KR20220045019A - 면역자극성 다량체 결합 분자 - Google Patents

면역자극성 다량체 결합 분자 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 면역 자극제를 포함하는 변형된 J-쇄를 포함하는 다가 결합 분자를 제공한다. 또한 결합 분자 또는 이의 소단위를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 및 숙주 세포가 제공된다. 본 개시내용은 면역 자극제를 포함하는 변형된 J-쇄를 포함하는 다가 결합 분자의 생산 방법 및/또는 사용 방법을 추가로 제공한다.

Description

면역자극성 다량체 결합 분자
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/887,458호(출원일: 2019년 8월 15일)의 이익을 주장하며, 이것은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되고, 전문이 참조에 의해 포함된 서열 목록을 포함한다. ASCII 사본은 2020년 8월 13일에 작성되었고, 파일명은 022WO1-Sequence-Listing이며, 크기는 358,808바이트이다.
다량체화될 수 있는 항체 및 항체-유사 분자, 예컨대, IgA 및 IgM 항체는 예를 들어, 개선된 특이성, 개선된 결합활성(avidity) 및 다중 결합 표적에 대한 결합 능력을 허용하는 면역-종양학 및 감염 질환 분야에서 유망한 약물 후보물질로 출현하였다. 예를 들어, 미국 특허 제9,951,134호 및 제9,938,347호 및 PCT 특허 공개 제WO 2016/141303호, 제WO 2016/154593호, 제WO 2016/168758호, 제WO 2017/059387호, 제WO 2017 059380호, 제WO 2018/017888호, 제WO 2018/017763호, 제WO 2018/017889호, 제WO 2018/017761호, 제WO 2018/187702호 및 제WO 2019/169314A1호(이들의 내용은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨) 참고.
결합 분자, 예를 들어, 다량체 항체 및 항체-유사 분자는 예를 들어, 효과기 면역 세포, 예를 들어, CD8+ T 세포 또는 NK 세포를 자극함으로써 어려운 표적, 예컨대, 암 세포에 대한 면역 반응을 향상시키기 위해서 추가 모이어티를 포함하도록 조작될 수 있다. 사이토카인, 예를 들어, IFN-α, IL-2, IL-12, IL-15, IL-21 또는 GM-CSF를 사용하는 독립적인 면역요법이 암 및 감염의 치료에 어느 정도 효능이 있다고 밝혀져 있지만, 임상 결과는 종종 효능을 얻는 데 필요한 비표적화 사이토카인의 높은 혈중 농도와 연관된 독성에 의해서 제한된다.
IL-15는 선천성 면역계 및 후천성 면역계 둘 다의 활성을 조절하는 기능을 하며, 예를 들어, 병원체 침입에 대한 기억 T-세포 반응의 유지, 사포자멸사의 저해, 수지상 세포의 활성화 및 자연 킬러(NK) 세포 증식의 유도 및 세포독성 활성을 조절하는 기능을 한다. 예를 들어, 전문이 참조에 의해 포함된 PCT 공개 제WO 2018/134784호 참고. 성숙 인간 IL-15(진뱅크사 수탁 번호 CAA71044.1의 서열번호 4, 아미노산 23 내지 136)는 성숙 시노몰거스 IL-15(서열번호 71의 아미노산 48 내지 161, 진뱅크사 EHH53989.1)와 대략 96% 아미노산 서열 동일성을 공유한다. 성숙 인간 및 마우스 IL-15(서열번호 72의 아미노산 49 내지 162, 스위스프로트 번호 sp|P48346.1)는 약 70%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
IL-15 수용체는 다양한 사이토카인 수용체에 의해서 공유되는 3개의 폴리펩타이드, 유형-특이적 IL-15 수용체 알파("IL-15Rα"), IL-2/IL-15 수용체 베타(또는 CD122)("β") 및 공통 감마 쇄(또는 CD132)("γ")로 이루어진다. 예를 들어, 문헌[Anderson, D.M., et al., J. Biol. Chem. 270: 29862-29869(1995)] 참고. IL-15Rα는 광범위한 세포 유형에 의해서 발현되지만, 반드시 β 및 γ를 발현하는 동일한 세포는 아니라고 생각된다. 예를 들어, PCT 공개 제WO 2018/134784호 참고. IL-15는 T 세포 또는 NK 세포 상의 기능성 IL-15 수용체 β 및 γ 소단위 단위에 결합하기 전에 APC 상에서 발현되는 IL-15 수용체 알파와 복합체를 형성할 수 있다. 상기와 동일. IL-15Rα 스시 도메인(sushi domain)은 IL-15Rα의 주요 성분이어서 β 및 γ 수용체 소단위와의 맞물림 이전에 IL-15와 복합체를 형성한다. 예를 들어, 문헌[Wei et al. J. Immunol. 167:277-82(2001)] 참고. 진뱅크사 수탁 번호 NP_002180.1의 서열번호 5, 아미노산 31 내지 107로서 제시된 인간 스시 도메인 서열. 시노몰거스 원숭이 스시 도메인 서열은 서열번호 73의 아미노산 4 내지 80, 진뱅크사 수탁 번호 ACI42785.1(인간 서열과 92% 아미노산 동일성)으로서 제시된다. 마우스 스시 도메인 서열은 서열번호 74의 아미노산 34 내지 98, 스위스프로트 수탁 번호 sp|Q60819.1(인간 서열과 대략 83% 동일성)로서 제시된다. 스시 도메인/IL-15 융합 단백질은 IL-15 단독에 비해서 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 자극에 매우 강력하다고 보고되어 있다. 예를 들어, 문헌[Mortier et al. J Biol Chem. 281:1612-19 (2005) 및 Stoklasek et al. J. Immunol. 177:6072-80(2006)] 참고.
항체 J-쇄는 IgM μ 또는 IgA α 중쇄의 C-말단에서 18-아미노산 분비 테일피스(tailpiece: tp)에서 끝에서 두 번째 시스테인 잔기를 포함하는 이황화 결합을 통해서 오량체 IgM 및 이량체 IgA와 회합되는 산성 15-kDa 폴리펩타이드이다. 전구체 인간 J-쇄 아미노산 서열은 서열번호 1로 존재하고, 성숙 인간 J-쇄 아미노산 서열은 서열번호 2로 존재한다. 오량체 분자로의 IgM 결합 단위의 조립은 IgM 불변 영역의 Cμ4 및 테일피스 도메인을 포함하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 문헌[Braathen, R., et al., J. Biol. Chem. 277:42755-42762 (2002)] 참고).
다량체 항체의 설계에서 이루어진 발전에도 불구하고, 다량체 결합 분자를 조작함으로써 면역요법을 개선시키는 것이 필요하다.
본 개시내용은 2개 또는 5개의 2가 결합 단위 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편 및 변형된 J-쇄를 포함하는 다량체 결합 분자를 제공하며, 각각의 결합 단위는 2개의 IgA 또는 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하며, 이들 각각은 총 4개 또는 10개의 항원-결합 도메인에 대해서 항원-결합 도메인과 회합되며, 결합 분자의 항원-결합 도메인 중 적어도 3개는 표적 항원에 특이적으로 결합한다. 제공된 바와 같이, 변형된 J-쇄는 (a) J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체("J") 및 (b) 면역자극제(immunostimulatory agent: "ISA")를 포함하되, J 및 ISA는 융합 단백질로서 회합된다.
특정 실시형태에서, ISA는 사이토카인 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체를 포함한다. 예를 들어, 사이토카인 또는 이의 단편 또는 변이체는 IL-15 또는 IL-2 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, ISA는 (a) 인터류킨-15(IL-15) 단백질 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체("I"), 및 (b) I와 회합할 수 있는 스시 도메인 또는 이의 변이체("R")를 포함하는 인터류킨-15 수용체-α(IL-15Rα) 단편을 포함하며, J와, I 및 R 중 적어도 하나는 융합 단백질로서 회합되고, I와 R은 ISA로서 기능하도록 회합할 수 있다.
특정 실시형태에서, J는 야생형 인간 J-쇄이고, 아미노산 서열 서열번호 2 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 다른 실시형태에서, J는 다량체 결합 분자의 혈청 반감기에 영향을 미칠 수 있는 야생형 J-쇄에 비해서 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함하는 변이체 J-쇄 또는 이의 단편이어서; 다량체 결합 분자는 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 제외하고는 동일한 참조 다량체 결합 분자에 비해서 동물에게 투여될 때 증가된 혈청 반감기를 나타내고, 동일한 동물 종에게 동일한 방식으로 투여된다. 예를 들어, J는 성숙 야생형 인간 J-쇄(서열번호 2)의 아미노산 Y102에 상응하는 아미노산 위치에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 서열번호 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 알라닌(A), 세린(S) 또는 아르기닌(R)으로 치환될 수 있고, 특별한 실시형태에서, Y102는 알라닌(A)으로 치환될 수 있다. 특정 실시형태에서 J는 인간 J-쇄의 변이체이고, 아미노산 서열 서열번호 3("J*") 또는 서열번호 86의 아미노산 1 내지 137을 포함한다.
일부 실시형태에서, J는 J의 글리코실화를 감소시키는 야생형 J-쇄에 비해서 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함하는 변이체 J-쇄 또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서, J는 성숙 야생형 인간 J-쇄(서열번호 2)의아미노산 N49에 상응하는 아미노산 위치에 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 아스파트산(D)으로 치환된다.
특정 실시형태에서, I는 서열번호 4의 성숙 인간 IL-15 아미노산 서열 또는 이의 수용체-결합 변이체 또는 단편을 포함한다. 수용체-결합 변이체는 적어도 1개 내지 10개 이하의 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환은 IL-15 변이체의 이의 수용체에 대한 친화도를 감소시키지만 제거하지는 않는다. 특정 실시형태에서 변이체 I는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 아미노산 치환은 서열번호 4의 N1, N4, D8, D30, D61, E64, N65, N72 또는 Q108에 상응하는 위치 중 하나 이상에 존재할 수 있다. 예를 들어, 아미노산 치환은 서열번호 4 내에 치환 N1D, N4D, D8N, D30N, D61N, E64Q, N65D, N72D 또는 Q108E 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, I는 (a) N1D, N4D, D8N, D30N, D61N, E64Q, N65D, N72D 및 Q108E로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서의 단일 아미노산 치환; (b) N4D/N65D 및 N1D/N65D로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서의 2개의 아미노산 치환; 또는 (c) D30N/E64Q/N65D 위치에서의 3개의 아미노산 치환을 제외한 서열번호 4를 포함한다. 특정 실시형태에서, I는 아미노산 서열 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 62, 서열번호 63, 서열번호 64, 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 67 또는 서열번호 68을 포함한다.
일부 실시형태에서, 수용체-결합 변이체는 적어도 1개 내지 10개 이하의 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 포함하고, 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환은 IL-15 변이체의 글리코실화를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, I는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 서열번호 4의 N71, S73, N79 또는 N112에 상응하는 위치 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 서열번호 4 내에 치환 N71D, S73I, N79D 또는 N112D 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, I는 N71D, S73I, N79D 및 N112D로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서의 하나 이상의 아미노산 치환을 제외한 서열번호 4를 포함한다. 일부 실시형태에서, I는 서열번호 85, 서열번호 87, 서열번호 88, 서열번호 89 또는 서열번호 90의 아미노산 246 내지 361의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, IL-15 수용체-α의 스시 도메인인 R은 인간 IL-15와 회합할 수 있는 아미노산 서열 서열번호 5 또는 이의 변이체를 포함한다. 다른 실시형태에서, R은 인간 IL-15와 회합할 수 있는 아미노산 서열 서열번호 5 또는 이의 변이체로 본질적으로 이루어지거나 이루어진다.
특정 실시형태에서, J와 I는 융합 단백질로서 회합된다. 특정 실시형태에서, J와 R은 융합 단백질로서 회합된다. 특정 실시형태에서, J, I 및 R은 융합 단백질로서 회합된다. 이들 실시형태에 따르면, J, I 및/또는 R은 동일하거나 상이할 수 있는 링커를 통해서 융합될 수 있다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 링커는 아미노산 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 78)를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 링커는 아미노산 서열 GGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(서열번호 79)를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, J는 J*이고, 변형된 J-쇄는 N-말단에서부터 C-말단으로 J*-R-I, J*-I-R, I-R-J*, R-I-J*, R-J*-I, I-J*-R, I-J* 또는 J*-I로서 배열될 수 있고, "-"는 링커이다. 특정 실시형태에서, 변형된 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 77, 서열번호 85, 서열번호 86, 서열번호 87, 서열번호 88, 서열번호 89 또는 서열번호 90을 포함한다. 특정 실시형태에서, 변형된 J-쇄는 N-말단에서부터 C-말단으로 J*-R-I로서 배열되고, 아미노산 서열 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 77, 서열번호 85, 서열번호 86, 서열번호 87, 서열번호 88, 서열번호 89 또는 서열번호 90을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, ISA는 IL-2 수용체의 α-소단위에 결합하지 않는 인간 IL-2의 변이체, 예를 들어, "IL2v"를 포함한다. IL2v는 아미노산 서열 서열번호 31을 포함하고, IL2v를 포함하는 하나의 변형된 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호 32를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자의 변형된 J-쇄는 ISA에 더하여, 이에 융합된 항체의 항원-결합 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 변형된 J-쇄는 면역 효과기 세포 상의 표적에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 CD8+ T 세포이고, 항원 결합 도메인은 CD3엡실론(CD3ε)에 특이적으로 결합하는 단일-쇄 Fv(scFv) 항체 단편일 수 있다. 이들 실시형태에 따르면, 변형된 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호 19를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용에 의해서 제공된 다량체 결합 분자는 오량체이고, 5개의 결합 단위를 포함하고, 각각의 결합 단위는 2개의 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 다량체 결합 분자는 이량체이고, 2개의 결합 단위 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하며, 각각의 결합 단위는 2개의 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 다량체 결합 분자에 의해서 결합된 표적 항원은 종양-연관 항원 또는 T 세포 반응 또는 NK 세포 반응을 조절하는 표적이다. 예를 들어, 표적 항원은 T 세포 반응 또는 NK 세포 반응을 조절하는 표적을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 표적은 CD8+ T 세포 또는 NK 세포 활성을 저해하는 것이며, 이러한 표적을 저해하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 표적은 저해성 면역 면역관문 단백질일 수 있고, 제공된 결합 분자의 항원-결합 도메인은 표적을 길항작용함으로써, CD8+ T 세포 또는 NK 세포를 자극한다. 예를 들어, 저해성 면역 면역관문 단백질은 세포 예정사-1 단백질(PD-1), 세포 예정사 리간드-1 단백질(PD-L1), 림프구-활성화 유전자 3 단백질(lymphocyte-activation gene 3 protein: LAG3), T-세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 3 단백질(T-cell immunoglobulin and mucin domain 3 protein: TIM3), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4: CTLA4), B- 및 T-림프구 감쇠인자 단백질(B- and T-lymphocyte attenuator protein: BTLA), T-세포 활성화 단백질의 V-도메인 Ig 억제인자(V-domain Ig suppressor of T-cell activation protein: VISTA), Ig 및 ITIM 도메인 단백질을 갖는 T-세포 면역수용체(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM Domains protein: TIGIT), 킬러-세포 면역글로불린-유사 수용체 단백질(Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor protein: KIR), B7-H3 단백질, B7-H4 단백질 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 저해성 면역 면역관문 단백질은 PD-L1이다. 이러한 실시형태에 따르면, 항원-결합 도메인은 아미노산 서열 서열번호 33, 서열번호 91, 서열번호 92 또는 서열번호 93을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 아미노산 서열 서열번호 34 또는 서열번호 94를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 저해성 면역 면역관문 단백질은 PD-L1을 포함하고, 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 상기 VH 및 VL은 6개 면역글로불린 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 75 및 서열번호 76, 서열번호 96 및 서열번호 97, 서열번호 98 및 서열번호 99, 서열번호 100 및 서열번호 101, 서열번호 102 및 서열번호 103, 서열번호 104 및 서열번호 105, 서열번호 106 및 서열번호 107, 서열번호 108 및 서열번호 109, 서열번호 110 및 서열번호 111, 서열번호 112 및 서열번호 113, 서열번호 114 및 서열번호 115, 서열번호 116 및 서열번호 117, 서열번호 118 및 서열번호 119, 서열번호 120 및 서열번호 121, 서열번호 122 및 서열번호 123, 서열번호 124 및 서열번호 125, 서열번호 126 및 서열번호 127, 서열번호 128 및 서열번호 129, 서열번호 130 및 서열번호 131, 서열번호 132 및 서열번호 133, 서열번호 134 및 서열번호 135, 서열번호 136 및 서열번호 137, 서열번호 138 및 서열번호 139, 서열번호 140 및 서열번호 141, 서열번호 142 및 서열번호 143, 서열번호 144 및 서열번호 145, 서열번호 146 및 서열번호 147, 서열번호 148 및 서열번호 149, 서열번호 150 및 서열번호 151, 서열번호 152 및 서열번호 153, 서열번호 154 및 서열번호 155, 서열번호 156 및 서열번호 157, 서열번호 158 및 서열번호 159, 서열번호 160 및 서열번호 161, 서열번호 162 및 서열번호 163, 서열번호 164 및 서열번호 165, 서열번호 166 및 서열번호 167, 서열번호 168 및 서열번호 169, 서열번호 170 및 서열번호 171, 서열번호 172 및 서열번호 173, 서열번호 174 및 서열번호 175, 서열번호 176 및 서열번호 177, 서열번호 178 및 서열번호 179, 서열번호 180 및 서열번호 181, 서열번호 182 및 서열번호 183, 서열번호 184 및 서열번호 185, 서열번호 186 및 서열번호 187, 서열번호 188 및 서열번호 189, 서열번호 190 및 서열번호 191, 서열번호 192 및 서열번호 193, 서열번호 194 및 서열번호 195, 서열번호 196 및 서열번호 197, 서열번호 198 및 서열번호 199, 서열번호 200 및 서열번호 201, 서열번호 202 및 서열번호 203, 서열번호 204 및 서열번호 205, 서열번호 206 및 서열번호 207, 서열번호 208 및 서열번호 209, 서열번호 210 및 서열번호 211, 서열번호 212 및 서열번호 213, 서열번호 214 및 서열번호 215, 서열번호 216 및 서열번호 217, 서열번호 218 및 서열번호 219, 서열번호 220 및 서열번호 221 또는 서열번호 222 및 서열번호 223의 VH 및 VL을 포함하는 항체의 CDR을 포함하되, HCDR 또는 LCDR 중 하나 이상에 0개, 1개 또는 2개의 단일 아미노산 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 저해성 면역 면역관문 단백질은 PD-L1을 포함하고, 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, VH 및 VL은 6개의 면역글로불린 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 각각 서열번호 134 및 서열번호 135, 서열번호 136 및 서열번호 137, 서열번호 138 및 서열번호 139, 서열번호 140 및 서열번호 141, 서열번호 142 및 서열번호 143, 서열번호 144 및 서열번호 145, 서열번호 146 및 서열번호 147, 서열번호 148 및 서열번호 149, 서열번호 166 및 서열번호 167, 서열번호 168 및 서열번호 169, 서열번호 170 및 서열번호 171 또는 서열번호 186 및 서열번호 187의 VH 및 VL을 포함하는 항체의 CDR을 포함하되, HCDR 또는 LCDR 중 하나 이상에 0개, 1개 또는 2개의 단일 아미노산 치환, 예컨대, 0개의 아미노산 치환을 갖는다.
일부 실시형태에서, 저해성 면역 면역관문 단백질은 PD-L1을 포함하고, 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되, VH 및 VL은 각각 서열번호 75 및 서열번호 76, 서열번호 96 및 서열번호 97, 서열번호 98 및 서열번호 99, 서열번호 100 및 서열번호 101, 서열번호 102 및 서열번호 103, 서열번호 104 및 서열번호 105, 서열번호 106 및 서열번호 107, 서열번호 108 및 서열번호 109, 서열번호 110 및 서열번호 111, 서열번호 112 및 서열번호 113, 서열번호 114 및 서열번호 115, 서열번호 116 및 서열번호 117, 서열번호 118 및 서열번호 119, 서열번호 120 및 서열번호 121, 서열번호 122 및 서열번호 123, 서열번호 124 및 서열번호 125, 서열번호 126 및 서열번호 127, 서열번호 128 및 서열번호 129, 서열번호 130 및 서열번호 131, 서열번호 132 및 서열번호 133, 서열번호 134 및 서열번호 135, 서열번호 136 및 서열번호 137, 서열번호 138 및 서열번호 139, 서열번호 140 및 서열번호 141, 서열번호 142 및 서열번호 143, 서열번호 144 및 서열번호 145, 서열번호 146 및 서열번호 147, 서열번호 148 및 서열번호 149, 서열번호 150 및 서열번호 151, 서열번호 152 및 서열번호 153, 서열번호 154 및 서열번호 155, 서열번호 156 및 서열번호 157, 서열번호 158 및 서열번호 159, 서열번호 160 및 서열번호 161, 서열번호 162 및 서열번호 163, 서열번호 164 및 서열번호 165, 서열번호 166 및 서열번호 167, 서열번호 168 및 서열번호 169, 서열번호 170 및 서열번호 171, 서열번호 172 및 서열번호 173, 서열번호 174 및 서열번호 175, 서열번호 176 및 서열번호 177, 서열번호 178 및 서열번호 179, 서열번호 180 및 서열번호 181, 서열번호 182 및 서열번호 183, 서열번호 184 및 서열번호 185, 서열번호 186 및 서열번호 187, 서열번호 188 및 서열번호 189, 서열번호 190 및 서열번호 191, 서열번호 192 및 서열번호 193, 서열번호 194 및 서열번호 195, 서열번호 196 및 서열번호 197, 서열번호 198 및 서열번호 199, 서열번호 200 및 서열번호 201, 서열번호 202 및 서열번호 203, 서열번호 204 및 서열번호 205, 서열번호 206 및 서열번호 207, 서열번호 208 및 서열번호 209, 서열번호 210 및 서열번호 211, 서열번호 212 및 서열번호 213, 서열번호 214 및 서열번호 215, 서열번호 216 및 서열번호 217, 서열번호 218 및 서열번호 219, 서열번호 220 및 서열번호 221 또는 서열번호 222 및 서열번호 223을 포함하는 성숙 VH 및 VL 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 저해성 면역 면역관문 단백질은 PD-L1을 포함하고, 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되, VH 및 VL은 각각 서열번호 134 및 서열번호 135, 서열번호 136 및 서열번호 137, 서열번호 138 및 서열번호 139, 서열번호 140 및 서열번호 141, 서열번호 142 및 서열번호 143, 서열번호 144 및 서열번호 145, 서열번호 146 및 서열번호 147, 서열번호 148 및 서열번호 149, 서열번호 166 및 서열번호 167, 서열번호 168 및 서열번호 169, 서열번호 170 및 서열번호 171 또는 서열번호 186 및 서열번호 187을 포함하는 성숙 VH 및 VL 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용에 의해서 제공된 다량체 결합 분자에 의해서 결합된 표적 항원은 TNF 수용체 슈퍼패밀리 표적이다. 이들 실시형태에 따르면, 항원-결합 도메인은 표적을 효능작용할 수 있다. 예를 들어, 표적 항원은 GITR, OX40 또는 이들의 조합물일 수 있다. 표적 항원이 GITR인 이들 실시형태에서, 항원-결합 도메인은 예를 들어, 각각 아미노산 서열 서열번호 35 및 서열번호 36, 서열번호 37 및 서열번호 38, 서열번호 39 및 서열번호 40, 서열번호 41 및 서열번호 42 또는 서열번호 43 및 서열번호 44를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다. 표적 항원이 OX40을 포함하는 이러한 실시형태에서, 항원-결합 도메인은 예를 들어, 각각 아미노산 서열 서열번호 45 및 서열번호 46 또는 서열번호 47 및 서열번호 48을 포함하는, 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용에 의해서 제공된 다량체 결합 분자에 의해서 결합된 표적 항원은 종양-연관 항원이다. 종양 연관 항원은 B-세포 성숙화 항원(B-cell maturation antigen: BCMA), CD19, CD20, EGFR, HER2(ErbB2), ErbB3, ErbB4, CTLA4, PD-1, PD-L1, VEGF, VEGFR1, VEGFR2, CD52, CD30, 전립선-특이적 막 항원(prostate-specific membrane antigen: PSMA), CD38, GD2, SLAMF7, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 A(platelet-derived growth factor receptor A: PDGFRA), CD22, FLT3(CD135), CD123, MUC-16, 암배아 항원-관련 세포 접착 분자 1(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1: CEACAM-1), 메소텔린, 종양-연관 칼슘 신호 변환인자 2(tumor-associated calcium signal transducer 2: Trop-2), 글리피칸-3(GPC-3), 인간 혈액 군 H 타입 1 삼당류(human blood group H type 1 trisaccharide)(Globo-H), 시알릴 Tn 항원(STn 항원), CD33 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 특별한 양상에서, 표적 항원은 CD20이고, 항원-결합 도메인은 예를 들어, 각각 아미노산 서열 서열번호 49 및 서열번호 50을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서 결합 분자의 항원-결합 도메인 중 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 10개는 동일한 표적 항원에 특이적으로 결합한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용에 의해서 제공된 다량체 결합 분자의 각각의 결합 단위는 2개의 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함하되, 이들 각각은 IgA Cα1 도메인, IgA 힌지, IgA Cα2 도메인, IgA Cα3 도메인 및 IgA 테일피스 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, IgA 중쇄 불변 영역은 아미노산 서열 서열번호 53, 서열번호 54 또는 이의 임의의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 의해 제공된 다량체 결합 분자의 각각의 결합 단위는 2개의 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함하되, 이들 각각은 IgM Cμ4 도메인 및 IgM 테일피스 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 각각의 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체는 IgM Cμ4 및 IgM 테일피스 도메인에 대한 N-말단에 위치된 IgM Cμ3 도메인, IgM Cμ2 도메인, IgM Cμ1 도메인 또는 이들의 임의의 조합물을 더 포함한다. 특정 실시형태에서, 각각의 IgM 중쇄 불변 영역은 아미노산 서열 서열번호 51, 서열번호 52 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는 인간 IgM 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편이다.
특정 실시형태에서, 각각의 IgM 중쇄 불변 영역은 인간 IgM 불변 영역의 변이체 또는 이의 다량체화 단편이며, 이것은 아미노산 서열 서열번호 51, 서열번호 52를 포함하는 IgM 중쇄 불변 영역을 포함하는 다량체 결합 분자에 비해서 다량체 결합 분자에 감소된 CDC 활성을 부여한다. 예를 들어, 각각의 IgM 중쇄 불변 영역은 아미노산 서열 서열번호 51 또는 서열번호 52의 변이체를 포함할 수 있되, 변이체는 서열번호 51 또는 서열번호 52의 P311번 위치의 아미노산 치환, 서열번호 51 또는 서열번호 52의 P313번 위치의 아미노산 치환 또는 서열번호 51 또는 서열번호 52의 P311 및 P313번 위치의 아미노산 치환을 포함한다.
