JP2018502926A - グリカン治療剤及びその関連方法 - Google Patents

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シルバーマン，ジャレッド
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ミルウィド，ジャック
ジェレミア，ジョン・エム
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Abstract

任意に、微量栄養素、ポリフェノール、プレバイオティクス、プロバイオティクス、または他の薬剤を含む、グリカン治療剤の調合剤、その薬学的組成物、及びメディカルフード、ならびにその作製方法が提供される。例えば、ヒト胃腸の微生物叢の調節のため及び腸内毒素症を治療するために、該グリカン（ｇｙｃａｎ）治療剤を使用する方法もまた、提供される。

Description

ヒトの微生物叢は複雑であり、遺伝学、年齢、性別、ストレス、栄養素、及び食事に応じて個体によって異なる。微生物叢は、多くの活動を行い、宿主の生理学に影響を及ぼし得る。腸内の微生物叢の数及び種の変化は、共同体機能及び宿主との相互作用を変化させ得る。限定された数のプロバイオティクス細菌が当該技術分野において公知であり、健康効果とのいくつかの関連が、ヒトによって得られるときに、文書化される。いくつかの食物は、ヒト宿主にとって有効であると考えられるある特定の細菌の増殖を促進し得る物質を含有する「プレバイオティクス」食物であると見なされる。これらの物質を用いた臨床試験の結果は、それらの有効性に関して矛盾して、ヒトの健康における影響は、概して、適度であると記載されている。それ故に、有益な微生物叢シフトを刺激し、ヒトの健康を改善することができる新規の治療的入力に対する必要性がある。
一態様では、本発明は、ヒト対象の胃腸の微生物叢における細菌分類群の存在度を調節する方法を特徴とし、本方法は、ヒト対象に、細菌分類群の存在度を調節するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与することを含み、ｉ）グリカン治療調合剤が分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ、残渣当たりの分岐点）が、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。いくつかの実施形態では、細菌分類群は、少なくとも第１及び第２の細菌分類群を含む。
いくつかの実施形態では、調合剤は、分岐オリゴ糖を含む。いくつかの実施形態では、調合剤中の平均分岐度（ＤＢ）は、少なくとも０．０５（例えば、少なくとも０．１）である。
いくつかの実施形態では、グリコシド結合のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、またはそれ以上が、独立して、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、または１−＞６グリコシド結合を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上、２つ以上、または３つ以上のグリコシド結合は、アルファ及びベータ構造の両方で存在する。
いくつかの実施形態では、グリカン単位は、テトロース、ペントース、ヘキソース、及びヘプトースの群から選択される単糖類のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つ、またはそれ以上を含む。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、及びラムノースの群から選択される単糖類のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態では、当該調合剤中のグリカンの少なくとも複数のグリカン、例えば、少なくとも１０、２０、３０ ４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、もしくは９９％（重量または数で）、または実質的にはすべてが、事前選択された基準レベルよりも多い、グリカン単位の反復単位、例えば、２、３、４個、またはそれ以上のグリカン単位の反復単位を含まない。一実施形態では、事前選択された基準レベルは、グリカン中の全グリカン単位の１０、２０、３０、４０、５０、または６０％である。例として、一実施形態では、これらの２０のモノマーの５０％未満である、２０の単糖類モノマーから構成されているグリカンは、２または３個のグリカン反復の反復単位である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、合成であり、かつ天然のオリゴ糖または多糖源から単離されない。
いくつかの実施形態では、ヒト対象の胃腸の微生物叢における細菌分類群の（例えば、第１及び第２の細菌分類群のそれぞれの）存在度は、少なくとも約５％、１０％、２５％ ５０％、７５％、１００％、２５０％、５００％、７５０％で、または少なくとも１０００％で調節される。いくつかの実施形態では、調節は、ヒト対象の胃腸の微生物叢における細菌分類群の（例えば、第１及び第２の細菌分類群のそれぞれの）存在度の増加または減少を含む。
いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、共生細菌分類群を含む。他の実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、病原性細菌分類群を含む。
いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｐｏｒｔｉｅｒａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ、Ｖｉｂｒｉｏ、及びＹｅｒｓｉｎｉａの群から選択される属を含む。いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの群から選択される属を含む。いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの群から選択される属を含む。いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ及びＢｌａｕｔｉａの群から選択される属を含む。
いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、小腸または大腸において優勢である分類群を含む。いくつかの実施形態では、小腸において優勢である細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｒｙｏｃｏｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、及びＴｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒの群から選択される属を含む。いくつかの実施形態では、大腸において優勢である細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓの群から選択される属を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ポリフェノール調合剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリフェノール調合剤は、植物源材料から単離された植物ポリフェノールを含む。いくつかの実施形態では、植物源材料は、ブルーベリー、クランベリー、ブドウ、モモ、プラム、ザクロ、大豆、赤ワイン、紅茶、または緑茶を含む。
いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）の存在度の調節は、腸内毒素症、例えば、本明細書に記載される腸内毒素症を治療する。
別の態様では、本発明は、ヒト対象における薬物または治療誘発性の症状を軽減させる方法を特徴とし、ヒト対象に、薬物または治療によって誘発された症状を軽減させるのに有効な量でグリカン治療調合剤を投与することを含み、ｉ）グリカン治療調合剤は、分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。
いくつかの実施形態では、薬物または治療誘導性の症状は、膨満感、下痢、嘔吐、吐き気、及び便秘の群から選択される。いくつかの実施形態では、薬物または治療誘導性は、下痢である。いくつかの実施形態では、薬物または治療誘導性の症状は、便秘である。
いくつかの実施形態では、本組成物は、薬物誘発性の症状を軽減させ、本組成物は、薬物の投与の前、それと同時に、またはその後に投与される。いくつかの実施形態では、薬物は、抗糖尿病薬、免疫抑制薬、抗菌薬、化学療法薬、抗精神病薬、プロトンポンプ阻害薬、または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。いくつかの実施形態では、薬物は、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、アモキシシリン−クラブラネート、セフィキシム、エファロスポリン、フルオロキノロン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アジスロマイシン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、イマチニブ、レナリドマイド、イムブルビカ、イピリムマブ、ペルツズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、ラパチニブ、エルロチニブ、カルムスチン、エトポシド、アラシチン、メルファラン、シタラビン、ダウノルビシン、アムサクリン、ミトキサントロン、オランザピン、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、オメプラゾール、スクラルファート、エソメプラゾール、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、ニメスリド、アスピリン、メトホルミン、パロキセチン、バルプロ酸、及びクロザピンの群から選択される。
いくつかの実施形態では、本組成物は、治療誘導性の症状を軽減させ、この治療は、放射線治療または手術を含む。
いくつかの実施形態では、薬物または治療誘導性の症状は、治療レジメン中に対象によって示される。いくつかの実施形態では、１つ以上の症状の軽減は、治療レジメンに対する対象によるコンプライアンスを増大させる。いくつかの実施形態では、１つ以上の症状の軽減は、治療レジメン中に投与される、高投与量の薬物に対する対象の耐性を増大させる。
別の態様では、本発明は、ヒト対象の胃腸管中の微生物多様性を調節する方法を特徴とし、本組成物は、微生物多様性を調節するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含み、ｉ）グリカン治療調合剤は分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ、残渣当たりの分岐点）は、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。いくつかの実施形態では、微生物多様性は、細菌多様性を含む。いくつかの実施形態では、調節は、微生物多様性の増加または減少を含む。
いくつかの実施形態では、微生物多様性は、シャノン多様性指数の使用によって決定される（例えば、測定される）か、またはそれによって表される。いくつかの実施形態では、シャノン多様性は、少なくとも約５％増加または減少する。いくつかの実施形態では、シャノン多様性は、少なくとも約１５％増加または減少する。いくつかの実施形態では、シャノン多様性は、少なくとも約０．３対数倍増加または減少する。いくつかの実施形態では、シャノン多様性は、少なくとも約０．６対数倍増加または減少する。いくつかの実施形態では、シャノン多様性は、少なくとも約１対数倍増加または減少する。
いくつかの実施形態では、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度は、少なくとも約５％増加する。
いくつかの実施形態では、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも２つの細菌分類群の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも２つの細菌分類群の存在度は、少なくとも約５％増加する。
いくつかの実施形態では、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの属の群から選択される少なくとも２つの細菌分類群の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ及びＢｌａｕｔｉａの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ及びＢｌａｕｔｉａの細菌属の両方の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、微生物多様性の調節は、腸内毒素症を治療する。
別の態様では、本発明は、治療を必要とするヒト対象を治療する方法を特徴とし、本方法は、ａ）腸内毒素症の治療を必要とするヒト対象を同定することと、ｂ）ヒト対象に、腸内毒素症を治療するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与することと、を含み、ｉ）グリカン治療調合剤は、分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ）は、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、感染性疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態では、感染性疾患、障害、または状態は、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）感染症、感染性大腸炎、またはＣ．ディフィシル大腸炎の群から選択される。いくつかの実施形態では、感染性疾患、障害、または状態は、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢（ＣＤＡＤ）、抗生物質関連下痢（ＡＡＤ）、抗生物質誘導性下痢、旅行者下痢（ＴＤ）、小児下痢、及び（急性）感染性下痢の群から選択される下痢である。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、代謝性疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態では、代謝性疾患、障害、または状態は、肥満、（インスリン耐性）前糖尿病、２型糖尿病、高空腹血糖（高血糖）、及び代謝症候群の群から選択される。いくつかの実施形態では、代謝性疾患、障害、または状態は、高血中コレステロール、高ＬＤＬ、高血圧（高血圧症）、高トリグリセリドレベル、低ＨＤＬの群から選択される心血管リスク因子である。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、炎症性疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態では、炎症性疾患、障害、または状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、腸炎、及び顕微鏡的大腸炎の群から選択される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患、障害、または状態は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、下痢、消化不良、及び非潰瘍性消化不良の群から選択される。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、自己免疫疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患、障害、または状態は、自己免疫性関節炎、１型糖尿病、多発性硬化症、及び乾癬の群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、アレルギーを有する。いくつかの実施形態では、アレルギーは、喘息またはアトピー性皮膚炎を含む。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、神経学的疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態では、神経学的疾患、障害、または状態は、自閉症、高アンモニア血症、及び肝性脳症の群から選択される。
いくつかの実施形態では、治療は、第２の薬物または薬学的薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の薬物または薬学的薬剤は、標準治療薬物または薬剤である。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤及び第２の薬物または薬学的薬剤を含む薬学的組成物の治療効果は、付加的である。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤及び第２の薬物または薬学的薬剤を含む薬学的組成物の治療効果は、相乗的である。
いくつかの実施形態では、組成物は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、本組成物は、所定の日数（治療期間）の間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、治療期間は、約１日〜約３０日間を含む。いくつかの実施形態では、治療期間は、約１カ月〜約６カ月間を含む。いくつかの実施形態では、対象は、単一の治療期間中、組成物を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、１を超える治療期間中、組成物を投与される。
いくつかの実施形態では、腸内毒素症を治療することによって、ヒト対象の疾患が治療される。
別の態様では、本発明は、ヒト対象の胃腸管の微生物叢の機能的経路を調節する方法を特徴とし、本組成物は、機能的経路を調節するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含み、ｉ）グリカン治療調合剤は分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ）は、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつ
ｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。
いくつかの実施形態では、機能的経路は、微生物叢によって表２中に列挙される、抗菌剤、二次胆汁酸、短鎖脂肪酸、親鉄剤、または代謝産物の産生を調節する。いくつかの実施形態では、抗菌剤は、バクテリオシンまたは過酸化水素を含む。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸は、ギ酸塩、酪酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、または吉草酸塩を含む。いくつかの実施形態では、代謝産物は、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、３−ヒドロキシイソ吉草酸塩、３−メチルクロトニルグリシン、３−メチルクロトニルグリシン、アラントイン、ベタイン、ギ酸塩、マンニトール、ｐ−クレゾールグルクロニド、フェニルアセチルグリシン、サルコシン、タウリン、酢酸、アセチルアルデヒド、アスコルビン酸、ブタンジオン、酪酸、デオキシコール酸、エチルフェニル硫酸塩、ギ酸、インドール、イソ酪酸、イソ吉草酸、プロピオン酸、セロトニン、コハク酸、コハク酸塩、ＴＭＡＯ、トリプトファン、吉草酸、ウルソデオキシコール酸、乳酸塩、乳酸、または過酸化水素を含む。
いくつかの実施形態では、機能的経路は、ヒト対象における炎症性または免疫調節サイトカインのレベルを調節する。いくつかの実施形態では、炎症性及び免疫調節サイトカインは、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド５（ＣＣＬ５、ＲＡＮＴＥＳとしても知られている）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、またはインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含む。
いくつかの実施形態では、機能性経路は、対象における短鎖脂肪酸のレベルを増加する。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸の増加は、対象による制御Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の生成を誘導する。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸の増加は、対象における腸内または血漿内毒素レベルの透過性を軽減させる。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸の増加は、対象の炎症反応を軽減させる。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸が、Ｒｕｍｉｎｏｃａｃｃａｃｅａｅ及び／またはＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅファミリーのうちの少なくとも１つの細菌種によって産生される。
いくつかの実施形態では、対象は、肥満である。
別の態様では、本発明は、Ｃ．ディフィシル感染症の治療のための薬物を以前に投与されたヒト対象におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症の再発を防止する方法を特徴とし、本方法は、再発を防止するのに有効な量でグリカン治療調合剤を投与することを含み、ｉ）グリカン治療調合剤は、分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ）は、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％は、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。
いくつかの実施形態では、再発は、Ｃ．ディフィシル感染症と関連する１つ以上の症状の回帰を含む。いくつかの実施形態では、再発は、第１選択または標準治療の薬物治療レジメン中、またはその後に生じる。
いくつかの実施形態では、Ｃ．ディフィシル感染症の治療のための薬物が抗生物質である。いくつかの実施形態では、抗生剤は、バンコマイシン、メトロニダゾール、及びフィダキソマイシンの群から選択される。いくつかの実施形態では、本組成物は、Ｃ．ディフィシル感染症の治療のための薬物の投与と同時に、またはその後に投与される。
いくつかの実施形態では、本組成物は、第２の薬物または治療と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、第２の薬物または治療は、抗生剤を含む。いくつかの実施形態では、抗生剤は、バンコマイシン、メトロニダゾール、及びフィダキソマイシンの群から選択される。
いくつかの実施形態では、本組成物の投与は、対象におけるＣ．ディフィシル感染症と関連する症状の重症度の軽減をもたらすが、対象におけるＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの集団を排除しない。いくつかの実施形態では、本組成物の投与は、対象におけるＣ．ディフィシル感染症と関連する症状の重症度の軽減をもたらすが、対象におけるＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの集団のレベルを変化させない。
別の態様では、本発明は、薬学的組成物を作製する方法を特徴とし、本方法は、ａ）合成グリカンの混合物を含む調合剤を提供することと、ｂ）調合剤の以下の特徴のうちの１つ以上の値を得ることと、ｃ）重合度（ＤＰ）、ｄ）平均分岐度（ＤＢ）、ｅ）アルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率、ｆ）ｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位のＤＰを有し、ｉｉ）調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である、という基準のうちの１つ以上を満たす場合、薬学的組成物として調合剤を製剤化することと、を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、ａ）調合剤のさらなる特徴：ｉ）グリカン単位の同定、ｉｉ）グリカン単位の比率、のうちのいずれか１つまたはそれらの両方の値を得ることと、ｂ）ｉｉｉ）調合剤中のグリカン単位の比率が、グリカン単位の入力の比率とほぼ同じである場合、薬学的組成物として調合剤を製剤化することと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、ｂ）調合剤のさらなる特徴：ｉｖ）調合剤を補充した培地中で、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃａｃｃａｅ ＡＴＣＣ ４３１８５、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｐｒｉ ＤＳＭ １８２０５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ ＡＴＣＣ ２９７４１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｓ ＤＳＭ １４８３８、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ ＡＴＣＣ ３５７０４、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｏｂｅｕｍ ＡＴＣＣ ２９７１４、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｅｘｉｌｅ ＡＴＣＣ ２７７５７、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ ＡＴＣＣ ８５０３からなる群から選択される共生菌株の細菌増殖のレベル、ｖ）調合剤を補充した培地中で、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１３８２、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＡＴＣＣ ４３２５５、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ ＡＴＣＣ ７００２２１、及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ＡＴＣＣ ２７８６９からなる群から選択される病原性株の細菌増殖のレベル、のうちのいずれか１つのまたはそれらの両方の値を得ることと、ｃ）以下の基準：ｖｉ）少なくとも５つの共生菌株の増殖の調合剤が追加される培地による促進、ｖｉｉ）２つ以下の病原性株の増殖の調合剤が追加される培地による促進、のうちの１つまたはそれらの両方が満たされる場合、薬学的組成物として調合剤を製剤化することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、プロセスにおける別のステップの前に、それと同時に行われ得る。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物として調合剤を製剤化するステップは、ｉ）調合剤から望ましくない構成物質を除去すること、ｉｉ）調合剤の体積を減少させること、ｉｉｉ）調合剤を殺菌すること、ｉｖ）調合剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と混合すること、ｖ）調合剤を第２の薬物または薬学的薬剤と混合すること、ｖｉ）調合剤を水溶液またはシロップに製剤化すること、ｖｉｉ）調合剤を錠剤または丸剤に製剤化すること、及びｖｉｉｉ）調合剤をカプセル剤に製剤化すること、のうちの１つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物として調合剤を製剤化するステップは、ｉｘ）調合剤をパッケージ化すること、ｘ）パッケージ化した調合剤にラベル付けすること、及びｘｉ）パッケージ化及びラベル付けされた調合剤を販売するか、または販売に供すること、のうちの１つ以上を含む。
別の態様では、本発明は、薬学的組成物を作製する方法を特徴とし、本方法は、（ｉ）グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、アラビノース、ラムノース、及びマンノースの群から選択される少なくとも１つのグリカン単位を含む治療用グリカン調合剤を提供することと、（ｉｉ）事前選択されたＮＭＲピークまたは一連のＮＭＲピークがグリカン調合剤と関連するかどうかを決定することと、（ｉｉｉ）事前選択されたピークまたは一連のピークが存在する場合、薬学的組成物として調合剤を製剤化することと、を含む。
いくつかの実施形態では、このピークは、１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣ ＮＭＲピークである。いくつかの実施形態では、決定は、調合剤と関連する１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは一連のピークの特定の値を得ることと、事前選択されたピークが存在する場合、薬学的組成物として調合剤を製剤化することと、を含む。
いくつかの実施形態では、ｉ）グルコースを含むグリカンについては、ピークは、５．４２、９２．５；５．２１、９２．８；５．１８、９３．９；５．０８、９７．０；５．３６、９８．４；５．３４、９９．８；５．３８、１００．３；４．９５、９８．６；４．６２、９６．６；４．７０、１０３．６；４．４９、１０３．４ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｉ）ガラクトースを含むグリカンについては、ピークは、５．３７、９２．９；５．２４、９３．１；５．１４、９６．０；４．９６、９９．３；５．３１、９８．７；５．３９、１０１．４；５．００、１０１．８；４．８０、１０１．３；４．６３、９７．０；４．５６、９７．２；４．５３、１０３．１；４．４３、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｉｉ）フコースを含むグリカンについては、ピークは、５．１８、９２．９；５．３３、９２．４；５．０４、９６．３；４．９０、９９．７；４．５２、９７．０；４．３９、１０３．６ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｖ）キシロースを含むグリカンについては、ピークは、５．１８、９３．０；５．１０、９４．３；５．３４、９８．２；５．３１、９９．６；５．１１、１００．８；４．９１、９９．４；４．５６、９７．３；４．６４、１０４．２；４．５４、１０３．４；４．４４、１０２．６；４．４４、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖ）アラビノースを含むグリカンについては、ピークは、５．２２、９３．２；５．１３、９３．２；５．２９，９６．０；５．２６、９７．２；５．１２、９６．６；５．１８、９９．６；５．０６、９９．２；４．９９、１００．０；５．２６、１０１．９；５．０６、１０２．１；４．５５、９７．４；４．５４、１０５．２；４．５０、１０５．５；４．３８、１０３．９ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖｉ）ラムノースを含むグリカンについては、ピークは、５．２１、９３．２；５．１０、９４．５；４．８５、９４．１；５．０１、９５．８；５．３５、１００．５；５．１５、１０２．２；５．０４、１０２．９；４．７８、９７．９；４．７１、９９．０；４．７２、１０１．０ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖｉｉ）マンノースを含むグリカンについては、ピークは、５．３７、９３．０；５．１６、９４．６；４．８８、９４．２；５．３９、１０１．７；５．２４、１０１．９；５．１３、１０２．８；５．０３、１０２．７；５．２４、１０５．６；５．０９、１０８．０；４．８８、９４．２；４．８９、１００．０；４．７０、１０１．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む。
いくつかの実施形態では、ｉ）グルコースを含むグリカンについては、ピークは、５．４２、９２．５；５．２１、９２．８；５．１８、９３．９；５．０８、９７．０；５．３６、９８．４；５．３４、９９．８；５．３８、１００．３；４．９５、９８．６；４．６２、９６．６；４．７０、１０３．６；４．４９、１０３．４ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｉ）ガラクトースを含むグリカンについては、ピークは、５．３７、９２．９；５．２４、９３．１；５．１４、９６．０；４．９６、９９．３；５．３１、９８．７；５．３９、１０１．４；５．００、１０１．８；４．８０、１０１．３；４．６３、９７．０；４．５６、９７．２；４．５３、１０３．１；４．４３、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｉｉ）フコースを含むグリカンについては、ピークは、５．１８、９２．９；５．３３、９２．４；５．０４、９６．３；４．９０、９９．７；４．５２、９７．０；４．３９、１０３．６ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｖ）キシロースを含むグリカンについては、ピークは、５．１８、９３．０；５．１０、９４．３；５．３４、９８．２；５．３１、９９．６；５．１１、１００．８；４．９１、９９．４；４．５６、９７．３；４．６４、１０４．２；４．５４、１０３．４；４．４４、１０２．６；４．４４、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖ）アラビノースを含むグリカンについては、ピークは、５．２２、９３．２；５．１３、９３．２；５．２９、９６．０；５．２６、９７．２；５．１２、９６．６；５．１８、９９．６；５．０６、９９．２；４．９９、１００．０；５．２６、１０１．９；５．０６、１０２．１；４．５５、９７．４；４．５４、１０５．２；４．５０、１０５．５；４．３８、１０３．９ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖｉ）ラムノースを含むグリカンについては、ピークは、５．２１、９３．２；５．１０、９４．５；４．８５、９４．１；５．０１、９５．８；５．３５、１００．５；５．１５、１０２．２；５．０４、１０２．９；４．７８、９７．９；４．７１、９９．０；４．７２、１０１．０ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖｉｉ）マンノースを含むグリカンについては、ピークは、５．３７、９３．０；５．１６、９４．６；４．８８、９４．２；５．３９、１０１．７；５．２４、１０１．９；５．１３、１０２．８；５．０３、１０２．７；５．２４、１０５．６；５．０９、１０８．０；４．８８、９４．２；４．８９、１００．０；４．７０、１０１．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む。
別の態様では、本発明は、分岐グリカンの混合物を含む治療用グリカン調合剤を含む薬学的組成物を特徴とし、ここで、平均分岐度（ＤＢ）が、少なくとも０．０１であり、ｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、ｉｉ）グリカン調合剤が、アルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合の両方を含み、ｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するグリコシド結合のうちの少なくとも１つが、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、または１−＞６グリコシド結合を含み、かつｉｖ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１である。
いくつかの実施形態では、グリコシド結合のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、またはそれ以上が、独立して、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、または１−＞６グリコシド結合を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上、２つ以上、または３つ以上のグリコシド結合は、アルファ及びベータ構造の両方で存在する。
いくつかの実施形態では、グリカン単位は、テトロース、ペントース、ヘキソース、及びヘプトースの群から選択される単糖類のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つ、またはそれ以上を含む。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、及びラムノースの群から選択される単糖類のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態では、当該調合剤中のグリカンの少なくとも複数のグリカン、例えば、少なくとも１０、２０、３０ ４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、もしくは９９％（重量または数で）、または実質的にはすべてが、事前選択された基準レベルよりも多い、グリカン単位の反復単位、例えば、２、３、４個、またはそれ以上のグリカン単位の反復単位を含まない。一実施形態では、事前選択された基準レベルは、グリカン中の全グリカン単位の１０、２０、３０、４０、５０、または６０％である。例として、一実施形態では、これらの２０のモノマーの５０％未満である、２０の単糖類モノマーから構成されているグリカンは、２または３個のグリカン反復の反復単位である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、合成であり、かつ天然のオリゴ糖または多糖源から単離されない。
