーマ、B細胞、または遺伝子操作された宿主細胞によって発現される際に、2本の重鎖の「尾」部分は、ジスルフィド共有結合または非共有結合によって互いに結合される。重鎖では、アミノ酸配列は、Y字形状の分岐端にあるN末端から、各鎖の底部にあるC末端まで続いている。ある特定の抗体、例えばIgG抗体の基本構造は、ジスルフィド結合により共有結合して、本明細書において「H2L2」構造または「結合単位」とも称される「Y」構造を形成する、2つの重鎖サブユニットおよび2つの軽鎖サブユニットを含む。

「結合単位」という用語は、結合分子、例えば抗体またはその抗原結合断片の、標準的な「H2L2」免疫グロブリン構造、すなわち2本の重鎖またはその断片および2本の軽鎖またはその断片に相当する部分を指すために本明細書において用いられる。例えば結合分子が二価IgG抗体またはその抗原結合断片である、ある特定の局面においては、「結合分子」および「結合単位」という用語は等価である。例えば結合分子がIgA二量体、IgM五量体、またはIgM六量体である、他の局面においては、「結合分子」は2個またはそれ以上の「結合単位」を含む。IgA二量体の場合には2個、またはIgM五量体もしくは六量体の場合にはそれぞれ5個もしくは6個である。結合単位は全長の抗体重鎖および軽鎖を含む必要はないが、典型的には二価であり、すなわち以下に定義される2つの「結合ドメイン」を含む。本開示において提供されるある特定の結合分子は二量体であり、IgA定常領域またはその断片を含む二価結合単位を2個含む。本開示において提供されるある特定の結合分子は五量体または六量体であり、IgM定常領域またはその断片を含む二価結合単位を5個または6個含む。2個またはそれ以上、例えば、2個、5個、または6個の結合単位を含む結合分子は、本明細書において「多量体」と称される。

「結合価」、「二価」、「多価」という用語、および文法的等価物は、所与の結合分子または結合単位における結合ドメインの数を指す。したがって、所与の結合分子、例えばIgM抗体またはその断片に関する、「二価」、「四価」、および「六価」という用語は、それぞれ2個の結合ドメイン、4個の結合ドメイン、および6個の結合ドメインの存在を示す。各結合単位が二価である典型的なIgM由来結合分子において、結合分子自体は10または12の結合価を有し得る。二価または多価結合分子は単一特異性であってよく、すなわち結合ドメインのすべてが同じであり、または二価または多価結合分子は二重特異性もしくは多重特異性であってよく、例えばこの場合、2つもしくはそれ以上の結合ドメインは異なり、例えば同じ抗原上の異なるエピトープに結合するか、もしくは完全に異なる抗原に結合する。

「エピトープ」という用語は、抗体に特異的に結合し得る任意の分子決定基を含む。ある特定の局面において、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニルなどの、分子の化学的に活性な表面基を含み得、ある種の局面においては、三次元構造特性およびまたは特異的電荷特性を有し得る。エピトープは、抗体が結合する標的の領域である。

「標的」という用語は、その最も広い意味で用いられて、結合分子が結合し得る物質を含む。標的は、例えば、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、または他の分子であってよい。さらに、標的は、例えば、結合分子が結合し得るエピトープを含む細胞、器官、または生物であってよい。

軽鎖および重鎖のいずれも、構造的および機能的相同性の領域に分割される。「定常」および「可変」という用語は、機能的に用いられる。これに関して、可変軽 (VL) 鎖および可変重 (VH) 鎖部分の両者の可変ドメインは、抗原認識および特異性を決定することが認識されよう。逆に、軽鎖の定常ドメイン (CL) および重鎖の定常ドメイン（例えば、CH1、CH2、またはCH3）は、分泌、経胎盤移動性、Fc受容体結合、補体結合等の生物学的特性を付与する。慣例により、定常領域ドメインの番号付けは、それらが抗体の抗原結合部位またはアミノ末端から遠ざかるにつれて増加する。N末端部分は可変領域であり、C末端部分は定常領域である；CH3（またはIgMの場合にはCH4）ドメインおよびCLドメインは実際に、それぞれ重鎖および軽鎖のカルボキシ末端を含む。

「全長IgM抗体重鎖」は、N末端からC末端の方向に、抗体重鎖可変ドメイン (VH)、抗体定常重鎖定常ドメイン1（CM1またはCμ1）、抗体重鎖定常ドメイン2（CM2またはCμ2）、抗体重鎖定常ドメイン3（CM3またはCμ3）、および尾片を含み得る抗体重鎖定常ドメイン4（CM4またはCμ4）を含むポリペプチドである。

「全長IgA抗体重鎖」は、N末端からC末端の方向に、抗体重鎖可変ドメイン (VH)、抗体定常重鎖定常ドメイン1（CA1またはCα1）、抗体重鎖定常ドメイン2（CA2またはCα2）、および尾片を含み得る抗体重鎖定常ドメイン3（CA3またはCα3）を含むポリペプチドである。

上記の通り、可変領域は、結合分子が抗原上のエピトープを選択的に認識し、それと特異的に結合することを可能にする。すなわち、結合分子、例えば抗体のVLドメインおよびVHドメイン、または相補性決定領域 (CDR) のサブセットが組み合わさって、抗原結合ドメインを形成する。より具体的には、抗原結合ドメインは、VH鎖およびVL鎖のそれぞれにある3つのCDRによって規定され得る。ある特定の抗体は、より大きな構造を形成する。例えば、IgAは、2個のH2L2結合単位およびジスルフィド結合により共有結合しているJ鎖を含む分子を形成することができ、これは分泌成分とさらに会合することができ、IgMは、5個または6個のH2L2結合単位および任意にジスルフィド結合により共有結合しているJ鎖を含む五量体または六量体分子を形成することができる。

抗体の抗原結合ドメインに存在する6つの「相補性決定領域」または「CDR」は、抗体が水性環境においてその三次元配置をとる場合に、結合ドメインを形成するように特異的に配置されている、アミノ酸の短い非連続的な配列である。「フレームワーク」領域と称される、結合ドメイン中のアミノ酸の残りの部分は、より小さな分子間変動性を示す。フレームワーク領域は主にβシート高次構造をとり、CDRは、βシート構造を連結し、場合によってはβシート構造の一部を形成するループを形成する。したがって、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合相互作用によってCDRを正しい方向に配置することを提供する骨格を形成するように働く。配置されたCDRによって形成される結合ドメインは、免疫反応性抗原上のエピトープと相補的な表面を規定する。この相補的な表面は、抗体のその同族エピトープに対する非共有結合を促進する。それぞれCDRおよびフレームワーク領域を構成するアミノ酸は、様々な異なる方法で定義されているため、当業者によって任意の所与の重鎖または軽鎖可変領域について容易に同定され得る（全体として参照により本明細書に組み入れられる、"Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat, E., et al., U.S. Department of Health and Human Services, (1983)；および Chothia and Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987) を参照されたい）。

当技術分野において使用されるおよび/または許容される用語の定義が2つまたはそれ以上存在する場合、本明細書で用いられる用語の定義は、反対のことが明記されていない限り、すべてのそのような意味を含むことが意図される。具体的な例は、重鎖および軽鎖両ポリペプチドの可変領域内に見出される非連続的な抗原結合部位を説明するための用語「相補性決定領域」(「CDR」)の使用である。これらの特定の領域は、例えば、Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983)、およびChothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987) によって記載されており、これらは参照により本明細書に組み入れられる。KabatおよびChothiaの定義は、相互に比較した場合のアミノ酸の重複またはサブセットを含む。それにもかかわらず、抗体またはその変種のCDRを指すためのいずれの定義（または当業者に公知の他の定義）の適用も、特に指示のない限り、本明細書において定義され使用されるその用語の範囲内であることが意図される。上記の引用参考文献のそれぞれによって定義されるCDRを包含する適切なアミノ酸を、比較として以下の表1に記載する。特定のCDRを包含する正確なアミノ酸番号は、CDRの配列およびサイズに応じて変動する。当業者は、抗体の可変領域アミノ酸配列が与えられると、どのアミノ酸が特定のCDRを構成するかを慣用的に決定することができる。

（表１）CDR定義^*

^*表1におけるすべてのCDR定義の番号付けは、Kabatらによって記載される番号付けの慣習に従う。（以下を参照されたい）。

Kabatらはまた、任意の抗体に適用可能である可変ドメイン配列の番号付けシステムを定義した。当業者は、配列自体以外のいかなる実験データにも頼ることなく、任意の可変ドメイン配列に「Kabat番号付け」のこのシステムを一義的に割り当てることができる。本明細書で用いられる場合、「Kabat番号付け」とは、Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequence of Proteins of Immunological Interest" (1983) によって記載される番号付けシステムを指す。しかしながら、Kabat番号付けシステムの使用が明記されていない限り、本開示では連続した番号付けがすべてのアミノ酸配列に対して用いられる。

結合分子、例えば、抗体、またはその抗原結合断片、変種、もしくは誘導体には、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、エピトープ結合断片、例えば、Fab、Fab'およびF(ab')₂、Fd、Fv、一本鎖Fv (scFv)、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Fv (sdFv)、VLドメインまたはVHドメインのいずれかを含む断片、Fab発現ライブラリーによって産生される断片が含まれるが、これらに限定されない。ScFv分子は当技術分野で公知であり、例えば米国特許第5,892,019号に記載されている。

「特異的に結合する」とは、一般的に、結合分子、例えば、抗体、またはその断片、変種、もしくは誘導体が、その抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、およびその結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間でいくらかの相補性を必要とすることを意味する。この定義によれば、結合分子は、それが無作為の無関係なエピトープに結合するよりも容易に、その抗原結合ドメインを介してそのエピトープと結合する場合に、エピトープに「特異的に結合する」と言われる。「特異性」という用語は、ある特定の結合分子がある特定のエピトープに結合する際の相対的親和性を表すために、本明細書において用いられる。例えば、結合分子「A」は、所与のエピトープに対して結合分子「B」よりも高い特異性を有すると見なすことができ、または結合分子「A」は、関連エピトープ「D」にして有する特異性よりも高い特異性でエピトープ「C」に結合すると言われ得る。

本明細書において開示される結合分子、例えば、抗体、またはその断片、変種、もしくは誘導体は、5×10^-2秒^-1、10^-2秒^-1、5×10^-3秒^-1、10^-3秒^-1、5×10^-4秒^-1、10^-4秒^-1、5×10^-5秒^-1、もしくは10^-5秒^-1、5×10^-6秒^-1、10^-6秒^-1、5×10^-7秒^-1、または10^-7秒^-1以下のオフ速度 (k(off)) で標的抗原と結合すると言われ得る。

本明細書において開示される結合分子、例えば、抗体、または抗原結合断片、変種、もしくは誘導体は、10³ M^-1秒^-1、5×10³ M^-1秒^-1、10⁴ M^-1秒^-1、5×10⁴ M^-1秒^-1、10⁵ M^-1秒^-1、5×10⁵ M^-1秒^-1、10⁶ M^-1秒^-1、もしくは5×10⁶ M^-1秒^-1、または10⁷ M^-1秒^-1以上のオン速度 (k(on)) で標的抗原と結合すると言われ得る。

結合分子、例えば、抗体、またはその断片、変種、もしくは誘導体は、所与のエピトープに対する参照抗体または抗原結合断片の結合をある程度遮断する程度まで、そのエピトープに優先的に結合するのであれば、そのエピトープに対する参照抗体または抗原結合断片の結合を競合阻害すると言われる。競合阻害は、当技術分野で公知の任意の方法、例えば競合ELISAアッセイによって決定することができる。結合分子は、所与のエピトープに対する参照抗体または抗原結合断片の結合を、少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、または少なくとも50%競合阻害すると言われ得る。

本明細書で用いられる場合、「親和性」という用語は、個々のエピトープと例えば免疫グロブリン分子の1つまたは複数の結合ドメインとの結合の強さの尺度を指す。例えば、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988) の27～28ページを参照されたい。本明細書で用いられる場合、「結合力」という用語は、結合ドメインの集団と抗原との複合体の全体的な安定性を指す。例えば、Harlowの29～34ページを参照されたい。結合力は、集団中の個々の結合ドメインと特定のエピトープとの親和性、ならびにまた免疫グロブリンおよび抗原の結合価の両方に関係する。例えば、2価モノクローナル抗体と、重合体などの高度反復エピトープ構造を有する抗原との相互作用は、高い結合力の1つである。2価モノクローナル抗体と、細胞表面上に高密度で存在する受容体との相互作用もまた、高い結合力のものである。

本明細書において開示される結合分子、またはその抗原結合断片、変種、もしくは誘導体はまた、それらの交差反応性に関して説明または特定され得る。本明細書で用いられる場合、「交差反応性」という用語は、ある抗原に特異的な結合分子、例えば、抗体、またはその断片、変種、もしくは誘導体が第2の抗原と反応する能力；2つの異なる抗原物質間の関連性の尺度を指す。したがって、結合分子が、その形成を誘導したエピトープ以外のエピトープに結合するのであれば、その結合分子は交差反応性である。交差反応性エピトープは、一般的に、誘導エピトープと同じ相補的構造特性の多くを含有しており、場合によっては、元のエピトープよりも実際には良好に適合し得る。

結合分子、例えば、抗体、またはその断片、変種、もしくは誘導体はまた、抗原に対するそれらの結合親和性に関して説明または特定され得る。例えば、結合分子は、5×10^-2 M、10^-2 M、5×10^-3 M、10^-3 M、5×10^-4 M、10^-4 M、5×10^-5 M、10^-5 M、5×10^-6 M、10^-6 M、5×10^-7 M、10^-7 M、5×10^-8 M、10^-8 M、5×10^-9 M、10^-9 M、5×10^-10 M、10^-10 M、5×10^-11 M、10^-11 M、5×10^-12 M、10^-12 M、5×10^-13 M、10^-13 M、5×10^-14 M、10^-14 M、5×10^-15 M、または10^-15 M以下の解離定数またはK_Dで抗原に結合し得る。