특정 실시형태에서, 각각의 IgM 중쇄 불변 영역은 인간 IgM 불변 영역의 변이체 또는 이의 다량체화 단편이고, 이것은 참조 IgM 중쇄 불변 영역을 포함하는 다량체 결합 분자에 비해서 대상체 동물에게 투여될 때 다량체 결합 분자에 증가된 혈청 반감기를 부여하고, 동일한 동물 종에게 동일한 방식으로 투여된다. 예를 들어, 변이체 IgM 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgM 불변 영역 서열번호 51 또는 서열번호 52의 아미노산, E345A, S401A, E402A 또는 E403A에 상응하는 하나 이상의 아미노산 치환에 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 의해서 제공된 다량체 결합 분자의 소단위 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드를 제공하되, 소단위 폴리펩타이드는 (a) 항체 중쇄 가변 영역(VH)과 회합되는 IgA 또는 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는 IgA 또는 IgM 중쇄, (b) 항체 경쇄 가변 영역(VL)과 회합되는 항체 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 경쇄 또는 (c) (i)J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체("J"), (ii) 인터류킨-15(IL-15) 단백질 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체("I") 또는 (iii) I와 회합할 수 있는 스시 도메인 또는 이의 변이체("R")를 포함하는 인터류킨-15 수용체-α(IL-15Rα) 단편 중 2개 이상을 포함하는 변형된 J-쇄(J와, I 및 R 중 적어도 하나는 융합 단백질로서 회합되고, I와 R은 면역 자극 복합체로서 기능하도록 회합될 수 있음) 또는 (d) 이들의 임의의 조합을 포함한다.
또한 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터 및 폴리뉴클레오타이드 및/또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 본 개시내용은 또한 숙주 세포를 배양하는 단계 및 다량체 결합 분자를 회수하는 단계를 포함하는 제공된 다량체 결합 분자를 생산하는 방법을 또한 제공한다.
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제공된 다량체 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 추가로 제공한다.
도 1은 다양한 배향의 IL-15("I", 원으로 표시됨)에 융합된 Y102A 돌연변이("J*") 및 IL-15 수용체-α의 스시 도메인("R", 타원으로 표시됨)을 포함하는 변형된 인간 J-쇄를 갖는 예시적인 IgM 오량체를 도시한 도면. N-말단에서부터 C-말단으로의 구성은 J*RI, IRJ*, RJ*I, J*IR, RIJ* 및 IJ*R이다.
도 2는 인간 말초 혈액 단핵구(peripheral blood mononuclear cell: PBMC)를 사용한 IL-15 효력 검정의 개략도. 이 개략도는 PD-L1을 발현하는 단핵구를 도시하지만, 이 검정은 단핵구 또는 다른 말초 혈액 단핵구 상에서 발현된 다른 항원을 표적으로 하도록 적용될 수 있다.
도 3은 본 명세서에 제공된 바와 같은 다양한 IL-15- IL-15 수용체-α("RI") ISA 화합물의 시험관내 효력을 도시한 도면. 이 데이터는 RI 화합물의 농도 증가에 응답한 Ki67 양성성(positivity)에 의해서 제시된 바와 같은 CD8+ T 세포의 증식을 도시한다. h3C5 IgM+JH를 음성 대조군으로서 나타낸다.
도 4는 Ki67 양성성에 의해서 제시된 바와 같은 다양한 T 세포 하위세트의 증식에 대한 h3C5 IgM + J*RI의 효과를 도시한 도면.
도 5A 내지 도 5D는 Ki67 양성성에 의해서 제시된 바와 같은 CD8+ T 세포 또는 NK 세포의 증식을 촉발하는 3C5 IgM + J*RI ISA 작제물의 효력에 대한 IL-15에서의 단일, 이중 및 삼중 돌연변이의 효과를 도시한 도면. 도 5A는 CD8+ T 세포 증식에 대한 단일 IL-15 돌연변이의 효과를 도시하고; 도 5B는 NK 세포 증식에 대한 단일 IL-15 돌연변이의 효과를 도시하고; 도 5C는 CD8+ T 세포 증식에 대한 이중 및 삼중 IL-15 돌연변이의 효과를 도시하고; 도 5D는 NK 세포 증식에 대한 이중 및 삼중 IL-15 돌연변이의 효과를 도시한다.
도 6은 hu3C5 +J*RI가 HRI, 153 +J*RI, KD-RI 또는 hu3C5 + JH(인간 혈청 알부민에 융합된 J-쇄)를 포함하는, 다른 시험된 ISA보다 더 큰 정도로 세포독성 CD8+ T 세포 상에서 GITR 및 OX-40 발현을 상향조절한다는 것을 도시한 도면. 도시된 데이터는 각각의 화합물 5nM에 대한 것이다.
도 7은 3개의 상이한 항-GITR IgM+J*RI 작제물, GITR IgM_J*RI mab #23, GITR IgM_J*RI mab #14 및 GITR IgM_J*RI mab #12가 CD8+ T 세포의 증식을 촉발할 수 있다는 것을 도시한 도면.
도 8A 내지 도 8D는 CD8+ T 세포(도 8A 및 도 8B, 2명의 상이한 PBMC 공여자) 또는 NK 세포(도 8C 및 도 8D, 2명의 상이한 PBMC 공여자)에 대한 Ki-67 증식 검정에서 h3C5 IgM + SJ*RI의 효력을 도시한 도면(여기서 "S"는 항-CD3 SP34 항체의 scFv 단편임).
도 9A 내지 도 9D는 hPD-L1-CT26 마우스 효능 모델에서 m3c5-J*RI 치료의 효과를 도시한 도면. 도 9A는 대조군(비히클) 및 처리군(m3c5-J*RI 및 항-PD-L1 IgG)에서 평균 종양 크기를 도시하고; 도 9B 내지 도 9D는 비히클군(도 9B), 항-PD-L1 IgG군(도 9C) 및 m3c5-J*RI군(도 9D)에서 개별 종양 크기를 도시한다.
도 10A 내지 도 10D는 거부된 종양을 갖는 처리된 마우스 및 미경험 대조군의 CT26 종양 세포로의 재시험감염을 도시한 도면. 도 10A는 평균 종양 크기를 도시한 도면. 도 10B는 제38일에 미경험군 및 처리군에서 개별 종양 크기를 도시한 도면. 도 10C 내지 도 10D는 미경험군 및 처리군에서 개별 종양 크기를 도시한 도면.
도 11A 내지 도 11D는 BALB/c 약력학 모델에서 m3c5-J*RI 용량-의존적 처리 효과를 도시한 도면. 도 11A는 처리 후 말초 CD8 T 세포의 수를 도시한 도면. 도 11B는 처리 후 말초 NK 세포의 수를 도시한 도면. 도 11C는 처리 후 말초 CD4 T 세포의 수를 도시한 도면. 도 11D는 처리 후 말초 B 세포의 수를 도시한 도면.
도 12는 인간 CD8 T 세포의 증식에 대한 J*RI 글리코실화 부위의 다양한 돌연변이의 효과를 도시한 도면.
도 13A 및 도 13B는 인간(도 13A) 및 시노몰거스(도 13B) CD8T 세포의 증식에 대한 m3c5-J*RI의 효과를 도시한 도면.
도 14A 내지 도 14F는 시험관내 효력 검정에서 m3c5-J*RI에 의해서 발휘된 염증성 사이토카인 인간 IL-6(도 14A), 인간 IFNγ(도 14B), 인간 TNFα(도 14C), 시노몰거스 IL-6(도 14D), 시노몰거스 IFNγ(도 14E) 또는 시노몰거스 TNFα(도 14F)의 분비의 결여를 도시한 도면.
도 15A 내지 도 15C는 MDA-MB-231 세포주 시험관내 사멸 검정에서 각각 인간 PBMC, NK 세포 및 CD8+ T 세포에 대한 m3c5-J*RI의 효과를 도시한 도면.
도 16은 PD-L1의 알라닌 스캐닝 돌연변이유발에 기초한 3C5 Fab에 의해서 결합된 잠재적인 에피토프를 도시한 도면.
정의
단수 실체는 하나 이상의 실체를 지칭하고; 예를 들어, "결합 분자"는 하나 이상의 결합 분자를 나타내는 것으로 이해된다는 것을 주목해야 한다. 이와 같이, "단수 표현", "하나 이상" 및 "적어도 하나의"는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.
추가로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "및/또는"은 2개의 명시된 특징 또는 성분을 각각 그 나머지 하나와 함께 또는 그것 없이 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 예컨대, "A 및/또는 B"와 같은 구에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, "A, B 및/또는 C"와 같은 구에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 하기 실시형태 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용과 관련된 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]이 당업자에게 본 개시내용에서 사용되는 다수 용어에 관한 일반 사전을 제공한다.
단위, 접두사, 및 기호는 국제 단위계(Systeme International de Unites: SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 한정하는 수치를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 아미노산 서열은 아미노에서 카복시 방향으로 좌측에서 우측으로 기재된다. 본 명세서에서 제공되는 표제는 본 개시내용의 다양한 양상 또는 양상들을 제한하지 않으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 대한 참고일 수 있다. 따라서, 바로 아래에 정의되는 용어는 전문이 본 명세서에 대한 참고로 보다 완전히 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리펩타이드"는 단수의 "폴리펩타이드" 뿐만 아니라, 복수의 "폴리펩타이드들"을 포함하는 것으로 의도되고, (펩타이드 결합으로도 공지된) 아마이드 결합에 의해 선형으로 연결된 단량체(아미노산)로 구성된 분자를 지칭한다. 용어 "폴리펩타이드"는 2개 이상의 아미노산의 임의의 쇄 또는 쇄들을 지칭하며, 명시된 길이의 산물을 지칭하는 것은 아니다. 따라서, 펩타이드, 다이펩타이드, 트라이펩타이드, 올리고펩타이드, "단백질", "아미노산 쇄" 또는 2개 이상의 아미노산의 쇄 또는 쇄들을 지칭하는 데 사용되는 임의의 다른 용어가 "폴리펩타이드"의 정의 내에 포함되고, 용어 "폴리펩타이드"는 이러한 용어 중 임의의 것 대신에 또는 그와 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 용어 "폴리펩타이드"는 또한 제한 없이, 글리코실화, 아세틸화, 인산화, 아마이드화, 및 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단 또는 비자연 발생 아미노산에 의한 변형을 비롯한, 폴리펩타이드의 발현 후 변형의 산물을 지칭하는 것으로 의도된다. 폴리펩타이드는 생물학적 공급원으로부터 유래되거나 또는 재조합 기술에 의해 제조될 수 있지만, 반드시 설계된 핵산 서열로부터 번역되어야 하는 것은 아니다. 이는 화학적 합성을 비롯한, 임의의 방식으로 생성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 폴리펩타이드는 약 3개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 50개 이상, 75개 이상, 100개 이상, 200개 이상, 500개 이상, 1,000개 이상 또는 2,000개 이상의 아미노산의 크기일 수 있다. 폴리펩타이드는 정의된 3차원 구조를 가질 수 있지만, 이것은 반드시 그러한 구조를 갖는 것은 아니다. 정의된 3차원 구조를 갖는 폴리펩타이드는 폴딩된 것으로 지칭되며, 정의된 3차원 구조를 갖지 않고, 오히려 다수의 상이한 입체형태를 취할 수 있는 폴리펩타이드는 폴딩되지 않은 것으로 지칭된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 당단백질은 아미노산, 예를 들어, 세린 또는 아스파라긴의 산소 함유 또는 질소 함유 측쇄를 통해서 단백질에 부착된 적어도 하나의 탄수화물 모이어티에 커플링된 단백질을 지칭한다.
"단리된" 폴리펩타이드 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는 이의 자연 환경에 존재하지 않는 폴리펩타이드인 것으로 의도된다. 특정 수준의 정제가 요구되는 것은 아니다. 예를 들어, 단리된 폴리펩타이드는 이의 천연 또는 자연 환경으로부터 제거될 수 있다. 임의의 적합한 기술에 의해서 분리되거나, 분별되거나 또는 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 천연 또는 재조합 폴리펩타이드에서와 같이, 숙주 세포에서 발현된 재조합 방식으로 생산된 폴리펩타이드 및 단백질은 본 명세서에 개시된 바와 같이 단리된 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비자연 발생 폴리펩타이드" 또는 이의 임의의 문법적 변형은 심사원 또는 관리 기관 또는 사법 기관에 의해 "자연 발생"인 것으로 결정 또는 해석되거나 또는 결정 또는 해석될 수 있는 폴리펩타이드의 형태를 명백하게 배제하지만, 이것만을 배제하는 것인 조건부 정의이다.
본 명세서에 개시된 다른 폴리펩타이드는 상기 폴리펩타이드의 단편, 유도체, 유사체 또는 변이체, 및 이의 임의의 조합물이다. 본 명세서에 개시된 바와 같이 용어 "단편", "변이체", "유도체" 및 "유사체"는 예를 들어, 항원에 특이적으로 결합하는 상응하는 천연 항체 또는 폴리펩타이드의 특성 중 적어도 일부를 보유하는 임의의 폴리펩타이드를 포함한다. 폴리펩타이드의 단편은 본 명세서 다른 곳에서 논의된 특이적 항체 단편에 더하여, 예를 들어, 단백질분해 단편뿐만 아니라 결실 단편을 포함한다. 예를 들어, 폴리펩타이드의 변이체는 상기에 기술된 바와 같은 단편, 및 아미노산 치환, 결실 또는 삽입으로 인한 변경된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 특정 양상에서, 변이체는 비-자연 발생적일 수 있다. 비-자연 발생 변이체는 당업계에 공지된 돌연변이유발 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 변이체 폴리펩타이드는 보존적 또는 비보존적 아미노산 치환, 결실 또는 첨가를 포함할 수 있다. 유도체는 본래 폴리펩타이드 상에서 발견되지 않는 추가의 특징을 나타내도록 변경된 폴리펩타이드이다. 예는 융합 단백질을 포함한다. 변이체 폴리펩타이드는 본 명세서에서 "폴리펩타이드 유사체"로서 지칭될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 폴리펩타이드의 "유도체"는 또한 하나 이상의 아미노산이 작용성 측쇄 기의 반응에 의해 화학적으로 유도체화된 대상 폴리펩타이드를 지칭할 수 있다. 또한 20종의 표준 아미노산의 하나 이상의 유도체를 함유하는 펩타이드가 "유도체"로서 포함된다. 예를 들어, 4-하이드록시프롤린이 프롤린 대신 치환될 수 있고; 5-하이드록시라이신이 라이신 대신 치환될 수 있고; 3-메틸히스티딘이 히스티딘 대신 치환될 수 있고; 호모세린이 세린 대신 치환될 수 있고; 오르니틴이 라이신 대신 치환될 수 있다.
"보존적 아미노산 치환"은 하나의 아미노산이 유사한 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산으로 대체된 것이다. 염기성 측쇄(예컨대, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예컨대, 아스파트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄(예컨대, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 타이로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예컨대, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타 분지형 측쇄(예컨대, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄(예컨대, 타이로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 비롯한, 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 패밀리가 당업계에 정의되어 있다. 예를 들어, 타이로신을 대신한 페닐알라닌의 치환은 보존적 치환이다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드 및 항체의 서열에서의 보존적 치환은 항체가 결합하는 항원에 대한, 아미노산 서열을 함유하는 폴리펩타이드 또는 항체의 결합을 폐기하지 않는다. 항원 결합을 제거하지 않는 뉴클레오타이드 및 아미노산 보존적 치환을 식별하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1 187 (1993); Kobayashi et al., Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); 및 Burks et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:.412-417 (1997)] 참고.
용어 "폴리뉴클레오타이드"는 단수의 핵산뿐만 아니라 복수의 핵산들을 포함하도록 의도되고, 단리된 핵산 분자 또는 작제물, 예컨대, 메신저 RNA(mRNA), cDNA 또는 플라스미드 DNA(pDNA: 플라스미드 DNA)를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 종래의 포스포다이에스터 결합 또는 비종래의 결합(예를 들어, 펩타이드 핵산(peptide nucleic acid: PNA)에서 발견되는 것과 같은 아마이드 결합)을 포함할 수 있다. 용어 "핵산" 또는 "핵산 서열"은 폴리뉴클레오타이드에 존재하는 임의의 하나 이상의 핵산 분절, 예컨대, DNA 또는 RNA 단편을 지칭한다.
"단리된" 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드는 이의 천연 환경으로부터 분리된 임의의 형태의 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드인 것으로 의도된다. 예를 들어, 젤-정제된 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터 내에 함유된 폴리펩타이드를 암호화하는 재조합 폴리뉴클레오타이드는 "단리된" 것으로 간주될 것이다. 또한, 클로닝을 위한 제한 부위를 갖도록 조작된 폴리뉴클레오타이드 분절, 예를 들어, PCR 산물은 "단리된" 것으로 간주된다. 단리된 폴리뉴클레오타이드의 추가 예는 이종 숙주 세포에서 유지되는 재조합 폴리뉴클레오타이드 또는 비-천연 용액, 예컨대, 완충제 또는 염수 중의 (부분적으로 또는 실질적으로) 정제된 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 단리된 RNA 분자는 전사체가 자연에서는 발견되는 것이 아닌, 폴리뉴클레오타이드의 생체내 또는 시험관내 RNA 전사체를 포함한다. 단리된 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산은 합성 방식으로 생산된 이러한 분자를 추가로 포함한다. 또한, 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산은 조절 요소, 예컨대, 프로모터, 리보솜 결합 부위 또는 전사 종결인자일 수 있거나 또는 이들을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비자연 발생 폴리뉴클레오타이드" 또는 이의 임의의 문법적 변형은 심사원 또는 관리 기관 또는 사법 기관에 의해 "자연 발생"인 것으로 결정 또는 해석되거나 또는 결정 또는 해석될 수 있는 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드의 형태를 명백하게 배제하지만, 이것만을 배제하는 것인 조건부 정의이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "암호 영역"은 아미노산으로 번역되는 코돈으로 이루어진 핵산의 일부이다. "정지 코돈"(TAG, TGA 또는 TAA)은 아미노산으로 번역되지 않지만, 그것은 암호 영역의 부분인 것으로 간주될 수 있으나, 임의의 측접한 서열, 예를 들어, 프로모터, 리보솜 결합 부위, 전사 종결인자, 인트론 등은 암호 영역의 부분이 아니다. 2개 이상의 암호 영역이 단일 폴리뉴클레오타이드 작제물에, 예를 들어, 단일 벡터 상에 또는 별개의 폴리뉴클레오타이드 작제물에, 예를 들어, 별개의(상이한) 벡터 상에 존재할 수 있다. 추가로, 임의의 벡터는 단일 암호 영역을 함유할 수 있거나 또는 2개 이상의 암호 영역을 포함할 수 있고, 예를 들어, 단일 벡터는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 별개로 암호화할 수 있다. 또한, 벡터, 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산은 또 다른 암호 영역에 융합되거나 또는 융합되지 않은 이종 암호 영역을 포함할 수 있다. 이종 암호 영역은 제한 없이, 특화된 요소 또는 모티프를 암호화하는 것, 예컨대, 분비 신호 펩타이드 또는 이종 기능성 도메인을 포함한다.
특정 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산은 DNA이다. DNA의 경우, 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오타이드는 일반적으로 하나 이상의 암호 영역과 작동 가능하게 회합된 프로모터 및/또는 다른 전사 또는 번역 제어 요소를 포함할 수 있다. 작동 가능한 회합은 유전자 산물, 예를 들어, 폴리펩타이드에 대한 암호 영역이, 유전자 산물의 발현이 조절 서열(들)의 영향 또는 제어 하에 배치되도록 하는 방식으로 하나 이상의 조절 서열과 회합되어 있는 경우이다. 프로모터 기능의 유도가 목적하는 유전자 산물을 암호화하는 mRNA의 전사를 초래하면, 그리고 두 DNA 단편 사이의 연결부의 본성이 유전자 산물의 발현을 지시하는 발현 조절 서열의 능력을 방해하지 않거나 또는 DNA 주형이 전사될 능력을 방해하지 않는다면, 2개의 DNA 단편(예컨대, 폴리펩타이드 암호 영역 및 이와 회합된 프로모터)은 "작동 가능하게 회합"된 것이다. 따라서, 프로모터가 핵산을 전사의 전사를 달성할 수 있었으면, 프로모터 영역은 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산과 작동 가능하게 회합될 것이다. 프로모터는 미리 결정된 세포에서 DNA의 실질적인 전사를 지시하는 세포-특이적 프로모터일 수 있다. 프로모터뿐만 아니라, 다른 전사 제어 요소, 예를 들어, 인핸서, 오퍼레이터, 리프레서, 및 전사 종결 신호가 세포-특이적 전사를 지시하기 위해 폴리뉴클레오타이드와 작동 가능하게 회합될 수 있다.
다양한 전사 제어 영역이 당업자에게 공지되어 있다. 이것은 제한 없이, 척추동물 세포에서 기능하는 전사 제어 영역, 예컨대, 비제한적으로, 사이토메갈로바이러스(인트론 A와 함께 극 초기 프로모터), 시미안 바이러스 40(초기 프로모터) 및 레트로바이러스(예컨대, 라우스 육종 바이러스)로부터의 프로모터 및 인핸서 분절을 포함한다. 다른 전사 제어 영역은 척추동물 유전자로부터 유래된 것, 예컨대, 액틴, 열 충격 단백질, 소 성장 호르몬 및 토끼 β-글로빈뿐만 아니라, 진핵 세포에서 유전자 발현을 제어할 수 있는 기타 서열을 포함한다. 추가의 적합한 전사 제어 영역은 조직-특이적 프로모터 및 인핸서뿐만 아니라, 림포카인-유도성 프로모터(예컨대, 인터페론 또는 인터류킨에 의해 유도 가능한 프로모터)를 포함한다.
유사하게, 다양한 번역 제어 요소가 당업자에게 공지되어 있다. 이것은 리보솜 결합 부위, 번역 개시 및 종결 코돈 및 피코나바이러스로부터 유래된 요소(특히 CITE 서열로도 지칭되는, 내부 리보솜 유입 부위 또는 IRES(internal ribosome entry site))를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
다른 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드는 RNA, 예를 들어, 메신저 RNA(mRNA), 전달 RNA 또는 리보솜 RNA의 형태일 수 있다.
폴리뉴클레오타이드 및 핵산 암호 영역은 본 명세서에 개시된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 분비를 지시하는, 분비 또는 신호 펩타이드를 암호화하는 추가 암호 영역과 회합될 수 있다. 신호 가설에 따르면, 포유동물 세포에 의해서 분비된 단백질은 일단 성장하는 단백질 쇄의 조면 소포체를 통한 외수송이 개시되면, 성숙한 단백질로부터 절단되는 신호 펩타이드 또는 분비 리더 서열을 갖는다. 당업자는 척추동물 세포에 의해서 분비되는 폴리펩타이드가 폴리펩타이드의 N-말단에 융합된 신호 펩타이드를 가질 수 있고, 이는 완전한 또는 "전장" 폴리펩타이드로부터 절단되어 폴리펩타이드의 분비된 또는 "성숙한" 형태가 제조된다는 것을 인지한다. 특정 실시형태에서, 천연 신호 펩타이드, 예를 들어, 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄 신호 펩타이드 또는 이와 작동 가능하게 회합되는 폴리펩타이드의 분비를 지시하는 능력을 보유하는 서열의 기능성 유도체가 사용된다. 대안적으로, 이종 포유동물 신호 펩타이드 또는 이의 기능성 유도체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 야생형 리더 서열은 인간 조직 플라스미노겐 활성화제(tissue plasminogen activator: TPA) 또는 마우스 β-글루쿠로니다제의 리더서열로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "결합 분자"는 가장 광범위한 의미에서 결합 표적, 예를 들어, 에피토프 또는 항원 결정기에 특이적으로 결합하는 분자를 지칭한다. 본 명세서에서 추가로 기술되는 바와 같이, 결합 분자는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 "항원 결합 도메인"을 포함할 수 있다. 결합 분자의 비제한적인 예는 항원-특이적 결합을 보유하는 항체 또는 본 명세서에 상세하게 기술된 바와 같은 항체-유사 분자이다. 특정 양상에서 "결합 분자"는 본 명세서에 상세하게 기술된 항체 또는 항체-유사 분자를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "결합 도메인" 또는 "항원 결합 도메인"은 결합 표적, 예를 들어, 에피토프에 특이적으로 결합하는 데 필요하고 충분한 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항체-유사 분자의 영역을 지칭한다(상호 교환 가능하게 사용될 수 있다). 예를 들어, "Fv", 예를 들어, 2개의 별개의 폴리펩타이드 소단위로서 또는 단일 쇄로서의 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 "결합 도메인"으로 간주된다. 다른 항원-결합 도메인은 비제한적으로 카멜리드 종으로부터 유래되는 항체의 중쇄 가변 영역(VHH) 또는 스캐폴드, 예를 들어, 피브로넥틴 스캐폴드에서 발현되는 6개의 면역글로불린 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)을 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 "결합 분자" 또는 "항체"는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개 또는 심지어는 그 초과의 "항원 결합 도메인"을 포함할 수 있다.
용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 항체(또는 본 명세서에 개시된 이의 단편, 변이체 또는 유도체)는 적어도 중쇄의 가변 도메인(카멜리드 종의 경우) 또는 적어도 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인을 포함한다. 척추동물계에서의 기본 면역글로불린 구조는 비교적 양호하게 이해되어 있다. 예를 들어, 문헌[Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988] 참고. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "항체"는 항체의 작은 항원 결합 단편부터 전체 크기의 항체, 예컨대, 2개의 완전한 중쇄 및 2개의 완전한 경쇄를 포함하는 IgG 항체, 4개의 완전한 중쇄 및 4개의 완전한 경쇄를 포함하고, J-쇄 및/또는 분비 성분을 선택적으로 포함하는 IgA 항체 또는 10개 또는 12개의 완전한 중쇄 및 10개 또는 12개의 완전한 경쇄를 포함하고, J 쇄 또는 이의 기능성 단편을 선택적으로 포함하는 IgM 항체의 범위인 것을 포함한다.
용어 "면역글로불린"은 생화학적으로 구별될 수 있는 다양한 광범위한 부류의 폴리펩타이드를 포함한다. 당업자는 중쇄가 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론(γ, μ, α, δ, ε)으로 분류되고, 이들 중에서 일부 하위부류(예를 들어, γ1-γ4 또는 α1-α2))가 존재한다는 것을 인지할 것이다. 항체의 "아이소타입"을 각각 IgG, IgM, IgA IgD 또는 IgE로 결정하는 것은 이러한 쇄의 본성이다. 면역글로불린 하위부류(하위유형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2 등은 양호하게 특징규명되어 있고, 기능적 분화를 부여하는 것으로 공지되어 있다. 각각의 이러한 면역글로불린의 변형된 버전은 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 쉽게 식별 가능하고, 따라서 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
경쇄는 카파 또는 람다(κ, λ)로 분류된다. 각각의 중쇄 부류는 카파 또는 람다 경쇄와 결합될 수 있다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄는 서로 공유 결합되며, 2개 중쇄의 "테일" 부분은 공유 이황화 결합부 또는 면역글로불린이 하이브리도마, B 세포 또는 유전적으로 조작된 숙주 세포에 의해 발현되는 경우, 비공유 결합부에 의해서 서로 결합된다. 중쇄에서, 아미노산 서열은 Y 구성의 포크형 단부의 N 말단에서부터 각각 쇄의 하부에서 C 말단으로 이어진다. 특정 항체, 예컨대, IgG 항체의 기본 구조는 이황화 결합을 통해서 공유적으로 연결되어 본 명세서에서 "H2L2" 구조 또는 "결합 단위"라고도 지칭되는 "Y" 구조를 형성하는 2개의 중쇄 소단위 및 2개의 경쇄 소단위를 포함한다.