いくつかの実施形態では、本組成物は、ポリフェノール調合剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、プロバイオティクス細菌の調合剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、薬物または治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、単位剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、経口送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、水溶液中に溶解するように製剤化され、飲料、シロップ、溶液、または懸濁液として経口投与される。
いくつかの実施形態では、単位剤形は、遅延放出または時間制御システムとして製剤化される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、胃腸管の特定領域内に治療用グリカン調合剤を放出するように製剤化される。いくつかの実施形態では、胃腸管の特定領域が、胃、小腸、大腸、または結腸を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、胃腸管中に存在する細菌属の存在度を調節する。いくつかの実施形態では、本組成物は、小腸または大腸のうちの１つまたはそれらの両方に存在する細菌属の存在度を調節する。いくつかの実施形態では、本組成物は、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｒｙｏｃｏｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、及びＴｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒの属の群から選択される小腸において優勢である細菌属の存在度を調節する。いくつかの実施形態では、本組成物は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される大腸において優勢である細菌属の存在度を調節する。
いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．１ｍＬ〜約５ｍＬの治療用グリカン調合剤を含み、経口送達のために製剤化され、胃腸管の特定領域内に治療用グリカン調合剤を放出するように製剤化される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの治療用グリカン調合剤を含み、経口送達のために製剤化され、胃腸管の特定領域内に治療用グリカン調合剤を放出するように製剤化される。
いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．１ｍＬ〜約５ｍＬの治療用グリカン調合剤を含み、経口送達のために製剤化され、本組成物は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｃｒｙｏｃｏｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、及びＲａｌｓｔｏｎｉａの群から選択される細菌属の存在度を調節する。
いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの治療用グリカン調合剤を含み、経口送達のために製剤化され、本組成物は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｃｒｙｏｃｏｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、及びＲａｌｓｔｏｎｉａの群から選択される細菌属の存在度を調節する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）細菌分類群の存在度を調節するのに有効な量で、グリカン治療調合剤であって、ｉ）グリカン治療調合剤が、分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ）が少なくとも０．０１であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である、治療調合剤と、ｂ）ポリフェノールの調合剤、プロバイオティクス細菌の調合剤、薬物または治療剤、及び食事成分の群から選択される少なくとも第２の構成成分と、ｃ）教材と、ｄ）パッケージ化と、を含む、薬学的キットを特徴とする。
別の態様では、本発明は、グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、アラビノース、ラムノース、及びマンノースの群から選択される少なくとも１つのグリカン単位を含む治療用グリカン調合剤を含む薬学的組成物を特徴とし、調合剤は、以下の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークのうちの１つ以上と関連するグリカン単位を含み、ｉ）グルコースを含むグリカンについては、ピークは、５．４２、９２．５；５．２１、９２．８；５．１８、９３．９；５．０８、９７．０；５．３６、９８．４；５．３４、９９．８；５．３８、１００．３；４．９５、９８．６；４．６２、９６．６；４．７０、１０３．６；４．４９、１０３．４ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｉ）ガラクトースを含むグリカンについては、ピークは、５．３７、９２．９；５．２４、９３．１；５．１４、９６．０；４．９６、９９．３；５．３１、９８．７；５．３９、１０１．４；５．００、１０１．８；４．８０、１０１．３；４．６３、９７．０；４．５６、９７．２；４．５３、１０３．１；４．４３、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｉｉ）フコースを含むグリカンについては、ピークは、５．１８、９２．９；５．３３、９２．４；５．０４、９６．３；４．９０、９９．７；４．５２、９７．０；４．３９、１０３．６ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｖ）キシロースを含むグリカンについては、ピークは、５．１８、９３．０；５．１０、９４．３；５．３４、９８．２；５．３１、９９．６；５．１１、１００．８；４．９１、９９．４；４．５６、９７．３；４．６４、１０４．２；４．５４、１０３．４；４．４４、１０２．６；４．４４、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖ）アラビノースを含むグリカンについては、ピークは、５．２２、９３．２；５．１３、９３．２；５．２９，９６．０；５．２６、９７．２；５．１２、９６．６；５．１８、９９．６；５．０６、９９．２；４．９９、１００．０；５．２６、１０１．９；５．０６、１０２．１；４．５５、９７．４；４．５４、１０５．２；４．５０、１０５．５；４．３８、１０３．９ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖｉ）ラムノースを含むグリカンについては、ピークは、５．２１、９３．２；５．１０、９４．５；４．８５、９４．１；５．０１、９５．８；５．３５、１００．５；５．１５、１０２．２；５．０４、１０２．９；４．７８、９７．９；４．７１、９９．０；４．７２，１０１．０ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖｉｉ）マンノースを含むグリカンについては、ピークは、５．３７、９３．０；５．１６、９４．６；４．８８、９４．２；５．３９、１０１．７；５．２４、１０１．９；５．１３、１０２．８；５．０３、１０２．７；５．２４、１０５．６；５．０９、１０８．０；４．８８、９４．２；４．８９、１００．０；４．７０、１０１．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む。
いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、アラビノース、ラムノース、及びマンノースの群から選択される少なくとも１つのグリカン単位を含む治療用グリカン調合剤を含み、調合剤は、以下の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークのうちの２つ以上と関連するグリカン単位を含み、ｉ）グルコースを含むグリカンについては、ピークは、５．４２、９２．５；５．２１、９２．８；５．１８、９３．９；５．０８、９７．０；５．３６、９８．４；５．３４、９９．８；５．３８、１００．３；４．９５、９８．６；４．６２、９６．６；４．７０、１０３．６；４．４９、１０３．４ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｉ）ガラクトースを含むグリカンについては、ピークは、５．３７、９２．９；５．２４、９３．１；５．１４、９６．０；４．９６、９９．３；５．３１、９８．７；５．３９、１０１．４；５．００、１０１．８；４．８０、１０１．３；４．６３、９７．０；４．５６、９７．２；４．５３、１０３．１；４．４３、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｉｉ）フコースを含むグリカンについては、ピークは、５．１８、９２．９；５．３３、９２．４；５．０４、９６．３；４．９０、９９．７；４．５２、９７．０；４．３９、１０３．６ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、またはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｉｖ）キシロースを含むグリカンについては、ピークは、５．１８、９３．０；５．１０、９４．３；５．３４、９８．２；５．３１、９９．６；５．１１、１００．８；４．９１、９９．４；４．５６、９７．３；４．６４、１０４．２；４．５４、１０３．４；４．４４、１０２．６；４．４４、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖ）アラビノースを含むグリカンについては、ピークは、５．２２、９３．２；５．１３、９３．２；５．２９，９６．０；５．２６、９７．２；５．１２、９６．６；５．１８、９９．６；５．０６、９９．２；４．９９、１００．０；５．２６、１０１．９；５．０６、１０２．１；４．５５、９７．４；４．５４、１０５．２；４．５０、１０５．５；４．３８、１０３．９ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖｉ）ラムノースを含むグリカンについては、ピークは、５．２１、９３．２；５．１０、９４．５；４．８５、９４．１；５．０１、９５．８；５．３５、１００．５；５．１５、１０２．２；５．０４、１０２．９；４．７８、９７．９；４．７１、９９．０；４．７２、１０１．０ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、ｖｉｉ）マンノースを含むグリカンについては、ピークは、５．３７、９３．０；５．１６、９４．６；４．８８、９４．２；５．３９、１０１．７；５．２４、１０１．９；５．１３、１０２．８；５．０３、１０２．７；５．２４、１０５．６；５．０９、１０８．０；４．８８、９４．２；４．８９、１００．０；４．７０、１０１．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくはそれ以上の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む。
別の態様では、本発明は、ヒト対象の胃腸の微生物叢における細菌分類群の存在度を調節するのに用いるための薬学的組成物を特徴とし、本組成物は、細菌分類群の存在度を調節するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含み、ｉ）グリカン治療調合剤が分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ、残渣当たりの分岐点）が、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。いくつかの実施形態では、細菌分類群は、少なくとも第１及び第２の細菌分類群を含む。
いくつかの実施形態では、調合剤は、分岐オリゴ糖を含む。いくつかの実施形態では、調合剤中の平均分岐度（ＤＢ）は、少なくとも０．０５（例えば、少なくとも０．１）である。
いくつかの実施形態では、グリコシド結合のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、またはそれ以上が、独立して、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、または１−＞６グリコシド結合を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上、２つ以上、または３つ以上のグリコシド結合は、アルファ及びベータ構造の両方で存在する。
いくつかの実施形態では、グリカン単位は、テトロース、ペントース、ヘキソース、及びヘプトースの群から選択される単糖類のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つ、またはそれ以上を含む。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、及びラムノースの群から選択される単糖類のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態では、当該調合剤中のグリカンの少なくとも複数のグリカン、例えば、少なくとも１０、２０、３０ ４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、もしくは９９％（重量または数で）、または実質的にはすべてが、事前選択された基準レベルよりも多い、グリカン単位の反復単位、例えば、２、３、４個、またはそれ以上のグリカン単位の反復単位を含まない。一実施形態では、事前選択された基準レベルは、グリカン中の全グリカン単位の１０、２０、３０、４０、５０、または６０％である。例として、一実施形態では、これらの２０のモノマーの５０％未満である、２０の単糖類モノマーから構成されているグリカンは、２または３個のグリカン反復の反復単位である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、合成であり、かつ天然のオリゴ糖または多糖源から単離されない。
いくつかの実施形態では、ヒト対象の胃腸の微生物叢における細菌分類群の（例えば、第１及び第２の細菌分類群のそれぞれの）存在度は、少なくとも約５％、１０％、２５％ ５０％、７５％、１００％、２５０％、５００％、７５０％で、または少なくとも１０００％で調節される。いくつかの実施形態では、調節は、ヒト対象の胃腸の微生物叢における細菌分類群の（例えば、第１及び第２の細菌分類群のそれぞれの）存在度の増加または減少を含む。
いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、共生細菌分類群を含む。他の実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、病原性細菌分類群を含む。
いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｐｏｒｔｉｅｒａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ、Ｖｉｂｒｉｏ、及びＹｅｒｓｉｎｉａの群から選択される属を含む。いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの群から選択される属を含む。いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの群から選択される属を含む。いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ及びＢｌａｕｔｉａの群から選択される属を含む。
いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、小腸または大腸において優勢である分類群を含む。いくつかの実施形態では、小腸において優勢である細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｒｙｏｃｏｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、及びＴｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒの群から選択される属を含む。いくつかの実施形態では、大腸において優勢である細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓの群から選択される属を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ポリフェノール調合剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリフェノール調合剤は、植物源材料から単離された植物ポリフェノールを含む。いくつかの実施形態では、植物源材料は、ブルーベリー、クランベリー、ブドウ、モモ、プラム、ザクロ、大豆、赤ワイン、紅茶、または緑茶を含む。
いくつかの実施形態では、細菌分類群（例えば、第１及び第２の細菌分類群）の存在度の調節は、腸内毒素症、例えば、本明細書に記載される腸内毒素症を治療する。
別の態様では、本発明は、ヒト対象における薬物または治療誘発性の症状を軽減させるのに用いるための薬学的組成物を特徴とし、ヒト対象に、薬物または治療によって誘発された症状を軽減させるのに有効な量でグリカン治療調合剤を投与することを含み、ｉ）グリカン治療調合剤は、分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。
いくつかの実施形態では、薬物または治療誘導性の症状は、膨満感、下痢、嘔吐、吐き気、及び便秘の群から選択される。いくつかの実施形態では、薬物または治療誘導性は、下痢である。いくつかの実施形態では、薬物または治療誘導性の症状は、便秘である。
いくつかの実施形態では、本組成物は、薬物誘発性の症状を軽減させ、本組成物は、薬物の投与の前、それと同時に、またはその後に投与される。いくつかの実施形態では、薬物は、抗糖尿病薬、免疫抑制薬、抗菌薬、化学療法薬、抗精神病薬、プロトンポンプ阻害薬、または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。いくつかの実施形態では、薬物は、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、アモキシシリン−クラブラネート、セフィキシム、エファロスポリン、フルオロキノロン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アジスロマイシン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、イマチニブ、レナリドマイド、イムブルビカ、イピリムマブ、ペルツズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、ラパチニブ、エルロチニブ、カルムスチン、エトポシド、アラシチン、メルファラン、シタラビン、ダウノルビシン、アムサクリン、ミトキサントロン、オランザピン、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、オメプラゾール、スクラルファート、エソメプラゾール、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、ニメスリド、アスピリン、メトホルミン、パロキセチン、バルプロ酸、及びクロザピンの群から選択される。
いくつかの実施形態では、本組成物は、治療誘導性の症状を軽減させ、この治療は、放射線治療または手術を含む。
いくつかの実施形態では、薬物または治療誘導性の症状は、治療レジメン中に対象によって示される。いくつかの実施形態では、１つ以上の症状の軽減は、治療レジメンに対する対象によるコンプライアンスを増大させる。いくつかの実施形態では、１つ以上の症状の軽減は、治療レジメン中に投与される、高投与量の薬物に対する対象の耐性を増大させる。
別の態様では、本発明は、ヒト対象の胃腸管中の微生物多様性を調節するのに用いるための薬学的組成物を特徴とし、本組成物は、微生物多様性を調節するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含み、ｉ）グリカン治療調合剤は分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ、残渣当たりの分岐点）は、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。いくつかの実施形態では、微生物多様性は、細菌多様性を含む。いくつかの実施形態では、調節は、微生物多様性の増加または減少を含む。
いくつかの実施形態では、微生物多様性は、シャノン多様性指数の使用によって決定される（例えば、測定される）か、またはそれによって表される。いくつかの実施形態では、シャノン多様性は、少なくとも約５％増加または減少する。いくつかの実施形態では、シャノン多様性は、少なくとも約１５％増加または減少する。いくつかの実施形態では、シャノン多様性は、少なくとも約０．３対数倍増加または減少する。いくつかの実施形態では、シャノン多様性は、少なくとも約０．６対数倍増加または減少する。いくつかの実施形態では、シャノン多様性は、少なくとも約１対数倍増加または減少する。
いくつかの実施形態では、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度は、少なくとも約５％増加する。
いくつかの実施形態では、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも２つの細菌分類群の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも２つの細菌分類群の存在度は、少なくとも約５％増加する。
いくつかの実施形態では、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの属の群から選択される少なくとも２つの細菌分類群の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ及びＢｌａｕｔｉａの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ及びＢｌａｕｔｉａの細菌属の両方の存在度が、調節される。いくつかの実施形態では、微生物多様性の調節は、腸内毒素症を治療する。
別の態様では、本発明は、治療を必要とするヒト対象を治療するのに用いるための薬学的組成物を特徴とし、この治療は、ａ）腸内毒素症の治療を必要とするヒト対象を同定することと、ｂ）ヒト対象に、腸内毒素症を治療するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与することと、を含み、ｉ）グリカン治療調合剤は、分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ）は、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、感染性疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態では、感染性疾患、障害、または状態は、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）感染症、感染性大腸炎、またはＣ．ディフィシル大腸炎の群から選択される。いくつかの実施形態では、感染性疾患、障害、または状態は、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢（ＣＤＡＤ）、抗生物質関連下痢（ＡＡＤ）、抗生物質誘導性下痢、旅行者下痢（ＴＤ）、小児下痢、及び（急性）感染性下痢の群から選択される下痢である。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、代謝性疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態では、代謝性疾患、障害、または状態は、肥満、（インスリン耐性）前糖尿病、２型糖尿病、高空腹血糖（高血糖）、及び代謝症候群の群から選択される。いくつかの実施形態では、代謝性疾患、障害、または状態は、高血中コレステロール、高ＬＤＬ、高血圧（高血圧症）、高トリグリセリドレベル、低ＨＤＬの群から選択される心血管リスク因子である。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、炎症性疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態では、炎症性疾患、障害、または状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、腸炎、及び顕微鏡的大腸炎の群から選択される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患、障害、または状態は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、下痢、消化不良、及び非潰瘍性消化不良の群から選択される。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、自己免疫疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患、障害、または状態は、自己免疫性関節炎、１型糖尿病、多発性硬化症、及び乾癬の群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、アレルギーを有する。いくつかの実施形態では、アレルギーは、喘息またはアトピー性皮膚炎を含む。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、神経学的疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態では、神経学的疾患、障害、または状態は、自閉症、高アンモニア血症、及び肝性脳症の群から選択される。
いくつかの実施形態では、治療は、第２の薬物または薬学的薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の薬物または薬学的薬剤は、標準治療薬物または薬剤である。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤及び第２の薬物または薬学的薬剤を含む薬学的組成物の治療効果は、付加的である。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤及び第２の薬物または薬学的薬剤を含む薬学的組成物の治療効果は、相乗的である。
いくつかの実施形態では、組成物は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、本組成物は、所定の日数（治療期間）の間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、治療期間は、約１日〜約３０日間を含む。いくつかの実施形態では、治療期間は、約１カ月〜約６カ月間を含む。いくつかの実施形態では、対象は、単一の治療期間中、組成物を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、１を超える治療期間中、組成物を投与される。
いくつかの実施形態では、腸内毒素症を治療することによって、ヒト対象の疾患が治療される。
別の態様では、本発明は、ヒト対象の胃腸管の微生物叢の機能的経路を調節するのに用いるための薬学的組成物を特徴とし、本組成物は、機能的経路を調節するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含み、ｉ）グリカン治療調合剤は分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ）は、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。
いくつかの実施形態では、機能的経路は、微生物叢によって表２中に列挙される、抗菌剤、二次胆汁酸、短鎖脂肪酸、親鉄剤、または代謝産物の産生を調節する。いくつかの実施形態では、抗菌剤は、バクテリオシンまたは過酸化水素を含む。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸は、ギ酸塩、酪酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、または吉草酸塩を含む。いくつかの実施形態では、代謝産物は、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、３−ヒドロキシイソ吉草酸塩、３−メチルクロトニルグリシン、３−メチルクロトニルグリシン、アラントイン、ベタイン、ギ酸塩、マンニトール、ｐ−クレゾールグルクロニド、フェニルアセチルグリシン、サルコシン、タウリン、酢酸、アセチルアルデヒド、アスコルビン酸、ブタンジオン、酪酸、デオキシコール酸、エチルフェニル硫酸塩、ギ酸、インドール、イソ酪酸、イソ吉草酸、プロピオン酸、セロトニン、コハク酸、コハク酸塩、ＴＭＡＯ、トリプトファン、吉草酸、ウルソデオキシコール酸、乳酸塩、乳酸、または過酸化水素を含む。
いくつかの実施形態では、機能的経路は、ヒト対象における炎症性または免疫調節サイトカインのレベルを調節する。いくつかの実施形態では、炎症性及び免疫調節サイトカインは、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド５（ＣＣＬ５、ＲＡＮＴＥＳとしても知られている）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、またはインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含む。
いくつかの実施形態では、機能性経路は、対象における短鎖脂肪酸のレベルを増加する。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸の増加は、対象による制御Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の生成を誘導する。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸の増加は、対象における腸内または血漿内毒素レベルの透過性を軽減させる。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸の増加は、対象の炎症反応を軽減させる。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸が、Ｒｕｍｉｎｏｃａｃｃａｃｅａｅ及び／またはＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅファミリーのうちの少なくとも１つの細菌種によって産生される。
いくつかの実施形態では、対象は、肥満である。
別の態様では、本発明は、Ｃ．ディフィシル感染症の治療のための薬物を以前に投与されたヒト対象におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症の再発を防止するのに用いるための薬学的組成物を特徴とし、本組成物は、再発を防止するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含み、ｉ）グリカン治療調合剤は、分岐グリカンの混合物を含み、調合剤中のグリカンの平均分岐度（ＤＢ）は、少なくとも０．０１（例えば、少なくとも０．０５、または少なくとも０．１）であり、ｉｉ）調合剤中のグリカンの少なくとも５０％は、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつｉｉｉ）調合剤中のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、全体で約１：１〜約５：１である。
いくつかの実施形態では、再発は、Ｃ．ディフィシル感染症と関連する１つ以上の症状の回帰を含む。いくつかの実施形態では、再発は、第１選択または標準治療の薬物治療レジメン中、またはその後に生じる。
いくつかの実施形態では、Ｃ．ディフィシル感染症の治療のための薬物が抗生物質である。いくつかの実施形態では、抗生剤は、バンコマイシン、メトロニダゾール、及びフィダキソマイシンの群から選択される。いくつかの実施形態では、本組成物は、Ｃ．ディフィシル感染症の治療のための薬物の投与と同時に、またはその後に投与される。
いくつかの実施形態では、本組成物は、第２の薬物または治療と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、第２の薬物または治療は、抗生剤を含む。いくつかの実施形態では、抗生剤は、バンコマイシン、メトロニダゾール、及びフィダキソマイシンの群から選択される。
いくつかの実施形態では、本組成物の投与は、対象におけるＣ．ディフィシル感染症と関連する症状の重症度の軽減をもたらすが、対象におけるＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの集団を排除しない。いくつかの実施形態では、本組成物の投与は、対象におけるＣ．ディフィシル感染症と関連する症状の重症度の軽減をもたらすが、対象におけるＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの集団のレベルを変化させない。
曲線の前縁及び後縁の両方における平均分子量及び１０％の最大吸収の分子量を示すｇｌｕ１００試料の１６分〜２０．５分の代表的なＳＥＣ曲線。 アルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合のシグナル分布を含むｇｌｕ１００試料の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣスペクトルの代表的なアノマー領域。 フィンガープリントピークの相加効果を示す、ａ）ｇｌｕ１００、ｂ）ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、及びｃ）ｇａｌ１００試料の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣスペクトルの代表的なアノマー領域。 周知の基準の比較によって割り当てられる、位置化学の分布を示す、３つの代表的なパーメチル化及び加水分解されたグリカンの代表的なＧＣクロマトグラム。 アルファ異性体を下流（この場合、１Ｈ＞４．８ｐｐｍ）に、ベータ異性体を上流（この場合、１Ｈ＜４．８ｐｐｍ）に有する、１Ｈ軸でのアルファ異性体とベータ異性体との間の分離を示す、ｇｌｕ１００試料１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣスペクトルのアノマー領域内のピークの代表的な部分的な割り当て。さらに、末端及び内部糖は、末端糖を上流（この場合、アルファについては、１３Ｃ＜９４ｐｐｍ、及びベータについては、１３Ｃ＜１００ｐｐｍ）に、内部糖を下流（この場合、アルファについては、１３Ｃ＞９４ｐｐｍ、及びベータについては、１３Ｃ＞１００ｐｐｍ）に有する、１３Ｃ軸で区別することができる。 ポリマー骨格及び側鎖を持つ例示的な触媒の一部を図６Ａに示す。酸性基を持つ側鎖がリンカーによってポリマー骨格に接続され、陽イオン基を持つ側鎖がポリマー骨格に直接接続される、例示的な触媒の一部を図６Ｂに示す。 実施例１０において記載される、グリカンまたは水が投与される１日前、及び投与されてから５日後に抽出された、微生物叢間の距離が、各マウスに対して計算された。距離が長いほど、微生物組成物においてより大きな変化が観察される。 シャノン多様性指数。対ウィルコクソン検定は、実施例１０において記載される、観察された差異の有意性を計算するために使用された。 Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ門Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ属に割り当てられた配列の相対存在度を図９Ａに示し、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門Ｂｌａｕｔｉａ属に割り当てられた配列の相対存在度を図９Ｂに示す。 実施例１２において記載される、すべての短期間処置群における処置群によるＣ．ディフィシル感染後のカプランマイヤー生存曲線。 実施例１２において記載される、すべての短期間処置群におけるＣ．ディフィシル感染から１０日後の体重変化（平均＋／−標準誤差） 実施例１２において記載される、グリカン処置及びＣ．ディフィシル感染直前（−１日目）からグリカン処置の６日及びバンコマイシン処置の４日直後（６日目）までの属による細菌の相対存在度の変化。相対存在度が平均５％変化する属のみを示す。水処置群において１つのケージのみが、６日目に生存する動物を有した。 実施例１２において記載される、グリカンまたはバンコマイシンでの処置直後の６日目における二次胆汁酸生合成経路の予測された相対存在度。白丸は、ケージを表し、黒丸は平均＋／−標準偏差を表す。０日目に発症したＣ．ディフィシル感染症及び感染から生存した動物を有するケージのみを示す（０日目のｎ＝４のケージ）。（＊Ｐ＜０．０５、ウィルコクソンの順位和検定）。 実施例１２において記載される、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅによる感染におけるグリカン処置直前の−１日目からグリカンまたはバンコマイシンでの処置後の６日目までのアルファ多様性（シャノン指数によって測定）の対数倍率の変化。点は、単一のケージのアルファ多様性を表し、線は、中央アルファ多様性を表す。 研究の０日目に比較されたマウスの体重変化の割合（％）（平均＋／−標準誤差）。実施例１３において記載される、すべての群において、２．５％のＤＳＳが、０〜５日目まで投与された。アカシア繊維、ｇｌｕ１００及びｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９が、処置群において、−７〜１４日目まで投与された。 実施例１３において記載される、研究の１４日目の結腸炎症を測定する内視鏡検査スコア。水平バーは、中央内視鏡検査スコアを表す。＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５；多重仮説におけるボンフェローニ補正を有するウィルコクソンの順位和検定。 実施例１４において記載される、ｇｌｕ１００（０．３％；図１７Ａ）、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９（１％；図１７Ｂ）、及び水（両方のプロット）で処置されたマウスにおける０日目から４１日目までの体重変化（％）の傾き。ｇｌｕ１００−及びｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９−で処置された群の傾きが、水で処置されたマウスの傾きよりも有意に異なった（Ｐ＜０．００１；研究日と体重変化との間の有意な相互関係を有する線形混合効果モデル；回帰線は、代表的なシェーディング＋／−傾きの標準誤差で示される）。個々の動物の体重変化（％）がプロット化される（三角形または丸形）。 実施例１４において記載される、高脂肪食、低脂肪食、またはｇｌｕ１００（０．３％）もしくはｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９（１％）での処置を伴う高脂肪食を食餌するマウスにおける３９日目の血液グルコースレベル。ボックスプロットにおける上限及び下限ヒンジは、第１四分位数及び第３四分位数に相当し、上及び下ひげは、”四分位間の１．５倍以内の最大値及び最小値、または第１四分位数と第３四分位数との間の距離に広がる。マウスは、投与から２時間後に評価された水及び血液グルコースレベルにおいて２ｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇの線量率で）のグルコースで強制投与された。ｙ軸上の単位は、グルコース（ｍｇ／ｄＬ）である。 実施例１４において記載される、高脂肪食を食餌したマウス、低脂肪食を食餌したマウス、ならびにｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９（１％）、ｆｏｓ（０．３％、１％）、及びｇｌｕ１００（０．３％）での処置を伴う高脂肪食を食餌したマウスにおける総体重の割合として、４１日目の精巣上体の脂肪パッド重量。