一本鎖抗体または他の結合ドメインを含む抗体断片は、単独で、または以下：ヒンジ領域、CH1、CH2、CH3、もしくはCH4ドメイン、J鎖、または分泌成分のうちの1つまたは複数と組み合わせて存在し得る。可変領域と、ヒンジ領域、CH1、CH2、CH3、もしくはCH4ドメイン、J鎖、または分泌成分のうちの1つまたは複数との任意の組み合わせを含み得る抗原結合断片もまた含まれる。結合分子、例えば抗体またはその抗原結合断片は、鳥類および哺乳動物を含む任意の動物起源に由来し得る。抗体は、ヒト、マウス、ロバ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ラマ、ウマ、またはニワトリ抗体であってよい。別の態様において、可変領域は軟骨魚類 (condricthoid) 起源（例えば、サメ由来）であってもよい。本明細書で用いられる場合、「ヒト」抗体には、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体が含まれ、ならびにヒト免疫グロブリンライブラリーから単離された抗体、または以下に記載の、および例えばKucherlapatiらによる米国特許第5,939,598号に記載の、1つもしくは複数のヒト免疫グロブリンに関してトランスジェニックであり、場合によっては内因性免疫グロブリンを発現することができ、場合によってはできない動物から単離された抗体が含まれる。

本明細書で用いられる場合、「重鎖サブユニット」という用語は、免疫グロブリン重鎖に由来するアミノ酸配列を含み、重鎖サブユニットを含む結合分子、例えば抗体は、VHドメイン、CH1ドメイン、ヒンジ（例えば、上部、中間、および／もしくは下部ヒンジ領域）ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、CH4ドメイン、またはその変種もしくは断片のうちの少なくとも1つを含み得る。例えば、結合分子、例えば、抗体、またはその断片、変種、もしくは誘導体は、VHドメインに加えて、CH1ドメイン；CH1ドメイン、ヒンジ、およびCH2ドメイン；CH1ドメインおよびCH3ドメイン；CH1ドメイン、ヒンジ、およびCH3ドメイン；またはCH1ドメイン、ヒンジドメイン、CH2ドメイン、およびCH3ドメインを非限定的に含み得る。ある特定の局面において、結合分子、例えば、抗体、またはその断片、変種、もしくは誘導体は、VHドメインに加えて、CH3ドメインおよびCH4ドメイン；またはCH3ドメイン、CH4ドメイン、およびJ鎖を含み得る。さらに、本開示において使用するための結合分子は、ある特定の定常領域部分、例えばCH2ドメインのすべてまたは一部を欠いてもよい。これらのドメイン（例えば、重鎖サブユニット）は、元の免疫グロブリン分子とアミノ酸配列が異なるように改変され得ることが、当業者によって理解されるであろう。

本明細書で用いられる場合、「軽鎖サブユニット」という用語は、免疫グロブリン軽鎖に由来するアミノ酸配列を含む。軽鎖サブユニットは、少なくともVLを含み、CL（例えば、CκまたはCλ）ドメインをさらに含み得る。

結合分子、例えば、抗体、またはその抗原結合断片、変種、もしくは誘導体は、それらが認識するかまたは特異的に結合する抗原のエピトープまたは部分に関して説明または特定され得る。抗体の抗原結合ドメインと特異的に相互作用する標的抗原の部分が、「エピトープ」または「抗原決定基」である。標的抗原は、単一のエピトープまたは少なくとも2つのエピトープを含み得、抗原のサイズ、高次構造、および種類に応じて、任意の数のエピトープを含み得る。

前述したように、様々な免疫グロブリンクラスの定常領域のサブユニット構造および三次元配置は周知である。本明細書で用いられる場合、「VHドメイン」という用語は、免疫グロブリン重鎖のアミノ末端の可変ドメインを含み、「CH1ドメイン」という用語は、免疫グロブリン重鎖の最初の（最もアミノ末端側の）定常領域ドメインを含む。CH1ドメインはVHドメインに隣接しており、典型的なIgG重鎖分子のヒンジ領域のアミノ末端側にある。

本明細書で用いられる場合、「CH2ドメイン」という用語は、例えば、従来の番号付けスキームを用いて、IgG抗体の例えば約アミノ酸244からアミノ酸360にまで及ぶ重鎖分子の部分を含む（アミノ酸244～360、Kabat番号付けシステム；およびアミノ酸231～340、EU番号付けシステム；Kabat et al.、前掲書を参照されたい）。CH3ドメインは、CH2ドメインからIgG分子のC末端にまで及び、およそ108アミノ酸を含む。ある特定の免疫グロブリンクラス、例えばIgMは、CH4領域をさらに含む。

本明細書で用いられる場合、「ヒンジ領域」という用語は、IgG、IgA、およびIgD重鎖においてCH1ドメインをCH2ドメインに連結する重鎖分子の部分を含む。このヒンジ領域はおよそ25アミノ酸を含み、可動性であり、よって2つのN末端の抗原結合領域は独立して動くことが可能である。

本明細書で用いられる場合、「ジスルフィド結合」という用語は、2つの硫黄原子間に形成された共有結合を含む。アミノ酸システインは、第2のチオール基とジスルフィド結合または架橋を形成し得るチオール基を含む。

本明細書で用いられる場合、「キメラ抗体」という用語は、免疫反応領域または部位が第1の種から得られるかまたはそれに由来し、かつ定常領域（インタクト、部分的、または改変型であってよい）が第2の種から得られる抗体を指す。いくつかの態様において、標的結合領域または部位は非ヒト供給源（例えば、マウスまたは霊長類）に由来し、定常領域はヒトである。

「多重特異性抗体」または「二重特異性抗体」という用語は、単一の抗体分子内に、2つまたはそれ以上の異なるエピトープに対する結合ドメインを有する抗体を指す。標準的な抗体構造に加えて、2つの結合特異性を有する他の結合分子を構築することができる。二重特異性または多重特異性抗体によるエピトープ結合は、同時または逐次的であってよい。トリオーマおよびハイブリッドハイブリドーマは、二重特異性抗体を分泌し得る細胞株の2つの例である。二重特異性抗体はまた、組換え手段によって構築することもできる (Strohlein and Heiss, Future Oncol. 6:1387-94 (2010)；Mabry and Snavely, IDrugs. 13:543-9 (2010))。二重特異性抗体はまた、ダイアボディであってもよい。

本明細書で用いられる場合、「操作された抗体」という用語は、重鎖および軽鎖のいずれか一方またはその両方の可変ドメインが、CDRまたはフレームワーク領域のいずれかにおいて1個または複数個のアミノ酸の少なくとも部分置換によって改変されている抗体を指す。ある特定の局面において、公知の特異性の抗体に由来するCDR全体を、異種抗体のフレームワーク領域に移植することができる。代替CDRは、フレームワーク領域が由来する抗体と同じクラスまたはさらにはサブクラスの抗体に由来してよいが、CDRはまた、異なるクラスの抗体、例えば異なる種からの抗体に由来してもよい。公知の特異性の非ヒト抗体からの1つまたは複数の「ドナー」CDRがヒト重鎖または軽鎖フレームワーク領域に移植された、操作された抗体は、本明細書において「ヒト化抗体」と称される。ある特定の局面においては、CDRのすべてがドナー可変領域由来の完全なCDRで置き換えられるわけではなく、それでもやはりドナーの抗原結合能をレシピエント可変ドメインに移行させることができる。例えば、米国特許第5,585,089号、第5,693,761号、第5,693,762号、および第6,180,370号に記載された説明を考慮すると、機能的な操作された抗体またはヒト化抗体を得ることは、日常的な実験の実行または試行錯誤の試験のいずれかにより、十分に当業者の能力の範囲内である。

本明細書で用いられる場合、「操作された」という用語は、合成手段による（例えば、組換え技法、インビトロペプチド合成、ペプチドの酵素的もしくは化学的カップリング、またはこれらの技法のいくつかの組み合わせによる）核酸またはポリペプチド分子の操作を含む。

本明細書で用いられる場合、「連結された」、「融合された」、もしくは「融合」という用語、または他の文法的等価物は、互換的に使用され得る。これらの用語は、化学的結合または組換え手段を含むどのような手段であれ、2つ以上の要素または成分を共に連結することを指す。「インフレーム融合」は、元のオープンリーディングフレーム (ORF) の翻訳リーディングフレームを維持する様式で、2つまたはそれ以上のポリヌクレオチドORFを連結して、連続したより長いORFを形成することを指す。したがって、組換え融合タンパク質は、元のORFによってコードされるポリペプチドに相当する2つまたはそれ以上のセグメントを含有する単一のタンパク質である（これらのセグメントは通常、天然ではそのように連結されていない）。リーディングフレームはこのように融合セグメント全体にわたって連続しているが、これらのセグメントは、例えばインフレームのリンカー配列によって、物理的または空間的に分離されてもよい。例えば、免疫グロブリン可変領域のCDRをコードするポリヌクレオチドは、インフレームで融合させることができるが、「融合された」CDRが連続ポリペプチドの一部として同時翻訳される限り、少なくとも1つの免疫グロブリンフレームワーク領域またはさらなるCDR領域をコードするポリヌクレオチドによって分離されてもよい。

本明細書で用いられる場合、「架橋された」という用語は、2つまたはそれ以上の分子を第3の分子によって共に連結することを指す。例えば、同じ抗原に特異的に結合する2つの結合ドメインを有する二価抗体は、例えばその抗原の2コピーが細胞上に発現されている場合に、それらを「架橋」し得る。多くのTNFスーパーファミリー受容体タンパク質は、活性化のために、細胞の表面上の3つまたはそれ以上の受容体の架橋を必要とする。TNFスーパーファミリー受容体タンパク質の架橋とは、例えば、少なくとも3つのそのようなファミリーメンバーが1つまたは複数の結合分子によって同時に共に結び付けられ、それによって受容体を活性化するように、本明細書において開示される結合分子を、細胞の表面上に発現されたTNFスーパーファミリー受容体と接触させることを意味する。

ポリペプチドとの関連で、「線状配列」または「配列」は、ポリペプチドにおけるアミノ酸のアミノ末端からカルボキシル末端方向への順序であり、配列内で互いに隣接するアミノ酸は、ポリペプチドの一次構造において連続している、ポリペプチドの別の部分に対して「アミノ末端側」または「N末端側」にあるポリペプチドの部分とは、連続的なポリペプチド鎖において先に来る部分である。同様に、ポリペプチドの別の部分に対して「カルボキシル末端側」または「C末端側」にあるポリペプチドの部分とは、連続的なポリペプチド鎖において後に来る部分である。例えば、典型的な抗体において、可変ドメインは定常領域の「N末端側」にあり、定常領域は可変ドメインの「C末端側」にある。

本明細書で用いられる「発現」という用語は、遺伝子が生化学物質、例えばポリペプチドを産生する過程を指す。この過程は、遺伝子ノックダウンならびに一過性発現および安定発現の両方を非限定的に含む、細胞内での遺伝子の機能的存在の任意の顕在化を含む。これには、非限定的に、遺伝子のRNA、例えばメッセンジャーRNA (mRNA) への転写、およびそのようなmRNAのポリペプチドへの翻訳が含まれる。所望の最終産物が生化学物質である場合、発現は、その生化学物質および任意の前駆体の作出を含む。遺伝子の発現によって、「遺伝子産物」が生成される。本明細書で用いられる場合、遺伝子産物は、核酸、例えば遺伝子の転写によって生成されるメッセンジャーRNA、または転写物から翻訳されるポリペプチドのいずれかであってよい。本明細書において記載される遺伝子産物には、転写後修飾、例えばポリアデニル化を受けた核酸、または翻訳後修飾、例えば、メチル化、グリコシル化、脂質の添加、他のタンパク質サブユニットとの会合、タンパク質分解による切断等を受けたポリペプチドがさらに含まれる。

「処置すること」または「処置」または「処置するため」または「軽減すること」または「軽減するため」などの用語は、既存の診断された病理学的状態または障害を治癒する、減速させる、その症状を減少させる、および／またはその進行を停止させるかもしくは遅らせる治療的手段を指す。「予防する」、「予防」、「回避する」、「抑止」等などの用語は、未診断の、標的とする病理学的状態または障害の発生を防ぐ予防的または防止的手段を指す。したがって、「処置を必要とするもの」には、その障害を既に有するもの；その障害を有する傾向があるもの；およびその障害が予防されるべきものが含まれ得る。

「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」とは、診断、予後診断、または治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物対象を意味する。哺乳動物対象には、ヒト、家庭用動物、家畜、および動物園、運動競技、または愛玩用の動物、例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ブタ、ウシ、クマ等が含まれる。

本明細書で用いられる場合、「治療から恩恵を受ける対象」および「処置を必要とする動物」などの語句は、1つまたは複数の抗原結合ドメインを含む、抗体などの結合分子の投与から恩恵を受ける、哺乳動物対象などの対象を含む。例えば、疾患の診断手順および／または処置もしくは予防のために、そのような結合分子、例えば抗体を使用することができる。

IgM結合分子
IgMは、抗原による刺激に応答してB細胞によって産生される最初の免疫グロブリンであり、5日の半減期で血清中におよそ1.5 mg/mlで存在する。IgMは五量体または六量体分子である。IgM結合単位は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含む。IgGが3つの重鎖定常ドメイン（CH1、CH2、およびCH3）を含有する一方で、IgMの重 (μ) 鎖は、C末端の「尾片」を含む第4の定常ドメイン (CH4) をさらに含有する。ヒトIgM定常領域は典型的に、アミノ酸配列SEQ ID NO: 74を含む。ヒトCμ1領域は、SEQ ID NO: 74の約アミノ酸5から約アミノ酸102に及び；ヒトCμ2領域は、SEQ ID NO: 74の約アミノ酸114から約アミノ酸205に及び、ヒトCμ3領域は、SEQ ID NO: 74の約アミノ224から約アミノ酸319に及び、Cμ4領域は、SEQ ID NO: 74の約アミノ酸329から約アミノ酸430に及び、かつ尾片は、SEQ ID NO: 74の約アミノ酸431から約アミノ酸453に及ぶ。SEQ ID NO: 74を以下に示す。

5つのIgM結合単位は、付加的な小さいポリペプチド鎖（J鎖）と複合体を形成して、IgM抗体を形成し得る。ヒトJ鎖は、アミノ酸配列SEQ ID NO: 76を含む。J鎖がなければ、IgM結合単位は典型的に、集合して六量体を構築する。理論によって縛られることは望まないが、IgM結合単位の五量体または六量体結合分子への構築には、Cμ3およびCμ4ドメインが関与すると考えられている。したがって、本開示において提供される五量体または六量体結合分子は典型的に、少なくともCμ3およびCμ4ドメインを含むIgM定常領域を含む。SEQ ID NO: 76を以下に示す。