용어 "결합 단위"는 표준 "H2L2" 면역글로불린 구조, 예를 들어, 2개의 중쇄 또는 이의 단편 및 2개의 경쇄 또는 이의 단편에 상응하는 결합 분자의 부분, 예를 들어, 항체, 항체-유사 분자, 이의 항원 결합 단편 또는 이의 다량체화 단편을 지칭하도록 본 명세서에서 사용된다. 특정 양상에서 결합 단위는 예를 들어, 카멜리드 항체에서 2개의 중쇄에 상응할 수 있다. 특정 양상에서, 예를 들어, 결합 분자가 2가 IgG 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 경우, 용어 "결합 분자" 및 "결합 단위"는 동의어이다. 다른 양상에서, 예를 들어, 결합 분자가 다량체, 예를 들어, 이량체 IgA 항체 또는 IgA-유사 항체, 오량체 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체 또는 육량체 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체인 경우, 결합 분자는 2개 이상의 "결합 단위"를 포함한다. IgA 이량체의 경우에는 2개 또는 IgM 오량체 또는 육량체의 경우에는 각각 5개 또는 6개이다. 결합 단위가 전장의 항체 중쇄 및 경쇄를 포함할 필요는 없지만, 상기에 정의되는 바와 같이, 이것은 전형적으로는 2가일 것이며, 즉, 2개의 "항원 결합 도메인"을 포함할 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 개시내용에 제공된 특정 결합 분자는 "이량체"이고, IgA 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편을 포함하는 2개의 2가 결합 단위를 포함한다. 본 개시내용에 제공되는 특정 결합 분자는 "오량체" 또는 "육량체"이고, IgM 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편을 포함하는 5 또는 6개의 2가 결합 단위를 포함한다. 2개 이상, 예를 들어, 2개, 5개 또는 6개의 결합 단위를 포함하는 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항체-유사 분자를 본 명세서에서 "다량체"라고 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "J-쇄"는 임의의 동물 종의 천연 서열 IgM 또는 IgA 항체의 J-쇄, 이의 임의의 기능성 단편, 이의 유도체 및/또는 이의 변이체, 예컨대, 아미노산 서열이 서열번호 2로 제시되는 성숙 인간 J-쇄를 지칭한다. 다양한 J-쇄 변이체 및 변형된 J-쇄 유도체가 본 명세서에 개시된다. 당업자는 "기능성 단편" 또는 "기능성 변이체"가 IgM 중쇄 불변 영역과 회합하여 오량체 IgM 항체를 형성할 수 있는(또는 대안적으로 IgA 중쇄 불변 영역과 회합하여 이량체 IgA 항체를 형성할 수 있는) 이러한 단편 또는 변이체를 포함한다는 것을 인식할 것이다.
용어 "변형된 J-쇄"는 천연 서열에 도입된 이종 모이어티, 예를 들어, 이종 폴리펩타이드, 예를 들어, 외래 결합 도메인을 포함하는 천연 서열 J-쇄 폴리펩타이드의 유도체를 지칭하도록 본 명세서에서 사용된다. 도입은 이종 폴리펩타이드 또는 다른 모이어티의 직접 또는 간접 융합 또는 펩타이드를 비롯한 임의의 수단에 의해서 또는 화학적 링커를 통한 부착에 의해서, 달성될 수 있다. 용어 "변형된 인간 J-쇄"는 제한 없이, 이종 모이어티, 예를 들어, 이종 폴리펩타이드, 예를 들어, 외래 결합 도메인의 도입에 의해 변형된 서열번호 2의 아미노산 서열 또는 이의 기능성 단편 또는 이의 기능성 변이체를 포함하는 천연 서열 인간 J-쇄를 포함한다. 특정 양상에서, 이종 모이어티는 IgM의 오량체로의 효율적인 중합, 및 이러한 중합체의 표적에 대한 결합을 방해하지 않는다. 예시적인 변형된 J-쇄는 예를 들어, 미국 특허 제9,951,134호, 미국 특허 출원 공개 제2019-0185570호 및 미국 특허 제10,618,978호에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 전문은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "IgM-유래 결합 분자", "IgM-유사 항체", "IgM-유사 결합 단위" 또는 "IgM-유사 중쇄 불변 영역"은 다량체, 예를 들어, 육량체를 형성하는 능력 또는 J-쇄와 회합하여 오량체를 형성하는 능력을 부여하는 데 필요한 IgM 중쇄의 구조 부분을 여전히 보유하는 변이체 항체-유래 결합 분자, 항체, 결합 단위 또는 중쇄 불변 영역을 지칭한다. IgM-유사 항체 또는 IgM-유래 결합 분자는 전형적으로 적어도 IgM 불변 영역의 Cμ4 및 테일피스(tp) 도메인을 포함하지만, 다른 항체 아이소타입, 예를 들어, 동일한 종 또는 상이한 종으로부터의 IgG로부터의 중쇄 불변 영역 도메인을 포함할 수 있다. IgM-유사 항체 또는 IgM-유래 결합 분자는 마찬가지로 IgM-유사 항체가 육량체 및/또는 오량체를 형성할 수 있는 한, 하나 이상의 불변 영역이 결실된 항체 단편일 수 있다. 따라서, IgM-유사 항체 또는 IgM-유래 결합 분자는 예를 들어, 혼성 IgM/IgG 항체일 수 있거나 또는 IgM 항체의 "다량체화 단편"일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "IgA-유래 결합 분자", "IgA-유사 항체", "IgA-유사 결합 단위" 또는 "IgA-유사 중쇄 불변 영역"은 다량체, 예를 들어, J-쇄와 회합하여 다량체, 예를 들어, 이량체를 형성하는 능력을 부여하는 데 필요한 IgA 중쇄의 구조 부분을 여전히 보유하는 변이체 항체-유래 결합 분자, 항체, 결합 단위 또는 중쇄 불변 영역을 지칭한다. IgA-유사 항체 또는 IgA-유래 결합 분자는 전형적으로 적어도 IgA 불변 영역의 Cα3 및 테일피스(tp) 도메인을 포함하지만, 다른 항체 아이소타입, 예를 들어, 동일한 종 또는 상이한 종으로부터의 IgG로부터의 중쇄 불변 영역 도메인을 포함할 수 있다. IgA-유사 항체 또는 IgA-유래 결합 분자는 마찬가지로 IgA-유사 항체가 J-쇄와 회합하여 이량체를 형성할 수 있는 한, 하나 이상의 불변 영역이 결실된 항체 단편일 수 있다. 따라서, IgA-유사 항체 또는 IgA-유래 결합 분자는 예를 들어, 혼성 IgA/IgG 항체일 수 있거나 또는 IgA 항체의 "다량체화 단편"일 수 있다.
용어 "결합가", "2가", "다가" 및 문법적 등가물은 주어진 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항체-유사 분자 또는 주어진 결합 단위에서 항원 결합 도메인의 수를 지칭한다. 따라서, 주어진 결합 분자, 예를 들어, IgM 항체, IgM-유사 항체 또는 이의 다량체화 단편과 관련하여 용어 "2가", "4가", 및 "6가"는 각각 2개의 항원 결합 도메인, 4개의 항원 결합 도메인, 및 6개의 항원 결합 도메인의 존재를 나타낸다. 각각의 결합 단위가 2가인 전형적인 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체 또는 IgM-유래 결합 분자는 10 또는 12가를 가질 수 있다. 2가 또는 다가 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항체-유사 분자는 단일특이적일 수 있고, 즉, 항원 결합 도메인 모두는 동일하거나 또는 이중특이적 또는 다중특이적일 수 있고, 예를 들어, 2개 이상의 항원 결합 도메인이 상이하고, 예를 들어, 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 결합하거나 또는 완전히 다른 항원에 결합한다.
용어 "에피토프"는 항체 또는 항체-유사 분자의 항원 결합 도메인에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 분자 결정기를 포함한다. 특정 양상에서, 에피토프는 분자, 예컨대, 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설포닐의 화학적 활성 표면 그룹핑을 포함할 수 있고, 특정 양상에서, 이것은 3차원 구조 특징 및/또는 특이적 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 항체의 항원 결합 도메인에 의해서 결합되는 표적의 영역이다.
용어 "표적"은 가장 광범위한 의미에서, 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항체-유사 분자에 의해 결합될 수 있는 물질을 포함하도록 사용된다. 표적은 예를 들어, 폴리펩타이드, 핵산, 탄수화물, 지질 또는 기타 분자일 수 있다. 더욱이, "표적"은 예를 들어, 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항체-유사 분자에 의해 결합될 수 있는 에피토프를 포함하는 세포, 기관 또는 유기체일 수 있다.
경쇄 및 중쇄 둘 다는 구조적 및 기능적 상동성의 영역으로 나뉜다. 용어 "불변" 및 "가변"은 기능적으로 사용된다. 경(VL)쇄 및 중(VH) 쇄 둘 다의 가변 영역은 항원 인식 및 특이성을 결정한다. 이에 반해서, 경쇄의 불변 영역(CL) 및 중쇄의 불변 도메인(예를 들어, CH1, CH2, CH3 또는 CH4)은 생물학적 특성, 예컨대, 분비, 경태반 이동성, Fc 수용체 결합, 보체 결합 등을 부여한다. 통상적으로, 불변 영역 도메인의 넘버링은 이들이 항체의 항원 결합 부위 또는 아미노 말단에서부터 멀어질수록 더 증가한다. N-말단 부분은 가변 영역이며, C-말단 부분은 불변 영역이고; CH3(또는 IgM의 경우 CH4) 및 CL 도메인은 실제로 각각 중쇄 및 경쇄의 카복시-말단을 포함한다.
"전장 IgM 항체 중쇄"는 N-말단에서 C-말단 방향으로, 항체 중쇄 가변 도메인(VH), 항체 중쇄 불변 도메인 1(CM1 또는 Cμ1), 항체 중쇄 불변 도메인 2(CM2 또는 Cμ2), 항체 중쇄 불변 도메인 3(CM3 또는 Cμ3), 및 테일피스를 포함할 수 있는 항체 중쇄 불변 도메인 4(CM4 또는 Cμ4)를 포함하는 폴리펩타이드이다.
상기에 언급된 바와 같이, 가변 영역(들)은 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항체-유사 분가 항원 상의 에피토프를 선택적으로 인식하고, 이에 특이적으로 결합하는 것을 가능하게 한다. 즉, 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항체-유사 분자의 VL 도메인 VH 도메인 또는 상보성 결정 영역(CDR)의 하위세트가 조합되어 항원 결합 도메인을 형성한다. 보다 구체적으로, 항원 결합 도메인은 VH 및 VL 쇄 각각 상의 3개의 CDR에 의해 정의될 수 있다. 특정 항체는 더 큰 구조를 형성한다. 예를 들어, IgA는 분비 성분과 추가로 회합될 수 있는 이황화 결합을 통해서 공유 연결된 2개의 H2L2 결합 단위 및 J-쇄를 포함하는 분자를 형성할 수 있고, IgM은 이황화 결합을 통해서 공유 연결된, 5 또는 6개의 H2L2 결합 단위, 및 선택적으로 J 쇄를 포함하는 오량체 또는 육량체 분자를 형성할 수 있다.
항체 항원 결합 도메인에 존재하는 6개의 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항체가 수성 환경에서 이의 3차원 구조를 취함에 따라 특이적으로 위치되어 항원 결합 도메인을 형성하는 짧은, 비-인접 아미노산 서열이다. "프레임워크" 영역이라고 지칭되는, 항원 결합 도메인 내의 아미노산 중 나머지는 더 적은 분자간 가변성을 나타낸다. 골격 영역은 대개 β-시트 입체형태를 취하고, CDR은 β-시트 구조를 연결하고, 일부 경우에서는 이의 일부를 형성하는 루프를 형성한다. 따라서, 프레임워크 영역은 쇄간, 비공유 상호작용에 의해서 올바른 배향으로 CDR을 위치시키는 스캐폴드를 형성하는 작용을 한다. 배치된 CDR에 의해 형성된 항원 결합 도메인은 표적 항원 상에서 에피토프에 상보적인 표면을 정의한다. 이러한 상보적인 표면은 항체의 이의 동족 에피토프에 대한 비공유 결합을 촉진시킨다. 각각 CDR 및 프레임워크 영역을 구성하는 아미노산은, 당업자에 의해서 임의의 주어진 중쇄 또는 경쇄 가변 영역에 대해 쉽게 식별될 수 있는데, 그 이유는 이것이 다양한 상이한 방식으로 정의되어있기 때문이다(전문이 본 명세서에 참고로 포함된, 문헌["Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat, E., et al., U.S. Department of Health and Human Services, (1983); 및 Chothia and Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987)] 참고).
관련 기술 분야에서 이용되고/거나, 허용되는 용어의 2개 이상의 정의가 존재하는 경우, 본 명세서에서 사용되는 용어의 정의는 달리 명확하게 그 반대로 언급되지 않는 한, 이러한 모든 의미를 포함하는 것으로 의도된다. 구체적인 예는 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 가변 영역 내에서 발견되는 비인접 항원 조합 부위를 설명하기 위한 용어 "상보성 결정 영역"("CDR")의 사용이다. 이러한 특정 영역은 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983) 및 Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]에 기술되어 있다. 카밧(Kabat) 및 코티아(Chothia) 정의는 서로 비교되는 경우, 아미노산의 중첩 또는 하위세트를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 항체 또는 이의 변이체의 CDR을 지칭하기 위해서 어느 한 정의(또는 당업자에게 공지된 다른 정의)를 적용하는 것은 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 정의되고, 사용되는 용어의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 상기에 인용된 문헌 각각에 의해서 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 적절한 아미노산은 비교로서 하기 표 1에 기재되어 있다. 특정 CDR을 포함하는 정확한 아미노산 번호는 CDR의 서열 및 크기에 따라 달라질 것이다. 당업자는 항체의 가변 영역 아미노산 서열을 고려하여 어느 아미노산이 특정 CDR을 포함하는지를 통상적으로 결정할 수 있다.
Figure pct00001
항체 가변 도메인은 또한 예를 들어, CDR을 비롯한 가변 영역 분절을 식별하기 위해서 IMGT 정보 시스템을 사용하여 분석될 수 있다(imgt_dot_cines_dot_fr/) (IMGT®/V-Quest). 예를 들어, 문헌[Brochet, et al., Nucl. Acids Res. 36:W503-508 (2008)] 참고.
카밧 등은 또한 임의의 항체에 적용 가능한 가변 영역 및 불변 영역 서열에 대한 넘버링 체계를 정의하였다. 당업자는 서열 그 자체를 초과하는 임의의 실험 데이터에 의존하지 않고, 명확하게 "카밧 넘버링"의 이러한 체계를 임의의 가변 영역 서열에 지정할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "카밧 넘버링"은 문헌[Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequence of Proteins of Immunological Interest" (1983)]에 의해서 언급된 넘버링 체계를 지칭한다. 그러나, 카밧 넘버링 체계의 사용이 명확하게 언급되지 않은 경우, 본 개시내용에서 모든 아미노산 서열에 대해서는 연속 넘버링이 사용된다.
인간 IgM 불변 도메인에 대한 카밧 넘버링 시스템은 문헌[Kabat, et. al. Tabulation and Analysis of Amino acid and nucleic acid Sequences of Precursors, V-Regions, C-Regions, J-Chain, T-Cell Receptors for Antigen, T-Cell Surface Antigens, β-2 Microglobulins, Major Histocompatibility Antigens, Thy-1, Complement, C-Reactive Protein, Thymopoietin, Integrins, Post-gamma Globulin, α-2 Macroglobulins, and Other Related Proteins," U.S. Dept. of Health and Human Services (1991)]에서 찾아볼 수 있다. IgM 불변 영역은 순차적으로(불변 영역의 제1 아미노산에서 시작하여 아미노산 #1) 또는 카밧 넘버링 규칙을 사용함으로써 넘버링될 수 있다. 순차적으로(본 명세서에서 서열번호 51(대립유전자 IGHM*03) 및 서열번호 52(대립유전자 IGHM*04)로 제시됨) 또는 카밧 시스템에 의한 인간 IgM 불변 영역의 2개의 대립유전자의 넘버링의 비교를 하기에 제시한다. (하기에 두번 밑줄친 "X"는 세린(S)(서열번호 51) 또는 글리신(G)(서열번호 52)일 수 있다):
IgM 중쇄에 대한 순차적인(서열번호 51 또는 서열번호 52)/KABAT 넘버링 키
Figure pct00002
Figure pct00003
결합 분자, 예를 들어, 항체, 항체-유사 분자, 이의 항원-결합 단편, 변이체 또는 유도체 및/또는 이의 다량체화 단편은 다클론성, 단클론성, 인간, 인간화된 또는 키메라 항체, 단일 쇄 항체, 에피토프-결합 단편, 예를 들어, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, Fvs, 단일-쇄 Fvs(scFv), 단일-쇄 항체, 이황화-연결된 Fv(sdFv), VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해서 제조된 단편을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. ScFv 분자는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제5,892,019호에 기술되어 있다.
"특이적으로 결합하는"이란, 일반적으로 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체가 이의 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하고, 결합은 항원 결합 도메인과 에피토프 사이의 일부 상보성을 수반한다는 것을 의미한다. 이러한 정의에 따라서, 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항체-유사 분자는 그가 무작위의 비관련 에피토프에 결합할 때보다 보다 쉽게 이의 항원 결합 도메인을 통해서 에피토프에 결합할 때, 에피토프에 "특이적으로 결합한다"라고 말할 수 있다. 용어 "특이성"은 본 명세서에서 특정 결합 분자가 특정 에피토프에 결합하는 상대적인 친화도를 한정하는 데 사용된다. 예를 들어, 결합 분자 "A"는 결합 분자 "B"보다 주어진 에피토프에 대해서 더 높은 특이성을 갖는 것으로 간주될 수 있거나 또는 결합 분자 "A"는 이것이 관련된 에피토프 "D"에 대해서 갖는 것보다 더 높은 특이성으로 에피토프 "C"에 결합한다고 지칭될 수 있다.
본 명세서에 개시된 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는 5×10-2초-1, 10-2초-1, 5×10-3초-1, 10-3초-1, 5×10-4초-1, 10-4초-1, 5×10-5초-1 또는 10-5초-1 5×10-6초-1, 10-6초-1, 5×10-7초-1 또는 10-7초-1 이하의 오프 레이트(k(off))로 표적 항원에 결합한다고 지칭될 수 있다.
본 명세서에 개시된 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는 103M-1초-1, 5×103M-1초-1, 104M-1초-1, 5×104M-1초-1, 105M-1초-1, 5×105M-1초-1, 106M-1초-1 또는 5×106M-1초-1 또는 107M-1초-1 이상의 온 레이트(k(on))로 표적 항원에 결합한다고 지칭될 수 있다.
결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는, 이것이 참조 항체 또는 항원 결합 단편의 에피토프에 대한 결합을 어느 정도 차단시키는 정도까지 에피토프에 우선적으로 결합하는 경우, 에피토프에 대한 참조 항체 또는 항원 결합 단편의 결합을 경쟁적으로 저해한다고 지칭된다. 경쟁적 저해는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 경쟁적 ELISA 검정에 의해서 결정될 수 있다. 결합 분자는 주어진 에피토프에 대한 참조 항체 또는 항원 결합 단편의 결합을 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60% 또는 적어도 50%만큼 경쟁적으로 저해시킨다고 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "친화도"는 예를 들어, 면역글로불린 분자의 하나 이상의 항원 결합 도메인과 개별 에피토프의 결합 강도에 관한 척도를 지칭한다. 문헌[Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988) at pages 27-28] 참고. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결합활성"은 항원 결합 도메인 집단과 항원 사이의 복합체의 전체 안정성을 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Harlow at pages 29-34] 참고. 결합활성은 집단 중의 개별 항원 결합 도메인과 특이적 에피토프의 친화도, 및 면역글로불린 및 항원의 원자가 둘 다와 관련된다. 예를 들어, 2가 단클론성 항체 및 고도로 반복되는 에피토프 구조, 예를 들어, 중합체를 갖는 항원 간의 상호작용이 높은 결합활성 중 하나일 것이다. 2가 단클론성 항체와, 세포 표면 상의 높은 밀도의 수용체 간의 상호작용 또한 높은 결합활성 중 하나일 것이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는 또한 이의 교차 반응성과 관련하여 기술되거나, 명시될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "교차 반응성"은 한 항원에 대해서 특이적인, 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체가 제2 항원과 반응하는 능력; 2개의 상이한 항원성 물질 간의 관련성에 관한 척도를 지칭한다. 따라서, 결합 분자가 이의 형성을 유도한 것과 다른 에피토프에 결합하는 경우, 이것은 교차 반응성이다. 교차 반응성 에피토프는 일반적으로 유도 에피토프와 동일한 상보적인 구조적 특징부 다수를 함유하며, 일부 경우에, 실제로 본래의 것보다 더욱 잘 정합할 수 있다.
결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는 또한 항원에 대한 결합 친화도와 관련하여 기술되거나, 명시될 수 있다. 예를 들어, 결합 분자는 5×10-2M, 10-2M, 5×10-3M, 10-3M, 5×10-4M, 10-4M, 5×10-5M, 10-5M, 5×10-6M, 10-6M, 5×10-7M, 10-7M, 5×10-8M, 10-8M, 5×10-9M, 10-9M, 5×10-10M, 10-10M, 5×10-11M, 10-11M, 5×10-12M, 10-12M, 5×10-13M, 10-13M, 5×10-14M, 10-14M, 5×10-15M 또는 10-15M 이하의 해리 상수 또는 KD로 항원에 결합할 수 있다.
단일 쇄 항체 또는 다른 항원 결합 도메인을 포함하는 "항원-결합 항체 단편"은 단독으로 존재할 수 있거나 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 또는 CH4 도메인, J-쇄 또는 분비 성분 중 하나 이상의 것과 함께 조합하여 존재할 수 있다. 가변 영역(들)과, 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 또는 CH4 도메인, J-쇄 또는 분비 성분 중 하나 이상의 임의의 조합물을 포함할 수 있는 항원 결합 단편이 또한 포함된다. 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 조류 및 포유동물을 비롯한, 임의의 동물 기원으로부터 유래될 수 있다. 항체는 예를 들어, 인간, 뮤린, 당나귀, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 라마, 말 또는 닭 항체일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 가변 영역은 기원이 (예를 들어, 상어로부터의) 콘드릭토이드일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "인간" 항체는 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하고, 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 또는 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대하여 트랜스제닉인 동물로부터 단리된 항체를 포함하고, 일부 예에서는 하기, 및 예를 들어, 미국 특허 제5,939,598호(Kucherlapati 등)에 기술된 바와 같이, 내인성 면역글로불린을 발현할 수 있고, 일부 경우에서는 그렇지 않을 수 있다. 본 개시내용의 양상에 따라서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 IgM 또는 IgM-유사 항체 또는 IgM-유래 결합 분자는, IgM 또는 IgM-유사 항체가 다량체, 예를 들어, 육량체 또는 오량체를 형성할 수 있는 한, 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어, scFv 단편을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄 소단위"는 면역글로불린 중쇄로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하고, 결합 분자, 예를 들어, 중쇄 소단위를 포함하는 항체 또는 항체-유사 분자는 VH 도메인, CH1 도메인, 힌지(예를 들어, 상부, 중간 및/또는 하부 힌지 영역) 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, CH4 도메인, 테일-피스(tp) 또는 이의 변이체 또는 단편 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 결합 분자, 예를 들어, 항체, 항체-유사 분자 또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체는 비제한적으로 VH 도메인에 더하여: 하나 이상의 항체 아이소타입 및/또는 종의 CH1 도메인, 힌지, CH2 도메인, CH3 도메인, CH4 도메인 또는 테일피스(tp)의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 특정 양상에서 결합 분자, 예를 들어, 항체, 항체-유사 분자 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는 VH 도메인에 더하여, CH3 도메인 및 CH4-tp 도메인; 또는 CH3 도메인, CH4-tp 도메인 및 J-쇄를 포함할 수 있다. 추가로, 본 개시내용에서 사용하기 위한 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항체-유사 분자에는 특정 불변 영역 부분, 예를 들어, CH2 도메인 모두 또는 일부가 없을 수 있다. 이러한 도메인(예를 들어, 중쇄 소단위)은 그것이 본래 면역글로불린 분자와 아미노산 서열이 달라지게 하도록 변형될 수 있다. 본 개시내용의 양상에 따라서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 IgM 또는 IgM-유사 항체는 IgM 또는 IgM-유사 항체가 다량체, 예를 들어, 육량체 또는 오량체를 형성하도록 IgM 중쇄 불변 영역의 충분한 부분을 포함하고, 예를 들어, IgM 중쇄 불변 영역은 IgM 중쇄 불변 영역의 "다량체화 단편"을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "경쇄 소단위"는 면역글로불린 경쇄로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 경쇄 소단위는 적어도 VL을 포함하고, CL(예를 들어, Cκ 또는 Cλ) 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
결합 분자, 예를 들어, 항체, 항체-유사 분자 또는 이의 항원-결합 단편, 변이체 또는 유도체 또는 이의 다량체화 단편은 그것이 인식하거나 또는 특이적으로 결합하는 항원의 에피토프(들) 또는 부분(들)에 의해 기술되거나 명시될 수 있다. 항체의 항원 결합 도메인과 특이적으로 상호작용하는 표적 항원의 부분은 "에피토프" 또는 "항원 결정기"이다. 표적 항원은 단일 에피토프 또는 적어도 2개의 에피토프를 포함할 수 있고, 항원의 크기, 입체형태 및 유형에 따라 임의의 수의 에피토프를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "힌지 영역"은 IgG, IgA 및 IgD 중쇄에서 CH1 도메인을 CH2 도메인에 연결하는 중쇄 분자의 부분을 포함한다. 이러한 힌지 영역은 대략 25개 아미노산을 포함하고, 가요성이며, 따라서 2개의 N-말단 항원 결합 영역이 독립적으로 이동하는 것을 허용한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "이황화 결합"은 2개의 황 원자 사이에 형성된 공유 경합을 포함한다. 아미노산 시스테인은 제2 티올기와 이황화 결합 또는 브리지를 형성할 수 있는 티올기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키메라 항체"는 면역반응성 영역 또는 부위가 제1 종으로부터 수득 또는 유래되고, (무손상, 부분 또는 변형된 것일 수 있는) 불변 영역은 제2 종으로부터 수득된 것인 항체를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 표적 결합 영역 또는 부위는 비인간 공급원(예를 들어, 마우스 또는 영장류)로부터의 것일 것이고, 불변 영역은 인간이다.