ヒトにおける胃腸の微生物叢は、宿主が良好な健康であるとき、概して安定しているが、胃腸の微生物叢の生態系は、宿主年齢、病原体による感染症、ストレス、食事、及び薬学的治療を含む疾患に応じて異なり、腸内毒素症の状態に突入し得る。本発明は、腸内毒素症を治療するのに有効であることが見出される、グリカン治療剤及びその薬学的組成物（及びそのメディカルフードまたは栄養補助食品）の調合剤、ならびに関連方法に関する。本明細書に記載されるグリカン治療剤及び薬学的組成物の調合剤は、驚くほど、腸内毒素症と関連し得る、多くの疾患、障害、または病的状態への治療効果を有する。理論により拘束されることは望まないが、本明細書に記載されるグリカン治療剤及び薬学的組成物の調合剤が、宿主における健康を改善することのような所望の生理学的効果を生じるようにヒト宿主の胃腸（ＧＩ）管内に微生物を調節することによって作用することが考えられる。グリカン治療剤は、宿主の幸福及び健康に利益をもたらす、ある特定の微生物構成成分によって選択的に消化され、それによって、本組成物及び／または微生物叢の活性（例えば機能）の両方における胃腸管内の特定の変化を引き起こし得る。グリカン治療剤は、例えば、有益な細菌の増殖を増強もしくは復元する、及び／または病原微生物もしくは疾患または状態と関連する微生物の増殖を抑制する、固有または後天性の微生物叢に適合し、細かく調整された調節剤の機能を果たし得る。
本明細書に記載されるグリカン治療剤は、胃腸の微生物叢の重要な分類群の存在度の変化（及び関連した機能またはゲノム変化）を介在し得、グリカン治療剤が本組成物または胃腸の微生物叢の機能を変化し得る方法が提供される。いくつかの実施形態では、微生物の変化は、多数の重要な微生物叢の特性により導入、調節、増加、減少、または刺激することができる。いくつかの実施形態では、調節は、ｉ）擾乱（または腸内毒素症）に対する生態系の回復力、ｉｉ）微生物叢の多様性、ｉｉｉ）代謝産物の産生、ｉｖ）パソビオント及び病原体のコロニー化、ならびにｖ）宿主の代謝、免疫、及び他の機能の変化した効果、またはその任意の組み合わせの修正を含む。
腸内毒素症及び胃腸の微生物叢の腸内毒素症と関連する可能性のある疾患の治療及び／もしくは予防、ならびに／または症状の軽減を必要とする対象におけるその症状の軽減、ならびに宿主の健康全般を改善するために有用な方法、組成物、及びキットが、本明細書に記載されている。グリカン治療剤のための剤形が、本明細書にさらに記載されている。いくつかの実施形態では、剤形は、胃腸管、例えば、小腸または大腸等の特異的領域に特異的送達のために製剤化される。グリカン治療剤の調合剤を含む、薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品の投与は、腸内毒素症、例えば、有益な細菌性微生物叢が擾乱され、微生物叢が腸内毒素症を示す状態を治療または予防し得る。いくつかの実施形態では、擾乱は、本明細書に記載されるグリカン治療剤の使用によって緩和され得、それによって、有益な微生物叢及び宿主の両方の改善された生理学的増殖及び機能が達成され得る。かかる治療または予防は、直接的に生じ得、例えば、本明細書に記載されるグリカン治療剤は、病原微生物の非病原微生物による置換、または有益なもしくは共生微生物の増殖を増加させ得るか、あるいはそれは、間接的に生じ得、例えば、本明細書に記載されるグリカン治療剤は、微生物叢の代謝または他の機能に影響を及ぼし、それ故に、例えば、１つ以上の下流代謝産物の効果によって宿主生理学を調節し得る。本明細書に記載されるグリカン治療剤の投与は、宿主の健康全般を改善し得、微生物群の１つ以上のメンバーに影響を及ぼすことによって、胃腸管等の選択された生態学的地位において健全な均衡を回復し得る。
グリカン治療調合剤の生成
オリゴ糖及び多糖の混合物等の複数のグリカンを含む調合剤は、非酵素触媒、例えば、米国特許第８，４６６，２４２号（これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるポリマー触媒を用いて、または他の好適な方法によって生成することができる。本明細書に記載されるポリマー及び固体支持触媒を調製するための方法は、ＷＯ２０１４／０３１９５６（これは参照により本明細書に組み込まれる）において見出され得る。例えば、触媒を用いることによって生成されるグリカンは、酵素反応によって生成されるものよりも構造的にはるかに多様性のあるグリカンであり得る。
本明細書に記載されるグリカン（例えば、オリゴ糖または多糖化合物）の調合剤を生成するために方法もまた、ａ）１つ以上の単糖類もしくは二糖類グリカン単位またはその組み合わせを提供すること、ｂ）重合種集団（所望の平均重合度を有する）を生成するのに十分な期間中、単糖類もしくは二糖類を、本明細書に記載されるポリマー触媒及び好適な溶媒（例えば、水または非水性溶媒等）のうちのいずれかと接触すること、及びｃ）重合されたグリカン調合剤の少なくとも一部分を単離及び／または回復することによって提供される。
いくつかの実施形態では、グリカン（例えば、オリゴ糖または多糖）の調合剤は、多分子である。いくつかの実施形態では、グリカン（例えば、オリゴ糖または多糖）の調合剤は、多分子かつ多分散である。例えば、グリカン治療調合剤は、異なるオリゴ糖種（例えば、異なる重合度及び分岐度及び異なるアルファグリコシド結合対ベータグリコシド結合の比率）の混合物を含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、複数の異なる種（例えばオリゴ糖）を含み、互いに様々な割合で１×１０３、１×１０４、１×１０５、１×１０６、１×１０７、１×１０８、１×１０９、１×１０１０、１×１０１１、１×１０１２、１×１０１３、１×１０１４、またはそれ以上の種からなり得る。グリカン治療調合剤の平均の特性、例えば、重合度、分岐度、アルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合の比率等が、本明細書に記載されている。
ある特定の実施形態では、出発物質（グリカン単位を含む）は、グリカン単位間で１つ以上のグリコシド結合の形成を促進し、それによってグリカンの調合剤を生成する条件下で、ポリマー触媒と接触させる。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、単糖類である。好適なポリマー触媒は、ポリマー骨格を形成するように接続される酸性モノマー及びイオン性モノマーを含み、各酸性モノマーは、少なくとも１つのＢｒｏｎｓｔｅｄ−Ｌｏｗｒｙ酸を含み、各イオン性モノマーは、独立して、少なくとも１つの窒素含有カチオン基またはリン含有カチオン基を有する。いくつかの実施形態では、ポリマー触媒の各酸性モノマーは、１つのＢｒｏｎｓｔｅｄ−Ｌｏｗｒｙ酸を有し得、任意に、このＢｒｏｎｓｔｅｄ−Ｌｏｗｒｙ酸は、独特である。いくつかの実施形態では、ポリマー触媒の各イオン性モノマーは、１つの窒素含有カチオン基またはリン含有カチオン基を有する。いくつかの実施形態では、ポリマー触媒の少なくとも１つのイオン性モノマーは、２つの窒素含有カチオン基またはリン含有カチオン基を有する。一般的な官能基を概説する概略図を図６ａ及び６ｂを示す。
ある特定の実施形態では、ポリマー触媒を用いたグリカン（例えば、オリゴ糖または多糖）の合成は、水性環境において行われる。ある好適な水性溶媒は、水であり、様々な源から得られ得る。概して、低濃度のイオン種を有する水源は、好ましく、したがって、かかるイオン種が、ポリマー触媒の有効性を軽減し得る。水性溶媒が水であるいくつかの実施形態では、水は、１０％未満のイオン種（例えば、ナトリウム、リン、アンモニウム、マグネシウムの塩）を有する。
概して、ポリマー触媒及びグリカン単位は、同時にまたは連続して、反応器の内部チャンバに導入される。グリカン（例えば、オリゴ糖または多糖）の合成は、バッチプロセスまたは連続プロセスにおいて行われ得る。例えば、一実施形態では、グリカン合成は、バッチプロセスにおいて行われ、反応器の内容物が、連続して混合またはブレンドされる場合に、反応物のすべてまたはかなりの量の生成物が除去される（例えば、単離及び／または回収される）。ある変形例では、グリカン合成は、バッチプロセスにおいて行われ、反応器の内容物を、初めに混ぜるまたは混合するが、さらなる物理的混合は行われない。別の変形例では、グリカン合成は、バッチプロセスにおいて行われ、一旦内容物がさらに混合される、または反応器の内容物が定期的に混合されると、（例えば、１時間当たり１回以上で）行われ、反応物のすべてまたはかなり量の生成物が、ある期間後に除去される（例えば、単離及び／または回収される）。
他の実施形態では、グリカン（例えば、オリゴ糖または多糖）の合成は、内容物が平均連続流量で反応器を流れるが、明示的に混合しない、連続プロセスにおいて行われ得る。反応器へのポリマー触媒及びグリカン単位の導入後、反応器の内容物が、連続してまたは定期的に混合またはブレンドされ、反応物のすべてに満たない生成物が除去される（例えば、単離及び／または回収される）。ある変形例では、グリカン合成は、連続的プロセスにおいて行われ、触媒及びグリカン単位を含有する混合物は、活発に混合しない。さらに、触媒及びグリカン単位の混合は、重力によるポリマー触媒の沈降の再分配、または材料が連続的反応器を流れるときに生じる非活性混合の結果として生じ得る。
本方法のいくつかの実施形態では、重合反応のための出発物質は、１つ以上の単糖類、１つ以上の二糖類、またはその組み合わせから選択される１つ以上のグリカン単位である。本方法のいくつかの実施形態では、重合反応のための出発物質は、フラノース糖及びピラノース糖から選択される１つ以上のグリカン単位である。本方法のいくつかの実施形態では、重合反応のための出発物質は、テトロース、ペントース、ヘキソース、またはヘプトースから選択される１つ以上のグリカン単位である。本方法のいくつかの実施形態では、重合反応のための出発物質は、すべて、任意に、必要に応じて、Ｌ−もしくはＤ−形態のいずれか、アルファもしくはベータ構造（二量体においては）、及び／またはデオキシ−形態、ならびにそれらの任意の組み合わせで、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、及びラムノースから選択される１つ以上のグリカン単位である。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、酢酸エステル、硫酸半エステル、リン酸エステル、またはピルビル環状アセタール基のうちの１つ以上と置換されるか、または誘導体化されるか、あるいは、そうでなければ、例えば、１つ以上のヒドロキシル基で誘導体化される。
本明細書に記載される方法において使用されるグリカン単位は、１つ以上の糖を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の糖は、単糖類、二糖類、及び三糖類、またはそれらの任意の混合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の糖は、単糖類、例えば、１つ以上のＣ５またはＣ６単糖類である。いくつかの実施形態では、１つ以上の糖は、Ｃ５単糖類である。他の実施形態では、１つ以上の糖は、Ｃ６単糖類である。
本方法のいくつかの実施形態では、重合反応のための出発物質は、ハイブリッドグリカンを産生するためのアミノ糖、デオキシ糖、イミノ糖、糖酸、短鎖脂肪酸、及び糖アルコールから選択される１つ以上のグリカン単位である。
いくつかの実施形態では、重合反応のための出発物質は、グリコールアルデヒド、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、エリトロース、トレオース、エリトルロース（ｅｒｙｔｈｕｌｏｓｅ）、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、リブロース、キシルロース、アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、タロース、フルクトース、プシコース、ソルボース、タガトース、フコース、フクロース、ラムノース、マンノヘプツロース、セドヘプツロース、ノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、フルクトサミン、ガラクトサミン、グルコサミン、ソルビトール、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、及び乳酸が挙げられるが、これらに限定されない、単糖類及び他の炭水化物から選択される１つ以上のグリカン単位である。
いくつかの実施形態では、重合反応のための出発物質は、アカルビオシン、Ｎ−アセチルラクトサミン、アロラクトース、セロビオース、キトビオース、グラクトース−アルファ−１，３−ガラクトース、ゲンチオビオース、イソマルト、イソマルトース、イソマルツロース、コージビオース、ラクチトール、ラクトビオン酸、ラクトース、ラクツロース、ラミナリビオース、マルチトール、マルトース、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、ネオヘスペリドース、ニゲロース、ロビノース、ルチノース、サンブビオース、ソホロース、スクラロース、スクロース、スクロース酢酸イソ酪酸エステル、オクタアセチルスクロース、トレハロース、ツラノース、ビシアノース、及びキシロビオースが挙げられるが、これらに限定されない、二糖類及び他の炭水化物から選択される１つ以上のグリカン単位である。
いくつかの実施形態では、重合反応のための出発物質は、アミノ糖、デオキシ糖、イミノ糖、糖酸、短鎖脂肪酸、及び糖アルコールから選択される１つ以上のグリカン単位である。
いくつかの実施形態では、グリカン単位は、例えば、ヒドロクロレート（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅ）、ヒドロヨーデート（ｈｙｄｒｏｉｏｄａｔｅ）、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルファート、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩等の塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）として存在し得る。
好適なグリカン単位には、アミノ糖、例えば、アカルボース、Ｎ−アセチルエマンノサミン、Ｎ−アセチルムラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルエタロサミヌロニン酸（ａｃｅｔｙｌｅｔａｌｏｓａｍｉｎｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アラビノピラノシル−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素、Ｄ−フルクトース−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ケトサミン、キダマイシン、マンノサミン、１Ｂ−メチルセレノ−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、ムラミン酸、ムラミルジペプチド、ホスホリボシールアミン、ＰＵＧＮＡｃ、シアリル−Ｌｅｗｉｓ Ａ、シアリル−Ｌｅｗｉｓ Ｘ、バリダマイシン、ボグリボース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコミサン、アスパルチルグルコサミン、バシリチオール、ダウノサミン、デソサミン、フルクトサミン、ガラクトサミン、グルコサミン、メグルミン、及びペロサミン等が含まれる。
好適なグリカン単位には、デオキシ糖、例えば、１−５−アヒドログルシトール、クラジノース、コリトース、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、３−デオキシグルカソン、デオキシリボース、ジデオキシヌクレオチド、ジギタロース、フルデオオキシグルコース、サルメントース、及びスルホキノボース等が含まれる。
好適なグリカン単位には、イミノ糖、例えば、カスタノスペルミン、１−デオキシノジリマイシン、イミノ糖、ミグリトール、ミグルスタット、及びスワインソニン等が含まれる。
好適なグリカン単位には、糖酸、例えば、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルタロサムヌロニン酸（ａｃｅｔｙｌｔａｌｏｓａｍｎｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アルダル酸、アルドン酸、３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクト−２−ウロソニック酸、グルクロン酸、グルコサミンウロニック酸、グリセリン酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、イズロン酸、イソサッカリン酸、パンガミン酸、シアル酸、トレオン酸、ウロソニック酸、ウロニック酸、キシロン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ケトデオキシオクツルソニック酸、ガラクツロン酸、ガラクトサミヌロン酸、マンヌロン酸、マンノサミヌロン酸、酒石酸、粘液酸、糖酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、ヘキサン酸、フマル酸、マレイン酸、酪酸、クエン酸、グルコサミン酸、リンゴ酸、スクシンアミド酸、セバシン酸、及びカプリン酸等が含まれる。
好適なグリカン単位は、短鎖脂肪酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、イソブチル酸、吉草酸、及びイソ吉草酸を含む。
好適なグリカン単位は、糖アルコール、例えば、メタノール、エチレングリコール、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、イジトール、ボレミトール、フシトール、イノシトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、及びポリグリシトールを含む。
本明細書に記載される方法において使用されるグリカン単位（例えば糖）は、任意に市販の周知の源から得られ得るか、または当該技術分野において周知の任意の方法に従って生成され得る。
反応条件
いくつかの実施形態では、グリカン単位及び触媒（例えば、ポリマー触媒または固体支持触媒）は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１６時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、もしくは少なくとも４８時間、または１〜２４時間、２〜１２時間、３〜６時間、１〜９６時間、１２〜７２時間、もしくは１２〜４８時間反応することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従って生成される１種以上のオリゴ糖の重合度は、反応時間調節され得る。例えば、いくつかの実施形態では、１種以上のオリゴ糖の重合度は、反応時間を増加させることによって増加させるが、他の実施形態では、１種以上のオリゴ糖の重合度は、反応時間を減少させることによって減少させる。
反応温度
いくつかの実施形態では、反応温度は、約２５℃〜約１５０℃の範囲で維持される。ある特定の実施形態では、この温度は、約３０℃〜約１２５℃、約６０℃〜約１２０℃、約８０℃〜約１１５℃、約９０℃〜約１１０℃、約９５℃〜約１０５℃、または約１００℃〜１１０℃である。
グリカン単位の量
使用された溶媒量に対して本明細書に記載される方法において使用されるグリカン単位の量は、反応率及び収率に影響を及ぼし得る。使用されたグリカン単位の量は、乾燥固形含量で特徴付けられ得る。ある特定の実施形態では、乾燥固形含量は、乾燥重量基準の割合としてスラリーの総固体を指す。いくつかの実施形態では、グリカン単位の乾燥固形含量は、約５重量％〜約９５重量％、約１０重量％〜約８０重量％、約１５重量％〜約７５重量％、または約１５重量％〜約５０重量％である。
触媒の量
本明細書に記載される方法において使用される触媒の量は、例えば、グリカン単位のタイプの選択、グリカン単位の濃度、及び反応条件（例えば、温度、時間、及びｐＨ）を含む、いくつかの因子に応じて異なり得る。いくつかの実施形態では、触媒のグリカン単位に対する重量比は、約０．０１ｇ／ｇ〜約５０ｇ／ｇ、約０．０１ｇ／ｇ〜約５ｇ／ｇ、約０．０５ｇ／ｇ〜約１．０ｇ／ｇ、約０．０５ｇ／ｇ〜約０．５ｇ／ｇ、約０．０５ｇ／ｇ〜約０．２ｇ／ｇ、または約０．１ｇ／ｇ〜約０．２ｇ／ｇである。
溶媒
ある特定の実施形態では、触媒を使用する方法は、水性環境において行われる。ある好適な水性溶媒は、水であり、様々な源から得られ得る。概して、低濃度のイオン種が触媒の有効性を軽減し得るため、かかるイオン種を有する水源（例えば、ナトリウム、リン、アンモニウム、またはマグネシウムの塩）が、好ましい。水性溶媒が水であるいくつかの実施形態では、水は、少なくとも０．１メガオーム−センチメートル、少なくとも１メガオーム−センチメートル、少なくとも２メガオーム−センチメートル、少なくとも５メガオーム−センチメートル、または少なくとも１０メガオーム−センチメートルの抵抗率を有する。
水分含量
さらに、本方法の脱水反応が進行するにつれて、水が、１つ以上のグリカン単位の各カップリングで生成される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、反応混合物中に存在する水の量及び／または一期間にわたって水のモノマーまたは触媒に対する比率をモニタリングすることをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、本方法は、（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％のうちのいずれかを除去することによって、例えば、真空濾過によって）反応混合物において生成される水の少なくとも一部を除去することをさらに含む。しかしながら、モノマーに対する水の量は、使用される反応条件及び特定の触媒に基づいて調節され得ることを理解されたい。
当該技術分野において周知の任意の方法は、例えば、真空濾過、真空蒸留、加熱、及び／または蒸発によって、反応混合物において水を除去するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、反応混合物中に水を含むことを含む。
いくつかの態様では、酸性及びイオン部分を有するグリカン単位及び触媒を混合して、反応混合物を形成し、水が反応混合物において生成されることと、反応混合物において生成される少なくとも一部を除去することと、によって、オリゴ糖組成物を生成する方法が、本明細書に提供される。ある変形例において、水の少なくとも一部は、９９重量％未満、９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、または１重量％未満の反応混合物中の水分含量を維持するために除去される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従って生成される１種以上のオリゴ糖の重合度は、反応混合物中に存在する水の濃度を調節または制御することによって調整され得る。例えば、いくつかの実施形態では、１種以上のオリゴ糖の重合度は、水濃度を減少させることによって増加するが、他の実施形態では、１種以上のオリゴ糖の重合度は、水濃度を増加させることによって減少させる。いくつかの実施形態では、反応物の水分含量は、生成される１種以上のオリゴ糖の重合度を調整するために反応中調整される。
一例において、オーバーヘッド撹拌器及びジャケット短経路凝縮器を装備した丸底フラスコに、１つ以上のモノ−、二量体−、三量体、または他のオリゴ糖を、乾燥重量で１〜５０％（１〜１０％、１〜２０％、１〜３０％、１〜４０％、１〜６０％、１〜７０％）の本明細書に記載される触媒のうちの１つ以上を添加し得る。水または別の適合溶媒（０．１〜５当量、１〜５当量、１〜４当量、０．１〜４当量）は、乾燥混合物に添加され得、スラリーは、できるだけ接近して選択された丸底フラスコの輪郭に一致するようにサイズ決めされたへらを用いて、低速度（例えば、１０〜１００ｒｐｍ、５０〜２００ｒｐｍ、１００〜２００ｒｐｍ）で混合され得る。混合物は、１０〜１０００ｍｂａｒの真空圧下で、７０〜１８０℃（７０〜１６０℃、７５〜１６５℃、８０〜１６０℃）に加熱される。反応物は、３０分間〜６時間撹拌し、絶えず、反応物から水を取り除いてもよい。反応進行は、ＨＰＬＣによってモニタリングされ得る。進行から得られた固体塊は、約５０Ｂｒｉｘ（１００ｇの溶液当たりの糖のグラム量）の溶液を作製するのに十分な水の体積中に溶解され得る。一旦溶解が完了すると、固体触媒は、濾過によって除去され得、オリゴマー溶液は、例えば、回転蒸発によって、約５０〜７５Ｂｒｉｘまで濃縮され得る。任意に、有機溶媒が使用され得、水非混和性溶媒は、二相性抽出によって除去され得、水混和性溶媒は、例えば、濃縮ステップと同時に回転蒸発によって除去され得る。
さらなる処理ステップ
任意に、調合剤は、さらなる処理ステップを行い得る。さらなる処理ステップは、例えば、精製ステップを含み得る。精製ステップは、例えば、分離、希釈、濃縮、濾過、脱塩、またはイオン交換、クロマトグラフ分離、または脱色、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。
脱色
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、脱色ステップをさらに含む。生成される１種以上のオリゴ糖は、例えば、吸収剤、活性炭、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換樹脂を用いる）、水素化、及び／または濾過（例えば、精密濾過）による処理を含む、当該技術分野において周知の任意の方法を用いた脱色ステップを行い得る。
ある特定の実施形態では、生成される１種以上のオリゴ糖を、特定の温度、特定の濃度、及び／または特定の期間中、色を吸収する材料と接触させる。いくつかの実施形態では、１種以上のオリゴ糖と接触させる色を吸収する材料の質量は、１種以上のオリゴ糖の質量の５０％未満、１種以上のオリゴ糖の質量の３５％未満、１種以上のオリゴ糖の質量の２０％未満、１種以上のオリゴ糖の質量の１０％未満、１種以上のオリゴ糖の質量の５％未満、１種以上のオリゴ糖の質量の２％未満、または１種以上のオリゴ糖の質量の１％未満である。
いくつかの実施形態では、１種以上のオリゴ糖を、色を吸収する物質と接触させる。ある特定の実施形態では、１種以上のオリゴ糖を、１０時間未満、５時間未満、１時間未満、または３０分間未満、色を吸収する物質と接触させる。特定の実施形態では、１種以上のオリゴ糖を、１時間、色を吸収する物質と接触させる。
ある特定の実施形態では、１種以上のオリゴ糖を、摂氏２０〜１００度、摂氏３０〜８０度、摂氏４０〜８０度、または摂氏４０〜６５度の温度で色を吸収する物質と接触させる。特定の実施形態では、１種以上のオリゴ糖を、摂氏５０度の温度で色を吸収する物質と接触させる。
ある特定の実施形態では、色を吸収する物質は、活性炭である。一実施形態では、色を吸収する物質は、粉末活性炭である。他の実施形態では、色を吸収する物質は、イオン交換樹脂である。一実施形態では、色を吸収する物質は、塩化物形態で強塩基性陽イオン交換樹脂である。別の実施形態では、色を吸収する物質は、架橋ポリスチレンである。さらに別の実施形態では、色を吸収する物質は、架橋ポリアクリレートである。ある特定の実施形態では、色を吸収する物質は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＦＰＡ９１、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＦＰＡ９８、Ｄｏｗｅｘ ２２、Ｄｏｗｅｘ Ｍａｒａｔｈｏｎ ＭＳＡ、またはＤｏｗｅｘ Ｏｐｔｉｐｏｒｅ ＳＤ−２である。
イオン交換／脱塩（脱鉱化）
いくつかの実施形態では、生成される１種以上のオリゴ糖を、塩、鉱物、及び／または他のイオン種を除去するための物質と接触させる。ある特定の実施形態では、１種以上のオリゴ糖は、陰イオン／陽イオン交換カラム対を流れる。一実施形態では、陰イオン交換カラムは、水酸化物形態で弱塩基性交換樹脂を含有し、陽イオン交換カラムは、プロトン化形態で強酸性交換樹脂を含有する。
分離及び濃縮
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、生成される１種以上のオリゴ糖を単離することをさらに含む。ある特定の変形例では、１種以上のオリゴ糖の単離は、例えば、遠心分離、濾過（例えば、真空濾過、膜濾過）、及び重力沈降を含む、当該技術分野において周知の任意の方法を用いて、１種以上のオリゴ糖の少なくとも一部分から触媒の少なくとも一部分を分離することを含む。いくつかの実施形態では、１種以上のオリゴ糖の単離は、例えば、濾過（例えば、膜濾過）、クロマトグラフィー（例えば、クロマトグラフィーによる分画化）、差異的溶解度、及び遠心分離（例えば、分画遠心分離）を含む、当該技術分野において周知の任意の方法を用いて、任意の未反応の糖の少なくとも一部分から１種以上のオリゴ糖の少なくとも一部分を分離することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、濃縮ステップをさらに含む。例えば、いくつかの実施形態では、単離されたオリゴ糖は、蒸発（例えば、真空蒸発）を経て、濃縮されたオリゴ糖組成物を生成する。他の実施形態では、単離されたオリゴ糖は、スプレー乾燥ステップを経て、オリゴ糖粉末を生成する。ある特定の実施形態では、単離されたオリゴ糖は、蒸発ステップ及びスプレー乾燥ステップの両方を経る。
水分含量
さらに、本方法の脱水反応が進行するにつれて、水が、１つ以上の糖の各カップリングで生成される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、反応混合物中に存在する水の量及び／または一期間にわたって水の糖または触媒に対する比率をモニタリングすることをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、本方法は、（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％のうちのいずれかを除去することによって、例えば、真空濾過によって）反応混合物において生成される水の少なくとも一部を除去することをさらに含む。しかしながら、糖に対する水の量は、使用される反応条件及び特定の触媒に基づいて調節され得ることを理解されたい。
当該技術分野において周知の任意の方法は、例えば、真空濾過、真空蒸留、加熱、及び／または蒸発によって、反応混合物において水を除去するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、反応混合物中に水を含むことを含む。
いくつかの態様では、酸性及びイオン部分を有するグリカン単位及び触媒を混合して、反応混合物を形成し、水が反応混合物において生成されることと、反応混合物において生成される少なくとも一部を除去することと、によって、オリゴ糖組成物を生成する方法が、本明細書に提供される。ある変形例において、水の少なくとも一部は、９９重量％未満、９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、または１重量％未満の反応混合物中の水分含量を維持するために除去される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従って生成される１種以上のオリゴ糖の重合度は、反応混合物中に存在する水の濃度を調節または制御することによって調整され得る。例えば、いくつかの実施形態では、１種以上のオリゴ糖の重合度は、水濃度を減少させることによって増加するが、他の実施形態では、１種以上のオリゴ糖の重合度は、水濃度を増加させることによって減少させる。いくつかの実施形態では、反応物の水分含量は、生成される１種以上のオリゴ糖の重合度を調整するために反応中調整される。
分画化
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、分画化ステップをさらに含む。調製され、精製されるオリゴ糖または多糖は、その後、例えば、高速液体クロマトグラフィー、吸着／脱離（例えば低圧活性炭クロマトグラフィー）、または濾過（例えば、限外濾過または透析濾過）を含む、当該技術分野において周知の任意の方法を用いた分子量によって分離され得る。ある特定の実施形態では、調製され、精製されるグリカンは、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９８％超の短い（ＤＰが約１〜２）、中等度（ＤＰが約３〜１０）、長い（ＤＰが約１１〜１８）、または非常に長い（ＤＰが約１８超）種を表すプールに分離される。
ある特定の実施形態では、調製されるグリカンは、炭素質の物質に吸着させ、その後、１％、５％、１０％、２０％、５０％、または１００％の濃度で水中の有機溶媒の混合物で物質を洗浄することによって、分画の脱離させることによって分画化される。一実施形態では、吸着物質は、活性炭である。別の実施形態では、吸着物質は、活性炭と、体積または重量で、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％の部分において、珪藻土またはＣｅｌｉｔｅ ５４５等の増量剤の混合物である。
さらなる実施形態では、調製されるグリカンは、高速液体クロマトグラフィーシステムを通過させることによって分離される。ある特定の変形例では、調製されるグリカンは、ゲル透過及びゲル濾過を含む、イオン親和性クロマトグラフィー、親水性相互作用クロマトグラフィー、またはサイズ排除クロマトグラフィーによって分離される。
他の実施形態では、低分子量物質は、濾過方法によって除去される。ある特定の変形例では、低分子量物質は、透析、限外濾過、透析濾過、または接線流濾過によって除去され得る。ある特定の実施形態では、濾過は、静的透析チューブ装置において行われる。他の実施形態では、濾過は、動的流れ濾過システムにおいて行われる。他の実施形態では、濾過は、遠心力駆動型濾過遠心分離において行われる。
グリカン治療調合剤の特徴
本明細書に記載されるグリカン治療剤は、オリゴ糖及び／または多糖を含み得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、ホモ−オリゴ糖または多糖（またはホモグリカン）を含み、多糖中の単糖類はすべて、同じタイプのものである。ホモ多糖を含むグリカン治療剤は、単一または複数のグリコシド結合タイプを介して一緒に結合される単糖類を含み得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、ヘテロ−オリゴ糖または多糖（またはヘテログリカン）を含み、１種を超える単糖類が存在する。ヘテロ多糖を含むグリカン治療剤は、単一または複数のグリコシド結合タイプを介して一緒に結合される異なるタイプの単糖類を含み得る。
単糖類は、二糖類（スクロース及びラクトース等）ならびに多糖（セルロース及びデンプン等）の構築ブロックである。グリカン治療剤は、単一タイプの単糖類（ホモポリマーまたはホモグリカンと称される）または混合物（ヘテロポリマーまたはヘテログリカンと称される）を含み得る。オリゴ糖は、少数（典型的には、２〜９）のグリカン単位を含有する単糖類ポリマーである（この場合は、単糖類）。
例えば、多くの野菜に見出される、フルクト−オリゴ糖（ＦＯＳ）は、フルクトース分子の短鎖からなり、これらのいくつかは、グルコース分子で終端する。また、天然に生じるガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）は、ガラクトース分子の短鎖からなる。これらの化合物は、ヒトによって唯一部分的に消化され得る。オリゴ糖は、主に、デンプンまたはイヌリン等の天然ポリマーの分解から、大豆等の天然物質からの直接抽出から、または化学もしくは酵素合成から産生される。
多糖は、結合、例えば、グリコシド結合等によって一緒に結合される長鎖のグリカン単位からなるポリマー炭水化物分子である。多糖は、１０を超えるグリカン単位を含有する（この場合は、単糖類）。天然に存在する多糖は、Ｃｘ（Ｈ２Ｏ）ｙの一般式を有し得、式中、ｘは、通常、大数、例えば、１０〜２５００である。いくつかの実施形態では、加水分解は、本明細書に記載されるグリカンを生成するのに適している構成成分の単糖類またはオリゴ糖を作製するために使用され得る。グリカン単位、例えば、単糖類等は、多くの異なる形態、例えば、配座異性体、環状形態、非環状形態、立体異性体、互変異性体、アノマー、及び異性体で存在し得る。
いくつかの実施形態では、様々な範囲の重合度を示す多分散であるグリカン治療調合剤（例えば、オリゴ糖または多糖）が、作製される。任意に、調合剤が、分画され得、例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９８％超の短い（ＤＰが約１〜２）、中等度（ＤＰが約３〜１０）、長い（ＤＰが約１１〜１８）、または非常に長い（ＤＰが約１８超）種を表す。
一実施形態では、約３〜１０のＤＰを有する少なくとも８５％、９０％、または少なくとも９５％の中等度の長さの種を含む、多分散で分画されたグリカン治療調合剤が、提供される。一実施形態では、約１１〜１８のＤＰを有する少なくとも８５％、９０％、または少なくとも９５％の長尺の種を含む、多分散で分画されたグリカン治療調合剤が、提供される。一実施形態では、約１８〜３０のＤＰを有する少なくとも８５％、９０％、または少なくとも９５％の超長尺の種を含む、多分散で分画されたグリカン治療調合剤が、提供される。いくつかの実施形態では、中等度、長尺、及び超長尺の分画された調合剤は、０．８：１〜５：１または１：１〜４：１のアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率を含む。いくつかの実施形態では、分画された調合剤は、約０．０１〜約０．２または約０．０５〜０．１の平均分岐度を有する。