IgM重鎖定常領域は、Cμ2ドメインもしくはその断片、Cμ1ドメインもしくはその断片、および／または他のIgM重鎖ドメインをさらに含み得る。ある特定の局面において、本明細書において提供される結合分子は、完全なIgM重 (μ) 鎖定常ドメイン、例えばSEQ ID NO: 74、またはその変種、誘導体、もしくは類似体を含み得る。

五量体または六量体のTNFスーパーファミリー結合分子
本開示は、1つまたは複数のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質、例えばDR5に特異的に結合し得る五量体または六量体結合分子、すなわち本明細書において定義される5個または6個の「結合単位」を有する結合分子を提供する。本明細書において提供される結合分子は、単一の結合単位から構成される結合分子、例えば二価IgG抗体と比較して、改善された結合特性または生物活性を有し得る。例えば、五量体または六量体結合分子は、細胞、例えば腫瘍細胞の表面上の3つまたはそれ以上のTNFスーパーファミリー受容体分子をより効率的に架橋することができ、それによって細胞のアポトーシスを促進することができる。

本明細書において提供される結合分子は、同様に、合成またはキメラ構造から構成される多価結合分子と比較して、特有の特徴を有し得る。例えば、ヒトIgM定常領域の使用は、キメラ定常領域または合成構造を含有する結合分子と比べて、免疫原性の低下およびひいては安全性の増加を提供し得る。さらに、IgMベースの結合分子は一貫して、六量体または五量体オリゴマーを形成し、より均一な発現産物をもたらし得る。優れた補体結合もまた、IgMベースの結合分子の有利なエフェクター機能であり得る。

ある特定の局面において、本開示は、それぞれ5個または6個の二価結合単位を含む五量体または六量体結合分子であって、各結合単位が2つのIgM重鎖定常領域またはその断片を含む、結合分子を提供する。ある特定の局面において、2つのIgM重鎖定常領域はヒト重鎖定常領域である。

本明細書において提供される結合分子が五量体である場合、結合分子は、J鎖またはその断片もしくはその変種をさらに含み得る。

IgM重鎖定常領域は、この定常領域が、結合分子における所望の機能を果たし得る、例えば、第2のIgM定常領域と会合して結合ドメインを形成し得る、または他の結合単位と会合して六量体もしくは五量体を形成し得る限り、Cμ1ドメイン、Cμ2ドメイン、Cμ3ドメイン、および／またはCμ4ドメインのうちの1つまたは複数を含み得る。ある特定の局面において、個々の結合単位内の2つのIgM重鎖定常領域またはその断片はそれぞれ、Cμ3ドメインもしくはその断片、Cμ4ドメインもしくはその断片、尾片 (TP) もしくはその断片、またはCμ3ドメイン、Cμドメイン、およびTP、もしくはそれらの断片の任意の組み合わせを含む。ある特定の局面において、個々の結合単位内の2つのIgM重鎖定量領域またはその断片はそれぞれ、Cμ2ドメインもしくはその断片、Cμ1ドメインもしくはその断片、またはCμ1ドメインもしくはその断片およびCμ2ドメインもしくはその断片をさらに含む。

ある特定の局面において、所与の結合単位中の2つのIgM重鎖定常領域のそれぞれは、抗原結合ドメイン、例えば抗体のFv部分、例えばヒトまたはマウス抗体のVHおよびVLと会合しており、この場合、VLは軽鎖定常領域と会合していてよい。本明細書において提供される結合分子において、結合分子の少なくとも1個の抗原結合ドメインは、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメイン、すなわちTNFスーパーファミリーの受容体タンパク質のメンバー、例えばヒトDR5に特異的に結合し得る結合ドメインである。

IgA結合分子
IgAは粘膜免疫において重要な役割を果たし、産生される全免疫グロブリンの約15%を占める。IgAは単量体または二量体分子である。IgA結合単位は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含む。IgAは3つの重鎖定常ドメイン（Cα1、Cα2、およびCα3）を含有し、C末端の「尾片」を含む。ヒトIgAには、2つのサブタイプ、IgA1およびIgA2がある。ヒトIgA1定常領域は典型的に、アミノ酸配列SEQ ID NO: 78を含む。ヒトCα1領域は、SEQ ID NO: 78の約アミノ酸6から約アミノ酸98に及び；ヒトCα2領域は、SEQ ID NO: 78の約アミノ酸125から約アミノ酸220に及び、ヒトCα3領域は、SEQ ID NO: 78の約アミノ228から約アミノ酸330に及び、かつ尾片は、SEQ ID NO: 78の約アミノ酸331から約アミノ酸352に及ぶ。ヒトIgA2定常領域は典型的に、アミノ酸配列SEQ ID NO: 79を含む。ヒトCα1領域は、SEQ ID NO: 79の約アミノ酸6から約アミノ酸98に及び；ヒトCα2領域は、SEQ ID NO: 79の約アミノ酸112から約アミノ酸207に及び、ヒトCα3領域は、SEQ ID NO: 79の約アミノ215から約アミノ酸317に及び、かつ尾片は、SEQ ID NO: 79の約アミノ酸318から約アミノ酸340に及ぶ。SEQ ID NO: 78および79を以下に示す。

2つのIgA結合単位は、2つの付加的なポリペプチド鎖、J鎖 (SEQ ID NO: 76) および分泌成分（前駆体、SEQ ID NO: 80、成熟体、SEQ ID NO: 81）と複合体を形成して、分泌型IgA (sIgA) 抗体を形成し得る。理論によって縛られることは望まないが、IgA結合単位の二量体sIgA結合分子への構築には、Cα3および尾片ドメインが関与すると考えられている。したがって、本開示において提供される二量体sIgA結合分子は典型的に、少なくともCα3および尾片ドメインを含むIgA定常領域を含む。SEQ ID NO: 80およびSEQ ID NO: 81を以下に示す。

IgA重鎖定常領域は、Cα2ドメインもしくはその断片、Cα1ドメインもしくはその断片、および／または他のIgA重鎖ドメインをさらに含み得る。ある特定の局面において、本明細書において提供される結合分子は、完全なIgA重 (α) 鎖定常ドメイン（例えば、SEQ ID NO: 78もしくはSEQ ID NO: 79）、またはその変種、誘導体、もしくは類似体を含み得る。

二量体のTNFスーパーファミリー受容体結合分子
本開示は、1つまたは複数のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質、例えばDR5に特異的に結合し得る二量体結合分子、例えば本明細書において定義される2個のIgA「結合単位」を有する結合分子を提供する。本明細書において提供される結合分子は、単一の結合単位から構成される結合分子、例えば二価IgG抗体と比較して、改善された結合特性または生物活性を有し得る。例えば、IgA結合分子は、細胞、例えば腫瘍細胞の表面上の3つまたはそれ以上のTNFスーパーファミリー受容体をより効率的に架橋することができ、それによって細胞のアポトーシスを促進することができる。さらに、IgA結合分子は、粘膜部位に到達し、本明細書において提供される結合分子のより優れた組織分布を提供し得る。IgAベースの結合分子の使用により、例えば、本明細書において提供される結合分子のより優れた組織分布が可能となり得る。粘膜分布は、ある特定の癌、例えば、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、または扁平上皮癌に対して有益であり得る。同様に、本明細書において提供される二量体結合分子は、5個または6個の結合単位を含む結合分子、例えば六量体または五量体IgM抗体と区別され得る結合特性または生物活性を有し得る。例えば、二量体結合分子はより小さく、例えば、固形腫瘍においてより優れた組織浸透を達成し得る。

ある特定の局面において、本開示は、2個の二価結合単位を含む二量体結合分子であって、各結合単位が2つのIgA重鎖定常領域またはその断片を含む、結合分子を提供する。ある特定の局面において、2つのIgA重鎖定常領域はヒト重鎖定常領域である。

本明細書において提供される二量体IgA結合分子は、J鎖またはその断片もしくはその変種をさらに含み得る。本明細書において提供される二量体IgA結合分子は、分泌成分またはその断片もしくはその変種をさらに含み得る。

IgA重鎖定常領域は、この定常領域が、結合分子における所望の機能を果たし得る、例えば、軽鎖定常領域と会合して抗原結合ドメインの形成を促進し得る、または別のIgA結合単位と会合して二量体結合分子を形成し得る限り、Cα1ドメイン、Cα2ドメイン、および／またはCα3ドメインのうちの1つまたは複数を含み得る。ある特定の局面において、個々の結合単位内の2つのIgA重鎖定常領域またはその断片はそれぞれ、Cα3ドメインもしくはその断片、尾片 (TP) もしくはその断片、またはCα3ドメイン、TP、もしくはそれらの断片の任意の組み合わせを含む。ある特定の局面において、個々の結合単位内の2つのIgA重鎖定量領域またはその断片はそれぞれ、Cα2ドメインもしくはその断片、Cα1ドメインもしくはその断片、またはCα1ドメインもしくはその断片およびCα2ドメインもしくはその断片をさらに含む。

ある特定の局面において、所与の結合単位中の2つのIgA重鎖定常領域のそれぞれは、抗原結合ドメイン、例えば抗体のFv部分、例えばヒトまたはマウス抗体のVHおよびVLと会合しており、この場合、VLは軽鎖定常領域と会合していてよい。本明細書において提供される結合分子において、結合分子の少なくとも1個の抗原結合ドメインは、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメイン、すなわちTNFスーパーファミリーの受容体タンパク質のメンバー、例えばヒトDR5に特異的に結合し得る結合ドメインである。

TNFスーパーファミリー受容体結合ドメイン
本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、それぞれ2個、5個、または6個の二価結合単位を含む、二量体、五量体、または六量体であってよい。結合単位は、全長、または結合機能を保持するその変種もしくは断片であってよい。

各結合単位は、抗原結合ドメインとそれぞれ会合している2つのIgAもしくはIgM重鎖定常領域またはその断片を含む。上述の通り、抗原結合ドメインとは、エピトープに特異的に結合するのに必要かつ十分である結合分子の領域である。本明細書において記載される「結合分子」は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、またはそれ以上の「抗原結合ドメイン」を含み得る。

本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子は、腫瘍壊死因子 (TNF) スーパーファミリー受容体タンパク質に特異的かつ作動的に結合する、少なくとも3個の抗原結合ドメインを含み得る。上述の通り、これらのTNFスーパーファミリー受容体タンパク質のいくつかは、活性化時に、結合されたTNFスーパーファミリー受容体タンパク質を発現している細胞のアポトーシスを誘導し得る。現在理解されているように、複数の受容体タンパク質が共に結びつけられ、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質を発現している細胞のサイトゾルにシグナルが細胞膜を介して伝達されるように受容体分子の架橋をもたらす場合に、アポトーシスが起こる。

本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子は、細胞の表面上に発現された少なくとも3つの同一のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質を架橋することができる。本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子の二量体、五量体、または六量体の性質は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、または12個もの数のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質を架橋し得るため、受容体タンパク質は必然的に空間的に互いに近接し、それによってそれらの架橋および活性化に寄与する。本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子の全5個または全6個の二価結合単位が、それぞれ単一細胞上の最大10個または12個のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に結合する場合に、受容体の架橋および活性化が起こり得る。

結合単位のそれぞれは二価であるため、各結合分子は、10個（五量体結合分子に関して）または12個（六量体結合分子に関して）もの数のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に結合し得る。

本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子の結合による受容体の活性化時に、細胞は、スーパーファミリーのどの受容体が結合されたかに応じて、上記のようにアポトーシス、活性化、または形態形成のいずれかを起こし得る。

ある特定の局面において、現在開示される二量体、五量体、または六量体結合分子は、同様に同じTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的に結合しこれを作動させる等量の二価IgG抗体またはその断片よりも高い効力で、TNF受容体スーパーファミリー発現細胞においてTNFスーパーファミリー受容体媒介性アポトーシスを誘導し得る。理論によって縛られることは望まないが、提供される結合分子は二量体、五量体、または六量体であるため、および各結合単位は二価であるため、そのような結合分子は、対応するIgG結合単位のような単独の任意の単一結合単位よりも高い効力で、このスーパーファミリーの受容体タンパク質について以前に特徴づけられた受容体媒介性機能を誘導し得る。IgG結合単位は、2つの結合部位を含有して二価であるが、以前の臨床試験によって示されたように、このスーパーファミリーの2つの受容体と単一IgG分子との結合は、架橋剤等などの他の成分を添加しなければ無効であり得る。

「効力」または「改善された結合特性」とは、所与のアッセイ、例えば、ELISAもしくはウェスタンブロットベースのカスパーゼアッセイ、FACS解析によって調べられるようなアネキシン-v染色、または以下の実施例において提供されるような他のアッセイにおいて、所与の生物学的結果、例えばTNFスーパーファミリー受容体タンパク質の20%、50%、または90%の活性化を達成するのに必要な、所与の結合分子の最少量を意味する。例えば、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質が、活性化された場合に、それが活性化された細胞のアポトーシスを引き起こすものである場合、効力は、細胞の生存%がY軸上にあり、（例えば、μg/mlまたはμMでの）結合分子濃度がX軸上にある曲線として表すことができる。

本明細書において提供される結合分子は二量体、五量体、または六量体であるため、それはそれぞれ4個、10個、または12個もの数の抗原結合ドメインを含有し得る。抗原結合ドメインのそれぞれは、TNFスーパーファミリー受容体に特異的に結合し、これを作動させ得る。さらに、各抗原結合ドメインは、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質の1つの特定のエピトープに特異的であってよい。ある特定の局面において、結合分子は、他のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質と交差反応しない。しかしながら、他の局面において、抗原結合ドメインの2個またはそれ以上は、異なるエピトープおよび／または異なるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的であってよい。

したがって、単一の二量体、五量体、または六量体結合分子は、a) 多くの同一の受容体タンパク質上の単一のエピトープと同時に結合し得るか、b) 同じ同一の受容体タンパク質上の多くの異なるエピトープと結合し得るか、またはc) 異なるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質上の異なるエピトープと結合し得る。態様a) において、本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、複数コピーの同一のTNFスーパーファミリー受容体と、各同一コピーについて同じ位置で結合することができ、それによって単一の位置でそのような受容体タンパク質のラフトを形成することができ、受容体タンパク質が活性化される可能性を高める可能性が高いと考えられる。態様c) などの他の態様においては、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子を用いて、複数の異なるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質と接触することができ、それによって様々な標的化受容体を通した2つ以上の経路を活性化して、細胞において所望の生物学的応答を達成することができる。当然のことながら、これらの態様において、本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、すべて1つの単一細胞上にあるか、または複数の細胞にわたる、そのような受容体と接触し、それらを作動させることができる。