용어 "다중특이적 항체" 또는 "이중특이적 항체"는 단일 항체 분자 내에 2개 이상의 상이한 에피토프에 대한 항원 결합 도메인을 갖는 항체 또는 항체-유사 분자를 지칭한다. 정규 항체 구조에 더하여 2개의 결합 특이성을 갖는 다른 결합 분자가 작제될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조작된 항체"는 중쇄 및 경쇄 또는 둘 다 내의 가변 도메인이 CDR 또는 프레임워크 영역 내의 하나 이상의 아미노산의 적어도 부분적인 대체에 의해 변경된 항체를 지칭한다. 특정 양상에서 공지된 특이성의 항체로부터의 전체 CDR은 이종 항체의 프레임영역 영역 내로 그래프팅될 수 있다. 대안적인 CDR이 프레임워크 영역이 유래된 항체와 동일한 부류 또는 심지어는 하위부류의 항체로부터 유래될 수 있지만, CDR은 또한 상이한 부류의 항체로부터, 예를 들어, 다른 종으로부터의 항체로부터 유래될 수 있다. 공지된 특이성의 비인간 인간 항체로부터의 하나 이상의 "공여자" CDR이 인간 중쇄 또는 경쇄 프레임워크 영역 내로 그래프팅된 조작된 항체는 본 명세서에서 "인간화 항체"라고 지칭된다. 특정 양상에서, CDR 모두가 공여자 가변 영역으로부터의 완전한 CDR로 치환되는 것은 아니지만, 공여자의 항원 결합 능력은 여전히 수여자 가변 도메인으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,585,089호, 제5,693,761호, 제5,693,762호 및 제6,180,370호에 기재된 설명을 고려할 때, 일상적인 실험을 수행함으로써 기능성의 조작된 또는 인간화 항체를 수득하는 것은 당업자의 권한 내에 양호하게 포함될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "조작된"은 합성 수단에 의한(예를 들어, 재조합 기술에 의한, 시험관내 펩타이드 합성에 의한, 펩타이드, 핵산 또는 글리칸의 효소적 또는 화학적 커플링에 의한 또는 상기 기술의 일부 조합에 의한) 핵산 또는 폴리펩타이드 분자의 조작을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "연결된", "융합된" 또는 "융합" 또는 다른 문법적 등가물이 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 이러한 용어는 화학적 접합 또는 재조합 수단을 비롯한 어느 수단에 의해서 2개 초과의 요소 또는 성분을 함께 연결시키는 것을 지칭한다. "프레임내 융합"은 2개 이상의 폴리뉴클레오타이드 오픈 리딩 프레임(open reading frame: ORF)을 본래 ORF의 번역 리딩 프레임을 유지시키는 방식으로 연결시켜 연속적인 더 긴 ORF를 형성하는 것을 지칭한다. 따라서, 재조합 융합 단백질은 (분절이 일반적으로 자연에서 상기와 같이 연결되지 않은)본래 ORF에 의해서 암호화된 폴리펩타이드에 상응하는 2개 이상의 분절을 함유하는 단일 단백질이다. 따라서, 리딩 프레임은 융합된 분절 전체에 걸쳐 연속적으로 제조되지만, 분절은 예를 들어, 프레임내 링커 서열에 의해 물리적으로 또는 공간적으로 이격될 수 있다. 예를 들어, 면역글로불린 가변 영역의 CDR을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 프레임내 융합될 수 있지만, "융합된" CDR이 연속적인 폴리펩타이드의 일부로서 공동 번역되는 한, 적어도 하나의 면역글로불린 골격 영역 또는 추가의 CDR 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 이격될 수 있다.
폴리펩타이드와 관련하여, "선형 서열" 또는 "서열"은 서열에서 서로 이웃하는 아미노산이 폴리펩타이드의 1차 구조에서 인접하는, 아미노 말단에서 카복실 말단 방향으로의 폴리펩타이드에서의 아미노산의 순서이다. 폴리펩타이드의 또 다른 부분에 대해서 "아미노-말단" 또는 "N-말단"인 폴리펩타이드의 부분은 순차적 폴리펩타이드 쇄에서 더 앞에 오는 부분이다. 유사하게, 폴리펩타이드의 또 다른 부분에 대해서 "카복시-말단" 또는 "C-말단"인 폴리펩타이드의 부분은 순차적 폴리펩타이드 쇄에서 더 뒤에 오는 부분이다. 예를 들어, 전형적인 항체에서, 가변 도메인은 불변 영역에 대해서 "N 말단"이고, 불변 영역은 가변 도메인에 대하여 "C 말단"이다.
용어 "발현"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 유전자가 생화학물질, 예를 들어, 폴리펩타이드를 생산하는 과정을 지칭한다. 이러한 과정은 제한 없이, 유전자 넉다운뿐만 아니라 일시적 발현 및 안정적인 발현 둘 다를 비롯한, 세포 내에서의 유전자의 기능적 존재의 임의의 출현을 포함한다. 이것은 제한 없이, 유전자의 RNA, 예를 들어, 메신저 RNA(mRNA)로의 전사, 및 이러한 mRNA의 폴리펩타이드(들)로의 번역을 포함한다. 목적하는 최종 생성물이 생화학물질인 경우, 발현은 이러한 생화학물질 및 임의의 전구체 생성을 포함한다. 유전자의 발현은 "유전자 산물"을 생산한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 유전자 산물은 핵산, 예를 들어, 유전자의 전사에 의해 제조된 메신저 RNA 또는 전사체로부터 번역된 폴리펩타이드일 수 있다. 본 명세서에 기술된 유전자 산물은 전사후 변형, 예를 들어, 폴리아데닐화를 갖는 핵산 또는 번역후 변형, 예를 들어, 메틸화, 글리코실화, 지질의 첨가, 다른 단백질 소단위와의 회합, 단백질분해 절단 등을 갖는 폴리펩타이드를 추가로 포함한다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위해" 또는 "완화시키는" 또는 "완화시키기 위해"와 같은 용어는 진단된 기존의 질환, 병적 병태 또는 장애의 증상을 치유하고/하거나, 둔화시키고/시키거나, 감소시키고/거나, 이의 진행을 정지 또는 둔화시키는 치료적 조치를 지칭한다. "예방하다", "예방", "회피하다", "제지" 등과 같은 용어는 진단되지 않은 표적 질환, 병적 병태 또는 장애의 발생을 예방하는 예방 또는 예방적 조치를 지칭한다. 따라서, "치료를 필요로 하는 대상체"는 이미 장애를 갖는 대상체; 이러한 장애에 쉽게 걸리는 대상체; 및 장애가 예방되고자 하는 대상체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "혈청 반감기" 또는 "혈장 반감기"는 투여 후에 단백질 또는 약물, 예를 들어, 결합 분자, 예컨대, 본 명세서에 기술된 바와 같은 항체, 항체-유사 분자 또는 이의 단편의 혈청 또는 혈장 농도가 50% 감소되는데 걸리는 시간(예를 들어, 분, 시간 또는 일 단위)을 지칭한다. 두 반감기는, 중심 구획, 예를 들어, 정맥내 전달의 경우 혈액으로부터, 말초 구획(예를 들어, 조직 또는 기관)으로의 약물 재분포 과정으로 인한 혈장 농도에서의 감소율인 알파 반감기, α 반감기 또는 t1/2α, 및 배설 또는 대사 과정으로 인한 감소율인 베타 반감기, β 반감기 또는 t1/2β로서 기술될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "혈장 약물 농도-시간 곡선 하 면적" 또는 "AUC"는 약물의 용량의 투여 후 약물에 대한 실제 신체 노출을 반영하며, ㎎*h/ℓ 단위로 표현된다. 이러한 곡선 하 면적은 0시간(t0)에서부터 무한대(∞)까지 측정되며, 신체로부터의 약물의 제거 속도 및 투여되는 양에 좌우된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "평균 체류 시간" 또는 "MRT"는 약물이 신체에 남아있는 평균 시간 길이를 지칭한다.
"대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유동물"은 진단, 예후 또는 요법이 바람직한 임의의 대상체, 특히, 포유동물 대상체를 의미한다. 포유동물 대상체는 인간, 가축, 농장 동물 및 동물원 동물, 스포츠용 동물 또는 애완 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 래트, 마우스, 말, 돼지, 소, 곰 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어, "요법이 유용할 대상체" 및 "치료를 필요로 하는 동물"은 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는 주어진 치료제, 예를 들어, 결합 분자, 예컨대, 항체 또는 항체-유사 분자의 투여가 유용할 모든 유망한 대상체로부터의 대상체의 하위세트를 지칭한다. 이러한 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항체-유사 분자는 예를 들어, 진단 절차를 위해 그리고/또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
IgM 항체, IgM-유사 항체 및 IgM-유래 결합 분자
IgM은 항원에 의한 자극에 대한 반응으로 B 세포에 의해 생산되는 제1 면역글로불린이고, 혈청 중에 대략 1.5㎎/㎖로 자연적으로 존재하고, 반감기는 약 5일이다. IgM은 오량체 또는 육량체 분자이고, 따라서 5개 또는 6개의 결합 단위를 포함한다. IgM 결합 단위는 전형적으로 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄를 포함한다. IgG 중쇄 불변 영역은 3개의 중쇄 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3)을 함유하는 반면, IgM의 중쇄(μ) 불변 영역은 제4 불변 도메인(CH4)을 추가로 함유하고, C 말단 "테일피스"(tp)를 포함한다. 몇몇 인간 대립유전자가 존재하지만, 인간 IgM 불변 영역은 전형적으로 아미노산 서열 서열번호 51(예를 들어, 진뱅크사 수탁 번호 pir||S37768과 동일한 IMGT 대립유전자 IGHM*03) 또는 서열번호 52(예를 들어, 진뱅크사 수탁 번호 sp|P01871.4와 동일한 IMGT 대립유전자 IGHM*04)를 포함한다. 인간 Cμ1 영역은 서열번호 51 또는 서열번호 52의 약 아미노산 5에서부터 대략 아미노산 102까지의 범위이고; 인간 Cμ2 영역은 서열번호 51 또는 서열번호 52의 약 아미노산 114에서부터 약 아미노산 205까지의 범위이고, 인간 Cμ3 영역은 서열번호 51 또는 서열번호 52의 약 아미노산 224에서부터 약 아미노산 319까지의 범위이고, Cμ4 영역은 서열번호 51 또는 서열번호 52의 약 아미노산 329에서부터 약 아미노산 430까지의 범위이고, 테일피스는 서열번호 51 또는 서열번호 52의 약 아미노산 431에서부터 약 아미노산 453까지의 범위이다.
진뱅크사 수탁 번호 CAB37838.1 및 pir||MHHU를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 소수 서열 변화를 갖는 인간 IgM 불변 영역의 다른 형태가 존재한다. 본 개시내용에 기재되고 다른 곳에 청구된 서열번호 51 또는 52에 상응하는 위치에서 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실이 마찬가지로 대안적인 인간 IgM 서열, 뿐만 아니라 다른 종의 IgM 불변 영역 아미노산 서열에 혼입될 수 있다.
각각의 IgM 중쇄 불변 영역은 항원 결합 도메인, 예를 들어, scFv 또는 VHH 또는 항원 결합 도메인의 소단위, 예를 들어, VH 영역과 회합된다.
5개의 IgM 결합 단위는 추가적인 작은 폴리펩타이드 쇄(J-쇄) 또는 이의 기능성 단편, 변이체 또는 유도체와 복합체를 형성하여 오량체 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체를 형성할 수 있다. 인간 J-쇄의 전구체 형태는 서열번호 1로 제시된다. 신호 펩타이드(표 10의 밑줄)는 서열번호 1의 아미노산 1에서부터 약 아미노산 22까지 연장되고, 성숙 인간 J-쇄는 서열번호 1의 약 아미노산 23에서부터 아미노산 159까지 연장된다. 성숙 인간 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호 2를 갖는다.
예시적인 변이체 및 변형된 J-쇄가 본 명세서 다른 곳에 제공된다. J-쇄가 없으면, IgM 항체 또는 IgM-유사 항체는 전형적으로 6개의 결합 단위 및 최대 12개의 항원 결합 도메인을 포함하는, 육량체로 조립된다. J-쇄가 있으면, J-쇄가 예를 들어, 추가 항원 결합 도메인(들)일 수 있는 하나 이상의 이종 폴리펩타이드를 포함하는 변형된 J-쇄인 경우 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체는 전형적으로 5개의 결합 단위 및 최대 10개 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는 오량체로 조립된다. 5개 또는 6개의 IgM 결합 단위의 오량체 또는 육량체 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체로의 조립은 Cμ4와 테일피스 도메인 간의 상호작용을 포함하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 문헌[Braathen, R., et al., J. Biol. Chem. 277:42755-42762 (2002)] 참고. 따라서, 본 개시내용에 제공된 오량체 또는 육량체 IgM 항체 또는 항체-유사 분자의 불변 영역은 전형적으로 적어도 Cμ4 및/또는 테일피스 도메인(본 명세서에서 총괄하여 Cμ4-tp로 지칭됨)을 포함한다. 따라서 IgM 중쇄 불변 영역의 "다량체화 단편"은 적어도 Cμ4-tp 도메인을 포함한다. IgM 중쇄 불변 영역은 Cμ3 도메인 또는 이의 단편, Cμ2 도메인 또는 이의 단편, Cμ1 도메인 또는 이의 단편을 추가로 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 결합 분자, 예를 들어, IgM 항체 또는 IgM-유사 항체는 예를 들어, 본 명세서에 제공된 바와 같은 완전한 IgM 중쇄(μ) 불변 도메인, 예를 들어, 서열번호 51 또는 서열번호 52 또는 이의 변이체, 이의 유도체 또는 유사체를 포함할 수 있다.
특정 양상에서, 본 개시내용은 5개의 2가 결합 단위를 포함하는 오량체 IgM 또는 IgM-유사 항체를 제공하며, 여기서 각각의 결합 단위는 2개의 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함하며, 각각은 항원 결합 도메인 또는 항원-결합 도메인 소단위와 회합된다. 특정 양상에서, 2개의 IgM 중쇄 불변 영역은 인간 중쇄 불변 영역이다.
본 명세서에 제공된 IgM 또는 IgM-유사 항체가 오량체인 경우, IgM 또는 IgM-유사 항체는 전형적으로 J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 추가로 포함한다. 특정 양상에서 J-쇄는 본 명세서 다른 곳에 기술된 바와 같이 부착된 하나 이상의 이종 모이어티를 추가로 포함하는 변형된 J-쇄 또는 이의 변이체이다. 특정 양상에서 J-쇄는 본 명세서 다른 곳에 논의된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 IgM 또는 IgM-유사 항체의 혈청 반감기에 영향을 미치도록, 예를 들어, 향상시키도록 돌연변이될 수 있다. 특정 실시형태에서 J-쇄는 본 개시내용 다른 곳에 논의된 바와 같이 글리코실화에 영향을 미치도록 돌연변이될 수 있다.
일부 실시형태에서, 다량체 결합 분자는 육량체이고, 6개의 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편이다. 일부 실시형태에서, 다량체 결합 분자는 육량체이고, 6개의 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하고, 여기서 각각의 결합 단위는 2개의 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함한다.
IgM 중쇄 불변 영역은 Cμ1 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, Cμ2 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, Cμ3 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, Cμ4 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체 및/또는 테일 피스(tp) 또는 이의 단편 또는 변이체 중 하나 이상을 포함할 수 있되, 단, 불변 영역은 IgM 또는 IgM-유사 항체에서 목적하는 기능을 제공할 수 있어야 하고, 예를 들어, 제2 IgM 불변 영역과 회합하여 1개, 2개 또는 그 초과의 항원-결합 도메인(들)을 갖는 결합 단위를 형성하고/하거나 다른 결합 단위(및 오량체의 경우, J-쇄)와 회합하여 육량체 또는 오량체를 형성할 수 있어야 한다. 특정 실시형태에서 개별 결합 단위 내의 2개의 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 단편 또는 변이체 각각은 Cμ4 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, 테일피스(tp) 또는 이의 단편 또는 변이체 또는 Cμ4 도메인과 tp 또는 이의 단편 또는 변이체의 조합물을 포함한다. 특정 실시형태에서 개별 결합 단위 내의 2개의 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 단편 또는 변이체 각각은 Cμ3 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, Cμ2 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체, Cμ1 도메인 또는 이의 단편 또는 변이체 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, IgM 또는 IgM-유사 항체의 결합 단위는 2개의 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, IgM 또는 IgM-유사 항체의 결합 단위는 경쇄의 2개의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 경쇄는 카파 경쇄이다. 일부 실시형태에서, 경쇄는 람다 경쇄이다. 일부 실시형태에서, 각각의 결합 단위는 각각 면역글로불린 경쇄 불변 영역에 대한 아미노산 말단에 위치된 VL을 포함하는 2개의 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
향상된 혈청 반감기를 갖는 IgM 항체, IgM-유사 항체 및 IgM-유래 결합 분자
본 명세서에 제공된 특정 IgM-유래 다량체 결합 분자는 향상된 혈청 반감기를 갖도록 변형될 수 있다. IgM-유래 결합 분자의 혈청 반감기를 향상시킬 수 있는 예시적인 IgM 중쇄 불변 영역 돌연변이는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 PCT 공개 제2019/169314A1호에 개시되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 바와 같은 IgM-유래 결합 분자의 변이체 IgM 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgM 불변 영역(예를 들어, 서열번호 51 또는 서열번호 52)의 아미노산 S401, E402, E403, R344 및/또는 E345에 상응하는 아미노산 위치에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. "야생형 인간 IgM 불변 영역의 아미노산 S401, E402, E403, R344, 및/또는 E345에 상응하는 아미노산"은 인간 IgM 불변 영역 내의 S401, E402, E403, R344 및/또는 E345에 상동성인 임의의 종의 IgM 불변 영역의 서열 내의 아미노산을 의미한다. 특정 양상에서, 서열번호 51 또는 서열번호 52의 S401, E402, E403, R344 및/또는 E345에 상응하는 아미노산은 임의의 아미노산, 예를 들어, 알라닌으로 치환될 수 있다.
감소된 CDC 활성을 갖는 IgM 항체, IgM-유사 항체 및 IgM-유래 결합 분자
본 명세서에 제공된 바와 같은 특정 IgM-유래 다량체 결합 분자는 감소된 CDC 활성도를 부여하는 돌연변이를 제외하고는 동일한 상응하는 참조 인간 IgM 불변 영역을 갖는 참조 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체에 비해서, 보체의 존재 하에서 세포에 감소된 보체-의존적 세포독성(complement-dependent cytotoxicity: CDC) 활성도를 나타내도록 추가로 조작될 수 있다. 이들 CDC 돌연변이는 돌연변이 중 어느 하나와 조합되어 N-연결된 글리코실화를 차단할 수 있고/있거나 본 명세서에 제공된 바와 같은 증가된 혈청 반감기를 부여할 수 있다. "상응하는 참조 인간 IgM 불변 영역"은, CDC 활성도에 영향을 미치는 불변 영역에서의 변형 또는 변형들을 제외하고는 변이체 IgM 불변 영역과 동일한 인간 IgM 불변 영역 또는 이의 부분, 예를 들어, Cμ3 도메인을 의미한다. 특정 양상에서, 변이체 인간 IgM 불변 영역은 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 PCT 공개 제WO/2018/187702호에 기재된 바와 같은 야생형 인간 IgM 불변 영역에 비해서, 예를 들어, Cμ3 도메인에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. CDC를 측정하기 위한 검정은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예시적인 검정은 예를 들어, PCT 공개 제WO/2018/187702호에 기술되어 있다.
특정 실시형태에서, 감소된 CDC 활성도를 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 서열번호 22(인간 IgM 불변 영역 대립유전자 IGHM*03) 또는 서열번호 23(인간 IgM 불변 영역 대립유전자 IGHM*04)의 위치 L310, P311, P313 및/또는 K315에 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다. 특정 양상에서, 감소된 CDC 활성도를 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 서열번호 51 또는 서열번호 52의 P311번 위치에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다. 다른 양상에서 본 명세서에 제공된 바와 같은 변이체 IgM 불변 영역은 서열번호 51 또는 서열번호 52의 P313번 위치에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 함유한다. 다른 양상에서 본 명세서에 제공된 바와 같은 변이체 IgM 불변 영역은 서열번호 51 또는 서열번호 52의 P311번 위치 및/또는 서열번호 51 또는 서열번호 52의 P313번 위치에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 치환의 조합을 함유한다. 이들 프롤린 잔기는 임의의 아미노산, 예를 들어, 알라닌, 세린 또는 글리신으로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정 실시형태에서, 감소된 CDC 활성도를 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 서열번호 22 또는 서열번호 23의 K315번 위치에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다. 라이신 잔기는 임의의 아미노산, 예를 들어, 알라닌, 세린, 글리신 또는 아스파트산으로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정 실시형태에서, 감소된 CDC 활성도를 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 아스파트산으로의 서열번호 22 또는 서열번호 23의 K315번 위치에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시형태에서, 감소된 CDC 활성도를 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 서열번호 22 또는 서열번호 23의 L310번 위치에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다. 라이신 잔기는 임의의 아미노산, 예를 들어, 알라닌, 세린, 글리신 또는 아스파트산으로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정 실시형태에서, 감소된 CDC 활성도를 부여하는 변이체 인간 IgM 불변 영역은 아스파트산으로의 서열번호 22 또는 서열번호 23의 L310번 위치에서 야생형 인간 IgM 불변 영역에 상응하는 아미노산 치환을 포함한다.
인간 및 특정 비-인간 영장류 IgM 불변 영역은 전형적으로 5개의 자연 발생 아스파라긴(N)-연결된 글리코실화 모티프 또는 부위를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "N-연결된 글리코실화 모티프"는 아미노산 서열 N-X1-S/T를 포함하거나 이것으로 이루어지며, 식 중, N은 아스파라긴이고, X1은 프롤린(P)을 제외한 임의의 아미노산이고, S/T는 세린(S) 또는 트레오닌(T)이다. 글리칸이 아스파라긴 잔기의 질소 원자에 부착된다. 예를 들어, 문헌[Drickamer K, Taylor ME (2006), Introduction to Glycobiology (2nd ed.). Oxford University Press, USA] 참고. N-연결된 글리코실화 모티프는 46("N1"), 209("N2"), 272("N3"), 279("N4") 및 440("N5")번 위치에서 시작하는 서열번호 22 또는 서열번호 23의 인간 IgM 중쇄 불변 영역에서 발생한다. 이들 5개의 모티프는 비-인간 영장류 IgM 중쇄 불변 영역에서 보존되고, 5개 중 4개는 마우스 IgM 중쇄 불변 영역에서 보존된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자의 IgM 중쇄 불변 영역은 5개의 N-연결된 글리코실화 모티프인 N1, N2, N3, N4 및 N5를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 IgM 중쇄 불변 영역 상의 N-연결된 글리코실화 모티프 중 적어도 3개(예를 들어, N1, N2 및 N3)는 복잡한 글리칸에 의해서 점유된다.
특정 실시형태에서, N-X1-S/T 모티프 중 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개 또는 적어도 4개는 해당 모티프에서 글리코실화를 방지하는 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, IgM-유래 다량체 결합 분자는 모티프 N1, 모티프 N2, 모티프 N3, 모티프 N5 또는 모티프 N1, N2, N3 또는 N5 중 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 모두의 임의의 조합에 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 포함하되, 아미노산 삽입, 결실 또는 치환은 해당 모티프에서 글리코실화를 방지한다. 일부 실시형태에서, IgM 불변 영역은 서열번호 22(인간 IgM 불변 영역 대립유전자 IGHM*03) 또는 서열번호 23(인간 IgM 불변 영역 대립유전자 IGHM*04)의 46, 209, 272 또는 440번 위치에 야생형 인간 IgM 불변 영역에 비해서 하나 이상의 치환을 포함한다. 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 가출원 제62/891,263호 참고.
IgA 항체, IgA-유사 항체 및 IgA-유래 결합 분자
IgA는 점막 면역에 중요한 역할을 하며, 생산된 총 면역글로불린의 약 15%를 차지한다. IgA는 단량체 또는 다량체이고, 주로 이량체 분자를 형성할 수 있지만, 삼량체, 사량체 및/또는 오량체로서 조립될 수 있다. 예를 들어, 문헌[de Sousa-Pereira, P., and J.M. Woof, Antibodies 8:57 (2019)] 참고.
일부 실시형태에서, 다량체 결합 분자는 이량체이고, 2개의 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편이다. 일부 실시형태에서, 다량체 결합 분자는 이량체이고, 2개의 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 다량체 결합 분자는 이량체이고, 2개의 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 더 포함하고, 여기서 각각의 결합 단위는 2개의 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 다량체 결합 분자는 사량체이고, 4개의 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편이다. 일부 실시형태에서, 다량체 결합 분자는 사량체이고, 4개의 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 다량체 결합 분자는 샤량체이고, 4개의 2가 결합 단위 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 더 포함하고, 여기서 각각의 결합 단위는 2개의 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함한다.
특정 양상에서, 본 개시내용에 제공된 다량체 결합 분자는 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편을 포함하는 이량체 결합 분자이며, 이들 각각은 총 4개 항원-결합 도메인에 대해서 항원-결합 도메인과 회합된다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, IgA 항체, IgA-유래 결합 분자 또는 IgA-유사 항체는 2개의 결합 단위 및 본 명세서에 다른 곳에 기재된 바와 같은 J-쇄, 예를 들어, IL-15 및/또는 이에 융합된 IL-15 수용체-α 스시 도메인을 포함하는 변형된 J-쇄를 포함한다. 제공된 바와 같은 각각의 결합 단위는 2개의 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 양상에서, 다량체 결합 분자 중 적어도 3개 또는 4개 모두의 항원-결합 도메인은 동일한 표적 항원에 결합한다. 특정 양상에서, 다량체 결합 분자 중 적어도 3개 또는 4개 모두의 결합 폴리펩타이드는 동일하다.
2가 IgA-유래 결합 단위는 2개의 IgA 중쇄 불변 영역을 포함하고, 이량체 IgA-유래 결합 분자는 2개의 결합 단위를 포함한다. IgA는 하기 중쇄 불변 도메인, Cα1(또는 대안적으로 CA1 또는 CH1), 힌지 영역, Cα2(또는 대안적으로 CA2 또는 CH2) 및 Cα3(또는 대안적으로 CA3 또는 CH3) 및 C-말단 "테일피스"를 함유한다. 인간 IgA는 2개의 하위유형, IgA1 및 IgA2를 갖는다. 인간 IgA1 불변 영역은 전형적으로 아미노산 서열 서열번호 53을 포함한다. 인간 Cα1 도메인은 서열번호 53의 약 아미노산 6에서부터 약 아미노산 98까지 연장되고; 인간 IgA1 힌지 영역은 서열번호 53의 약 아미노산 102에서부터 약 아미노산 124까지 연장되고, 인간 Cα2 도메인은 서열번호 53의 약 아미노산 125에서부터 약 아미노산 219까지 연장되고, 인간 Cα3 도메인은 서열번호 53의 약 아미노산 228에서부터 약 아미노산 330까지 연장되고, 테일피스는 서열번호 53의 약 아미노산 331에서부터 약 아미노산 352까지 연장된다. 인간 IgA2 불변 영역은 전형적으로 아미노산 서열 서열번호 54를 포함한다. 인간 Cα1 도메인은 서열번호 54의 약 아미노산 6에서부터 약 아미노산 98까지 연장되고; 인간 IgA2 힌지 영역은 서열번호 54의 약 아미노산 102에서부터 약 아미노산 111까지 연장되고, 인간 Cα2 도메인은 서열번호 54의 약 아미노산 113에서부터 약 아미노산 206까지 연장되고, 인간 Cα3 도메인은 서열번호 54의 약 아미노산 215에서부터 약 아미노산 317까지 연장되고, 테일피스는 서열번호 54의 약 아미노산 318에서부터 약 아미노산 340까지 연장된다.