いくつかの実施形態では、グリカンの分子量分布を制御するために、開示されたポリマー触媒を用いた方法が提供される。例えば、グリカン治療調合剤の大部分、例えば、約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％は、２〜２５、３〜２５、４〜２５、５〜２５、６〜２５、７〜２５、８〜２５、９〜２５、１０〜２５、２〜３０、３〜３０、４〜３０、５〜３０、６〜３０、７〜３０、８〜３０、９〜３０、または１０〜３０のＤＰを有する。
一実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％は、少なくとも５で３０未満のグリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％は、少なくとも８で３０未満のグリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％は、少なくとも１０で３０未満のグリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％は、３、４、５、６、７、８〜１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０のグリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９〜２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０のグリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％は、３、４、５、６、７、８、９、１０〜２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８のグリカン単位のＤＰを有する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、１つ以上のグリカン単位（例えば糖）をポリマー触媒と混合した後（例えば、１つ以上のグリカン単位（例えば糖）を触媒と混合してから２、３、４、８、１２、２４、または４８時間後）が、ＤＰ２＝０％〜４０％、例えば、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または２％未満；または１０％〜３０％もしくは１５％〜２５％、ＤＰ３＝０％〜２０％、例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満；または５％〜１５％、及びＤＰ４＋＝１５％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、または１５％〜７５％、２０％〜４０％、または２５％〜３５％である、重合度（ＤＰ）分布を有する。
本明細書に記載される方法において１つ以上のグリカン単位（例えば糖）のための変換収率は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む、当該技術分野において周知の任意の好適な方法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のグリカン単位を触媒と混合した後（例えば、１つ以上のグリカン単位を触媒と混合してから２、３、４、８、１２、２４、または４８時間後）の１超のＤＰを有するグリカン治療調合剤に対する変換収率は、約５０％より大きい（例えば、約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％より大きい）。いくつかの実施形態では、１つ以上のグリカン単位を触媒と混合した後（例えば、１つ以上のグリカン単位を触媒と混合してから２、３、４、８、１２、２４、または４８時間後）の２超のＤＰを有するグリカン治療調合剤に対する変換収率は、３０％より大きい（例えば、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％より大きい）。
一実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％は、少なくとも２のＤＰを有する。一実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％は、少なくとも３のＤＰを有する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．８％、または少なくとも９９．９％、またはさらに１００％は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または少なくとも１２のグリカン単位で、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、または１５未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有する、グリカン治療調合剤が提供される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．８％、または少なくとも９９．９％、またはさらに１００％は、少なくとも５で３０未満のグリカン単位、少なくとも８で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有する、グリカン治療調合剤が提供される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％は、約ＤＰ５、ＤＰ６、ＤＰ７、ＤＰ８、ＤＰ９、ＤＰ１０、ＤＰ１１、またはＤＰ１２の平均重合度（ＤＰ）を有する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の少なくとも５０％、６０％、７０％、または８０％は、少なくとも３で３０未満のグリカン単位、または少なくとも５で２５未満のグリカン単位の重合度を有する、グリカン治療調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の平均ＤＰは、約ＤＰ７〜ＤＰ９または約ＤＰ６〜ＤＰ１０である。いくつかの実施形態では、これらのグリカン治療調合剤は、０．８：１〜５：１または１：１〜４：１のアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率を含む。いくつかの実施形態では、分画された調合剤は、約０．０１〜約０．２または約０．０５〜０．１の平均分岐度を有する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％は、約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００ｇ／ｍｏｌで、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００、及び５０００ｇ／ｍｏｌ未満の平均分子量を有する。
いくつかの実施形態では、グリカン調合剤（例えば、オリゴ糖または多糖）は、線形から高度分岐の構造に及ぶ。非分岐グリカンは、アルファ結合のみまたはベータ結合のみを含有し得る。非分岐グリカンは、少なくとも１つのアルファ結合及び少なくとも１つのベータ結合を含有し得る。分岐グリカンは、アルファグリコシド結合またはベータグリコシド結合を介して結合して、分岐を形成する少なくとも１つのグリカン単位を含有し得る。分岐速度または分岐度（ＤＢ）は、変化し得、そのため、ほぼ２番目、３番目、４番目、５番目、６番目、７番目、８番目、９番目、１０番目、１５番目、２０番目、２５番目、３０番目、３５番目、４０番目、４５番目、５０番目、６０番目、または７０番目毎の単位は、少なくとも１つの分岐点を含む。例えば、動物グリコーゲンは、ほぼ１０毎の単位に分岐点を含有する。
いくつかの実施形態では、調合剤が分岐グリカンの混合物を含み、平均分岐度（ＤＢ、１残基当たり分岐点）が、０、０．０１．０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、０．９５、０．９９、１、または２である、グリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、平均分岐度が、少なくとも０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、または少なくとも０．４である、グリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、平均分岐度が、約０．０１〜０．１、０．０１〜０．２、０．０１〜０．３、０．０１〜０．４、または０．０１〜０．５である、グリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、平均分岐度は、０ではない、グリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、平均分岐度は、少なくとも０．１で０．４未満または少なくとも０．２で０．４未満ではない、グリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、直鎖状グリカンを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、分岐または分岐の分岐構造を示すグリカンを含む。
いくつかの実施形態では、平均分岐度（ＤＢ）は、０ではないが、少なくとも０．０１、０．０５、０．１、または少なくとも０．２であるか、または約０．０１〜約０．２または約０．０５〜０．１の範囲に及ぶ、グリカン治療剤の調合剤が提供される。
いくつかのグリカンは、還元末端及び非還元末端を有し、還元末端でのサッカリドは、還元糖であるかどうかに関わらず、実際にオリゴ糖を含む。認められている命名法に従って、ほとんどのオリゴ糖は、本明細書中で左に非還元末端及び右に還元末端を有するように示される。本明細書に記載されるほとんどのオリゴ糖は、非還元サッカリドに対する名称または略語（例えば、ＧａｌまたはＤ−Ｇａｌ）、先行してまたは続いて、グリコシド結合の配置（アルファまたはベータ）、環結合、結合に関与する還元サッカリドの環の位置、次いで、還元サッカリドの名称または略語（例えば、ＧｌｃまたはＤ−Ｇｌｃ）で記載される。２つの糖単位の間の結合（例えば、グリコシド結合、ガラクトシド結合、グルコシド結合等）は、例えば、本明細書に同義に使用される１，４、１−＞４、または（１−４）として表され得る。各サッカリドは、環状形態（例えば、ピラノースまたはフラノース形態）であり得る。例えば、ラクトースは、アセタール酸素架橋がベータ配向にあるベータ（１−４）結合によって連結された環状形態のガラクトース及びグルコースからなる二糖類である。
グリカン治療剤の調合剤に見出される個々のグリカン単位の間の結合は、アルファ１−＞２、アルファ１−＞３、アルファ１−＞４、アルファ１−＞６、アルファ２−＞１、アルファ２−＞３、アルファ２−＞４、アルファ２−＞６、ベータ１−＞２、ベータ１−＞３、ベータ１−＞４、ベータ１−＞６、ベータ２−＞１、ベータ２−＞３、ベータ２−＞４、及びベータ２−＞６を含み得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、アルファ結合のみを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、ベータ結合のみを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、アルファ結合及びベータ結合の混合物を含む。いくつかの実施形態では、調合剤中のアルファグリコシド結合：ベータグリコシド結合の比率は、約０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．２：１、１．５：１、１．７：１、２：１、２．２：１、２．５：１、２．７：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、または約１０：１である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、１−＞５グリコシド結合、及び１−＞６グリコシド結合からなる群から選択されるアルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合の両方を含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも２つまたは少なくとも３つのアルファ及びベータ１−＞２グリコシド結合、アルファ及びベータ１−＞３グリコシド結合、アルファ及びベータ１−＞４グリコシド結合、アルファ及びベータ１−＞５グリコシド結合、ならびに／またはアルファ及びベータ１−＞６グリコシド結合を含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、約０．８：１、１：１、２：１、３：１、４：１、または５：１の調合剤中のアルファ：ベータグリコシド結合の比率を含むか、またはそれは、約０．８：１〜約５：１または約１：１〜約４：１の範囲に及ぶ。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）の調合剤は、アルファ配置またはベータ配置を有するグリカン単位の所望の混合物を含み、例えば、グリカン治療剤の調合剤は、所望の比率、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、１：１００、１：１５０のアルファ配置対ベータ配置またはベータ配置対アルファ配置を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）の調合剤は、実質的には、すべてのアルファ配置またはベータ配置のグリカン単位を含み、任意に、代表的な他の配置の約１％、２％、３％、４％ ５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、アルファグリコシド結合を有する少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、少なくとも９９．９％、またはさらに１００％のグリカンを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、ベータグリコシド結合を有する少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、少なくとも９９．９％、またはさらに１００％のグリカンを含む。いくつかの実施形態では、グリコシド結合を有する少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または少なくとも８５％のグリカンはアルファグリコシド結合であり、グリコシド結合を有する少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または少なくとも８５％のグリカンはベータグリコシド結合であり、アルファグリコシド結合及びベータグリコシド結合の割合は、１００％を超えない、グリカン治療剤の調合剤が提供される。
いくつかの実施形態では、グリカングリコシド結合の少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、少なくとも９９．９％、またはさらに１００％は、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、及び１−＞６グリコシド結合のうちの１つ以上である、グリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、グリカングリコシド結合の各々の少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、少なくとも２０％、または２５％は、１−＞２、１−＞３、１−＞４、及び１−＞６グリコシド結合である、グリカン治療剤の調合剤が提供される。任意に、グリカン治療剤の調合剤は、アルファ２−＞１、アルファ２−＞３、アルファ２−＞４、アルファ２−＞６、ベータ２−＞１、ベータ２−＞３、ベータ２−＞４、及びベータ２−＞６グリコシド結合からなる群から選択されるグリカングリコシド結合の少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または少なくとも８５％をさらに含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、アルファ１−＞２及びアルファ１−＞３、アルファ１−＞２及びアルファ１−＞４、アルファ１−＞２及びアルファ１−＞６、アルファ１−＞２及びベータ１−＞２、アルファ１−＞２及びベータ１−＞３、アルファ１−＞２及びベータ１−＞４、アルファ１−＞２及びベータ１−＞６、アルファ１−＞３及びアルファ１−＞４、アルファ１−＞３及びアルファ１−＞６、アルファ１−＞３及びベータ１−＞２、アルファ１−＞３及びベータ１−＞３、アルファ１−＞３及びベータ１−＞４、アルファ１−＞３及びベータ１−＞６、アルファ１−＞４及びアルファ１−＞６、アルファ１−＞４及びベータ１−＞２、アルファ１−＞４及びベータ１−＞３、アルファ１−＞４及びベータ１−＞４、アルファ１−＞４及びベータ１−＞６、アルファ１−＞６及びベータ１−＞２、アルファ１−＞６及びベータ１−＞３、アルファ１−＞６及びベータ１−＞４、アルファ１−＞６及びベータ１−＞６、ベータ１−＞２及びベータ１−＞３、ベータ１−＞２及びベータ１−＞４、ベータ１−＞２及びベータ１−＞６、ベータ１−＞３及びベータ１−＞４、ベータ１−＞３及びベータ１−＞６、ならびにベータ１−＞４及びベータ１−＞６からなる群から選択される少なくとも２つのグリコシド結合を有するグリカンを含む。
同じまたは異なる側鎖であり得る、側鎖を含む分岐グリカン治療剤を含む調合剤（例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、０．９５、０．９９、１、または２のＤＢを有するもの）としては、側鎖は、１つ以上のベータ結合及びアルファ結合、例えば、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、（２−６）、または主鎖に対して他の好適な結合を介して結合され得る。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位がＬ形態で糖である、グリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位がＤ形態で糖である、グリカンの調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、グリカン単位が天然に存在するかさらに一般的である（例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノース）ときに、グリカン単位がＬ形態またはＤ形態で糖である、グリカンの調合剤が提供される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）の調合剤は、所望の比率、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、１：１００、１：１５０のＬ形態対Ｄ形態またはＤ形態対Ｌ形態等のグリカン単位のＬ形態対Ｄ形態の所望の混合物を含む。
いくつかの実施形態では、グリカンの治療剤の調合剤は、任意に、代表的な他の形態の約１％、２％、３％、４％ ５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％を含む、グリカン単位の実質的にすべてのＬ形態またはＤ形態のグリカン単位を有するグリカンを含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位が、テトロース、ペントース、ヘキソース、またはヘプトースである、グリカン治療剤の調合剤が提供される。任意に、グリカン治療調合剤のグリカン（例えば、分岐オリゴ糖または多糖の混合物）の形成に関与するグリカン単位を変動させる。単糖類のグリカン単位の例には、ヘキソース、例えば、グルコース、ガラクトース、及びフルクトース、ならびにペントース、例えばキシロースが含まれる。単糖類は、概して、化学式：Ｃｘ（Ｈ２Ｏ）ｙ（式中、通常、ｘ≧３である）を有する。単糖類は、例えば、ジオース（２）トリオース（３）テトロース（４）、ペントース（５）、ヘキソース（６）、及びヘプトース（７）を含有する、炭素原子の数ｘによって分類され得る。単糖類のグリカン単位は、非環式（開鎖）形態で存在し得る。同じ分子グラフを有する開鎖の単糖類は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。単糖類はまた、カルボニル基と同じ分子のヒドロキシルのうちの１つの間で求核付加反応を介して環状形態で存在し得る。反応物は、１個の架橋酸素原子によって閉口している炭素原子の環を形成する。これらの環状形態では、環は、通常、５個の原子（フラノース）または６個の原子（ピラノース）を有する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）は、任意の所望の比率、例えば、任意に２つのグリカン単位については、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、１：１００、１：１５０等、任意に３つのグリカン単位については、１：１：１、１：２：１、１：３：１、１：４：１、１：５：１、１：６：１、１：７：１、１：８：１、１：９：１、１：１０：１、１：１２：１、１：１４：１、１：１６：１、１：１８：１、１：２０：１、１：１：２、１：２：２、１：３：２、１：４：２、１：５：２、１：６：２、１：７：２、１：８：２、１：９：２、１：１０：２、１：１：３、１：２：３、１：３：３、１：４：３、１：５：３、１：６：３、１：７：３、１：８：３、１：９：３、１：１０：３、１：１：４、１：２：４、１：３：４、１：４：４、１：５：４、１：６：４、１：７：４、１：８：４、１：９：４、１：１０：４、１：１：５、１：２：５、１：３：５、１：４：５、１：５：５、１：６：５、１：７：５、１：８：５、１：９：５、１：１０：５等、任意に４つのグリカン単位については、１：１：１：１、１：２：２：１、１：３：２：１、１：４：２：１、１：５：２：１、１：６：２：１、１：７：２：１、１：８：２：１、１：９：２：１、１：１０：２：１、１：１：１：２、１：２：２：２、１：３：２：２、１：４：２：２、１：５：２：２、１：６：２：２、１：７：２：２、１：８：２：２、１：９：２：２、１：１０：２：２等、任意に５つのグリカン単位については、１：１：１：１：１、１：２：２：１：１等、任意に６つのグリカン単位については、１：１：１：１：１：１、１：１：１：１：１：２等、任意に７つのグリカン単位については、１：１：１：１：１：１：１、１：１：１：１：１：１：２等で、異なる単糖類のグリカン単位の所望の混合物、例えば、ジオース（２）、トリオース（３）、テトロース（４）、ペントース（５）、ヘキソース（６）、またはヘプトース（７）の混合物を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、２つ、３つ、４つ、または５つの異なるグリカン単位の所望の混合物、例えば、ｉ）グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、及びラムノースから選択される単糖類から選択される１つ以上のグリカン単位、ｉｉ）アカルビオシン、ｎ−アセチルラクトサミン、アロラクトース、セロビオース、キトビオース、グラクトース−アルファ−１，３−ガラクトース、ゲンチオビオース、イソマルト、イソマルトース、イソマルツロース、コージビオース、ラクチトール、ラクトビオン酸、ラクトース、ラクツロース、ラミナリビオース、マルチトール、マルトース、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、ネオヘスペリドース、ニゲロース、ロビノース、ルチノース、サンブビオース、ソホロース、スクラロース、スクロース、スクロース酢酸イソ酪酸エステル、オクタアセチルスクロース、トレハロース、ツラノース、ビシアノース、及びキシロビオースから選択される二糖類から選択される１つ以上のグリカン単位、ｉｉｉ）アカルボース、Ｎ−アセチルエマンノサミン、Ｎ−アセチルムラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルエタロサミヌロニン酸（ａｃｅｔｙｌｅｔａｌｏｓａｍｉｎｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アラビノピラノシル−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素、Ｄ−フルクトース−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ケトサミン、キダマイシン、マンノサミン、１Ｂ−メチルセレノ−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、ムラミン酸、ムラミルジペプチド、ホスホリボシールアミン、ＰＵＧＮＡｃ、シアリル−Ｌｅｗｉｓ Ａ、シアリル−Ｌｅｗｉｓ Ｘ、バリダマイシン、ボグリボース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコミサン、アスパルチルグルコサミン、バシリチオール、ダウノサミン、デソサミン、フルクトサミン、ガラクトサミン、グルコサミン、メグルミン、及びペロサミンから選択されるアミノ糖から選択される１つ以上のグリカン単位；ｉｖ）１−５−アヒドログルシトール、クラジノース、コリトース、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、３−デオキシグルカソン、デオキシリボース、ジデオキシヌクレオチド、ジギタロース、フルデオオキシグルコース、サルメントース、及びスルホキノボースから選択されるデオキシ糖から選択される１つ以上のグリカン単位；ｖ）カスタノスペルミン、１−デオキシノジリマイシン、イミノ糖、ミグリトール、ミグルスタット、及びスワインソニンから選択されるイミノ酸から選択される１つ以上のグリカン単位、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルタロサムヌロニン酸（ａｃｅｔｙｌｔａｌｏｓａｍｎｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アルダル酸、アルドン酸、３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクト−２−ウロソニック酸、グルクロン酸、グルコサミンウロニック酸、グリセリン酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、イズロン酸、イソサッカリン酸、パンガミン酸、シアル酸、トレオン酸、ウロソニック酸、ウロニック酸、キシロン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ケトデオキシオクツルソニック酸、ガラクツロン酸、ガラクトサミヌロン酸、マンヌロン酸、マンノサミヌロン酸、酒石酸、粘液酸、糖酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、ヘキサン酸、フマル酸、マレイン酸、酪酸、クエン酸、グルコサミン酸、リンゴ酸、スクシンアミド酸、セバシン酸、及びカプリン酸から選択される糖酸から選択される１つ以上のグリカン単位、ｖｉ）ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、イソブチル酸、吉草酸、及びイソ吉草酸から選択される短鎖脂肪酸から選択される１つ以上のグリカン単位、ならびにｖｉｉ）メタノール、エチレングリコール、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、イジトール、ボレミトール、フシトール、イノシトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、及びポリグリシトールから選択される糖アルコールから選択される１つ以上のグリカン単位の混合物を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、例えば、ヒドロクロレート（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅ）、ヒドロヨーデート（ｈｙｄｒｏｉｏｄａｔｅ）、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルファート、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩等の塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）で存在するグリカン単位または複数のグリカン単位を含む。
例示的なグリカンは、モノマーが構成する物質の割合を反映する１００の中からの数に従って、単量体の糖成分を表す３文字コードによって記載されている。それ故に、「ｇｌｕ１００」は、１００％のＤ−グルコース（グリカン単位）の入力から生成されるグリカンに属し、「ｇｌｕ５０ｇａｌ５０」は、５０％のＤ−グルコース及び５０％のＤ−ガラクトース（グリカン単位）の入力から、またはあるいは、ラクトース二量体（グリカン単位）の入力から生成されるグリカンに属するものと見なす。本明細書に使用される場合、ｘｙｌ＝Ｄ−キシロース、ａｒａ＝Ｌ−アラビノース、ｇａｌ＝Ｄ−ガラクトース、ｇｌｕ＝Ｄ−グルコース、ｒｈａ＝Ｌ−ラムノース、ｆｕｃ＝Ｌ−フコース、ｍａｎ＝Ｄ−マンノース、ｓｏｒ＝Ｄ−ソルビトール、ｇｌｙ＝Ｄ−グリセロール、ｎｅｕ＝ＮＡｃ−ノイラミン酸。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、上のｉ）〜ｖｉｉ）から選択される１つのグリカン単位Ａを含み、グリカン単位Ａは、１００％のグリカン単位入力を含む。例えば、いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、ホモ−グリカンｘｙｌ１００、ｒｈａ１００、ａｒａ１００、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、及びｍａｎ１００から選択される。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、ホモ−グリカンｆｕｃ１００及びｆｒｕ１００から選択される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、上のｉ）〜ｖｉｉ）から独立して選択される２つのグリカン単位Ａ及びＢの混合物を含み、Ａ及びＢは、ｉ）〜ｖｉｉ）の同じまたは異なる群から選択され得、Ａ及びＢは、任意の所望の比率（例えば、１００％を超えない、１〜９９％のＡ及び９９〜１％のＢの範囲）で選択され得る。
例えば、いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、ヘテロ−グリカンａｒａ５０ｇａｌ５０、ｘｙｌ７５ｇａｌ２５、ａｒａ８０ｘｙｌ２０、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ６０ｇｌｕ４０、ｍａｎ８０ｇｌｕ２０、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８、及びハイブリッドグリカンｇｌｕ９０ｓｏｒ１０及びｇｌｕ９０ｇｌｙ１０から選択される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、上のｉ）〜ｖｉｉ）から独立して選択される３つのグリカン単位Ａ、Ｂ、及びＣの混合物を含み、Ａ、Ｂ、及びＣは、ｉ）〜ｖｉｉ）の同じまたは異なる群から選択され得、Ａ、Ｂ、及びＣは、任意の所望の比率（例えば、１００％を超えない、１〜９９％のＡ、１〜９９％のＢ、及び１〜９９％のＣの範囲）で選択され得る。
例えば、いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、ヘテロ−グリカンｘｙｌ７５ｇｌｕ１２ｇａｌ１２、ｘｙｌ３３ｇｌｕ３３ｇａｌ３３、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、及びハイブリッドグリカンｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｎｅｕ３３から選択される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、上のｉ）〜ｖｉｉ）から独立して選択される４つのグリカン単位Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの混合物を含み、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、ｉ）〜ｖｉｉ）の同じまたは異なる群から選択され得、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、任意の所望の比率（例えば、１００％を超えない、１〜９９％のＡ、１〜９９％のＢ、１〜９９％のＣ、及び１〜９９％のＤの範囲）で選択され得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、上のｉ）〜ｖｉｉ）から独立して選択される５つのグリカン単位Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの混合物を含み、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、ｉ）〜ｖｉｉ）の同じまたは異なる群から選択され得、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、任意の所望の比率（例えば、１００％を超えない、１〜９９％のＡ、１〜９９％のＢ、１〜９９％のＣ、１〜９９％のＤの範囲、及び１〜９９％のＥの範囲）で選択され得る。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、及びラムノースからなる群から選択される、グリカン治療剤の調合剤が、提供される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）は、例えば、グルコース及びガラクトース、グルコース及びアラビノース、グルコース及びマンノース、グルコース及びフルクトース、グルコース及びキシロース、グルコース及びフコース、グルコース及びラムノース、ガラクトース及びアラビノース、ガラクトース及びマンノース、ガラクトース及びフルクトース、ガラクトース及びキシロース、ガラクトース及びフコース、ならびにガラクトース及びラムノース、アラビノース及びマンノース、アラビノース及びフルクトース、アラビノース及びキシロース、アラビノース及びフコース、ならびにアラビノース及びラムノース、マンノース及びフルクトース、マンノース及びキシロース、マンノース及びフコース、ならびにマンノース及びラムノース、フルクトース及びキシロース、フルクトース及びフコース、ならびにフルクトース及びラムノース、キシロース及びフコース、キシロース及びラムノース、ならびにフコース及びラムノースの混合物のような、２つの異なる単糖類のグリカン単位の所望の混合物を、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、または１：１００の比率またはそれらの逆比率で含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）は、３つの異なる単糖類のグリカン単位の所望の混合物、例えば、グルコース含有グリカン治療剤の調合剤については、グルコース、ガラクトース、及びアラビノース；グルコース、ガラクトース、及びマンノース；グルコース、ガラクトース、及びフルクトース；グルコース、ガラクトース、及びキシロース；グルコース、ガラクトース、及びフコース、グルコース、ガラクトース、及びラムノース；グルコース、アラビノース、及びマンノース；グルコース、アラビノース、及びフルクトース；グルコース、アラビノース、及びキシロース；グルコース、アラビノース、及びフコース；グルコース、アラビノース、及びラムノース；グルコース、マンノース、及びフルクトース；グルコース、マンノース、及びキシロース；グルコース、マンノース、及びフコース；グルコース、マンノース ラムノース；グルコース、フルクトース、及びキシロース；グルコース、フルクトース、及びフコース；グルコース、フルクトース、及びラムノース；グルコース、フコース、及びラムノースの混合物等を、例えば、１：１：１、１：２：１、１：３：１、１：４：１、１：５：１、１：６：１、１：７：１、１：８：１、１：９：１、１：１０：１、１：１２：１、１：１４：１、１：１６：１、１：１８：１、１：２０：１、１：１：２、１：２：２、１：３：２、１：４：２、１：５：２、１：６：２、１：７：２、１：８：２、１：９：２、１：１０：２、１：１：３、１：２：３、１：３：３、１：４：３、１：５：３、１：６：３、１：７：３、１：８：３、１：９：３、１：１０：３、１：１：４、１：２：４、１：３：４、１：４：４、１：５：４、１：６：４、１：７：４、１：８：４、１：９：４、１：１０：４、１：１：５、１：２：５、１：３：５、１：４：５、１：５：５、１：６：５、１：７：５、１：８：５、１：９：５、１：１０：５等の比率で含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）は、実質的にすべてのジオース（２）の単糖類単位を含み、任意に、１％、２％、３％、４％ ５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のトリオース（３）テトロース（４）、ペントース（５）、ヘキソース（６）、もしくはヘプトース（７）、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）は、実質的にすべてのトリオース（３）の単糖類単位を含み、任意に、１％、２％、３％、４％ ５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のジオース（２）、テトロース（４）、ペントース（５）、ヘキソース（６）、もしくはヘプトース（７）、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）は、実質的にすべてのテトロース（４）の単糖類単位を含み、任意に、１％、２％、３％、４％ ５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のジオース（２）、トリオース（３）、ペントース（５）、ヘキソース（６）、もしくはヘプトース（７）、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）は、実質的にすべてのペントース（５）の単糖類単位を含み、任意に、１％、２％、３％、４％ ５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のジオース（２）、トリオース（３）テトロース（４）、ヘキソース（６）、もしくはヘプトース（７）、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）は、実質的にすべてのヘキソース（６）の単糖類単位を含み、任意に、１％、２％、３％、４％ ５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のジオース（２）、トリオース（３）テトロース（４）、ペントース（５）、もしくはヘプトース（７）、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）は、実質的にすべてのヘプトース（７）の単糖類単位を含み、任意に、１％、２％、３％、４％ ５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のジオース（２）、トリオース（３）テトロース（４）、ペントース（５）、もしくはヘキソース（６）、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位がフラノース糖である、グリカン治療剤の調合剤が、提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位がピラノース糖である、グリカンの調合剤が、提供される。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、フラノース糖及びピラノース糖の混合物を含む。いくつかの実施形態では、調合剤中のフラノース糖：ピラノース糖の比率は、約０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．２：１、１．５：１、１．７：１、２：１、２．２：１、２．５：１、２．７：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、または約１０：１である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖及び多糖）は、例えば、所望の比率、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、１：１００、１：１５０のフラノース対ピラノースまたはピラノース対フラノースのフラノース糖及びピラノース糖の所望の混合物を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、実質的にすべてのフラノースまたはピラノース糖を含み、任意に、１％、２％、３％、４％ ５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％の代表的な他の糖を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、実質的にすべてのピラノース糖を含み、かつ、フラノース形態で調合剤において約０．１％以下、０２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、または５％以下の単量体のグリカン単位を含む。いくつかの実施形態では、調合剤において３％以下、２％、または１％以下の単量体のグリカン単位は、フラノース形態である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、Ｎ−アセチルガラクトサミンもＮ−アセチルグルコサミンも含まない。いくつかの実施形態では、グリカンの調合剤は、シアル酸を含まない。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、脂質及び脂肪酸を含まない。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、アミノ酸を含まない。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、検出可能な反復単位を含まない。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、統計的に有意な量の反復単位を含まない。いくつかの実施形態では、反復単位は、少なくとも２、３、４、５、または少なくとも６つのグリカン単位のＤＰを有する。例えば、ヒアルロナンは、２つのグルコース誘導体、グルクロン酸塩（グルクロン酸）、及びＮ−アセチルグルコサミンからなる反復二糖類単位を有するグルコサミノグリカンである。グリコシド結合は、ベータ（１−＞３）及びベータ（１−＞４）である。セルロースは、ベータ結合によって一緒に結合される反復グルコース単位で作製されるポリマーである。反復単位の存在及び量は、例えば、総加水分解（例えば、グリカン単位の割合を決定するために）、メチル化分析（例えば、結合型の分布を決定するために）、及びＨＳＱＣ（例えば、アルファ−及びベータ−グリコシドの分布を決定するために）によって使用することを決定することができる。有意性を決定するための統計的方法は、当業者によって周知である。