したがって、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子は、1つまたは複数の細胞の表面上に発現された1つまたは複数のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質に特異的かつ作動的に結合する、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個の、または六量体結合分子の場合には11個もしくは12個もの数の抗原結合ドメインを含んでよく、それによって該細胞において意図されたまたは所望の生物学的応答を誘導し得る。

本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子の結合単位は、ヒト、ヒト化、またはキメラ免疫グロブリン結合単位であってよい。免疫グロブリン配列をヒト化する方法は、当技術分野で周知である。したがって、二量体、五量体、または六量体結合分子ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、直接ヒト配列に由来してよく、またはヒト化され得るか、もしくはキメラであってよく、すなわち複数の異なる種由来の配列によってコードされ得る。

本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子は、公知のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質のいずれか1つと特異的に結合し得る。これらの受容体タンパク質は、形態形成、アポトーシス、または増殖のいずれかを誘発するという特定の機能に分類され得る。したがって、本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、例えば、以下の受容体：TNFR1 (DR1)、TNFR2、TNFR1/2、CD40 (p50)、Fas（CD95、Apo1、DR2）、CD30、4-1BB（CD137、ILA）、DR4（TRAILR1、Apo2）、DR5 (TRAILR2)、DcR1 (TRAILR3)、DcR2 (TRAILR4)、OPG (OCIF)、TWEAKR (FN14)、LIGHTR (HVEM)、DcR3、DR3、EDAR、およびXEDARのうちの任意の1つまたは複数に特異的に結合し得る。

1つの態様において、本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、DR5に特異的かつ作動的に結合するが、他の受容体、例えば、DR4（TRAILR1、Apo2）、デコイ受容体DcR1 (TRAILR3)、またはデコイ受容体DcR2 (TRAILR4) に特異的に結合することはない。ある特定の局面において、本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、DR5に特異的かつ作動的に結合することができ、およびまたDR4にも特異的に結合することができる。

TNFスーパーファミリー受容体タンパク質を発現する細胞は、任意の動物細胞であってよい。例えば、1つの態様において、細胞はヒト細胞である。例えば、細胞は、霊長類、齧歯類、イヌ、ウマ等の細胞のうちの任意の1つまたは複数であってよい。さらに、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質を発現する細胞は、癌細胞であってよい。すなわち、細胞は、悪性または良性である腫瘍内の細胞であってよい。

本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子は、その抗原結合ドメインが、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質と特異的に結合することが公知である配列によってコードされるように、遺伝子操作され得る。特徴づけられ、TNFスーパーファミリー受容体、例えばDR5に特異的に結合することが公知である、大部分がIgGアイソタイプであるモノクローナル抗体の可変領域の配列を、多くのグループが公表している。DR5に特異的に結合することが公知である非限定的な免疫グロブリン可変ドメイン配列を、表2および表3に提供する。TNFスーパーファミリーの受容体タンパク質の他のメンバーに特異的な他のモノクローナル抗体配列も公表されている。当業者は、これらの公表された配列を操作して、IgG、IgA、IgM構造などの免疫グロブリン構造、またはその生物学的活性断片もしくは機能的断片（上記で考察されたscFv断片等など）にすることができる。クローニングされた可変領域を遺伝子操作して免疫グロブリンドメインにする方法、およびそのような構築物を発現させ精製する方法は、公表されており、当業者の能力の範囲内である。

したがって、ある特定の局面において、本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメインは、VHおよびVLアミノ酸配列、それぞれSEQ ID NO: 1およびSEQ ID NO: 2；SEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4；SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6；SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8；SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16；SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26；SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50；SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52；SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54；SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56；SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 83；SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85；SEQ ID NO: 86およびSEQ ID NO: 87；もしくはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89、またはScFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73を含む抗DR5 mAbの6つの免疫グロブリン相補性決定領域HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3、または1つもしくは複数のCDRにおいて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つの単一アミノ酸置換を有する6つの免疫グロブリン相補性決定領域を含む。

（表２）抗DR5抗体VHおよびVL配列

（表３）抗DR5 ScFv配列

ある特定の局面において、DR5結合ドメインはVHおよびVLを含み、この場合、VHおよびVLは、それぞれSEQ NO: 1およびSEQ ID NO: 2；SEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4；SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6；SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8；SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16；SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26；SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50；SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52；SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54；SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56；SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 83；SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85；SEQ ID NO: 86およびSEQ ID NO: 87；もしくはSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89と少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むか、またはVHおよびVLは、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72、もしくはSEQ ID NO: 73と少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含むScFv中に位置している。

種々の異なる二量体、五量体、および六量体結合分子が、本開示に基づいて当業者により企図され得、したがって本開示に含まれる一方で、ある特定の局面において、各結合単位が、IgAもしくはIgM定常領域またはその断片のアミノ末端側に位置するVHをそれぞれ含む2本のIgAまたはIgM重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域のアミノ末端側に位置するVLをそれぞれ含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、上記の結合分子が提供される。

さらにある特定の局面において、結合分子の少なくとも1個の結合単位、または結合分子の少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位は、上記のDR5結合ドメインを2つ含む。ある特定の局面において、結合分子の少なくとも1個の結合単位、または結合分子の少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位における2つのDR5結合ドメインは、互いに異なってよく、またはそれらは同一であってもよい。

ある特定の局面において、結合分子の少なくとも1個の結合単位、または結合分子の少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位内の2本のIgAまたはIgM重鎖は、同一である。ある特定の局面において、結合分子の少なくとも1個の結合単位内の、または少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位内の2本の同一のIgAまたはIgM重鎖は、表2および表3に開示される重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む。

ある特定の局面において、結合分子の少なくとも1個の結合単位、または結合分子の少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位内の2本の軽鎖は、同一である。ある特定の局面において、結合分子の少なくとも1個の結合単位内の、または少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位内の2本の同一の軽鎖は、カッパ軽鎖、例えばヒトカッパ軽鎖、またはラムダ軽鎖、例えばヒトラムダ軽鎖である。ある特定の局面において、結合分子の少なくとも1個の結合単位内の、または少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位内の2本の同一の軽鎖はそれぞれ、表2および表3に開示される軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む。

ある特定の局面において、本開示によって提供される二量体、五量体、または六量体結合分子の少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、または少なくとも6個の結合単位は、表2および表3に開示される同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列をそれぞれが含む2つの同一のIgAまたはIgM重鎖定常領域、ならびに表2および表3に開示される同一の重鎖可変ドメインアミノ酸配列をそれぞれが含む2本の同一の軽鎖を含むかまたはそれぞれが含む。この局面によると、結合分子の少なくとも1個の結合単位、または結合分子の少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位中のDR5結合ドメインは、同一であってよい。さらにこの局面によると、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子は、上記のDR5結合ドメインを少なくとも1コピー、少なくとも2コピー、少なくとも3コピー、少なくとも4コピー、少なくとも5コピー、少なくとも6コピー、少なくとも7コピー、少なくとも8コピー、少なくとも9コピー、少なくとも10コピー、少なくとも11コピー、または少なくとも12コピー含み得る。ある特定の局面において、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、または少なくとも6個の結合単位は同一であってよく、ある特定の局面において、結合単位は同一の結合ドメインを含んでよく、例えば、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または少なくとも12個のDR5結合ドメインは同一であってよい。

ある特定の局面において、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、他の結合分子と比較して、有利な構造または機能特性を有し得る。例えば、同じ抗原結合ドメインを有する対応する二価結合分子と比べた、二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合。生物学的アッセイには、ELISAもしくはウェスタンブロットのカスパーゼアッセイ、およびアネキシン-vなどの、アポトーシス細胞死を示す染色剤を使用するFACS解析が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の局面において、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子は、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメインと同じTNFスーパーファミリー受容体タンパク質エピトープに特異的に結合する等量の単一特異性二価IgG1抗体またはその断片よりも高い効力で、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質発現細胞のアポトーシスを誘発し得る。ある特定の局面において、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子は、等量の単一特異性二価抗DR5モノクローナル抗体またはその断片よりも高い効力で、DR5発現細胞のアポトーシスを誘発し得、この場合の抗体は、表2および表3に提供される抗体、例えば、コナツムマブ (Amgen)、ドロジツマブ (Genentech)、またはレクサツムマブ (HGS/GlaxoSmithKline) であるか、またはそのような抗体と同じVHおよびVL領域を含む。

ポリヌクレオチド、ベクター、および宿主細胞
本開示は、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体結合分子のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド、例えば、単離された、組換え、および／または非天然ポリヌクレオチドをさらに提供する。「ポリペプチドサブユニット」とは、独立して翻訳され得る、結合分子、結合単位、または結合ドメインの部分を意味する。その例には、非限定的に、抗体VH、抗体VL、一本鎖Fv、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖定常領域、抗体軽鎖定常領域、および／またはそれらの任意の断片が含まれる。

本開示は、上記の二量体、五量体、または六量体結合分子をまとめてコードし得る2つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを含む組成物をさらに提供する。ある特定の局面において、組成物は、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメインの少なくともVHを含むIgAもしくはIgM重鎖またはその断片、例えば上記のヒトIgAまたはIgM重鎖をコードするポリヌクレオチド、およびTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメインの少なくともVLを含む軽鎖またはその断片、例えばヒトカッパまたはラムダ軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含み得る。提供されるポリヌクレオチド組成物は、J鎖、例えばヒトJ鎖、またはその断片もしくはその変種をコードするポリヌクレオチドをさらに含み得る。ある特定の局面において、本明細書において提供される組成物を構成するポリヌクレオチドは、2つまたは3つの別々のベクター、例えば発現ベクター上に位置し得る。そのようなベクターは本開示によって提供される。ある特定の局面において、本明細書において提供される組成物を構成するポリヌクレオチドの2つまたはそれ以上は、単一のベクター、例えば発現ベクター上に位置し得る。そのようなベクターは本開示によって提供される。

本開示は、本明細書において提供される二量体、五量体、もしくは六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子またはその任意のサブユニットをコードする1つのポリヌクレオチドまたは2つもしくはそれ以上のポリヌクレオチド、本明細書において提供されるポリヌクレオチド組成物、あるいは本明細書において提供される二量体、五量体、もしくは六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子またはその任意のサブユニットをまとめてコードする1つのベクターまたは2つ、3つ、もしくはそれ以上のベクターを含む宿主細胞、例えば原核または真核宿主細胞をさらに提供する。ある特定の局面において、本開示によって提供される宿主細胞は、本開示によって提供される二量体、五量体、もしくは六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子、またはそのサブユニットを発現し得る。

関連局面において、本開示は、本開示によって提供される二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子を生成する方法であって、上記の宿主細胞を培養する段階および結合分子を回収する段階を含む方法を提供する。

使用の方法
本開示は、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体のIgAまたはIgMベースのTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子を用いて、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質を発現する細胞、例えば悪性または不死化細胞のアポトーシスを誘発する改良法を提供する。下記の方法は、表2および表3に提供される抗体、またはその変種、誘導体、もしくは類似体を非限定的に含む任意の既存の抗TNFスーパーファミリー受容体タンパク質抗体に由来するTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメインを含む結合分子を利用することができ、この場合、二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、対応する二価抗体、断片、変種、誘導体、または類似体と比較して、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質発現細胞において、改善されたアポトーシス媒介性細胞死を提供し得る。本開示に基づいて、関心対象の任意のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメインを含む、二量体、五量体、または六量体のIgAまたはIgMベースのTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子の構築は、十分に当業者の能力の範囲内である。活性が改善されることで、例えば、使用される用量を減少させることが可能となり得、または元の抗体による死滅に対して抵抗性である細胞のより効率的な死滅が起こり得る。「抵抗性である」とは、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質発現細胞に対する抗TNFスーパーファミリー受容体タンパク質抗体の活性が任意の程度に低下することを意味する。

ある特定の局面において、本開示は、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質を発現する細胞において、アポトーシス、形態形成、または増殖を誘発する方法であって、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質発現細胞を、本明細書において記載される二量体、五量体、または六量体結合分子と接触させる段階を含む方法を提供し、この場合、結合分子は、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメインと同じTNFスーパーファミリー受容体タンパク質エピトープに特異的に結合する等量の単一特異性二価IgG1抗体またはその断片よりも高い効力で、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質発現細胞のアポトーシス、形態形成、または増殖を誘発する。

さらに別の局面において、本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、癌処置を必要とする対象に有効用量として投与された場合に、例えば、腫瘍増殖を遅らせる、腫瘍増殖を失速させる、または既存腫瘍のサイズを減少させることにより、癌処置を促進し得る。本開示は、処置を必要とする対象に、本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子、例えば本明細書において提供されるDR5結合分子の有効用量を投与する段階を含む、癌を処置する方法を提供する。

ある特定の局面において、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質発現細胞は、不死化細胞株、すなわち癌細胞である。「癌」、「腫瘍」、「癌性」、および「悪性」という用語は、典型的に未制御の細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理的状態を指すか、または説明する。癌の例には、腺癌を含む癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、メラノーマ、肉腫、および白血病が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより詳細な例には、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、膵癌、神経膠芽腫、神経膠腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝細胞癌および肝細胞種などの肝癌、膀胱癌、乳癌（ホルモン媒介性乳癌を含む、例えばInnes et al. (2006) Br. J. Cancer 94:1057-1065を参照されたい）、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、骨髄腫（多発性骨髄腫など）、唾液腺癌、腎細胞癌およびウィルムス腫瘍などの腎癌、基底細胞癌、メラノーマ、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、精巣癌、食道癌、これに限定されないが扁平上皮癌を含む様々な型の頭頸部癌、ならびに粘液性卵巣癌、胆管細胞癌（肝臓）、および乳頭状腎癌などの粘液起源の癌が含まれる。例えば本明細書において提供されるIgAベースの結合分子によって提供される粘膜分布は、ある特定の癌、例えば、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、または扁平上皮癌に対して有益であり得る。

本開示は、本明細書において提供される二量体、五量体、もしくは六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子またはその抗原結合断片、該結合分子、または本明細書において記載されるポリヌクレオチド、ベクター、もしくは宿主細胞を含む組成物または製剤の有効量を対象に投与する段階を含む、それを必要とする対象において癌を予防または処置する方法をさらに提供する。