2개의 IgA 결합 단위는 2개의 추가 폴리펩타이드 쇄인 J 쇄(서열번호 2) 및 분비성 성분(전구체, 서열번호 55, 성숙, 서열번호 56)과 함께 복합체를 형성하여 본 명세서에 제공된 바와 같은 2가 분비성 IgA(sIgA)-유래 결합 분자를 형성할 수 있다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 2개의 IgA 결합 단위의 이량체 IgA-유래 결합 분자로의 조립은 Cα3 및 테일피스 도메인을 포함하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 문헌[Braathen, R., et al., J. Biol. Chem. 277:42755-42762 (2002)] 참고. 따라서, 본 개시내용에 제공된 다량체화 이량체 IgA-유래 결합 분자는 전형적으로 적어도 Cα3 및 테일피스 도메인을 포함하는 IgA 불변 영역을 포함한다. 4개 IgA 결합 단위가 마찬가지로 J-쇄와 사량체 복합체를 형성할 수 있다. sIgA 항체는 또한 고차원 다량체, 예를 들어, 사량체를 형성할 수 있다.
IgA 중쇄 불변 영역은 Cα2 도메인 또는 이의 단편, IgA 힌지 영역 또는 이의 단편, Cα1 도메인 또는 이의 단편 및/또는 예를 들어, IgG 힌지 영역을 포함하는 다른 IgA(또는 다른 면역글로불린, 예를 들어, IgG) 중쇄 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 결합 분자는 완전한 IgA 중(α) 쇄 불변 도메인(예를 들어, 서열번호 53 또는 서열번호 54) 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편은 인간 IgA 불변 영역이다.
특정 양상에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자의 각각의 결합 단위는 2개의 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함하되, 이들 각각은 적어도 IgA Cα3 도메인 및 IgA 테일피스 도메인을 포함한다. 특정 양상에서 IgA 중쇄 불변 영역은 각각 IgA Cα3 및 IgA 테일피스 도메인에 대해서 N-말단에 위치된 IgA Cα2 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, IgA 중쇄 불변 영역은 서열번호 53의 아미노산 125 내지 353 또는 서열번호 54의 아미노산 113 내지 340을 포함할 수 있다. 특정 양상에서 IgA 중쇄 불변 영역은 각각 IgA Cα2 도메인에 대한 N-말단에 위치된 IgA 또는 IgG 힌지 영역을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, IgA 중쇄 불변 영역은 서열번호 53의 아미노산 102 내지 353 또는 서열번호 54의 아미노산 102 내지 340을 포함할 수 있다. 특정 양상에서 IgA 중쇄 불변 영역은 각각 IgA 힌지 영역에 N-말단에 위치된 IgA Cα1 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, IgA 항체, IgA-유사 항체 또는 IgA-유래 결합 분자의 각각의 결합 단위는 2개의 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, IgA 항체, IgA-유사 항체 또는 IgA-유래 결합 분자의 각각의 결합 단위는 2개의 단편 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 경쇄는 카파 경쇄이다. 일부 실시형태에서, 경쇄는 람다 경쇄이다. 일부 실시형태에서 경쇄는 키메라 카파-람다 경쇄이다. 일부 실시형태에서, 각각의 결합 단위는 각각 면역글로불린 경쇄 불변 영역에 대한 아미노산 말단에 위치된 VL을 포함하는 2개의 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
변형된 및/또는 변이체 J-쇄
특정 양상에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 오량체 IgM 또는 IgM-유사 항체 또는 이량체 IgA 또는 IgA-유사 항체의 J-쇄는, 조립되고, 결합 표적(들)에 결합하는 IgM 또는 IgM-유사 항체 또는 IgA 또는 IgA-유사 항체의 능력을 방해하지 않으면서, 예를 들어, 이종 모이어티 또는 2개 이상의 이종 모이어티, 예를 들어, 폴리펩타이드를 도입함으로써 변형될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제9,951,134호, PCT 특허 공개 제WO 2017/059387호, PCT 특허 공개 제WO 2017/059380호 참고(이들 각각은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨. 따라서, 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같은 다중특이적 IgM 또는 IgM-유사 항체 또는 IgA 또는 IgA-유사 항체를 비롯한 본 명세서에 제공된 바와 같은 IgM 또는 IgM-유사 항체는 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체 내에 도입된, 이종 모이어티, 예를 들어, 이종 폴리펩타이드를 추가로 포함하는 변형된 J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다. 특정 양상에서 이종 모이어티는 프레임 내에서 융합되거나 J-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체에 화학적으로 접합된 펩타이드 또는 폴리펩타이드일 수 있다. 예를 들어, 이종 폴리펩타이드는 J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 접합될 수 있다. 특정 양상에서, 이종 폴리펩타이드는 링커, 예를 들어, 적어도 5개의 아미노산 내지 전형적으로 25개 이하의 아미노산으로 이루어진 펩타이드 링커를 통해서 J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 융합될 수 있다. 특정 양상에서, 펩타이드 링커는 GGGGS(서열번호 80), GGGGSGGGGS(서열번호 81), GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 78), GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 82) 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 83) 또는 GGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(서열번호 79)로 이루어진다. 특정 양상에서 이종 모이어티는 J-쇄에 접합된 화학 모이어티일 수 있다. J-쇄에 접합될 이종 모이어티는 비제한적으로 결합 모이어티, 예를 들어, 항체 또는 항원 결합 이의 단편, 예를 들어, 단일 쇄 Fv(scFv) 분자, IgM 또는 IgM-유사 항체의 반감기를 증가시킬 수 있는 안정화 펩타이드 또는 화학 모이어티, 예컨대, 중합체 또는 사이토톡신을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이종 모이어티는 결합 분자, 예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 HSA 결합 분자의 반감기를 증가시킬 수 있는 안정화 펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 J-쇄는 항원-결합 도메인, 예를 들어, 표적 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 폴리펩타이드를 추가로 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 변형된 J-쇄와 회합된 항원 결합 도메인은 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 이의 단편일 수 있다. 특정 양상에서 항원 결합 도메인은 예를 들어, 카멜리드 또는 콘드릭토이드 항체로부터 유래된 단일 쇄 Fv(scFv) 항원 결합 도메인 또는 단일-쇄 항원 결합 도메인일 수 있다. 항원 결합 도메인은 J-쇄 기능 또는 회합된 IgM 또는 IgA 항체의 기능을 방해하지 않으면서 결합 표적에 대한 항원-결합 도메인의 결합을 허용하는 임의의 위치에서 J-쇄 내에 도입될 수 있다. 삽입 위치는 C-말단 또는 그 근처, N-말단 또는 그 근처 또는 J-쇄의 3차원 구조를 기준으로 접근 가능한 내부 위치를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 양상에서, 항원 결합 도메인은 서열번호 2의 시스테인 잔기 92와 101 사이에 서열번호 2의 성숙 인간 J-쇄 내에 도입될 수 있다. 추가 양상에서, 항원 결합 도메인은 글리코실화 부위에 또는 그 근처에서 서열번호 2의 인간 J-쇄 내에 도입될 수 있다. 추가 양상에서, 항원 결합 도메인은 C-말단에서부터의 약 10개 아미노산 잔기 내에 또는 N-말단에서부터의 약 10개 아미노산 내에, 서열번호 2의 인간 J-쇄 내에 도입될 수 있다.
본 명세서에 상세히 기재된 일부 실시형태에서, 변형된 J-쇄는 사이토카인, 예를 들어, 인터류킨-2(IL-2) 또는 인터류킨-15(IL-15) 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체를 추가로 포함할 수 있고, 이것은 특정 양상에서 결합 또는 공유 부착을 통해서, 수용체의 부분, 예를 들어, IL-15 수용체-α의 스시 도메인에 회합될 수 있다.
특정 양상에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 IgM 항체, IgM-유사 항체 또는 IgM-유래 결합 분자의 J-쇄는 예를 들어, 본 명세서에 제공된 IgM 항체, IgM-유사 항체, IgA 항체, IgA-유사 항체 또는 IgM- 또는 IgA-유래 결합 분자의 혈청 반감기를 변경할 수 있는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변이체 J-쇄이다. 예를 들어 특정 아미노산 치환, 결실 또는 삽입은 대상체 동물에게 투여될 때 변이체 J-쇄 내의 1개 이상의 단일 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 제외하고는 동일하고, 동일한 동물 종에게 동일한 방법을 사용하여 투여되는 참조 IgM-유래 결합 분자에 비해서 증가된 혈청 반감기를 나타내는 IgM-유래 결합 분자를 생성할 수 있다. 특정 실시형태에서 변이체 J-쇄는 참조 J-쇄에 비해서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 단일 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 다량체 결합 분자는 하나 이상의 중합체 Ig 수용체(예를 들어, pIgR, Fc 알파-뮤 수용체(FcαμR) 또는 Fc 뮤 수용체(FcμR))에 대한 감소된 결합 또는 감소된 글리코실화를 갖는 변이체 J-쇄 서열, 예컨대, 본 명세서에 제공된 변이체 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 PCT 공개 제WO 2019/169314호 참고. 특정 실시형태에서, 변이체 J-쇄는 성숙 야생형 인간 J-쇄(서열번호 2)의 아미노산 Y102에 상응하는 아미노산 위치에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. "성숙 야생형 인간 J-쇄의 아미노산 Y102에 상응하는 아미노산"은 인간 J-쇄 내의 Y102에 상동성인 임의의 종의 J-쇄의 서열 내의 아미노산을 의미한다. 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 PCT 공개 제WO 2019/169314A1호 참고. 서열번호 2에서의 Y102에 상응하는 위치는 적어도 43개의 다른 종의 J-쇄 아미노산 서열에서 보존된다. 본 명세서에 참조에 의해서 포함된 미국 특허 제9,951,134호의 도 4 참고. 서열번호 2의 Y102에 상응하는 위치의 특정 돌연변이는 돌연변이체 J-쇄를 포함하는 IgM 오량체에 대한 특정 면역글로불린 수용체, 예를 들어, 인간 또는 뮤린 Fcαμ 수용체, 뮤린 Fcμ 수용체 및/또는 인간 또는 뮤린 중합체 Ig 수용체(pIg 수용체)의 결합을 저해할 수 있다. 서열번호 2의 Y102에 상응하는 아미노산에 돌연변이를 포함하는 IgM 항체, IgM-유사 항체 또는 IgM-유래 결합 분자는 동물에게 투여되는 경우 치환을 제외하고는 동일하고 동일한 방식으로 동일한 종에게 투여되는 상응하는 항체, 항체-유사 분자 또는 결합 분자보다 개선된 혈청 반감기를 갖는다. 특정 양상에서, 서열번호 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 임의의 아미노산으로 치환될 수 있다. 특정 양상에서, 서열번호 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 알라닌(A), 세린(S) 또는 아르기닌(R)으로 치환될 수 있다. 특정 양상에서, 서열번호 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 알라닌으로 치환될 수 있다. 특정 실시형태에서, J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 변이체 인간 J-쇄이고, "J*"라고 본 명세서에 지칭된 J 쇄인 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함한다.
야생형 J-쇄는 전형적으로 하나의 N-연결된 글리코실화 부위를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자의 변이체 J-쇄 또는 이의 기능성 단편은 예를 들어, 성숙 인간 J-쇄(서열번호 2) 또는 J*(서열번호 3)의 아미노산 49(모티프 N6)에 상응하는 아미노산 위치에서 시작하는, 아스파라긴(N)-연결된 글리코실화 모티프 N-X1-S/T 내에 돌연변이를 포함하고, 여기서 N은 아스파라긴이고, X1은 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이고, S/T는 세린 또는 트레오닌이고, 여기서 돌연변이는 그 모티프에서 글리코실화를 방지한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, J-쇄는 N49, 예컨대, N49D에 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, J-쇄는 서열번호 86의 아미노산 1 내지 137을 포함한다. PCT 공개 제WO 2019/169314호에 입증된 바와 같이, N49에서 글리코실화를 방지하는 돌연변이는 대상체 동물에게 투여될 때 변이체 J-쇄에 글리코실화를 방지하는 돌연변이 또는 돌연변이들을 제외하고는 동일하고, 동일한 동물 종에 동일한 방식으로 투여되는 참조 다량체 결합 분자에 비해서 증가된 혈청 반감기를 나타내는, 본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자를 생성할 수 있다.
예를 들어, 특정 실시형태에서 본 명세서에 제공된 바와 같은 J-쇄를 포함하는 결합 분자의 변이체 J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 서열번호 2 또는 서열번호 3의 아미노산 N49 또는 아미노산 S51에 상응하는 아미노산 위치에 아미노산 치환을 포함할 수 있되, 단 S51에 상응하는 아미노산은 트레오닌(T)으로 치환되지 않거나, 변이체 J-쇄는 서열번호 2 또는 서열번호 3의 아미노산 N49 및 S51 둘 다에 상응하는 아미노산 위치에 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 N49에 상응하는 위치는 임의의 아미노산, 예를 들어, 알라닌(A), 글리신(G), 트레오닌(T), 세린(S) 또는 아스파트산(D)으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 N49에 상응하는 위치는 알라닌(A)으로 치환될 수 있다. 또 다른 특정 실시형태에서, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 N49에 상응하는 위치는 아스파트산(D)로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 S51에 상응하는 위치는 알라닌(A) 또는 글리신(G)으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 S51에 상응하는 위치는 알라닌(A)으로 치환된다.
면역 자극제를 발현하는 변형된 J-쇄를 갖는 다량체 결합 분자
본 개시내용은 면역 자극 특성을 갖는 다량체 결합 분자를 제공한다. 특정 양상에서, 본 개시내용은 2개의 IgA 또는 IgA-유사 2가 결합 단위 또는 5개의 IgM 또는 IgM-유사 2가 결합 단위 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편 및 변형된 J-쇄를 포함하는 다량체 결합 분자를 제공한다. 각각의 결합 단위는 2개의 IgA 또는 2개의 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있는 총 4개 또는 10개의 항원-결합 도메인에 대해서 항원-결합 도메인과 회합되지만, 특정 양상에서 결합 분자의 항원-결합 도메인 중 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 10개는 표적 항원에 특이적으로 결합한다. 항원 결합 도메인은 동일할 수 있거나, 상이할 수 있고, 예를 들어, 동일한 표적 항원의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다.
제공된 다량체 결합 분자의 변형된 J-쇄는 (a) J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체("J"), 및 (b) 면역자극제("ISA")를 포함하되, J 및 ISA는 융합 단백질로서 회합된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "ISA"는 면역 자극 활성을 보유하는 J-쇄에 융합된 이종 모이어티를 지칭할 수 있거나, 면역 자극 활성을 보유하는 전체 다량체 결합 분자를 지칭할 수 있다. 특정 양상에서 ISA는 사이토카인 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체를 포함한다. 예를 들어, ISA는 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-2(IL-2), 인터페론(IFN)-α, 인터류킨 12(IL-12), 인터류킨-21(IL-21), 과립구 대식세포 집락-자극 인자(GM-CSF) 또는 이들의 임의의 수용체-결합 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다. 하기에 기재된 바와 같이, ISA는 또한 수용체 소단위 또는 다른 면역 자극 모이어티의 부분을 포함할 수 있다.
IL-15Rα의 스시 도메인과 복합체를 형성하는 IL-15는 CD8+ T 세포 및 NK 세포를 자극할 수 있는 고도로 강력한 ISA를 형성한다. 따라서, 특정 양상에서 본 개시내용은 J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체("J")를 포함하는 변형된 J-쇄, (a) 인터류킨-15(IL-15) 단백질 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체("I"), 및/또는 (b) I와 회합할 수 있는 스시 도메인 또는 이의 변이체("R")를 포함하는 인터류킨-15 수용체-α(IL-15Rα) 단편을 제공하며, J와, I 및 R 중 적어도 하나는 융합 단백질로서 회합되고, I와 R은 상기 ISA로서 기능하도록 회합할 수 있다. "J"는 임의의 종의 야생형 J-쇄, 예를 들어, 아미노산 서열 서열번호 2를 포함하는 야생형 인간 J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체일 수 있다.
대안적으로, "J"는 예를 들어, PCT 공개 제WO 2019/169314A1호에 기재된 바와 같은, J-쇄를 포함하는 다량체 결합 분자의 혈청 반감기에 영향을 미칠 수 있는 야생형 J-쇄에 비해서 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함하는 변이체 J-쇄 또는 이의 단편일 수 있다. 특정 양상에서, "J"는 변이체 인간 J-쇄이고, ("J*")로서 또한 본 명세서에 지칭된 아미노산 서열 서열번호 3을 포함한다.
특정 양상에서, 면역 자극제의 인터류킨-15(IL-15) 단백질 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체("I")는 아미노산 서열 서열번호 4를 포함하는 야생형 인간 IL-15 단백질이다. 야생형 인간 IL-15를 포함하는 변형된 J-쇄 ISA의 비제한적인 예는 본 명세서에서 예를 들어, 서열번호 6, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 26으로 제공된다.
본 명세서에 제공된 바와 같은 면역 자극제(ISA)를 포함하는 다량체 결합 분자는 면역 효과기 세포, 예를 들어, CD8+ 세포독성 T 림프구 또는 자연 킬러(NK) 세포의 증식 및 활성화를 효율적으로 자극할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자는 예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 효과적인 치료제로서 기능할 수 있다. 그러나, 특정 맥락에서, 독성 부작용, 예컨대, 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 최소화하면서, 예를 들어, 충분한 효과기 세포 증식을 허용하도록 효과기 세포 자극의 효력을 조절, 예를 들어, 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 ISA 활성의 효력이 조절, 예를 들어, 변경 또는 감소되는 다량체 결합 분자를 제공한다. 특정 양상에서, "I"는 인간 IL-15의 수용체 결합 변이체를 포함하고, 여기서 수용체 결합은 감소되지만 제거되지는 않는다. 특정 양상에서 인간 IL-15의 수용체 결합 변이체는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개 또는 적어도 9개의 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 포함하고, 여기서 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환은 이의 수용체에 대한 IL-15 변이체의 친화도를 감소시킨다. 이러한 목적을 달성하는 인간 IL-15의 변이체 버전은 PCT 공개 제WO 2018/071918A1호에 기재되어 있다. 특정 양상에서 변이체 인간 IL-15는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개 또는 적어도 9개의 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환, 그러나 10개 이하의 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 포함한다. 특정 양상에서 I는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 단일 아미노산 치환을 포함하는 변이체 인간 IL-15를 포함한다. 특정 양상에서, 아미노산 치환은 서열번호 4의 N1, N4, D8, D30, D61, E64, N65, N72 또는 Q108에 상응하는 위치 중 하나 이상에 존재한다. 특정 양상에서, 아미노산 치환은 서열번호 4 내에 치환 N1D, N4D, D8N, D30N, D61N, E64Q, N65D, N72D 또는 Q108E 중 하나 이상을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 특정 다량체 결합 분자에서 I는 N1D, N4D, D8N, D30N, D61N, E64Q, N65D, N72D 및 Q108E로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서의 단일 아미노산 치환; N4D/N65D 및 N1D/N65D로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서의 2개의 아미노산 치환; 또는 D30N/E64Q/N65D 위치에서의 3개의 아미노산 치환을 제외한 서열번호 4를 포함한다. 특정 양상에서 I는 아미노산 서열 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 62, 서열번호 63, 서열번호 64, 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 67 또는 서열번호 68을 포함한다. 특정 양상에서, J*RI ISA는 아미노산 서열 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17 또는 서열번호 18을 포함한다.
실시예에 제시된 바와 같이, J*RI 구성의 변형된 J-쇄 ISA를 포함하고, 이들 돌연변이 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 항-PD-L1 IgM 오량체는 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 증식을 여전히 촉발할 수 있지만, 야생형 인간 IL-15를 포함하는 상응하는 ISA에 비해서 감소된 효력으로 촉발할 수 있다.
특정 양상에서, "R"은 인간 IL-15 수용체-α의 스시 도메인을 포함한다. 특정 양상에서, R은 인간 IL-15와 회합할 수 있는 아미노산 서열 서열번호 5 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함한다. 특정 양상에서, R은 인간 IL-15와 회합할 수 있는 아미노산 서열 서열번호 5 또는 이의 변이체로 본질적으로 이루어지거나 이루어진다.
IL-15 및 IL-15Rα의 스시 도메인을 포함하는 변형된 J-쇄 ISA는 다수의 방식으로 구성될 수 있다. 전형적으로, 적어도 I 또는 R은 융합 단백질로서 J와 회합된다. 예를 들어, J가 J*인 경우, 구성은 J*I, IJ*, J*R 또는 RJ*일 수 있다. 이들 실시형태에서, I 또는 R은 J*에 융합된 R 또는 I와 회합할 수 있는 별개의 단백질 소단위로서 제공될 수 있다. 특정 양상에서, I 및 R 둘 다는 J-쇄에 융합된다. 예를 들어, J가 J*인 경우, 이러한 구성은 J*RI, J*IR, RIJ*, IRJ*, IJ*R 또는 RJ*I일 수 있다. 전형적으로, 이종 모이어티는 전형적으로 작은 아미노산, 예를 들어, 글리신(G) 및/또는 세린(S)을 포함하는 아미노산의 작은 가요성 쇄인 링커를 통해서 J-쇄 또는 변이체 또는 이의 단편에 융합된다. 예시적인 링커는 (GGGGS)n을 포함하되, n은 1 내지 10이다(서열번호 226). 예를 들어, 링커는 서열번호 80, 서열번호 81, 서열번호 82 또는 서열번호 83을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어질 수 있다. J-쇄, 예를 들어, J 또는 J*가 I 및 R 둘 다에 융합된 경우, 링커는 전형적으로 총 적어도 2개의 링커에 대해서 각각의 요소 사이에 사용된다. 적어도 2개의 링커는 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 양상에서, 적어도 하나의 링커는 아미노산 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 78)를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진다. 특정 양상에서 적어도 하나의 링커는 아미노산 서열 GGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(서열번호 79)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진다. 특정 양상에서, 다량체 결합 분자는 면역 자극 활성을 갖는 변형된 J-쇄를 포함하고, 여기서 변형된 J 쇄는 J* 돌연변이를 포함하고, 변형된 J-쇄는 N-말단에서부터 C-말단으로 J*-R-I, J*-I-R, I-R-J*, R-I-J*, R-J*-I, I-J*-R, I-J* 또는 J*-I로서 배열되고, 여기서 "-"는 링커이다. 특정 양상에서, 다량체 결합 분자의 변형된 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 26을 포함한다.
특정 양상에서, 변형된 J-쇄는 N-말단에서부터 C-말단으로 J*-R-I로서 배열된다. 본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자에 포함시키기 위한 예시적인 ISA는 아미노산 서열 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17 또는 서열번호 18을 포함한다.
제공된 다량체 결합 분자의 변형된 J-쇄는 (a) J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체("J"), 및 (b) 면역자극제("ISA")를 포함하되, J 및 ISA는 융합 단백질로서 회합된다. 특정 양상에서, ISA는 사이토카인 IL-2 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. 암 면역요법으로서 사용되는 경우, 야생형 인간 IL-2는 인간에서 중증 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 더 낮은 친화성 이량체 β/γ 수용체에 결합하지만 높은 친화성 삼량체 α/β/γ 수용체에 결합하지 않는 IL-2의 변이체를 개발하였다. 따라서, 변이체는 더 낮은 효력 및 더 낮은 수준의 독성 부작용을 나타낸다. 하나의 변이체 IL-2v가 미국 특허 제9,266,938호에 기재되어 있고, 본 명세서에 서열번호 31로서 제시된다. IL-2v를 포함하는 변형된 J-쇄 ISA는 본 명세서에서 서열번호 32로서 제시된다.
특정 양상에서 본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자의 변형된 J-쇄는 ISA에 더하여, 이에 융합된 항체의 항원-결합 도메인을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 변형된 J-쇄, 예컨대, J*RI는 변이체 J-쇄의 N-말단에 융합된 단일-쇄 Fv 결합 도메인을 더 포함할 수 있다. 이러한 항원 결합 도메인은 면역 효과기 세포, 예컨대, 세포독성 T 림프구(CTL) 또는 NK 세포를 표적화하는 데 사용될 수 있고, 이어서 이것은 ISA에 응답하여 증식하도록 자극될 수 있다. 따라서, 특정 양상에서 본 명세서에 제공된 바와 같은 변형된 J-쇄는 면역 효과기 세포, 예를 들어, CTL 또는 NK 세포 상의 표적에 결합하는 scFv 항원-결합 도메인을 더 포함할 수 있다. NK 세포를 표적화하는 것이 바람직한 경우, scFv는 CD16을 특이적으로 표적으로 할 수 있다. CD8+ 세포독성 T 세포를 표적으로 하는 것이 바람직한 경우, scFv는 CD3, 예를 들어, CD3ε을 특이적으로 표적으로 할 수 있다. S-J*-R-I를 포함하는 예시적인 변형된 J-쇄가 제공되며, 여기서 S는 마우스 항-인간 CD3 단클론성 항체 SP34의 VH 및 VL 영역을 포함하는 scFv이고, J*는 인간 J-쇄 서열 내에 Y102A 돌연변이를 포함하는 인간 J 쇄 변이체이며, I는 인간 IL-15이고, R은 인간 IL-15 수용체-α의 스시 도메인이며, 각각의 "-"는 링커를 포함한다. 특정 양상에서 이러한 구성에서 변형된 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호 19를 포함한다. PCT 공개 제WO 2018/208864호에 개시된 비실리주맙, OKT3 또는 CD3 결합제의 VH 및 VL을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다른 CD3ε 항원-결합 도메인이 또한 사용될 수 있다.
변형된 J-쇄에 융합된 사이토카인 또는 사이토카인 변이체를 포함하는 다른 ISA가 제공되며, 본 개시내용에 기초하여 당업자에 의해서 쉽게 이해될 것이다.