必要に応じて、グリカンの単糖類またはオリゴ糖グリカン単位は、さらに置換または誘導体化され、例えば、ヒドロキシル基は、エーテル化またはエステル化され得る。例えば、グリカン（例えば、オリゴ糖または多糖）は、修飾サッカリド単位、例えば、ヒドロキシル基が除去される２’−デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素と置換される２’−フルオロリボース、またはＮ−アセチルグルコサミン、グルコース（例えば、２’−フルオロリボース、デオキシリボース、及びヘキソース）の窒素含有形態を含有し得る。置換度（ＤＳ、１グリコシル単位当たりヒドロキシル基の平均数）は、１、２、もしくは３、または別の好適なＤＳであり得る。いくつかの実施形態では、１％、２％、３％、４％ ５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のグリカン単位が、置換または誘導体化される。いくつかの実施形態では、置換度は、例えば、ある特定の割合では誘導体化されず、１のＤＳを示し、２のＤＳを示し、３のＤＳを示す、サブユニット間で変動する。任意の望ましい混合物は、例えば、０〜９９％のサブユニットは、誘導体化されず、０〜９９％のサブユニットは、１のＤＳを示し、０〜９９％のサブユニットは、２のＤＳを示し、０〜９９％のサブユニットは、３のＤＳを示し、合計で１００％になる。置換度は、グリコシル部分に添加される置換基（モル置換（ＭＳ））のモルの平均数を調整することによって制御され得る。グリカンオリゴ糖または多糖鎖の長さに沿って置換の分布は、反応条件、試薬タイプ、及び置換の範囲を調整することによって制御され得る。いくつかの実施形態では、単量体のサブユニットは、酢酸エステル、硫酸半エステル、リン酸エステル、またはピルビル環状アセタール基のうちの１つ以上と置換される。
集団におけるｎの重合度（ＤＰ）（本明細書では、ＤＰ（ｎ）として示される）を有する種のモル率は、例えば、屈折率（ＲＩ）検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＢｉｏＩｎｅｒｔシリーズの装置、及び移動相として水を用いた当業者によく知られている様々なカラム上の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定される。カラムは、対象となる種を最も単離する、ＨＩＬＩＣ、金属配位、及び水性のサイズ排除クロマトグラフィーが挙げられるが、これらに限定されない、化学的性質から選択される。ＤＰ（ｎ）のモル％は、式：
ＤＰ（ｎ）の割合（％）＝１００＊ＡＵＣ［ＤＰ（ｎ）］／ＡＵＣ［ＤＰ（合計）］によって決定され、
式中、ＡＵＣは、公知の標準物に対する較正によって決定されるときに、対象となる種に対する濃度曲線下面積として定義される。グリコシド結合の異性体のモル率（アルファ（％）及びベータ（％））は、当業者によく知られている様々な２Ｄ技術を用いた核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって決定される。アルファ−異性体及びベータ−異性体は、例えば、ＮＭＲスペクトルにおけるそれらの異なるシフトによって区別され、モル率は、式：
グリコシド結合の（グリコシド異性体ｎ）の割合（％）＝
１００＊ＡＵＣ［シフト（異性体ｎ）］／ＡＵＣ［シフト（異性体アルファ＋異性体ベータ）］、
式中、ＡＵＣは、所望の異性体ｎを表すために周知の特定のシフト値の濃度曲線下面積として定義される。位置化学異性体のモル率は、式：
位置異性体の（位置異性体ｎ）の割合（％）＝１００＊ＡＵＣ［シフト（位置異性体ｎ）］／ＡＵＣ［シフト（すべての位置異性体）］、を用いた類似の様式で決定される。
オリゴマー集団を作製する単量体糖の相対的割合は、例えば、オリゴマー試料の酸性消化の合計、続いて、アルジトールアセテートへの変換、続いて、周知の基準のＧＣに対して比較される得られた単量体溶液のガスクロマトグラフ（ＧＣ）分析によって決定される。モノマーのモル率（ｎ）（ｎは任意の糖であり得る）は、式：
（糖ｎ）の割合（％）＝１００＊ＡＵＣ［糖ｎ］／ＡＵＣ［すべての単量体糖の合計］、によって決定される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤の溶解度は、例えば、電荷、構造（例えば、ＤＰ、分岐度）の選択、及び／またはグリカン単位の誘導体化によって制御され得る。
直鎖に均一に結合されたある種の糖単位からなるグリカン治療剤の調合剤は、通常、グリカンが２０〜３０の重合度（ＤＰ）を有する低分子量を有する場合でさえ、２３℃で不水溶性である。グリカン治療剤の溶解度は、例えば、（１−＞６）結合を導入し、グリカンにおいてグリコシド結合に交代することによって調節され得る。Ｃ−５からＣ−６結合に交代することによって与えられる余分の自由度により、より高い溶液のエントロピー値を得る。２種類の糖結合を有するホモグリカンまたは２種類の糖からなるヘテログリカンは、概して、同種のポリマーよりも溶解性がある。直鎖ホモグリカンのイオン化は、例えば、ゲルのイオン化に溶解度を増し得る。溶液の粘度は、グリカンの第三級構造によって異なる場合がある。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、高度に分岐しており、例えば、少なくとも０．０１、０．０５、または０．１の平均ＤＢを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、０．１〜０．２の平均ＤＢを有する。分岐オリゴ糖を含むグリカン治療調合剤は、高溶解性である。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、２３℃で明らかな固化または結晶化を行わずに（最終溶解限度）、少なくとも５５Ｂｒｉｘ、６５Ｂｒｉｘ、６０Ｂｒｉｘ、６５Ｂｒｉｘ、７０Ｂｒｉｘ、７５Ｂｒｉｘ、８０Ｂｒｉｘ、または少なくとも８５Ｂｒｉｘまで濃縮され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、２３℃で明らかな固化または結晶化を行わずに（最終溶解限度）、少なくとも約０．５ｇ／ｍｌ、１ｇ／ｍｌ、１．５ｇ／ｍｌ、２ｇ／ｍｌ、２．５ｇ／ｍｌ、３ｇ／ｍｌ、３．５ｇ／ｍｌ、または少なくとも４ｇ／ｍｌまで濃縮され得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤（例えばオリゴ糖）は、分岐しており、例えば、少なくとも０．０１、０．０５、または０．１の平均ＤＢを有し、かつ、２３℃で少なくとも約７０Ｂｒｉｘ、７５Ｂｒｉｘ、８０Ｂｒｉｘ、または少なくとも約８５Ｂｒｉｘの水中に最終溶解限度を有するか、または少なくとも約１ｇ／ｍｌ、２ｇ／ｍｌ、または少なくとも約３ｇ／ｍｌである。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、脱イオン水中、または好適な緩衝液中、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、または類似の生理学的ｐＨ）中、２０℃で、少なくとも０．００１ｇ／Ｌ、０．００５ｇ／Ｌ、０．０１ｇ／Ｌ、０．０５ｇ／Ｌ、０．１ｇ／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ、０．３ｇ／Ｌ、０．４ｇ／Ｌ、０．５ｇ／Ｌ、０．６ｇ／Ｌ、０．７ｇ／Ｌ、０．８ｇ／Ｌ、０．９ｇ／Ｌ、１ｇ／Ｌ，５ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ、２０ｇ／Ｌ、３０ｇ／Ｌ、４０ｇ／Ｌ、５０ｇ／Ｌ、１００ｇ／Ｌ、２００ｇ／Ｌ、３００ｇ／Ｌ、４００ｇ／Ｌ、５００ｇ／Ｌ、６００ｇ／Ｌ、７００ｇ／Ｌ、８００ｇ／Ｌ、９００ｇ／Ｌ、１０００ｇ／Ｌの最終溶解限度を有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、または９９．５％超の溶解性があり、脱イオン水中、または好適な緩衝液中、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、または類似の生理学的ｐＨ）中、２０℃で、少なくとも０．００１ｇ／Ｌ、０．００５ｇ／Ｌ、０．０１ｇ／Ｌ、０．０５ｇ／Ｌ、０．１ｇ／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ、０．３ｇ／Ｌ、０．４ｇ／Ｌ、０．５ｇ／Ｌ、０．６ｇ／Ｌ、０．７ｇ／Ｌ、０．８ｇ／Ｌ、０．９ｇ／Ｌ、１ｇ／Ｌ，５ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ、２０ｇ／Ｌ、３０ｇ／Ｌ、４０ｇ／Ｌ、５０ｇ／Ｌ、１００ｇ／Ｌ、２００ｇ／Ｌ、３００ｇ／Ｌ、４００ｇ／Ｌ、５００ｇ／Ｌ、６００ｇ／Ｌ、７００ｇ／Ｌ、８００ｇ／Ｌ、９００ｇ／Ｌ、１０００ｇ／Ｌ超の濃度で観察される沈殿物を有さない。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、所望の甘味度を有する。例えば、スクロース（テーブルシュガー）は、プロトタイプの甘味物質である。溶液中のスクロースは、１の甘味知覚評価を有し、他の物質は、これと比較して評価される（例えば、フルクトースは、スクロースの甘味を１．７倍で評価される）。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤の甘味は、スクロースと比較して、０．１〜５００，０００の範囲に及ぶ。いくつかの実施形態では、相対的甘味は、スクロースと比較して、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２５０００、５００００、７５０００、１０００００、１５００００、２０００００、２５００００、３０００００、３５００００、４００００、４５００００、５０００００、または５００，０００超である（スクロースが１と得点される）。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、軽度に甘さ、または甘さと苦味の両方がある。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤、例えば、実質的に、ＤＰ２＋またはＤＰ３＋である調合剤（例えば、ＤＰ２＋またはＤＰ３＋の少なくとも８０％、９０％、または少なくとも９５％、または分画化された調合剤）は、実質的に、甘さとして感知できず、比較的甘味は、スクロースと比較して、約０、０．０００１、０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、または約０．８である（スクロースが１と得点される）。
グリカン治療調合剤の同定及び特徴付け
必要に応じて、グリカン治療調合剤は、特徴付けられ得る。例えば、健康促進細菌の増殖を増大させるために１つ以上のインビトロまたはインビボアッセイにおいて特定されているか、または微生物病原体の増殖を抑制するグリカン治療剤の調合剤は、当該技術分野において周知の任意の方法によって、及び本明細書に記載される方法によってさらに特徴付けられ得る。好適な方法は、実施例においてさらに説明されている。
グリカン治療調合剤については、単量体構築ブロック（例えば、単糖類またはグリカン単位の組成物）、側鎖のアノマー配置、置換基の存在及び位置、重合度／分子量、及び結合パターンは、当該技術分野において周知の標準的な方法、例えば、メチル化分析、還元開裂、加水分解、ＧＣ−ＭＳ（ガスクロマトグラフィー質量分析法）、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析法）、ＥＳＩ−ＭＳ（エレクトロスプレイイオン化質量分析法）、ＨＰＬＣ（紫外線または屈折率検出を有する高速液体クロマトグラフィー）、ＨＰＡＥＣ−ＰＡＤ（パルスアンペロメトリー検出を有する高性能陰イオン性交換クロマトグラフィー）、ＣＥ（キャピラリー電気泳動）、ＩＲ（赤外線）／ラマン分光法、及びＮＭＲ（核磁気共鳴）分光法技術等によって特定され得る。結晶稠度のポリマーについては、結晶構造は、例えば、固体状態のＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換正規外線分光法）、及びＷＡＸＳ（広角Ｘ線散乱）を用いて溶解され得る。ＤＰ、ＤＰの分布、及び多分散性は、例えば、粘度測定及びＳＥＣ（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ、高性能サイズ排除クロマトグラフィー）によって決定され得る。異種基、末端基、及び置換基は、例えば、標識化を有するＳＥＣ、水性分析、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ、ＦＴ−ＩＲ、及びＮＭＲを用いて決定され得る。グリカンの単量体成分を同定するために、例えば、酸触媒加水分解、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）またはＧＬＣ（ガス−液体クロマトグラフィー）（アルジトールアセテートへの変換後）等の方法が使用され得る。グリカン中に存在する結合を決定するために、一例では、多糖は、ＤＭＳＯ中のヨウ化メチル及び強塩基でメチル化され、加水分解が行われ、部分的にメチル化されたアルジトールへの還元が達成され、メチル化されたアルジトールアセテートへのアセチル化が行われ、分析は、ＧＬＣ／ＭＳ（質量分析法に加えてガス−液体クロマトグラフィー）によって行われる。いくつかの実施形態では、多糖配列を決定するために、酸または酵素を用いて、部分的な脱重合が行われ、構造を決定する。多糖の可能な構造は、加水分解性オリゴマーの構造と比較され、可能な構造のうちの１つがオリゴマーを生成し得ることが決定される。アノマー構造を同定するために、一例では、無傷多糖またはオリゴ糖の調合剤は、酵素的分析に供され、例えば、それらを、例えば、β−ガラクトシダーゼまたはα−グルコシダーゼ等の特定の種類の結合に特異的である酵素と接触させ、ＮＭＲは生成物を分析するために使用され得る。
例えば、グリカン治療調合剤の分布（または平均）重合度（ＤＰ）は、例えば、１０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度を有する試料を、例えば、Ｇｏｍｅｚら（Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｅｃｔｉｃ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｆｒｏｍ Ｏｒａｎｇｅ Ｐｅｅｌ Ｗａｓｔｅｓ，Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ，２０１４，６２：９７６９）において記載される、７．８×３００ｍｍ ＢｉｏＲａｄ Ａｍｉｎｅｘ ＨＰＸ−４２Ａカラム（または類似の）及びＲＩ検出器が装備されているＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＢｉｏＰｕｒｅ ＨＰＬＣ（または類似の）に注入することによって測定され得る。あるいは、濃度を有する試料は、例えば、Ｈｏｌｃｋら（Ｆｅｒｕｌｏｙｌａｔｅｄ ａｎｄ ｎｏｎフェルロイルａｔｅｄ ａｒａｂｉｎｏ−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｆｒｏｍ ｓｕｇａｒ ｂｅｅｔ ｐｅｃｔｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．ｉｎ ｈｕｍａｎ ｆｅｃａｌ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，５９（１２），６５１１−６５１９）において記載される、４×２５０ｍｍ Ｄｉｏｎｅｘ ＣａｒｂｏＰａｃ ＰＡ１カラム（または類似の）及びＰＡＤ検出器が装備されているＤｉｏｎｅｘ ＩＣＳ５０００ ＨＰＬＣ（または類似の）に注入され得る。オリゴマーの標準溶液に対して比較される得られたスペクトルの統合は、平均ＤＰの決定を可能にする。
分子量の分布は、例えば、ＭＡＬＤＩ質量分析法によって測定され得る。オリゴ糖濃度は、モノマーとオリゴマーとの間の屈折の差を説明するように標準化曲線に対して調節される最終値を有するＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏの糖用屈折計（または類似の）を用いて測定され得る。
グリコシド位置化学の分布は、例えば、標準パルスシーケンス及びＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ分光計を用いて、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ、ＨＳＱＣ、ＤＥＰＴ、及びＴＯＣＳＹ分析を含む、様々な２Ｄ−ＮＭＲ技術によって特徴付けられ得る。ピークは、周知の位置化学を有する天然に生じる多糖のスペクトルへの相関によって割り当てられ得る。
いくつかの実施形態では、試料の相対的ピーク割り当ては、試料の濃度及び純度、溶媒の同定及び質（例えば、同位体で標識された溶媒）、及び利用されたパルスシーケンスが含まれるが、これらに限定されない、多くの因子に応じて異なる。したがって、実施形態では、例えば、グルコースを含むグリカンの相対的ピーク割り当ては、ＮＭＲスペクトルが当該因子による類似条件下で得られる場合に、（例えば、約０．０１ｐｐｍ、約０．０２ｐｐｍ、または約０．０５ｐｐｍで）異なり得る。本明細書に使用されるこれらの場合において、「対応するピーク（複数を含む）」という用語は、同じ試料と関連するが、例えば、試料の濃度及び純度、同位体で標識された溶媒の同定及び質、ならびに利用されたパルスシーケンスが含まれるが、これらに限定されない、因子による（例えば、約０．０１ｐｐｍ、約０．０２ｐｐｍ、または約０．０５ｐｐｍで）異なる、ＮＭＲピークを指す。
オリゴマーの単量体組成物は、例えば、周知の量のオリゴマーは昇温で強酸に溶解され、全加水分解が生じるのに十分な時間可能にする完全加水分解方法によって測定され得る。次いで、個々のモノマーの濃度は、Ｈｏｌｃｋらにおいて相対的存在度測定を達成するために、本明細書に記載され、当該技術分野において周知のＨＰＬＣまたはＧＣ方法によって測定され得る。絶対量は、臨界シグナルのうちのいずれかとの重複を阻止するために選択された周知の量の検出器に活性基準でＨＰＬＣ試料をスパイクすることによって測定され得る。
任意の所与の集団における分岐度は、例えば、Ｈａｋｏｍｏｒｉ（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１９６４，５５，２０５）によって構築されたメチル化分析方法によって測定され得る。これらのデータにより、潜在的反復単位の同定は、全加水分解、平均ＤＰ、及びメチル化分析からのデータを組み合わせ、ＤＥＰＴ ＮＭＲスペクトルに対してそれらを比較することによって構築され得る。これらのデータに対するアノマー炭素シグナル数の相関は、例えば、Ｈａｒｄｉｎｇら（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２００５，３４０，１１０７）に実証されるように、規則的な反復単位が、収集されたデータを満たすために必要であるかどうかを示す。
グリカン治療剤（例えば、グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、アラビノース、ラムノース、及びマンノース等の単糖類または二糖類グリカン単位を含むもの）の調合剤は、パラメータ：ａ）それぞれ、異なるグリコシド結合タイプを表す、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはそれ以上（例えば、少なくとも４つまたは５つ）の診断的アノマーＮＭＲピークの存在、ｂ）約０．８対１〜約５対１（例えば、アルファ結合タイプを一般に好む、約１：１〜４：１）のアルファ結合対ベータ結合の比率、ｃ）１，２−、１，３−、１，４−、及び１，６−置換の一覧から少なくとも２つまたは少なくとも３つの異なるグリコシド位置化学、ならびに１，２，３−、１，２，４−、１，２，６−、１，３，４−、１，３，６−、及び１，４，６−置換の一覧から少なくとも２つまたは少なくとも３つの異なるグリコシド位置化学、ならびにｄ）個々の種の少なくとも５０％、６０％、７０％、または少なくとも８０％が少なくとも２つ、少なくとも３つ、３〜３０、または５〜２５のＤＰを有するＤＰの分布、のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを用いて特定され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、天然に存在するオリゴ糖とは異なる固有の構造クラスを表す。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、天然に存在するオリゴ糖の調合剤とは異なる新規の平均特性（例えば、ＤＰ、ＤＢ、アルファ：ベータグリコシド結合比率）を有する。これらの構造特性は、本明細書に記載される方法によって定量化され得る。本明細書に記載されるグリカン治療調合剤は、以下の特徴のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、または少なくとも５つを有する：
（ｉ）定量的質量分析測定、ＳＥＣ−ＨＰＬＣ、ＩＡＣ−ＨＰＬＣ、またはＩＥＣ−ＨＰＬＣによって特定され得る、例えば、約ＤＰ３〜約ＤＰ３０、または約ＤＰ５〜約ＤＰ２５の範囲に及ぶ分子量の分布、
（ｉｉ）例えば、アルファ及びベータグリコシドからのシグナルの明示的な識別及び定量化を可能にするＨＳＱＣパルスシーケンスを含む、様々なＮＭＲ技術によって特定され得る、０．８：１、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１の範囲に及ぶ結合比率（概して、アルファ立体化学に好都合である）を有する、アルファ結合及びベータ結合の両方の有意な割合。いくつかの実施形態のグリカン治療調合剤では、観察された比率におけるアルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合の両方の存在（表６を参照のこと、試験された単一及び多糖グリカンにわたってアルファ及びベータ結合の両方の大部分の存在を示す）は、概して、ある主なグリコシドの立体化学を好み、任意に、対立する立体化学の相対的にほんの一部のみ含む、天然に存在するオリゴ糖または多糖の調合剤とは異なる、
（ｉｉｉ）フィンガープリントＮＭＲプロセスまたはＨａｋｏｍｏｒｉらによって開発されたパーメチル化分岐同定によって特定され得る少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つのグリコシド位置化学の存在。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または少なくとも１０％の、１，２−、１，３−、１，４−、及び１，６−グリコシド結合タイプのうちの１つ、２つ、３つ、または４つを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または少なくとも１０％の、１，２−、１，３−、１，４−、及び１，６−グリコシド結合タイプのうちの２つを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または少なくとも１０％の、１，２−、１，３−、１，４−、及び１，６−グリコシド結合タイプのうちの３つを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または少なくとも１０％の、１，２−、１，３−、１，４−、及び１，６−グリコシド結合タイプのうちのすべて４つを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、さらに、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、または少なくとも５％の分岐結合タイプを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、または少なくとも５％の、１，３，６−、１，４，６−、または１，２，４−グリコシドが含まれるが、これらに限定されない、少なくとも１つ、２つ、少なくとも３つの分岐結合タイプを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、１，３，６−、１，４，６−、または１，２，４−グリコシドの少なくとも２つの分岐結合タイプを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、または少なくとも５％の、１，３，６−、１，４，６−、または１，２，４−グリコシドのうちの３つの分岐結合タイプを含む。所定の位置Ｘでヒドロキシル基を有さない糖は、１，Ｘ結合タイプを有さず、例えば、フコース（６−デヒドロキシ−ガラクトース）は、１，６−グリコシド結合有さないが、１，２−、１，３−、及び１，４−グリコシド結合を有するであろう。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、フラノース形態で、少なくとも０．１％、０２％、０．５％、１％、２％、または少なくとも３％の単量体のグリカン単位を含む。いくつかの実施形態のグリカン治療調合剤中の多数のグリコシド位置化学及び分岐の存在（３つの例示的なグリカンについては、図４を参照のこと）は、概して、特定の結合構造を好む天然に存在するオリゴ糖または多糖の調合剤とは異なる。これらの位置化学のすべては、天然源のオリゴ糖で生じることが周知であるが、天然源のオリゴ糖の調合剤は、いくつかの実施形態のグリカン治療調合剤によって示される位置化学の数及び複雑性を含まない。
（ｉｖ）少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、または少なくとも９０％の位置化学及び立体化学の全ての可能な組み合わせを表すグリコシド結合の分布。個々に、位置化学の分布は、分岐分析によって決定され得、立体化学の分布は、ＮＭＲによって決定され得る。ＨＳＱＣ−ＮＭＲ。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、位置化学及び立体化学の両方の乗法的組み合わせと関連するアノマー領域における多様なピークを示す。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、アルファ−１，２−、アルファ−１，３−、アルファ−１，４−、及びアルファ−１，６−グリコシドのうちの少なくとも２つもしくは少なくとも３つ、またはベータ−１，２−、ベータ−１，３−、ベータ−１，４−、及びベータ−１，６−グリコシドのうちの少なくとも２つもしくは少なくとも３つを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、アルファ−１，２−、アルファ−１，３−、アルファ−１，４−、及びアルファ−１，６−グリコシドのうちのすべて４つ、ならびにベータ−１，２−、ベータ−１，３−、ベータ−１，４−、及びベータ−１，６−グリコシドのうちのすべて４つを含む。例として、ｇｌｕ１００調合剤のＨＳＱＣは、調合剤が、すべてのアルファ−１，２−、アルファ−１，３−、アルファ−１，４−、及びアルファ−１，６−グリコシド、ならびにすべてのベータ−１，２−、ベータ−１，３−、ベータ−１，４−、及びベータ−１，６−グリコシドを含有することを示す。所定の位置Ｘでヒドロキシル基を有さない糖は、１，Ｘ結合タイプを有さず、例えば、フコース（６−デヒドロキシ−ガラクトース）は、１，６−グリコシド結合有さないが、１，２−、１，３−、及び１，４−グリコシド結合を有するであろう。
（ｖ）ＨＳＱＣパルスシーケンスの付加性質の結果である固有のＨＳＱＣ「フィンガープリント」。任意の所与のグリカンについては、ＨＳＱＣスペクトルは、特定の位置化学及び立体化学の結合配置に固有であるピークの同定を可能にする。例えば、図５は、これらのピークが特定のグリコシドの位置化学及び立体化学を同定するために使用され得ることを示す、ｇｌｕ１００調合剤のスペクトルの部分割り当てを示す。グリカン内の成分グリカン単位（例えば糖）は、ＨＳＱＣパルスシーケンスにおけるスピン単離を示し、多糖からなる任意のグリカンのＨＳＱＣスペクトルは、その個々の糖のピークの合計である。グリカン単位成分（例えばモノマー）は、その成分のグリカン単位（例えば糖）のそれぞれについて、表７中に列挙される４、５、６、またはそれ以上のピークを示すＨＳＱＣスペクトルによって同定され得る。図３ａ〜ｃのスペクトルは、ｇｌｕ１００、ｇａｌ１００、及びｇｌｕ５０ｇａｌ５０の調合剤のスペクトルを比較することによってこれを例証する。
薬学的組成物、メディカルフード、及び単位剤形
本明細書に記載される調合剤の特徴のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ以上（上の基準（ｉ）〜（ｖ）を含む）を満たすグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を生成する方法も、本明細書に提供される。具体的には、方法は、グリカン治療調合剤を提供することと、例えば、ｉ）重合度（ＤＰ）、ｉｉ）平均分岐度（ＤＢ、残基当たりの分岐点）、ｉｉｉ）アルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率、ｉｖ）グリカン単位の一致、及びｖ）グリカン単位の比率を含む、調合剤の１つ以上、２つ以上、または３つ以上の特徴の値（複数を含む）を得ることと、調合剤の所望のまたは既定の基準が偏差の所望の範囲内で満たされる場合、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を生成することと、を含む。
グリカン治療調合剤を薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品に製剤化するための方法は、当該技術分野において周知であり、（ｉ）調合剤を薬物生成物に製剤化するステップと、（ｉｉ）調合剤をパッケージ化するステップと、（ｉｉｉ）パッケージ化した調合剤にラベル付けするステップと、ならびに（ｉｖ）パッケージ化及びラベル付けされた調合剤を販売するステップ、または販売に供するステップ、のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ以上を含む。グリカン治療調合剤の薬物生成物への製剤化は、当該技術分野において周知であり、（ｉ）調合剤から望ましくない構成物質を除去するステップと、（ｉｉ）調合剤の体積を減少させるステップと、（ｉｉｉ）調合剤を殺菌するステップと、（ｉｖ）調合剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と混合するステップと、（ｖ）調合剤を第２の薬物または薬学的薬剤と混合するステップと、（ｖｉ）調合剤を、例えば、水性希釈溶液、シロップ、または固体等の好適な稠度に製剤化するステップと、（ｖｉｉ）調合剤を、好適な剤形、例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤に製剤化するステップ、のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ以上を含み得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、グリカン治療剤シロップまたは粉末のいずれかを生成するためのさらなる処理を経る。例えば、ある変形例では、グリカン治療調合剤は、シロップを形成するために、濃縮される。真空蒸発装置の使用等の溶液を濃縮するための当該技術分野において周知の任意の好適な方法が、使用され得る。別の変形例では、グリカン治療調合剤は、粉末を形成するために、スプレー乾燥される。溶液をスプレー乾燥して、粉末を形成するための当該技術分野において周知の任意の好適な方法が、使用され得る。
グリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品が、本明細書に提供される。任意に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、第２の薬剤、例えば、プレバイオティクス物質及び／またはプロバイオティクス細菌をさらに含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、微量栄養素をさらに含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、プロバイオティクス物質を含有しない。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、プレバイオティクス細菌を含有しない。さらに、任意に、グリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、界面活性剤、香味剤、及び着色剤を含む、１つ以上の賦形剤または担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはメディカルフード及び栄養補助食品は、ｇｌｕ１００、ａｒａ１００、ｘｙｌ１００、ｇａｌ１００、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、またはｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３のグリカン治療調合剤を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはメディカルフード及び栄養補助食品は、ｇｌｕ１００、ａｒａ１００、ｘｙｌ１００、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、またはｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３のグリカン治療調合剤を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはメディカルフード及び栄養補助食品は、ｇｌｕ１００及びｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９のグリカン治療調合剤を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品（及びそれを含むキット）は、１つ以上の微量栄養素を含む。いくつかの実施形態では、微量栄養素は、微量元素、コリン、ビタミン、及びポリフェノールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、微量栄養素は、微量金属である。微量栄養素として好適な微量元素としては、ボロン、コバルト、クロム、カルシウム、銅、フッ化物、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、セレン、及び亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、微量栄養素は、ビタミンである。微量栄養素として好適なビタミンとしては、ビタミンＢ複合体、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６群（ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ８（エルガデニル酸）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、コリン、ビタミンＡ（ｒｅｔｉｎｏｌ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ、ビタミンＥ（トコフェロール）、ビタミンＫ、カロテノイド（アルファカロチン、ベータカロチン、クリプトキサンチン、ルテイン、リコピン）、及びゼアキサンチンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、微量栄養素は、ポリフェノールである。ポリフェノールは、１つ以上のヒドロキシル基を有する少なくとも１つの芳香環を有することによって特徴付けられる化学化合物または分子である。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、合成ポリフェノールまたは天然に存在するポリフェノールである。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、天然に存在するポリフェノールであり、かつ、植物源材料に由来する。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、フラボノイドまたはカテキンである。いくつかの実施形態では、フラボノイドまたはカテキンは、アントシアニン、カルコン、ジヒドロカルコン、ジヒドロフラボノール、フラバノール、フラバノン、フラボン、フラボノール、及びイソフラボノイドから選択される。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、リグナンである。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、アルキルメトキシフェノール、アルキルフェノール、クルクミノイド、フラノクマリン、ヒドロキシベンズアルデヒド、ヒドロキシベンゾケトン、ヒドロキシ桂皮アルデヒド、ヒドロキシクマリン、ヒドロキシフェニルプロペン、メトキシフェノール、ナフトキノン、フェノールテルペン、及びチロソールから選択される。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、タンニンまたはタンニン酸である。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシ桂皮酸、ヒドロキシフェニル酢酸、ヒドロキシフェニルプロパン酸、及びヒドロキシフェニルペンタン酸から選択される。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、スチルベンである。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、表５中に列挙されるポリフェノールのうちのいずれか１つである。
さらに、必要に応じて、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、治療効果のある薬剤、プレバイオティクス物質、及び／またはプロバイオティクス細菌を含んでもよい。あるいはまたはさらに、治療効果のある薬剤、プレバイオティクス物質、及び／またはプロバイオティクス細菌は、別々に（例えば、グリカン治療剤の投与の前、それと同時に、またはその後）、グリカン治療剤の薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品の一部として（例えば、共製剤として）ではなく、投与されてもよい。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、推奨されるまたは規定された食事、例えば、プロバイオティクス及び／またはプレバイオティクスを含有する食物を多く含む食事と組み合わせて投与され、そのため、医師またはその他のヘルスケアの専門家によって決定され得る。治療効果のある薬剤、プレバイオティクス物質、及び／またはプロバイオティクス細菌は、対象の腸内のマイクロバイオームを調節するために投与されてもよい。いくつかの実施形態では、複合効果（例えば、微生物、ゲノム、または機能的変化の数または強度における）は、付加的である。他の実施形態では、複合効果（例えば、微生物、ゲノム、または機能的変化の数または強度における）は、相乗的である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、プレバイオティクス物質またはその調合剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、プレバイオティクスは、本明細書に記載されるグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品を受容する対象に投与され得る。プレバイオティクスは、消費されるときに、消化管内の限られた数の固有細菌の好ましい増殖または活性を選択的に刺激することによって宿主への有益な生理学的効果を提供し得る消化されない物質である（Ｇｉｂｓｏｎ Ｇ Ｒ，Ｒｏｂｅｒｆｒｏｉｄ Ｍ Ｂ．Ｄｉｅｔａｒｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎｉｃ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ：ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｐｔ ｏｆ ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ．Ｊ Ｎｕｔｒ．１９９５ Ｊｕｎｅ；１２５（６）：１４０１−１２．）。食物繊維またはプレバイオティクスオリゴ糖等のプレバイオティクス（例えば、結晶セルロース、小麦ふすま、オーツブラン、コーンファイバー、大豆繊維、及びビートファイバー等）は、発酵性用量の炭水化物を細菌に提供することによって腸内のプロバイオティクス及び／または共生細菌の増殖をさらに促し、胃腸管内のこれらの微生物集団（例えば、ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ及びｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）のレベルを増加させ得る。
プレバイオティクスとしては、様々なガラクタン及び炭水化物系ガム、例えば、オオバコ、グアー、カラギーン、ジェラン、ラクツロース、及びコンニャク等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、プレバイオティクスは、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、ラクツロース、ラフィノース、スタキオース、ラクトスクロース、フルクト−オリゴ糖（ＦＯＳ、例えば、オリゴフルクトースまたはオリゴフルクタン）、イヌリン、イソマルト−オリゴ糖、キシロ−オリゴサッカリド（ＸＯＳ）、パラチノースオリゴサッカリド、イソマルトースオリゴ糖（ＩＭＯＳ）、トランスガラクトシル化オリゴ糖（例えば、トランスガラクト−オリゴ糖）、トランスガラクトシル化二糖類、大豆オリゴ糖（例えば、大豆オリゴ糖）、キトサンオリゴ糖（チオセス）、ゲンチオオリゴ糖、大豆及びペクチン性オリゴ糖、グルコオリゴ糖、ペプチンオリゴ糖、パラチノース重縮合物、ジフルクトース無水物ＩＩＩ、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、ポリオール、ポリデキストロース、直鎖及び分岐鎖デキストラン、プルラン（ｐｕｌｌａｌａｎ）、ヘミセルロース、還元パラチノース、セルロース、ベータ−グルコース、ベータ−ガラクトース、ベータ−フルクトース、ベルバスコース、ガラクチノール、キシラン、イヌリン、キトサン、ベータ−グルカン、グアーガム、アラビアゴム、ペクチン、高アルギン酸ナトリウム、及びラムダカラゲナン、またはこれらの混合物のうち１つ以上を含む。
プレバイオティクスは、ある特定の食物、例えば、チコリの根、キクイモ、タンポポの葉、ニンニク、リーク、タマネギ、アスパラガス、小麦ふすま、小麦粉、バナナ、牛乳、ヨーグルト、ソルガム、ゴボウ、ブロッコリー、芽キャベツ、キャベツ、カリフラワー、コラードの葉、ケール、ラディッシュ、ルタバガ、及び味噌に見出され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるグリカン治療剤は、プレバイオティクスが豊富である食物を含む食事とともに対象に投与される。可溶性及び不溶性繊維の好適な源は、市販されている。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、例えば、一般に安全と認められる物質（ＧＲＡＳ）である細菌培養物または公知の共生性もしくはプロバイオティクス微生物に由来する、プロバイオティクス細菌またはその調合剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、内因性共生微生物または体外から投与されたプロバイオティクス微生物の有益な効果を最大限にするために、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、胃腸管内の有利な細菌の増殖及び／または活性を刺激するために投与される。
好適なプロバイオティクスの例としては、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓの属、及びＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅファミリーとして分類される生物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される方法及び組成物に使用され得るプロバイオティクス細菌の非排他的な例には、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ、例えば、Ｌ．ｃｒｉｓｐａｔｕｓ、Ｌ．ｃａｓｅｉ、Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌ．ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、及びＬ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、ならびにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ、例えば、Ｂ．ｌａｃｔｉｓ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、及びＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓが含まれる。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ等の酵母もまた、例えば、経口剤形または食物を介して消化管への投与のためのプロバイオティクスとして好適である。例えば、ヨーグルトは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ等の細菌種をすでに含んでいる製品である。
胃腸の微生物叢の調節に有益な細菌は、例えば、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）及びバクテリオシン等の、有機酸（乳酸及び酢酸）を生成するまたは細胞毒性もしくは細胞増殖抑制剤を生成する（病原体の増殖を阻害するために）細菌を含み得る。バクテリオシンは、近縁関係にある細菌を死滅させることができるか、より広域の活性を呈することができる（例えば、ナイシン）、低分子の抗菌ペプチドである。
有益な細菌は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属のうちの１つ以上、ならびに／またはＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｎｉｃｉｐｈｉｌｉａ、ｍｉｎｕｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｌｅｐｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｃｔａｌ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅｓ種のうちの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスまたは共生細菌には、表１中に列挙される細菌のうちの１つ以上を含む。
本組成物またはキットを生成するために本明細書に記載されるグリカン治療剤と組み合わせられ得るプレバイオティクス物質及びプロバイオティクス菌株は、標準的な方法によって任意の純度レベルで単離され得、精製は、当業者に公知の従来の手段、例えば、蒸留、再結晶、及びクロマトグラフィーによって達成することができる。本組成物に使用される栽培された細菌は、遠心分離、濾過、またはデカンテーションが含まれるが、これらに限定されない、任意の方法によって、培養ブロスから分離される。発酵ブロスから分離された細胞は、任意に、水、生理食塩水（０．９％ ＮａＣｌ）によって、または任意の好適な緩衝液を用いて洗浄される。得られた湿式細胞塊は、任意の好適な方法、例えば、凍結乾燥によって乾燥され得る。
いくつかの実施形態では、プロバイオティクス細菌は、凍結乾燥した栄養細胞である。いくつかの実施形態では、胞子形成プロバイオティクス細菌からの胞子の調合剤が使用される。
一実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物は、プレバイオティクス及びプロバイオティクスをさらに含む。一実施形態では、薬学的組成物は、生存率が部分的に弱毒化したプロバイオティクス（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以上の非生存細菌を含む混合物）、または単に非生存微生物からなるプロバイオティクスを含む。本組成物は、死滅した微生物から単離され、精製されている、微生物膜及び／または細胞壁をさらに含み得る。必要に応じて、プロバイオティクス生物は、プロバイオティクスが生存可能である、水もしくはその他の液体中の培養液または半固体培地として薬学的グリカン治療剤組成物に組み込まれ得る。別の技法では、プロバイオティクス生物を含む凍結乾燥粉末が、混合または混成することによって粒子材料または液体または半固体材料に組み込まれ得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、第２の治療剤またはその調合剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗生剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、または抗炎症剤（例えば、サイトカイン、ホルモン等）である。抗生剤には、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシン；セファロスポリン、例えば、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、及びセフラジン；マクロライド、例えば、エリスロマイシン及びトロレアンドマイシン；ペニシリン、例えば、ペニシリンＧ、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、フェネチシリン、及びチカルシリン；ポリペプチド抗生物質、例えば、バシトラシン、コリスチメタート、コリスチン、ポリミキシンＢ；テトラサイクリン、例えば、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、及びオキシテトラサイクリン；ならびに雑多な抗生物質、例えば、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、シクロセリン、リンコマイシン、リファンピン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、バイオマイシン、及びメトロニダゾールが含まれる。
本明細書に記載されるグリカン治療調合剤、他の治療効果のある薬剤、プレバイオティクス物質、微量栄養素、及びプロバイオティクスは、単一の薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品に混じり合うか、または混合され得る。他の実施形態では、それらは、別々の容器内に（及び／または様々な好適な単位剤形で）含有され得るが、１つ以上のキットに一緒にパッケージ化され得る。いくつかの実施形態では、調合剤または組成物は、一緒にパッケージ化されることも、置かれることもない。次いで、医師は、例えば、互いの前、それと同時に、またはその後に、調合剤または組成物を一緒に投与し得る。いくつかの実施形態では、調合剤または組成物は、対象において、例えば、胃腸管内の微生物叢を調節する際に相乗的に作用する。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、０．１％〜１００％のグリカン治療調合剤を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％ ８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または１００％のグリカン治療調合剤を含む。一実施形態では、薬学的組成物は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、約１〜９０％、約１０〜９０％、約２０〜９０％、約３０〜９０％、約４０〜９０％、約４０〜８０％、約４０〜７０％、約４０〜６０％、約４０〜５０％、約５０〜９０％、約５０〜８０％、約５０〜７０％、約５０〜６０％、約６０〜９０％、約６０〜８０％、約６０〜７０％、約７０〜９０％、約７０〜８０％、約７０〜９０％、約７０〜８０％、約８０〜９０％、約９０〜９６％、約９３〜９６％、約９３〜９５％、約９４〜９８％、約９３〜９９％、または約９０〜１００％のグリカン治療調合剤を含む。
グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物は、任意に、１つ以上の賦形剤または担体を含み得る。薬学的組成物は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、約１％〜約９０％の１つ以上の賦形剤または担体を含み得る。例えば、薬学的組成物は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、約１〜９０％、１〜７５％、１〜６０％、１〜５５％、１〜５０％、１〜４５％、１〜４０％、１〜２５％、１〜１５％、１〜１０％、１０〜９０％、１０〜７５％、１０〜６０％、１０〜５５％、１０〜５０％、１０〜４５％、１０〜４０％、１０〜２５％、１０〜１５％、１５〜９０％、１５〜７５％、１５〜６０％、１５〜５５％、１５〜５０％、１５〜４５％、１５〜４０％、１５〜２５％、２５〜９０％、２５〜７５％、２５〜６０％、２５〜５５％、２５〜５０％、２５〜４５％、２５〜４０％、４０〜９０％、４０〜７５％、４０〜６０％、４０〜５５％、４０〜５０％、４０〜４５％、４５〜９０％、４５〜７５％、４５〜６０％、４５〜５５％、４５〜５０％、５０〜９０％、５０〜７５％、５０〜６０％、５０〜５５％、５５〜９０％、５５〜７５％、５５〜６０％、６０〜９０％、６０〜７５％、７５〜９０％の１つ以上の賦形剤または担体を含み得る。
メディカルフード
メディカルフードとして製剤化されるグリカン治療剤の調合剤もまた、本明細書に提供される。本明細書に記載される任意のグリカン治療調合剤は、グリカン治療調合剤を含むメディカルフード及び薬学的組成物として製剤化され得る。
メディカルフードは、オーファンドラッグ法（２１ Ｕ．Ｓ．Ｃ．３６０ｅｅ（ｂ）（３））の項５（ｂ）（３）において定義されている。メディカルフードは、例えば、医師による医学的管理の下で、消費される（経口摂取）または腸内に投与される（例えば、栄養／経鼻胃チューブ）ために製剤化される。それは、疾患または状態、例えば、胃腸の微生物叢の腸内毒素症または本明細書に記載される胃腸管の疾患の特定の食餌の管理を対象としている。メディカルフードは、本明細書に使用される場合、症状を管理するか、または疾患もしくは状態のリスクを軽減するために、食習慣全体の一部として医師によって単に推奨される食物を含まない。グリカン治療剤の調合剤を含むメディカルフードは、合成される食物（例えば、経口摂取またはチューブによる経腸栄養によって患者の部分的または専用の栄養のために製剤化されるような、製剤化された及び／または加工製品）であり、天然状態で使用される天然に存在しない食材である。グリカン治療剤の調合剤を含むメディカルフードは、胃腸管の疾患または状態の管理の主成分を表し得、例えば、メディカルフードは、メディカルフードを必要とする対象のための食物の部分的または専門の源を表し得る。いくつかの実施形態では、対象は、通常の食材またはある特定の栄養物を取り込む、消化する、吸収する、または代謝する容量が限られている、または低下している。他の実施形態では、対象は、他の特別な医学的に決定された栄養要求量を有し、その食事管理は、正常食のみの修正によって達成することができない。グリカン治療剤の調合剤を含むメディカルフードは、（活性であり、継続され得る）医学的管理の下で、それを必要とする対象に投与され、通常、対象は、メディカルフードの使用において取り扱い説明を受ける。メディカルフードは、１つ以上の食品添加物、着色添加物、ＧＲＡＳ賦形剤、ならびにメディカルフードに適している他の薬剤または物質を含み得る。メディカルフード調合剤は、栄養的に完成または未完成な調合であり得る。
栄養補助食品
本明細書に記載される任意のグリカン治療調合剤は、例えば、本明細書に記載される方法で用いるための栄養補助食品として製剤化され得る。
栄養補助食品は、１９９４年の栄養補助食品健康教育法（ＤＳＨＥＡ）の下で調節される。栄養補助食品は、食事を補助することを目的としている「食事成分」を含む口で摂取される製品である。これらの製品における「食事成分」は、本明細書に記載されるグリカン治療調合剤に加えて、ビタミン、ミネラル、ハーブ、または他の植物、アミノ酸、ならびに酵素、臓器組織、腺、及び代謝産物等の物質のうちの１つ以上を含み得る。栄養補助食品はまた、抽出物または濃縮物でもあり得、錠剤、カプセル、ソフトゲル、ジェルキャップ、液体、または粉末等の多くの形態で見出され得る。それらはまた、バー等の他の形態でもあり得るが、もしそうであるならば、そのラベルは一般に、製品を従来の食品または食事もしくは日常食の単一品目としては表示しないであろう。ＤＳＨＥＡは、すべての補助食品は、一般食としてではなく、栄養補助食品であることを表示することを必要とする。
剤形
本明細書に記載されるグリカン治療調合剤は、例えば、経口または腸内投与のための任意の好適な剤形に製剤化され得る。本明細書に記載される剤形は、当業者に公知のプロセスを用いて製造され得る。
剤形は、例えば、液体（洗浄／すすぎ）、ゲル、クリーム、軟膏、粉末、錠剤、カプセル、保管所、使い捨てアプリケーター、または医療デバイス（例えば、シリンジ）の形態で、薬学的グリカン治療剤組成物を入れるあらゆる個々の容器等のパケットであり得る。例えば、薬学的グリカン治療剤組成物の単位剤形、及びかかるグリカン治療剤の使用のための取扱説明書を含むラベルを含む容器等の製造品も提供される。
経口的に用いることができる本組成物の形態には、錠剤、ゼラチンで作製された押込嵌めカプセル、さらにはゼラチン、及びグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作製された密閉軟質カプセルが含まれる。錠剤は、任意に、１つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、任意に、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、不活性希釈剤、保存剤、酸化防止剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、または潤滑剤、表面活性剤、もしくは分散剤と混合した、粉末または顆粒等の自由流動性形態にある有効成分を、好適な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製することができる。錠剤は、任意に、コーティングするか刻み目を入れることができ、その中の有効成分の緩徐放出または制御放出を提供するように製剤化することができる。胃以外の腸管の部分（例えば、結腸、下部腸管）における放出を提供するように、錠剤は、任意に、腸溶コーティングを施すこともできる。経口投与のための製剤はすべて、そのような投与に適した投与量であり得る。押込嵌めカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任意に、安定剤と混和して有効成分を含み得る。軟質カプセルでは、活性化合物及び／または他の薬剤（例えば、プレバイオティクスまたはプロバイオティクス）を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解させるかまたは懸濁させることができる。加えて、安定剤を添加することもできる。糖衣錠のコアには好適なコーティングが提供される。この目的には、濃縮糖溶液を用いることができ、それは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。同定のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに、染料または色素を添加することができる。
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または有効成分がポリエチレングリコール等の水溶性担体、または油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油等と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提示することもできる。
一実施形態では、提供されるグリカン治療剤組成物は、ソフトゲル製剤を含む。ソフトゲルは、充填液体を取り囲む、ゼラチンを基材とする外皮を含み得る。外皮は、ゼラチン、可塑剤（例えば、グリセリン及び／またはソルビトール）、改質剤、水、色素、酸化防止剤、または香味料から作製することができる。外皮は、デンプンまたはカラゲナンで作製することができる。外層は、腸溶コーティングされ得る。一実施形態では、ソフトゲル製剤は、ゼラチンの層で覆われた、組成物の、水溶性もしくは油溶性の充填溶液、または懸濁液を含み得る。
経口使用のための固体製剤は、グリカン治療剤組成物が消化器系の中で吸収される場所を制御し得る腸溶コーティングを含み得る。例えば、腸溶コーティングは、グリカン治療剤組成物が胃の中では溶解しないが、むしろ、小腸に移行して、そこで溶解するように設計することができる。腸溶コーティングは、低ｐＨ（胃内等）では安定であり得、より高いｐＨ（例えば、小腸内）では溶解することができる。腸溶コーティングに用いることができる材料には、例えば、アルギン酸、酢酸フタル酸セルロース、プラスチック、蝋、セラック、及び脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸）が含まれる。
経口使用のための製剤はまた、液体剤形で提示され得る。液体調合剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳剤シロップ、またはエリキシルの形態であり得るか、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示することもできる。かかる液体調合剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、アラビアゴム；非水性媒体（食用油が含まれ得る）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸、及び必要に応じて、従来の香味剤または着色料といった、従来の添加物を含有し得る。いくつかの実施形態では、液体製剤は、例えば、水溶液及び／または懸濁液形態の薬剤；ならびに、香味料を含むか含まない、ポリエトキシ化ヒマシ油、アルコール、及び／またはポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエートを含むビヒクルを含み得る。各剤形は、有効量のグリカン治療剤を含み、かつ任意に、薬学的不活性物質、例えば、従来の賦形剤、ビヒクル、充填剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整物質、緩衝剤、溶媒、溶解補助剤、甘味料、着色料、及び投与用の薬学的剤形の中に含めることができる他の任意の不活性薬剤等を含み得る。かかるビヒクル及び添加剤の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８５）に見い出すことができる。
本明細書に提供される薬学的組成物は、単位剤形または複数の剤形であり得る。単位剤形は、本明細書に使用される場合、それを必要とするヒトへの投与に好適な物理的に別々の単位を指す。一実施形態では、単位剤形は、パッケージ内に提供される。各単位用量は、所望の治療効果を生じさせるのに十分な所定の数量の有効成分（複数を含む）を、他の薬学的担体または賦形剤とともに含み得る。単位剤形の例としては、アンプル、シリンジ、及び個別にパッケージ化された錠剤及びカプセルが挙げられるが、これらに限定されない。単位剤形は、その一部を、またはその複数を投与することができる。複数回投与剤形は、単一の容器内に同一の単位投与剤形が複数個パッケージ化されたものであり、区分された単位剤形として投与することができる。複数回投与剤形の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルの瓶、または数パイントもしくは数ガロンの瓶が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、複数回投与剤形は、異なる薬学的活性薬剤を含む。例えば、グリカン治療剤を含む組成物を含む第１の投与エレメント、ならびにプレバイオティクス、治療剤、及び／またはプロバイオティクスを含む第２の投与エレメントを含む、複数回投与剤形が提供され得、それは、修正された放出形態であり得る。この例では、一対の投与エレメントが、単一の単位投与量を構成し得る。一実施形態では、各単位が、グリカン治療剤を含む組成物を含む第１の投与エレメント、ならびにプロバイオティクス、薬学的薬剤、プレバイオティクス、またはこれらの組み合わせを含む第２の投与エレメントを含む、複数の単位投与量を含むキットが提供され、それは、修正された放出形態であり得る。別の実施形態では、キットは、一組の取扱説明書をさらに含む。
いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．００１ｍｇ〜約１０ｇのグリカン治療剤（例えば、本明細書に開示されるグリカン治療剤）を含む。例えば、単位剤形は、約０．００１ｍｇ〜約９．５ｇ、約０．００５ｍｇ〜約９ｇ、約０．０１ｍｇ〜約８．５ｇ、約０．０５ｍｇ〜約８ｇ、約０．０７５ｍｇ〜約７．５ｇ、約０．１ｍｇ〜約７ｇ、約０．２５ｍｇ〜約６．５ｇ、約０．５ｍｇ〜約６ｇ、約０．７５ｍｇ〜約５．５ｇ、約１ｍｇ〜約５ｇ、約２．５ｍｇ〜約４．５ｇ、約５ｍｇ〜約４ｇ、約７．５ｍｇ〜約３．５ｇ、約１０ｍｇ〜約３ｇ、約１２．５ｍｇ〜約２．５ｇ、約１５ｍｇ〜約２ｇ、約１７．５ｍｇ〜約１．５ｇ、約２０ｍｇ〜約１ｇ、約２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｇ、または約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのグリカン治療剤を含んでもよい。
ある特定の実施形態では、単位剤形は、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５ｍｇのグリカン治療剤を含む。他の実施形態では、単位剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約２５ｍｇのグリカン治療剤を含む。他の実施形態では、単位剤形は、約１００ｍｇ〜約１０ｇ、約２５０ｍｇ〜約７．５ｇ、約５００ｍｇ〜約５ｇ、約７５０ｍｇ〜約２．５ｇ、または約１ｇ〜約２ｇのグリカン治療剤を含む。
他の実施形態では、単位剤形は、約０．００１ｍＬ〜約１０００ｍＬのグリカン治療剤（例えば、本明細書に開示されるグリカン治療剤）を含む。例えば、単位剤形は、約０．００１ｍＬ〜約９５０ｍＬ、約０．００５ｍＬ〜約９００ｍＬ、約０．０１ｍＬ〜約８５０ｍＬ、約０．０５ｍＬ〜約８００ｍＬ、約０．０７５ｍＬ〜約７５０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約７００ｍＬ、約０．２５ｍＬ〜約６５０ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約６００ｍＬ、約０．７５ｍＬ〜約５５０ｍＬ、約１ｍＬ〜約５００ｍＬ、約２．５ｍＬ〜約４５０ｍＬ、約５ｍＬ〜約４００ｍＬ、約７．５ｍＬ〜約３５０ｍＬ、約１０ｍＬ〜約３００ｍＬ、約１２．５ｍＬ〜約２５０ｍＬ、約１５ｍＬ〜約２００ｍＬ、約１７．５ｍＬ〜約１５０ｍＬ、約２０ｍＬ〜約１００ｍＬ、または約２５ｍＬ〜約７５ｍＬのグリカン治療剤を含む。
ある特定の実施形態では、単位剤形は、約０．００１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．００５ｍＬ〜約７．５ｍＬ、約０．０１ｍＬ〜約５ｍＬ、約０．０５ｍＬ〜約２．５ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１ｍＬ、約０．２５ｍＬ〜約１ｍＬ、または約０．５ｍＬ〜約１ｍＬのグリカン治療剤を含む。他の実施形態では、単位剤形は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．０２５ｍＬ〜約７．５ｍＬ、約０．０５ｍＬ〜約５ｍＬ、または約０．１ｍＬ〜約２．５ｍＬのグリカン治療剤を含む。他の実施形態では、単位剤形は、約０．１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．２５ｍＬ〜約７．５ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約５ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約２．５ｍＬ、または約０．５ｍＬ〜約１ｍＬのグリカン治療剤を含む。
いくつかの実施形態では、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（例えば、硬カプセル剤、押し込み型カプセル剤、もしくは軟カプセル剤）、またはソフトゲルは、約０．１インチ〜約１．５インチ（例えば、約０．５インチ及び約１インチ）、または約５ｍｍ〜約５０ｍｍ（例えば、約１０ｍｍ〜約２５ｍｍ）の体長を有する。いくつかの実施形態では、単位剤形例えば、錠剤、カプセル剤（例えば、硬カプセル剤、押し込み型カプセル剤、もしくは軟カプセル剤）、またはソフトゲルは、約０．０５インチ〜約１インチ（例えば、約０．１インチ〜約０．５インチ）、または約１ｍｍ〜約２５ｍｍ（例えば、約５ｍｍ〜約１０ｍｍ）の外径を有する。
グリカン治療剤の各単位剤形は、約０．０１ｋｃａｌ〜約１０００ｋｃａｌのカロリー値を有し得る。例えば、単位剤形は、約０．０１ｋｃａｌ〜約９００ｋｃａｌ、約０．０５ｋｃａｌ〜約８００ｋｃａｌ、約０．１ｋｃａｌ〜約７００ｋｃａｌ、約０．２５ｋｃａｌ〜約６００ｋｃａｌ、約０．５ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌ、約０．７５ｋｃａｌ〜約４００ｋｃａｌ、約１ｋｃａｌ〜３００ｋｃａｌ、約５ｋｃａｌ〜約２００ｋｃａｌ、または約１０ｋｃａｌ〜約１００ｋｃａｌのカロリー値を有し得る。ある特定の実施形態では、グリカン治療剤の単位剤形は、１０ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌのカロリー値を有する。他の実施形態では、グリカン治療剤の単位剤形は、５０ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌのカロリー値を有する。
さらに他の実施形態では、単位剤形は、約０．００１ｋｃａｌ〜約１００ｋｃａｌ、約０．００５ｋｃａｌ〜約９０ｋｃａｌ、約０．０１ｋｃａｌ〜約８０ｋｃａｌ、約０．０２５ｋｃａｌ〜約７０ｋｃａｌ、約０．０５ｋｃａｌ〜約６０ｋｃａｌ、約０．０７５ｋｃａｌ〜約５０ｋｃａｌ、約０．１ｋｃａｌ〜４０ｋｃａｌ、約０．２５ｋｃａｌ〜約３０ｋｃａｌ、約０．５ｋｃａｌ〜約２５ｋｃａｌ、約０．２５ｋｃａｌ〜約２０ｋｃａｌ、または約０．１ｋｃａｌ〜約１０ｋｃａｌのカロリー値を有し得る。
グリカン治療剤の単位剤形は、水溶液（例えば、水、牛乳、ジュース等）中に溶解するように製剤化され得、飲料、シロップ、溶液、または懸濁液として経口投与される。例えば、グリカン治療剤の単位形態用量は、経口投与前に、水溶液に溶解するために製剤化されたキューブ、パケット、トローチ剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、キャンディー、粉末、エリキシル剤、または濃縮シロップを含み得る。他の実施形態では、グリカン治療剤の単位剤形は、経口投与の際に、インビボで、例えば、対象の口、胃、腸、または結腸内に溶解するために製剤化されたキューブ、パケット、トローチ剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、キャンディー、粉末、エリキシル剤、または濃縮シロップを含み得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤組成物は、腸内に投与される。これは、優先的に、経口投与、または口腔もしくは鼻腔チューブによるものを含む（経鼻胃、経鼻空腸、経口胃、または経口空腸を含む）。他の実施形態では、投与は、直腸投与を含む（浣腸、坐薬、または結腸内視術を含む）。
