CN114269785A - 免疫刺激性多聚体结合分子 - Google Patents

Abstract

本公开提供包含有包含免疫刺激剂的经修饰的J链的多价结合分子。还提供编码所述结合分子或其亚基的多核苷酸以及包含所述多核苷酸的载体和宿主细胞。本公开还提供用于生产和/或使用包含有包含免疫刺激剂的经修饰的J链的多价结合分子的方法。

Description

免疫刺激性多聚体结合分子

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年8月15日提交的美国临时专利申请序列号62/887,458的权益，所述临时专利申请以引用的方式整体并入本文。

序列表

本申请含有已以电子方式以ASCII格式提交并以引用方式全文并入本文的序列表。2020年8月13日创建的所述ASCII拷贝名为022WO1-Sequence-Listing且大小为358,808字节。

背景技术

可多聚化的抗体和抗体样分子(诸如IgA和IgM抗体)已成为例如免疫肿瘤学和感染性疾病领域中有前途的候选药物，允许改进的特异性、改进的亲合力和结合多个结合靶的能力。参见，例如美国专利号9,951,134和9,938,347，以及PCT公开号WO 2016/141303、WO2016/154593、WO 2016/168758、WO 2017/059387、WO 2017059380、WO 2018/017888、WO2018/017763、WO 2018/017889、WO 2018/017761、WO 2018/187702和WO 2019/169314A1，专利和公开的内容以引用的方式整体并入本文。

可以将结合分子工程化(例如，多聚体抗体和抗体样分子)来包括另外的部分以例如通过刺激效应免疫细胞(例如，CD8+ T细胞或NK细胞)增强对困难靶(诸如癌细胞)的免疫应答。使用细胞因子(例如，IFN-α、IL-2、IL-12、IL-15、IL-21或GM-CSF)的独立的免疫疗法已证明在一定程度上在治疗癌症和感染中有效，但是临床结果常常受与获得功效所需的非靶向细胞因子的高血药浓度相关的毒性限制。

IL-15在调节先天免疫系统和后天免疫系统两者中发挥作用，例如维持记忆T细胞对入侵病原体的应答、抑制细胞凋亡、活化树突状细胞以及诱导自然杀伤(NK)细胞的增殖和细胞毒性活性。参见，例如PCT公开号WO 2018/134784，所述文献引用的方式整体并入本文。成熟人IL-15(SEQ ID NO：4，GenBank登录号CAA71044.1的氨基酸23至136)与成熟食蟹猴IL-15(SEQ ID NO：71的氨基酸48至161，GenBank EHH53989.1)共享大约96％的氨基酸序列同一性。成熟人IL-15和小鼠IL-15(SEQ ID NO：72的氨基酸49至162，SwissProt号sp|P48346.1)具有约70％的氨基酸序列同一性。

IL-15受体由三种多肽组成：类型特异性IL-15受体α(“IL-15Rα”)、IL-2/IL-15受体β(或CD122)(“β”)和由多个细胞因子受体共享的共用γ链(或CD132)(“γ”)。参见，例如，Anderson，D.M.等人，J.Biol.Chem.270：29862-29869(1995)。IL-15Rα被认为通过很多种细胞类型表达，但不一定是表达β和γ的相同细胞。参见，例如，PCT公开号WO 2018/134784。IL-15可以在与T细胞或NK细胞上的功能性IL-15受体β和γ亚基单元结合之前与在APC上表达的IL-15受体α形成复合物。同上。IL-15Rα的sushi结构域是IL-15Rα的关键组分，IL-15Rα在IL-15与β和γ受体亚基接合之前与IL-15形成复合物(参见，例如，Wei等人J.Immunol.167：277-82(2001))。人sushi结构域序列呈现为SEQ ID NO：5，GenBank登录号NP_002180.1的氨基酸31至107。食蟹猴sushi结构域序列呈现为SEQ ID NO：73，GenBank登录号ACI42785.1的氨基酸4至80(与人序列具有92％的氨基酸同一性)小鼠sushi结构域序列呈现为SEQ ID NO：74的氨基酸34至98，SwissProt登录号sp|Q60819.1(与人序列具有大约83％的同一性)。据报告，与单独的IL-15相比，sushi结构域/IL-15融合蛋白在刺激CD8+T细胞和NK细胞方面非常有效(参见，例如，Mortier等人JBiol Chem.281：1612-19(2005)和Stoklasek等人J.Immunol.177：6072-80(2006))。

抗体J链是酸性15-kDa多肽，其通过二硫键与五聚体IgM和二聚体IgA缔合，二硫键涉及IgM μ或IgA α重链的C端处的18氨基酸分泌尾端(tp)中的倒数第二个半胱氨酸残基。前体人J链氨基酸序列呈现为SEQ ID NO：1，并且成熟人J链氨基酸序列呈现为SEQ ID NO：2。将IgM结合单元组装成五聚体结构被认为涉及IgM恒定区的Cμ4和尾端结构域。参见，例如，Braathen，R.，等人，J.Biol.Chem.277：42755-42762(2002)。

尽管在多聚体抗体的设计方面取得了进展，但仍然需要通过将多聚体结合分子工程化来改进免疫疗法。

发明内容

本公开提供一种多聚体结合分子，其包括两个或五个二价结合单元或其多聚变体或片段以及经修饰的J链，其中每个结合单元包括两个IgA或IgM重链恒定区或其多聚变体或片段，IgA或IgM重链恒定区或其多聚变体或片段各自与抗原结合结构域缔合，总共四或十个抗原结合结构域，其中结合分子的抗原结合结构域中的至少三个特异性地结合靶抗原。如所提供的，经修饰的J链包括(a)J链或其功能性片段或变体(“J”)和(b)免疫刺激剂(“ISA”)，其中J和ISA缔合为融合蛋白。

在某些实施方案中，ISA包括细胞因子或其受体结合片段或变体。例如，细胞因子或其片段或变体包括IL-15或IL-2或它们的受体结合片段或变体。在某些实施方案中，ISA包括：(a)白介素-15(IL-15)蛋白或其受体结合片段或变体(“I”)；和(b)白介素-15受体-α(IL-15Rα)片段(“R”)，其能够与I缔合，包括sushi结构域或其变体；其中J和I和R中的至少一者缔合为融合蛋白，并且其中I和R可缔合以用作ISA。

在某些实施方案中，J是野生型人J链并且包括氨基酸序列SEQ ID NO：2或其功能性片段或变体。在其它实施方案中，J是变体J链或其片段，其相对于野生型J链包括一个或多个可影响多聚体结合分子的血清半衰期的单一氨基酸取代、缺失或插入，使得相对于除一个或多个单一氨基酸取代、缺失或插入之外都相同的并且以相同的方式对相同的动物物种施用的参考多聚体结合分子，多聚体结合分子在对动物施用时表现出增加的血清半衰期。例如，J可包括对应于成熟野生型人J链(SEQ ID NO：2)的氨基酸Y102的氨基酸位置处的氨基酸取代。对应于SEQ ID NO：2的Y102的氨基酸可以被丙氨酸(A)、丝氨酸(S)或精氨酸(R)取代，并且在特定实施方案中，Y102可以被丙氨酸(A)取代。在某些实施方案中，J是人J链的变体并且包括氨基酸序列SEQ ID NO：3(“J*”)或SEQ ID NO：86的氨基酸1至137。

在一些实施方案中，J是变体J链或其片段，其相对于野生型J链包含一个或多个降低J糖基化的单一氨基酸取代、缺失或插入。在一些实施方案中，J包含在对应于成熟野生型人J链(SEQ ID NO：2)的氨基酸N49的氨基酸位置处的氨基酸取代。在一些实施方案中，对应于SEQ ID NO：2的Y102的氨基酸被天冬氨酸(D)取代。

在某些实施方案中，I包括SEQ ID NO：4的成熟人IL-15氨基酸序列或其受体结合变体或片段。受体结合变体可包括至少一个但不多于十个单一氨基酸插入、缺失或取代。在某些实施方案中，单一氨基酸插入、缺失或取代降低但不消除IL-15变体对其受体的亲和性。在某些实施方案中，变体I可包括1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在某些实施方案中，氨基酸取代可以位于对应于SEQ ID NO：4的N1、N4、D8、D30、D61、E64、N65、N72或Q108的位置中的一个或多个处。例如，氨基酸取代可包括SEQ ID NO：4中的N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D、N72D或Q108E取代中的一种或多种。在某些实施方案中，I包括SEQ ID NO：4，除了：(a)选自由N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D、N72D和Q108E组成的组的位置处的单一氨基酸取代；(b)选自由N4D/N65D和N1D/N65D组成的组的位置处的两个氨基酸取代；或(c)在D30N/E64Q/N65D的位置处三个氨基酸取代。在某些实施方案中，I包括氨基酸序列SEQ IDNO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ IDNO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67或SEQ ID NO：68。

在一些实施方案中，受体结合变体包含至少1个但不多于10个单一氨基酸插入、缺失或取代，并且其中单一氨基酸插入、缺失或取代降低IL-15变体的糖基化。在一些实施方案中，I包含1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在一些实施方案中，氨基酸取代位于对应于SEQ ID NO：4的N71、S73、N79或N112的位置中的一个或多个处。在一些实施方案中，氨基酸取代包含SEQ ID NO：4中的N71D、S73I、N79D或N112D取代中的一种或多种。在一些实施方案中，I包含SEQ ID NO：4，除了选自由N71D、S73I、N79D和N112D组成的组的位置处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，I包含SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：87、SEQ ID NO：88、SEQID NO：89或SEQ ID NO：90的氨基酸246至361的氨基酸序列。

在某些实施方案中，R是IL-15受体-α的sushi结构域，包括能够与人IL-15缔合的氨基酸序列SEQ ID NO：5或其变体或片段。在其它实施方案中，R基本上由或由能够与人IL-15缔合的氨基酸序列SEQ ID NO：5或其变体组成。

在某些实施方案中，J和I缔合为融合蛋白。在某些实施方案中，J和R缔合为融合蛋白。在某些实施方案中，J、I和R缔合为融合蛋白。根据这些实施方案，可通过可以相同或不同的接头将J、I和/或R融合。在某些实施方案中，至少一种接头包括氨基酸序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：78)、基本上由或由氨基酸序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ IDNO：78)组成。在某些实施方案中，至少一种接头包括氨基酸序列GGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(SEQID NO：79)、基本上由或由氨基酸序列GGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(SEQ ID NO：79)组成。在某些实施方案中，J是J*，并且经修饰的J链可以从N端到C端排列为J*-R-I、J*-I-R、I-R-J*、R-I-J*、R-J*-I、I-J*-R、I-J*或J*-I，其中“-”是接头。在某些实施方案中，经修饰的J链包括氨基酸序列SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ IDNO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ IDNO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ IDNO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：86、SEQ IDNO：87、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：89或SEQ ID NO：90。在具体实施方案中，经修饰的J链从N端到C端排列为J*-R-I，并且可以包括氨基酸序列SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：1O、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：77、SEQ IDNO：85、SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87、SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：89或SEQ ID NO：90。

在其它实施方案中，ISA包括不与IL-2受体的α亚基结合的人IL-2的变体，例如“IL2v”。IL2v包括氨基酸序列SEQ ID NO：31，并且一个包含IL2v的经修饰的J链包括氨基酸序列SEQ ID NO：32。

在某些实施方案中，除ISA之外，如本文所提供的多聚体结合分子的经修饰的J链还可以包括与其融合的抗体的抗原结合结构域。例如，经修饰的J链可包括与免疫效应细胞上的靶结合的抗原结合结构域。在某些实施方案中，免疫效应细胞是CD8+ T细胞，并且抗原结合结构域可以是与CD3epsilon(CD3ε)特异性结合的单-链Fv(scFv)抗体片段。根据这些实施方案，经修饰的J链可包括氨基酸序列SEQ ID NO：19。

在某些实施方案中，本公开提供的多聚体结合分子是五聚体并且包括五个结合单元，其中每个结合单元包括两个IgM重链恒定区或其多聚变体或片段。在其它实施方案中，本公开提供的多聚体结合分子是二聚体并且包括两个结合单元或其多聚变体或片段，其中每个结合单元包括两个IgA重链恒定区或其多聚变体或片段。

在某些实施方案中，本公开提供的多聚体结合分子连接的靶抗原是肿瘤相关抗原或调节T细胞应答或NK细胞应答的靶。例如，靶抗原可以包括调节T细胞应答或NK细胞应答的靶。在某些实施方案中，靶是抑制CD8+ T细胞或NK细胞活性的靶，并且期望抑制这种靶。例如，该靶可以是抑制性免疫检查点蛋白，并且所提供的结合分子的抗原结合结构域拮抗靶，从而刺激CD8+ T细胞或NK细胞。例如，抑制性免疫检查点蛋白包括程序性细胞死亡1蛋白(PD-1)、程序性细胞死亡配体1蛋白(PD-L1)、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3蛋白(TIM3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、B和T淋巴细胞弱化子蛋白(BTLA)、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)蛋白、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体蛋白(TIGIT)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体蛋白(KIR)、B7-H3蛋白、B7-H4蛋白或它们的任意组合。在具体实施方案中，抑制性免疫检查点蛋白是PD-L1。根据此实施方案，抗原结合结构域可以包括包括氨基酸序列SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：92或SEQ ID NO：93的重链可变区(VH)和包括氨基酸序列SEQ ID NO：34或SEQ ID NO：94的轻链可变区(VL)。

在一些实施方案中，抑制性免疫检查点蛋白包含PD-L1，并且抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH和VL包含6个免疫球蛋白互补决定区HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含在HCDR或LCDR中的一个或多个中具有0个、1个或2个单一氨基酸取代的、包含以下序列的VH和VL的抗体的CDR：SEQ ID NO：75和SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：96和SEQ ID NO：97、SEQID NO：98和SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100和SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102和SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104和SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106和SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108和SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110和SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112和SEQ ID NO：113、SEQID NO：114和SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：116和SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118和SEQ IDNO：119、SEQ ID NO：120和SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122和SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124和SEQ ID NO：125、SEQ ID NO：126和SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128和SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130和SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：132和SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：134和SEQID NO：135、SEQ ID NO：136和SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：138和SEQ ID NO：139、SEQ IDNO：140和SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142和SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144和SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146和SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148和SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152和SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154和SEQ ID NO：155、SEQID NO：156和SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158和SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：160和SEQ IDNO：161、SEQ ID NO：162和SEQ ID NO：163、SEQ ID NO：164和SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166和SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：168和SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170和SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172和SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：174和SEQ ID NO：175、SEQ ID NO：176和SEQID NO：177、SEQ ID NO：178和SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：181、SEQ IDNO：182和SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：184和SEQ ID NO：185、SEQ ID NO：186和SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188和SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190和SEQ ID NO：191、SEQ ID NO：192和SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194和SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196和SEQ ID NO：197、SEQID NO：198和SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200和SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202和SEQ IDNO：203、SEQ ID NO：204和SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206和SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208和SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212和SEQ ID NO：213、SEQ ID NO：214和SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216和SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218和SEQID NO：219、SEQ ID NO：220和SEQ ID NO：221或SEQ ID NO：222和SEQ ID NO：223。在一些实施方案中，抑制性免疫检查点蛋白包含PD-L1，并且抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH和VL包含6个免疫球蛋白互补决定区HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含在HCDR或LCDR中的一个或多个中具有0个、1个或2个单一氨基酸取代的、包含以下序列的VH和VL的抗体的CDR：SEQ ID NO：134和SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：136和SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：138和SEQID NO：139、SEQ ID NO：140和SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142和SEQ ID NO：143、SEQ IDNO：144和SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146和SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148和SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：166和SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：168和SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170和SEQ ID NO：171或SEQ ID NO：186和SEQ ID NO：187。

在一些实施方案中，抑制性免疫检查点蛋白包含PD-L1，并且抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH和VL分别包含与成熟VH和VL氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％同一性的氨基酸序列，成熟VH和VL氨基酸序列包含SEQ ID NO：75和SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：96和SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98和SEQID NO：99、SEQ ID NO：100和SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102和SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104和SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106和SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108和SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110和SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112和SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114和SEQID NO：115、SEQ ID NO：116和SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118和SEQ ID NO：119、SEQ IDNO：120和SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122和SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124和SEQ ID NO：125、SEQ ID NO：126和SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128和SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130和SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：132和SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：134和SEQ ID NO：135、SEQID NO：136和SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：138和SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140和SEQ IDNO：141、SEQ ID NO：142和SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144和SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146和SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148和SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152和SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154和SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156和SEQID NO：157、SEQ ID NO：158和SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：160和SEQ ID NO：161、SEQ IDNO：162和SEQ ID NO：163、SEQ ID NO：164和SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166和SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：168和SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170和SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172和SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：174和SEQ ID NO：175、SEQ ID NO：176和SEQ ID NO：177、SEQID NO：178和SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：181、SEQ ID NO：182和SEQ IDNO：183、SEQ ID NO：184和SEQ ID NO：185、SEQ ID NO：186和SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188和SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190和SEQ ID NO：191、SEQ ID NO：192和SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194和SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196和SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198和SEQID NO：199、SEQ ID NO：200和SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202和SEQ ID NO：203、SEQ IDNO：204和SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206和SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208和SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212和SEQ ID NO：213、SEQ ID NO：214和SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216和SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218和SEQ ID NO：219、SEQID NO：220和SEQ ID NO：221或SEQ ID NO：222和SEQ ID NO：223。在一些实施方案中，抑制性免疫检查点蛋白包含PD-L1，并且抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH和VL分别包含与成熟VH和VL氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％同一性的氨基酸序列，成熟VH和VL氨基酸序列包含SEQ ID NO：134和SEQID NO：135、SEQ ID NO：136和SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：138和SEQ ID NO：139、SEQ IDNO：140和SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142和SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144和SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146和SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148和SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：166和SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：168和SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170和SEQ ID NO：171或SEQID NO：186和SEQ ID NO：187。

在其它实施方案中，本公开提供的多聚体结合分子连接的靶抗原是TNF受体超家族靶。根据这些实施方案，抗原结合结构域可以激活靶。例如，靶抗原可以是GITR、OX40或它们的组合。在靶抗原是GITR的那些实施方案中，抗原结合结构域可包括例如重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，两者分别包括氨基酸序列SEQ ID NO：35和SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37和SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39和SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41和SEQ ID NO：42或SEQ ID NO：43和SEQ ID NO：44。在靶抗原包括OX40的那些实施方案中，抗原结合结构域可包括例如重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，两者分别包括氨基酸序列SEQ ID NO：45和SEQ ID NO：46或SEQ ID NO：47和SEQ ID NO：48。

在其他实施方案中，本公开提供的多聚体结合分子连接的靶抗原是肿瘤相关抗原。肿瘤相关抗原可包括例如B细胞成熟抗原(BCMA)、CD19、CD20、EGFR、HER2(ErbB2)、ErbB3、ErbB4、CTLA4、PD-1、PD-L1、VEGF、VEGFR1、VEGFR2、CD52、CD30、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、CD38、GD2、SLAMF7、血小板衍生生长因子受体A(PDGFRA)、CD22、FLT3(CD135)、CD123、MUC-16、癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM-1)、间皮素、肿瘤相关钙信号转导子2(Trop-2)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC-3)、人H血型1型三糖(Globo-H)、唾液酸Tn抗原(STn抗原)、CD33或他们的任意组合。在具体方面，靶抗原是CD20，并且抗原结合结构域可包括例如重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，两者分别包括氨基酸序列SEQ ID NO：49和SEQ IDNO：50。

在某些实施方案中，结合分子的抗原结合结构域中的至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或10个与相同的靶抗原特异性结合。

在某些实施方案中，本公开提供的多聚体结合分子的每个结合单元包括两个IgA重链恒定区或其多聚片段或变体，每个IgA重链恒定区或其多聚片段或变体包括IgA Cα1结构域、IgA铰链、IgA Cα2结构域、IgA Cα3结构域和IgA尾端结构域。在某些实施方案中，IgA重链恒定区包括氨基酸序列SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54或它们的任何多聚变体或片段。

在某些实施方案中，本公开提供的多聚体结合分子的每个结合单元包括两个IgM重链恒定区或其多聚片段或变体，每个IgM重链恒定区或其多聚片段或变体包括IgM Cμ4结构域和IgM尾端结构域。在某些实施方案中，每个IgM重链恒定区或其多聚片段或变体还包括位于IgM Cμ4和IgM尾端结构域的N端的IgM Cμ3结构域、IgM Cμ2结构域、IgM Cμ1结构域或它们的任意组合。在某些实施方案中，每个IgM重链恒定区是人IgM恒定区或其多聚片段或变体，包括氨基酸序列SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52或它们的多聚变体或片段。

在某些实施方案中，每个IgM重链恒定区是人IgM恒定区的变体或其多聚片段，其相对于包括IgM重链恒定区(包括氨基酸序列SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52)的多聚体结合分子，赋予多聚体结合分子降低的CDC活性。例如，每个IgM重链恒定区可包括氨基酸序列SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的变体，其中变体包括SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的P311位置处的氨基酸取代、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的P313位置处的氨基酸取代或SEQ IDNO：51或SEQ ID NO：52的P311和P313位置处的氨基酸取代。

在某些实施方案中，每个IgM重链恒定区是人IgM恒定区的变体或其多聚片段，相对于包括参考IgM重链恒定区并且以相同的方式对相同的动物物种施用的多聚体结合分子，人IgM恒定区的变体或其多聚片段在对受试动物施用时赋予多聚体结合分子增加的血清半衰期。例如，变体IgM重链恒定区可包括对应与野生型人IgM恒定区SEQ ID NO：51或SEQID NO：52的氨基酸E345A、S401A、E402A或E403A的一个或多个氨基酸位置处的氨基酸取代。

本公开还提供一种分离的多核苷酸，其包括编码多聚体结合分子的亚基多肽的核酸，其中亚基多肽包括：(a)IgA或IgM重链，其包括与抗体重链可变区(VH)缔合的IgA或IgM重链恒定区或其多聚变体或片段；(b)抗体轻链，其包括与抗体轻链可变区(VL)缔合的抗体轻链恒定区；或(c)经修饰的J链，其包括以下中的两种或更多种：(i)J链或其功能性片段或变体(“J”)、(ii)白介素-15(IL-15)蛋白或其受体结合片段或变体(“I”)或(iii)白介素-15受体-α(IL-15Rα)片段(“R”)，其能够与I缔合，包括sushi结构域或其变体，其中I和R中的至少一者与J缔合为融合蛋白，并且其中I和R可以缔合以用作免疫刺激复合物；或(d)它们的任意组合。

还提供一种包括多核苷酸的表达载体和一种包括多核苷酸和/或表达载体的宿主细胞。本公开还提供一种用于生产所提供的多聚体结合分子的方法，其包括培养宿主细胞和回收多聚体结合分子。

本公开还提供一种用于治疗癌症的方法，其包括对需要治疗的受试者施用有效量的所提供的多聚体结合分子。

附图说明

图1示出了具有包含Y102A突变的经修饰的人J链(“J*”)的示例性IgM五聚体，经修饰的人J链与IL-15(“I”，表示为圆)和IL-15受体-α(“R”，表示为椭圆)的sushi结构域以各种方向融合。从N端到C端的构型是J*RI、IRJ*、RJ*I、J*IR、RIJ*和IJ*R。

图2是使用人外周血单核细胞(PBMC)的IL-15效力测定的示意图。示意图示出了表达PD-L1的单核细胞，但是该测定适用于靶向在单核细胞或其他外周血单核细胞上表达的其他抗原。

图3示出了如本文所提供的各种IL-15-IL-15受体-α(“RI”)ISA化合物的体外效力。如通过Ki67阳性所指示的，数据示出了响应RI化合物浓度增加的CD8+ T细胞增殖。h3C5IgM+JH示为阴性对照。

如通过Ki67阳性所指示的，图4示出了h3C5 IgM+J*RI对各种T细胞子集的增殖的作用。

如通过Ki67阳性所指示的，图5A-5D示出了IL-15中的单一突变、双突变和三突变对3C5 IgM+J*RI ISA构建体触发CD8+ T细胞或NK细胞增殖的效力的作用。图5A示出了单一IL-15突变对CD8+ T细胞增殖的作用；图5B示出了单一IL-15突变对NK细胞增殖的作用；图5C示出了双IL-15突变和三IL-15突变对CD8+ T细胞增殖的作用；并且图5D示出了双IL-15突变和三IL-15突变对NK细胞增殖的作用。