항원-결합 도메인
본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자는 결합 도메인, 예를 들어, 관심 표적에 특이적으로 결합하는 항원-결합 도메인과 회합된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개 또는 12개의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양상에서, 표적은 표적 에피토프, 표적 항원, 표적 세포, 표적 기관 또는 표적 바이러스이다. 표적은 비제한적으로, 종양 항원, 다른 종양학 표적, 면역 종양학 표적, 예컨대, 면역 관문 저해제, 감염 질환 항원, 예컨대, 감염된 세포의 표면 상에서 발현되는 바이러스 항원, 혈액 뇌 장벽 수송에 관여된 표적 항원, 신경퇴행성 질환 및 신경염증성 질환에 관여된 표적 항원 및 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 예시적인 표적 및 이러한 표적에 결합하는 결합 도메인은 본 명세서 다른 곳에 제공되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제US-2019-0100597호 또는 제US-2019-0185570호, PCT 공개 제WO/2017/196867호, 제WO2018/017888호, 제WO2018/017889호, 제WO2018/017761호, 제WO2018/017763호 또는 제WO2018/187702호, 제WO2019/165340호, 제WO2019/169314A1호, 제WO2020/086745A1호 또는 미국 특허 제9,951,134호, 제9,938,347호, 제8,377,435호, 제9,458,241호, 제9,409,976호, 제10,351,631호, 제10,570,191호, 제10,604,559호 또는 제10,618,978호에서 찾아볼 수 있다. 이들 출원 및/또는 특허 각각은 이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
특정 양상에서 본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자는 표적 항원에 특이적으로 결합하는 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개의 항원 결합 도메인을 포함하되, 표적 항원은 종양-특이적 항원, 종양-연관 항원 또는 T 세포 반응 또는 NK 세포 반응을 조절하는 표적을 포함한다.
특정 양상에서 항원 결합 도메인은 T 세포 반응 또는 NK 세포 반응을 조절하는 표적에 결합한다. 예를 들어, 정상 활성의 특정 표적은 세포독성 CD8+ T 세포 또는 NK 세포 활성을 저해함으로써 종양 성장을 촉진할 수 있고, 이들 표적을 길항작용하는 항원 결합 도메인은 CD8+ 또는 NK 세포 활성을 촉진할 수 있다. 이러한 표적은 비제한적으로 저해성 면역 면역관문 단백질을 포함한다. 특정 양상에서, 저해성 면역 면역관문 단백질은 세포 예정사-1 단백질(PD-1), 세포 예정사 리간드-1 단백질(PD-L1), 림프구-활성화 유전자 3 단백질(LAG3), T-세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 3 단백질(TIM3), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4(CTLA4), B- 및 T-림프구 감쇠인자 단백질(BTLA), T-세포 활성화 단백질의 V-도메인 Ig 억제인자(VISTA), Ig 및 ITIM 도메인 단백질을 갖는 T-세포 면역수용체(TIGIT), 킬러-세포 면역글로불린-유사 수용체 단백질(KIR), B7-H3 단백질, B7-H4 단백질 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하고, 본 명세서에 제공된 다량체 결합 분자의 항원 결합 도메인은 표적을 길항작용함으로써, 면역 효과기 세포 활성을 촉진시킨다.
특정 양상에서 저해성 면역 면역관문 단백질은 PD-L1을 포함한다. 본 개시내용은 현재 임상적으로 또는 상업적으로 입수 가능한 항체, 예컨대, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙 또는 더발루맙을 비롯한 PD-L1에 특이적으로 결합하여 이를 저해하는 임의의 항원 결합 도메인을 고려한다. 특정 양상에서 항원-결합 도메인은 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 출원 공개 제2019/0338031호에 개시된 인간화된 항-PD-L1 항체 h3C5의 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. VH는 아미노산 서열 서열번호 33, 서열번호 91, 서열번호 92 또는 서열번호 93을 포함하고, VL은 아미노산 서열 서열번호 34 또는 서열번호 94를 포함한다. 대안적으로 PD-L1 항체는 미국 특허 제8,217,149호에 개시된 바와 같은 파지 라이브러리-유래 항-PD-L1 항체 YW243.55.S70의 VH 및 VL을 포함할 수 있고, 항원 결합 도메인은 VH 아미노산 서열 서열번호 75 및 VL 아미노산 서열 서열번호 76을 포함한다. 대안적으로, PD-L1 항체는 0개, 1개 또는 2개의 치환을 갖는 CDR 또는 각각 서열번호 96 및 서열번호 97, 서열번호 98 및 서열번호 99, 서열번호 100 및 서열번호 101, 서열번호 102 및 서열번호 103, 서열번호 104 및 서열번호 105, 서열번호 106 및 서열번호 107, 서열번호 108 및 서열번호 109, 서열번호 110 및 서열번호 111, 서열번호 112 및 서열번호 113, 서열번호 114 및 서열번호 115, 서열번호 116 및 서열번호 117, 서열번호 118 및 서열번호 119, 서열번호 120 및 서열번호 121, 서열번호 122 및 서열번호 123, 서열번호 124 및 서열번호 125, 서열번호 126 및 서열번호 127, 서열번호 128 및 서열번호 129, 서열번호 130 및 서열번호 131, 서열번호 132 및 서열번호 133, 서열번호 134 및 서열번호 135, 서열번호 136 및 서열번호 137, 서열번호 138 및 서열번호 139, 서열번호 140 및 서열번호 141, 서열번호 142 및 서열번호 143, 서열번호 144 및 서열번호 145, 서열번호 146 및 서열번호 147, 서열번호 148 및 서열번호 149, 서열번호 150 및 서열번호 151, 서열번호 152 및 서열번호 153, 서열번호 154 및 서열번호 155, 서열번호 156 및 서열번호 157, 서열번호 158 및 서열번호 159, 서열번호 160 및 서열번호 161, 서열번호 162 및 서열번호 163, 서열번호 164 및 서열번호 165, 서열번호 166 및 서열번호 167, 서열번호 168 및 서열번호 169, 서열번호 170 및 서열번호 171, 서열번호 172 및 서열번호 173, 서열번호 174 및 서열번호 175, 서열번호 176 및 서열번호 177, 서열번호 178 및 서열번호 179, 서열번호 180 및 서열번호 181, 서열번호 182 및 서열번호 183, 서열번호 184 및 서열번호 185, 서열번호 186 및 서열번호 187, 서열번호 188 및 서열번호 189, 서열번호 190 및 서열번호 191, 서열번호 192 및 서열번호 193, 서열번호 194 및 서열번호 195, 서열번호 196 및 서열번호 197, 서열번호 198 및 서열번호 199, 서열번호 200 및 서열번호 201, 서열번호 202 및 서열번호 203, 서열번호 204 및 서열번호 205, 서열번호 206 및 서열번호 207, 서열번호 208 및 서열번호 209, 서열번호 210 및 서열번호 211, 서열번호 212 및 서열번호 213, 서열번호 214 및 서열번호 215, 서열번호 216 및 서열번호 217, 서열번호 218 및 서열번호 219, 서열번호 220 및 서열번호 221 또는 서열번호 222 및 서열번호 223의 VH 및 VL 서열과 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH 및 VL 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, PD-L1 항체는 0개, 1개 또는 2개의 치환을 갖는 CDR 또는 서열번호 134 및 서열번호 135, 서열번호 136 및 서열번호 137, 서열번호 138 및 서열번호 139, 서열번호 140 및 서열번호 141, 서열번호 142 및 서열번호 143, 서열번호 144 및 서열번호 145, 서열번호 146 및 서열번호 147, 서열번호 148 및 서열번호 149, 서열번호 166 및 서열번호 167, 서열번호 168 및 서열번호 169, 서열번호 170 및 서열번호 171 또는 서열번호 186 및 서열번호 187의 VH 및 VL 서열과 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH 및 VL 서열을 포함할 수 있다.
특정 양상에서 표적은 면역 효과기 세포 활성, 예를 들어, CD8+ T 세포 또는 NK 세포 활성을 향상시키는 것이고, 본 명세서에 제공된 다량체 결합 분자의 항원 결합 도메인은 표적을 효능작용함으로써, 면역 효과기 활성을 자극한다. 예를 들어, 특정 양상에서 표적은 면역 효과기 세포에서 작용하는 TNF 수용체 슈퍼패밀리 표적을 포함하고, 여기서 항원-결합 도메인은 표적을 효능작용한다. 이러한 카테고리의 예시적인 TNFrSF 표적은 글루코코티코이드-유도 TNFR-관련 단백질(GITR) 및 OX40을 포함한다. 이들 표적 둘 다의 발현은 본 명세서에 제공된 특정 ISA에 의해서 상향조절된다. 예를 들어, 도 6 참고.
GITR은 T 세포 및 다른 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 활성화 수용체이다. 종양 항원에 대한 노출이 T 세포를 활성화하면, 이의 표면 상의 GITR 수용체의 수가 증가된다. GITR은 활성화된 T 세포 상에서 공자극성 수용체로서 작용하고, CD8+ T 세포 증식을 향상시킨다. GITR을 통한 신호전달은 조절 T 세포를 또한 저해한다. 다량체 효능제 항체는 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 출원 공개 제2019/0330360A1호 및 PCT 출원 제PCT/US2020/017083호에 개시된 바와 같은 GITR을 표적으로 한다. 특정 양상에서, GITR 항원 결합 도메인은 미국 특허 출원 공개 제2019/0330360A1호에 열거된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 항-GITR 효능제 항체일 수 있다. 특정 양상에서, 항-GITR 항원-결합 도메인은 각각 아미노산 서열 서열번호 35 및 서열번호 36, 서열번호 37 및 서열번호 38, 서열번호 39 및 서열번호 40, 서열번호 41 및 서열번호 42 또는 서열번호 43 및 서열번호 44를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
OX40은 활성화된 세포독성 T 세포 및 조절성 T 세포(Treg)의 표면 상에서 발현된 활성화 수용체이다. OX40을 통한 신호전달은 면역 반응에서, T-세포 반응을 활성화시키고 또는 증폭시키는 이중 역할을 한다. 세포독성 T 세포는 종양 세포를 인식하고 공격할 수 있다. 세포독성 T 세포 상에서, OX40은 이의 리간드(OX40L)에 결합하여, T-세포 재생산, 기능 및 생존을 촉진시키는 자극성 신호를 생성한다. Treg는 면역 반응을 제한하는 작용을 한다. OX40-OX40L 신호전달은 T 세포를 억제하고, Treg 생성을 억제하는 Treg의 능력을 차단한다. Treg의 면역억제 효과를 저해하고, 이의 집단을 제한함으로써, OX40은 T-세포 활성화의 영향을 추가로 증폭시킨다. 다량체 효능제 항체는 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 출원 공개 제2019/0330374호에 개시된 바와 같이 OX40을 표적으로 한다. 특정 양상에서, OX40 항원 결합 도메인은 미국 특허 출원 제2019/0330374호에 열거된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 항-OX40 효능제 항체일 수 있다. 특정 양상에서, 항원-결합 도메인은 각각 아미노산 서열 서열번호 45 및 서열번호 46 또는 서열번호 47 및 서열번호 48을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
특정 양상에서, 표적은 종양 또는 암 세포에서만 다량으로 또는 주로 발현되고, 성인의 정상적인 건강한 세포에서는 감소된 수준으로 또는 검출 가능하지 않은 수준으로만 발현될 수 있는 종양-특이적 항원, 즉, 표적 항원이다. 특정 양상에서 표적은 종양-연관 항원, 즉, 건강한 세포 및 암성 세포 둘 다에서 발현되지만 정상의 건강한 세포에서보다 암성 세포에서 훨씬 더 높은 밀도로 발현되는 표적 항원이다. 예시적인 종양-특이적 및 종양-연관 항원은 비제한적으로 B-세포 성숙화 항원(BCMA), CD19, CD20, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2, ErbB2라고도 부름), HER3(ErbB3), 수용체 타이로신-단백질 키나제 ErbB4, 세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA4), 세포 예정사 단백질 1(PD-1), 예정사-리간드 1(PD-L1), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), VEGF 수용체-1(VEGFR1), VEGFR2, CD52, CD30, 전립선-특이적 막 항원(PSMA), CD38, 강글리오사이드 GD2, 신호전달 림프구성 활성화 분자 패밀리 구성원 7의 자가-리간드 수용체(self-ligand receptor of the signaling lymphocytic activation molecule family member 7: SLAMF7), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 A(PDGFRA), CD22, FLT3(CD135), CD123, MUC-16, 암배아 항원-관련 세포 접착 분자 1(CEACAM-1), 메소텔린, 종양-연관 칼슘 신호 트랜스듀서 2(Trop-2), 글리피칸-3(GPC-3), 인간 혈액 그룹 H 타입 1 삼당류(Globo-H), 시알릴 Tn 항원(STn 항원) 또는 CD33을 포함한다. 당업자는 표적 항원이 다수의 상이한 명칭으로 문헌에 나타나지만, 이러한 널리 공지된 치료 표적은 온라인, 예를 들어, EXPASY.org에서 입수 가능한 데이터베이스를 사용하여 쉽게 식별될 수 있다.
다른 종양 연관 및/또는 종양-특이적 항원은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: DLL4, 노치(Notch)1, 노치2, 노치3, 노치4, JAG1, JAG2, c-Met, IGF-1R, 패치트(Patched), 헤지호그 패밀리 폴리펩타이드, WNT 패밀리 폴리펩타이드, FZD1, FZD2, FZD3, FZD4, FZD5, FZD6, FZD7, FZD8, FZD9, FZD10, LRP5, LRP6, IL-6, TNF알파, IL-23, IL-17, CD80, CD86, CD3, CEA, Muc16, PSCA, CD44, c-Kit, DDR1, DDR2, RSPO1, RSPO2, RSPO3, RSPO4, BMP 패밀리 폴리펩타이드, BMPR1a, BMPR1b 또는 TNF 수용체 슈퍼패밀리 단백질, 예컨대, TNFR1(DR1), TNFR2, TNFR1/2, CD40(p50), Fas(CD95, Apo1, DR2), CD30, 4-1BB(CD137, ILA), TRAILR1(DR4, Apo2), DR5(TRAILR2), TRAILR3(DcR1), TRAILR4(DcR2), OPG(OCIF), TWEAKR(FN14), LIGHTR(HVEM), DcR3, DR3, EDAR 또는 XEDAR.
제39항에 있어서, 상기 표적 항원은 종양-연관 항원을 포함하는, 다량체 결합 분자.
제51항에 있어서, 상기 종양 연관 항원은 B-세포 성숙화 항원(BCMA), CD19, CD20, EGFR, HER2(ErbB2), ErbB3, ErbB4, CTLA4, PD-1, PD-L1, VEGF, VEGFR1, VEGFR2, CD52, CD30, 전립선-특이적 막 항원(PSMA), CD38, GD2, SLAMF7, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 A(PDGFRA), CD22, FLT3(CD135), CD123, MUC-16, 암배아 항원-관련 세포 접착 분자 1(CEACAM-1), 메소텔린, 종양-연관 칼슘 신호 변환인자 2(Trop-2), 글리피칸-3(GPC-3), 인간 혈액 군 H 타입 1 삼당류((Globo-H), 시알릴 Tn 항원(STn 항원), CD33 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 다량체 결합 분자.
특정 양상에서 표적 항원은 CD20을 포함한다. 임의의 CD20 항원 결합 도메인이 사용될 수 있다. 예시적인 항원-결합 도메인은 각각 아미노산 서열 서열번호 49 및 서열번호 50을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
특정 양상에서 결합 분자의 항원-결합 도메인 중 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 10개는 동일한 표적 항원에 특이적으로 결합한다. 특정 양상에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 10개의 항원-결합 도메인은 동일하다.
폴리뉴클레오타이드, 벡터 및 숙주 세포
본 개시내용은 본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자의 폴리펩타이드 소단위를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, 단리된, 재조합 및/또는 비-자연-발생 폴리뉴클레오타이드를 추가로 제공한다. "폴리펩타이드 소단위"는 독립적으로 번역될 수 있는 결합 분자, 결합 단위, IgM 항체, IgM-유사 항체, IgA 항체 또는 IgA-유사 항체 또는 항원 결합 도메인의 일부분을 의미한다. 예는 비제한적으로 항체 가변 도메인, 예를 들어, VH 또는 VL, 본 명세서에 제공된 바와 같은 변형된 J-쇄를 포함하는 J 쇄, 분비 성분, 단일 쇄 Fv, 항체 중쇄, 항체 경쇄, 항체 중쇄 불변 영역, 항체 경쇄 불변 영역 및/또는 이의 임의의 단편, 변이체 또는 유도체를 포함한다.
특정 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에 제공된 임의의 다량체 결합 분자의 소단위 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드를 제공하되, 소단위 폴리펩타이드는 (a) 항체 중쇄 가변 영역(VH)과 회합되는 IgA 또는 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는 IgA 또는 IgM 중쇄, (b) 항체 경쇄 가변 영역(VL)과 회합되는 항체 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 경쇄 또는 (c) (i) J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체("J"), (ii) 인터류킨-15(IL-15) 단백질 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체("I") 또는 (iii) I와 회합할 수 있는 스시 도메인을 포함하는 인터류킨-15 수용체-α(IL-15Rα) 단편 또는 이의 변이체("R") 또는 (iv) 인터류킨-2v 단백질(IL-2v) 중 2개 이상을 포함하는 변형된 J-쇄(J와, I, R 또는 IL-2v 중 적어도 하나는 융합 단백질로서 회합되고, I와 R은 면역 자극 복합체로서 기능하도록 회합될 수 있음) 또는 (d) 이들의 임의의 조합을 포함한다.
특정 양상에서, 폴리펩타이드 소단위는 IgM 중쇄 불변 영역 또는 IgM-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 IgA 중쇄 불변 영역 또는 IgA-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편을 포함할 수 있는데, 이것은 항원 결합 도메인 또는 이의 소단위에, 예를 들어, 항원 결합 도메인의 VH 부분에 융합될 수 있고, 이들 모두는 본 명세서에 제공된 바와 같다. 특정 양상에서 폴리뉴클레오타이드는 인간 IgM 중쇄 불변 영역, 인간 IgM-유사 중쇄 불변 영역, 인간 IgA 중쇄 불변 영역, 인간 IgA-유사 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편을 포함하는 폴리펩타이드 소단위, 예를 들어, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53 또는 서열번호 54를 암호화할 수 있고, 이들 중 임의의 것은 항원 결합 도메인 또는 이의 소단위, 예를 들어, VH의 C-말단 단부에 융합될 수 있다.
특정 양상에서, 폴리펩타이드 소단위는 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같은 항원 결합 도메인의 항체 VL 부분을 포함할 수 있다. 특정 양상에서 폴리펩타이드 소단위는 항체 경쇄 불변 영역, 예를 들어, 인간 항체 경쇄 불변 영역 또는 이의 단편을 포함할 수 있는데, 이것은 VL의 C-말단 단부에 융합될 수 있다.
특정 양상에서 폴리펩타이드 소단위는 본 명세서에 제공된 바와 같은 J-쇄, 변형된 J-쇄 또는 이의 임의의 기능성 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다. 특정 양상에서 폴리펩타이드 소단위는 인간 J-쇄 또는 임의의 변형된 J-쇄를 비롯한 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다. 특정 양상에서 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26 또는 서열번호 32를 포함할 수 있다.
특정 양상에서 본 명세서에 제공된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, 발현 벡터, 예컨대, 플라스미드는 하나의 폴리펩타이드 소단위, 예를 들어, IgM 중쇄 또는 IgM-유사 중쇄, 경쇄 또는 J-쇄를 암호화하는 핵산 서열을 포함할 수 있거나 또는 본 명세서에 제공된 바와 같은 IgM 항체 또는 IgM-유사 항체의 2개의 폴리펩타이드 소단위 또는 3개 모두를 암호화하는 2개 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 3개 이상의 폴리펩타이드 소단위를 암호화하는 핵산 서열은 별개의 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, 별개의 발현 벡터 상에 존재할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 단일 또는 다수의 발현 벡터를 제공한다. 본 개시내용은 또한 제공된 폴리뉴클레오타이드(들) 또는 발현 벡터(들)를 암호화하는 하나 이상의 숙주 세포를 제공한다.
본 개시내용은 2개 이상의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 2개 이상의 폴리뉴클레오타이드는 총괄적으로 본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자를 암호화할 수 있다.
본 개시내용은 본 명세서에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 또는 2개 이상의 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 임의의 소단위, 본 명세서에 제공된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드 조성물 또는 본 명세서에 제공된 바와 같은 IgM 또는 IgM-유사 항체 또는 이의 임의의 소단위를 총괄하여 암호화하는 벡터 또는 2종, 3종 또는 그 초과의 벡터를 포함하는 숙주 세포, 예를 들어, 원핵 또는 진핵 숙주 세포를 추가로 제공한다.
관련된 양상에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 제공된 바와 같은 다량체 결합 분자를 생산하는 방법을 제공하며, 여기서 이 방법은 본 명세서에 제공된 바와 같은 숙주 세포를 배양하는 단계 및 다량체 결합 분자를 회수하는 단계를 포함한다.
사용 방법
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 바와 같은 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자를 투여하는 단계를 포함한다. "치료적 유효 용량 또는 유효량" 또는 "유효량"은 투여될 때 대상체의 치료에 대해서 긍정적인 면역치료 반응을 제공하는 다량체 결합 분자의 양을 의도한다.
암의 치료를 위한 조성물의 유효 용량은 투여 수단, 표적 부위, 대상체의 생리학적 상태, 대상체가 인간인지 동물인지의 여부, 투여되는 다른 의약 및 치료가 예방적인지 치료적인지의 여부를 비롯한 다수의 상이한 인자에 따라 달라진다. 보통, 대상체는 인간이지만, 트랜스제닉 포유동물을 비롯한 비-인간 포유동물이 또한 치료될 수 있다. 치료 투여량은 안정성 및 효능을 최적화하기 위해서 당업자에게 공지된 일상적인 방법을 사용하여 역가될 수 있다.
치료될 대상체는 치료를 필요로 하는 임의의 동물, 예를 들어, 포유동물일 수 있고, 특정 양상에서, 대상체는 인간 대상체이다.
이의 가장 간단한 형태에서, 대상체에게 투여될 제제는 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같은 약제학적 부형제, 담체 또는 희석제와 조합될 수 있는, 종래의 투여 형태로 투여되는 본 명세서에 제공된 바와 같은 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자 또는 이의 다량체 항원 결합 단편이다.
본 개시내용의 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해서, 예를 들어, 비경구로, 심실내로(intraventricularly), 경구로, 흡입 스프레이에 의해서, 국소로, 직장으로, 비내로, 협측으로, 질내로 또는 이식 저장소를 통해서 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내(intra-synovial), 흉골내(intrasternal), 척추강내(intrathecal), 간내(intrahepatic), 병변내(intralesional) 및 두개내(intracranial) 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여 방법
본 명세서에 제공된 바와 같은 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자를 제조하는 방법 및 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법은 본 개시내용에 비추어 당업자에 의해서 쉽게 결정되거나 널리 공지되어 있다. 투여 경로는 예를 들어, 종양내, 경구, 비경구, 흡입 또는 국소일 수 있다. 용어 비경구는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하, 직장 또는 질내 투여를 포함한다. 이러한 투여 형태가 적합한 형태로 고려되지만, 투여를 위한 형태의 또 다른 예는 특히 종양내, 정맥내 또는 동맥내 주사 또는 드립(drip)을 위한 주사용 용액일 수 있다. 적합한 약제학적 조성물은 완충제(예를 들어, 아세테이트, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 계면활성제(예를 들어, 폴리솔베이트), 선택적으로 안정화제(예를 들어, 인간 알부민) 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에 논의된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 바와 같은 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자는 이를 필요로 하는 대상체의 치료를 위해서 약제학적 유효량으로 투여될 수 있다. 이와 관련하여, 개시된 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자는 활성제의 투여를 용이하게 하도록 그리고 활성제의 안정성을 촉진시키도록 제형화될 수 있다. 따라서 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한, 비독성, 멸균 담체, 예컨대, 생리 식염수, 비독성 완충제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같은 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자의 약제학적 유효량은 표적에 대한 효과적인 결합을 달성하고, 치료 이익을 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 적합한 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 예를 들어, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins) (2005)]에 기재되어 있다.
본 명세서에 제공된 특정 약제학적 조성물은 예를 들어, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한 허용 가능한 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 특정 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해서 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 생체이용률을 향상시키기 위해서 염수 중의 용액으로서 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 프로모터를 사용하여 그리고/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해서 담체 물질과 함께 조합될 수 있는 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자의 양은 예를 들어, 치료될 대상체 또는 특정 투여 모드에 따라서 달라질 것이다. 조성물은 단일 용량으로서, 다회 용량으로서 또는 주입으로 확립된 시간 기간에 걸쳐서 투여될 수 있다. 투여 요법은 또한 최적의 목적하는 반응(예를 들어, 치료 또는 예방 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다.
본 개시내용의 범주에 따라서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자는 요법을 필요로 하는 대상체에게 치료 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같은 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자는, 본 개시내용의 항체 또는 다량체 항원 결합 단편, 변이체 또는 이의 유도체를 공지된 기술에 따른 종래의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합함으로써 제조된 종래의 투여 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제의 형태 또는 특징은 조합될 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 널리 공지된 변수에 의해서 지시될 수 있다.
본 개시내용은 또한 암의 치료, 예방 또는 관리를 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 제공된 바와 같은 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 또한 암의 치료, 예방 또는 관리에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 바와 같은 ISA를 포함하는 다량체 결합 분자를 제공한다.
달리 제시하지 않는 한, 본 개시내용은 관련 기술 분야의 기술 범위에 포함되는, 세포 생물학, 세포 배양, 분자 생물학, 트랜스제닉 생물학, 미생물학, 재조합 DNA, 및 면역학의 종래의 기술을 사용한다. 이러한 기술은 문헌에 상세하게 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌[Green and Sambrook, ed. (2012) Molecular Cloning A Laboratory Manual (4th ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press); Sambrook et al., ed. (1992) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (Cold Springs Harbor Laboratory, NY); D. N. Glover and B.D. Hames, eds., (1995) DNA Cloning 2d Edition (IRL Press), Volumes 1-4; Gait, ed. (1990) Oligonucleotide Synthesis (IRL Press); Mullis et al. U.S. Pat. No. 4,683,195; Hames and Higgins, eds. (1985) Nucleic Acid Hybridization (IRL Press); Hames and Higgins, eds. (1984) Transcription And Translation (IRL Press); Freshney (2016) Culture Of Animal Cells, 7th Edition (Wiley-Blackwell); Woodward, J., Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press) (1985); Perbal (1988) A Practical Guide To Molecular Cloning; 2d Edition (Wiley-Interscience); Miller and Calos eds. (1987) Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells, (Cold Spring Harbor Laboratory); S.C. Makrides (2003) Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells (Elsevier Science); Methods in Enzymology, Vols. 151-155 (Academic Press, Inc., N.Y.); Mayer and Walker, eds. (1987) Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London); Weir and Blackwell, eds.; 및 Ausubel et al. (1995) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley and Sons)] 참고.
항체 조작의 일반적인 원리는 예를 들어, 문헌[Strohl, W.R., and L.M. Strohl (2012), Therapeutic Antibody Engineering (Woodhead Publishing)]에 제시되어 있다. 단백질 조작의 일반적인 원리는 예를 들어, 문헌[Park and Cochran, eds. (2009), Protein Engineering and Design (CDC Press)]에 제시되어 있다. 면역학의 일반적인 원리는 문헌[Abbas and Lichtman (2017) Cellular and Molecular Immunology 9th Edition (Elsevier)]에 제시되어 있다. 추가로, 당업계에 공지된 면역학의 표준 방법은 예를 들어, 문헌[Current Protocols in Immunology (Wiley Online Library); Wild, D. (2013), The Immunoassay Handbook 4th Edition (Elsevier Science); Greenfield, ed. (2013), Antibodies, a Laboratory Manual, 2d Edition (Cold Spring Harbor Press); 및 Ossipow and Fischer, eds., (2014), Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols (Humana Press)]에 따를 수 있다.