本明細書に記載される剤形は、当業者に公知のプロセスを用いて製造することができる。例えば、錠剤の製造のためには、例えば、高剪断造粒、低剪断造粒、流動層造粒を用いるか、または直接圧縮のために配合することにより、有効量のプレバイオティクスを、１つ以上の賦形剤または添加剤の中に均等に分散させることができる。賦形剤及び添加剤には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、界面活性剤、抗粘着剤、吸着剤、甘味料、及び着色剤、またはこれらの組み合わせが含まれる。充填剤とも称される希釈剤は、圧縮のための実用的サイズが得られるように、錠剤の嵩を増やすために用いることができる。希釈剤の非限定的な例には、ラクトース、セルロース、微結晶性セルロース、マンニトール、乾燥デンプン、加水分解デンプン、粉砂糖、タルク、塩化ナトリウム、二酸化ケイ素、酸化チタン、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルミナ、及びカオリンが含まれる。結合剤は、錠剤製剤に凝集性を付与することができ、圧縮後に錠剤が無傷のまま保たれるようにする一助として用いることができる。好適な結合剤の非限定的な例には、デンプン（トウモロコシデンプン及びアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（例えば、グルコース、デキストロース、スクロース、ラクトース、及びソルビトール）、セルロース、ポリエチレングリコール、アルギン酸、デキストリン、カゼイン、メチルセルロース、蝋、天然及び合成ゴム、例えば、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、キサンタンゴム、ならびにポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルピロリドン等の合成ポリマーが含まれる。滑沢剤もまた、錠剤の製造を容易にすることができ；その非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びポリエチレングリコールが含まれる。崩壊剤は、投与後の錠剤の崩壊を助長することができ、その非限定的な例には、デンプン、アルギン酸、例えば架橋ポリビニルピロリドン等の架橋ポリマー、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンカリウムまたはグリコール酸デンプンナトリウム、クレイ、セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＣ−Ｎａ、ＣＭＣ−Ｃａ））、デンプン、ゴム等が含まれる。好適な流動促進剤の非限定的な例には、二酸化ケイ素、タルク等が含まれる。安定剤は、酸化反応を含む、薬物分解反応を阻害するまたは遅延させることができる。界面活性剤も含めることができ、陰イオン性、陽イオン性、両性、または非イオン性であり得る。例示的な甘味料には、ステビア抽出物、アスパルテーム、スクロース、アリテーム、サッカリン等が含まれ得る。必要に応じて、錠剤は、ｐＨ緩衝剤、保存料、例えば、酸化防止剤、湿潤剤、または乳化剤、可溶化剤、コーティング剤、香味剤（例えば、ミント、チェリー、アニス、モモ、アプリコット、甘草、ラズベリー、バニラ）等の非毒性補助物質も含み得る。さらなる賦形剤及び添加剤には、酢酸アルミニウム、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン、カルシウム二ナトリウムＥＤＴＡ、リン酸水素カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋、水素化ヒマシ油、塩化セチルピリジン、クエン酸、コロイド状二酸化ケイ素、コポリビドン、トウモロコシデンプン、システインＨＣｌ、ジメチコン、リン酸水素二ナトリウム、エリトロシンナトリウム、エチルセルロース、ゼラチン、グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、グリシン、ＨＰＭＣフタレート（ｐｔｈａｌａｔｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、赤色酸化鉄もしくは酸化第二鉄、黄色酸化鉄、酸化鉄もしくは酸化第二鉄、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、メチオニン、メタクリル酸コポリマー、メチルパラベン、ケイ化微結晶セルロース、鉱油、リン酸、普通リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、ポラキサマー４０７、ポラキサマー１８８、普通ポラキサマー、ポリエチレンオキシド、ポリオキシ１４０ステアレート、ポリソルベート８０、炭酸水素カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、プロピレンパラベン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、サッカリンナトリウム、セレン、シリカ、シリカゲル、ヒュームドシリカ、安息香酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、クロスメロースナトリウム、ラウリン硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ナトリウムデンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビトール、モノオレイン酸ソルビタン、アルファ化デンプン、コハク酸、トリアセチン、クエン酸トリエチル、植物ステアリン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、またはこれらの組み合わせが含まれ得る。これらの賦形剤及び添加剤の量は、他の構成成分との関係、及び調合及び生成方法の特性に基づいて適切に選択され得る。
有効量のグリカン治療剤組成物の即時放出製剤は、薬学的活性剤の迅速放出（投与後１分〜１時間等）を可能にする賦形剤の１つ以上の組み合わせを含み得る。制御放出製剤（持続放出（ＳＲ）、長時間放出（ＥＲ、ＸＲ、またはＸＬ）、逐次継続放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）もしくは時限放出（ｔｉｍｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）、制御放出（ＣＲ）、または継続放出とも称される）とは、剤形が対象に投与された後の特定の所望の時点での、剤形からのグリカン治療剤組成物の放出のことを指す。
一実施形態では、制御放出剤形はその放出を開始し、その放出を長期間にわたって続ける。放出は、ほぼ即時的に開始し得るか、または持続的であり得る。放出は、一定であり得、経時的に増加または減少し得、パルス状であり得、継続的もしくは間欠的等であり得る。一実施形態では、制御放出剤形は、薬剤が長期間にわたって所望のプロファイルに従って放出される、組成物または剤形からの薬物の放出を指す。一態様では、制御放出は、放出がある期間の後に起こる所望のプロファイルに従って薬剤が放出される、組成物または剤形からの薬物の遅延放出を指す。
本明細書に提供される化合物の投与に好適な薬学的担体またはビヒクルは、特定の投与モードに好適である当業者に周知であるようなすべての担体を含む。さらに、本組成物は、所望の作用を損なわない１つ以上の構成成分、または所望の作用を補うかもしくは別の作用を有する構成成分も含むことができる。
さらなる態様では、剤形は、発泡性剤形であり得る。発泡性とは、剤形が水及び唾液を含む液体と混合された場合に、気体を発生させることを意味する。ある種の発泡性薬剤（または発泡性カップル）は、発泡性崩壊剤の水または口腔内の唾液との曝露に際して起こる化学反応によって気体を発生させる。この反応は、可溶性酸性源と一炭酸アルカリまたは炭酸アルカリの源との反応の結果であり得る。これらの２つの一般的化合物の反応により、水または唾液との接触に際して二酸化炭素ガスが生じる。時期尚早な反応を防ぐために、発泡性カップルを（または個々の酸及び塩基を別々に）、溶媒防護コーティングまたは腸溶コーティングでコーティングすることができる。また、そのようなカップルを、事前に凍結乾燥させた粒子（グリカン治療剤等）と混合することもできる。酸性源は、ヒトが消費するのに安全な任意のものであり得、それには一般に、食物酸、酸、及びハイドライト酸中和物（ｈｙｄｒｉｔｅ ａｎｔａｃｉｄ）、例えば、クエン酸、酒石酸、アマリン酸、フマル酸、アジピン酸、及びコハク酸のものが含まれ得る。炭酸源には、乾燥固体の炭酸塩及び重炭酸塩、例えば、好ましくは、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、及び炭酸マグネシウム等が含まれる。酸素または他の気体を発生させる、ヒトが消費するのに安全な反応物も含まれる。一実施形態では、クエン酸及び重炭酸ナトリウムを用いる。
別の態様では、剤形は、ロリーポップまたはロゼンジ等のキャンディー形態（例えば、基材）であり得る。一実施形態では、グリカン治療剤の有効量をキャンディー基材中に分散させる。一実施形態では、キャンディー基材は、１種以上の糖（デキストロースまたはスクロース等）を含む。別の実施形態では、キャンディー基材は糖を含まない基材である。特定のキャンディー基材の選択には幅広いバリエーションがある。従来の甘味料（例えば、スクロース）、糖尿病患者の使用に適する糖アルコール（例えば、ソルビトールもしくはマンニトール）、または他の甘味料（例えば、本明細書に記載される甘味料）は、使用され得る。キャンディー基材は、非常に軟質で迅速に溶解するものでもよく、または硬質でより緩徐に溶解するものであり得る。様々な形態は、異なる状況での利点を有するであろう。
有効量のグリカン治療剤を含むキャンディー塊（ｃａｎｄｙ ｍａｓｓ）組成物は、それを必要とする対象に対して経口投与し、キャンディー塊が溶解するにつれて有効量のグリカン治療剤が対象の口腔内に放出されて飲み込まれるようにすることができる。それを必要とする対象には、成人または小児が含まれる。
本明細書に記載される剤形はまた、高圧均質化、湿式もしくは乾式ボールミル粉砕、または小粒子沈殿（例えば、ｎＧｉｍａｔのナノスプレー）が挙げられるが、これらに限定されない、様々な方法によって製造される薬学的粒子の形態をとることもできる。好適な粉末製剤を作製するのに有用な他の方法は、有効成分及び賦形剤の溶液を調製し、その後に沈殿、濾過、及び微粉化を行うこと、またはその後に凍結乾燥による溶液の除去を行い、その後に粉末を所望の粒径に微粉化することである。一実施形態では、薬学的粒子は、３〜１０００ミクロン、例えば、最大で３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ミクロンの最終サイズを有する。別の実施形態では、薬学的粒子は、１０〜５００ミクロンの最終サイズを有する。別の実施形態では、薬学的粒子は、５０〜６００ミクロンの最終サイズを有する。別の実施形態では、薬学的粒子は、１００〜８００ミクロンの最終サイズを有する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される単位剤形を作製する方法を提供し、本方法は、グリカン治療剤（例えば、本明細書に記載されるグリカン治療剤）を提供することと、グリカン治療剤を単位剤形（例えば、本明細書に記載される単位剤形）に製剤化することと、単位剤形をパッケージ化すること、パッケージ化した単位剤形にラベル付けすること、及び／あるいはパッケージ化及びラベル付けされた単位剤形を販売するか、または販売に供すること、を含む。
本明細書に記載される単位剤形もまた、処理され得る。一実施形態では、この処理は、剤形を薬学的組成物に処理すること、例えば、第２の構成成分、例えば、賦形剤または緩衝液で製剤化し、混合すること；より少量もしくは多量のアリコートを分割すること；容器、例えば、気密性または液密性容器に廃棄すること；パッケージ化すること；ラベルを一体化させること；異なる場所に出荷または移動すること、のうちの１つ以上を含む。一実施形態では、この処理は、分類すること、選択すること、許容もしくは廃棄すること、放出もしくは保留すること、薬学的組成物に処理すること、異なる場所に出荷もしくは移動すること、製剤化すること、ラベル付けすること、パッケージ化すること、商取引に放出すること、または販売もしくは販売に供すること、所定の閾値を満たすかどうかに応じて異なること、のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、処理した剤形は、本明細書に記載されるグリカン治療剤を含む。
いくつかの実施形態では、この処理は、剤形を薬学的組成物に処理すること、例えば、第２の構成成分、例えば、賦形剤または緩衝液で製剤化し、混合すること；より少量もしくは多量のアリコートを分割すること；容器、例えば、気密性または液密性容器に廃棄すること；パッケージ化すること；ラベルを一体化させること；異なる場所に出荷または移動すること、のうちの１つ以上を含む。一実施形態では、この処理は、分類すること、選択すること、許容もしくは廃棄すること、放出もしくは保留すること、薬学的組成物に処理すること、異なる場所に出荷もしくは移動すること、製剤化すること、ラベル付けすること、パッケージ化すること、商取引に放出すること、または販売もしくは販売に供すること、所定の閾値を満たすかどうかに応じて異なること、のうちの１つ以上を含む。別の実施形態では、グリカン治療剤組成物を含む経口剤形が提供され、経口剤形はシロップである。シロップは、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％の固体を含み得る。シロップは、約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％の液体、例えば、水を含み得る。固体は、グリカン治療剤組成物を含み得る。固体は、例えば、約１〜９６％、１０〜９６％、２０〜９６％、３０〜９６％、４０〜９６％、５０〜９６％、６０〜９６％、７０〜９６％、８０〜９６％、または９０〜９６％のグリカン治療剤組成物であり得る。別の実施形態では、グリカン治療剤組成物は、粘性流体として製剤化される。
一実施形態では、本組成物は、発泡性構成成分、中和構成成分、または不水溶性食物繊維を含む。発泡性構成成分は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーであり得る。一実施形態では、中和構成成分は、クエン酸、Ｌ−酒石酸、フマル酸、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−リンゴ酸、酢酸、乳酸、及び無水クエン酸からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーであり得る。一実施形態では、不水溶性食物繊維は、結晶セルロース、小麦ふすま、オーツブラン、コーンファイバー、大豆繊維、及びビートファイバーからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーであり得る。製剤は、スクロース脂肪酸エステル、粉砂糖、果汁粉末、及び／または調味料を含有し得る。
いくつかの実施形態では、剤形は、小腸または大腸等の胃腸管の特定の領域（複数を含む）内のグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を放出するために製剤化される。いくつかの実施形態では、剤形は、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、及び／または直腸のような、胃腸管の特定の領域（複数を含む）内の治療用グリカン調合剤を含む薬学的組成物を放出するために製剤化される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、酵素反応性送達システムである。例えば、トリプシン反応性ポリマーは、トリプシンによって分解されるペプチドによって架橋されるヒドロゲルを用いて作製され得る。トリプシンは、小腸に活性がある。トリプシン反応性送達システムは、小腸への薬学的グリカン治療剤組成物の送達を標的とするために使用され得る。別例では、アルブミンで架橋されるポリ（ビニルピロリドン）からなる酵素が消化されやすいヒドロゲルは、ペプシンの存在下で分解される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、胃腸管内の特定の部位で持続的保持を可能にする送達デバイスである。例えば、胃送達システムは、胃への薬学的グリカン治療剤組成物の持続的放出を可能にする。胃送達は、胃または上部小腸内の細菌を調節する薬学的グリカン治療剤組成物のために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、胃の粘膜面に粘着する粘膜付着性送達システムである。それらは、典型的には、多くの水素結合基を有するポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カラギナン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐ、またはチオール化ポリカルボフィルからなる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、幽門の通路を遅延する胃内のサイズを急増する拡大送達システムである。そのようなシステムは、胃を広げるシステムを含む。例えば、４面体、輪、円盤等の幾何学的形状は、ゼラチンカプセルにパッケージ化され得る。カプセルが溶解するときに、形状が広げる。システムは、１つ以上の浸食ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、１つ以上の非浸食ポリマー（例えば、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリウレタン）からなり得る。次いで、グリカン治療剤は、ポリマーマトリックス内に分散され得る。保持時間は、ポリマーブレンドによって微調整され得る。あるいは、胃の酸性ｐＨで安定しているが、胃腸管に沿ってさらに中性／アルカリ性条件下で溶解する弾性ポリマーから作製されるデバイスが使用され得る。かかるポリマー製剤は、このデバイスが胃から出るときに、腸閉塞を防止し得る。また、例えば、ポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）及びポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５）からなる、カルボキシル基間の水素結合によって架橋された超分子ポリマーゲルも使用してもよい。他のシステムは、コラーゲンスポンジ等の膨潤性賦形剤を含む。例えば、ヒドロゲルマトリックス（例えば、膨潤性コア：ポリビニルピロリドンＸＬ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐ、炭酸カルシウム）は、胃内で２〜５０倍膨張する。超多孔ヒドロゲル複合材料は、数分以内で元の体積の数百倍膨張する。いくつかのシステムは、ガス発生を利用して、例えば、親水性膜によって取り囲まれる二酸化炭素を発生する拡張可能なシステムのような拡張を達成する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、密度制御送達システムである。これらのシステムは、胃液中で浮くまたは沈むように設計され、これは、胃からそれらが空になるのを遅延する。例えば、高密度システムは、幽門の下方に、デバイスが胃の底に沈むのを可能にし、それ故に、胃が空になるのを避ける。他のシステムは低密度／浮遊システムである。かかるデバイスは、例えば、中空チャンバ内に封入空気を含み得るか、または脂肪、油、または発泡性粉末のような低密度材料を組み込み得る。低密度は、膨張を通して達成され得、例えば、胃液に接触する際に、親水コロイド含有カプセルが溶解し、親水コロイドが膨張して、粘膜体を形成する。代替のポリマーは、キトサン、アルギン酸ナトリウム、及びグリセロールモノオレエートマトリックスを含む。低密度は、ガス発生を通して達成され得る。例えば、錠剤が炭酸塩で充填され、任意に、クエン酸は、酸性水媒体と接触した後に、二酸化炭素を発生する。発生された二酸化炭素は、システムを浮遊させるゲル化親水コロイド内に封入される。親水コロイドは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、小腸または大腸中にデバイスを保持するような設計を用いる。デバイスの位置に特異的な性質は、例えば、ｐＨ、酵素等の特定の誘発方法によって提供される。これらは、粘膜接着及び極微針錠剤のために設計されたシステムを含む。極微針錠剤は、ｐＨ応答性コーティングにおいてカプセル化される極微針でスパイクされた薬物容器を含む。錠剤が胃腸管内に所望の位置に達し、コーティングが溶解するときに、極微針は、錠剤が胃腸管の内腔に嵌頓するのを可能にする。他の実施形態では、極微針錠剤は、それぞれ、クエン酸及び重炭酸ナトリウムで充填された２つの化学的コンパートメントからなるカプセルを含む。錠剤が消化器系に溶解するときに、２つの物質間の境界が浸食し、それらが、混合し、化学反応を行い、カプセルの外層を通して、小腸の内腔にサッカリドの極微針を押す。サッカリドの針は、サッカリドを吸収するように隣接する血管に送達される薬物で充填され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、ｐＨ感受性ポリマーコーティングを用いる。例えば、ｐＨ依存性ポリマー（二または三相性）は、低ｐＨレベル（例えば、胃内の酸耐性、ｐＨ１〜２）で不溶性であり、例えば、十二指腸では約５．５〜６．２、上行結腸では約ｐＨ５．７、盲腸では約ｐＨ６．４、横行結腸では約ｐＨ６．６、下行結腸では約ｐＨ７．０、回腸では約７．２〜７．５、または末端小腸では約ｐＨ７．５までｐＨが上昇するにつれて、ますます可溶性になり得る。一例では、ＴＡＲＧＩＴ（商標）技術は、胃腸（ＧＩ）管内で薬学的グリカン治療剤組成物の部位特異的送達のために使用され得る。このシステムは、末端回腸及び結腸を標的とするように射出成形デンプンカプセル上にｐＨ感受性コーティングを用いる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、遅延放出システムまたは時間制御システムである。かかるシステムは、通常、ｐＨ感受性機能及び持続放出機能が組み合わせられ得る腸溶コーティングを用いる。例えば、グリカン治療剤を含有する核錠（迅速放出機能）、圧縮コーティングされた膨潤性疎水性ポリマー層（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース層（ＨＰＣ）、及び持続放出機能の３つの構成成分からなるＥＴＰ（腸溶コーティングされた持続放出の圧縮コーティング）錠剤が、使用され得る。誘導期の持続は、ポリマー層及び腸溶コーティング層の重量または組成によって制御され得る（酸耐性機能）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）腸溶コーティングの錠剤及びカプセル剤を用いる。他の好適な合成ポリマーには、Ｓｈｅｌｌａｃ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、及びポリグルタミン酸コーティング、例えば、ポリ−γ−グルタミン酸（γ−ＰＧＡ）が含まれる。これらのコーティングは、粘膜接着性及びｐＨ依存の放出戦略の両方を組み合わせる。結腸を標的とした送達を増強させるために、Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標）は、それらが可溶性であるｐＨに変わる側基組成物に応じて異なるメタクリル酸コポリマーである。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コーティングしたシステムにおいては、有意な薬物放出は胃（例えば、ｐＨ１．４で）及び小腸（例えば、ｐＨ６．３で）においては起こらないが、有意な薬物放出が回盲領域において、ｐＨ７．８で見られ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、微生物によって誘発されたシステム、例えば、多糖系送達システムである。多糖系送達システムは、キトサン及びペクチンのコーティングを含む、生分解性及び粘膜付着性ポリマーコーティングを含む。他の好適な天然ポリマーには、例えば、グアーガム、イヌリン、シクロデキストリン、デキストラン、アミラーゼ、硫酸コンドロチン、及びローカストビーンガムが含まれる。これらの送達システムは、小腸へのグリカン治療剤を標的とするために使用され得る。グアーガム、キサンタンガム、キトサン、アルギン酸塩等の天然に存在する多糖によるコーティングは、腸内微生物叢、例えば、酵素（キシロシダーゼ、アラビノシダーゼ、ガラクトシダーゼ等）によって分解される。例えば、ＣＯＤＥＳ（商標）技術は、薬学的グリカン治療剤組成物を送達するために使用され得る。このシステムは、多糖コーティングをｐＨ感受性コーティングと組み合わせる。いくつかの実施形態では、このシステムは、３層のポリマーコーティングでコーティングされた核錠からなり、外側のコーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌからなる。このコーティングは、十二指腸で溶解し、次のコーティングを露出する。次のコーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅからなる。この層は、内核中に存在するラクツロースの放出を可能にする。ラクツロースは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ層が溶解する周辺のｐＨを下げる短鎖脂肪酸に代謝される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅの溶解は、グリカン治療剤の曝露をもたらす。結腸中に存在する細菌は、核錠から放出される多糖の分解に関与する。多糖の分解は、錠剤周辺の内容物のｐＨを下げる有機酸の形成をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、圧力制御送達システムである。このシステムは、より高い圧力が小腸よりも結腸において引き起こされるという事実を用いる。例えば、水に不溶であるエチルセルロースシステムのために、グリカン治療剤の放出は、結腸の内腔における圧力の結果として水不溶性ポリマーカプセルの崩壊後に生じる。放出プロファイルは、エチルセルロースの厚さ、カプセルのサイズ、及び／またはカプセルの密度を変えることによって調節され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、パルス結腸標的送達システムである。例えば、このシステムは、プルシンキャップシステムであり得る。用いられるカプセルは、グリカン治療剤の放出を制御するカプセルに置かれる栓を含む。膨潤性ヒドロゲル（例えば、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリメチルメタクリレート、または酢酸ポリビニル）は、薬物の内容物を密閉する。カプセルが流体と接触するときに、この栓は、カプセルから押し出され、グリカン治療剤を放出する。放出プロファイルは、栓とカプセル体との交差の長さ及び／または点を変えることによって制御され得る。別のシステムは、ポートシステムである。カプセル体は、半透過性膜に被包化される。不溶性栓は、浸透活性剤及びグリカン治療剤からなる。カプセルが流体と接触するときに、この半透過性膜は、カプセル体内の圧力を増加させる流体の流入を可能にする。これにより、栓の排出及びグリカン治療剤の放出をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、浸透圧的に制御された結腸標的送達システムである。例示的なシステム、ＯＲＯＳ−ＣＴは、硬ゼラチンカプセルにカプセル化された浸透圧単位（最大５また６つのプッシュプル単位）からなる。このプッシュプル単位は、腸内の不透過性の外膜及び半透過性の内膜で二重層化される。プッシュプルの内部の中央部は、薬物層及びプッシュ層からなる。グリカン治療剤は、半透過性の膜を通して放出される。プッシュプル単位を被包化するカプセル体は、投与直後に溶解される。胃腸管内で、腸内の不透過性膜は、水分吸収を防ぐ。腸溶コーティングは、小腸（より高いｐＨ、＞７）に溶解し、水は、プッシュ層を膨張させ、グリカン治療剤を強制的に外に出す、半透過性膜を通して単位に流入する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、回盲弁に達する直前に、グリカン治療剤を放出するために使用され得る「スマートピル」である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物のための剤形は、直腸投与された製剤である。例えば、浣腸は、液体製剤中の薬学的グリカン治療剤組成物を直腸に導入する。投与された体積は、典型的には、１０ｍＬ未満である。坐薬は、薬学的グリカン治療剤組成物を直腸に導入する。坐薬は、直腸に挿入されるときに、融解または溶解する固体剤形であり、グリカン治療剤を放出する。坐薬製剤のための典型的な賦形剤は、ココアバター、ポリエチレングリコール、及び寒天を含む。
ポリフェノールの生成、抽出物の合成及び調合
グリカン治療調合剤及びポリフェノール調合剤を含む薬学的組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物は、少なくとも１つのポリフェノールを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物は、複数のポリフェノールを含む。
グリカン治療剤の調合剤及びポリフェノールの調合剤は、別々に生成され得る。例えば、グリカン治療剤の調合剤は合成され得、ポリフェノールの調合剤は、本明細書に記載されるように抽出され得る。別例では、グリカン治療剤の調合剤は合成され得、ポリフェノールの調合剤はまた、本明細書に記載されるように合成され得る。さらに別例では、グリカン治療剤の調合剤は合成され得、ポリフェノールの調合剤は、源から抽出された複数のポリフェノール及び合成された複数のポリフェノールを含み得る。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールの調合剤は、ポリフェノールを含有する抽出物から生成される。他の実施形態では、ポリフェノールの調合剤は、合成されるポリフェノールを含む。
薬学的組成物及びメディカルフードは、当該技術分野において周知の任意の方法によって、グリカン治療剤の調合剤をポリフェノールの調合剤と混合することによって生成され得る。いくつかの実施形態では、調合剤は、０．００００００００１：１、０．０００００００１：１、０．００００００１：１、０．０００００５：１、０．００００１：１、０．０００１：１．０．００１：１、０．０１：１、０．１：１、０．５：１、１：１、１：２、１：５、１：１０、１：１００、１：１，０００、１：１０，０００、１：１００，０００、１：１０００，０００（ｖ／ｖ）、（ｗ／ｗ）、（ｗ／ｖ）、またはモル比（グリカン：ポリフェノール、ポリフェノール：グリカン）で混合される。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールの調合剤は、植物、植物部位、植物細胞、または植物生成物から抽出される。植物部位の例としては、樹皮、花、花弁、幹、茎、塊茎、根、果実、ベリー、種、ナッツ、葉であるが、これらに限定されない。植物生成物の例としては、搾りかすジュース、果肉、皮、麦芽汁、ペースト、及びスラリーが挙げられるが、これらに限定されない。植物の例には、ブルーベリー、クランベリー、ブドウ、モモ、プラム、ザクロ、大豆、赤ワイン、紅茶、緑茶が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、複数の植物、植物部位、または植物生成物から抽出される。いくつかの実施形態では、ポリフェノール抽出物は、複数の植物、植物部位、または植物生成物から組み合わせられる。
ポリフェノールは、例えば、クローブ、ペパーミント、スターアニス、ココア粉末、オレガノ、セロリ種子、ブラックチョコベリー、ダークチョコレート、亜麻仁を用いた食事、ブラックエルダーベリー、栗、一般的なセージ、ローズマリー、スペアミント、一般的なタイム、ローブッシュブルーベリー、ブラックカラント、ケーパー、ブラックオリーブ、ハイブッシュブルーベリー、ヘーゼルナッツ、ピーカンナッツ、大豆粉、プラム、グリーンオリーブ、スイートバジル、カレー、粉末、甘果桜桃、グローブアーティチョークの頭部、ブラックベリー、ローストした大豆、ミルクチョコレート、イチゴ、レッドチコリ、レッドラズベリー、コーヒー、フィルタ、ショウガ、全粒強力粉、プルーン、アーモンド、ブラックブドウ、レッドオニオン、グリーンチコリ、一般的なタイム、新鮮な精製されたトウモロコシ粉、大豆、テンペ、全粒ライ麦粉、リンゴ、ホウレンソウ、エシャロット、香水木、紅茶、赤ワイン、緑茶、大豆ヨーグルト、黄タマネギ、大豆ミート、全粒小麦粉、純アップルジュース、純ザクロジュース、特上オリーブ油、黒豆、モモ、純ブラッドオレンジジュース、クミン、純グレープフルーツジュース、白豆、桂皮、純ブロンドオレンジジュース、ブロッコリー、アカフサスグリ、大豆豆腐、純レモンジュース、全粒エンバク粉、アプリコット、キャラウェー、精製ライム麦粉、アスパラガス、クルミ、ジャガイモ、Ｃｅｙｌａｎシナモン、パセリ、ネクタリン、カーリーエンダイブ、マジョラム、サニーレタス、ミルク入りチョコレート飲料、マルメロ、エンダイブ（キクヂシャ）、大豆乳、純ザボンジュース、菜種油、梨、大豆もやし、緑色ブドウ、ニンジン、酢、大豆チーズ、白ワイン、及び赤ワインが挙げられるが、これらに限定されない、ポリフェノールが豊富な食物のような、任意の好適な源から抽出され得る。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、植物ジュースから抽出され得る。いくつかの実施形態では、植物ジュースは、ブルーベリー、ブラックベリー、ラズベリー、ホッケンベリー、グーズベリー、ボイセンベリー、アカイベリー、ベインベリー、メギ、ベアベリー、ビルベリー、チョコベリー、ゴゼンタチバナ、バッファローベリー、チョークベリー、コケモモ、エルダーベリー、クランベリー、デューベリー、スグリ、ファークルベリー、ゴジベリー、グーズベリー、ブドウ、ホリーベリー、ハックルベリー、アイビーベリー、ジューンベリー、ジュニパーベリー、リンゴンベリー、ローガンベリー、ミスルトウベリー、ナニーベリー、Ｏｒｅｇｏｎブドウ、柿、ポケベリー、プリベットベリー、サーモンベリー、ストロベリー、シュガーベリー、タイベリー、シンブルベリー、白桑、赤桑、黒桑、ワインベリー、ウィンターグリーン、ユーベリー、またはヤングベリーのジュースである。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、修正、繁殖、遺伝子操作、またはそうでなければ、例えば、ポリフェノール含量の組成または量を変えるように変化されている、植物または植物組織から抽出され得る。いくつかの実施形態では、植物または植物組織は、例えば、未処理植物もしくは組織またはポリフェノール誘導性薬剤に曝露されていないまたは接触されていない植物もしくは組織と比較したときに、植物もしくは植物組織によってポリフェノールの生成を誘導もしくは刺激するために、または植物もしくは植物組織におけるポリフェノールの相対量を増加させるために、植物もしくは植物組織を収穫または単離する前またはその後に、ポリフェノール誘導性薬剤（例えば、化学的薬剤または放射、例えば、紫外線）で処理される、それに曝露される、またはそれと接触する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の薬学的組成物は、当該技術分野において周知の任意の方法によって抽出され得るポリフェノールの調合剤を含む。例えば、抽出方法は、以下のステップ：ｉ）源を乾燥させるステップと、ｉｉ）源を製粉、研磨、粉砕、混合、またはそうでなければ均質化するステップと、ｉｉｉ）ポリフェノールを源から抽出する、例えば、溶媒を使用するステップ、のうちの１つ以上を含み得る。
源材料は、任意に、酵素で前処理され得るか、または抽出中に酵素で処理され得る。酵素の例には、ペクチン分解及び細胞壁多糖分解酵素が含まれるが、これらに限定されない。
溶媒は、当該技術分野において周知の任意の好適な溶媒であり得る。例えば、溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、及び酢酸エチル等であるが、これらに限定されない、有機溶媒、任意に水性溶媒（水を含む）であり得る。必要に応じて、溶媒は、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、塩酸、酒石酸、硫酸、またはリン酸等であるが、これらに限定されない、有機溶媒を含み得る。溶媒は、任意の好適な比率で有機溶媒と酸の混合物であり得る。溶媒は、超臨界ＣＯ２を含み得る。
抽出は、０〜１００℃で行われ得る。抽出方法には、浸軟及びソックスレー抽出、回転蒸発、マイクロ波支援抽出、超音波支援抽出、亜臨界水抽出、超臨界流体抽出、加圧流体抽出、加圧液体抽出、及び加速溶媒抽出が含まれる。
いくつかの実施形態では、抽出は、同じ源材料で複数回行われ得る。必要に応じて、源材料からの複数の抽出物が組み合わせられ得る。他の実施形態では、異なる源材料からの複数の抽出物が組み合わせられ得る。
ポリフェノール抽出物の精製及び分画化は、ｉ）順次抽出または液体−液体分割、ｉｉ）固相抽出、ｉｉｉ）向流クロマトグラフィー、及びｉｖ）遠心分離が挙げられるが、これらに限定されない、当該技術分野において周知の任意の好適な方法によって達成され得る。順次抽出のために、粗抽出物は、非極性溶媒で洗浄して、液体を除去し得る。非極性溶媒の例は、ヘキサン、ジクロロメタン、及びクロロホルムであるが、これらに限定されない。固相抽出のために、粗抽出物は、固相結合物質上で洗浄して、ポリフェノール置換基を分離及び／または糖を除去し得る。いくつかの実施形態では、糖及び有機酸等の水溶性構成物質は、酸性水で除去される。固相結合物質の例は、Ｃ１８、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ−２、ＸＡＤ−７、ＸＡＤ−１６、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ、シリカ系Ｃ８、コポリマー系ＨＬＢ、ＰＨ、ＥＮＶ＋、ＲＰ−Ｃ１８、Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ、ＬＨ−２０、ポリアミド樹脂、及びＭＣＸであるが、これらに限定されない。必要に応じて、ポリフェノールは、溶離溶媒及び溶媒ｐＨを調節することによってさらに分画化され得る。溶離液の例としては、エタノール、メタノール、アセトン、及び水、ならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、フェノール酸は、水で溶離される。いくつかの実施形態では、非重合フェノールは、酸性酢酸エチルで溶離される。いくつかの実施形態では、重合フェノールは、水、アセトン、エタノール、及び／またはメタノールの組み合わせで溶離される。いくつかの実施形態では、プロシアニジンは、アセトン及び水で溶離される。
一例として、プロアントシアニジンは、ブドウ果皮から単離され得る。ブドウ皮は、ジュースがブドウ果実から圧搾し、除去された後に収集され得る。好適な溶媒、例えば、アセトン／水の混合物は、ブドウ果皮からポリフェノールを抽出するために使用され得る。次いで、この溶媒を除去する。水相抽出は、例えば、クロロホルム（ｃｌｏｒｏｆｏｒｍ）を用いて行われ得、抽出物は、任意に、凍結乾燥され得る。得られた粉末は、吸着クロマトグラフィーを用いて精製され得る。プロアントシアニジンは、溶媒（例えば、メタノール、アセトン）、及びトリフルオロ酢酸で洗浄され、溶離される。この溶媒を除去し、水相は、任意に凍結乾燥させて、プロアントシアニジン粉末を生成する。