图6示出了hu3C5+J*RI上调GITR和OX-40在细胞毒性CD8+ T细胞上的表达，使表达程度高于测试的其他ISA(包括HRI、153+J*RI、KD-RI或hu3C5+JH)(J链与人血清白蛋白融合)。示出了每种化合物5nM的数据。

图7示出了三种不同的抗GITR IgM+J*RI构建体(GITR IgM_J*RI单抗#23、GITRIgM_J*RI单抗#14和GITR IgM_J*RI单抗#12)可以触发CD8+ T细胞增殖。

图8A-8D示出了h3C5 IgM+SJ*RI在Ki-67增殖测定中对CD8+ T细胞(图8A和8B，两种不同的PBMC供体)或NK细胞(图8C和8D，两种不同的PBMC供体)的效力，其中“S”是抗CD3SP34抗体的scFv片段。

图9A-9D示出了m3c5-J*RI处理在hPD-L1-CT26小鼠功效模型中的作用。图9A示出了对照组(媒介物)和处理(m3c5-J*RI和抗PD-L1IgG)组中的平均肿瘤尺寸；图9B-9D示出了媒介物组(图9B)、抗PD-L1IgG组(图9C)和m3c5-J*RI组(图9D)中的单一肿瘤尺寸。

图10A-10D示出了使用具有排斥的肿瘤的经处理小鼠的CT26肿瘤细胞再次攻击和初次试验的对照组。图10A示出了平均肿瘤尺寸。图10B示出了第38天初次试验组和处理组中的单一肿瘤尺寸。图10C-10D示出了初次试验组和处理组中的单一肿瘤尺寸。

图11A-11D示出了m3c5-J*RI剂量依赖性处理在BALB/c药效动力学模型中的作用。图11A示出了处理后外周CD8 T细胞的数量。图11B示出了处理后外周NK细胞的数量。图11C示出了处理后外周CD4 T细胞的数量。图11D示出了处理后B细胞的数量。

图12示出了J*RI糖基化位点的各种突变对人CD8 T细胞增殖的作用。

图13A-13B示出了m3c5-J*RI对人CD8 T细胞(图13A)和食蟹猴CD8 T细胞(图13B)增殖的作用。

图14A-14F示出了在体外效力测定中由m3c5-J*RI引起的炎症性细胞因子人IL-6(图14A)、人IFNγ(图14B)、人TNFα(图14C)、食蟹猴IL-6(图14D)、食蟹猴IFNγ(图14E)或食蟹猴TNFα(图14F)分泌的缺乏。

图15A-15C示出了m3c5-J*RI在MDA-MB-231细胞系体外杀伤测定中分别对人PBMC、NK细胞和CD8+ T细胞的作用。

图16示出了基于PD-L1的丙氨酸扫描诱变的3C5 Fab结合的潜在表位。

具体实施方式

定义

应注意，术语“一个(a)”或“一个(an)”实体是指一个或多个(种)所述实体；例如，“一个结合分子”应理解为表示一个或多个结合分子。因此，术语“一个(a)”(或“一个(an)”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。

此外，在本文中使用时将“和/或”视为对两个指定特征或组分中的每一个具有或不具有另一者的具体公开内容。因此，如本文中诸如“A和/或B”的词组中所使用的术语“和/或”意图包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”意图涵盖以下实施方案中的每一种：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。

除非另外定义，否则本文所使用的技术和科学术语均具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。例如，Concise Dictionary of Biomedicine andMolecular Biology，Juo，Pei-Show，第2版，2002，CRC出版社；The Dictionary of Celland Molecular Biology，第3版，1999，Academic出版社；以及the Oxford Dictionary ofBiochemistry and Molecular Biology，Revised，2000，牛津大学出版社，为本领域的技术人员提供本公开中所使用的许多术语的一般解释。

单位、前缀和符号均以其国际单位制(Système International de Unites，(SI))可接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的数值。除非另外指示，否则氨基酸序列是以氨基至羧基定向自左至右书写。本文所提供的标题不是对本公开内容的各个方面或方面的限制，这些方面可以通过参考整个说明书来获得。因此，即将在下文定义的术语通过参考说明书全文而得到更充分地定义。

如本文所用的术语“多肽”意图涵盖单数“多肽”以及复数“多肽”，并且是指由酰胺键(又称为肽键)线性连接的单体(氨基酸)所组成的分子。术语“多肽”是指具有两个或更多个氨基酸的任何一条或多条链并且不指代特定长度的产物。因此，肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白质”、“氨基酸链”或用于指代具有两个或更多个氨基酸的一条或多条链的任何其他术语均包括在“多肽”的定义内，并且可使用术语“多肽”替代任何这些术语或可与任何这些术语互换使用。术语“多肽”还意图指代多肽的表达后修饰产物，包括但不限于糖基化、乙酰化、磷酰化、酰胺化和通过已知保护/阻断基团而衍生化、蛋白水解性裂解、或被非自然存在的氨基酸修饰。多肽可以衍生自生物来源或由重组技术产生，但不必从指定核酸序列翻译。其可以任何方式产生，包括通过化学合成产生。

本文所公开的多肽的尺寸可以是约3个以上、5个以上、10个以上、20个以上、25个以上、50个以上、75个以上、100个以上、200个以上、500个以上、1000个以上、2000个以上或更多个氨基酸。多肽可具有定义的三维结构，但不一定具有这种结构。具有定义的三维结构的多肽称为折叠的，并且不具有定义的三维结构而是可以采用大量不同构象的多肽称为未折叠的。如本文所用，术语“糖蛋白”是指与至少一个碳水化合物部分偶联的蛋白质，碳水化合物部分通过氨基酸(例如，丝氨酸或天冬酰胺)的含氧侧链或含氮侧链连接至蛋白质。

“分离的”多肽或其片段、变体或衍生物意欲为不在它的自然周围环境中的多肽。不要求特定的纯化水平。例如，分离的多肽可以是从它的天然或自然环境中去除的。如本文所公开，在宿主细胞中表达的重组产生的多肽和蛋白质被认为是分离的，通过任何适合的技术分离、分开、或者部分或实质性纯化的天然或重组多肽也被认为是分离的。

如本文所用，术语“非自然存在的多肽”或其任何语法上的变体是有条件的定义，其明确排除但仅排除被或可能被法官或行政或司法机构确定或解释为“自然存在”的那些形式的多肽。

本文公开的其它多肽是上述多肽的片段、衍生物、类似物、或变体以及其任意组合。如本文所公开的术语“片段”、“变体”、“衍生物”和“类似物”包括保留至少一些对应的天然抗体或多肽的特性(例如，与抗原特异性结合)的任何多肽。除本文别处讨论的特异性抗体片段之外，多肽的片段包括例如蛋白水解片段以及缺失片段。例如，多肽的变体包括如上所述的片段和由于氨基酸取代、缺失或插入而具有改变的氨基酸序列的多肽。在某些方面，变体可以是非自然存在的。非自然存在的变体可使用本领域已知的诱变技术来产生。变体多肽可包含保守或非保守氨基酸取代、缺失或添加。衍生物是已经被改变以展现出在原多肽上未发现的另外的特征的多肽。实例包括融合蛋白。变体多肽在本文中还可以称为“多肽类似物”。如本文所用，多肽的“衍生物”还可指代具有一个或多个通过功能侧基反应化学衍生的氨基酸的主题多肽。“衍生物”还包括含有20种标准氨基酸的一个或多个衍生物的那些肽。例如，4-羟基脯氨酸可以取代脯氨酸；5-羟基赖氨酸可以取代赖氨酸；3-甲基组氨酸可以取代组氨酸；高丝氨酸可以取代丝氨酸；和鸟氨酸可以取代赖氨酸。

“保守氨基酸取代”是其中一个氨基酸被另一个具有相似侧链的氨基酸替代的一种取代。具有相似侧链的氨基酸的家族已经在本领域中进行了定义，包括碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及芳族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。例如，苯丙氨酸取代成酪氨酸是保守取代。在某些实施方案中，本公开的多肽和抗体的序列中的保守取代不会废除含有氨基酸序列的多肽或抗体与结合抗体的抗原的结合。鉴别不会消除抗原结合的核苷酸和氨基酸保守取代的方法是本领域熟知的(参见，例如，Brummell等人，Biochem.32：1180-1 187(1993)；Kobayashi等人，Protein Eng.12(10)：879-884(1999)；以及Burks等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：.412-417(1997))。

术语“多核苷酸”意图涵盖单数个核酸以及复数个核酸，并且是指分离的核酸分子或构建体，例如信使RNA(mRNA)、cDNA或质粒DNA(pDNA)。多核苷酸可以包含常规磷酸二酯键或非常规键(例如酰胺键，诸如肽核酸(PNA)中所发现的酰胺键)。术语“核酸”或“核酸序列”是指多核苷酸中存在的任何一个或多个核酸片段，例如DNA或RNA片段。

“分离的”核酸或多核苷酸是指从其天然环境分离的任何形式的核酸或多核苷酸。例如，凝胶纯化的多核苷酸或编码包含在载体中的多肽的重组多核苷酸将被认为是“分离的”。此外，已被工程化以具有用于克隆的限制性位点的多核苷酸片段(例如，PCR产物)被认为是“分离的”。分离的多核苷酸的另外的实例包括维持在异源性宿主细胞中的重组多核苷酸，或在非天然溶液(诸如缓冲液或盐水)中的纯化(部分或实质性)多核苷酸。分离的RNA分子包括多核苷酸的体内或体外RNA转录物，其中转录物不是在自然中发现的转录物。分离的多核苷酸或核酸还包括以合成方式产生的此类分子。此外，多核苷酸或核酸可以是调节元件或可包括调节元件，诸如启动子、核糖体结合位点或转录终止子。

如本文所用，术语“非自然存在的多核苷酸”或其任何语法上的变体是有条件的定义，其明确排除但仅排除被或可能被法官或行政或司法机构确定或解释为“自然存在”的那些形式的核酸或多核苷酸。

如本文所用，“编码区”是由翻译成氨基酸的密码子组成的核酸的一部分。尽管“终止密码子”(TAG、TGA或TAA)不被翻译成氨基酸，但它可以被认为是编码区的一部分，然而任何旁侧序列，例如启动子、核糖体结合位点、转录终止子、内含子等等均不是编码区的一部分。两个或更多个编码区可存在于例如单个载体上的单个多核苷酸构建体中，或存在于例如独立(不同)载体上的独立多核苷酸构建体中。此外，任何载体可含有单个编码区，或可包含两个或更多个编码区，例如，单个载体可独立地编码免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区。此外，载体、多核苷酸或核酸可包括与另一个编码区融合或不融合的异源性编码区。异源性编码区包括但不限于编码特殊元件或基序(诸如分泌信号肽或异源性功能域)的那些。

在某些实施方案中，多核苷酸或核酸为DNA。在DNA的情况下，包含通常编码多肽的核酸的多核苷酸可包括启动子和/或与一个或多个编码区可操作地缔合的其他转录或翻译控制元件。可操作的缔合是用于基因产物(例如，多肽)的编码区与一个或多个调控序列缔合，使得将基因产物的表达置于一个或多个调控序列的影响或控制之下。如果诱导启动子功能导致编码期望基因产物的mRNA转录，以及如果两个DNA片段之间的连接的性质不妨碍表达调控序列指导基因产物的表达的能力或不妨碍DNA模板被转录的能力，那么两个DNA片段(诸如多肽编码区和与其缔合的启动子)“可操作地缔合”。因此，如果启动子能够实现编码多肽的核酸的转录，那么启动子区域将与该核酸可操作地缔合。启动子可以是在预先确定的细胞中指导DNA实质性转录的细胞特异性启动子。除启动子外，其他转录控制元件，例如增强子、操纵基因、阻遏蛋白和转录终止信号，可以与多核苷酸可操作地缔合以指导细胞特异性转录。

本领域的技术人员已知多个转录控制区。它们包括但不限于：转录控制区，其在脊椎动物细胞中起作用，诸如但不限于来自巨细胞病毒(立即早期启动子，与内含子-A联合)、猿猴病毒40(早期启动子)以及逆转录病毒(如劳斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus))的启动子和增强子片段。其它转录控制区包括来源于脊椎动物基因的那些，诸如肌动蛋白、热休克蛋白、牛生长激素和兔β球蛋白，以及能够在真核细胞中控制基因表达的其它序列。另外的合适的转录控制区包括组织特异性启动子和增强子以及淋巴因子可诱导的启动子(例如，可由干扰素或白介素诱导的启动子)。

相似地，多种翻译控制元件对本领域的普通技术人员是已知的。它们包括但不限于核糖体结合位点、翻译起始和终止密码子以及来源于小核糖核酸病毒的元件(特别是内部核糖体进入位点或IRES，也称为CITE序列)。

在其他实施方案中，多核苷酸可以是RNA，例如呈信使RNA(mRNA)、转运RNA或核糖体RNA形式。

多核苷酸和核酸编码区可以与编码分泌或信号肽的另外的编码区缔合，分泌或信号肽指导由如本文所公开的多核苷酸编码的多肽的分泌。根据信号假说，由哺乳动物细胞分泌的蛋白质具有信号肽或分泌前导序列，一旦生长中的蛋白质链跨过粗面内质网输出被起始，那么该序列就从成熟蛋白质裂解。本领域的普通技术人员应意识到由脊椎动物细胞分泌的多肽可以具有融合至多肽的N端的信号肽，信号肽从完整或“全长”多肽裂解以产生分泌的或“成熟”形式的多肽。在某些实施方案中，使用天然信号肽(例如，免疫球蛋白重链或轻链信号肽)或该序列的保留指导与其可操作地缔合的多肽的分泌的能力的功能性衍生物。或者，可以使用异源性哺乳动物信号肽或其功能性衍生物。例如，野生型前导序列可以被人组织纤溶酶原活化剂(TPA)或小鼠β-葡糖苷酸酶的前导序列取代。

如本文所用，术语“结合分子”在其最广泛的意义上是指与结合靶(例如，表位或抗原决定簇)特异性结合的分子。如本文还描述的，结合分子可包含一个或多个本文所述的“抗原结合结构域”。结合分子的非限制性实例是如本文详述的抗体或抗体样分子，其保留抗原特异性结合。在某些方面，“结合分子”包含如本文详述的抗体或抗体样分子。

如本文所用，术语“结合结构域”或“抗原结合结构域”(可互换使用)是指结合分子(例如，抗体或抗体样分子)的区域，其对于与结合靶(例如，表位)特异性结合是必要的和充分的。例如，作为两个独立的多肽亚基或作为单链的“Fv”(例如，抗体的重链可变区和轻链可变区)被认为是“结合结构域”。其他抗原结合结构域包括但不限于来源于骆驼科物种的抗体的重链可变区(VHH)或在支架(例如，纤连蛋白支架)中表达的六个免疫球蛋白互补决定区(CDR)。如本文所述的“结合分子”或“抗体”可包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个或甚至更多个“抗原结合结构域”。

术语“抗体”和“免疫球蛋白”在本文中可互换使用。抗体(或如本文所公开的其片段、变体或衍生物)包括至少重链的可变结构域(骆驼科物种)或至少重链和轻链的可变结构域。脊椎动物系统中的基本免疫球蛋白结构是相对好理解的。参见，例如，Harlow等人，Antibodies：A Laboratory Manual，(Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版1988)。除非另外指出，否则术语“抗体”涵盖从抗体的小抗原结合片段到全长抗体的任何事物，例如，包括两条完整重链和两条完整轻链的IgG抗体、包括四条完整重链和四条完整轻链并且任选地包括J链和/或分泌组分的IgA抗体或包括十条或十二条完整重链和十条或十二条完整轻链并且任选地包括J链或其功能性片段的IgM抗体。

术语“免疫球蛋白”包含可以被生物化学区别的各种广泛类型的多肽。本领域的技术人员将理解重链分类为伽马、缪、阿尔法、德尔塔或埃普西隆(γ，μ，α，β，ε)，在它们之中具有一些亚类(例如，γ1-γ4或α1-α2)。此链的本质是将抗体的“同种型”分别确定为IgG、IgM、IgA、IgG或IgE。免疫球蛋白亚类(亚型)，例如，IgG₁、IgG₂、IgG₃、IgG₄、IgA₁、IgA₂等被很好地表征，并且已知赋予功能特异性。鉴于本公开，熟练的技术人员易于辨别出这些免疫球蛋白各自的修改版本，并且因此处于本公开的范围内。

轻链分类为卡帕或兰姆达(κ，λ)。可以用κ或λ轻链结合每种重链类型。通常，轻链和重链彼此共价键合，并且当例如通过杂交瘤、B细胞或基因工程化的宿主细胞来表达免疫球蛋白时，两条重链的“尾部”部分通过共价二硫键或非共价键彼此键合。在重链中，氨基酸序列是从Y构型的叉端处的N端到每条链的底部处的C端。某些抗体(例如，IgG抗体)的基本结构包括两个重链亚基和两个轻链亚基，亚基通过二硫键以共价方式连接以形成“Y”结构(在本文中也称为“H2L2”结构)或“结合单元”。

术语“结合单元”在本文中用于指代对应于标准“H2L2”免疫球蛋白结构(例如，两条重链或其片段和两条轻链或其片段)的结合分子(例如，抗体、抗体样分子、其抗原结合片段或其多聚片段)的部分。在某些方面，结合单元可对应于两条重链，例如骆驼科抗体中的重链。在某些方面，例如，在结合分子是二价IgG抗体或其抗原结合片段的情况下，术语“结合分子”和“结合单元”是等同的。在其他方面，例如，在结合分子是多聚体(例如，二聚体IgA抗体或IgA样抗体、五聚体IgM抗体或IgM样抗体或六聚体IgM抗体或IgM样抗体)的情况下，结合分子包含两个或更多个“结合单元”。在IgA二聚体的情况下为两个结合单元，或在IgM五聚体或六聚体的情况下分别为五个或六个结合单元。结合单元不需要包括全长抗体重链和轻链，但通常将是二价的，即，将包括两个如上文所定义的“抗原结合结构域”。如本文所用，本公开中提供的某些结合分子是“二聚体”，并且包括两个包括IgA恒定区或其多聚片段的二价结合单元。本公开中提供的某些结合分子是“五聚体”或“六聚体”，并且包括五个或六个包括IgM恒定区或其多聚片段的二价结合单元。包含两个或更多个(例如，两个、五个或六个)结合单元的结合分子(例如，抗体或抗体样分子)在本文中称为“多聚体”。

如本文所用，术语“J链”是指任何动物物种的IgM或IgA抗体的天然序列的J链、其任何功能性片段、其衍生物和/或其变体，包括成熟人J链，J链的氨基酸序列呈现为SEQ IDNO：2。本文公开各种J链变体和经修饰的J链衍生物。如本领域的普通技术人员将认识到的，“功能性片段”或“功能性变体”包括能够与IgM重链恒定区缔合以形成五聚体IgM抗体(或另选地能够与IgA重链恒定区缔合以形成二聚体IgA抗体)的那些片段和变体。

术语“经修饰的J链”在本文中用于指代天然序列J链多肽的衍生物，其包含异源性部分，例如异源性多肽(例如，引入到天然序列中的外部结合结构域)。可以通过任何方式实现引入，包括异源性多肽或其他部分的直接或间接融合，或通过肽接头或化学接头进行连接。术语“经修饰的J链”涵盖但不限于通过引入异源性部分(例如，异源性多肽(例如，外部结合结构域))进行修饰的包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的天然序列人J链或其功能性片段或其功能性变体。在某些方面，异源性部分不妨碍将IgM高效地聚合为五聚体并且不妨碍将此类聚合物与靶结合。示例性经修饰的J链可以在例如美国专利号9,951,134中、美国专利申请公开号US-2019-0185570中和美国专利号10,618,978中找到，每篇所述文献以引用的方式整体并入本文。

如本文所用，术语“IgM衍生的结合分子”、“IgM样抗体”、“IgM样结合单元”或“IgM样重链恒定区”是指仍保留IgM重链的结构部分的变体抗体衍生的结合分子、抗体、结合单元或重链恒定区，IgM重链的结构部分对于赋予形成多聚体(例如，六聚体，或与J链缔合以形成五聚体)的能力是必要的。IgM样抗体或IgM衍生的结合分子通常包括至少IgM恒定区的Cμ4和尾端(tp)结构域，但可以包括来自其他抗体同种型(例如，来自相同物种或来自不同物种的IgG)的重链恒定区结构域。只要IgM样抗体能够形成六聚体和/或五聚体，IgM样抗体或IgM衍生的结合分子就同样可以是抗体片段，其中一个或多个恒定区是缺失的。因此，IgM样抗体或IgM衍生的结合分子可以是例如杂交体IgM/IgG抗体，或可以是IgM抗体的“多聚片段”。

如本文所用，术语“IgA衍生的结合分子”、“IgA样抗体”、“IgA样结合单元”或“IgA样重链恒定区”是指仍保留IgA重链的结构部分的变体抗体衍生的结合分子、抗体、结合单元或重链恒定区，IgM重链的结构部分对于赋予形成多聚体(例如，二聚体，与J链缔合)的能力是必要的。IgA样抗体或IgA衍生的结合分子通常包括至少IgA恒定区的Cα3和尾端(tp)结构域，但可以包括来自其他抗体同种型(例如，来自相同物种或来自不同物种的IgG)的重链恒定区结构域。只要IgA样抗体能够与J链缔合以形成二聚体，IgA样抗体或IgA衍生的结合分子就同样可以是抗体片段，其中一个或多个恒定区是缺失的。因此，IgA样抗体或IgA衍生的结合分子可以是例如杂交体IgA/IgG抗体，或可以是IgA抗体的“多聚片段”。

术语“化合价”、“二价”、“多价”和语法等同物是指给定结合分子(例如，抗体或抗体样分子)中或给定结合单元中抗原结合结构域的数量。因此，参考给定结合分子(例如，IgM抗体、IgM样抗体或其多聚片段)，术语“二价”、“四价”和“六价”分别表示存在两个抗原结合结构域、四个抗原结合结构域和六个抗原结合结构域。典型的IgM抗体或IgM样抗体或IgM衍生的结合分子(其中每个结合单元是二价的)可具有10价或12价。二价或多价结合分子(例如，抗体或抗体样分子)可以是单特异性的(即所有抗原结合结构域是相同的)，或可以是双特异性或多特异性的，例如，其中两个或更多个抗原结合结构域是不同的(例如，结合相同抗原上的不同表位或结合完全不同的抗原)。

术语“表位”包括任何能够特异性结合抗体或抗体样分子的抗原结合结构域的分子决定簇。在某些方面，表位可包括分子的化学活性表面集合，诸如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基，并且在某些方面，表位可具有三维结构特征和/或特定电荷特征。表位是抗体的抗原结合结构域结合的靶区域。

术语“靶”以最广泛的意义使用以包括结合分子(例如，抗体或抗体样分子)可以结合的物质靶可以是例如多肽、核酸、碳水化合物、脂质或其他分子。此外，“靶”可以是例如包含结合分子(例如，抗体或抗体样分子)可以结合的表位的细胞、器官或生物体。

轻链和重链均分成结构和功能同源性的区域。就其功能使用术语“恒定的”和“可变的”。轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)决定抗原识别和特异性。相反，轻链恒定结构域(CL)和重链恒定结构域(例如，CH1、CH2、CH3或CH4)赋予生物特性，诸如分泌、经胎盘移动、Fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区结构域的编号在它们变得离抗体的抗原结合位点或氨基末端更远时增加。N端部分是可变区并且C端部分是恒定区；CH3(或在IgM的情况下是CH4)结构域和CL结构域实际上分别包含重链和轻链的羧基末端。

“全长IgM抗体重链”是在N端向C端方向上包括抗体重链可变结构域(VH)、抗体重链恒定结构域1(CM1或Cμ1)、抗体重链恒定结构域2(CM2或Cμ2)、抗体重链恒定结构域3(CM3或Cμ3)和可包括尾端的抗体重链恒定结构域4(CM4或Cμ4)的多肽。