癌を処置するための組成物の有効用量は、投与手段、標的部位、患者の生理的状態、患者がヒトであるかまたは動物であるか、投与されている他の医薬品、および処置が予防的であるかまたは治療的であるかを含む、多くの異なる要因に応じて変動する。ある特定の局面において、本明細書において提供される処置方法は、組成物が、非癌細胞、例えば正常ヒト肝細胞よりも癌細胞においてより高い細胞毒性を示す（例えば、より大きな程度までアポトーシスを誘導する）という点で、安全性の増加を提供し得る。通常、患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳動物を含む非ヒト哺乳動物を処置することもできる。安全性および有効性を最適化するために、当業者に公知の日常的な方法を用いて、処置投薬量を用量設定することができる。

本開示の組成物は、任意の適切な方法によって、例えば、非経口的に、脳室内に、経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側に、膣内に、または埋め込み式タンクを介して投与することができる。本明細書で用いられる「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内への注射または注入技法を含む。

処置されるべき対象は、処置を必要とする任意の動物、例えば哺乳動物であってよく、ある特定の局面において、対象はヒト対象である。

その最も簡単な形態において、対象に投与されるべき調製物は、従来の剤形で投与される、本明細書において提供される二量体、五量体、もしくは六量体結合分子、またはその抗原結合断片であり、これは本明細書の他所に記載される薬学的賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせることができる。

本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子またはその抗原結合断片は、本明細書の他所に記載される任意の適切な方法によって、例えばIV注入を介して投与することができる。ある特定の局面において、本明細書において提供されるTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子またはその抗原結合断片は、腫瘍内に、または腫瘍細胞の近傍に導入することができる。

非限定的に、乳房、肺、膵臓、卵巣、腎臓、結腸、および膀胱の癌、ならびにメラノーマ、肉腫、およびリンパ腫を含む、すべての型の腫瘍が、潜在的にこのアプローチによる処置に適している。粘膜分布は、ある特定の癌、例えば、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、または扁平上皮癌に対して有益であり得る。

本明細書において提供される方法において使用するための二量体、五量体、または六量体結合分子は、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質、例えばヒトDR5に特異的に結合し得る、本明細書において定義される2個、5個、または6個の「結合単位」を有する結合分子である。ある特定の局面において、本明細書において提供される方法において使用するための二量体、五量体、または六量体結合分子は、それぞれ2個、5個、または6個の二価結合単位を含み、この場合、各結合単位は2つのIgAもしくはIgM重鎖定常領域またはその断片を含む。ある特定の局面において、2つのIgAまたはIgM重鎖定常領域は、ヒト重鎖定常領域である。

本明細書において提供される方法において使用するための結合分子が二量体のIgAベースの結合分子である場合、結合分子は、J鎖またはその断片もしくはその変種をさらに含み得、かつ分泌成分またはその断片もしくはその変種をさらに含み得る。

本明細書において提供される方法において使用するための結合分子が五量体のIgMベースの結合分子である場合、結合分子は、J鎖またはその断片もしくはその変種をさらに含み得る。

本明細書において提供される方法において使用するための結合分子のIgA重鎖定常領域は、この定常領域が、結合分子における所望の機能を果たし得る、例えば、軽鎖定常領域と会合して結合ドメインの形成を促進し得る、または別の結合単位と会合して二量体を形成し得る限り、Cα1ドメイン、Cα2ドメイン、および／またはCα3ドメインのうちの1つまたは複数を含み得る。ある特定の局面において、個々の結合単位内の2つのIgA重鎖定常領域またはその断片はそれぞれ、Cα3ドメインもしくはその断片、尾片 (TP) もしくはその断片、またはCα3ドメインおよびTPもしくはそれらの断片の任意の組み合わせを含む。ある特定の局面において、個々の結合単位内の2つのIgA重鎖定量領域またはその断片はそれぞれ、Cα2ドメインもしくはその断片、Cα1ドメインもしくはその断片、またはCα1ドメインもしくはその断片およびCα2ドメインもしくはその断片をさらに含む。

本明細書において提供される方法において使用するための結合分子のIgM重鎖定常領域は、この定常領域が、結合分子における所望の機能を果たし得る、例えば、軽鎖定常領域と会合して結合ドメインの形成を促進し得る、または他の結合単位と会合して六量体もしくは五量体を形成し得る限り、Cμ1ドメイン、Cμ2ドメイン、Cμ3ドメイン、および／またはCμ4ドメインのうちの1つまたは複数を含み得る。ある特定の局面において、個々の結合単位内の2つのIgM重鎖定常領域またはその断片はそれぞれ、Cμ3ドメインもしくはその断片、Cμ4ドメインもしくはその断片、尾片 (TP) もしくはその断片、またはCμ3ドメイン、Cμ4ドメイン、およびTP、もしくはそれらの断片の任意の組み合わせを含む。ある特定の局面において、個々の結合単位内の2つのIgM重鎖定量領域またはその断片はそれぞれ、Cμ2ドメインもしくはその断片、Cμ1ドメインもしくはその断片、またはCμ1ドメインもしくはその断片およびCμ2ドメインもしくはその断片をさらに含む。

本明細書において提供される方法において使用するための種々の異なる二量体、五量体、および六量体結合分子が、本開示に基づいて当業者により企図され得、したがって本開示に含まれる一方で、ある特定の局面において、各結合単位が、IgAもしくはIgM定常領域またはその断片のアミノ末端側に位置するVHをそれぞれ含む2本のIgAまたはIgM重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域のアミノ末端側に位置するVLをそれぞれ含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、本明細書において提供される方法において使用するための結合分子が提供される。

さらにある特定の局面において、本明細書において提供される方法において使用するための結合分子の少なくとも1個の結合単位、または本明細書において提供される方法において使用するための結合分子の少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位は、上記のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメインを2つ含む。ある特定の局面において、本明細書において提供される方法において使用するために、本明細書において提供される方法において使用するための結合分子の少なくとも1個の結合単位、または結合分子の少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位における2つのTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合ドメインは、互いに異なってよく、またはそれらは同一であってもよい。

ある特定の局面において、本明細書において提供される方法において使用するための結合分子の少なくとも1個の結合単位、または結合分子の少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位内の2本のIgAまたはIgM重鎖は、同一である。

ある特定の局面において、本明細書において提供される方法において使用するための結合分子の少なくとも1個の結合単位、または結合分子の少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位内の2本の軽鎖は、同一である。ある特定の局面において、本明細書において提供される方法において使用するための結合分子の少なくとも1個の結合単位内の、または少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個の結合単位内の2本の同一の軽鎖は、カッパ軽鎖、例えばヒトカッパ軽鎖、またはラムダ軽鎖、例えばヒトラムダ軽鎖である。

本明細書において提供される方法において使用するための二量体、五量体、または六量体のTNF受容体結合分子は、他の結合分子と比較して、有利な構造または機能特性を有し得る。例えば、本明細書において提供される方法において使用するための二量体、五量体、または六量体のTNF受容体結合分子は、対応する結合分子、例えばレクサツムマブまたはその変種、類似体、もしくは誘導体よりも、インビトロまたはインビボのいずれかでの生物学的アッセイにおいて、改善された活性を有し得る。生物学的アッセイには、ELISAもしくはウェスタンブロットのカスパーゼアッセイ、およびアネキシン-vなどの、アポトーシス細胞死を示す染色剤を使用するFACS解析が含まれるが、これらに限定されない。

薬学的組成物および投与方法
本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体のTNF受容体結合分子を調製する方法、およびそれを必要とする対象に投与する方法は、当業者に周知であるか、または本開示を考慮して当業者によって容易に決定される。TNF受容体結合分子の投与経路は、例えば、経口的、非経口的、吸入による、または局所的であってよい。本明細書で用いられる非経口的という用語は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸内、または膣内投与を含む。これらの投与形態が適切な形態として企図される一方で、投与形態の別の例は、注射用の、特に静脈内または動脈内の注射または点滴用の液剤である。適切な薬学的組成物は、緩衝液（例えば、酢酸、リン酸、またはクエン酸緩衝液）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、任意に安定剤（例えば、ヒトアルブミン）等を含み得る。

本明細書において考察されるように、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体のTNF受容体結合分子は、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質を発現している癌のインビボ処置のために、薬学的有効量で投与することができる。これに関して、開示される結合分子は、投与を容易にするように、および活性薬剤の安定性を促進するように製剤化できることが認識されよう。薬学的組成物はしたがって、生理食塩水、非毒性緩衝液、保存剤等などの、薬学的に許容される非毒性の滅菌担体を含み得る。本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体のTNF受容体結合分子の薬学的有効量とは、標的への効率的な結合を達成するのに、および治療利益を達成するのに十分な量を意味する。適切な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) 16th ed. (1980) に記載されている。

本明細書において提供されるある特定の薬学的組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含む、許容される剤形で経口投与することができる。ある特定の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる、二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子の量は、例えば処置される対象および特定の投与様式に応じて変動する。組成物は、単回用量として、複数回用量として、または確立された期間にわたり注入で投与することができる。投薬計画はまた、最適な望ましい応答（例えば、治療応答または予防応答）を提供するように調整することもできる。

本開示の範囲に沿って、本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子を、治療効果をもたらすのに十分な量で、治療を必要とする対象に投与することができる。本明細書において提供される二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子は、公知の技法に従って、本開示の抗体、またはその抗原結合断片、変種、もしくは誘導体を従来の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることにより調製された従来の剤形において、対象に投与することができる。薬学的に許容される担体または希釈剤の形態および特徴は、それと組み合わされるべき活性成分の量、投与経路、および他の周知の変数によって規定され得る。

「治療有効用量もしくは治療有効量」または「有効量」により、投与された場合に、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質を発現している癌を有する患者の処置に関して有益な治療応答をもたらす、二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子の量が意図される。

癌を処置するための、本明細書において開示される組成物の治療有効用量は、投与手段、標的部位、患者の生理的状態、患者がヒトであるかまたは動物であるか、投与されている他の医薬品、および処置が予防的であるかまたは治療的であるかを含む、多くの異なる要因に応じて変動し得る。ある特定の局面において、対象または患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳動物を含む非ヒト哺乳動物を処置することもできる。安全性および有効性を最適化するために、当業者に公知の日常的な方法を用いて、処置投薬量を用量設定することができる。

投与されるべき二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子の量は、本開示を考慮して、過度の実験を伴わずに当業者によって容易に決定される。二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子の投与様式および各量に影響を及ぼす要因には、疾患の重症度、病歴、ならびに治療を受ける個体の年齢、身長、体重、健康、および身体状態が含まれるが、これらに限定されない。同様に、投与されるべき二量体、五量体、または六量体のTNF受容体結合分子の量は、投与様式、および対象がこの薬剤の単回用量を受けるかまたは複数回用量を受けるかに依存する。

本開示はまた、TNFスーパーファミリー受容体タンパク質を発現する癌を処置する、予防する、または管理するための医薬品の製造における、二量体、五量体、または六量体のTNFスーパーファミリー受容体タンパク質結合分子の使用を提供する。

本開示は、特に指示のない限り、当技術分野の技能の範囲内にある、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えDNA、および免疫学の従来技法を用いる。そのような技法は、文献において十分に説明されている。例えば、Sambrook et al., ed. (1989) Molecular Cloning A Laboratory Manual (2nd ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press)；Sambrook et al., ed. (1992) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (Cold Springs Harbor Laboratory, NY)；D. N. Glover ed., (1985) DNA Cloning, Volumes I and II；Gait, ed. (1984) Oligonucleotide Synthesis；Mullisら、米国特許第4,683,195号；Hames and Higgins, eds. (1984) Nucleic Acid Hybridization；Hames and Higgins, eds. (1984) Transcription And Translation；Freshney (1987) Culture Of Animal Cells (Alan R. Liss, Inc.)；Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press) (1986)；Perbal (1984) A Practical Guide To Molecular Cloning；the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)；Miller and Calos eds. (1987) Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells, (Cold Spring Harbor Laboratory)；Wu et al., eds., Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155；Mayer and Walker, eds. (1987) Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Academic Press, London)；Weir and Blackwell, eds., (1986) Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV；Manipulating the Mouse Embryo, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1986)；およびAusubel et al. (1989) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley and Sons, Baltimore, Md.) を参照されたい。

抗体工学の一般的原理は、Borrebaeck, ed. (1995) Antibody Engineering (2nd ed.; Oxford Univ. Press) に明記されている。タンパク質工学の一般的原理は、Rickwood et al., eds. (1995) Protein Engineering, A Practical Approach (IRL Press at Oxford Univ. Press, Oxford, Eng.) に明記されている。抗体および抗体-ハプテン結合の一般的原理は、Nisonoff (1984) Molecular Immunology (2nd ed.; Sinauer Associates, Sunderland, Mass.)；およびSteward (1984) Antibodies, Their Structure and Function (Chapman and Hall, New York, N.Y.) に明記されている。加えて、当技術分野において公知であり、かつ具体的に記載されていない免疫学における標準的方法は、Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York；Stites et al., eds. (1994) Basic and Clinical Immunology (8th ed; Appleton & Lange, Norwalk, Conn.)、およびMishell and Shiigi (eds) (1980) Selected Methods in Cellular Immunology (W.H. Freeman and Co., NY) にあるものに従い得る。

免疫学の一般的原理を明記している標準的な参考図書には、Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York；Klein (1982) J., Immunology: The Science of Self-Nonself Discrimination (John Wiley & Sons, NY)；Kennett et al., eds. (1980) Monoclonal Antibodies, Hybridoma: A New Dimension in Biological Analyses (Plenum Press, NY)；Campbell (1984) "Monoclonal Antibody Technology" in Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, ed. Burden et al., (Elsevere, Amsterdam)；Goldsby et al., eds. (2000) Kuby Immunnology (4th ed.; H. Freemand & Co.)；Roitt et al. (2001) Immunology (6th ed.; London: Mosby)；Abbas et al. (2005) Cellular and Molecular Immunology (5th ed.; Elsevier Health Sciences Division)；Kontermann and Dubel (2001) Antibody Engineering (Springer Verlan)；Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Press)；Lewin (2003) Genes VIII (Prentice Hall, 2003)；Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Press)；Dieffenbach and Dveksler (2003) PCR Primer (Cold Spring Harbor Press) が含まれる。