상기에 인용된 모든 문헌뿐만 아니라 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
하기 실시예는 설명의 방식으로 제공되며, 제한의 방식이 아니다.
실시예
실시예 1: IL-15 및 IL-15Rα 스시 도메인을 발현하는 변형된 J-쇄를 갖는 IgM-기반 면역자극제(ISA)의 작제 및 특징규명
IgM-기반 면역자극제(ISA)를 생산하기 위해서, 융합 단백질로서 성숙 인간 IL-15(서열번호 4) 및 인간 IL-15Rα의 스시 도메인(서열번호 5)을 발현하는 변형된 J-쇄를 하기와 같이 작제하고 특징규명하였다. 변형된 J-쇄는 J-쇄 변이체를 포함하는 IgM 오량체의 혈청 반감기를 향상시키는 102번 위치에 Y 대 A 아미노산 치환("Y102A"또는 "J*", 서열번호 3으로 제시된 변이체의 아미노산 서열)을 포함하는 성숙 인간 J-쇄의 변이체였다. PCT 공개 제WO 2019/169314A1호 참고. 먼저, PD-L1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 IgM 항체를 다양한 배향의 3개의 모든 도메인 J*, 성숙 IL-15("I") 및 IL-15Rα 스시 도메인("R")을 포함하는 다양한 융합 단백질과 조립하였다. 평가된 변형된 J-쇄는 J*RI(서열번호 6), J*IR(서열번호 20), IRJ*(서열번호 21), RIJ*(서열번호 22), RJ*I(서열번호 23) 및 IJ*R(서열번호 24)을 포함하였다. 도 1 참고. 또한, J*I(서열번호 26) 또는 IJ*(서열번호 25), 뿐만 아니라 인간 혈청 알부민(HSA)에 융합된 인간 J-쇄(서열번호 84, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제10,618,978호에 개시된 바와 같은 "J15HSA")를 포함하는 융합 단백질을 작제하였다. 이들 J-쇄 융합 단백질을 암호화하는 DNA 작제물을 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 출원 공개 제2019/0338031호에 개시된 바와 같이, 각각 인간화된 항-인간 PD-L1 항체 h3C5의 VH 및 VL 아미노산 서열, 각각 서열번호 33 및 서열번호 34를 포함하는 항-PD-L1 IgM 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 DNA 작제물과 함께 발현시켰다. 항체를 오량체로서 적절한 조립에 대해서 평가하였다.
변형된 J-쇄를 갖는 IgM 오량체 및 상응하는 IgG 항체를 미국 특허 출원 공개 제2019/0338031호에 기재된 바와 같이 작제하고, 발현시켰다.
IgM 오량체로서의 변형된 J-쇄의 다양한 배향의 개략도를 도 1에 제시한다. J*RI(서열번호 6)가 IgM으로서 우수한 발현 및 조립을 나타내었기 때문에, 추가 특징규명을 위해서 선택하였다. 이 작제물을 미국 특허 제10,407,502호에 기재된 바와 같은 인간 IL-15Rα 스시 도메인 및 이의 C-말단에 융합된 인간 IL-15를 포함하는 항-PD-L1 IgG 항체인 "KD-RI"(서열번호 29로서 제시된 중쇄 융합 단백질 및 서열번호 30으로서 제시된 경쇄)와 비교하였다.
IgM 및 IgG 작제물은 표 2에 제시된 바와 같은 결합 친화도로 ELISA에 의해서 PD-L1에 결합하는 것으로 나타났다.
Figure pct00004
대안적으로, 변형된 J-쇄 J*RI(서열번호 6)를 항-PD-L1 인간 IgM 오량체로서 조립하였고, 여기서 IgM 중쇄 및 경쇄는 각각 서열번호 75 및 서열번호 76으로서 본 명세서에 제시된 미국 특허 제8,217,149호에 개시된 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열을 각각 포함한다. 추가의 IgM 오량체를 또한 항-GITR IgM 항체 #23(각각 서열번호 39 및 40을 포함하는 VH 및 VL), 항-GITR IgM 항체 #14(각각 서열번호 41 및 42를 포함하는 VH 및 VL), 항-GITR IgM 항체 #12(각각 서열번호 43 및 44를 포함하는 VH 및 VL), 항 CD20 IgM 항체 153(각각 서열번호 49 및 50을 포함하는 VH 및 VL)을 포함하는, 변형된 J-쇄 J*RI와 조립하였다. 마지막으로, IL-15 및 IL-15 수용체 α 스시 도메인이 알부민에 융합된 비-J-쇄 작제물("HRI", 서열번호 27 및 "IRH", 서열번호 28)을 발현시켰다.
실시예 2: IgM-기반 ISA의 Ki-67 시험관내 효력 검정
실시예 1에서 제조된 다양한 IgM J*RI ISA 작제물의 시험관내 효력을 하기와 같이 Ki-67 증식 검정으로 평가하였다. 이 검정은 IL-15에 응답한 일차 세포(huPBMC, 인간 말초 혈액 단핵구)의 증식을 측정한다. IL-15의 이의 수용체에 대한 결합은 세포 증식으로 이어지는데, 이것은 몇몇 기술에 의해서 가시화될 수 있고, 이들 중 하나는 세포 주기-연관 단백질 검정이다. 가장 일반적으로 사용되는 세포 주기-연관 단백질은 G1, S, G2 및 M 단계에서만 발현되는 Ki-67이다. 유세포 분석법에 의해서 세포독성 CD8 T 세포 및 자연 킬러 NK 세포(IL-15 수용체의 β 및 γ 소단위를 생리학적으로 발현하는 세포)의 핵에서 Ki-67 단백질 수준을 결정하는 것은 실제 세포 증식에 대한 대리 검정(surrogate assay)이다. 검정의 개략도를 도 2에 제시한다.
간략하면, 건강한 공여자 PBMC를 3 내지 5일 동안 시험될 화합물의 용량 적정의 존재 하에서 인큐베이션시키고, 이어서 T 및 NK 세포 마커에 대해서 표면 염색하였고, Ki-67에 대해서 세포내에 염색하였다. 염색된 세포를 유세포 분석기에서 획득하고, 유동 데이터 분석을 CD8 T 세포 및 NK 세포의 Ki-67에 초점을 맞춘다. Ki-67 양성 CD8 T 세포 및 NK 세포의 백분율을 화합물 농도에 대해서 그래프로 도시함으로써 EC50 결정을 달성한다.
프로토콜
huPBMC를 해동시키고, 계수하고, 10% 우태아 혈청(FBS)을 함유하는 RPMI-1640 배지에 1×106개 세포/㎖로 재현탁시키고, 180㎕의 세포 현탁액을 U-바닥 마이크로타이터 플레이트(카탈로그 번호　351177, 팔콘사(Falcon))에 웰당 첨가하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같이 생산된 ISA 및 대조군의 용량 적정(1:3 연속 희석)을 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640에서 수행하고, 20㎕의 적절한 희석액을 huPBMC를 함유하는 웰에 첨가하였다. 세포를 5%CO2에서 37℃에서 3 내지 5일 동안 인큐베이션시켰다.
이어서, 세포/ISA 혼합물을 V-바닥 플레이트(카탈로그 번호 82.1583.001, 사르스테트사(Sarstedt))로 옮기고, FACS 염색 완충액(비디 바이오사이언시스사(BD Biosciences) 카탈로그 번호　554656)에서 실온에서 30분 동안 하기 항체와 함께 표면 염색하였다: 항-CD3 PerCP-Cy5.5(바이오레전드사(Biolegend) 카탈로그 번호 300430), 항-CD4-Brilliant Violet-421(바이오레전드사 카탈로그 번호 300532), 항-CD8a APC-Fire 750(바이오레전드사 카탈로그 번호 344746) 및 항-NKp46 PE-Cy7(바이오레전드사 카탈로그 번호 331916). 세포를 2회 세척하고, 고정시키고, Ki67(항-Ki-67 APC, 바이오레전드사 카탈로그 번호 350514) 및 FoxP3(항-FoxP3 PE, 바이오레전드사 카탈로그 번호 320108)의 경우 Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set(카탈로그 번호　00-5523-00, 이바이오사이언시스사(eBiosciences)/써모피셔 사이언티픽사(ThermoFisher Scientific))를 사용하여 세포내 염색하였다. 마지막으로 세포를 2회 세척하고, FACSCalibur-DxP8(BD/사이텍 바이오사이언시스사(Cytek Biosciences))에서 획득하였다.
FACS 데이터를 FlowJo 소프트웨어(플로우조사(FlowJo LLC.))에서 하기와 같이 분석하였다: CD4 T 세포(CD3+/CD4+), CD8 T 세포(CD3+/CD8+), NK 세포(CD3-/NKp46+) 및 조절 T 세포(Treg, CD4+/FoxP3+) 하위세트를 게이팅시키고, 각각의 집단에서 Ki67 양성 세포의 백분율을 항체 농도에 대해서 그래프로 도시하였다. 생물학적 활성에 대한 EC50을 GraphPad Prism(그래프패드 소프트웨어사(GraphPad Software Inc.))에서 가변 기울기(4개 매개변수)와 함께 비선형 핏을 사용하여 계산하였다.
h3C5 IgM + J*RI, HRI, KD-RI 및 153 IgM J*RI의 농도 증가에 응답한 CD8 T 세포 증식을 나타낸 예시적인 결과를 도 3 및 표 3에 나타낸다. 대등한 결과가 NK 세포 증식에 대해서 얻어졌다(데이터 나타내지 않음).
Figure pct00005
또 다른 검정에서, h3C5 IgM+J*RI의 농도 증가에 응답한 CD8+ 및 CD4+ T 세포뿐만 아니라 조절 CD4+/FoxP3+ T 세포(Treg)의 증식을 비교하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 3C5 IgM +J*RI은 CD8+ T 세포의 증식을 유도하였지만, CD4+ T 세포 또는 Treg 세포의 증식은 유도하지 않았다.
실시예 3: 감소된 수용체 결합을 갖는 IL-15 변이체를 포함하는 ISA의 평가
특정 양상에서, 치료용 ISA의 잠재적인 독성 부작용을 제어하기 위해서, IL-15 베타/감마 수용체에 대한 결합을 감소시킴으로써 IL-15 ISA의 효력을 변형시키는 것이 바람직하다. 성숙 인간 IL-15(서열번호 4)에서 9개의 잔기는 수용체 결합을 감소시키는 능력을 갖는 것으로 다른 연구자들에 의해서 이미 식별되었다(PCT 공개 제WO 2018/071918A1호 참고). 이들은 IL-15 N1D(서열번호 57), N4D(서열번호 58), D8N(서열번호 59), D30N(서열번호 60), D61N(서열번호 61), E64Q(서열번호 62), N65D(서열번호 63), N72D(서열번호 64) 및 Q108E(서열번호 65)를 포함한다. 이중 돌연변이체 N4D/N65D(서열번호 66) 및 N1D/N65D(서열번호 67) 및 삼중 돌연변이체 D30N/E64Q/N65D(서열번호 68)와 함께 이들 돌연변이체 IL-15 서열을 J*RI 구성과 함께 변형된 J-쇄에 포함시켜, 각각 서열 서열번호 7 내지 18을 갖는 융합체 단백질을 생성시켰다. 9개 돌연변이 모두를 갖는 IL-15 서열을 포함하는 변형된 J-쇄(서열번호 77)를 또한 작제하였다.
CD8+ T 세포 또는 NK 세포 증식을 촉발하는 단일 IL-15 돌연변이를 갖는 다양한 ISA 작제물의 능력을 각각 도 5A 및 도 5B에 도시하고, CD8+ T 세포 또는 NK 세포 증식을 촉발하는 이중 또는 삼중 IL-15 돌연변이를 갖는 ISA 작제물의 능력을 각각 도 5C 및 도 5D에 도시한다. 다양한 단일 IL-15 돌연변이를 갖는 ISA는 수용체 활성화의 다양한 감소를 나타내었다. 9개 돌연변이 모두를 갖는 작제물은 활성이 없었다(데이터 나타내지 않음). J*RI N4D/N65D 이중 돌연변이체는 각각 CD8+ T 세포 및 NK 세포 증식에 대해서 WT IL-15를 갖는 작제물보다 50X 및 100X 감소된 효력을 나타낸 반면, N1D/N65D 이중 돌연변이체 및 삼중 돌연변이체는 두 세포 유형의 증식을 촉발하지 않았다.
실시예 4: h3C5 IgM + J*RI는 세포독성 CD8 T 세포에서 GITR 및 OX-40을 상향조절한다.
huPBMC를 5nM의 각각의 제시된 ISA와 함께 5 내지 6일 동안 인큐베이션시킨 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 방법에 따라서, ISA로서 h3C5 IgM + J*RI를 사용하여 Ki-67 증식 검정을 수행하고, CD8-게이팅 T-세포에서 GITR, OX-40 및 Ki-67 발현을 유세포 분석법에 의해서 측정하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, PD-L1을 표적으로 하는 IgM-기반 ISA는 HRI, 153 IgM J*RI, KD-RI 또는 h3C5 IgM _JH(IL-15 없음)보다 더 높은 정도로 CD8+ T 세포에서 GITR 및 OX40 발현을 상향조절하였다.
실시예 5: 항-GITR IgM + J*RI ISA는 Ki-67 CD8+ T 세포 증식 검정에서 시험관내 효력을 나타낸다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한 3개의 항-GITR IgM + J*RI ISA 화합물을 CD8+ T 세포 증식을 촉발하는 능력에 대해서 Ki-67 검정으로 시험하였다. GITR IgM_J*RI mab #23의 VH 서열 및 VL 서열을 각각 서열번호 39 및 서열번호 40으로 제시한다. GITR IgM_J*RI mab #14를 각각 서열번호 41 및 서열번호 42로 제시한다. GITR IgM_J*RI mab #12를 각각 서열번호 43 및 서열번호 44로 제시한다. mab 번호는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 PCT 출원 제PCT/US2020/017083호에 개시된 GITR 결합제에 상응한다. Ki-67 검정을 실시예 2에 기재된 바와 같이 인간 PBMC에서 수행하였다. h3C5 IgM + J*RI와 비교한 결과를 도 7에 도시한다. 3개의 항-GITR 작제물 각각은 항-PD-L1 작제물보다 약 5 내지 10배 더 낮은 수준으로 CD8+ T 세포 증식을 촉발하는 효력을 나타내었다.
실시예 6: h3C5 IgM + SJ*RI는 Ki-67 CD8+ T 세포 증식 검정에서 증가된 효력을 갖는다.
본 발명자들은 그 다음으로 T-세포-표적화 항원 결합 도메인을 IgM-기반 ISA의 J*RI 요소에 융합시키는 것이 효력을 증가시킬 수 있는지를 연구하였다. N-말단에서 C-말단 방향으로, 마우스-항-인간 CD3 단클론성 항체 SP34의 VH 및 VL를 포함하는 scFv, J*, R 및 I(실시예 1에 기재된 바와 같은 후자 3개)를 포함하는 변형된 J-쇄를 작제하였고(서열번호 19), 이것은 IgM h3C5 중쇄 및 경쇄와 함께 적절하게 조립되어 오량체를 형성하는 것으로 나타났다. 이 오량체를 CD8+ T 세포(2개의 상이한 PBMC 공여자를 도시한 도 8A 및 도 8B) 또는 CD3-음성 NK 세포(2개의 상이한 PBMC 공여자를 도시한 도 8C 및 도 8D) 상에서 게이팅된 Ki-67 증식 검정(60시간 인큐베이션)으로 시험하였다. 이 작제물은 h3C5 IgM +SJ*, h3C5 IgM + J*RI 또는 h3C5 IgM J*에 비해서 CD8+ T 세포 증식에 대해서 중간 효력 및 NK 세포 증식에 대해서 중간 효력을 나타내었다.
2명의 상이한 공여자의 경우 CD8+ T 세포 증식에 대한 nM 단위로 표현된 EC50을 표 4에 나타내고, 2명의 상이한 공여자의 경우 NK 세포 증식에 대한 NM 단위로 표현된 EC50을 표 5에 나타낸다.
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 7: 생체내 마우스 종양 효능 모델에서 항-PD-L1 J*RI의 효력
변형된 J-쇄 J*RI(서열번호 6)를 항-PD-L1 인간 IgM 오량체로서 조립하였고, 여기서 IgM 중쇄 및 경쇄는 각각 VH 및 VL 아미노산 서열 서열번호 224 및 서열번호 225를 포함하며, 이하에서 이것을 "m3c5-J*RI"라고 지칭한다. 각각 서열번호 75 및 서열번호 76의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항-PD-L1 IgG 항체를 표준 기술을 사용하여 생성시켰다.
m3c5-J*RI의 항종양 효과를 유전자 조작된 마우스 모델에서 평가하였다. mPD-L1 대신에 인간 PD-L1을 발현하는 마우스 결장 암종 세포주 CT-26을 마우스 PD-1 및 CTLA-4 분자 대신에 인간 PD-1 및 인간 CTLA-4 분자를 발현하는 BALB/c 마우스의 군의 좌측 옆구리에 이식하였다. 종양이 60 내지 100㎣에 도달한 경우, 마우스를 10개의 군으로 무작위 배정하고, 표 6에 나타낸 바와 같이 처리하였다. 종양 크기를 처리 시작일로부터 총 38일의 기간 동안 주 3회 측정하였다.
Figure pct00008
각각의 종양군에 대한 평균 종양 크기를 도 9A에 도시한다. 처리군 1, 2 및 3에서 개별 종양 크기를 각각 도 9B 내지 도 9D에 도시한다. 군 1을 22일(평균 종양 크기가 1,500㎣ 초과인 종점)에 중단하였고, 군 2 및 군 3을 39일까지 모니터링하였다. 군 1 내지 군 5에서 무종양 동물의 수를 표 7에 제시한다.
Figure pct00009
군 3 내지 군 5로부터의 무종양 마우스(총 n=19)뿐만 아니라 15마리의 미경험 마우스를 야생형 CT-26 종양 세포로 우측 옆구리에 재시험감염시켰다. 종양 세포 성장을 48일까지 모니터링하였다. 각각의 종양군에 대한 평균 종양 크기를 도 10A에 도시한다. 미경험 마우스 및 처리된 마우스의 개별 종양 크기를 각각 도 10C 및 도 10D에 나타낸다. 종양은 미경험군에서 15마리 중 10마리의 마우스에서 성장하였지만, m3C5-J*RI군에서는 성장하지 않았는데(0/19), 이는 m3C5-J*RI로의 3개의 본래 처리에 의해서 발휘된 항-종양 면역이 장기간 유지되었다는 것을 나타낸다. 도 10B은 미경험군과 처리군 사이의 종양 성장 차이가 통계학적으로 유의하다는 것을 나타낸다. (P<0.0001).
실시예 8: 생체내 마우스 약력학 모델에서 항-PD-L1 J*RI의 효력
m3C5-J*RI의 약력학 효과를 BALB/c 마우스 모델에서 평가하였다. 5마리 마우스의 군을 표 8에 제시된 바와 같이 처리하였다.
Figure pct00010
말초 혈액 NK, B 세포, CD8 및 CD4 T 세포 계수를 하기와 같이 유세포 분석법에 의해서 수행하였다. K2-EDTA를 사용하여 혈액을 수집하고, CD45(백혈구), CD3(T 세포), CD4(CD4 T 세포), CD8(CD8 T 세포), CD19(B 세포) 및 CD49b(NK 세포)에 대한 항체로 염색하고, 계수 비드를 사용하여 유세포 분석기에서 분석하여 세포의 수를 평가하였다.
CD8+ T 세포, NK 세포, CD4+ T 세포 및 CD19+ B 세포에 대한 결과를 각각 도 11A 내지 도 11D에 나타낸다. 마우스 CD8 T 세포 및 마우스 NK 세포에서 일시적인 m3c5-J*RI 용량-의존적 증가가 존재한다. 비히클 단독에서는 어떠한 증가도 관찰되지 않는다. m3c5-J*RI의 증식 효과는 CD4 T 세포 또는 B 세포에 영향을 미치지 않는다.
실시예 9: 돌연변이된 글리코실화 부위를 갖는 IL-15 변이체를 포함하는 ISA의 평가
J*RI에서 4개의 아스파라긴-기반 글리코실화 부위의 제거 효과를 평가하였다. J*RI의 첫 번째 아스파라긴-기반 글리코실화 부위("N1")는 J*(서열번호 3)의 49번 위치이다. J*RI의 나머지 3개의 아스파라긴-기반 글리코실화 부위는 IL-15 부분 내의 서열번호 4의 71 "N2", 79 "N3" 및 112 "N4"번 위치에 위치된다. J*RI 서열을 생성시켰고, 여기서 N1, N2, N3, N4 또는 N1-N4의 조합을 아스파트산으로 돌연변이시켜 글리코실화 부위를 제거하였다(각각 서열번호 86 내지 90). h3C5 IgM(VH: 서열번호 33, VL: 서열번호 34) +J*RI N1D, N2D, N3D, N4D 또는 N1D/N2D/N3D/N4D 돌연변이를 생성시키고, 정제시키고, 효력에 대해서 시험하고, 실시예 2에 기재된 방법에 따라서 비교하였다. 결과를 도 12에 나타낸다. 단일 또는 조합 돌연변이 중 어느 것도 이 검정에서 야생형 J*RI 서열과 비교하여 어떠한 유의한 효력 감소도 나타내지 않았다.
실시예 10: 다양한 종으로부터의 CD8 T 세포에서 항-PD-L1 J*RI의 평가
m3c5-J*RI를 시노몰거스 PBMC에서 이의 증식 및 사이토카인 방출 활성에 대해서 평가하였다. 6명의 건강한 인간 공여자 PBMC뿐만 아니라 4명의 건강한 시노몰거스 공여자 PBMC를 이 검정에서 나란히 사용하였고, 실시예 2에 기재된 방법에 따라서 m3c5-J*RI 및 IL-15 ISA가 없는 항-PD-L1 IgM 대조군인 "m3c5 IgM"(VH: 서열번호 224, VL: 서열번호 225)의 용량 적정과 함께 3일 동안 인큐베이션시켰다. 도 13A 및 도 13B는 m3c5-J*RI가 인간 및 시노몰거스 CD8 T 세포에서 대등한 증식 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 표 9는 인간 및 시노몰거스 CD8 T 세포에 대한 평균 증식성 EC50을 나타낸다.
Figure pct00011
증식성 검정으로부터의 상청액을 분석하여 Cytometric Bead Array(CBA) 검정을 사용하여 사이토카인 농도를 결정하였다. 인간 사이토카인(IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFNγ 및 TNFα) 농도를 제조사의 지침에 따라서 인간 TH1/TH2 사이토카인 키트 II를 사용하여 평가하였다. 시노몰거스 사이토카인(IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IFNγ 및 TNFα)을 제조사의 지침에 따라서 Non-human Primate TH1/TH2 키트를 사용하여 평가하였다. 인간 IL-6, IFNγ 및 TNFα, 및 시노몰거스 IL-6, IFNγ 및 TNFα에 대한 생성된 농도를 각각 도 14A 내지 도 14F에 도시한다. 모든 다른 사이토카인은 검출 한계 미만이었다.
실시예 11: 세포-의존적 세포독성 검정에서 항-PD-L1 J*RI의 평가
시험관내 세포-의존적 세포독성 검정을 사용하여 종양 세포 사멸을 증가시키는 m3c5-J*RI의 능력을 평가하였다. PD-L1을 발현하고, 루시퍼라제(Luc)를 발현하도록 조작된 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231-Luc를 표적 종양 세포로서 선택하였다. 건강한 공여자로부터의 PBMC, 정제된 NK 세포 또는 정제된 CD8 T 세포를 제시된 E:T(효과기:표적) 비율로 MDA-MB-231-Luc와 함께 공배양하였다. 항체의 용량 적정물을 공배양물에 첨가하였다. 세포를 3 또는 6일 동안 인큐베이션시키고, MDA-MB-231-Luc의 사멸로부터 생성된 발광을 EnVision Luminescence 플레이트 판독기(퍼킨 엘머사(Perkin-Elmer In.))에서 판독하였다. PMBC, NK 세포 및 CD8 T 세포에 대한 결과를 각각 도 15A 내지 도 15C에 도시한다. m3c5-J*RI는 PBMC, NK 세포 및 CD8 T 세포의 시험관내 종양 세포 사멸 가능성을 증가시킨다.
실시예 12: 3C5가 인간 PD-L1에 결합하는 에피토프의 평가
3C5 H2L2(VH: 서열번호 91, VL: 서열번호 94) 항체가 인간 PD-L1에 결합하는 에피토프를 알라닌-스캐닝 돌연변이유발을 사용하여 매핑하였다. 인간 PD-L1의 알라닌 스캔 라이브러리를 작제함으로써 에피토프 매핑을 수행하였고, 그 다음 이것을 HEK-293T 세포에서 발현시켰다. 각각의 HEK-293 형질주입된 PD-L1 돌연변이체 버전에 대한 3C5 H2L2 F(ab')2의 결합을 고속대량처리(high-throughput) 유세포 분석기에 의해서 평가하였다. 3C5 결합에 중요하다고 밝혀진 PD-L1 아미노산은 R113, Y123 및 R125였고, 문헌[Zhang et al. (Oncotarget, 2017, 8(52): 90215-90224)]에 의해서 결정된 바와 같은 PD-L1의 결정 구조에 대한 이들 아미노산의 위치를 도 16에 도시한다.