如上所指示，一个或多个可变区允许结合分子(例如，抗体或抗体样分子)选择性识别并特异性结合抗原上的表位。即，结合分子(例如，抗体或抗体样分子)的VL结构域和VH结构域或互补决定区(CDR)的子集组合以形成抗原结合结构域。更具体地说，可以通过每条VH和VL链上的三个CDR来限定抗原结合结构域。某些抗体形成较大的结构。例如，IgA可形成包括两个H2L2结合单元和一条J链的分子，结合单元和J链通过二硫键共价连接，分子还可以与分泌组分缔合，并且IgM可形成包括五个或六个H2L2结合单元并任选地包括J链的分子，结合单元和J链通过二硫键共价连接。

存在于抗体抗原结合结构域中的六个“互补决定区”或“CDR”是短的、非邻接的氨基酸序列，当抗体在水性环境中呈现它的三维构型时，该氨基酸序列特异性地放置以形成抗原结合结构域。抗原结合结构域中的其余氨基酸(称为“框架”区)示出较小的分子间可变性。框架区大部分采用β-片层构象，并且CDR形成连接β-片层结构并且在一些情况下形成部分β-片层结构的环。因此，框架区起到形成支架的作用，支架提供通过链间非共价的相互作用将CDR放置在正确的方向上。由所放置的CDR形成的抗原结合结构域界定了与靶抗原上的表位互补的表面。此互补表面促进了抗体与它的同源表位的非共价结合。对于任何给定的重链或轻链可变区，本领域的普通技术人员可容易地鉴别分别构成CDR和框架区的氨基酸，因为它们已经以各种不同的方式被限定(参见，″Sequences of Proteins ofImmunological Interest，″Kabat，E.等人，U.S.Department of Health and HumanServices，(1983)；以及Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.，196：901-917(1987)，所述文献以引用的方式整体并入本文)。

在本领域内使用和/或接受的术语存在两种或更多种定义的情况下，如本文所用的术语的定义意图包括所有此类意义，除非明确地相反说明。具体实例是使用术语“互补决定区”(“CDR”)来描述在重链多肽和轻链多肽两者的可变区内发现的非邻接抗原组合位点。这些特定区域已经在，例如Kabat等人，U.S.Dept.of Health and Human Services，″Sequences of Proteins of Immunological Interest″(1983)和Chothia等人，J.Mol.Biol.196：901-917(1987)中有所描述，所述文献以引用方式并入本文。Kabat和Chothia定义包括彼此比较时的氨基酸的重叠或子集。然而，除非另外指示，否则应用任一定义(或本领域的普通技术人员已知的其他定义)来指代抗体或其变体的CDR意图处在如本文所定义和使用的术语的范围内。涵盖如每篇上文引用的参考文献所定义的CDR的适当氨基酸作为比较在下文表1中列出。涵盖特定CDR的准确氨基酸编号将根据CDR的序列和尺寸而变化。本领域的技术人员通常可以确定什么氨基酸包含给定抗体的可变区氨基酸序列的特定CDR。

表1 CDR定义^*

	Kabat	Chothia
			VH CDR1	31-35	26-32
VH CDR2	50-65	52-58
			VH CDR3	95-102	95-102
VL CDR1	24-34	26-32
			VL CDR2	50-56	50-52
VL CDR3	89-97	91-96

^*表1中的所有CDR定义的编号根据由Kabat等人提出的编号惯例(参见下文)。

也可以例如使用IMGT信息系统(imgt_dot_cines_dot_fr/)(

/V-Quest)对抗体可变结构域进行分析，以鉴别可变区片段，包括CDR。(参见，例如，Brochet等人，Nucl.Acids Res.，36：W503-508，2008)。

Kabat等人还定义了适用于任何抗体的用于可变区和恒定区的编号系统。本领域的普通技术人员可以明确地对任何可变区序列分配这种“Kabat编号”系统，而不依赖于序列本身以外的任何实验数据。如本文所用，“Kabat编号”是指由Kabat等人，U.S.Dept.ofHealth and Human Services，″Sequence of Proteins of Immunological Interest″(1983)提出的编号系统。然而，除非明确说明使用Kabat编号系统，否则本公开中的所有氨基酸序列使用连续编号。

用于人IgM恒定结构域的Kabat编号系统可见于Kabat等人“Tabulation andAnalysis of Amino acid and nucleic acid Sequences of Precursors，V-Regions，C-Regions，J-Chain，T-Cell Receptors for Antigen，T-Cell Surface Antigens，β-2Microglobulins，Major Histocompatibility Antigens，Thy-1，Complement，C-ReactiveProtein，Thymopoietin，Integrins，Post-gamma Globulin，α-2 Macroglobulins，andOther Related Proteins，”U.S.Dept.of Health and Human Services(1991)。IgM恒定区可以顺序地编号(即，氨基酸#1从恒定区的第一个氨基酸开始)或通过使用Kabat编号方案编号。下文列出了人IgM恒定区的两个等位基因的顺序地编号(本文中呈现为SEQ ID NO：51(等位基因IGHM*03)和SEQ ID NO：52(等位基因IGHM*04))和通过Kabat系统编号的比较。Kabat系统中不考虑带下划线的氨基酸残基(下文带双下划线的

可以是一个或多个丝氨酸(SEQ ID NO：51)或甘氨酸(G)(SEQ ID NO：52))：

IgM重链的顺序的(SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52)/KABAT编号键

结合分子(例如，抗体、抗体样分子、抗原结合片段、其变体或衍生物和/或其多聚片段)包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体、单链抗体、表位结合片段，例如Fab、Fab′和F(ab′)₂、Fd、Fvs、单-链Fvs(scFv)、单-链抗体、二硫键连接的Fvs(sdFv)、包含VL或VH结构域的片段、由Fab表达文库产生的片段。scFv分子是本领域已知的，并且在例如美国专利5,892,019中有所描述。

“特异性结合”通常意指结合分子(例如，抗体或其片段、变体或衍生物)通过其抗原结合结构域与表位结合，并且该结合需要抗原结合结构域和表位之间的一定补充。根据此定义，当与结合分子将与随机不相关的表位结合相比，结合分子更易于通过其抗原结合结构域与表位结合时，结合分子(例如，抗体或抗体样分子)称为与表位“特异性结合”。本文使用术语“特异性”来限定相对亲和性，某一结合分子通过该相对亲和性与某一表位结合。例如，可以认为结合分子“A”比结合分子“B”对给定表位具有更高的特异性，或可以称结合分子“A”以比它对相关表位“D”的更高的特异性而结合表位“C”。

可以称本文所公开的结合分子(例如，抗体或其片段、变体或衍生物)以小于或等于5X10^-2秒^-1、10^-2秒^-1、5X10^-3秒^-1、10^-3秒^-1、5X10^-4秒^-1、10^-4秒^-1、5X10^-5秒^-1或10^-5秒^-15X10^-6秒^-1、10^-6秒^-1、5X10^-7秒^-1or10^-7秒^-1的解离速率(k(off))与靶抗原结合。

可以称本文所公开的结合分子(例如，抗体或其片段、变体或衍生物)以大于或等于10³M^-1秒^-1、5X10³M^-1秒^-1、10⁴M^-1秒^-1、5X10⁴M^-1秒^-1、10⁵M^-1秒^-1、5X10⁵M^-1秒^-1、10⁶M^-1秒^-1或5X10⁶M^-1秒^-1或10⁷M^-1秒^-1的结合速率(k(on))与靶抗原结合。

如果结合分子(例如，抗体或其片段、变体或衍生物)优先结合给定表位的程度使得它在一定程度上阻断参考抗体或抗原结合片段与表位的结合，则称结合分子竞争性地抑制参考抗体或抗原结合片段与给定表位的结合。可以通过本领域已知的任何方法(例如竞争ELISA测定)来确定竞争性抑制。可以称结合分子竞争性地抑制参考抗体或抗原结合片段与给定表位的至少90％、至少80％、至少70％、至少60％或至少50％的结合。

如本文所用，术语“亲和性”是指单独的表位与一个或多个抗原结合结构域(例如，免疫球蛋白)结合的强度的量度。参见，例如，Harlow等人，Antibodies：A LaboratoryManual，(Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版1988)第27-28页。如本文所用，术语“亲合力”是指抗原结合结构域群与抗原之间的复合物的整体稳定性。参见，例如，Harlow第29至34页。亲合力与具有特异性表位的群中的单独抗原结合结构域的亲和性相关，并且与免疫球蛋白和抗原的化合价相关。例如，二价单克隆抗体与具有高度重复的表位结构的抗原(诸如聚合物)之间的相互作用将是高亲合力的一种相互作用。二价单克隆抗体和在细胞表面上以高密度存在的受体之间的相互作用也将具有高亲合力。

还可根据如本文所公开的结合分子(例如，抗体或其片段、变体或衍生物)的交叉反应性来描述或指定结合分子。如本文所用，术语“交叉反应性”是指对一种抗原具有特异性的结合分子(例如，抗体或其片段、变体或衍生物)与第二种抗原反应的能力；两种不同抗原物质之间的相关性的量度。因此，如果结合分子与诱导其形成的表位之外的表位结合，则结合分子具有交叉反应性。交叉反应性表位通常含有许多与诱导表位相同的互补结构特征，并且在一些情况下可以实际上比原表位适合得更好。

还可根据结合分子(例如，抗体或其片段、变体或衍生物)与抗原的结合亲和性来描述或指定结合分子。例如，结合分子可以以不大于5x10^-2M、10^-2M、5x10^-3M、10^-3M、5x10^-4M、10^-4M、5x10^-5M、10^-5M、5x10^-6M、10^-6M、5x10^-7M、10^-7M、5x10^-8M、10^-8M、5x10^-9M、10^-9M、5x10^-10M、10^-10M、5x10^-11M、10^-11M、5x10^-12M、10^-12M、5x10^-13M、10^-13M、5x10^-14M、10^-14M、5x10^-15M或10^-15M的解离常数或K_D与抗原结合。

包括单-链抗体或其他抗原结合结构域的“抗原结合抗体片段”可单独存在或与以下中的一种或多种组合存在：铰链区、CH1、CH2、CH3或CH4结构域、J链或分泌组分。还包括抗原结合片段，其可以包括一个或多个可变区与铰链区、CH1、CH2、CH3或CH4结构域、J链或分泌组分中的一种或多种的任意组合。结合分子(例如，抗体或其抗原结合片段)可来自任何动物来源，包括鸟类和哺乳动物。抗体可以是例如人、鼠科动物、驴、兔、山羊、豚鼠、骆驼、美洲驼、马或鸡的抗体。在另一个实施方案中，可变区可以来源于软骨鱼(condricthoid)(例如，来自鲨鱼)。如本文所用，“人”抗体包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体，并且包括从人免疫球蛋白文库或从一种或多种人免疫球蛋白的转基因动物中分离出的抗体，并且可以在一些情况下表达内源性免疫球蛋白而在一些情况下不表达，如在下文并且例如在Kucherlapati等人的美国专利号5,939,598中有所描述。根据本公开的方面，只要IgM或IgM样抗体能够形成多聚体(例如，六聚体或五聚体)，如本公开所提供的IgM或IgM样抗体或IgM衍生的结合分子就可以包括抗体的抗原结合片段(例如，scFv片段)。

如本文所用，术语“重链亚基”包括免疫球蛋白重链衍生的氨基酸序列，包含重链亚基的结合分子(例如，抗体或抗体样分子)可以包括以下中的至少一种：VH结构域、CH1结构域、铰链(例如，上铰链区、中铰链区和/或下铰链区)结构域、CH2结构域、CH3结构域、CH4结构域、尾端(tp)或它们的变体或片段。例如，除VH结构域之外，结合分子(例如，抗体、抗体样分子或其片段、变体或衍生物)可以包括但不限于一种或多种抗体同种型和/或物种的CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域、CH4结构域或尾端(tp)的任意组合。在某些方面，除VH结构域之外，结合分子(例如，抗体、抗体样分子或其片段、变体或衍生物)可以包括CH3结构域和CH4-tp结构域；或CH3结构域、CH4-tp结构域和J链。此外，在本公开中使用的结合分子(例如，抗体或抗体样分子)可以缺乏某些恒定区部分，例如全部或部分CH2结构域。可修饰这些结构域(例如，重链亚基)，使得其氨基酸序列与原始的免疫球蛋白分子不同。根据本公开的方面，如本文所提供的IgM或IgM样抗体包括的IgM重链恒定区部分足以允许IgM或IgM样抗体形成多聚体(例如六聚体或五聚体)，例如IgM重链恒定区包括IgM重链恒定区的“多聚片段”。

如本文所用，术语“轻链亚基”免疫球蛋白轻链衍生的氨基酸序列。轻链亚基包括至少VL，并且还可包括CL(例如，Cκ或Cλ)结构域。

还可以根据结合分子(例如，抗体、抗体样分子、抗原结合片段、它们的变体或衍生物或它们的多聚片段)识别或特异性结合的抗原的一个或多个表位或部分来描述或指定结合分子。与抗体的抗原结合结构域特异性相互作用的靶抗原的部分是“表位”或“抗原决定簇”。靶抗原可包含单个表位或至少两个表位，并且根据抗原的大小、构象和类型可包括任意数量的表位。

如本文所用，术语“铰链区”包括在IgG、IgA和IgD重链中将CH1结构域连接到CH2结构域的重链分子的部分。此铰链区包含大约25个氨基酸并且是柔性的，因此允许两个N端抗原结合区独立移动。

如本文所用，术语“二硫键”包括在两个硫原子之间形成的共价键。氨基酸半胱氨酸包含可以形成二硫键或与第二巯基桥联的巯基。

如本文所用，术语“嵌合抗体”是指其中免疫反应性区或位点获自或衍生自第一物种并且恒定区(其可为完好的、部分的或经修饰的)获自第二物种的抗体。在一些实施方案中，靶结合区或位点将来自非人来源(例如，小鼠或灵长类)并且恒定区是人的。

术语“多特异性抗体”或“双特异性抗体”是指在单个抗体分子内具有针对两个或更多个不同表位的抗原结合结构域的抗体或抗体样分子。除典型抗体结构之外的其他结合分子可以以两种结合特异性构建。

如本文所用，术语“工程化抗体”是指其中重链和轻链或两者中的可变结构域通过CDR或框架区中的一个或多个氨基酸的至少部分替代而改变的抗体。在某些方面，来自已知特异性的抗体的整个CDR可以移植到异源抗体的框架区中。虽然替代的CDR可衍生自与衍生框架区的抗体相同类别或甚至亚类的抗体，但是CDR也可衍生自不同类别的抗体，例如来自不同物种的抗体。其中将来自已知特异性的非人抗体的一个或多个“供体”CDR移植到人重链或轻链框架区中的工程化抗体在本文中称为“人源化抗体”。在某些方面，不是所有的CDR都被来自供体可变区的完整CDR取代，但是供体的抗原结合能力仍然可转移到接受的可变结构域。鉴于在例如美国专利号5,585,089、5,693,761、5,693,762和6,180,370中提出的解释，本领域的技术人员将完全有能力通过进行常规实验以获得功能性工程化或人源化抗体。

如本文所用，术语“工程化”包括通过合成方式(例如，通过重组技术、体外肽合成、通过肽的酶促或化学偶联或这些技术的一些组合)来操纵核酸或多肽分子。

如本文所用，术语“连接的”、“融合的”或“融合”或其他语法等同物可互换使用。这些术语是指通过无论什么方式(包括化学缀合或重组方式)将两种或更多种元素或组分连接在一起。“框内融合”是指以维持原始ORF的翻译阅读框的方式连接两个或更多个多核苷酸开放阅读框(ORF)以形成连续更长的ORF。因此，重组融合蛋白是含有两个或更多个片段的单个蛋白质，片段对应于由原始ORF编码的多肽(这些片段在自然中通常不会如此连接)。虽然阅读框因此在整个融合片段中是连续的，但是该片段可以通过例如框内接头序列在物理上或空间上分开。例如，只要“融合”CDR被共翻译成连续多肽的一部分，编码免疫球蛋白可变区的CDR的多核苷酸就可以在框内融合，但是被编码至少一个免疫球蛋白框架区或另外的CDR区的多核苷酸分开。

在多肽的情形下，“直链序列”或“序列”是多肽中呈氨基末端至羧基末端方向的一定顺序的氨基酸，其中在序列中彼此相邻的氨基酸在多肽的一级结构中是连续的。在多肽另一部分“氨基末端”或“N端”的多肽部分是在顺序多肽链中出现较早的那部分。相似地，在多肽另一部分“羧基末端”或“C端”的多肽部分是在顺序多肽链中出现较迟的那部分。例如，在典型的抗体中，可变结构域在恒定区的“N端”，并且恒定区在可变结构域的“C端”。

如本文所用，术语“表达”是指基因产生生化物质例如多肽的过程。该过程包括基因在细胞内的功能性存在的任何表现，包括但不限于基因敲除以及瞬间表达与稳定表达。其包括但不限于将基因转录成RNA(例如，信使RNA(mRNA))，以及将这种mRNA翻译成一个或多个多肽。如果最终期望产物是生化物质，则表达包括产生该生化物质和任何前体。基因的表达产生“基因产物”。如本文所用，基因产物可以是核酸(例如，由基因转录产生的信使RNA)或从转录物翻译的多肽。本文所述的基因产物还包括具有转录后修饰(例如，聚腺苷酸化)的核酸，或具有翻译后修饰(例如，甲基化、糖基化、脂质的添加、与其他蛋白质亚基的缔合、蛋白水解裂解等)的多肽。

诸如“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“治疗(to treat)”或“缓和(alleviating)”或“缓和(to alleviate)”的术语是指治愈、减缓、减轻现有诊断出的疾病、病状或病症的症状，和/或停止或减缓现有诊断出的疾病、病状或病症的进展。诸如“预防(prevent)”“预防(prevention)””避免(avoid)”“阻碍(deterrence)”等等的术语是指预防未诊断的目标疾病、病状或病症的发展的预防性(prophylactic)措施或预防性(preventative)措施。因此，“需要治疗的受试者”可包括已经患有病症的那些；易患病症的那些；和待预防病症的那些。

如本文所用，术语“血清半衰期”或“血浆半衰期”是指施用后蛋白质或药物(例如，结合分子，诸如如本文所述的抗体、抗体样分子或其片段)的血清或血浆浓度降低50％所需的时间(例如，以分钟、小时或天计)。可描述两个半衰期：阿尔法半衰期、α半衰期或t_1/2α，其是由于药物从中央室(例如，在静脉内递送情况下的血液)到外周室(例如，组织或器官)的重新分配过程引起的血浆浓度下降速率，以及贝塔半衰期、β半衰期或t_1/2β，其是由于排泄或新陈代谢过程引起的下降速率。

如本文所用，术语“血浆药物浓度-时间曲线下的面积”或“AUC”反映在施用一定剂量的药物后人体对药物的实际暴露，并且以mg*h/L表示。此曲线下的面积是从时间0(t₀)到无穷大(∞)测得的，并且取决于从体内清除药物的速率和施用的剂量。

如本文所用，术语“平均停留时间”或“MRT”是指药物保留在体内的平均时间长度。

“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”意指任何受试者，具体是哺乳动物受试者，希望对它们进行诊断、预后或治疗。哺乳动物受试者包括人、家养动物、农场动物、以及动物园、体育竞技动物或宠物，诸如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、猪、奶牛、熊等等。

如本文所用，诸如“将从治疗中受益的受试者”和“需要治疗的动物”的短语是指来自所有预期受试者中的受试者的子集，受试者将受益于施用给定的治疗剂，例如结合分子(诸如包含一个或多个抗原结合结构域的抗体或抗体样分子)。此类分子(例如，抗体或抗体样分子)可用于例如疾病的诊断过程和/或治疗或预防。

IgM抗体、IgM样抗体和IgM衍生的结合分子

IgM是由响应抗原刺激的B细胞产生的第一免疫球蛋白，并且以约1.5mg/ml、以约5天的半衰期自然存在于血清中。IgM是五聚体或六聚体分子，并因此包括五个或六个结合单元。IgM结合单元通常包括两条轻链和两条重链。在IgG重链恒定区含有三个重链恒定结构域(CH1、CH2和CH3)时，IgM的重(μ)恒定区另外含有第四个恒定结构域(CH4)并且包括C端“尾端”(tp)。在若干人等位基因存在时，人IgM恒定区通常包含氨基酸序列SEQ ID NO：51(IMGT等位基因IGHM*03，与例如，GenBank登录号pir||S37768相同)或SEQ ID NO：52(IMGT等位基因IGHM*04，与例如，GenBank登录号sp|P01871.4相同)。人Cμ1区的范围是从SEQ IDNO：51或SEQ ID NO：52的约氨基酸5至约氨基酸102；人Cμ2区的范围是从SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的约氨基酸114至约氨基酸205，人Cμ3区的范围是从SEQ ID NO：51或SEQ IDNO：52的约氨基酸224至约氨基酸319，Cμ4区的范围是从SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的约氨基酸329至约氨基酸430，并且尾端的范围是从SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的约氨基酸431至约氨基酸453。

存在其他形式的具有微小序列变异的人IgM恒定区，包括但不限于GenBank登录号CAB37838.1和pir||MHHU。对应SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的位置处的在本公开的别处描述和要求保护的氨基酸取代、插入和/或缺失同样可以并入替代的人IgM序列中，以及其他物种的IgM恒定区氨基酸序列中。

每个IgM重链恒定区可与抗原结合结构域(例如，scFv或VHH)或抗原结合结构域的亚基(例如，VH区)缔合。

五个IgM结合单元可与另外的小多肽链(J链)或其功能性片段、变体或衍生物形成复合物，以形成五聚体IgM抗体或IgM样抗体。人J链的前体形式呈现为SEQ ID NO：1。信号肽(表10中带下划线的)从SEQ ID NO：1的氨基酸1延伸至约氨基酸22，并且成熟人J链从SEQID NO：1的约氨基酸23延伸至氨基酸159。成熟人J链具有氨基酸序列SEQ ID NO：2。

本文别处提供示例性变体和经修饰的J链。在没有J链的情况下，IgM抗体或IgM样抗体通常组装成六聚体，六聚体包含6个结合单元和至多12个抗原结合结构域。在有J链的情况下，IgM抗体或IgM样抗体通常组装成五聚体，五聚体包含5个结合分子和至多10个抗原结合结构域，或如果J链是包含一个或多个异源性多肽(可以是例如一个或多个抗原结合结构域)的经修饰的J链，则五聚体包含更多抗原结合结构域。五个或六个IgM结合单元组装成五聚体或六聚体IgM抗体或IgM样抗体被认为涉及Cμ4和尾端结构域之间的相互作用。参见，例如，Braathen，R.，等人，J.Biol.Chem.277：42755-42762(2002)。因此，本公开中所提供的五聚体或六聚体IgM抗体或抗体样分子的恒定区通常包括至少Cμ4和/或尾端结构域(本文中也统称为Cμ4-tp)。因此，IgM重链恒定区的“多聚片段”包括至少Cμ4-tp结构域。IgM重链恒定区可另外包括Cμ3结构域或其片段、Cμ2结构域或其片段、Cμ1结构域或其片段。在某些方面，如本文所提供的结合分子(例如，IgM抗体或IgM样抗体)可包括完整的IgM重(μ)链恒定结构域(例如，SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52)或其变体、衍生物或类似物(例如，如本文所提供的IgM重(μ)链恒定结构域或其变体、衍生物或类似物)。

在某些方面，本公开提供一种五聚体IgM或IgM样抗体，其包含五个二价结合单元，其中每个结合单元包括两个IgM重链恒定区或其多聚片段或变体，IgM重链恒定区或其多聚片段或变体各自与抗原结合结构域或抗原结合结构域的亚基缔合。在某些方面，两个IgM重链恒定区是人重链恒定区。

在本文所提供的IgM或IgM样抗体是五聚体的情况下，IgM或IgM样抗体通常还包括J链或其功能性片段或变体。在某些方面，如本文别处所述，J链是经修饰的J链或其变体，还包含一个或多个与其连接的异源性部分。在某些方面，如本文别处所讨论的，可以使J链突变以影响(例如，增强)本文所提供的IgM或IgM样抗体的血清半衰期。在某些实施方案中，如本公开中别处所讨论的，可以使J链突变以影响糖基化。