上記で引用された参考文献のすべて、および本明細書において引用されるすべての参考文献は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。

以下の実施例は、例証として提供されるものであり、限定として提供されるものではない。

実施例1：DR5発現プロファイリング
DR5細胞表面発現は、蛍光活性化細胞選別 (FACS) 解析により定量化した。簡潔に説明すると、染色および洗浄段階には、FACS染色緩衝液 (BD Pharmigen Catalog #554656) を使用した。腫瘍細胞（1×10⁵～5×10⁵個）を、0.25μgの抗ヒトDR5-PE (eBioscience Catalog #12-9908-42) またはアイソタイプ-PE対照 (eBioscience Catalog #12-4714-42) で、遮光下にて4℃で15分間染色した。細胞を2回洗浄し、FACS染色緩衝液中に再懸濁し、フローサイトメトリーにより結果を得た。図1Aは、アイソタイプ対照（上部パネル）とは対照的な、抗ヒトDR5抗体（下部パネル）によるピークシフトを示す。図1Bは、DR5発現が細胞株によって異なり、細胞株のこのセットの中で293F細胞が最も多くのDR5を発現していることを示す。

実施例2：抗DR5 mAb特異性
特異性ELISA
このアッセイの目的は、抗DR5 mAbがDR5には結合するが、DR4にもデコイ受容体DcR1およびDcR2にも結合しないことを実証することである。可溶性DR5、DR4、DcR1、またはDcR2タンパク質（それぞれ、R&D Systems Catalog #631-T2-100/CF、347-DR-100/CF、630-TR-100/CF、633-TR-100）を、100 mM NaHCO₃ pH 9.5中の2μg/mLで、ELISAプレート上に4℃で一晩コーティングした。ブロッキングおよび抗体インキュベーション段階には、PBS中の2% BSAの溶液を使用した。プレートを室温で1時間ブロッキングし、次いでマウス抗ヒトDR5 mAb (Acris Antibodies Catalog #AM31206AF-N) と共に室温で1時間インキュベートした。抗DR5 mAbは、1～200 ng/mLの範囲の濃度になるよう3倍段階希釈した。PBS + 0.05% Tween-20で3回洗浄した後、プレートをラット抗マウスカッパ-HRP (Southern Biotech Catalog #1180-05) と共に遮光下にて室温で1時間インキュベートした。PBS + 0.05% Tween-20で3回洗浄した後、プレートをTMB基質 (BD Biosciences Catalog #555214) と共に室温で20分間インキュベートした。1M H₂SO₄で反応を停止させ、マイクロタイタープレートリーダーを用いて450nmにおける吸光度を決定した。図2は、マウス抗ヒトDR5 mAbはDR5に結合したが、DR4にもDcR1にもDcR2にも結合しなかったことを示す。

ヒト抗DR5 mAb ELISAに関しては、検出のために、1:2000マウス抗ヒトラムダ-HRP (Southern Biotech Catalog #9180-05) または1:6000マウス抗ヒトカッパ-HRP (Southern Biotech Catalog #9230-05) を使用した。

細胞結合
本実施例を用いて、細胞への抗DR5 mAb結合を確認した。染色および洗浄段階には、FACS染色緩衝液 (BD Pharmigen Catalog #554656) を使用した。Colo205細胞（ATCC Catalog #CCL-222からの2×10⁵個細胞）を、10μg/mLのマウス抗ヒトDR5 mAb (Acris Antibodies Catalog #AM31206AF-N) またはアイソタイプ対照 (Invivogen Catalog #hcd20-mab9) で、遮光下にて4℃で15分間染色した。細胞を2回洗浄し、次いで最終希釈1:200のヤギ抗マウスIgG-APC (Jackson ImmunoResearch Catalog #115-136-071) で、遮光下にて4℃で15分間染色した。細胞を2回洗浄し、次いでFACS染色緩衝液中に再懸濁し、フローサイトメトリーにより結果を得た。結果を図3に提供するが、下部パネルは、ピークシフトが抗DR5 mAbで観察されたことを示している。

ヒト抗DR5 mAb結合に関しては、検出のために、ヤギ抗ヒトIgG Fc-Alexa 647 (Southern Biotech Catalog #2014-31) またはウサギ抗ヒトIgM-Alexa 647 (Abcam Catalog #ab 150191) を使用した。

実施例3：抗DR5 mAb機能活性および細胞毒性アッセイ
本実施例は、DR5 mAb細胞毒性を達成するためには架橋が必要であることを実証する。Colo205細胞 (ATCC Catalog #CCL-222) を、96ウェルプレートに1×10⁴個細胞／ウェルで播種し、一晩接着させた。翌日、段階希釈したマウス抗ヒトDR5 mAb（Acris Antibodies Catalog #AM31206AF-N、R&D Systems Catalog #MAB631、BioLegend Catalog #307402、またはAcris Antibodies Catalog # AM31205AF-N）で細胞を処理し、37℃で24時間インキュベートした。比色読み取り：回収の3時間前に、CCK-8細胞生存率試薬 (Dojindo CK04-13) を全反応容積の10パーセント添加し、プレートを37℃で残りの3時間インキュベートした。450 nmにおける吸光度をプレートリーダーで評価した。結果を図4（白丸）に示すが、架橋剤の非存在下では細胞毒性がほとんどないことが示される。

次いでアッセイを上記の通りに行ったが、ただし、段階希釈したマウス抗ヒトDR5 mAbと共に細胞を室温で20分間プレインキュベートした後に、ヤギ抗マウスIgG1 Fc (Jackson ImmunoResearch Catalog #115-005-205) 架橋剤を、抗DR5 mAbの最大用量の濃度の3倍添加した。結果を図4（黒丸）に提供するが、架橋剤による100%の細胞毒性が示される。

ヒト抗DR5 mAb誘導性の細胞毒性に関しては、抗ヒトIgG Fc (Biolegend Catalog #409302) を架橋剤として使用した。あるいは、ヤギ抗ヒトIgG + IgM (H+L) Fab2 (Jackson ImmunoResearch Catalog #109-006-127) を架橋剤として使用することもできる。

発光読み取り：回収時に、Cell Titer Glo生存率試薬 (Promega G7572) を、ウェル中の培地の量と等しい量だけ添加した。細胞を10分間溶解させ、発光をプレートリーダーで読み取った。

実施例4：アポトーシスアッセイ
架橋剤の存在下または非存在下における抗DR5誘導性アポトーシスを、以下の方法を用いて測定した。Colo205細胞（ATCC, Catalog #CCL-222からの1×10⁵個細胞）を、5μg/mLのマウス抗ヒトDR5 mAb（Acris Antibodies Catalog #AM31206AF-NもしくはR&D Systems Catalog #MAB631）またはアイソタイプ対照 (Invivogen Catalog #hcd20-mab9)で、37℃にて最長4時間処理した。細胞を冷PBSで2回洗浄し、次いで供給された結合緩衝液 (BD Pharmigen Catalog #559763) 中のアネキシンV-PEおよび7-AAD（試料につきそれぞれ1μL）で、遮光下にて4℃で15分間染色した。アネキシンVおよび7-AADは、フローサイトメトリーを用いて、それぞれアポトーシス細胞（x軸）および死細胞（y軸）を測定するために使用した。未処理細胞による結果を図5の最も左側のパネル（未処理）に示し、架橋剤の非存在下で抗ヒトDR5 mAbを用いた結果を、図5の左から2番目のパネル（抗DR5 IgGのみ）に示す。パターンにほとんど変化がないことが観察された。

次いでアッセイを上記の通りに行ったが、ただし、段階希釈したマウス抗ヒトDR5 mAbと共に細胞を室温で20分間プレインキュベートした後に、ヤギ抗マウスIgG1 Fc (Jackson ImmunoResearch Catalog #115-005-205) 架橋剤を、抗DR5 mAbの最大用量よりも3倍高い濃度で添加した。図5の左から3番目のパネルは、架橋剤のみの結果を示す（アポトーシスなし）。図5の最も右側のパネルは、顕著なアネキシンV染色細胞を示し、このことから、アポトーシスが架橋剤の存在下で起こったことが示される（抗DR5 IgG + 架橋剤）。

ヒト抗DR5 mAb誘導性のアポトーシスに関しては、抗ヒトIgG Fc (Biolegend Catalog #409302) を架橋剤として使用した。あるいは、ヤギ抗ヒトIgG + IgM (H+L) Fab2 (Jackson ImmunoResearch Catalog #109-006-127) を架橋剤として使用することもできる。

実施例5：カスパーゼ活性化アッセイ
本実施例は、カスパーゼ活性化によって実証される抗DR5誘導性アポトーシスを示す。Colo205細胞 (ATCC Catalog #CCL-222) を、96ウェルプレートに1×10⁴個細胞／ウェルで播種し、一晩接着させた。翌日、細胞を5μg/mLマウス抗ヒトDR5 mAb（Acris Antibodies Catalog #AM31206AF-NまたはR&D Systems Catalog #MAB631）で、37℃にて最長24時間処理した。回収時に、Caspase Glo 3/7試薬 (Promega Catalog #G8090) を、各ウェル中の全培地と等しい量だけ添加した。反応液を振盪させながら室温で30分間インキュベートし、発光をプレートリーダーで評価した。架橋剤の非存在下では、カスパーゼ活性はほとんど観察されなかった（図6、網目のバー）。

次いでアッセイを上記の通りに行ったが、ただし、段階希釈したマウス抗ヒトDR5 mAbと共に細胞を室温で20分間プレインキュベートした後に、ヤギ抗マウスIgG1 Fc (Jackson ImmunoResearch Catalog #115-005-205) 架橋剤を、抗DR5 mAbの濃度の3倍添加した。結果を図6中の黒いバーとして示す。架橋剤の存在下では、顕著なカスパーゼ活性が観察された。

ヒト抗DR5 mAb誘導性のカスパーゼ活性化に関しては、抗ヒトIgG Fc (Biolegend Catalog #409302) を架橋剤として使用した。あるいは、ヤギ抗ヒトIgG + IgM (H+L) Fab2 (Jackson ImmunoResearch Catalog #109-006-127) を架橋剤として使用することもできる。

実施例6：多量体抗DR5抗体は優れた活性を有する
本実施例は、多量体抗DR5抗体の優れたインビトロ活性を示す。図7Aは、主に多量体である1つの抗DR5 mAb（レーン1、R&D Systemsクローン71903）を示す非還元SDS-PAGEの写真であり、レーン2はBioLegendクローンDJR2-4に相当し、レーン3はAcris AntibodiesクローンB-K29に相当し、およびレーン4はAcris AntibodiesクローンB-D37に相当する。

抗DR5 mAb機能活性および細胞毒性アッセイ
実施例3と類似の方法を用いて、多量体抗DR5 mAbのみが、架橋剤の非存在下でColo205細胞毒性を引き起こすことが示される。（図7Bを参照されたい；R&D Systemsクローン71903、黒四角；BioLegendクローンDJR2-4、白丸、破線；Acris AntibodiesクローンB-K29、黒菱形；Acris AntibodiesクローンB-D37、白三角、破線）。

アポトーシスアッセイ
実施例4と類似の方法を用いて、架橋剤の非存在下で、多量体抗DR5 mAbはColo205細胞においてアポトーシスを継時的に誘導するが、単量体抗DR5 mAbもアイソタイプ対照もアポトーシスを誘導しないことが示される。（図7Cを参照されたい；1時間、2時間、および4時間の時点を表示）。

カスパーゼ活性化アッセイ
実施例5に提供される方法と類似の方法を用いて、架橋剤の非存在下で、多量体抗DR5 mAbはColo205細胞においてカスパーゼ活性化を誘導するが、単量体抗DR5 mAbはカスパーゼ活性化を誘導しないことが示される。（図7Dを参照されたい）。

実施例7：IgM抗DR5抗体の構築
DNA構築物の作製
SEQ ID NO: 1およびSEQ ID NO: 2によるVHおよびVL配列（抗DR5 mAb #1）、SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6によるVHおよびVL配列（抗DR5 mAb #2）、SEQ ID NO: 84およびSEQ ID NO: 85によるVHおよびVL配列（抗DR5 mAb #3）、ならびにSEQ ID NO: 88およびSEQ ID NO: 89によるVHおよびVL配列（抗DR5 mAb #4）を、標準的なクローニング方法によりAragen BiosciencesおよびLake Pharma所有のIgGベクターおよびIgMベクターに挿入した。

トランスフェクション
標準的な手順により、哺乳動物細胞に等モル比の異なる発現ベクターを同時トランスフェクトする。

ヒト抗DR5 IgGの精製
ヒト抗DR5 IgGは、製造業者の推奨に従ってMabSelectSuRe アフィニティーマトリックス (GE Life Sciences Catalog #17-5438-01) を用いて精製する。

ヒト抗DR5 IgMの精製
J鎖を伴うかまたは伴わないヒト抗DR5 IgMは、製造業者の推奨に従ってCapture Select IgMアフィニティーマトリックス (BAC, Thermo Fisher Catalog #2890.05) を用いて精製する。

実施例8：IgM抗DR5 mAb #2はDR5に特異的である
抗DR5 mAb #2のIgG型および五量体IgM-J鎖型を、実施例2に記載されたELISAにより結合特異性について試験した。図8A (IgG) および図8B (IgM) に示されるように、これらの抗体はヒトDR5に結合したが、ヒトDR4にも、デコイ受容体DcR1およびDcR2のいずれにも結合しなかった。

抗DR5 mAb #1のIgG型およびIgM型を、実施例2に記載された方法により、標的細胞Colo205への結合について試験した。結果を図9に示す。

実施例9：IgM抗DR5 mAbは、対応するIgG型よりも細胞毒性が高い
抗DR5 mAb #1、#2、#3、および#4のIgG型および五量体IgM-J鎖型を、実施例3に記載された生物発光アッセイを用いて、Colo205細胞に対する細胞毒性について試験した。図10A～Dに示されるように、抗DR5 IgMは、IgG対応物よりも細胞毒性が高い。図10Eにおいて、抗DR5 Mab #1のIgM型を、架橋剤を伴うおよび伴わない場合の対応するIgG型と比較した。架橋剤を伴った場合でさえ、IgM型の方が細胞毒性が高かった。