Figure pct00012
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Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
SEQUENCE LISTING <110> IGM BIOSCIENCES, INC. <120> IMMUNOSTIMULATORY MULTIMERIC BINDING MOLECULES <130> WO 2021/030688 <140> PCT/US202/046379 <141> 2020-08-14 <150> US 62/887,458 <151> 2019-08-15 <160> 226 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 159 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Lys Asn His Leu Leu Phe Trp Gly Val Leu Ala Val Phe Ile Lys 1 5 10 15 Ala Val His Val Lys Ala Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp 20 25 30 Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser 35 40 45 Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val 50 55 60 Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg 65 70 75 80 Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro 85 90 95 Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn 100 105 110 Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg 115 120 125 Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr 130 135 140 Lys Met Val Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 62 Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 1 5 10 15 Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 20 25 30 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 35 40 45 Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Gln 50 55 60 Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 65 70 75 80 Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 85 90 95 Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 100 105 110 Thr Ser <210> 63 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 63 Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 1 5 10 15 Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 20 25 30 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 35 40 45 Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 65 Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 1 5 10 15 Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 20 25 30 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 35 40 45 Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 50 55 60 Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 65 70 75 80 Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 85 90 95 Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Glu Met Phe Ile Asn 100 105 110 Thr Ser <210> 66 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 66 Asn Trp Val Asp Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 1 5 10 15 Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 20 25 30 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 35 40 45 Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 50 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 68 Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 1 5 10 15 Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asn Val His 20 25 30 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 35 40 45 Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Gln 50 55 60 Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 65 70 75 80 Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 85 90 95 Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 100 105 110 Thr Ser <210> 69 <211> 159 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 69 Met Lys Asn His Leu Leu Phe Trp Gly Val Leu Ala Ile Phe Val Lys 1 5 10 15 Ala Val His Val Lys Ala Gln Glu Gly Glu Arg Ile Val Leu Val Asp 20 25 30 Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser 35 40 45 Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg His Ile Arg Ile Ile Val 50 55 60 Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg 65 70 75 80 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 96 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 97 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 97 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 99 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 100 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 100 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 102 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Val Asn Pro Phe Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Met Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Ala Trp Gly Tyr Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 103 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 103 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Val Asp Ser Gly Val Pro Ser 50 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Synthetic polypeptide <400> 105 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Val Asp Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 65 70 75 80 Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 106 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 106 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Val Asn Pro Phe Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Met Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Leu 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108 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Val Asn Pro Phe Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Met Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Ala Trp Gly Tyr Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 109 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 109 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Val Asp Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 176 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Asn Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Ile Lys Trp Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 177 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 177 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 182 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Ile Tyr Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Ile Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 183 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 183 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 185 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Glu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ser Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 186 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 186 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Ile Ile Ser Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 191 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Ile His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 192 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 192 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Pro Ala Leu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 194 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Asp Ala Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ile Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Phe Gly Lys Arg Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 195 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 195 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Tyr Thr Gly Val 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 197 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Asp Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Asn Asn Arg His Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 198 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 198 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Ser Trp Ser Gly Ser Asn Thr Asn Tyr Ala Asp 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 200 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Thr Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 201 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 201 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 202 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 202 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 203 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 203 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 204 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 204 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Leu His Ala Asp Thr Gly Ile Thr Lys Phe Ser Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Ile Gln Leu Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 205 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 205 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 206 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 206 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Gly Ile Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn His Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Gly Ile Ala Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 207 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 207 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 208 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 208 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Val Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Asn Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 209 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 209 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 210 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 210 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Arg Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 211 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 211 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 212 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 212 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Tyr Asp Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 213 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 213 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 214 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 214 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Ala Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Ser Gly Trp Ser Arg Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 215 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 215 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 216 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 216 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Ile Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Tyr Ser Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 217 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 217 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 218 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 218 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Arg Gly Arg Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Arg Phe Arg Tyr Phe Asp Trp Phe Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 219 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 219 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 220 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 220 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 221 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 221 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 222 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 222 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 223 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 223 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ala Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 224 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 224 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Thr Gly Val Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 225 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 225 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ile Trp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Glu Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Gln Ser Phe Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 226 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(50) <223> This sequence may encompass 1-10 "Gly Gly Gly Gly Ser" repeating units <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 226 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser 50

Claims (85)

  1. 다량체 결합 분자로서, 2개 또는 5개의 2가 결합 단위 또는 이의 다량체화 변이체(multimerizing variant) 또는 단편 및 변형된 J-쇄를 포함하되,
    각각의 결합 단위는 2개의 IgA 또는 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하며, 이들 각각은 총 4개 또는 10개의 항원-결합 도메인에 대해서 항원-결합 도메인과 회합되고,
    상기 결합 분자의 항원-결합 도메인 중 적어도 3개는 표적 항원에 특이적으로 결합하며,
    상기 변형된 J-쇄는 (a) J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체("J") 및 (b) 면역자극제(immunostimulatory agent: "ISA")를 포함하되, 상기 J 및 상기 ISA는 융합 단백질로서 회합되는, 다량체 결합 분자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 ISA는 사이토카인 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체를 포함하는, 다량체 결합 분자.
  3. 제2항에 있어서, 상기 사이토카인 또는 이의 단편 또는 변이체는 IL-15 또는 IL-2 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체를 포함하는, 다량체 결합 분자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ISA는 (a) 인터류킨-15(IL-15) 단백질 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체("I"), 및 (b) I와 회합할 수 있는 스시 도메인(sushi domain) 또는 이의 변이체("R")를 포함하는 인터류킨-15 수용체-α(IL-15Rα) 단편을 포함하되, J와, I 및 R 중 적어도 하나는 융합 단백질로서 회합되고, I와 R은 상기 ISA로서 기능하도록 회합할 수 있는, 다량체 결합 분자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, J는 야생형 인간 J-쇄이고, 아미노산 서열 서열번호 2 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함하는, 다량체 결합 분자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, J는 상기 다량체 결합 분자의 혈청 반감기에 영향을 미칠 수 있는 야생형 J-쇄에 비해서 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함하는 변이체 J-쇄 또는 이의 단편이고; 상기 다량체 결합 분자는 상기 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 제외하고는 동일한 참조 다량체 결합 분자에 비해서 동물에게 투여될 때 증가된 혈청 반감기를 나타내고, 상기 동일한 동물 종에게 동일한 방식으로 투여되는, 다량체 결합 분자.
  7. 제6항에 있어서, 상기 J는 성숙 야생형 인간 J-쇄(서열번호 2)의 아미노산 Y102에 상응하는 아미노산 위치에 아미노산 치환을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  8. 제7항에 있어서, 서열번호 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 알라닌(A), 세린(S) 또는 아르기닌(R)으로 치환된, 다량체 결합 분자.
  9. 제8항에 있어서, 서열번호 2의 Y102에 상응하는 아미노산은 알라닌(A)으로 치환된, 다량체 결합 분자.
  10. 제9항에 있어서, J는 변이체 인간 J-쇄이고, 아미노산 서열 서열번호 3("J*") 또는 서열번호 86의 아미노산 1 내지 137을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, J는 상기 J-쇄의 글리코실화를 감소시키는 야생형 J-쇄에 비해서 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함하는 변이체 J-쇄 또는 이의 단편인, 다량체 결합 분자.
  12. 제11항에 있어서, 상기 J는 상기 성숙 야생형 인간 J-쇄(서열번호 2)의 아미노산 N49에 상응하는 아미노산 위치에 아미노산 치환을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  13. 제12항에 있어서, 서열번호 2의 N49에 상응하는 아미노산은 아스파트산(D)으로 치환된, 다량체 결합 분자.
  14. 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, I는 서열번호 4의 성숙 인간 IL-15 아미노산 서열 또는 이의 수용체-결합 변이체 또는 단편을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  15. 제14항에 있어서, 상기 수용체-결합 변이체는 적어도 1개 내지 10개 이하의 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 포함하고, 상기 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환은 상기 IL-15 변이체의 이의 수용체에 대한 친화도를 감소시키는, 다량체 결합 분자.
  16. 제15항에 있어서, I는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 아미노산 치환을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  17. 제16항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 서열번호 4의 N1, N4, D8, D30, D61, E64, N65, N72 또는 Q108에 상응하는 위치 중 하나 이상에 존재하는, 다량체 결합 분자.
  18. 제17항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 서열번호 4 내에 치환 N1D, N4D, D8N, D30N, D61N, E64Q, N65D, N72D 또는 Q108E 중 하나 이상을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  19. 제18항에 있어서, I는,
    (a) N1D, N4D, D8N, D30N, D61N, E64Q, N65D, N72D 및 Q108E로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서의 단일 아미노산 치환;
    (b) N4D/N65D 및 N1D/N65D로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서의 2개의 아미노산 치환; 또는
    (c) D30N/E64Q/N65D 위치에서의 3개의 아미노산 치환
    을 제외한 서열번호 4를 포함하는, 다량체 결합 분자.
  20. 제19항에 있어서, I는 아미노산 서열 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 62, 서열번호 63, 서열번호 64, 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 67 또는 서열번호 68을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  21. 제14항에 있어서, 상기 수용체-결합 변이체는 적어도 1개 내지 10개 이하의 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 포함하고, 상기 단일 아미노산 삽입, 결실 또는 치환은 상기 IL-15 변이체의 글리코실화를 감소시키는, 다량체 결합 분자.
  22. 제21항에 있어서, I는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 아미노산 치환을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  23. 제22항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 서열번호 4의 N71, S73, N79 또는 N112에 상응하는 위치 중 하나 이상에 존재하는, 다량체 결합 분자.
  24. 제23항에 있어서, 상기 아미노산 치환은 서열번호 4 내에 치환 N71D, S73I, N79D 또는 N112D 중 하나 이상을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  25. 제24항에 있어서, I는 N71D, S73I, N79D 및 N112D로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서의 하나 이상의 아미노산 치환을 제외한 서열번호 4를 포함하는, 다량체 결합 분자.
  26. 제25항에 있어서, I는 서열번호 85, 서열번호 87, 서열번호 88, 서열번호 89 또는 서열번호 90의 아미노산 246 내지 361의 아미노산 서열을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  27. 제4항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R은 인간 IL-15와 회합할 수 있는 아미노산 서열 서열번호 5 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  28. 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R은 인간 IL-15와 회합할 수 있는 아미노산 서열 서열번호 5 또는 이의 변이체로 본질적으로 이루어지거나 이루어진, 다량체 결합 분자.
  29. 제4항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, J 및 I는 융합 단백질로서 회합되는, 다량체 결합 분자.
  30. 제4항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, J 및 R은 융합 단백질로서 회합되는, 다량체 결합 분자.
  31. 제4항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, J, I 및 R은 융합 단백질로서 회합되는, 다량체 결합 분자.
  32. 제31항에 있어서, J, I 및 R은 링커를 통해서 융합된, 다량체 결합 분자.
  33. 제32항에 있어서, 상기 링커는 동일하거나 상이한, 다량체 결합 분자.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 적어도 하나의 링커는 아미노산 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 78)를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이루어진, 다량체 결합 분자.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, 적어도 하나의 링커는 아미노산 서열 GGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(서열번호 79)를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진, 다량체 결합 분자.
  36. 제6항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, J는 J*이고, 상기 변형된 J-쇄는 N-말단에서부터 C-말단으로 J*-R-I, J*-I-R, I-R-J*, R-I-J*, R-J*-I, I-J*-R, I-J* 또는 J*-I로서 배열되고, "-"는 링커인, 다량체 결합 분자.
  37. 제36항에 있어서, 상기 변형된 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 77, 서열번호 85, 서열번호 86, 서열번호 87, 서열번호 88, 서열번호 89 또는 서열번호 90을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  38. 제36항에 있어서, 상기 변형된 J-쇄는 N-말단에서부터 C-말단으로 J*-R-I로서 배열된, 다량체 결합 분자.
  39. 제38항에 있어서, 상기 변형된 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 77, 서열번호 85, 서열번호 86, 서열번호 87, 서열번호 88, 서열번호 89 또는 서열번호 90을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  40. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ISA는 상기 IL-2 수용체의 α-소단위에 결합하지 않는 인간 IL-2의 변이체("IL2v")를 포함하는, 다량체 결합 분자.
  41. 제40항에 있어서, IL2v는 아미노산 서열 서열번호 31을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  42. 제41항에 있어서, 상기 변형된 J-쇄는 아미노산 서열 서열번호 32를 포함하는, 다량체 결합 분자.
  43. 제4항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 J-쇄는 이에 융합된 항체의 항원-결합 도메인을 더 포함하는, 다량체 결합 분자.
  44. 제43항에 있어서, 상기 항원-결합 도메인은 면역 효과기 세포 상의 표적에 결합하는, 다량체 결합 분자.
  45. 제44항에 있어서, 상기 면역 효과기 세포는 CD8+ T 세포인, 다량체 결합 분자.
  46. 제45항에 있어서, 상기 항원 결합 도메인은 CD3엡실론(CD3ε)에 특이적으로 결합하는 단일-쇄 Fv(scFv) 항체 단편인, 다량체 결합 분자.
  47. 제46항에 있어서, 상기 변형된 J-쇄는 서열번호 19를 포함하는, 다량체 결합 분자.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 오량체이고, 5개의 결합 단위를 포함하되, 각각의 결합 단위는 2개의 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 이량체이고, 2개의 결합 단위 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하되, 각각의 결합 단위는 2개의 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 항원은 T 세포 반응 또는 NK 세포 반응을 조절하는 종양-연관 항원 또는 표적을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  51. 제50항에 있어서, 상기 표적 항원은 T 세포 반응 또는 NK 세포 반응을 조절하는 표적을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  52. 제51항에 있어서, 상기 표적은 CD8+ T 세포 또는 NK 세포 활성을 저해하는, 다량체 결합 분자.
  53. 제52항에 있어서, 상기 표적은 저해성 면역 면역관문 단백질을 포함하고, 상기 항원-결합 도메인은 상기 표적을 길항작용함으로써, CD8+ T 세포 또는 NK 세포를 자극하는, 다량체 결합 분자.
  54. 제53항에 있어서, 상기 저해성 면역 면역관문 단백질은 세포 예정사-1 단백질(PD-1), 세포 예정사 리간드-1 단백질(PD-L1), 림프구-활성화 유전자 3 단백질(lymphocyte-activation gene 3 protein: LAG3), T-세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 3 단백질(T-cell immunoglobulin and mucin domain 3 protein: TIM3), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4: CTLA4), B- 및 T-림프구 감쇠인자 단백질(B- and T-lymphocyte attenuator protein: BTLA), T-세포 활성화 단백질의 V-도메인 Ig 억제인자(V-domain Ig suppressor of T-cell activation protein: VISTA), Ig 및 ITIM 도메인 단백질을 갖는 T-세포 면역수용체(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM Domains protein: TIGIT), 킬러-세포 면역글로불린-유사 수용체 단백질(Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor protein: KIR), B7-H3 단백질, B7-H4 단백질 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  55. 제54항에 있어서, 상기 저해성 면역 면역관문 단백질은 PD-L1을 포함하고, 상기 항원-결합 도메인은 아미노산 서열 서열번호 33, 서열번호 91, 서열번호 92 또는 서열번호 93을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 아미노산 서열 서열번호 34 또는 서열번호 94를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  56. 제54항에 있어서, 상기 저해성 면역 면역관문 단백질은 PD-L1을 포함하고, 상기 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 상기 VH 및 VL은 6개 면역글로불린 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 75 및 서열번호 76, 서열번호 96 및 서열번호 97, 서열번호 98 및 서열번호 99, 서열번호 100 및 서열번호 101, 서열번호 102 및 서열번호 103, 서열번호 104 및 서열번호 105, 서열번호 106 및 서열번호 107, 서열번호 108 및 서열번호 109, 서열번호 110 및 서열번호 111, 서열번호 112 및 서열번호 113, 서열번호 114 및 서열번호 115, 서열번호 116 및 서열번호 117, 서열번호 118 및 서열번호 119, 서열번호 120 및 서열번호 121, 서열번호 122 및 서열번호 123, 서열번호 124 및 서열번호 125, 서열번호 126 및 서열번호 127, 서열번호 128 및 서열번호 129, 서열번호 130 및 서열번호 131, 서열번호 132 및 서열번호 133, 서열번호 134 및 서열번호 135, 서열번호 136 및 서열번호 137, 서열번호 138 및 서열번호 139, 서열번호 140 및 서열번호 141, 서열번호 142 및 서열번호 143, 서열번호 144 및 서열번호 145, 서열번호 146 및 서열번호 147, 서열번호 148 및 서열번호 149, 서열번호 150 및 서열번호 151, 서열번호 152 및 서열번호 153, 서열번호 154 및 서열번호 155, 서열번호 156 및 서열번호 157, 서열번호 158 및 서열번호 159, 서열번호 160 및 서열번호 161, 서열번호 162 및 서열번호 163, 서열번호 164 및 서열번호 165, 서열번호 166 및 서열번호 167, 서열번호 168 및 서열번호 169, 서열번호 170 및 서열번호 171, 서열번호 172 및 서열번호 173, 서열번호 174 및 서열번호 175, 서열번호 176 및 서열번호 177, 서열번호 178 및 서열번호 179, 서열번호 180 및 서열번호 181, 서열번호 182 및 서열번호 183, 서열번호 184 및 서열번호 185, 서열번호 186 및 서열번호 187, 서열번호 188 및 서열번호 189, 서열번호 190 및 서열번호 191, 서열번호 192 및 서열번호 193, 서열번호 194 및 서열번호 195, 서열번호 196 및 서열번호 197, 서열번호 198 및 서열번호 199, 서열번호 200 및 서열번호 201, 서열번호 202 및 서열번호 203, 서열번호 204 및 서열번호 205, 서열번호 206 및 서열번호 207, 서열번호 208 및 서열번호 209, 서열번호 210 및 서열번호 211, 서열번호 212 및 서열번호 213, 서열번호 214 및 서열번호 215, 서열번호 216 및 서열번호 217, 서열번호 218 및 서열번호 219, 서열번호 220 및 서열번호 221 또는 서열번호 222 및 서열번호 223의 VH 및 VL을 포함하는 항체의 CDR을 포함하되, 상기 HCDR 또는 LCDR 중 하나 이상에 0개, 1개 또는 2개의 단일 아미노산 치환을 갖는, 다량체 결합 분자.
  57. 제54항 또는 제56항에 있어서, 상기 저해성 면역 면역관문 단백질은 PD-L1을 포함하고, 상기 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되, 상기 VH 및 VL은 각각 서열번호 75 및 서열번호 76, 서열번호 96 및 서열번호 97, 서열번호 98 및 서열번호 99, 서열번호 100 및 서열번호 101, 서열번호 102 및 서열번호 103, 서열번호 104 및 서열번호 105, 서열번호 106 및 서열번호 107, 서열번호 108 및 서열번호 109, 서열번호 110 및 서열번호 111, 서열번호 112 및 서열번호 113, 서열번호 114 및 서열번호 115, 서열번호 116 및 서열번호 117, 서열번호 118 및 서열번호 119, 서열번호 120 및 서열번호 121, 서열번호 122 및 서열번호 123, 서열번호 124 및 서열번호 125, 서열번호 126 및 서열번호 127, 서열번호 128 및 서열번호 129, 서열번호 130 및 서열번호 131, 서열번호 132 및 서열번호 133, 서열번호 134 및 서열번호 135, 서열번호 136 및 서열번호 137, 서열번호 138 및 서열번호 139, 서열번호 140 및 서열번호 141, 서열번호 142 및 서열번호 143, 서열번호 144 및 서열번호 145, 서열번호 146 및 서열번호 147, 서열번호 148 및 서열번호 149, 서열번호 150 및 서열번호 151, 서열번호 152 및 서열번호 153, 서열번호 154 및 서열번호 155, 서열번호 156 및 서열번호 157, 서열번호 158 및 서열번호 159, 서열번호 160 및 서열번호 161, 서열번호 162 및 서열번호 163, 서열번호 164 및 서열번호 165, 서열번호 166 및 서열번호 167, 서열번호 168 및 서열번호 169, 서열번호 170 및 서열번호 171, 서열번호 172 및 서열번호 173, 서열번호 174 및 서열번호 175, 서열번호 176 및 서열번호 177, 서열번호 178 및 서열번호 179, 서열번호 180 및 서열번호 181, 서열번호 182 및 서열번호 183, 서열번호 184 및 서열번호 185, 서열번호 186 및 서열번호 187, 서열번호 188 및 서열번호 189, 서열번호 190 및 서열번호 191, 서열번호 192 및 서열번호 193, 서열번호 194 및 서열번호 195, 서열번호 196 및 서열번호 197, 서열번호 198 및 서열번호 199, 서열번호 200 및 서열번호 201, 서열번호 202 및 서열번호 203, 서열번호 204 및 서열번호 205, 서열번호 206 및 서열번호 207, 서열번호 208 및 서열번호 209, 서열번호 210 및 서열번호 211, 서열번호 212 및 서열번호 213, 서열번호 214 및 서열번호 215, 서열번호 216 및 서열번호 217, 서열번호 218 및 서열번호 219, 서열번호 220 및 서열번호 221 또는 서열번호 222 및 서열번호 223을 포함하는 성숙 VH 및 VL 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  58. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 표적은 TNF 수용체 슈퍼패밀리 표적을 포함하고, 상기 항원-결합 도메인은 상기 표적을 효능작용할 수 있는, 다량체 결합 분자.
  59. 제58항에 있어서, 상기 표적 항원은 GITR, OX40 또는 이들의 조합을 포함하고, 상기 항원-결합 도메인은 상기 표적을 효능작용할 수 있는, 다량체 결합 분자.
  60. 제59항에 있어서, 상기 표적 항원은 GITR을 포함하고, 상기 항원-결합 도메인은 각각 아미노산 서열 서열번호 35 및 서열번호 36, 서열번호 37 및 서열번호 38, 서열번호 39 및 서열번호 40, 서열번호 41 및 서열번호 42 또는 서열번호 43 및 서열번호 44를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  61. 제59항에 있어서, 상기 표적 항원은 OX40을 포함하고, 상기 항원-결합 도메인은 각각 아미노산 서열 서열번호 45 및 서열번호 46 또는 서열번호 47 및 서열번호 48을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  62. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 항원은 종양-연관 항원을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  63. 제62항에 있어서, 상기 종양 연관 항원은 B-세포 성숙화 항원(B-cell maturation antigen: BCMA), CD19, CD20, EGFR, HER2(ErbB2), ErbB3, ErbB4, CTLA4, PD-1, PD-L1, VEGF, VEGFR1, VEGFR2, CD52, CD30, 전립선-특이적 막 항원(prostate-specific membrane antigen: PSMA), CD38, GD2, SLAMF7, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 A(platelet-derived growth factor receptor A: PDGFRA), CD22, FLT3(CD135), CD123, MUC-16, 암배아 항원-관련 세포 접착 분자 1(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1: CEACAM-1), 메소텔린, 종양-연관 칼슘 신호 변환인자 2(tumor-associated calcium signal transducer 2: Trop-2), 글리피칸-3(GPC-3), 인간 혈액 군 H 타입 1 삼당류(human blood group H type 1 trisaccharide)(Globo-H), 시알릴 Tn 항원(STn 항원), CD33 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  64. 제63항에 있어서, 상기 표적 항원은 CD20을 포함하고, 상기 항원-결합 도메인은 각각 아미노산 서열 서열번호 49 및 서열번호 50을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 분자의 항원-결합 도메인 중 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 10개는 동일한 표적 항원에 특이적으로 결합하는, 다량체 결합 분자.
  66. 제1항 내지 제47항 및 제49항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 결합 단위는 2개의 IgA 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함하되, 이들 각각은 IgA Cα1 도메인, IgA 힌지, IgA Cα2 도메인, IgA Cα3 도메인 및 IgA 테일피스(tailpiece) 도메인을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  67. 제66항에 있어서, 상기 IgA 중쇄 불변 영역은 아미노산 서열 서열번호 53, 서열번호 54 또는 이의 임의의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  68. 제1항 내지 제46항 및 제48항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 결합 단위는 2개의 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함하되, 이들 각각은 IgM Cμ4 도메인 및 IgM 테일피스 도메인을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  69. 제68항에 있어서, 각각의 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체는 IgM Cμ4 및 IgM 테일피스 도메인에 대한 N-말단에 위치된, IgM Cμ3 도메인, IgM Cμ2 도메인, IgM Cμ1 도메인 또는 이들의 임의의 조합물을 더 포함하는, 다량체 결합 분자.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 각각의 IgM 중쇄 불변 영역은 아미노산 서열 서열번호 51, 서열번호 52 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는 인간 IgM 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편인, 다량체 결합 분자.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 변이체 인간 IgM 불변 영역을 포함하되, 상기 다량체 결합 분자는 아미노산 서열 서열번호 51, 서열번호 52 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는 IgM 중쇄 불변 영역을 포함하는 다량체 결합 분자에 비해서 감소된 CDC 활성을 갖는, 다량체 결합 분자.
  72. 제71항에 있어서, 각각의 IgM 중쇄 불변 영역은 아미노산 서열 서열번호 51 또는 서열번호 52의 변이체를 포함하되, 상기 변이체는 서열번호 51 또는 서열번호 52의 P311번 위치의 아미노산 치환, 서열번호 51 또는 서열번호 52의 P313번 위치의 아미노산 치환 또는 서열번호 51 또는 서열번호 52의 P311 및 P313번 위치의 아미노산 치환을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  73. 제69항 또는 제70항에 있어서, 각각의 IgM 중쇄 불변 영역은 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 제외하고는 변이체 IgM 중쇄 불변 영역과 동일한 참조 IgM 중쇄 불변 영역에 비해서 하나 이상의 단일 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 변이체 인간 IgM 불변 영역이고, 상기 다량체 결합 분자는 참조 IgM 중쇄 불변 영역을 포함하는 다량체 결합 분자에 비해서 대상체 동물에게 투여될 때 증가된 혈청 반감기를 나타내고, 동일한 동물 종에게 동일한 방식으로 투여되는, 다량체 결합 분자.
  74. 제73항에 있어서, 상기 변이체 IgM 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgM 불변 영역 서열번호 51 또는 서열번호 52의 아미노산, E345A, S401A, E402A 또는 E403A에 상응하는 하나 이상의 아미노산 치환에 아미노산 치환을 포함하는, 다량체 결합 분자.
  75. 단리된 폴리뉴클레오타이드로서, 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 다량체 결합 분자의 소단위 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하되, 상기 소단위 폴리펩타이드는 (a) 항체 중쇄 가변 영역(VH)과 회합되는 IgA 또는 IgM 중쇄 불변 영역 또는 이의 다량체화 변이체 또는 단편을 포함하는 IgA 또는 IgM 중쇄, (b) 항체 경쇄 가변 영역(VL)과 회합되는 항체 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 경쇄 또는 (c) (i) J-쇄 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체("J"), (ii) 인터류킨-15(IL-15) 단백질 또는 이의 수용체-결합 단편 또는 변이체("I") 또는 (iii) I와 회합할 수 있는 스시 도메인 또는 이의 변이체("R")를 포함하는 인터류킨-15 수용체-α(IL-15Rα) 단편 중 2개 이상을 포함하는 변형된 J-쇄(J와, I 및 R 중 적어도 하나는 융합 단백질로서 회합되고, I와 R은 면역 자극 복합체로서 기능하도록 회합될 수 있음) 또는 (d) 이들의 임의의 조합을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
  76. 제75항에 있어서, 상기 소단위 폴리펩타이드는 IgM 불변 영역 또는 이의 다량체화 단편 또는 변이체를 포함하는 IgM 중쇄를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
  77. 제76항에 있어서, 상기 IgM 불변 영역 또는 이의 단편 또는 변이체는 아미노산 서열 서열번호 51 또는 서열번호 52를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
  78. 제75항에 있어서, 상기 소단위 폴리펩타이드는 항체 경쇄를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
  79. 제75항에 있어서, 상기 소단위 폴리펩타이드는 변형된 J-쇄를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
  80. 제79항에 있어서, 상기 소단위는 아미노산 서열 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26 또는 서열번호 32를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
  81. 제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소단위 폴리펩타이드 중 2개, 3개 또는 그 초과를 암호화하는 2개, 3개 또는 그 초과의 핵산 서열을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
  82. 제75항 내지 제81항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 발현 벡터.
  83. 제75항 내지 제81항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드 또는 제82항의 발현 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
  84. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 다량체 결합 분자의 생산 방법으로서, 제83항의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 상기 다량체 결합 분자를 회수하는 단계를 포함하는, 다량체 결합 분자의 생산 방법.
  85. 암의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 다량체 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
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