在一些实施方案中，多聚体结合分子是六聚体并且包含六个二价结合单元或其变体或片段。在一些实施方案中，多聚体结合分子是六聚体并且包含六个二价结合单元或其变体或片段，其中每个结合单元包含两个IgM重链恒定区或其多聚片段或变体。

IgM重链恒定区可包括Cμ1结构域或其片段或变体、Cμ2结构域或其片段或变体、Cμ3结构域或其片段或变体、Cμ4结构域或其片段或变体和/或尾端(tp)或其片段或变体中的一种或多种，前提条件是恒定区可以在IgM或IgM样抗体中发挥期望的功能，例如与第二IgM恒定区缔合以形成具有1个、2个或更多个抗原结合结构域的结合单元，和/或与其他结合单元(并且在五聚体的情况下，J链)缔合以形成六聚体或五聚体。在某些实施方案中，两个IgM重链恒定区或其片段或变体在单独的结合单元内各自包含Cμ4结构域或其片段或变体、尾端(tp)或其片段或变体或Cμ4结构域和tp的组合或其片段或变体。在某些实施方案中，两个IgM重链恒定区或其片段或变体在单独的结合单原中各自还包含Cμ3结构域或其片段或变体、Cμ2结构域或其片段或变体、Cμ1结构域或其片段或变体或它们的任意组合。

在一些实施方案中，IgM或IgM样抗体的结合单元包含两条轻链。在一些实施方案中，IgM或IgM样抗体的结合单元包含两条轻链片段。在一些实施方案中，轻链是κ轻链。在一些实施方案中，轻链是λ轻链。在一些实施方案中，每个结合单元包含两条免疫球蛋白轻链，每条轻链包含位于免疫球蛋白轻链恒定区的氨基末端的VL。

具有增强的血清半衰期的IgM抗体、IgM样抗体和IgM衍生的结合分子

本文所提供的某些IgM衍生的多聚体结合分子可以被修饰以具有增强的血清半衰期。PCT公开号WO 2019/169314A1中公开了可增强IgM衍生的结合分子的血清半衰期的示例性IgM重链恒定区突变，所述文献以引用的方式整体并入本文。例如，如本文所提供的IgM衍生的结合分子的变体IgM重链恒定区可以包括对应于野生型人IgM恒定区(例如，SEQ IDNO：51或SEQ ID NO：52)的氨基酸S401、E402、E403、R344和/或E345的氨基酸位置处的氨基酸取代。“对应于野生型人IgM恒定区的氨基酸S401、E402、E403、R344和/或E345的氨基酸”意指与人IgM恒定区中的S401、E402、E403、R344和/或E345同源的任何物种的IgM恒定区序列中的氨基酸。在某些方面，对应于SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的S401、E402、E403、R344和/或E345的氨基酸可以被任何氨基酸(例如，丙氨酸)取代。

具有降低的CDC活性的IgM抗体、IgM样抗体和IgM衍生的结合分子

相对于具有对应参考人IgM恒定区的、除赋予降低的CDC活性的突变之外都相同的参考IgM抗体或IgM样抗体，如本文所提供的某些IgM衍生的多聚体结合分子可以被工程化以在补体存在的情况下表现出对细胞的降低的补体依赖性细胞毒性(CDC)活性。这些CDC突变可以与如本文所提供的任何突变组合，以阻断N-连接糖基化和/或赋予增加的血清半衰期。“对应参考人IgM恒定区”意指人IgM恒定区或其部分(例如，Cμ3结构域)，其与变体IgM恒定区除了恒定区中的影响CDC活性的一个或多个修饰之外都相同。在某些方面，变体人IgM恒定区相对于野生型人IgM恒定区包括一个或多个在例如PCT公开号WO/2018/187702中有所描述的氨基酸取代，例如在Cμ3结构域中的氨基酸取代，所述文献以引用的方式整体并入本文。本领域的普通技术人员熟知用于测量CDC的测定，并且示例性测定在例如PCT公开号WO/2018/187702中有所描述。

在某些实施方案中，赋予降低的CDC活性的变体人IgM恒定区包括对应于在SEQ IDNO：22(人IgM恒定区等位基因IGHM*03)或SEQ ID NO：23(人IgM恒定区等位基因IGHM*04)的L310、P311、P313和/或K315位置处的野生型人IgM恒定区的氨基酸取代。在某些方面，赋予降低的CDC活性的变体人IgM恒定区包括对应于在SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的P311位置处的野生型人IgM恒定区的氨基酸取代。在其他方面，如本文所提供的变体IgM恒定区含有对应于在SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的P313位置处的野生型人IgM恒定区的氨基酸取代。在其他方面，如本文所提供的变体人IgM恒定区含有对应于SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的P311位置处和/或SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52的P313位置处的野生型人IgM恒定区的取代的组合。这些脯氨酸残基可以被任何氨基酸(例如，丙氨酸、丝氨酸或甘氨酸)独立地取代。在某些实施方案中，赋予降低的CDC活性的变体人IgM恒定区包括对应于在SEQ IDNO：22或SEQ ID NO：23的K315位置处的野生型人IgM恒定区的氨基酸取代。该赖氨酸残基可以被任何氨基酸(例如，丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸或天冬氨酸)独立地取代。在某些实施方案中，赋予降低的CDC活性的变体人IgM恒定区包括对应于在具有天冬氨酸的SEQ ID NO：22或SEQ ID NO：23的K315位置处的野生型人IgM恒定区的氨基酸取代。在某些实施方案中，赋予降低的CDC活性的变体人IgM恒定区包括对应于在SEQ ID NO：22或SEQ ID NO：23的L310位置处的野生型人IgM恒定区的氨基酸取代。该赖氨酸残基可以被任何氨基酸(例如，丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸或天冬氨酸)独立地取代。在某些实施方案中，赋予降低的CDC活性的变体人IgM恒定区包括对应于在具有天冬氨酸的SEQ ID NO：22或SEQ ID NO：23的L310位置处的野生型人IgM恒定区的氨基酸取代。

人和某些非人灵长类IgM恒定区通常包括五个(5个)自然存在的天冬酰胺N-连接糖基化基序或位点。如本文所用，N-连接糖基化基序包含氨基酸序列N-X1-S/T或由氨基酸序列N-X₁-S/T组成，其中N是天冬酰胺，X₁是除脯氨酸(P)之外的任何氨基酸，并且S/T是丝氨酸(S)或苏氨酸(T)。聚糖被连接到天冬酰胺残基的氮原子上。参见，例如，Drickamer K，Taylor ME(2006)，Introduction to Glycobiology(第2版).Oxford University Press，USA。N-连接糖基化基序存在于SEQ ID NO：22或SEQ ID NO：23的人IgM重链恒定区中，始于46(“N1”)、209(“N2”)、272(“N3”)、279(“N4”)和440(“N5”)位置处。这五个基序在非人灵长类IgM重链恒定区中是保守的，并且五个中的四个在小鼠IgM重链恒定区中是保守的。因此，在一些实施方案中，如本文所提供的多聚体结合分子的IgM重链恒定区包含5个N-连接糖基化基序：N1、N2、N3、N4和N5。在一些实施方案中，每个IgM重链恒定区上的至少三个N-连接糖基化基序(例如，N1、N2和N3)通过糖复合物进行偶联。

在某些实施方案中，至少一个、至少两个、至少三个或至少四个N-X₁-S/T基序可以包括阻止该基序糖基化的氨基酸插入、缺失或取代。在某些实施方案中，IgM衍生的多聚体结合分子可以包括以下位置处的氨基酸插入、缺失或取代：基序N1、基序N2、基序N3、基序N5或基序N1、N2、N3或N5中的两个或更多个、三个或更多个或全部四个的任意组合，其中氨基酸插入、缺失或取代阻止该基序的糖基化。在一些实施方案中，IgM恒定区相对于野生型人IgM恒定区包含一个或多个在SEQ ID NO：22(人IgM恒定区等位基因IGHM*03)或SEQ ID NO：23(人IgM恒定区等位基因IGHM*04)的46、209、272或440位置处的取代。参见，例如，美国临时申请号62/891,263，所述文献以引用的方式整体并入本文。

IgA抗体、IgA样抗体和IgA衍生的结合分子

IgA在粘膜免疫中起关键作用，并且包含产生的总免疫球蛋白的约15％。IgA可以是单体或多聚体，主要形成二聚体分子，但也可以组装成三聚体、四聚体和/或五聚体。参见，例如，de Sousa-Pereira，P.和J.M.Woof，Antibodies8：57(2019)。

在一些实施方案中，多聚体结合分子是二聚体并且包含两个二价结合单元或其变体或片段。在一些实施方案中，多聚体结合分子是二聚体，包含两个二价结合单元或其变体或片段，并且还包含如本文所述的J链或其功能性片段或变体。在一些实施方案中，多聚体结合分子是二聚体，包含两个二价结合单元或其变体或片段，并且还包含如本文所述的J链或其功能性片段或变体，其中每个结合单元包含两个IgA重链恒定区或其多聚片段或变体。

在一些实施方案中，多聚体结合分子是四聚体并且包含四个二价结合单元或其变体或片段。在一些实施方案中，多聚体结合分子是四聚体，包含四个二价结合单元或其变体或片段，并且还包含如本文所述的J链或其功能性片段或变体。在一些实施方案中，多聚体结合分子是四聚体，包含四个二价结合单元或其变体或片段，并且还包含如本文所述的J链或其功能性片段或变体，其中每个结合单元包含两个IgA重链恒定区或其多聚片段或变体。

在某些方面，本公开提供的多聚体结合分子是二聚体结合分子，其包括IgA重链恒定区或其多聚片段，IgA重链恒定区或其多聚片段各自与抗原结合结构域缔合，总共四个抗原结合结构域。如本文所提供，IgA抗体、IgA衍生的结合分子或IgA样抗体包括两个结合单元和一条J链，例如，如本文别处所述的包含IL-15和/或与IL-15融合的IL-15受体-αsushi结构域的经修饰的J链。所提供的每个结合单元包含两个IgA重链恒定区或其多聚片段或变体。在某些方面，多聚体结合分子的至少三个或全部四个抗原结合结构域与相同的靶抗原结合。在某些方面，多聚体结合分子的至少三个或全部四个结合多肽是相同的。

IgA衍生的二价结合单元包括两个IgA重链恒定区，并且IgA衍生的二聚体结合分子包括两个结合单元。IgA含有以下重链恒定结构域：Cα1(或另选地CA1或CH1)、铰链区、Cα2(或另选地CA2或CH2)和Cα3(或另选地CA3或CH3)以及C端“尾端”。人IgA具有两个亚型，IgA1和IgA2。人IgA1恒定区通常包括氨基酸序列SEQ ID NO：53。人Ca1结构域从SEQ ID NO：53的约氨基酸6延伸至约氨基酸98；人IgA1铰链区从SEQ ID NO：53的约氨基酸102延伸至约氨基酸124，人Cα2结构域从SEQ ID NO：53的约氨基酸125延伸至约氨基酸219，人Cα3结构域从SEQ ID NO：53的约氨基酸228延伸至约氨基酸330，并且尾端从SEQ ID NO：53的约氨基酸331延伸至约氨基酸352。人IgA2恒定区通常包括氨基酸序列SEQ ID NO：54。人Cα1结构域从SEQ ID NO：54的约氨基酸6延伸至约氨基酸98；人IgA2铰链区从SEQ ID NO：54的约氨基酸102延伸至约氨基酸111，人Cα2结构域从SEQ ID NO：54的约氨基酸113延伸至约氨基酸206，人Cα3结构域从SEQ ID NO：54的约氨基酸215延伸至约氨基酸317，并且尾端从SEQ ID NO：54的约氨基酸318延伸至约氨基酸340。

两个IgA结合单元可与两条另外的多肽链、J链(SEQ ID NO：2)和分泌组分(前体，SEQ ID NO：55，成熟，SEQ ID NO：56)形成复合物，以形成如本文所提供的IgA(sIgA)衍生的二价分泌性结合分子。不希望受理论的束缚，两个IgA结合单元组装成IgA衍生的二聚体结合分子被认为涉及Cα3和尾端结构域。参见，例如，Braathen，R.，等人，J.Biol.Chem.277：42755-42762(2002)。因此，本公开中所提供的IgA衍生的多聚二聚体结合分子通常包括包括至少Cα3和尾端结构域的IgA恒定区。四个IgA结合分子同样可以与J链形成四聚体复合物。sIgA抗体也可以形成高阶多聚体，例如四聚体。

IgA重链恒定区另外可包括Cα2结构域或其片段、IgA结构域或其片段、Cα1结构域或其片段和/或包括例如IgG铰链区的其他IgA(或其他免疫球蛋白，例如IgG)重链结构域。在某些方面，如本文所提供的结合分子可包括完整的IgA重(α)链恒定结构域(例如，SEQ IDNO：53或SEQ ID NO：54)或其变体、衍生物或类似物。在一些实施方案中，IgA重链恒定区或其多聚片段是人IgA恒定区。

在某些方面，如本文所提供的多聚体结合分子的每个结合单元包括两个IgA重链恒定区或其多聚片段或变体，每个IgA重链恒定区或其多聚片段或变体包括至少IgA Cα3结构域和IgA尾端结构域。在某些方面，IgA重链恒定区还可以各自包括位于IgA Cα3结构域和IgA尾端结构域的N端的IgA Cα2结构域。例如，IgA重链恒定区可以包括SEQ ID NO：53的氨基酸125至353或SEQ ID NO：54的氨基酸113至340。在某些方面，IgA重链恒定区还可以各自包括位于IgA Cα2结构域的N端的IgA或IgG铰链区。例如，IgA重链恒定区可以包括SEQ IDNO：53的氨基酸102至353或SEQ ID NO：54的氨基酸102至340。在某些方面，IgA重链恒定区还可以各自包括位于IgA铰链区的N端的IgA Cα1结构域。

在一些实施方案中，IgA抗体、IgA样抗体或其他IgA衍生的结合分子的每个结合单元包含两条轻链。在一些实施方案中，IgA抗体、IgA样抗体或其他IgA衍生的结合分子的每个结合单元包含两条轻链片段。在一些实施方案中，轻链是κ轻链。在一些实施方案中，轻链是λ轻链。在一些实施方案中，轻链是嵌合κ-λ轻链。在一些实施方案中，每个结合单元包含两条免疫球蛋白轻链，每条轻链包含位于免疫球蛋白轻链恒定区的氨基末端的VL。

经修饰的和/或变体J链

在某些方面，如本文所提供的五聚体IgM或IgM样抗体或二聚体IgA或IgA样抗体的J链可以例如通过引入一个或两个或更多个异源部分(例如，多肽)进行修饰，而不妨碍IgM或IgM样抗体或IgA或IgA样抗体组装和结合其结合靶的能力。参见美国专利号9,951,134、PCT公开号WO 2017/059387和PCT公开号WO 2017/059380，每篇所述文献以引用的方式整体并入本文。因此，如本文所提供的IgM或IgM样抗体或IgA或IgA样抗体，包括如本文别处所述的多特异性IgM或IgM样抗体，可以包括经修饰的J链或其功能性片段或变体，经修饰的J链或其功能性片段或变体还包括异源部分，例如引入到J链或其片段或变体中的异源多肽。在某些方面，异源部分可以是与J链或其片段或变体框内融合或化学缀合的肽或多肽。例如，异源多肽可以与J链或其功能性片段或变体融合。在某些方面，异源多肽通过接头(例如，由至少5个但通常不超过25个氨基酸组成的肽接头)与J链或其功能性片段或变体融合。在某些方面，肽接头由以下组成：GGGGS(SEQ ID NO：80)、GGGGSGGGGS(SEQ ID NO：81)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：78)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO： 82)或GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：83)或GGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(SEQ ID NO：79)。在某些方面，异源部分可以是与J链缀合的化学部分。要连接到J链的异源部分可包括但不限于：结合部分，例如抗体或其抗原结合片段(例如单链Fv(scFv)分子)；稳定肽，其可以增加IgM或IgM样抗体的半衰期；或化学部分，诸如聚合物或细胞毒素。在一些实施方案中，异源部分包含可增加结合分子(例如，人血清白蛋白(HSA)或HSA结合分子)的半衰期的稳定肽。

在一些实施方案中，经修饰的J链还可以包括抗原结合结构域，例如能够特异性结合靶抗原的多肽。在某些方面，如本文别处所述，与经修饰的J链缔合的抗原结合结构域可以是抗体或其抗原结合片段。在某些方面，抗原结合结构域可以是单链Fv(scFv)抗原结合结构域或衍生自例如骆驼科或软骨鱼抗体的单-链抗原结合结构域。可以在任何允许抗原结合结构域结合其结合靶而不妨碍J链的功能或缔合的IgM或IgA抗体的功能的位置处将抗原结合结构域引入到J链中。插入位置包括但不限于C端处或其附近、N端处或其附近或基于J-链的三维结构可接近的内部位置。在某些方面，可以将抗原结合结构域引入到SEQ IDNO：2的半胱氨酸残基92与101之间的SEQ ID NO：2的成熟人J链中。在另一方面，可以将抗原结合结构域在糖基化位点处或其附近引入到SEQ ID NO：2的人J链中。在另一方面，可以将抗原结合结构域在距C端的约10个氨基酸残基内或距N端的约10个氨基酸残基内引入到SEQID NO：2的人J-链中。

在本文详述的一些实施方案中，经修饰的J链还可以包括细胞因子(例如，白介素-2(IL-2)或白介素-15(IL-15))或其受体结合片段或变体，它们在某些方面可以通过结合或共价连接与其受体(例如，IL-15受体-α的sushi结构域)的一部分缔合。

在某些方面，如本文所提供的IgM抗体、IgM样抗体或IgM衍生的结合分子的J链是变体J链，其包含一个或多个可以改变例如本文所提供的IgM抗体、IgM样抗体、IgA抗体、IgA样抗体或IgM或IgA衍生的结合分子的血清半衰期的氨基酸取代。例如，相对于除了变体J链中的一个或多个单一氨基酸取代、缺失或插入之外都相同的并且以相同方法对相同的动物物种施用的参考IgM衍生的结合分子，某些氨基酸取代、缺失或插入可以导致IgM衍生的结合分子在对受试动物施用时表现出增加的血清半衰期。在某些实施方案中，变体J链相对于参考J链可包括1个、2个、3个或4个单一氨基酸取代、缺失或插入。

在一些实施方案中，多聚体结合分子可以包含变体J链序列，诸如本文所述的具有降低的糖基化或与一种或多种聚合物Ig受体的(例如，pIgR，Fc α-μ受体(FcαμR)或Fc μ受体(FcμR))降低的结合的变体序列。参见，例如，PCT公开号WO 2019/169314，所述文献以引用的方式整体并入本文。在某些实施方案中，变体J链可以包含在对应于成熟野生型人J链(SEQ ID NO：2)的氨基酸Y102的氨基酸位置处的氨基酸取代。“对应于成熟野生型人J链的氨基酸Y102的氨基酸”意指与人J链中Y102同源的任何物种的J链序列中的氨基酸。参见PCT公开号WO 2019/169314A1，所述文献以引用的方式整体并入本文。对应于SEQ ID NO：2中的Y102的位置在至少43种其他物种的J链氨基酸序列中是保守的。参见美国专利号9,951,134的图4，所述文献以引用的方式并入本文。对应于SEQ ID NO：2的Y102的位置处的某些突变可以抑制某些免疫球蛋白受体(例如，人或鼠Fcαμ受体、鼠Fcμ受体和/或人或鼠聚合物Ig受体(pIg受体))与包含突变J链的IgM五聚体结合。相比于除取代之外都相同的并且以相同的方式对相同的物种施用的对应抗体、抗体样分子或结合分子，包含对应于SEQ ID NO：2的Y102的氨基酸处的突变的IgM抗体、IgM样分子和IgM衍生的结合分子在对动物施用时具有改良的血清半衰期。在某些方面，对应于SEQ ID NO：2的Y102的氨基酸可以被任何氨基酸取代。在某些方面，对应于SEQ ID NO：2的Y102的氨基酸可以被丙氨酸(A)、丝氨酸(S)或精氨酸(R)取代。在特定的方面，对应于SEQ ID NO：2的Y102的氨基酸可以被丙氨酸取代。在特定的方面，J链或其功能性片段或变体是变体人J链并且包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列(在本文中称为“J*”的J链)。

野生型J链通常包括一个N连接糖基化位点。在某些实施方案中，如本文所提供的多聚体结合分子的变体J链或其功能性片段包括在天冬酰胺(N)-连接糖基化基序N-X₁-S/T内的突变，例如始于对应于成熟人J链(SEQ ID NO：2)或J*(SEQ ID NO：3)的氨基酸49(基序N6)的氨基酸位置处的突变，其中N是天冬酰胺，X₁是除脯氨酸之外的任何氨基酸，并且S/T是丝氨酸或苏氨酸，并且其中突变阻止该基序处的糖基化。例如，在一些实施方案中，J链包含N49处的取代，诸如N49D。在一些实施方案中，J链包含SEQ ID NO：86的氨基酸1至137。如PCT公开号WO 2019/169314中所展示的，阻止N49处的糖基化的突变可以导致相对于除了阻止变体J链中的糖基化的一个或多个突变之外都相同的并且以相同方式对相同的动物物种施用的参考多聚体结合分子，如本文所提供的多聚体结合分子在对受试动物施用时表现出增加的血清半衰期。

例如，在某些实施方案中，如本文所提供的包含J链的结合分子的变体J链或其功能性片段或变体可以包括对应于SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的氨基酸N49或氨基酸S51的氨基酸位置处的氨基酸取代，前提条件是对应于S51的氨基酸不被苏氨酸(T)取代，或其中变体J链包含对应于SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的氨基酸N49和氨基酸S51两者的氨基酸位置处的氨基酸取代。在某些实施方案中，对应于SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的N49的位置被任何氨基酸(例如丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、苏氨酸(T)、丝氨酸(S)或天冬氨酸(D))取代。在特定的实施方案中，对应于SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的N49的位置可以被丙氨酸(A)取代。在另一个特定的实施方案中，对应于SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的N49的位置可以被天冬氨酸(D)取代。在一些实施方案中，对应于SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的S51的位置被丙氨酸(A)或甘氨酸(G)取代。在一些实施方案中，对应于SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的S51的位置被丙氨酸(A)取代。

具有表达免疫刺激剂的经修饰的J链的多聚体结合分子

本公开提供具有免疫刺激特性的多聚体结合分子。在某些方面，本公开提供一种多聚体结合分子，其包括经修饰的J链和两个IgA或IgA样二价结合单元或五个IgM或IgM样二价结合单元或它们的多聚变体或片段。每个结合单元包括两个IgA或两个IgM重链恒定区或其多聚变体或片段，重链恒定区或其多聚变体或片段各自与抗原结合结构域缔合，总共有四个或十个可以相同或不同的抗原结合结构域，但是在某些方面，结合分子的抗原结合结构域中的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个与靶抗原特异性结合。抗原结合结构域可以是相同的或可以是不同的，例如与相同靶抗原的不同表位结合。

所提供的多聚体结合分子的经修饰的J链包括(a)J链或其功能性片段或变体(“J”)和(b)免疫刺激剂(“ISA”)，其中J和ISA缔合为融合蛋白。如本文所用，术语“ISA”可以指代与具有免疫刺激活性的J链融合的异源部分，或可以指代具有免疫刺激活性的整个多聚体结合分子。在某些方面，ISA包含细胞因子或其受体结合片段或变体。例如，ISA可以包括白介素-15(IL-15)、白介素-2(IL-2)、干扰素(IFN)-α、白介素-12(IL-12)、白介素-21(IL-21)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或它们的任何受体结合片段或变体。如下文所述，此外，ISA可包括受体亚基的一部分或其他免疫刺激部分。

IL-15与IL-15Rα的sushi结构域复合，形成可刺激CD8+ T细胞和NK细胞的高效力ISA。因此，在某些方面，本公开提供一种经修饰的J链，其包含：J链或其功能性片段或变体(“J”)；和(a)白介素-15(IL-15)蛋白或其受体结合片段或变体(“I”)；和/或(b)白介素-15受体-α(IL-15Rα)片段(“R”)，其能够与I缔合，包含sushi结构域或其变体，其中J与I和R中的至少一者缔合为融合蛋白，并且其中I和R可以缔合以用作ISA。“J”可以是任何物种的野生型J链，例如包含氨基酸序列SEQ ID NO：2或其功能性片段或变体的野生型人J链。