肝毒性アッセイ
さらに、DR5 mAb IGMスーパーアゴニストは、初代ヒト肝細胞よりもColo205腫瘍細胞に対して細胞毒性が高い。Colo205細胞毒性アッセイは、実施例3に記載された生物発光アッセイを用いて行った。約3.5×10⁴個の初代ヒト肝細胞 (Bioreclamation Catalog #X008001-P) をコラーゲンコーティングされた96ウェルプレートに播種し、一晩接着させた。翌日、段階希釈したIgM抗DR5 mAb #1～#4でColo205細胞および肝細胞を処理し、37℃で24時間インキュベートした。回収時に、Cell Titer Glo生存率試薬 (Promega G7572) を、ウェル中の培地の量と等しい量だけ添加した。細胞を10分間溶解させ、発光をプレートリーダーで読み取った。図11A～Dに示されるように、IgM抗DR5 mAbの細胞毒性は、一貫して初代ヒト肝細胞（白丸）よりもColo205腫瘍細胞（黒丸）に対して高かった。

配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> IGM BIOSCIENCES, INC.
<120> TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF) SUPERFAMILY RECEPTOR BINDING
MOLECULES AND USES THEREOF
<150> US 62/105,323
<151> 2015-01-20
<160> 89
<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Glu Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Leu Gly Ala Gly Arg Gly Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 3
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Glu Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Gln Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Leu Gly Ala Gly Arg Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr
1 5 10 15
Val Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly
35 40 45
Ala Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
50 55 60
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Ala Asp Ser Ser Gly Asn His Val
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 5
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asp Tyr Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Leu Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Cys Ile Gly His Ile His Asn Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Arg Gly Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 6
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 7
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Asp Ser Met Ile Thr Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys

<210> 8
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 9
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Leu Ser Met Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Val Arg Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
100 105 110

<210> 10
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Phe Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg

<210> 11
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Ser
1 5 10 15
Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Met Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Lys Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asp Thr Asp Ser Thr Gly Tyr Pro
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Arg Asp Tyr
115 120 125
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser
145

<210> 12
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser
100 105 110
Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125

<210> 13
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe
35 40 45
Ile Gly Tyr Phe Met Asn Trp Met Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Phe Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr
85 90 95
Thr Ala His Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Gly Arg Ser Ala Tyr Tyr Phe Asp Ser Gly Gly Tyr Phe
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470

<210> 14
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Phe
100 105 110
Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235

<210> 15
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
100 105 110

<210> 16
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg

<210> 17
<211> 470
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Any amino acid
<400> 17
Met Gly Xaa Leu Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Val Ile Leu Glu
1 5 10 15
Gly Val Gln Cys Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
Arg Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala
35 40 45
Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg
50 55 60
Leu Glu Trp Val Ala Tyr Ile Ser Asp Gly Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Pro Asp Thr Met Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
85 90 95
Asn Thr Leu Ser Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His Ile Thr Met Val Val Gly Pro Phe Ala
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
210 215 220
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
225 230 235 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Met Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470

<210> 18
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser
20 25 30
Val Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp
35 40 45
Ile Tyr Asn Arg Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp
100 105 110
Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
115 120 125
Ala Val Ala Ala Pro Ser Val Asp Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230

<210> 19
<211> 466
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Val Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Arg Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Phe Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Ser
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Glu Ala Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
225 230 235 240
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
260 265 270
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
275 280 285
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
290 295 300
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
305 310 315 320
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
385 390 395 400
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
405 410 415
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Met Asp
420 425 430
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
435 440 445
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
450 455 460
Gly Lys
465

<210> 20
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser
20 25 30
Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Val Gln Ala Glu Asp Gln Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr
100 105 110
Arg Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Ala Val Ala Ala Pro Ser Val Asp Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230

<210> 21
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Asp Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser His Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 22
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ile Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 23
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Gly Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Thr Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 25
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Gly Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Thr Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 27
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly His Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Gly Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 28
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Thr Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 29
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ile Leu Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ala Ala Ala Gly Thr Asp Ala Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 30
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Ile Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
His Asp Val Ser Ser Phe Gln Ser Ala Val Pro Ser Arg Phe Ser Arg
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Ile Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105

<210> 31
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Tyr Ser Ser Ser Ser Trp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 32
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 33
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Gln Val Gln Ala Glu Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Thr Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Ser Pro Arg Gly Phe Ser Gly Tyr Glu Ala Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 34
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Ile Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Leu Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
100 105 110
Lys

<210> 35
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Val Asn Trp Asn Phe Leu Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 36
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Arg
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 37
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115

<210> 38
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Asp Ile Val Met Thr Gln Phe Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ser Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys

<210> 39
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Thr Val Tyr Ser Asn Ser Ser Pro Phe Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser

<210> 40
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 41
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Thr Val Tyr Ser Ser Ser Ser Pro Phe Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser

<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Thr Ser Ser Phe Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 43
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Arg Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 44
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys

<210> 45
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 47
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu
1 5 10 15
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met
20 25 30
His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val
35 40 45
Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Glu Val Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 48
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 49
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Cys Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asn Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 50
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 50
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Phe Val Ala Ser Ser Phe Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 51
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 51
Gln Val Gln Met Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Asn Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asn Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 52
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 52
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Phe Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 53
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Lys Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Phe Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Gly Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg His Glu Glu Gly Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115

<210> 54
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 54
Asp Ile Ala Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Leu Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala
100 105

<210> 55
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 55
Lys Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Phe Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg His Glu Glu Gly Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115

<210> 56
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu
100

<210> 57
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Glu Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ile Leu Gly Ala Gly Arg Gly Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala
130 135 140
Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp
145 150 155 160
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser
210 215 220
Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly

<210> 58
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Arg Ser Ala Ala Tyr Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro
130 135 140
Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly
145 150 155 160
Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn
210 215 220
Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245

<210> 59
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Glu Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Thr Leu His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Phe Thr Tyr Ser Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser
130 135 140
Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Asn Ile Gly Arg Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro
165 170 175
Gly Thr Ala Pro Lys Leu Ile Leu Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser
180 185 190
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser
195 200 205
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Leu Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu Gly
245

<210> 60
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val His Arg Pro Gly Arg Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala
130 135 140
Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp
145 150 155 160
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser
210 215 220
Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly

<210> 61
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Ser Leu Ser Glu Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Val Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Phe Asn Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
130 135 140
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr
145 150 155 160
Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr
165 170 175
Ala Lys Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
180 185 190
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
195 200 205
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Trp Val
210 215 220
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235

<210> 62
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Asp
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Gln Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Ala Arg Phe Phe Pro Leu His Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr His Tyr Ala Ser Trp Tyr His Gln Arg
165 170 175
Pro Gly Arg Ala Pro Val Leu Val Asn Tyr Pro Lys Asp Ser Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Ile Gly Ala Gln Ala Ala Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Ser Arg Asp Ser Ser Gly Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Val Thr Val Leu Gly
245

<210> 63
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 63
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Phe Ser Gly Tyr Gly Asp Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro
130 135 140
Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly
145 150 155 160
Thr Ser Ser Asp Ile Gly Asn Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Asn Glu Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Arg Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Ala Val Ile Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly
245

<210> 64
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr His
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ser Arg Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Val Pro Pro Gly
100 105 110
Asp Phe Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
130 135 140
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
145 150 155 160
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Arg Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
165 170 175
Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
180 185 190
Leu Ile Tyr Asp Val Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asp His Phe
195 200 205
Ser Gly Ser Lys Ser Asp Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
210 215 220
Gln Ser Glu Asp Asp Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Tyr
225 230 235 240
His Thr Trp Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
245 250 255

<210> 65
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Val Asn Tyr
20 25 30
Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Thr Thr Lys Asn Arg Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asp Phe Lys Gly Thr Asp Ile Leu Phe Arg Asp Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro
130 135 140
Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Ser Ile Ser Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Ile Trp Tyr Gln Gln Leu
165 170 175
Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Met Tyr Ser Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala
195 200 205
Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly His Tyr Val Phe Gly Thr
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245

<210> 66
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Thr Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ala Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly
130 135 140
Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn
145 150 155 160
Ile Gly Ser Arg Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala
165 170 175
Pro Lys Leu Leu Ile Gln Gly Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile
195 200 205
Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp
210 215 220
Asp Asp Ser Leu Thr Gly Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly

<210> 67
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Ala Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Leu Arg Gly Leu Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala
130 135 140
Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser
145 150 155 160
Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu
165 170 175
Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala
195 200 205
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser
210 215 220
Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240

<210> 68
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Ser Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala
130 135 140
Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn
145 150 155 160
Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala
165 170 175
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile
195 200 205
Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp
210 215 220
Asp Ser Ser Leu Ser Ala Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly

<210> 69
<211> 253
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 69
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Thr Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Asn Asn
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Ile Pro Lys Phe Gly Thr Thr Asn His Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Asp Ser Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ala Tyr Cys Gly Gly Gly Arg Cys Tyr Leu Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Ala
130 135 140
Val Val Ile Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
145 150 155 160
Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr
165 170 175
Pro Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr Leu Ile
180 185 190
Tyr Asp Thr Ser Asn Lys Arg Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro
210 215 220
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Leu Val Ser Tyr Ser Gly Ser Leu
225 230 235 240
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245 250

<210> 70
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Ala Trp Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Ala Leu Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu
130 135 140
Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser
145 150 155 160
Val Ala Arg Asn Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala
165 170 175
Pro Thr Ile Val Ile Tyr Glu Asp Asn Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro
180 185 190
Gly Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Gly Leu Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln
210 215 220
Ser Tyr Asn Tyr Asn Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly

<210> 71
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 71
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Tyr Val Gln Glu Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Asn Asn Tyr Arg Phe Gly Tyr Phe Asp Phe Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr Thr Leu Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser
180 185 190
Arg Ala Ile Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Ala Glu Asp Phe Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
245

<210> 72
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 72
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Thr
20 25 30
Thr Val Ala Trp Asp Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Glu Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Asp Ala Gly Arg Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Ser Pro Leu Arg Trp Gly Arg Phe
115 120 125
Gly Trp Arg Gly Leu Gly Arg Gly Trp Leu Arg Ser Pro Val Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser His Leu Ala Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser
180 185 190
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Arg Ala Val Phe Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
245

<210> 73
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 73
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Arg Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn
20 25 30
Asn Ala Ala Trp Tyr Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Asp Gly Asn Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ile Leu Arg Trp Gly
115 120 125
Arg Phe Gly Trp Arg Gly Leu Gly Arg Gly Trp Leu Glu Ile Val Leu
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
145 150 155 160
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Gly Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala
180 185 190
Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Asn Thr Tyr Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Lys Val Gly Ile Lys
245

<210> 74
<211> 452
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Leu Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
100 105 110
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
115 120 125
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
145 150 155 160
Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Gly Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro
370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
385 390 395 400
Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Ala His
405 410 415
Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr
420 425 430
Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala
435 440 445
Gly Thr Cys Tyr
450

<210> 75
<211> 1347
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 75
gccccaaccc ttttccccct cgtctcctgt gagaattccc cgtcggatac gagcagcgtg 60
gccgttggct gcctcgcaca ggacttcctt cccgactcca tcactttctc ctggaaatac 120
aagaacaact ctgacatcag cagcacccgg ggcttcccat cagtcctgag agggggcaag 180
cacgcagcca cctcacaggt gctgctgcct tccaaggacg tcatgcaggg cacagacgaa 240
cacgtggtgt gcaaagtcca gcaccccaac ggcaacaaag aaaagaacgt gcctcttcca 300
gtgattgctg agctgcctcc caaagtgagc gtcttcgtcc caccccgcga cggcttcttc 360
ggcaaccccc gcaagtccaa gctcatctgc caggccacgg gtttcagtcc ccggcagatt 420
caggtgtcct ggctgcgcga ggggaagcag gtggggtctg gcgtcaccac ggaccaggtg 480
caggctgagg caaaggagtc tgggaccacg acctacaagg tgaccagcac actgaccatc 540
aaagagagcg actggctcag ccagagcatg ttcacctgcc gcgtggatca caggggcctg 600
accttccagc agaatgcgtc ctccatgtgt ggccccgatc aagacacagc catccgggtc 660
ttctccatcc ccccatcctt tgccagcatc ttcctcacca agtccaccaa gttgacctgc 720
ctggtcacag acctgaccac ctatgacagc gtgaccatct cctggacccg ccagaatggc 780
gaagctgtga aaacccacac caacatctcc gagagccacc ccaatgccac tttcagcgcc 840
gtgggtgagg ccagcatctg cgaggatgac tggaattccg gggagaggtt cacgtgcacc 900
gtgacccaca cagacctgcc ctcgccactg aagcagacca tctcccggcc caagggggtg 960
gccctgcaca ggcccgatgt ctacttgctg ccaccagccc gggagcagct gaacctgcgg 1020
gagtcggcca ccatcacgtg cctggtgacg ggcttctctc ccgcggacgt cttcgtgcag 1080
tggatgcaga gggggcagcc cttgtccccg gagaagtatg tgaccagcgc cccaatgcct 1140
gagccccagg ccccaggccg gtacttcgcc cacagcatcc tgaccgtgtc cgaagaggaa 1200
tggaacacgg gggagaccta cacctgcgtg gtggcccatg aggccctgcc caacagggtc 1260
accgagagga ccgtggacaa gtccaccggt aaacccaccc tgtacaacgt gtccctggtc 1320
atgtccgaca cagctggcac ctgctac 1347

<210> 76
<211> 159
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
Met Lys Asn His Leu Leu Phe Trp Gly Val Leu Ala Val Phe Ile Lys
1 5 10 15
Ala Val His Val Lys Ala Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp
20 25 30
Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser
35 40 45
Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val
50 55 60
Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg
65 70 75 80
Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro
85 90 95
Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn
100 105 110
Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg
115 120 125
Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr
130 135 140
Lys Met Val Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
145 150 155

<210> 77
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 77
atgaagaacc atttgctttt ctggggagtc ctggcggttt ttattaaggc tgttcatgtg 60
aaagcccaag aagatgaaag gattgttctt gttgacaaca aatgtaagtg tgcccggatt 120
acttccagga tcatccgttc ttccgaagat cctaatgagg acattgtgga gagaaacatc 180
cgaattattg ttcctctgaa caacagggag aatatctctg atcccacctc accattgaga 240
accagatttg tgtaccattt gtctgacctc tgtaaaaaat gtgatcctac agaagtggag 300
ctggataatc agatagttac tgctacccag agcaatatct gtgatgaaga cagtgctaca 360
gagacctgct acacttatga cagaaacaag tgctacacag ctgtggtccc actcgtatat 420
ggtggtgaga ccaaaatggt ggaaacagcc ttaaccccag atgcctgcta tcctgactaa 480