或者，如PCT公开号WO 2019/169314A1中所述，“J”可以是变体J链或其片段，其相对于野生型J链包含一个或多个可影响例如包含J链的多聚体结合分子的血清半衰期的单一氨基酸取代、缺失或插入。在某些方面，“J”是变体人J链并且包含氨基酸序列SEQ ID NO：3(在本文中也称为(“J*”))。

在某些方面，免疫刺激剂的白介素-15(IL-15)蛋白或其受体结合片段或变体(“I”)是包含氨基酸序列SEQ ID NO：4的野生型人IL-15蛋白。本文提供包含野生型人IL-15的经修饰的J链ISA的非限制性实例，例如，SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25或SEQ ID NO：26。

如本文所提供的包含免疫刺激剂(ISA)的多聚体结合分子可以有效地刺激免疫效应细胞(例如，CD8+细胞毒性T淋巴细胞或自然杀伤(NK)细胞)的增殖和活化。因此，如本文所提供的包含ISA的多聚体结合分子可以用作治疗例如癌症或感染性疾病的有效治疗剂。然而，在某些情形下，可能期望调节，例如，降低效应细胞刺激的效力以允许足够的效应细胞增殖，同时尽可能的减少毒副作用(诸如细胞因子释放综合征(CRS))。因此，本公开提供多聚体结合分子，其中ISA活性的效力受到调节，例如改变或降低。在某些方面，“I”包含人IL-15的受体结合变体，其中受体结合被降低但没有被消除。在某些方面，人IL-15的受体结合变体包含至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个单一氨基酸插入、缺失或取代，其中单一氨基酸插入、缺失或取代降低IL-15变体对其受体的亲和性。实现此目标的人IL-15的变体版本在PCT公开号WO 2018/071918A1中有所描述。在某些方面，变体人IL-15包含至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个单一氨基酸插入、缺失或取代，但不超过10个单一氨基酸插入、缺失或取代。在某些方面，I包含有包含一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个单一氨基酸取代的变体人IL-15。在某些方面，氨基酸取代在对应于SEQ ID NO：4的N1、N4、D8、D30、D61、E64、N65、N72或Q108的位置中的一个或多个处。在某些方面，氨基酸取代包含SEQ ID NO：4中的N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D、N72D或Q108E取代中的一个或多个。例如，在本文所提供的某些多聚体结合分子中，I包含SEQ ID NO：4，除了：选自由N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D、N72D和Q108E组成的组的位置处的单一氨基酸取代；选自由N4D/N65D和N1D/N65D组成的组的位置处的两个氨基酸取代；或D30N/E64Q/N65D位置处的三个氨基酸取代。在某些方面，I包含氨基酸序列SEQ IDNO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ IDNO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67或SEQ ID NO：68。在某些方面，J*RI ISA包含氨基酸序列SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ IDNO：16、SEQ ID NO：17或SEQ ID NO：18。

如实施例中所示，包含J*RI构型中的经修饰的J链ISA并包含这些突变中的一个、两个或三个的抗PD-L1 IgM五聚体仍可以触发CD8+ T细胞和NK细胞的增殖，但相对于包含野生型人IL-15的对应ISA，效力降低。

在某些方面，“R”包含人IL-15受体-α的sushi结构域。在某些方面，R包含能够与人IL-15缔合的氨基酸序列SEQ ID NO：5或其变体或片段。在某些方面，R基本上由或由能够与人IL-15缔合的氨基酸序列SEQ ID NO：5或其变体组成。

包含IL-15和IL-15Rα的sushi结构域的经修饰的J链ISA可以以多种方式配置。通常至少I或R与J缔合为融合蛋白。例如，在J是J*的情况下，构型可以是J*I、IJ*、J*R或RJ*。在这些实施方案中，I或R可以作为可以与和J融合的R或I缔合的单独的蛋白质亚基提供。在某些方面，I和R两者都可以与J链融合。例如，在J是J*的情况下，构型可以是J*RI、J*IR、RIJ*、IRJ*、IJ*R或RJ*I。通常，异源部分通过接头与J链或其变体或片段融合，接头是小的、柔性的氨基酸链，通常包含小氨基酸(例如，甘氨酸(G)和/或丝氨酸(S))。示例性接头包含(GGGGS)n，其中n是从1至10的整数(SEQ ID NO：226)。例如，接头可以包含、由或基本上由以下组成：SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：82或SEQ ID NO：83。在J链(例如，J或J*)与I和R两者融合的情况下，通常在每个元件之间使用接头，总共至少两个接头。所述至少两个接头可以是相同的或不同的。在某些方面，至少一个接头包含、基本上由或由氨基酸序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：78)组成。在某些方面，至少一个接头包含、基本上由或由氨基酸序列GGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(SEQ ID NO：79)组成。在某些方面，多聚体结合分子包含具有免疫刺激活性的经修饰的J链，其中经修饰的J链包含J*突变，并且其中经修饰的J链从N端到C端排列为J*-R-I、J*-I-R、I-R-J*、R-I-J*、R-J*-I、I-J*-R、I-J*或J*-I，其中“-”是接头。在某些方面，多聚体结合分子的经修饰的J链包含氨基酸序列SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ IDNO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25或SEQID NO：26。

在某些方面，经修饰的J链从N端到C端排列为J*-R-I。用于包含在如本文所提供的多聚体结合分子中的此构型中的示例性ISA包含氨基酸序列SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17或SEQ ID NO：18。

所提供的多聚体结合分子的经修饰的J链包括(a)J链或其功能性片段或变体(“J”)和(b)免疫刺激剂(“ISA”)，其中J和ISA缔合为融合蛋白。在某些方面，ISA可以包含细胞因子IL-2或其变体。野生型人IL-2在作为癌症免疫疗法使用时会对人造成严重的副作用。因此，已开发出与低亲和性二聚体β/γ受体结合但不与高亲和性三聚体α/β/γ受体结合的IL-2变体。因此，变体表现出较低的效力和较低水平的毒副作用。一种变体IL-2v在美国专利号9,266,938中有所描述，并且在本文中呈现为SEQ ID NO：31。包含IL-2v的经修饰的J链ISA在本文中呈现为SEQ ID NO：32。

在某些方面，如本文所提供的多聚体结合分子的经修饰的J链除ISA之外还可以包含与其融合的抗体的抗原结合结构域。例如，本文所提供的经修饰的J链(诸如J*RI)还可以包括与变体J链的N端融合的单-链Fv结合结构域。这种抗原结合结构域可用于靶向免疫效应细胞(诸如细胞毒性T淋巴细胞(CTL)或NK细胞)，然后可以刺激免疫效应细胞响应ISA而增殖。因此，在某些方面，如本文所提供的经修饰的J链还可以包含与免疫效应细胞(例如，CTL或NK细胞)上的靶结合的scFv抗原结合结构域。在期望靶向NK细胞的情况下，scFv可以特异性靶向CD16。在期望靶向CD8+细胞毒性T细胞的情况下，scFv可以特异性靶向CD3，例如CD3ε。提供一种包含S-J*-R-I的示例性经修饰的J链，其中S是包含小鼠抗人CD3单克隆抗体SP34的VH和VL区的scFv，J*是包含人J链序列中的Y102A突变的人J链变体，I是人IL-15，并且R是人IL-15受体-α的sushi结构域，其中每个“-”包含接头。在某些方面，此构型中的经修饰的J链包含氨基酸序列SEQ ID NO：19。也可以利用其他CD3ε抗原结合结构域，包括但不限于维西珠单抗(visilizumab)的VH和VL、OKT3或在PCT公开号WO 2018/208864中公开的CD3结合剂。

提供与经修饰的J链融合的、包含细胞因子或细胞因子变体的其他ISA，并且技术人员基于本公开将容易地设想所述ISA。

抗原结合结构域

如本文所提供的多聚体结合分子包括至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个或十二个与结合结构域(例如，与感兴趣的靶特异性结合的抗原结合结构域)缔合的重链恒定区。在某些方面，靶是靶表位、靶抗原、靶细胞、靶器官或靶病毒。靶可以包括但不限于：肿瘤抗原；其他肿瘤靶；免疫肿瘤靶，诸如免疫检查点抑制剂；感染性疾病抗原，诸如在感染细胞的表面表达的病毒抗原；涉及血脑屏障传输的靶抗原；涉及神经退化性疾病和神经炎症疾病的靶抗原；以及它们的任意组合。示例性靶和与此类靶结合的结合结构域在本文别处提供，并且可见于例如美国专利申请公开号US-2019-0100597或US-2019-0185570、PCT公开号WO/2017/196867、WO 2018/017888、WO 2018/017889、WO 2018/017761、WO 2018/017763或WO 2018/187702、WO 2019/165340、WO 2019/169314A1、WO 2020/086745A1或美国专利号9,951,134、9,938,347、8,377,435、9,458,241、9,409,976、10,351,631、10,570,191、10,604,559或10,618,978。这些申请和/或专利各自以引用的方式整体并入本文。

在某些方面，如本文所提供的多聚体结合分子包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个与靶抗原特异性结合的抗原结合结构域，其中靶抗原包含肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原或调节T细胞应答或NK细胞应答的靶。

在某些方面，抗原结合结构域与调节T细胞应答或NK细胞应答的靶结合。例如，某些具有正常活性的靶可以通过抑制细胞毒性CD8+ T细胞或NK细胞活性来促进肿瘤生长，拮抗这些靶的抗原结合结构域可以促进CD8+或NK细胞活性。此类靶包括但不限于抑制性免疫检查点蛋白。在某些方面，抑制性免疫检查点蛋白包含程序性细胞死亡1蛋白(PD-1)、程序性细胞死亡配体1蛋白(PD-L1)、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3蛋白(TIM3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、B和T淋巴细胞弱化子蛋白(BTLA)、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)蛋白、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体蛋白(TIGIT)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体蛋白(KIR)、B7-H3蛋白、B7-H4蛋白或它们的任意组合，并且本文所提供的多聚体结合分子的抗原结合结构域拮抗靶，从而促进免疫效应细胞活性。

在某些方面，抑制性免疫检查点蛋白包含PD-L1。本公开设想任何特异性结合并抑制PD-L1的抗原结合结构域，包括目前临床上的或可商购获得的抗体，诸如帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)或度伐利尤单抗(Durvalumab)。在某些方面，抗原结合结构域包含在美国专利申请公开号2019/0338031中公开的人源化抗PD-L1抗体h3C5的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述文献以引用的方式并入本文。VH包含氨基酸序列SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：92或SEQ ID NO：93，并且VL包含氨基酸序列SEQ ID NO：34或SEQ ID NO：94。或者，PD-L1抗体可以包含如美国专利号8,217,149中公开的噬菌体文库衍生的抗PD-L1抗体YW243.55.S70的VH和VL，抗原结合结构域包含VH氨基酸序列SEQ ID NO：75和VL氨基酸序列SEQ ID NO：76。或者，PD-L1抗体可以分别包含具有0个、1个或两个取代的CDR或与SEQ ID NO：96和SEQ IDNO：97、SEQ ID NO：98和SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100和SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102和SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104和SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106和SEQ ID NO：107、SEQID NO：108和SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110和SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112和SEQ IDNO：113、SEQ ID NO：114和SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：116和SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118和SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120和SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122和SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124和SEQ ID NO：125、SEQ ID NO：126和SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128和SEQID NO：129、SEQ ID NO：130和SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：132和SEQ ID NO：133、SEQ IDNO：134和SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：136和SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：138和SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140和SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142和SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144和SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146和SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148和SEQ ID NO：149、SEQID NO：150和SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152和SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154和SEQ IDNO：155、SEQ ID NO：156和SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158和SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：160和SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：162和SEQ ID NO：163、SEQ ID NO：164和SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166和SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：168和SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170和SEQID NO：171、SEQ ID NO：172和SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：174和SEQ ID NO：175、SEQ IDNO：176和SEQ ID NO：177、SEQ ID NO：178和SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：181、SEQ ID NO：182和SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：184和SEQ ID NO：185、SEQ ID NO：186和SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188和SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190和SEQ ID NO：191、SEQID NO：192和SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194和SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196和SEQ IDNO：197、SEQ ID NO：198和SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200和SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202和SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：204和SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206和SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208和SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212和SEQID NO：213、SEQ ID NO：214和SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216和SEQ ID NO：217、SEQ IDNO：218和SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220和SEQ ID NO：221或SEQ ID NO：222和SEQ ID NO：223的VH和VL序列具有85％、90％、95％、99％或100％的序列同一性的VH或VL序列。在一些实施方案中，PD-L1抗体可以包含具有0个、1个或2个取代的CDR或与SEQ ID NO：134和SEQID NO：135、SEQ ID NO：136和SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：138和SEQ ID NO：139、SEQ IDNO：140和SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142和SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144和SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146和SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148和SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：166和SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：168和SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170和SEQ ID NO：171或SEQID NO：186和SEQ ID NO：187的VH和VL序列具有85％、90％、95％、99％或100％的序列同一性的VH或VL序列。

在某些方面，靶是增强免疫效应细胞活性(例如，CD8+ T细胞或NK细胞活性)的靶，并且本文所提供的多聚体结合分子的抗原结合结构域激活靶，从而刺激免疫效应活性。例如，在某些方面，靶包含作用于免疫效应细胞的TNF受体超家族靶，并且其中抗原结合结构域可以激活靶。此类别中的示例性TNFrSF靶包括糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)和OX40。这两个靶的表达被本文所提供的某些ISA上调。参见，例如，图6。

GITR是在T细胞和其他免疫细胞表面上表达的活化受体。一旦T细胞暴露于活化T细胞的肿瘤抗原，T细胞表面上的GITR受体数量就增加。GITR充当活化的T细胞上的共刺激受体并且增强CD8+ T细胞增殖。通过GITR的信号传导也会抑制调节性T细胞。靶向GITR的多聚体激动剂抗体在例如美国专利申请公开号2019/0330360A1和PCT申请号PCT/US2020/017083中公开，所述文献以引用的方式整体并入本文。在某些方面，GITR抗原结合结构域可以是任何抗GITR激动剂抗体，包括但不限于在美国专利申请公开号2019/0330360A1中列出的那些。在某些方面，抗GITR抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)分别包含氨基酸序列SEQ ID NO：35和SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37和SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39和SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41和SEQ ID NO：42或SEQ ID NO：43和SEQ ID NO：44。

OX40是在活化的细胞毒性T细胞和调节性T细胞(Treg)的表面上表达的活化受体。通过OX40的信号传导在免疫应答中发挥双重作用：活化和加强T细胞应答。细胞毒性T细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。OX40与其配体(OX40L)在细胞毒性T细胞上结合，导致促进T细胞的繁殖、功能和生存的刺激信号。Treg起到限制免疫应答的作用。OX40-OX40L信号传导阻断Treg抑制T细胞的能力并且减少Treg生成。通过抑制Treg的免疫抑制效应并限制Treg的数量，OX40进一步加强T细胞活化的影响。靶向OX40的多聚体激动剂抗体在例如美国专利申请公开号2019/0330374中公开，所述文献以引用的方式整体并入本文。在某些方面，OX40抗原结合结构域可以是任何抗OX40激动剂抗体，包括但不限于在美国专利申请公开号2019/0330374中列出的那些。在某些方面，抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)分别包含氨基酸序列SEQ ID NO：45和SEQ ID NO：46或SEQ ID NO：47和SEQ ID NO：48。

在某些方面，靶是肿瘤特异性抗原，即在很大程度上或主要仅在肿瘤或癌细胞上表达的靶抗原，或可能在成人的正常健康细胞中仅以降低的或检测不到的水平表达的靶抗原。在某些方面，靶是肿瘤相关抗原，即在健康细胞和癌细胞上都表达，但是在癌细胞上表达的密度比在正常健康细胞上高得多的靶抗原。示例性肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原包括但不限于：B细胞成熟抗原(BCMA)、CD19、CD20、表皮生长因子(EGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2，也称为ErbB2)、HER3(ErbB3)、受体酪氨酸蛋白激酶ErbB4、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)、血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体1(VEGFR1)、VEGFR2、CD52、CD30、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、CD38、神经节苷脂GD2、信号淋巴细胞活化分子家族成员7(SLAMF7)的自身配体受体、血小板衍生生长因子受体A(PDGFRA)、CD22、FLT3(CD135)、CD123、MUC-16、癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM-1)、间皮素、肿瘤相关钙信号转导子2(Trop-2)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC-3)、人H血型1型三糖(Globo-H)、唾液酸Tn抗原(STn抗原)或CD33。技术人员将理解这些靶抗原在文献中以多种不同的名称出现，但是可以使用在线可用的数据库(例如，EXPASY.org)来容易地鉴别这些熟知的治疗靶。

其他肿瘤相关和/或肿瘤特异性抗原包括但不限于：DLL4、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、JAG1、JAG2、c-Met、IGF-1R、Patched、Hedgehog家族多肽、WNT家族多肽、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD5、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、LRP5、LRP6、IL-6、TNFα、IL-23、IL-17、CD80、CD86、CD3、CEA、Muc16、PSCA、CD44、c-Kit、DDR1、DDR2、RSPO1、RSPO2、RSPO3、RSPO4、BMP家族多肽、BMPR1a、BMPR1b或TNF受体超家族蛋白(诸如TNFR1(DR1)、TNFR2、TNFR1/2)、CD40(p50)、Fas(CD95、Apo1、DR2)、CD30、4-1BB(CD137、ILA)、TRAILR1(DR4、Apo2)、DR5(TRAILR2)、TRAILR3(DcR1)、TRAILR4(DcR2)、OPG(OCIF)、TWEAKR(FN14)、LIGHTR(HVEM)、DcR3、DR3、EDAR或XEDAR。

如权利要求39所述的多聚体结合分子，其中靶抗原包含肿瘤相关抗原。

如权利要求51所述的多聚体结合分子，其中肿瘤相关抗原包含B细胞成熟抗原(BCMA)、CD19、CD20、EGFR、HER2(ErbB2)、ErbB3、ErbB4、CTLA4、PD-1、PD-L1、VEGF、VEGFR1、VEGFR2、CD52、CD30、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、CD38、GD2、SLAMF7、血小板衍生生长因子受体A(PDGFRA)、CD22、FLT3(CD135)、CD123、MUC-16、癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM-1)、间皮素、肿瘤相关钙信号转导子2(Trop-2)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC-3)、人H血型1型三糖(Globo-H)、唾液酸Tn抗原(STn抗原)、CD33或他们的任意组合。

在某些方面，靶抗原包含CD20。可以使用任何CD20抗原结合结构域。示例性抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)分别包含氨基酸序列SEQ ID NO：49和SEQ ID NO：50。

在某些方面，结合分子的抗原结合结构域中的至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或10个与相同的靶抗原特异性结合。在某些方面，至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或10个抗原结合结构域是相同的。

多核苷酸、载体和宿主细胞

本公开还提供多核苷酸(例如，分离的、重组的和/或非自然存在的多核苷酸)，其包含编码如本文所提供的多聚体结合分子的多肽亚基的核酸序列。“多肽亚基”意指结合分子、结合单元、IgM抗体、IgM样抗体、IgA抗体或IgA样抗体或可以被独立翻译的抗原结合结构域中的一部分。实例包括但不限于：抗体可变结构域(例如VH或VL)；J链，包括如本文所提供的经修饰的J链；分泌组分；单链Fv；抗体重链；抗体轻链；抗体重链恒定区；抗体轻链恒定区；和/或它们的任何片段、变体或衍生物。

在某些方面，本公开提供一种分离的多核苷酸，其包含编码本文所提供的任何多聚体结合分子的亚基多肽的核酸，其中亚基多肽包含：(a)IgA或IgM重链，其包含与抗体重链可变区(VH)缔合的IgA或IgM重链恒定区或其多聚变体或片段；(b)抗体轻链，其包含与抗体轻链可变区(VL)缔合的抗体轻链恒定区；或(c)经修饰的J链，其包含以下中的两种或更多种：(i)J链或其功能性片段或变体(“J”)、(ii)白介素-15(IL-15)蛋白或其受体结合片段或变体(“I”)或(iii)白介素-15受体-α(IL-15Rα)片段(“R”)，其能够与I缔合，包含sushi结构域或其变体或(iv)白介素-2v蛋白(IL-2v)，其中J与I、R或IL-2v中的至少一者缔合为融合蛋白，并且其中I和R可以缔合以用作免疫刺激复合物；或(d)它们的任意组合。

在某些方面，多肽亚基可以包含IgM重链恒定区或IgM样重链恒定区或其多聚片段或IgA重链恒定区或IgA样重链恒定区或其多聚片段，这些物质可以与抗原结合结构域或其亚基融合，例如与如本文所提供的所有抗原结合结构域的VH部分融合。在某些方面，多核苷酸可以编码包含以下的多肽亚基：人IgM重链恒定区、人IgM样重链恒定区、人IgA重链恒定区、人IgA样重链恒定区或它们的多聚片段(例如，SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ IDNO：53或SEQ ID NO：54)，这些物质中的任何一种都可以与抗原结合结构域或其亚基(例如，VH的C端)融合。

在某些方面，多肽亚基可以包含如本文别处所述的抗原结合结构域的抗体VL部分。在某些方面，多肽亚基可以包含抗体轻链恒定区(例如，人抗体轻链恒定区)或其片段，抗体轻链恒定区或其片段可以与VL的C端融合。

在某些方面，多肽亚基可以包含如本文所提供的J链、经修饰的J链或其任何功能性片段或变体。在某些方面，多肽亚基可以包含人J链或其功能性片段或变体，包括任何经修饰的J链。在某些方面，J链可以包含氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ IDNO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26或SEQ ID NO：32。

在某些方面，如本文所提供的多核苷酸(例如，表达载体，诸如质粒)可以包括编码一个多肽亚基(例如，IgM重链或IgM样重链、轻链或J链)的核酸序列，或可以包括编码如本文所提供的IgM抗体或IgM样抗体的两个或更多个或全部三个多肽亚基的两个或更多个核酸序列。或者，编码三个多肽亚基的核酸序列可以在分离的多核苷酸(例如，分离的表达载体)上。本公开提供这种单个或多个表达载体。本公开还提供一种或多种编码所提供的一种或多种多核苷酸或一种或多种表达载体的宿主细胞。

本公开还提供一种组合物，其包含两个或更多个多核苷酸，其中两个或更多个多核苷酸可以共同编码如本文所提供的多聚体结合分子。

本公开还提供一种宿主细胞(例如，原核或真核宿主细胞)，其包含编码如本文所提供的多聚体结合分子的一个或两个或更多个多核苷酸或其任何亚基、如本文所提供的多核苷酸组合物或共同编码如本文所提供的IgM或IgM样抗体的一个或两个、三个或更多个载体或其任何亚基。

在相关方面，本公开提供一种生产如本公开所提供的多聚体结合分子的方法，其中该方法包括培养如本文所提供的宿主细胞和回收多聚体结合分子。

使用方法

本公开还提供一种治疗需要治疗的受试者的疾病或病症的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的如本文所提供的包含ISA的多聚体结合分子。“治疗有效剂量或量”或“有效量”意指多聚体结合分子的量，其在施用时对受试者的治疗产生积极的免疫治疗反应。

用于治疗癌症的组合物的有效剂量根据许多不同因素而变化，包括施用方式、靶位点、受试者的生理状态、受试者是人类还是动物、所施用的其他药物以及治疗是预防性还是治疗性。通常，所述受试者是人类，但是也可治疗非人类哺乳动物，包括转基因哺乳动物。可使用本领域的技术人员已知的常规方法来滴定治疗剂量，以优化安全性和功效。

待治疗的受试者可以是任何需要治疗的动物(例如，哺乳动物)，在某些方面，受试者是人受试者。

以其最简单的形式，待对受试者施用的制剂是以常规剂型施用的如本文所提供的包含ISA的多聚体结合分子或其多聚体抗原结合片段，其可以与本文别处所述的药物赋形剂、载剂或稀释剂组合。

可以通过任何合适的方法来施用本公开的组合物，例如，胃肠外施用、心室内施用、口服施用、通过吸入喷雾器施用、局部施用、经直肠施用、经鼻施用、经颊施用、经阴道施用或通过植入的储存宿主施用。如本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。

药物组合物和施用方法

根据本公开，本领域的技术人员熟知或容易地确定制备如本文所提供的包含ISA的多聚体结合分子的方法和将其施用于对其有需要的受试者的方法。施用途径可以是例如肿瘤内、口服、胃肠外、通过吸入或局部。如本文所用的术语“胃肠外”包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、直肠或阴道施用。在设想这些施用形式是合适的形式时，用于施用的形式的另一个实例将是用于注射的溶液，尤其是用于肿瘤内、静脉内或动脉内注射或滴注的溶液。合适的药物组合物可以包含缓冲液(例如，乙酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯)、任选地稳定剂(例如，人白蛋白)等。

如本文所讨论的，可以以药学有效量施用如本文所提供的包含ISA的多聚体结合分子，以用于治疗对其有需要的受试者。在这方面，应理解，可配制所公开的包含ISA的多聚体结合分子以便有助于施用并促进活性剂的稳定性。因此，药物组合物可包含药学上可接受的、无毒的、无菌载体，诸如生理盐水、无毒缓冲液、防腐剂等。如本文所提供的包含ISA的多聚体结合分子的药学有效量意指足够实现与靶的有效结合并实现治疗有益效果的量。合适的制剂在Remington′s Pharmaceutical Sciences，例如，第21版(LippincottWilliams&Wilkins)(2005)中有所描述。

本文所提供的某些药物组合物可以以可接受的剂型(包括例如胶囊、片剂、水性悬浮液剂或溶液)口服施用。某些药物组合物还可通过鼻气雾剂或吸入来施用。采用苄醇或其他合适的防腐剂、吸附促进剂以增强生物可用性、和/或其他常规稳定剂或分散剂，可将此类组合物制备成盐水溶液。

可以与载体材料组合以产生单一剂型的包含ISA的多聚体结合分子的量将根据例如所治疗的受试者和特定施用模式而改变。组合物可被施用为单剂量、多剂量或以输注的形式经过建立的时间段。还可调整剂量方案以提供最佳的期望反应(例如，治疗反应或预防反应)。

与本公开的范围一致，可以以足够产生治疗效果的量对需要治疗的受试者施用如本文所提供的包含ISA的多聚体结合分子。可以以常规剂型对受试者施用如本文所提供的包含ISA的多聚体结合分子，通过根据已知技术将本公开的抗体或其多聚体抗原结合片段、变体或衍生物与常规的药学上可接受的载体或稀释剂组合来制备常规剂型。药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特征可由与其组合的活性成分的量、施用途径和其他熟知的变量决定。

本公开还提供如本文所提供的包含ISA的多聚体结合分子在制造用于治疗、预防或控制癌症的药物中的用途。本公开还提供一种在治疗、预防或控制癌症中使用的如本文所提供的包含ISA的多聚体结合分子。

除非另外指示，否则本公开采用本领域的技术范围内的细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学、重组DNA和免疫学的常规技术。文献中充分解释了此类技术。参见，例如，Green和Sambrook编著(2012)Molecular Cloning A Laboratory Manual(第4版；Cold Spring Harbor Laboratory Press)；Sambrook等人，编著(1992)MolecularCloning：A Laboratory Manual，(Cold Springs Harbor Laboratory，NY)；D.N.Glover和B.D.Hames，编著，(1995)DNA Cloning第2版(IRL Press)，第1-4卷；Gait编著，(1990)Oligonucleotide Synthesis(IRL Press)；Mullis等人美国专利号4,683,195；Hames和Higgins，编著(1985)Nucleic Acid Hybridization(IRL Press)；Hames和Higgins，编著(1984)Transcription And Translation(IRL Press)；Freshney(2016)Culture OfAnimal Cells，第7版(Wiley-Blackwell)；Woodward，J.，Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press)(1985)；Perbal(1988)A Practical Guide To Molecular Cloning；第2版(Wiley-Interscience)；Miller和Calos eds.(1987)Gene Transfer Vectors ForMammalian Cells，(Cold Spring Harbor Laboratory)；S.C.Makrides(2003)GeneTransfer and Expression in Mammalian Cells(Elsevier Science)；Methods inEnzymology，第151-155卷(Academic Press，Inc.，N.Y.)；Mayer和Walker，编著(1987)Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology(Academic Press，London)；Weir和Blackwell，编著；以及Ausubel等人(1995)Current Protocols in MolecularBiology(John Wiley and Sons)。

抗体工程的基本原理在例如Strohl，W.R.和L.M.Strohl(2012)，TherapeuticAntibody Engineering(Woodhead Publishing)中示出。蛋白质工程的基本原理在例如Park和Cochran，编著(2009)，Protein Engineering and Design(CDC Press)中示出。免疫学的基本原理在例如Abbas和Lichtman(2017)CellularandMolecularImmunology第9版(Elsevier)中示出。此外，可遵循本领域中已知的免疫学标准方法，例如CurrentProtocols in Immunology(Wiley Online Library)；Wild，D.(2013)，The ImmunoassayHandbook第4版(Elsevier Science)；Greenfield，编著(2013)，Antibodies，a LaboratoryManual，第2版(Cold Spring Harbor Press)；以及Ossipow和Fischer，编著，(2014)，Monoclonal Antibodies：Methods and Protocols(Humana Press)中的方法。

上文引用的所有参考文献以及本文引用的所有参考文献均以引用的方式整体并入本文。

以说明而非限制的方式提供以下实施例。

实施例

实施例1：具有表达IL-15和IL-15Rα sushi结构域的经修饰的J链的基于IgM的免疫调节剂(ISA)的构建体和表征

为了生产基于IgM的免疫调节剂(ISA)，如下构建和表征表达成熟人IL-15(SEQ IDNO：4)和作为融合蛋白的人IL-15Rα(SEQ ID NO：5)的sushi结构域的经修饰的J链。经修饰的J链的起始点是成熟人J链的变体，其包含在102位置处的Y对A的氨基酸取代(“Y102A”或“J*”，变体的氨基酸序列呈现为SEQ ID NO：3)，该取代增强包含J链变体的IgM五聚体的血清半衰期。参见PCT公开号WO 2019/169314A1。起初，包含与PD-L1结合的抗原结合结构域的IgM抗体与包含所有三种结构域(J*、成熟IL-15(“I”)和IL-15Rα sushi结构域)的各种融合蛋白以各种方向组装。所评估的经修饰的J链包括J*RI(SEQ ID NO：6)、J*IR(SEQ ID NO：20)、IRJ*(SEQ ID NO：21)、RIJ*(SEQ ID NO：22)、RJ*I(SEQ ID NO：23)和IJ*R(SEQ ID NO：24)。参见图1。此外，构建了仅包括J*I(SEQ ID NO：26)或IJ*(SEQ ID NO：25)以及与人血清白蛋白融合的人J链(HSA)(SEQ ID NO：84，如美国专利号10,618,978中所公开的“J15HSA”，所述文献以引用的方式整体并入本文)的融合蛋白。编码这些J链融合蛋白的DNA构建体与编码抗PD-L1 IgM重链和轻链的DNA构建体一起表达，抗PD-L1 IgM重链和轻链分别包含如美国专利申请公开号2019/0338031中所公开的人源化抗人PD-L1抗体h3C5的VH和VL氨基酸序列SEQ ID NO：33和SEQ ID NO：34，所述文献以引用的方式整体并入本文。评估抗体作为五聚体的正确组装。

如美国专利申请公开号2019/0338031中所述，构建并表达具有经修饰的J链和对应IgG抗体的IgM五聚体。

图1中呈现了作为IgM五聚体的经修饰的J链的各种方向的示意图。J*RI(SEQ IDNO：6)表现出作为IgM的优异的表达和组装，因此被选择用于进一步表征。将构建体与如美国专利号10,407,502中所述的“KD-RI”进行比较，“KD-RI”是抗PD-L1 IgG抗体，其包含人IL-15Rαsushi结构域和与人IL-15的C端融合的人IL-15(重链融合蛋白呈现为SEQ ID NO：29并且轻链呈现为SEQ ID NO：30)。

通过ELISA示出IgM和IgG构建体与PD-L1结合，结合亲和性如表2所示。

表2：PD-L1结合亲和性

或者，经修饰的J链J*RI(SEQ ID NO：6)被组装成抗PD-L1人IgM五聚体，其中IgM重链和轻链分别包括在美国专利号8,217,149中公开的抗体的分别在此呈现为SEQ ID NO：75和SEQ ID NO：76的VH和VL氨基酸序列。另外的IgM五聚体也和经修饰的J链J*RI一起组装，包括抗GITR IgM抗体#23(VH和VL分别包含SEQ ID NO：39和40)、抗-GITR IgM抗体#14(VH和VL分别包含SEQ ID NO：41和42)、抗-GITR IgM抗体#12(VH和VL分别包含SEQ ID NO：43和44)、抗CD20 IgM抗体153(VH和VL分别包含SEQ ID NO：49和50)。最终，表达非J链构建体，其中IL-15和IL-15受体αsushi结构域与人血清白蛋白(“HRI”，SEQ ID NO：27和“IRH”，SEQ IDNO：28)融合。

实施例2：基于IgM的ISA的Ki-67体外效力测定

在实施例1中制备的各种IgM J*RI ISA构建体的体外效力在Ki-67增殖测定中评估如下。该测定测量响应IL-15的原代细胞(huPBMC，人外周血单核细胞)的增殖。IL-15与其受体的结合导致细胞增殖，细胞增殖可以通过若干技术可视化，其中一个技术是细胞周期相关蛋白测定。最普遍使用的细胞周期相关蛋白是Ki-67，其仅在G1期、S期、G2期和M期中表达。通过流式细胞术确定细胞毒性CD8 T细胞和自然杀伤NK细胞(生理上表达IL-15受体的β和γ亚基的细胞)的细胞核中的Ki-67蛋白水平是用于实际细胞增殖的替代测定。图2中示出了该测定的示意图。

简而言之，在待测化合物的剂量滴定存在的情况下，将健康的供体PBMC孵育3至5天，然后用T细胞和NK细胞标记物进行表面染色，用Ki-67进行细胞内染色。在流式细胞仪上获得染色细胞，并且流动数据分析聚焦CD8 T细胞和NK细胞的Ki-67含量。通过绘制Ki-67阳性CD8 T细胞和NK细胞的百分比关于化合物浓度的图像来实现EC50确定。

协议

将huPBMC解冻、计数并以1x10⁶细胞/mL重悬在含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基中，并在U型底微量滴定板(目录号351177，Falcon)中每孔添加180μL细胞悬浮液。在含有10％FBS的RPMI-1640中完成如实施例1中所述产生的ISA或对照的剂量滴定(1∶3稀释系列)，并将20μL的适当稀释液添加到含有huPBMC的孔中。细胞在37℃下和5％CO₂中孵育3-5天。

然后将细胞/ISA混合物转移到V型底板(目录号82.1583.001，Sarstedt)中并在室温下在具有以下抗体的FACS染色缓冲液(BDBiosciences目录号554656)中表面染色30分钟：抗CD3PerCP-Cy5.5(Biolegend目录号300430)、抗CD4-亮紫-421(Biolegend目录号300532)、抗CD8a APC-火750(Biolegend目录号344746)和抗NKp46 PE-Cy7(Biolegend目录号331916)。将细胞洗涤两次、固定并使用Foxp3/转录因子染色缓冲液组(目录号00-5523-00，eBiosciences/ThermoFisher Scientific)用Ki67(抗Ki-67 APC，Biolegend目录号350514)和FoxP3(抗FoxP3 PE，Biolegend目录号320108)进行细胞内染色。最终将细胞洗涤两次并在FACSCalibur-DxP8(BD/Cytek Biosciences)上获得细胞。

FACS数据在FlowJo软件(FlowJo LLC.)中分析如下：对CD4 T细胞(CD3+/CD4+)、CD8 T细胞(CD3+/CD8+)、NK细胞(CD3-/NKp46+)和调节性T细胞(Treg，CD4+/FoxP3+)子集进行门控，并且绘制每个群体中的Ki67阳性细胞的百分比关于抗体浓度的图像。在GraphPadPrism中(GraphPad Software Inc.)以可变斜率(4参数)使用非线性拟合来计算生物活性的EC50。

图3和表3中示出了示例性结果，该结果示出了响应浓度增加的h3C5 IgM+J*RI、HRI、KD-RI和153IgM J*RI的CD8 T细胞增殖。对于NK细胞增殖(数据未示出)获得了可比较的结果

表3：响应IL-15 ISA的CD8+增殖

在另一个测定中，比较了响应浓度增加的h3C5 IgM+J*RI的CD8+和CD4+T细胞以及调节性CD4+/FoxP3+T细胞(Treg)的增殖。如图4所示，3C5 IgM+J*RI诱导CD8+ T细胞的增殖，但不诱导CD4+T细胞或Treg细胞的增殖。

实施例3：包含具有降低的受体结合的IL-15变体的ISA的评估

在某些方面，例如为了控制治疗的ISA的潜在毒副，期望通过降低与IL-15β/γ受体的结合来改性IL-15ISA的效力。成熟人IL-15(SEQ ID NO：4)中的9个残基先前被其他人鉴别为具有降低受体结合的能力，参见PCT公开号WO 2018/071918A1。这些包括IL-15N1D(SEQ ID NO：57)、N4D(SEQ ID NO：58)、D8N(SEQ ID NO：59)、D30N(SEQ ID NO：60)、D61N(SEQ ID NO：61)、E64Q(SEQ ID NO：62)、N65D(SEQ ID NO：63)、N72D(SEQ ID NO：64)和Q108E(SEQ ID NO：65)。这些突变IL-15序列与双突变N4D/N65D(SEQ ID NO：66)和N1D/N65D(SEQ ID NO：67)以及三突变D30N/E64Q/N65D(SEQ ID NO：68)分别掺入到具有J*RI构型的经修饰的J链，导致具有序列SEQ ID No：7-18的融合蛋白。还构建包含具有所有9种突变(SEQ ID NO：77)的IL-15序列的经修饰的J链。

图5A和图5B中分别示出了具有单一IL-15突变的各种ISA构建体的触发CD8+ T细胞或NK细胞增殖的能力，并且图5C和图5D中分别示出了具有双IL-15突变或三IL-15突变的ISA构建体的触发CD8+ T细胞或NK细胞增殖的能力。具有各种单一IL-15突变的ISA表现出受体活化的一系列降低。具有所有9种突变的构建体无活性(数据未示出)。J*RT N4D/N65D双突变对CD8+ T细胞和NK细胞增殖的效力比具有WT IL-15的构建体分别降低50倍和100倍，同时N1D/N65D双突变和三突变不触发两种细胞类型之一的增殖。

实施例4：h3C5 IgM+J*RI上调细胞毒性CD8 T细胞上的GITR和OX-40

根据实施例2中所述的方法(不同之处是huPBMC与5nM每种指示的ISA一起孵育5-6天)，使用h3C5 IgM+J*RI作为ISA来进行Ki-67增殖测定，并且通过流式细胞术来解析CD8门控的T细胞上的GITR、OX-40和Ki-67表达。如图6所示，基于IgM的、靶向PD-L1的ISA上调CD8+T细胞上的GITR和OX40表达，使表达的程度比HRI、153IgM J*RI、KD-RI或h3C5 IgM_JH(无IL-15)大。

实施例5：抗GITR IgM+J*RI ISA在Ki-67CD8+ T细胞增殖测定中表现出体外效力

在Ki-67测定中测试如实施例1中所述制备的三种抗GITR IgM+J*RI ISA化合物的触发CD8+ T细胞增殖的能力。GITR IgM_J*RI单克隆抗体#23的VH和VL序列分别呈现为：SEQID NO：39和SEQ ID NO：40。GITR IgM_J*RI单克隆抗体#14分别呈现为SEQ ID NO：41和SEQID NO：42。GITR IgM_J*RI单克隆抗体#12分别呈现为SEQ ID NO：43和SEQ ID NO：44。单克隆抗体编号对应于在PCT申请号PCT/US2020/017083中公开的GITR结合剂，所述文献以引用的方式整体并入本文。对如实施例2中所述的人PBMC执行Ki-67测定。图7中示出了与h3C5IgM+J*RI相比的结果。三种抗GITR构建体各自表现出以小于抗PD-L1构建体5至10倍的水平触发CD8+ T细胞增殖的效力。

实施例6：h3C5 IgM+SJ*RI在Ki-67 CD8+ T细胞增殖测定中具有增加的效力

接下来研究将靶向T细胞的抗原结合结构域融合到基于IgM的ISA的J*RI元件上是否可以增加效力。还构建在N端到C端上包含scFv的经修饰的J链(SEQ ID NO：19)，scFv包含小鼠抗人CD3单克隆抗体SP34、J*、R和I(后三者如实施例1中所述)的VH和VL，并且示出经修饰的J链与IgM h3C5重链和轻链正确组装形成五聚体。在对CD8+ T细胞(图8A和图8B示出了两种不同的PBMC供体)或CD3阴性NK细胞(图8C和图8D示出了两种不同的PBMC供体)中进行门控的Ki-67增殖测定(60小时孵育)中测试五聚体。相对于h3C5IgM+SJ*、h3C5 IgM+J*RI或h3C5 IgM J*，构建体表现出对CD8+ T细胞增殖的中等效力和对NK细胞增殖的中等效力。

表4中示出了以nM表示的两种不同供体的CD8+ T细胞增殖的EC50，并且表5中示出了以NM表示的两种不同供体的NK细胞增殖的EC50。

表4：CD8+ T细胞增殖EC50

表5：NK细胞增殖EC50

实施例7：抗PD-L1 J*RI在体外小鼠肿瘤功效模型中的效力

经修饰的J链J*RI(SEQ ID NO：6)被组装成抗PD-L1人IgM五聚体(在下文中称为“m3c5-J*RI”)，其中IgM重链和轻链分别包括VH和VL氨基酸序列SEQ ID NO：224和SEQ IDNO：225。使用标准技术来生成分别包含SEQ ID NO：75和SEQ ID NO：76的VH和VL结构域的抗PD-L1 IgG抗体。

在基因工程化的小鼠模型中评估m3c5-J*RI的抗肿瘤作用。将表达人PD-L1而不是mPD-L1的小鼠结肠癌细胞系CT-26植入表达人PD-1和人CTLA-4分子而不是小鼠PD-1和CTLA-4分子的一组BALB/c小鼠的左侧。当肿瘤达到60-100mm³之间时，将小鼠随机分组，每组10只，如表6所示进行处理。每周测量3次肿瘤尺寸，从处理开始起总共持续38天。

表6：处理组

组(n＝10)	处理	给药浓度	给药计划
				1	媒介物	NA	ip BIWx3<sup>+</sup>
2	抗PD-L1 IgG	5mg/kg	ip Q3d x6*
				3	m3c5-J*RI	5mg/kg	ip Q2d x3<sup>#</sup>
4	m3c5-J*RI	10mg/kg	ip Q2d x3
				5	m3c5-J*RI	25mg/kg	ip Q2d x3

⁺ip BIW x3：每周腹膜内注射2次，总共注射3次

^*ip Q3d x6：每3天腹膜内注射1次，总共注射6次

^#ip Q2d x3：每2天腹膜内注射1次，总共注射3次

图9A中示出了每个肿瘤组的平均肿瘤尺寸。图9B-9D中分别示出了处理第1、2和3组中的单一肿瘤尺寸。第1组在第22天终止(结束点：平均肿瘤尺寸>1,500mm³)，并且第2组和第3组被监测到第39天。表7中示出了第1-5组中无肿瘤的动物的数量。

表7：复原或无肿瘤小鼠

在右侧用野生型CT-26肿瘤细胞再次攻击来自第3-5组(总共n＝19)的无肿瘤小鼠以及15只初次试验的小鼠。监测肿瘤细胞生长至多48天。图10A中示出了每个肿瘤组的平均肿瘤尺寸。图10C和10D中分别示出了初次试验的小鼠和经处理小鼠的单一肿瘤尺寸。肿瘤在初次试验组中的10/15小鼠中生长，但不在m3C5-J*RI组的(0/19)小鼠中生长，这表明使用m3C5-J*RI的3种原始处理所引发的抗肿瘤免疫是长期存在的。图10B示出了初次试验组和处理组之间的肿瘤生长差异在统计学上是显著的。(P＜0.0001)。

实施例8：抗PD-L1 J*RI在体内小鼠药效动力学模型中的效力

在BALB/c小鼠模型中评估m3C5-J*RI的药效动力学作用。如表8中所示，处理5只小鼠的组。

表8：BALB/c药效动力学模型中的处理组

^#ip Q2d x3：每2天腹膜内注射1次，总共注射3次

如下通过流式细胞术对外周血NK细胞、外周血B细胞、CD8和CD4 T细胞进行细胞计数。用K2-EDTA收集血液，用CD45(白细胞)、CD3(T细胞)、CD4(CD4 T细胞)、CD8(CD8 T细胞)、CD19(B细胞)和CD49b(NK细胞)对血液和抗体进行染色，并且在具有计数珠的流式细胞仪上分析血液以评估细胞数量。

图11A-11D分别示出了CD8+ T细胞、NK细胞、CD4+T细胞和CD19+B细胞的结果。小鼠CD8 T细胞和小鼠NK细胞中存在短暂的m3c5-J*RI剂量依赖性增加。仅使用媒介物未观察到增加。m3c5-J*RI的增殖作用不影响CD4 T细胞或B细胞。

实施例9：评估包含具有突变的糖基化位点的IL-15变体的ISA

评估消除J*RI上的4个基于天冬酰胺的糖基化位点的影响。J*RI(“N¹”)上的第1个基于天冬酰胺的糖基化位点在J*(SEQ ID NO：3)的49位置处。J*RI上的其他3个基于天冬酰胺的糖基化位点位于IL-15部分中，在SEQ ID NO：4的71“N²”、79“N³”和112“N⁴”位置处。生成J*RI序列，其中N¹、N²、N³、N⁴或N¹-N⁴的组合突变为天冬氨酸以去除糖基化位点(分别是SEQID NO：86-90)。根据实施例2中所述的方法来生成并纯化h3C5 IgM(VH：SEQ ID NO：33、VL：SEQ ID NO：34)+J*RI N¹D、N²D、N³D、N⁴D或N¹D/N²D/N³D/N⁴D突变，并且测试它们的效力。图12中示出了结果。与本测定中的野生型J*RI序列相比，所有单一突变或组合突变都无法表现出显著的效力增加。

实施例10：评估多个物种的CD8 T细胞上的抗PD-L1 J*RI

评估m3c5-J*RI对食蟹猴PBMC的增殖活性和细胞因子释放活性。在测定中并排使用6种健康人供体PBMC以及4种健康食蟹猴供体PBMC，并且根据实施例2中所述的方法将它们与m3c5-J*RI的剂量滴定和不含IL-15ISA、“m3c5 IgM”(VH：SEQ ID NO：224、VL：SEQ IDNO：225)的抗PD-L1 IgM对照一起孵育3天。图13A-13B示出了m3c5-J*RI对人和食蟹猴CD8 T细胞具有可比较的增殖活性。表9示出了人和食蟹猴CD8 T细胞的平均增殖EC50。

表9：响应m3c5-J*RI和h3C5 IgM的人和食蟹猴的CD8 T细胞增殖。

使用流式微珠阵列(CBA)测定来分析来自增殖测定的上清液以确定细胞因子浓度。根据制造商的说明书，使用人TH1/TH2细胞因子试剂盒II来评估人细胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFNγ和TNFα)浓度。根据制造商的说明书，使用非人灵长类TH1/TH2试剂盒来评估食蟹猴细胞因子(IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFNγ和TNFα)。图14A-14F中分别示出了人IL-6、IFNγ和TNFα和食蟹猴IL-6、IFNγ和TNFα的所得浓度。所有其他细胞因子均低于检测限。

实施例11：在细胞依赖性细胞毒性测定中评估抗PD-L1 J*RI

使用体外细胞依赖性细胞毒性测定来评估m3c5-J*RI增加肿瘤细胞杀伤的能力。选择表达PD-L1并且被工程化以表达荧光素酶(Luc)的人乳腺癌细胞系MDA-MB-231-Luc作为靶肿瘤细胞。将来自健康供体的PBMC、纯化的NK细胞或纯化的CD8 T细胞与MDA-MB-231-Luc以指示的E：T(效应物：靶)比值共培养。向共培养物中添加抗体的剂量滴定。将细胞孵育3天或6天，并且在EnVision荧光读板机(Perkin-Elmer In.)上读取由MDA-MB-231-Luc杀伤造成的荧光。图15A-15C中分别示出了PMBC、NK细胞和CD8 T细胞的结果。m3c5-J*RI增加PMBC、NK细胞和CD8 T细胞的体外肿瘤细胞杀伤潜能。

实施例12：评估在人PD-L1上与3C5结合的表位

使用丙氨酸扫描诱变来标测在人PD-L1上与3C5 H2L2(VH：SEQ ID NO：91、VL：SEQID NO：94)抗体结合的表位。通过构建人PD-L1的丙氨酸扫描文库来执行表位标测，该文库然后在HEK-293T细胞上表达。通过高通量流式细胞术来评估3C5 H2L2 F(ab’)2与每个HEK-293转染的PD-L1突变版本的结合。发现对3C5结合很重要的PD-L1氨基酸是R113、Y123和R125，并且图16中示出了如Zhang等人(Oncotarget，2017，8(52)：90215-90224)所确定的这些氨基酸在PD-L1晶体结构上的位置。

表10：本公开中呈现的序列(信号肽带下划线，否则蛋白质是成熟的)

序列表

<110> IGM生物科学股份有限公司(IGM BIOSCIENCES, INC.)