<210> 78
<211> 353
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys Ser Thr
1 5 10 15
Gln Pro Asp Gly Asn Val Val Ile Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe
20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Gly Val
35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
50 55 60
Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Leu Ala Gly
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gln Asp
85 90 95
Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro
100 105 110
Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg Leu Ser
115 120 125
Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn
130 135 140
Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe
145 150 155 160
Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly Pro Pro Glu
165 170 175
Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys
180 185 190
Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala Ala Tyr
195 200 205
Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser Gly Asn
210 215 220
Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu
225 230 235 240
Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Ser
245 250 255
Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu Leu Pro
260 265 270
Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly
275 280 285
Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp
290 295 300
Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Leu
305 310 315 320
Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro
325 330 335
Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys
340 345 350
Tyr

<210> 79
<211> 340
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Asp Ser Thr
1 5 10 15
Pro Gln Asp Gly Asn Val Val Val Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe
20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Asn Val
35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
50 55 60
Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Pro Asp Gly
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gln Asp
85 90 95
Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Pro Pro Pro Pro Cys Cys His Pro
100 105 110
Arg Leu Ser Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser
115 120 125
Glu Ala Asn Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly
130 135 140
Ala Thr Phe Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly
145 150 155 160
Pro Pro Glu Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu
165 170 175
Pro Gly Cys Ala Gln Pro Trp Asn His Gly Glu Thr Phe Thr Cys Thr
180 185 190
Ala Ala His Pro Glu Leu Lys Thr Pro Leu Thr Ala Asn Ile Thr Lys
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser
210 215 220
Glu Glu Leu Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg
225 230 235 240
Gly Phe Ser Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln
245 250 255
Glu Leu Pro Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro
260 265 270
Ser Gln Gly Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala
275 280 285
Ala Glu Asp Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His
290 295 300
Glu Ala Leu Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Met Ala
305 310 315 320
Gly Lys Pro Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp
325 330 335
Gly Thr Cys Tyr
340

<210> 80
<211> 764
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Met Leu Leu Phe Val Leu Thr Cys Leu Leu Ala Val Phe Pro Ala Ile
1 5 10 15
Ser Thr Lys Ser Pro Ile Phe Gly Pro Glu Glu Val Asn Ser Val Glu
20 25 30
Gly Asn Ser Val Ser Ile Thr Cys Tyr Tyr Pro Pro Thr Ser Val Asn
35 40 45
Arg His Thr Arg Lys Tyr Trp Cys Arg Gln Gly Ala Arg Gly Gly Cys
50 55 60
Ile Thr Leu Ile Ser Ser Glu Gly Tyr Val Ser Ser Lys Tyr Ala Gly
65 70 75 80
Arg Ala Asn Leu Thr Asn Phe Pro Glu Asn Gly Thr Phe Val Val Asn
85 90 95
Ile Ala Gln Leu Ser Gln Asp Asp Ser Gly Arg Tyr Lys Cys Gly Leu
100 105 110
Gly Ile Asn Ser Arg Gly Leu Ser Phe Asp Val Ser Leu Glu Val Ser
115 120 125
Gln Gly Pro Gly Leu Leu Asn Asp Thr Lys Val Tyr Thr Val Asp Leu
130 135 140
Gly Arg Thr Val Thr Ile Asn Cys Pro Phe Lys Thr Glu Asn Ala Gln
145 150 155 160
Lys Arg Lys Ser Leu Tyr Lys Gln Ile Gly Leu Tyr Pro Val Leu Val
165 170 175
Ile Asp Ser Ser Gly Tyr Val Asn Pro Asn Tyr Thr Gly Arg Ile Arg
180 185 190
Leu Asp Ile Gln Gly Thr Gly Gln Leu Leu Phe Ser Val Val Ile Asn
195 200 205
Gln Leu Arg Leu Ser Asp Ala Gly Gln Tyr Leu Cys Gln Ala Gly Asp
210 215 220
Asp Ser Asn Ser Asn Lys Lys Asn Ala Asp Leu Gln Val Leu Lys Pro
225 230 235 240
Glu Pro Glu Leu Val Tyr Glu Asp Leu Arg Gly Ser Val Thr Phe His
245 250 255
Cys Ala Leu Gly Pro Glu Val Ala Asn Val Ala Lys Phe Leu Cys Arg
260 265 270
Gln Ser Ser Gly Glu Asn Cys Asp Val Val Val Asn Thr Leu Gly Lys
275 280 285
Arg Ala Pro Ala Phe Glu Gly Arg Ile Leu Leu Asn Pro Gln Asp Lys
290 295 300
Asp Gly Ser Phe Ser Val Val Ile Thr Gly Leu Arg Lys Glu Asp Ala
305 310 315 320
Gly Arg Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly
325 330 335
Ser Pro Ile Gln Ala Trp Gln Leu Phe Val Asn Glu Glu Ser Thr Ile
340 345 350
Pro Arg Ser Pro Thr Val Val Lys Gly Val Ala Gly Gly Ser Val Ala
355 360 365
Val Leu Cys Pro Tyr Asn Arg Lys Glu Ser Lys Ser Ile Lys Tyr Trp
370 375 380
Cys Leu Trp Glu Gly Ala Gln Asn Gly Arg Cys Pro Leu Leu Val Asp
385 390 395 400
Ser Glu Gly Trp Val Lys Ala Gln Tyr Glu Gly Arg Leu Ser Leu Leu
405 410 415
Glu Glu Pro Gly Asn Gly Thr Phe Thr Val Ile Leu Asn Gln Leu Thr
420 425 430
Ser Arg Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Leu Thr Asn Gly Asp Thr Leu
435 440 445
Trp Arg Thr Thr Val Glu Ile Lys Ile Ile Glu Gly Glu Pro Asn Leu
450 455 460
Lys Val Pro Gly Asn Val Thr Ala Val Leu Gly Glu Thr Leu Lys Val
465 470 475 480
Pro Cys His Phe Pro Cys Lys Phe Ser Ser Tyr Glu Lys Tyr Trp Cys
485 490 495
Lys Trp Asn Asn Thr Gly Cys Gln Ala Leu Pro Ser Gln Asp Glu Gly
500 505 510
Pro Ser Lys Ala Phe Val Asn Cys Asp Glu Asn Ser Arg Leu Val Ser
515 520 525
Leu Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Ala Asp Glu Gly Trp Tyr Trp Cys
530 535 540
Gly Val Lys Gln Gly His Phe Tyr Gly Glu Thr Ala Ala Val Tyr Val
545 550 555 560
Ala Val Glu Glu Arg Lys Ala Ala Gly Ser Arg Asp Val Ser Leu Ala
565 570 575
Lys Ala Asp Ala Ala Pro Asp Glu Lys Val Leu Asp Ser Gly Phe Arg
580 585 590
Glu Ile Glu Asn Lys Ala Ile Gln Asp Pro Arg Leu Phe Ala Glu Glu
595 600 605
Lys Ala Val Ala Asp Thr Arg Asp Gln Ala Asp Gly Ser Arg Ala Ser
610 615 620
Val Asp Ser Gly Ser Ser Glu Glu Gln Gly Gly Ser Ser Arg Ala Leu
625 630 635 640
Val Ser Thr Leu Val Pro Leu Gly Leu Val Leu Ala Val Gly Ala Val
645 650 655
Ala Val Gly Val Ala Arg Ala Arg His Arg Lys Asn Val Asp Arg Val
660 665 670
Ser Ile Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Ile Ser Met Ser Asp Phe Glu Asn
675 680 685
Ser Arg Glu Phe Gly Ala Asn Asp Asn Met Gly Ala Ser Ser Ile Thr
690 695 700
Gln Glu Thr Ser Leu Gly Gly Lys Glu Glu Phe Val Ala Thr Thr Glu
705 710 715 720
Ser Thr Thr Glu Thr Lys Glu Pro Lys Lys Ala Lys Arg Ser Ser Lys
725 730 735
Glu Glu Ala Glu Met Ala Tyr Lys Asp Phe Leu Leu Gln Ser Ser Thr
740 745 750
Val Ala Ala Glu Ala Gln Asp Gly Pro Gln Glu Ala
755 760

<210> 81
<211> 585
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 81
Lys Ser Pro Ile Phe Gly Pro Glu Glu Val Asn Ser Val Glu Gly Asn
1 5 10 15
Ser Val Ser Ile Thr Cys Tyr Tyr Pro Pro Thr Ser Val Asn Arg His
20 25 30
Thr Arg Lys Tyr Trp Cys Arg Gln Gly Ala Arg Gly Gly Cys Ile Thr
35 40 45
Leu Ile Ser Ser Glu Gly Tyr Val Ser Ser Lys Tyr Ala Gly Arg Ala
50 55 60
Asn Leu Thr Asn Phe Pro Glu Asn Gly Thr Phe Val Val Asn Ile Ala
65 70 75 80
Gln Leu Ser Gln Asp Asp Ser Gly Arg Tyr Lys Cys Gly Leu Gly Ile
85 90 95
Asn Ser Arg Gly Leu Ser Phe Asp Val Ser Leu Glu Val Ser Gln Gly
100 105 110
Pro Gly Leu Leu Asn Asp Thr Lys Val Tyr Thr Val Asp Leu Gly Arg
115 120 125
Thr Val Thr Ile Asn Cys Pro Phe Lys Thr Glu Asn Ala Gln Lys Arg
130 135 140
Lys Ser Leu Tyr Lys Gln Ile Gly Leu Tyr Pro Val Leu Val Ile Asp
145 150 155 160
Ser Ser Gly Tyr Val Asn Pro Asn Tyr Thr Gly Arg Ile Arg Leu Asp
165 170 175
Ile Gln Gly Thr Gly Gln Leu Leu Phe Ser Val Val Ile Asn Gln Leu
180 185 190
Arg Leu Ser Asp Ala Gly Gln Tyr Leu Cys Gln Ala Gly Asp Asp Ser
195 200 205
Asn Ser Asn Lys Lys Asn Ala Asp Leu Gln Val Leu Lys Pro Glu Pro
210 215 220
Glu Leu Val Tyr Glu Asp Leu Arg Gly Ser Val Thr Phe His Cys Ala
225 230 235 240
Leu Gly Pro Glu Val Ala Asn Val Ala Lys Phe Leu Cys Arg Gln Ser
245 250 255
Ser Gly Glu Asn Cys Asp Val Val Val Asn Thr Leu Gly Lys Arg Ala
260 265 270
Pro Ala Phe Glu Gly Arg Ile Leu Leu Asn Pro Gln Asp Lys Asp Gly
275 280 285
Ser Phe Ser Val Val Ile Thr Gly Leu Arg Lys Glu Asp Ala Gly Arg
290 295 300
Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly Ser Pro
305 310 315 320
Ile Gln Ala Trp Gln Leu Phe Val Asn Glu Glu Ser Thr Ile Pro Arg
325 330 335
Ser Pro Thr Val Val Lys Gly Val Ala Gly Gly Ser Val Ala Val Leu
340 345 350
Cys Pro Tyr Asn Arg Lys Glu Ser Lys Ser Ile Lys Tyr Trp Cys Leu
355 360 365
Trp Glu Gly Ala Gln Asn Gly Arg Cys Pro Leu Leu Val Asp Ser Glu
370 375 380
Gly Trp Val Lys Ala Gln Tyr Glu Gly Arg Leu Ser Leu Leu Glu Glu
385 390 395 400
Pro Gly Asn Gly Thr Phe Thr Val Ile Leu Asn Gln Leu Thr Ser Arg
405 410 415
Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Leu Thr Asn Gly Asp Thr Leu Trp Arg
420 425 430
Thr Thr Val Glu Ile Lys Ile Ile Glu Gly Glu Pro Asn Leu Lys Val
435 440 445
Pro Gly Asn Val Thr Ala Val Leu Gly Glu Thr Leu Lys Val Pro Cys
450 455 460
His Phe Pro Cys Lys Phe Ser Ser Tyr Glu Lys Tyr Trp Cys Lys Trp
465 470 475 480
Asn Asn Thr Gly Cys Gln Ala Leu Pro Ser Gln Asp Glu Gly Pro Ser
485 490 495
Lys Ala Phe Val Asn Cys Asp Glu Asn Ser Arg Leu Val Ser Leu Thr
500 505 510
Leu Asn Leu Val Thr Arg Ala Asp Glu Gly Trp Tyr Trp Cys Gly Val
515 520 525
Lys Gln Gly His Phe Tyr Gly Glu Thr Ala Ala Val Tyr Val Ala Val
530 535 540
Glu Glu Arg Lys Ala Ala Gly Ser Arg Asp Val Ser Leu Ala Lys Ala
545 550 555 560
Asp Ala Ala Pro Asp Glu Lys Val Leu Asp Ser Gly Phe Arg Glu Ile
565 570 575
Glu Asn Lys Ala Ile Gln Asp Pro Arg
580 585

<210> 82
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 82
Met Asp Leu Met Cys Lys Lys Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp Val Leu Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu
20 25 30
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
35 40 45
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Ser Lys Ser Ser Tyr Trp Gly Trp
50 55 60
Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr
85 90 95
Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser
100 105 110
Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Thr Val
115 120 125
Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Ser
145

<210> 83
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 83
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser
100 105 110
Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
115 120 125
Thr

<210> 84
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 84
Met Asp Leu Met Cys Lys Lys Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp Val Leu Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu
20 25 30
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
35 40 45
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Arg Ser Asn Tyr Trp Gly Trp
50 55 60
Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Val Tyr
65 70 75 80
Tyr Arg Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr
85 90 95
Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser
100 105 110
Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Ser Val
115 120 125
Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Ser
145

<210> 85
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 85
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ser Pro Ala
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser
100 105 110
Asp Trp Pro Leu Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
115 120 125
Thr

<210> 86
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 86
Met Asp Leu Met Cys Lys Lys Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp Val Leu Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu
20 25 30
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys
35 40 45
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp
50 55 60
Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile His
65 70 75 80
Tyr Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr
85 90 95
Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser
100 105 110
Val Thr Ala Ala Asp Thr Thr Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Gly Ser
115 120 125
Thr Val Val Arg Gly Val Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
130 135 140
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
145 150

<210> 87
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 87
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Gly Ser Ser Pro Leu Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Thr
130

<210> 88
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 88
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Ser Ser Gly Trp Phe Gly Ala Phe Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135

<210> 89
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 89
Met Ser Pro Ser Gln Leu Ile Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala
1 5 10 15
Ser Arg Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val
20 25 30
Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser
85 90 95
Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser
100 105 110
Leu Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125

Claims

本明細書に記載の発明。