<120> 免疫刺激性多聚体结合分子

<130> 005-022WO1

<140>

<141>

<150> 62/887,458

<151> 2019-08-15

<160> 226

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 159

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

Met Lys Asn His Leu Leu Phe Trp Gly Val Leu Ala Val Phe Ile Lys

1 5 10 15

Ala Val His Val Lys Ala Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp

20 25 30

Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser

35 40 45

Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val

50 55 60

Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg

65 70 75 80

Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro

85 90 95

Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn

100 105 110

Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg

115 120 125

Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr

130 135 140

Lys Met Val Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp

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<210> 2

<211> 137

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 2

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

35 40 45

Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

50 55 60

Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

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<210> 3

<211> 137

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 3

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

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Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

50 55 60

Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp

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<210> 4

<211> 114

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 4

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

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Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

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Thr Ser

<210> 5

<211> 77

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 5

Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val

1 5 10 15

Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly

20 25 30

Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn

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Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile

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Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro

65 70 75

<210> 6

<211> 361

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 6

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

35 40 45

Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

50 55 60

Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

145 150 155 160

His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg

165 170 175

Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu

180 185 190

Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr

195 200 205

Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro

210 215 220

Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

225 230 235 240

Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

245 250 255

Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

260 265 270

Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys

275 280 285

Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala

290 295 300

Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser

305 310 315 320

Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu

325 330 335

Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His

340 345 350

Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser

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<210> 7

<211> 361

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 7

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

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Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

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Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

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Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

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Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

145 150 155 160

His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg

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Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu

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Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr

195 200 205

Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro

210 215 220

Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

225 230 235 240

Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asp Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

245 250 255

Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

260 265 270

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275 280 285

Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala

290 295 300

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Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu

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Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His

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<210> 8

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 8

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

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20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

35 40 45

Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

50 55 60

Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

145 150 155 160

His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg

165 170 175

Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu

180 185 190

Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr

195 200 205

Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro

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Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asp Val Ile Ser Asp Leu

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275 280 285

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 9

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Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

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His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg

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Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asn Leu

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<210> 10

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 10

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

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Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

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Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

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Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 11

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 12

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<211> 361

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 13

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225 230 235 240

Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

245 250 255

Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 14

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Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 15

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Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

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225 230 235 240

Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

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Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

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290 295 300

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 16

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

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Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

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Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

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Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

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Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

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Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

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Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asp Val Ile Ser Asp Leu

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 17

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

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Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

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Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asp Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

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<210> 18

<211> 361

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 18

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

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Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

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Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

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Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

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Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 19

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr

20 25 30

Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

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50 55 60

Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile

65 70 75 80

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115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val

130 135 140

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Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn

165 170 175

Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly Leu Ile Gly Gly

180 185 190

Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu

195 200 205

Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Thr Glu Asp

210 215 220

Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe

225 230 235 240

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

245 250 255

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu

260 265 270

Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg

275 280 285

Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile

290 295 300

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305 310 315 320

Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys

325 330 335

Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln

340 345 350

Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr

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Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly

370 375 380

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Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

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Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser

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Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys

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Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala

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Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly

485 490 495

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn

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Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln

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Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro

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Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val

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Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn

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Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr

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Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys

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Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr

610 615 620

Ser

625

<210> 20

<211> 369

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 20

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

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Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

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Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

50 55 60

Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

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Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp

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Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr

165 170 175

Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met

180 185 190

Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp

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Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn

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Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys

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Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val

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His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly

260 265 270

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

275 280 285

Gly Ser Leu Gln Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala

290 295 300

Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile

305 310 315 320

Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu

325 330 335

Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser

340 345 350

Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro

355 360 365

Pro

<210> 21

<211> 369

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 21

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

20 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110

Thr Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Ile Thr Cys Pro

130 135 140

Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser

145 150 155 160

Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys

165 170 175

Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn

180 185 190

Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala

195 200 205

Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

210 215 220

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu

225 230 235 240

Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg

245 250 255

Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile

260 265 270

Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro

275 280 285

Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys

290 295 300

Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln

305 310 315 320

Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr

325 330 335

Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly

340 345 350

Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro

355 360 365

Asp

<210> 22

<211> 363

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 22

Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val

1 5 10 15

Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly

20 25 30

Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn

35 40 45

Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile

50 55 60

Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Gly Gly

65 70 75 80

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu

85 90 95

Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu

100 105 110

Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val

115 120 125

His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu

130 135 140

Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val

145 150 155 160

Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn

165 170 175

Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn

180 185 190

Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile

195 200 205

Asn Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

210 215 220

Gly Ser Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys

225 230 235 240

Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn

245 250 255

Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn

260 265 270

Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val

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Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu

290 295 300

Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu

305 310 315 320

Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr

325 330 335

Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu

340 345 350

Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp

355 360

<210> 23

<211> 374

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 23

Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val

1 5 10 15

Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly

20 25 30

Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn

35 40 45

Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile

50 55 60

Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Gly Gly

65 70 75 80

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

85 90 95

Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val

100 105 110

Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser

115 120 125

Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile

130 135 140

Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu

145 150 155 160

Arg Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp

165 170 175

Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser

180 185 190

Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp

195 200 205

Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu

210 215 220

Thr Lys Met Val Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp

225 230 235 240

Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

245 250 255

Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile

260 265 270

Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu

275 280 285

Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu

290 295 300

Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His

305 310 315 320

Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser

325 330 335

Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu

340 345 350

Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln

355 360 365

Met Phe Ile Asn Thr Ser

370

<210> 24

<211> 362

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 24

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

20 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110

Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys

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Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu

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Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg

165 170 175

Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr

180 185 190

His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu

195 200 205

Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp

210 215 220

Ser Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr

225 230 235 240

Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr

245 250 255

Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Ser Gly Gly Gly

260 265 270

Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Cys Pro Pro

275 280 285

Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu

290 295 300

Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala

305 310 315 320

Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val

325 330 335

Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu

340 345 350

Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Gly

355 360

<210> 25

<211> 266

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 25

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

20 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110

Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys

130 135 140

Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu

145 150 155 160

Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg

165 170 175

Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr

180 185 190

His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu

195 200 205

Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp

210 215 220

Ser Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr

225 230 235 240

Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr

245 250 255

Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp

260 265

<210> 26

<211> 266

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 26

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

35 40 45

Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

50 55 60

Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp

145 150 155 160

Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr

165 170 175

Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met

180 185 190

Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp

195 200 205

Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn

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Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys

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Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val

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<210> 27

<211> 809

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 27

Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu

1 5 10 15

Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln

20 25 30

Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu

35 40 45

Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys

50 55 60

Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu

65 70 75 80

Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro

85 90 95

Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu

100 105 110

Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His

115 120 125

Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg

130 135 140

Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg

145 150 155 160

Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala

165 170 175

Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser

180 185 190

Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu

195 200 205

Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro

210 215 220

Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys

225 230 235 240

Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp

245 250 255

Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser

260 265 270

Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His

275 280 285

Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser

290 295 300

Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala

305 310 315 320

Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg

325 330 335

Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr

340 345 350

Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu

355 360 365

Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro

370 375 380

Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Lys Gln Leu Gly Glu

385 390 395 400

Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro

405 410 415

Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys

420 425 430

Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys

435 440 445

Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His

450 455 460

Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser

465 470 475 480

Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr

485 490 495

Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp

500 505 510

Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala

515 520 525

Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu

530 535 540

Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys

545 550 555 560

Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val

565 570 575

Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

580 585 590

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

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610 615 620

Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu

625 630 635 640

Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr

645 650 655

Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro

660 665 670

Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

675 680 685

Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

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Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

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725 730 735

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740 745 750

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Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu

770 775 780

Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His

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Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser

805

<210> 28

<211> 817

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 28

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

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Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110

Thr Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Ile Thr Cys Pro

130 135 140

Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser

145 150 155 160

Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys

165 170 175

Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn

180 185 190

Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala

195 200 205

Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

210 215 220

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala

225 230 235 240

His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu

245 250 255

Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val

260 265 270

Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp

275 280 285

Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp

290 295 300

Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala

305 310 315 320

Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln

325 330 335

His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val

340 345 350

Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys

355 360 365

Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro

370 375 380

Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys

385 390 395 400

Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu

405 410 415

Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys

420 425 430

Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val

435 440 445

Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser

450 455 460

Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly

465 470 475 480

Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile

485 490 495

Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu

500 505 510

Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp

515 520 525

Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser

530 535 540

Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly

545 550 555 560

Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val

565 570 575

Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys

580 585 590

Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu

595 600 605

Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys

610 615 620

Glu Leu Phe Lys Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu

625 630 635 640

Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val

645 650 655

Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His

660 665 670

Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val

675 680 685

Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg

690 695 700

Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe

705 710 715 720

Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala

725 730 735

Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu

740 745 750

Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys

755 760 765

Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala

770 775 780

Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe

785 790 795 800

Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly

805 810 815

Leu

<210> 29

<211> 646

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 29

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr

20 25 30

Arg Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val

450 455 460

Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly

465 470 475 480

Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn

485 490 495

Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile

500 505 510

Arg Asp Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly

515 520 525

Gly Gly Gly Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile

530 535 540

Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu

545 550 555 560

Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu

565 570 575

Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His

580 585 590

Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser

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Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu

610 615 620

Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln

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Met Phe Ile Asn Thr Ser

645

<210> 30

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 30

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ala Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

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Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

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Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln

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Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

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Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 31

Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His

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Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys

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Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys

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Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu

65 70 75 80

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130

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 32

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

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Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

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Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys

145 150 155 160

Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile

165 170 175

Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu

180 185 190

Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 33

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 34

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ile Trp

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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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65 70 75 80

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 35

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 36

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 37

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

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65 70 75 80

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 38

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 39

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

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Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

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Thr Val Ser Ser

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 40

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Asn Ser

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 41

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Asn Ser

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

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<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 42

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Phe Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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65 70 75 80

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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys

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<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 43

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Leu Ser Pro Ser Gly Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Pro Lys Phe

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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Thr Val Ser Ser

115

<210> 44

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 44

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Ser

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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65 70 75 80

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Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 45

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 45

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Ser Gly

20 25 30

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Gly Tyr Ile Ser Tyr Asn Gly Ile Thr Tyr His Asn Pro Ser Leu Lys

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Ser Arg Ile Thr Ile Asn Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu

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Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Tyr Lys Tyr Asp Tyr Asp Gly Gly His Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 46

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 46

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Tyr Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

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<210> 47

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 47

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

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Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

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Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 48

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 48

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro

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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 49

<211> 122

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 49

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

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Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

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Ala Arg His Pro Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Pro Asn Phe Asp Tyr Trp

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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 50

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 50

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser

20 25 30

Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro

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65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Ala

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<210> 51

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 51

Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn

1 5 10 15

Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp

20 25 30

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35 40 45

Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys

50 55 60

Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln

65 70 75 80

Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn

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Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys

100 105 110

Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg

115 120 125

Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile

130 135 140

Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr

145 150 155 160

Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr

165 170 175

Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln

180 185 190

Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln

195 200 205

Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val

210 215 220

Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr

225 230 235 240

Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr

245 250 255

Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn

260 265 270

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275 280 285

Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr

290 295 300

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385 390 395 400

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405 410 415

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420 425 430

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435 440 445

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450

<210> 52

<211> 453

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 52

Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn

1 5 10 15

Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp

20 25 30

Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser

35 40 45

Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys

50 55 60

Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln

65 70 75 80

Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn

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<213> 智人(Homo sapiens)

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115 120 125

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 54

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<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 55

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180 185 190

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Gln Ser Ser Gly Glu Asn Cys Asp Val Val Val Asn Thr Leu Gly Lys

275 280 285

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Gly Arg Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 57

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 58

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 59

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<210> 60

<211> 114

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 60

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<211> 114

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 61

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 62

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<210> 63

<211> 114

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 63

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<210> 64

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 64

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<210> 65

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 65

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<211> 114

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 66

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<210> 67

<211> 114

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 67

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65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110

Thr Ser

<210> 68

<211> 114

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 68

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asn Val His

20 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Gln

50 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110

Thr Ser

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<211> 159

<212> PRT

<213> 食蟹猕猴(Macaca fascicularis)

<400> 69

Met Lys Asn His Leu Leu Phe Trp Gly Val Leu Ala Ile Phe Val Lys

1 5 10 15

Ala Val His Val Lys Ala Gln Glu Gly Glu Arg Ile Val Leu Val Asp

20 25 30

Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser

35 40 45

Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg His Ile Arg Ile Ile Val

50 55 60

Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg

65 70 75 80

Thr Lys Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro

85 90 95

Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn

100 105 110

Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg

115 120 125

Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Thr Tyr Gly Gly Glu Thr

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Lys Met Val Gln Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ser Cys Tyr Pro Asp

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<210> 70

<211> 159

<212> PRT

<213> 小家鼠(Mus musculus)

<400> 70

Met Lys Thr His Leu Leu Leu Trp Gly Val Leu Ala Ile Phe Val Lys

1 5 10 15

Ala Val Leu Val Thr Gly Asp Asp Glu Ala Thr Ile Leu Ala Asp Asn

20 25 30

Lys Cys Met Cys Thr Arg Val Thr Ser Arg Ile Ile Pro Ser Thr Glu

35 40 45

Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Val Val Pro

50 55 60

Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Arg

65 70 75 80

Asn Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Val Cys Lys Lys Cys Asp Pro Val

85 90 95

Glu Val Glu Leu Glu Asp Gln Val Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile

100 105 110

Cys Asn Glu Asp Asp Gly Val Pro Glu Thr Cys Tyr Met Tyr Asp Arg

115 120 125

Asn Lys Cys Tyr Thr Thr Met Val Pro Leu Arg Tyr His Gly Glu Thr

130 135 140

Lys Met Val Gln Ala Ala Leu Thr Pro Asp Ser Cys Tyr Pro Asp

145 150 155

<210> 71

<211> 161

<212> PRT

<213> 食蟹猕猴(Macaca fascicularis)

<400> 71

Ile Phe Gln Lys Pro His Leu Arg Ser Val Ser Ile His Cys Tyr Leu

1 5 10 15

Cys Leu Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His Val

20 25 30

Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala Asn

35 40 45

Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln

50 55 60

Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro

65 70 75 80

Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val

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Ile Ser His Glu Ser Gly Asp Thr Asp Ile His Asp Thr Val Glu Asn

100 105 110

Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ile Leu Ser Ser Asn Gly Asn Ile Thr

115 120 125

Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys

130 135 140

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Ser

<210> 72

<211> 162

<212> PRT

<213> 小家鼠(Mus musculus)

<400> 72

Met Lys Ile Leu Lys Pro Tyr Met Arg Asn Thr Ser Ile Ser Cys Tyr

1 5 10 15

Leu Cys Phe Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His

20 25 30

Val Phe Ile Leu Gly Cys Val Ser Val Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala

35 40 45

Asn Trp Ile Asp Val Arg Tyr Asp Leu Glu Lys Ile Glu Ser Leu Ile

50 55 60

Gln Ser Ile His Ile Asp Thr Thr Leu Tyr Thr Asp Ser Asp Phe His

65 70 75 80

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Asn Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

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Val Ile Leu His Glu Tyr Ser Asn Met Thr Leu Asn Glu Thr Val Arg

100 105 110

Asn Val Leu Tyr Leu Ala Asn Ser Thr Leu Ser Ser Asn Lys Asn Val

115 120 125

Ala Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Thr Phe

130 135 140

Thr Glu Phe Leu Gln Ser Phe Ile Arg Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

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Thr Ser

<210> 73

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<212> PRT

<213> 食蟹猕猴(Macaca fascicularis)

<400> 73

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1 5 10 15

Ile Arg Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys

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Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys

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Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Ile Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Cys Ile Arg Asp Pro Leu Leu Ala Arg Gln Arg Pro Ala Pro Pro

65 70 75 80

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85 90 95

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100 105 110

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115 120 125

Thr Ser Ser Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Gly Ser His Glu Ser Ser

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His Gly Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Thr Trp Glu Leu Thr Ala Ser

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165 170 175

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<210> 74

<211> 263

<212> PRT

<213> 小家鼠(Mus musculus)

<400> 74

Met Ala Ser Pro Gln Leu Arg Gly Tyr Gly Val Gln Ala Ile Pro Val

1 5 10 15

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Arg Val Thr Pro

20 25 30

Gly Thr Thr Cys Pro Pro Pro Val Ser Ile Glu His Ala Asp Ile Arg

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Val Lys Asn Tyr Ser Val Asn Ser Arg Glu Arg Tyr Val Cys Asn Ser

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Asn Lys Asn Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys

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130 135 140

Thr Ala Ile Met Pro Gly Ser Arg Leu Thr Pro Ser Gln Thr Thr Ser

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165 170 175

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180 185 190

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Val Glu Thr Met Glu Thr Val Pro Met Thr Val Arg Ala Ser Ser Lys

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260

<210> 75

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 75

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

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<210> 76

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 76

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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<211> 361

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 77

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

35 40 45

Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

50 55 60

Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

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Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

145 150 155 160

His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg

165 170 175

Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu

180 185 190

Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr

195 200 205

Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro

210 215 220

Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

225 230 235 240

Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asp Trp Val Asp Val Ile Ser Asn Leu

245 250 255

Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

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Tyr Thr Glu Ser Asn Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys

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Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu

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Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His

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Ile Val Glu Met Phe Ile Asn Thr Ser

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<210> 78

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 78

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 79

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 79

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Gln

<210> 80

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 80

Gly Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 81

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 81

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 82

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 82

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 83

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 83

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

20 25

<210> 84

<211> 737

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 84

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

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Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

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Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

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Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala

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His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu

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Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val

180 185 190

Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp

195 200 205

Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp

210 215 220

Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala

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Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln

245 250 255

His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val

260 265 270

Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys

275 280 285

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Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys

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Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu

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Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys

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Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val

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Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser

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Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile

405 410 415

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Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp

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Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser

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Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly

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Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val

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Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu

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Glu Leu Phe Lys Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu

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Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val

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Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His

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Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val

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Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala

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675 680 685

Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala

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725 730 735

Leu

<210> 85

<211> 361

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 85

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

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Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

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Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

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Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

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His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg

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Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

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Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

260 265 270

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275 280 285

Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala

290 295 300

Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ile

305 310 315 320

Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu

325 330 335

Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His

340 345 350

Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser

355 360

<210> 86

<211> 361

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 86

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

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Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

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Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

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Asp Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

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65 70 75 80

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Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

145 150 155 160

His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg

165 170 175

Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu

180 185 190

Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr

195 200 205

Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro

210 215 220

Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

225 230 235 240

Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

245 250 255

Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

260 265 270

Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys

275 280 285

Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala

290 295 300

Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser

305 310 315 320

Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu

325 330 335

Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His

340 345 350

Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser

355 360

<210> 87

<211> 361

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 87

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

35 40 45

Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

50 55 60

Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

145 150 155 160

His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg

165 170 175

Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu

180 185 190

Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr

195 200 205

Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro

210 215 220

Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

225 230 235 240

Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

245 250 255

Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

260 265 270

Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys

275 280 285

Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala

290 295 300

Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asp Asn Ser

305 310 315 320

Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu

325 330 335

Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His

340 345 350

Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser

355 360

<210> 88

<211> 361

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 88

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

35 40 45

Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

50 55 60

Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

145 150 155 160

His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg

165 170 175

Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu

180 185 190

Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr

195 200 205

Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro

210 215 220

Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

225 230 235 240

Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

245 250 255

Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

260 265 270

Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys

275 280 285

Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala

290 295 300

Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser

305 310 315 320

Leu Ser Ser Asn Gly Asp Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu

325 330 335

Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His

340 345 350

Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser

355 360

<210> 89

<211> 361

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 89

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

35 40 45

Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

50 55 60

Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

145 150 155 160

His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg

165 170 175

Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu

180 185 190

Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr

195 200 205

Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro

210 215 220

Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

225 230 235 240

Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

245 250 255

Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

260 265 270

Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys

275 280 285

Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala

290 295 300

Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser

305 310 315 320

Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu

325 330 335

Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His

340 345 350

Ile Val Gln Met Phe Ile Asp Thr Ser

355 360

<210> 90

<211> 361

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 90

Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp Asn Lys Cys Lys Cys Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser Glu Asp Pro Asn Glu Asp

20 25 30

Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val Pro Leu Asn Asn Arg Glu

35 40 45

Asp Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg Thr Arg Phe Val Tyr His

50 55 60

Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro Thr Glu Val Glu Leu Asp

65 70 75 80

Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn Ile Cys Asp Glu Asp Ser

85 90 95

Ala Thr Glu Thr Cys Ala Thr Tyr Asp Arg Asn Lys Cys Tyr Thr Ala

100 105 110

Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr Lys Met Val Glu Thr Ala

115 120 125

Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu

145 150 155 160

His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg

165 170 175

Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu

180 185 190

Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr

195 200 205

Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro

210 215 220

Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

225 230 235 240

Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu

245 250 255

Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu

260 265 270

Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys

275 280 285

Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala

290 295 300

Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asp Asn Ser

305 310 315 320

Leu Ser Ser Asn Gly Asp Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu

325 330 335

Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His

340 345 350

Ile Val Gln Met Phe Ile Asp Thr Ser

355 360

<210> 91

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 91

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Thr Gly Val Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 92

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 92

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Thr Gly Val Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Phe Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Met Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val

85 90 95

Arg Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 93

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 93

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Thr Gly Val Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Phe Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Met Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val

85 90 95

Arg Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 94

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 94

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ile Trp

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Gln Ser Phe Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 95

<211> 570

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 95

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Thr Gly Val Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu

115 120 125

Val Ser Cys Glu Asn Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly

130 135 140

Cys Leu Ala Gln Asp Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys

145 150 155 160

Tyr Lys Asn Asn Ser Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val

165 170 175

Leu Arg Gly Gly Lys Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser

180 185 190

Lys Asp Val Met Gln Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln

195 200 205

His Pro Asn Gly Asn Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala

210 215 220

Glu Leu Pro Pro Lys Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe

225 230 235 240

Phe Gly Asn Pro Arg Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe

245 250 255

Ser Pro Arg Gln Ile Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val

260 265 270

Gly Ser Gly Val Thr Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser

275 280 285

Gly Pro Thr Thr Tyr Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser

290 295 300

Asp Trp Leu Ser Gln Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly

305 310 315 320

Leu Thr Phe Gln Gln Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp

325 330 335

Thr Ala Ile Arg Val Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe

340 345 350

Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr

355 360 365

Tyr Asp Ser Val Thr Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val

370 375 380

Lys Thr His Thr Asn Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser

385 390 395 400

Ala Val Gly Glu Ala Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu

405 410 415

Arg Phe Thr Cys Thr Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Asp

420 425 430

Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val

435 440 445

Tyr Leu Leu Pro Pro Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala

450 455 460

Thr Ile Thr Cys Leu Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val

465 470 475 480

Gln Trp Met Gln Arg Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr

485 490 495

Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His

500 505 510

Ser Ile Leu Thr Val Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr

515 520 525

Thr Cys Val Val Ala His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg

530 535 540

Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu

545 550 555 560

Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr

565 570

<210> 96

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 96

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 97

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 97

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 98

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 98

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 99

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 99

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 100

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 100

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 101

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 101

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 102

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 102

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Val Asn Pro Phe Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Met Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Ala Trp Gly Tyr Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 103

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 103

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 30

Gly Thr Ser Leu Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Val Asp Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn

65 70 75 80

Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 95

Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 104

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 104

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Val Asn Pro Phe Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Met Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Ala Trp Gly Tyr Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 106

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 108

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asn Thr Phe Thr Asn Tyr

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<210> 115

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<220>

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 119

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<220>

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<400> 120

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 121

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 122

Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

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<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 123

Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys

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Thr Ala Thr Ile Ala Cys Gly Gly Glu Asn Ile Gly Arg Lys Thr Val

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<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 124

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

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Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 125

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

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Arg Val Ser Ile Ser Cys Ser Gly Arg Ser Ser Asn Ile Ala Ser His

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Thr Gly Met Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

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<210> 126

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 126

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Gly Gly Ser Tyr Gly Ser Leu Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly

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Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 127

<211> 105

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 127

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys

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Thr Thr Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Arg Lys Ser Val

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His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Leu Val Tyr

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Asp Asp Gly Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

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Gly Gly Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu

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<211> 122

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 128

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

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<211> 110

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 129

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

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Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

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Ser Val Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

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<210> 130

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 130

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

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Gln Gly Thr Leu

115

<210> 131

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 131

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly

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Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser

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Leu Ser Gly Ser Tyr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val

100 105 110

Leu

<210> 132

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 132

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 148

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 151

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 153

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 154

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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<210> 155

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 155

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 156

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 157

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 158

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115 120

<210> 159

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 159

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 160

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 175

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 179

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 180

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 181

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<211> 119

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 182

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<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 183

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 184

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<211> 107

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 185

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 186

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115 120

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 187

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 188

Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln

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Asn Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr

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Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

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Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met

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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val

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Arg Asp Ser Asn Tyr Arg Tyr Asp Glu Pro Phe Thr Tyr Trp Gly Gln

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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala

115 120

<210> 189

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 189

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Glu Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn

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Ile His Trp Phe Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr

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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

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<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 190

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Asn Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr

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Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

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Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Pro Ala Phe Lys

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Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu

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Lys Met Ser Ser Leu Gln Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val

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Arg Asp Ser Asn Tyr Arg Tyr Asp Glu Pro Phe Thr Tyr Trp Gly Gln

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 191

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Val Thr Pro Lys

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Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 192

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr

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Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

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Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Pro Ala Leu Lys

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Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val

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Arg Asp Ser Asn Tyr Arg Tyr Asp Glu Pro Phe Thr Tyr Trp Gly Gln

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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

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<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 193

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65 70 75 80

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 194

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

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115

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 195

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Pro Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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65 70 75 80

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 196

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Ser

20 25 30

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Gly Val Ile Ile Pro Ala Phe Gly Glu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 197

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 198

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 199

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Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Ser Ser Gly Thr Val Thr Ala Ile

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 200

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 201

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 202

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr

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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 203

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 204

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

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Asp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

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Gly Trp Leu His Ala Asp Thr Gly Ile Thr Lys Phe Ser Gln Lys Phe

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Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 205

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 205

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 206

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Gly Ile Phe Ser Thr Tyr

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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

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<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 207

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 208

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

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Val Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Ser Gly Ile Ser Gly Asn Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

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Ser

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<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 209

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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<210> 210

<211> 123

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 210

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Arg Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

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Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

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Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 211

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 211

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

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<210> 212

<211> 123

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 212

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Lys Tyr Asp Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 213

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 213

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

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<210> 214

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 214

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Asp Ser Ser Gly Trp Ser Arg Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 215

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 215

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

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Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 216

<211> 123

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 216

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Ile Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Tyr Ser Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 217

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 217

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 218

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 218

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Arg Gly Arg Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Arg Phe Arg Tyr Phe Asp Trp Phe Leu Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 219

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 219

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 220

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 220

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 221

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 221

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro

85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 222

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 222

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 223

<211> 110

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 223

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ala Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105 110

<210> 224

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 224

Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Thr Gly Val Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met

50 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val

85 90 95

Arg Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 225

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 225

Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ile Trp

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Glu Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Gln Ser Phe Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 226

<211> 50

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(50)

<223> 此序列可能涵盖1个至10个 "Gly Gly Gly Gly Ser"重复单元

<220>

<223> 参见提交的说明书以获得替代和优选实施方案的详细描述

<400> 226

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

20 25 30

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

35 40 45

Gly Ser

50

Claims (85)

1.一种多聚体结合分子，其包含2个或5个二价结合单元或其多聚变体或片段和经修饰的J链，

其中每个结合单元包含2个IgA或IgM重链恒定区或其多聚变体或片段，所述IgA或IgM重链恒定区或其多聚变体或片段各自与抗原结合结构域缔合，总共有4个或10个抗原结合结构域，

其中所述结合分子的至少三个所述抗原结合结构域与靶抗原特异性结合，并且

其中所述经修饰的J链包含(a)J链或其功能性片段或变体(“J”)和(b)免疫刺激剂(“ISA”)，其中J和所述ISA缔合为融合蛋白。

2.如权利要求1所述的多聚体结合分子，其中所述ISA包含细胞因子或其受体结合片段或变体。

3.如权利要求2所述的多聚体结合分子，其中所述细胞因子或其片段或变体包含IL-15或IL-2或它们的受体结合片段或变体。

4.如权利要求1至3中任一项所述的多聚体结合分子，其中所述ISA包含(a)白介素-15(IL-15)蛋白或其受体结合片段或变体(“I”)和(b)白介素-15受体-α(IL-15Rα)片段(“R”)，其能够与I缔合，包含sushi结构域或其变体，其中J与I与R中的至少一者缔合为融合蛋白，并且其中I和R可以缔合以用作所述ISA。

5.如权利要求1至4中任一项所述的多聚体结合分子，其中J是野生型人J链并且包含氨基酸序列SEQ ID NO:2或其功能性片段或变体。

6.如权利要求1至5中任一项所述的多聚体结合分子，其中J是变体J链或其片段，其相对于野生型J链包含一个或多个可影响所述多聚体结合分子的血清半衰期的单一氨基酸取代、缺失或插入；并且其中相对于除了一个或多个单一氨基酸取代、缺失或插入之外都相同的并且以相同方式对相同动物物种施用的参考多聚体结合分子，所述多聚体结合分子在对动物施用时表现出增加的血清半衰期。

7.如权利要求6所述的多聚体结合分子，其中所述J包含在对应于成熟野生型人J链(SEQ ID NO:2)的氨基酸Y102的氨基酸位置处的氨基酸取代。

8.如权利要求7所述的多聚体结合分子，其中对应于SEQ ID NO:2的Y102的所述氨基酸被丙氨酸(A)、丝氨酸(S)或精氨酸(R)取代。

9.如权利要求8所述的多聚体结合分子，其中对应于SEQ ID NO:2的Y102的所述氨基酸被丙氨酸(A)取代。

10.如权利要求9所述的多聚体结合分子，其中J是变体人J链并且包含氨基酸序列SEQID NO:3(“J*”)或SEQ ID NO:86的氨基酸1至137。

11.如权利要求1至10中任一项所述的多聚体结合分子，其中J是变体J链或其片段，其相对于野生型J链包含一个或多个降低所述J链的糖基化的单一氨基酸取代、缺失或插入。

12.如权利要求11所述的多聚体结合分子，其中所述J包含在对应于所述成熟野生型人J链(SEQ ID NO:2)的氨基酸N49的氨基酸位置处的氨基酸取代。

13.如权利要求12所述的多聚体结合分子，其中对应于SEQ ID NO:2的N49的所述氨基酸被天冬氨酸取代(D)。

14.如权利要求4至13中任一项所述的多聚体结合分子，其中I包含SEQ ID NO:4的成熟人IL-15氨基酸序列或其受体结合变体或片段。

15.如权利要求14所述的多聚体结合分子，其中所述受体结合变体包含至少1个但不多于10个单一氨基酸插入、缺失或取代，并且其中所述单一氨基酸插入、缺失或取代降低所述IL-15变体对其受体的亲和性。

16.如权利要求15所述的多聚体结合分子，其中I包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个氨基酸取代。

17.如权利要求16所述的多聚体结合分子，其中所述氨基酸取代在对应于SEQ ID NO:4的N1、N4、D8、D30、D61、E64、N65、N72或Q108的位置中的一个或多个处。

18.如权利要求17所述的多聚体结合分子，其中所述氨基酸取代包含SEQ ID NO:4中的N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D、N72D或Q108E取代中的一个或多个。

19.如权利要求18所述的多聚体结合分子，其中I包含SEQ ID NO:4，除了：

(a)在选自由N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D、N72D和Q108E组成的组的位置处的单一氨基酸取代；

(b)在选自由N4D/N65D和N1D/N65D组成的组的位置处的两个氨基酸取代；或

(c)在D30N/E64Q/N65D位置处的三个氨基酸取代。

20.如权利要求19所述的多聚体结合分子，其中I包含氨基酸序列SEQ ID NO:57、SEQID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQID NO:64、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:68。

21.如权利要求14所述的多聚体结合分子，其中所述受体结合变体包含至少1个但不多于10个单一氨基酸插入、缺失或取代，并且其中所述单一氨基酸插入、缺失或取代降低所述IL-15变体的糖基化。

22.如权利要求21所述的多聚体结合分子，其中I包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个氨基酸取代。

23.如权利要求22所述的多聚体结合分子，其中所述氨基酸取代在对应于SEQ ID NO:4的N71、S73、N79或N112的位置中的一个或多个处。

24.如权利要求23所述的多聚体结合分子，其中所述氨基酸取代包含SEQ ID NO:4中的N71D、S73I、N79D或N112D取代中的一个或多个。

25.如权利要求24所述的多聚体结合分子，其中I包含SEQ ID NO:4，除了在选自由N71D、S73I、N79D和N112D组成的组的位置处的一个或多个氨基酸取代。

26.如权利要求25所述的多聚体结合分子，其中I包含SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:90的氨基酸246至361的氨基酸序列。

27.如权利要求4至26中任一项所述的多聚体结合分子，其中R包含能够与人IL-15缔合的氨基酸序列SEQ ID NO:5或其变体或片段。

28.如权利要求4至20中任一项所述的多聚体结合分子，其中R基本上由或由能与人IL-15缔合的所述氨基酸序列SEQ ID NO:5或其变体组成。

29.如权利要求4至28中任一项所述的多聚体结合分子，其中J和I缔合为融合蛋白。

30.如权利要求4至28中任一项所述的多聚体结合分子，其中J和R缔合为融合蛋白。

31.如权利要求4至30中任一项所述的多聚体结合分子，其中J、I和R缔合为融合蛋白。

32.如权利要求31所述的多聚体结合分子，其中J、I和R通过接头进行融合。

33.如权利要求32所述的多聚体结合分子，其中所述接头是相同的或不同的。

34.如权利要求32或33所述的多聚体结合分子，其中至少一个接头包含、基本上由或由氨基酸序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:78)组成。

35.如权利要求32或33所述的多聚体结合分子，其中至少一个接头包含、基本上由或由氨基酸序列GGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(SEQ ID NO:79)组成。

36.如权利要求6至35中任一项所述的多聚体结合分子，其中J是J*，并且其中所述经修饰的J链从N端到C端排列为J*-R-I、J*-I-R、I-R-J*、R-I-J*、R-J*-I、I-J*-R、I-J*或J*-I，其中“-”是接头。

37.如权利要求36所述的多聚体结合分子，其中所述经修饰的J链包含氨基酸序列SEQID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ IDNO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ IDNO:18、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ IDNO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87、SEQ IDNO:88、SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:90。

38.如权利要求36所述的多聚体结合分子，其中所述经修饰的J链从N端到C端排列为J*-R-I。

39.如权利要求38所述的多聚体结合分子，其中所述经修饰的J链包含氨基酸序列SEQID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ IDNO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ IDNO:18、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:88、SEQ IDNO:89或SEQ ID NO:90。

40.如权利要求1至3中任一项所述的多聚体结合分子，其中所述ISA包含不与所述IL-2受体的α亚基结合的人IL-2的变体(“IL2v”)。

41.如权利要求40所述的多聚体结合分子，其中IL2v包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。

42.如权利要求41所述的多聚体结合分子，其中所述经修饰的J链包含氨基酸序列SEQID NO:32。

43.如权利要求4至42中任一项所述的多聚体结合分子，其中所述经修饰的J链还包含与其融合的抗体的抗原结合结构域。

44.如权利要求43所述的多聚体结合分子，其中所述抗原结合结构域与免疫效应细胞上的靶结合。

45.如权利要求44所述的多聚体结合分子，其中所述免疫效应细胞是CD8+T细胞。

46.如权利要求45所述的多聚体结合分子，其中所述抗原结合结构域是与CD3埃普西隆(CD3ε)特异性结合的单-链Fv(scFv)抗体片段。

47.如权利要求46所述的多聚体结合分子，其中所述经修饰的J链包含SEQ ID NO:19。

48.如权利要求1至47中任一项所述的多聚体结合分子，所述多聚体结合分子是五聚体并且包含5个结合单元，其中每个结合单元包含2个IgM重链恒定区或其多聚变体或片段。

49.如权利要求1至47中任一项所述的多聚体结合分子，所述多聚体结合分子是二聚体并且包含2个结合单元或其多聚变体或片段，其中每个结合单元包含2个IgA重链恒定区或其多聚变体或片段。

50.如权利要求1至49中任一项所述的多聚体结合分子，其中所述靶抗原包含肿瘤相关抗原或调节T细胞应答或NK细胞应答的靶。

51.如权利要求50所述的多聚体结合分子，其中所述靶抗原包含调节T细胞应答或NK细胞应答的靶。

52.如权利要求51所述的多聚体结合分子，其中所述靶抑制CD8+T细胞或NK细胞活性。

53.如权利要求52所述的多聚体结合分子，其中所述靶包含抑制性免疫检查点蛋白，并且其中所述抗原结合结构域拮抗所述靶，从而刺激CD8+T细胞或NK细胞。

54.如权利要求53所述的多聚体结合分子，其中所述抑制性免疫检查点蛋白包含程序性细胞死亡1蛋白(PD-1)、程序性细胞死亡配体1蛋白(PD-L1)、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3蛋白(TIM3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、B和T淋巴细胞弱化子蛋白(BTLA)、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)蛋白、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体蛋白(TIGIT)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体蛋白(KIR)、B7-H3蛋白、B7-H4蛋白或它们的任意组合。

55.如权利要求54所述的多聚体结合分子，其中所述抑制性免疫检查点蛋白包含PD-L1，并且其中所述抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区(VH)包含氨基酸序列SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:91、SEQ ID NO:92或SEQ ID NO:93，所述轻链可变区(VL)包含氨基酸序列SEQ ID NO:34或SEQ ID NO:94。

56.如权利要求54所述的多聚体结合分子，其中所述抑制性免疫检查点蛋白包含PD-L1，并且其中所述抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH和VL包含6个免疫球蛋白互补决定区HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含在所述HCDR或LCDR中的一个或多个中具有0个、1个或2个单一氨基酸取代的、包含以下序列的VH和VL的抗体的CDR：SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:96和SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98和SEQ ID NO:99、SEQ IDNO:100和SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104和SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:106和SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110和SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112和SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114和SEQ ID NO:115、SEQID NO:116和SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120和SEQ IDNO:121、SEQ ID NO:122和SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:124和SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:130和SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132和SEQ ID NO:133、SEQ ID NO:134和SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:136和SEQID NO:137、SEQ ID NO:138和SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:140和SEQ ID NO:141、SEQ IDNO:142和SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:144和SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:146和SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:148和SEQ ID NO:149、SEQ ID NO:150和SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:154和SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:156和SEQ ID NO:157、SEQID NO:158和SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:160和SEQ ID NO:161、SEQ ID NO:162和SEQ IDNO:163、SEQ ID NO:164和SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:166和SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:168和SEQ ID NO:169、SEQ ID NO:170和SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:172和SEQ ID NO:173、SEQ ID NO:174和SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:176和SEQ ID NO:177、SEQ ID NO:178和SEQID NO:179、SEQ ID NO:180和SEQ ID NO:181、SEQ ID NO:182和SEQ ID NO:183、SEQ IDNO:184和SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:188和SEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190和SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:192和SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:194和SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:196和SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:198和SEQ ID NO:199、SEQID NO:200和SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:204和SEQ IDNO:205、SEQ ID NO:206和SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:208和SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:210和SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:212和SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214和SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216和SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218和SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220和SEQID NO:221或SEQ ID NO:222和SEQ ID NO:223。

57.如权利要求54或56所述的多聚体结合分子，其中所述抑制性免疫检查点蛋白包含PD-L1，并且其中所述抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH和VL分别包含与包含以下序列的成熟VH和VL氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:96和SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98和SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100和SEQ ID NO:101、SEQID NO:102和SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104和SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:106和SEQ IDNO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110和SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112和SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114和SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116和SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120和SEQ ID NO:121、SEQ ID NO:122和SEQID NO:123、SEQ ID NO:124和SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127、SEQ IDNO:128和SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:130和SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132和SEQ ID NO:133、SEQ ID NO:134和SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:136和SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:138和SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:140和SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:142和SEQ ID NO:143、SEQID NO:144和SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:146和SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:148和SEQ IDNO:149、SEQ ID NO:150和SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:154和SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:156和SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:158和SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:160和SEQ ID NO:161、SEQ ID NO:162和SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:164和SEQID NO:165、SEQ ID NO:166和SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:168和SEQ ID NO:169、SEQ IDNO:170和SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:172和SEQ ID NO:173、SEQ ID NO:174和SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:176和SEQ ID NO:177、SEQ ID NO:178和SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:180和SEQ ID NO:181、SEQ ID NO:182和SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:184和SEQ ID NO:185、SEQID NO:186和SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:188和SEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190和SEQ IDNO:191、SEQ ID NO:192和SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:194和SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:196和SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:198和SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:200和SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:204和SEQ ID NO:205、SEQ ID NO:206和SEQID NO:207、SEQ ID NO:208和SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:210和SEQ ID NO:211、SEQ IDNO:212和SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214和SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216和SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218和SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220和SEQ ID NO:221或SEQ ID NO:222和SEQ ID NO:223。

58.如权利要求50或51所述的多聚体结合分子，其中所述靶包含TNF受体超家族靶，并且其中所述抗原结合结构域可以激活所述靶。

59.如权利要求58所述的多聚体结合分子，其中所述靶抗原包含GITR、OX40或它们的组合，并且其中所述抗原结合结构域可以激活所述靶。

60.如权利要求59所述的多聚体结合分子，其中所述靶抗原包含GITR，并且其中所述抗原结合结构域包含分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39和SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:42或SEQ IDNO:43和SEQ ID NO:44的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。

61.如权利要求59所述的多聚体结合分子，其中所述靶抗原包含OX40，并且其中所述抗原结合结构域包含分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46或SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:48的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。

62.如权利要求1至49中任一项所述的多聚体结合分子，其中所述靶抗原包含肿瘤相关抗原。

63.如权利要求62所述的多聚体结合分子，其中所述肿瘤相关抗原包含B细胞成熟抗原(BCMA)、CD19、CD20、EGFR、HER2(ErbB2)、ErbB3、ErbB4、CTLA4、PD-1、PD-L1、VEGF、VEGFR1、VEGFR2、CD52、CD30、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、CD38、GD2、SLAMF7、血小板衍生生长因子受体A(PDGFRA)、CD22、FLT3(CD135)、CD123、MUC-16、癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM-1)、间皮素、肿瘤相关钙信号转导子2(Trop-2)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC-3)、人H血型1型三糖(Globo-H)、唾液酸Tn抗原(STn抗原)、CD33或他们的任意组合。

64.如权利要求63所述的多聚体结合分子，其中所述靶抗原包含CD20，并且其中所述抗原结合结构域包含分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:49和SEQ ID NO:50的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。

65.如权利要求1至64中任一项所述的多聚体结合分子，其中所述结合分子的至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或10个所述抗原结合结构域与相同的靶抗原特异性结合。

66.如权利要求1至47或49至65中任一项所述的多聚体结合分子，其中每个结合单元包含2个IgA重链恒定区或其多聚片段或变体，每个所述IgA重链恒定区或其多聚片段或变体包含IgA Cα1结构域、IgA铰链、IgA Cα2结构域、IgA Cα3结构域和IgA尾端结构域。

67.如权利要求66所述的多聚体结合分子，其中所述IgA重链恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54或它们的任何多聚变体或片段。

68.如权利要求1至46或48至65中任一项所述的多聚体结合分子，其中每个结合单元包含2个IgM重链恒定区或其多聚片段或变体，每个所述IgM重链恒定区或其多聚片段或变体包含IgM Cμ4结构域和IgM尾端结构域。

69.如权利要求68所述的多聚体结合分子，其中每个IgM重链恒定区或其多聚片段或变体还包含位于所述IgM Cμ4和IgM尾端结构域的N端的IgM Cμ3结构域、IgM Cμ2结构域、IgMCμ1结构域或它们的任意组合。

70.如权利要求68或69所述的多聚体结合分子，其中每个IgM重链恒定区是人IgM恒定区或其多聚变体或片段，包含氨基酸序列SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52或它们的多聚变体或片段。

71.如权利要求69或70所述的多聚体结合分子，所述多聚体结合分子包含变体人IgM恒定区，其中相对于包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52或其多聚变体或片段的IgM重链恒定区的多聚体结合分子，所述多聚体结合分子具有降低的CDC活性。

72.如权利要求71所述的多聚体结合分子，其中每个IgM重链恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52的变体，其中所述变体包含SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52的P311位置处的氨基酸取代、SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52的P313位置处的氨基酸取代或SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52的P311和P313位置处的氨基酸取代。

73.如权利要求69或70所述的多聚体结合分子，其中每个IgM重链恒定区是变体人IgM恒定区，其相对于与所述变体IgM重链恒定区除一个或多个单一氨基酸取代、缺失或插入之外都相同的参考IgM重链恒定区具有一个或多个单一氨基酸取代、缺失或插入，并且其中相对于包含所述参考IgM重链恒定区并且以相同方式对相同动物物种施用的多聚体结合分子，所述多聚体结合分子在对受试动物施用时表现出增加的血清半衰期。

74.如权利要求73所述的多聚体结合分子，其中所述变体IgM重链恒定区包含在对应于野生型人IgM恒定区SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52的氨基酸E345A、S401A、E402A或E403A的一个或多个氨基酸位置处的氨基酸取代。

75.一种分离的多核苷酸，其包含编码如权利要求1至74中任一项所述的多聚体结合分子的亚基多肽的核酸，其中所述亚基多肽包含：(a)IgA或IgM重链，其包含与抗体重链可变区(VH)缔合的IgA或IgM重链恒定区或其多聚变体或片段；(b)抗体轻链，其包含与抗体轻链可变区(VL)缔合的抗体轻链恒定区；或(c)经修饰的J链，其包含以下中的两种或更多种：(i)J链或其功能性片段或变体(“J”)、(ii)白介素-15(IL-15)蛋白或其受体结合片段或变体(“I”)或(iii)白介素-15受体-α(IL-15Rα)片段(“R”)，其能够与I缔合，包含sushi结构域或其变体，其中J与I和R中的至少一者缔合为融合蛋白，并且其中I和R可以缔合以用作免疫刺激复合物；或(d)它们的任意组合。

76.如权利要求75所述的多核苷酸，其中所述亚基多肽包含IgM重链，所述IgM重链包含IgM恒定区或其多聚片段或变体。

77.如权利要求76所述的多核苷酸，其中所述IgM恒定区或其片段或变体包含氨基酸序列SEQ ID NO:51或SEQ ID NO:52。

78.如权利要求75所述的多核苷酸，其中所述亚基多肽包含所述抗体轻链。

79.如权利要求75所述的多核苷酸，其中所述亚基多肽包含所述经修饰的J链。

80.如权利要求79所述的多核苷酸，其中所述亚基包含氨基酸序列SEQ ID NO:6、SEQID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ IDNO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ IDNO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ IDNO:25、SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:32。

81.如权利要求75至80中任一项所述的多核苷酸，其包含2个、3个或更多个编码2个、3个或更多个所述亚基多肽的核酸序列。

82.一种表达载体，其包含如权利要求75至81中任一项所述的多核苷酸。

83.一种宿主细胞，其包含如权利要求75至81中任一项所述的多核苷酸或如权利要求82所述的表达载体。

84.一种用于生产如权利要求1至74中任一项所述的多聚体结合分子的方法，其包括培养如权利要求83所述的宿主细胞和回收所述多聚体结合分子。

85.一种用于治疗癌症的方法，其包括对需要治疗的受试者施用如权利要求1至74中任一项所述的多聚体结合分子。

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