様々な方法が、得られたプロアントシアニジン混合物を特徴付けるために使用され得る。過剰フロログルシノールの存在下で酸触媒は、サブユニット組成物、変換収率、及び平均重合度を決定するために使用され得る。ポリフェノールの質量分布は、質量分析法によって決定される。質量分析法は、好適な溶媒（例えば、メタノール／アセトニトリル）中のポリフェノールの溶解及び電気スプレー器への注入からなる。ゲル透過クロマトグラフィーは、溶離ピークのスペクトルを提供することができ、直列につないだ２つのカラムで行い（例えば、ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ Ｈｘｌ 粒径６ｕｍ、続いて、Ｇ２５００ Ｈｘｌ 粒径５ｕｍ、両方とも３００×７．８ｍｍの皮内）、ジメチルホルムアミドとして移動相を有するアイソクラチック条件下で行われる。色素性プロアントシアニジンは、ＵＶ−Ｖｉｓ分光測光法で特徴付けられ得る。最終的に、Ｃ、Ｈ、及びＮの元素分析は、粉末試料をスズカップに充填し、例えば、Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ ＥＺ １１０８等の元素分析計を用いて分析を実行することによって行われ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、合成ポリフェノールを含む。ポリフェノールは、好適な植物源（例えば、植物抽出物）に由来し得るだけでなく、合成することができる。ポリフェノールは、当該技術分野において周知の任意の化学的、生化学的、または生物工学的方法の好適な組み合わせを介して合成され得る。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、天然源から抽出され、その後、化学的、生化学的、または生物工学的方法を介して修正される。いくつかの実施形態では、合成または修正されたポリフェノールの化学構造は、本来は見出されない。化学修飾の例としては、メチル化、ヒドロキシル化、プレニル化、グリコシル化、二量体化、重合化が挙げられるが、これらに限定されない。グリコシル化の例としては、グルコシド、ガラクトシド、アラビノシド、ラムノシドが挙げられるが、これらに限定されない。
ポリフェノールの化学合成の方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｑｕｉｄｅａｕ Ｓ ｅｔ ａｌ．“Ｐｌａｎｔ Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｅｓ，ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ ２０１１，５０，５８６−６２１において説明されている。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、生物工学的方法を介して、例えば、好適な反応を触媒するための酵素を用いて合成または修飾される。反応は、細胞（例えば、細菌、酵母菌、植物細胞）内または抽出物もしくは溶解物中で引き起こされ得るか、または例えば、細菌、酵母菌、または植物細胞からから得られ得る。いくつかの実施形態では、特異的酵素は、好適な緩衝液システムにおいて、好適な反応条件下で単離され、使用される。ポリフェノールのバイオテクノロジー合成のための方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｃｒｅｓｓ Ｂ ｅｔ ａｌ．“Ｉｓｏｆｌａｖｏｎｏｉｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｂｙ Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ”，Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，２０１３．１６４７−１６８１、Ｔｒａｎｔａｓ ＥＡ ｅｔ ａｌ．“Ｗｈｅｎ Ｐｌａｎｔｓ Ｐｒｏｄｕｃｅ Ｎｏｔ Ｅｎｏｕｇｈ Ｏｒ Ａｔ Ａｌｌ：Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｏｆ Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ Ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｈｏｓｔｓ”，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｌａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５，６において記載されている。
ポリフェノールは、任意の好適な方法によって定量化または測定され得る。いくつかの実施形態では、参照標準物（例えば、ポリフェノールまたは複数のポリフェノール）の周知の濃度は、測定値の比較のために使用される。いくつかの実施形態では、全ポリフェノールは、Ｆｏｌｉｎ−Ｄｅｎｉｓ法、Ｆｏｌｉｎ−Ｃｉｏｃａｌｔｅａｕ法、過マンガン酸塩滴定、鉄塩を用いた比色分析（ｃｏｌｏｒｉｏｍｅｔｒｙ）、ＨＰＬＣ、基質の沈殿、または電磁吸収度を介して定量化される。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールの種類が定量化される。例えば、アントシアニンは、１つまたは複数のｐＨで波長４９０〜５５０ｎＭの間の電磁吸収度を用いて定量化され得る。プロアントシアニジンは、比色法、基質の沈殿、またはタンパク質結合アッセイ、またはこれらの組み合わせを用いて定量化され得る。別例では、タンニンは、ヨウ化カリウム、ロダニン、亜硝酸ナトリウム、もしくはタンパク質結合アッセイ、またはこれらの組み合わせを用いて定量化され得る。いくつかの実施形態では、ガスクロマトグラフィーは、ポリフェノールまたは複数のポリフェノールの分離及び定量化のために使用される。必要に応じて、ポリフェノールは、例えば、ポリフェノールをさらに揮発性にするために、ガスクロマトグラフィーの前に修飾され得る。あるいはまたは加えて、ポリフェノールは、ＨＰＬＣを介して、任意に、様々な固体支持体及び移動相を用いて定量化される。ポリフェノールはまた、質量分析法（ＭＳ）を介して定量化され得る。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、ＨＰＬＣ−ＭＳで、任意に、様々な固体支持体及び移動相を用いて定量化される。いくつかの実施形態では、ポリフェノールの抗酸化能力が測定される。例えば、ポリフェノールの抗酸化能力は、Ｔｒｏｌｏｘ等価抗酸化能力アッセイ、酸素ラジカル吸収能アッセイ、総ラジカルトラップ抗酸化パラメータアッセイ、第二鉄イオンに還元する抗酸化粉末アッセイ、第二銅イオンに還元する抗酸化能力アッセイ、またはこれらの組み合わせを介して測定され得る。
フェノール抽出、精製、分析、及び定量化のための他の方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｄａｉ Ｊ．ａｎｄ Ｍｕｍｐｅｒ ＲＪ，“Ｐｌａｎｔ Ｐｈｅｎｏｌｉｃｓ：Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ，Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ａｎｄ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１０，１５（１０），７３１３−７３５２において記載されている。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、例えば、Ｒａｓｋｉｎらの米国特許公開第２０１４０３２８９９７号に記載される、様々な源からのタンパク質を用いて、任意に、ｐＨを変化させて、抽出及び／または濃縮され得る。
いくつかの実施形態では、抽出されたポリフェノールの収率は、μｇ／ｋｇの源材料である。いくつかの実施形態では、抽出されたポリフェノールの収率は、ｍｇ／ｋｇの源材料である。いくつかの実施形態では、抽出されたポリフェノールの収率は、ｇ／ｋｇの源材料である。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールの調合剤は、フラボノイドを含む。いくつかの実施形態では、フラボノイドは、アントシアニン、アントシアニジン、カルコン、ジヒドロカルコン、ジヒドロフラボノール、フラバノール、フラバン−３−オール、フラバノン、フラボン、フラボノール、イソフラボノイド、プロアントシアニジン、縮合タンニン、非加水分解性タンニンである。いくつかの実施形態では、フラボノイドは、モノマーである。いくつかの実施形態では、フラボノイドは、二量体である。いくつかの実施形態では、フラボノイドは、ポリマーである。いくつかの実施形態では、フラボノイドは、化学修飾される。化学修飾の例は、メチル化、ヒドロキシル化、プレニル化、グリコシル化であるが、これらに限定されない。グリコシル化の例は、グルコシド、ガラクトシド、アラビノシド、ラムノシドであるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールの調合剤には、加水分解性タニン、フロロタンニン、リグナン、アルキメトキシフェノール、アルキフェノール、カールクモイド（ｃｕｒｃｕｍｏｉｄｓ）、フラノクマリン、ヒドロキシベンズアルデヒド、ヒドロキシベンゾケトン、ヒドロキシ桂皮アルデヒド、ヒドロキシクマリン、ヒドロキシフェニルプロペン、メトキシフェノール、ナフトキノン、フェオンールテルペン、チロソール、アルブチン、カテコール、ピロカテコール、レゾルシノール、クメストロール、フェノール、フロリン、ピロガロール、フロログルシノール、サルビアノール酸、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシ桂皮酸、ヒドロキシフェニル酢酸、ヒドロキシフェニルプロパン酸、ヒドロキシフェニルペンタン酸、スチルベンが含まれる。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、モノマーである。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、二量体である。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、ポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、化学修飾される。化学修飾の例は、メチル化、ヒドロキシル化、プレニル化、グリコシル化であるが、これらに限定されない。グリコシル化の例は、グルコシド、ガラクトシド、アラビノシド、ラムノシドであるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抽出物は、表５中に列挙される複数の１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上の）ポリフェノールを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるグリカン治療剤を含む薬学的組成物は、表５中に列挙される複数の１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上の）ポリフェノールを含む。
キット
キットもまた、企図される。例えば、キットは、胃腸障害または状態の治療における、単位剤形の薬学的グリカン治療剤組成物、及びグリカン治療剤の使用のための取扱説明書を含むパッケージ挿入物を含み得る。キットは、薬学的グリカン治療剤組成物を必要とする対象によって用いるための好適なパッケージ化において薬学的グリカン治療剤組成物を含む。本明細書に記載される組成物のうちのいずれかが、キットの形態でパッケージ化され得る。キットは、全課程の治療、または治療の過程の一部に十分な、ある量の薬学的グリカン治療剤組成物（任意に、プレバイオティクス物質、プロバイオティクス細菌、及び／または第２の治療剤をさらに含む）を含有し得る。薬学的グリカン治療剤組成物の投与量は、個々にパッケージ化され得るか、または薬学的グリカン治療剤組成物は、ばら荷で提供され得るか、またはその組み合わせであり得る。それ故に、一実施形態では、キットは、好適なパッケージ化において、治療レジメンにおいて投与ポイントに対応する個々の用量のグリカン治療剤組成物を提供し、この用量は、１つ以上のパケットにパッケージ化される。
一実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物は、単一の容器内に、または２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える容器内にばら荷で提供され得る。例えば、各容器は、１カ月間実施される特定の治療プログラム週間の十分な薬学的グリカン治療剤組成物を含有し得る。１つを超えるばら荷容器が提供される場合、ばら荷容器は、適切にまとめてパッケージ化して、治療期間のすべてまたはその一部に十分な薬学的グリカン治療剤組成物を提供し得る。容器（複数を含む）は、治療を必要とする対象、または例えば、投与スケジュール等の治療プロトコルを行う医師に有用なラベル表示情報でラベル付けされ得る。
薬学的グリカン治療剤組成物は、他の好適な物質、例えば、本明細書に記載される、プロバイオティクス細菌、プレバイオティクス物質、または他の物質でパッケージ化され得る。他の物質（複数を含む）は、薬学的グリカン治療剤組成物とは別々にパッケージ化され得るか、または薬学的グリカン治療剤組成物と混合され得るか、またはその組み合わせであり得る。それ故に、一実施形態では、キットは、一連の治療または一連の治療の一部に使用されることを目的とする構成要素すべて、例えば、薬学的グリカン治療剤組成物、及び任意に、緩衝液、賦形剤等、プロバイオティクス、プレバイオティクス、または治療剤を含有する剤形を含む。一実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物は、１つのパッケージまたは一組のパッケージ中でパッケージ化され、さらなる構成成分、例えば、プロバイオティクス細菌、プレバイオティクス、または治療剤は、薬学的グリカン治療剤組成物とは別にパッケージ化される。
キットは、資料、例えば、取扱説明書、予想される結果、証言、説明、警告、臨床データ、医療従事者のための情報等をさらに含み得る。一実施形態では、キットは、このキットが医療従事者の指示の下でのみ使用されることを示すラベルまたは他の情報を含む。容器は、匙、シリンジ、ボトル、カップ、アプリケーター、または他の測定もしくは給仕するデバイスをさらに含み得る。
微生物分類群、ゲノム、及びマイクロバイオームの機能状態を調節する方法
ヒト対象の胃腸の微生物叢における細菌分類群（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくはそれ以上の分類群）の存在度を調節するための方法が、本明細書において提供される。これらの方法は、ヒト対象に、分類群の存在度を調節するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。細菌分類群の存在度は、グリカン治療剤が投与されるときに、他の分類群に比較的に（またはある時点から別の時点まで比較的に）増加し得、この増加は、少なくとも５％、１０％、２５％ ５０％、７５％、１００％、２５０％、５００％、７５０％の増加または少なくとも１０００％の増加であり得る。細菌分類群の存在度はまた、グリカン治療剤が投与されるときに、他の分類群に比較的に（またはある時点から別の時点まで比較的に）減少し得、この減少は、少なくとも５％、１０％、２５％ ５０％、７５％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の減少、または少なくとも９９．９％の減少であり得る。いくつかの実施形態では、腸内毒素症は、微生物叢をシフトし、１つ以上の所望でない分類群を増加させる、及び／または１つ以上の所望の分類群を増加させる。グリカン治療剤の投与は、対象の胃腸の微生物叢における所望の及び／または所望でない細菌分類群の存在度を調節し、それによって腸内毒素症を治療することができる。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１つ以上の細菌、例えば、胃腸管内に見出され得る、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ、及びＳｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍの属に属する細菌の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）ことができる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１つ以上の細菌、例えば、健常な胃腸状態と関連すると考えられる細菌、例えば、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓの属のうちの１つ以上、ならびに／またはＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｎｉｃｉｐｈｉｌｉａ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａ ｍｉｎｕｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｌｅｐｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｃｔａｌ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓの種のうちの１つ以上の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）ことができる。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓから選択される少なくとも２つの細菌分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）ことができる。例示的なグリカン治療剤は、ｇｌｕ１００、ａｒａ１００、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、及びｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３を含み、いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、２つの細菌分類群：Ａｋｋｅｒｍｅｎｓｉａ及びＢｌａｕｔｉａの増殖を調節することができる。例示的なグリカン治療剤は、ｘｙｌ１００である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、胃腸の微生物叢の組成及び活性（または機能）の両方の選択変化を行い、それによって、宿主の健康に良い効果をもたらす。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、胃腸管に存在する１つまたは限定された数の潜在的に有益な細菌に対して選択的な基質であり、それらの増殖及び／または代謝活性を刺激する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、特定の細菌において、胃腸の微生物叢の組成を、より高いまたはより低い組成に変化させることができる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、健康及び幸福に関連する胃腸細菌の増殖及び／または選択的活性を選択的刺激する。一例では、本明細書に記載されるグリカン治療剤組成物は、病原性細菌の存在度または相対数または密度を減少する。
微生物叢とそれらの宿主の間の関係は、単に共生的（無害な共存）であるだけでなく、多くの場合、共生関係がある。対象は微生物叢なしで生存することができるが、微生物は、例えば、未使用のエネルギー基質を発酵させること、免疫系を訓練すること、病原性細菌の増殖を防止すること、腸の発達を調節すること、宿主のためのビタミン（ビオチン及びビタミン等）を生成することのような、様々な有用な機能を行う（例えば、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ−Ｂｅｌｌｏ Ｍ Ｇ ａｎｄ Ｂｌａｓｅｒ Ｍ Ｊ，２００８ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ，１０（９）：１０７２−１０７６を参照のこと）。一般的な胃腸細菌分類群には、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ、及びＳｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍの属が含まれる。例えば、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓの属、ならびに／またはＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｎｉｃｉｐｈｉｌｉａ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａ ｍｉｎｕｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｌｅｐｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｃｔａｌ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓの種のような、いくつかの細菌属及び種は、胃腸管の健常な状態と関連すると考えられる。
しかしながら、例えば、必ずしも原因物質を必要とせずに疾患状態と関連する感染及び／または炎症及び／または細菌を誘導することによって、ある状態下で、疾患を引き起こす可能性がある病原性種及びパソビオントは、生態学的地位に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるグリカン治療剤によって調節され得る疾患関連の細菌、パソビオント、または病原体は、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｐｏｒｔｉｅｒａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ、及びＹｅｒｓｉｎｉａの属からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるグリカン治療剤によって調節され得る疾患関連の細菌、パソビオント、または病原体は、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆａｒｍｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖａｒｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｔｏｍａｔｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｆａｎｔａｒｉｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ、及びＹｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａの種からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるグリカン治療剤によって調節され得る疾患関連の細菌、パソビオント、または病原体は、胃腸管の１つ以上の特定領域内に主に存在し得る。
例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ ｒａｎａｒｕｍ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｒｏｔａｖｉｒｕｓ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、及びＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍｅｋｏｎｇｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ ａａｌｂｏｒｇｉ、Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ ｐｉｌｏｓｉｃｏｌｉ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｔｒｉｃｈｉｕｒａ、及びＹｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａのような疾患関連の細菌、パソビオント、または病原体は、大腸（結腸）中に主に存在する。
Ｖｉｂｒｉｏ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ、及びＣＭＶウイルスのような疾患関連の細菌、パソビオント、または病原体は、小腸中に主に存在する。
Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａのような疾患関連の細菌、パソビオント、または病原体は、大腸及び小腸中に主に存在する。
別例では、ＣＭＶウイルス、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、ＥＢＶ（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス）、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｎｎｅｌｌｉａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｃｉｎａｅｄｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｈｅｒｐｅｓ ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ、及びＴｏｘｏｐｌａｓｍａのような疾患関連の細菌、パソビオント、または病原体は、胃中に主に存在する。
健常な微生物群は、例えば、腸内障壁を増強することによって、潜在的病原菌または疾患関連の細菌の競争的排除によって、ならびに細菌性病原体及び疾患関連の細菌の増殖阻害によって、宿主を保護する。健常な微生物群は、バクテリオシン及び酸を含む抗菌性物質の産生を通して病原体及び疾患関連の細菌における直接的な抗菌作用を発揮し得る（Ｃｏｔｔｅｒ Ｐ Ｄ，ｅｔ ａｌ．２００５ Ｎａｔ Ｒｅｖ，３：７７７−７８８、Ｓｅｒｖｉｎ Ａ Ｌ，２００４ ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ，２８：４０５−４４０）。抗菌性物質は、病原体または疾患関連の細菌の増殖を阻害するために、単独でまたは相乗的にそれらの作用を発揮する。健常な細菌群は、胃腸の内腔への病原体及びそれらの毒素の両方の付着を減少し得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、胃腸管に存在する１つ以上の細菌分類群、例えば、胃腸管内に見出され得る、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ、及びＳｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍの属に属する細菌の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）ことができる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１つ以上の細菌分類群、例えば、健常な胃腸状態と関連すると考えられる細菌、例えば、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓの属のうちの１つ以上、ならびに／またはＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｎｉｃｉｐｈｉｌｉａ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａ ｍｉｎｕｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｌｅｐｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｃｔａｌ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓの種のうちの１つ以上の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）ことができる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１つ以上の細菌分類群、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ門の分類群、例えば、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ属の分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）ことができる。
いくつかの実施形態では、小腸に主に存在する１つ以上の細菌分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）。例えば、グリカン治療剤は、例えば、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ（Ｂａｃｉｌｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、及びＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ（Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂｅｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）等の小腸に主に存在する１つ以上（２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、またはそれ以上）の細菌分類群を調節する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、Ｃｒｙｏｃｏｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、及びＲａｌｓｔｏｎｉａの属から選択される小腸に主に存在する１つ以上（２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、またはそれ以上）の細菌分類群を調節する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、大腸に主に存在する１つ以上の細菌分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）。例えば、グリカン治療剤は、例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ、及びＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ（Ｄｅｌｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）等の大腸に主に存在する１つ以上（２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、またはそれ以上）の細菌分類群を調節する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、及びＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａの属から選択される大腸に主に存在する１つ以上（２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、またはそれ以上）の細菌分類群を調節する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、例えば、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ、Ａｌｐｈａ Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、及びＶｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ等の盲腸に主に存在する１つ以上の細菌分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、例えば、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂｅｔａ Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｄｅｌｔａ／Ｅｐｓｉｌｏｎ Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｇａｍｍａ Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、及びＶｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ等の上行結腸に主に存在する１つ以上の細菌分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、例えば、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ、及びＧａｍｍａ Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ等のトラバース結腸に主に存在する１つ以上の細菌分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ，Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ，Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｄｅｌｔａ／Ｅｐｓｉｌｏｎ Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、及びＶｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ等の下行結腸に主に存在する１つ以上の細菌分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、例えば、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ、Ａｌｐｈａ Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂｅｔａ Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、及びＶｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ等のＳ状結腸に主に存在する１つ以上の細菌分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ、Ａｌｐｈａ Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｇａｍｍａ Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、及びＶｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ等の直腸に主に存在する１つ以上の細菌分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、または２００超）の内因性共生微生物分類群、または例えば、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、及びＳｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍを含む、外生的に投与される様々な属のプロバイオティクス細菌分類群の増殖を調節する（例えば、刺激／増加する、または抑制／減少する）。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、または２００超）の内因性共生もしくは共生微生物分類群、または例えば、本明細書に記載されるグリカン治療剤によって調節され得る胃腸の健康と関連すると考えられる、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、ａｎｄ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｅｓ Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｎｉｃｉｐｈｉｌｉａ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａ ｍｉｎｕｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｌｅｐｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｃｔａｌ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓの属からなる群から選択される細菌分類群を含むが、これらに限定されない、外生的に投与される様々な属のプロバイオティクス細菌分類群の増殖を調節する（例えば、刺激／増加する、または抑制／減少する）。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、表１中に列挙される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、または５０超）の属、種、または系統発生分岐群の（または全胃腸の共同体における相対表現を実質的に増加するもしくは実質的に減少する）増殖（及び総数）を調節する（例えば、実質的に増加するもしくは実質的に減少する）。表１は、胃腸管の微生物の構成物質の属レベル表を提供する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、表１、３、及び４中に列挙される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、または５０超）のＯＴＵ、属、種、または系統発生分岐群の全胃腸の共同体、大腸の共同体、または小腸の共同体における増殖、例えば、総数または相対表現を実質的に増加する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、表１、３、及び４中に列挙される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、または５０超）のＯＴＵ、属、種、または系統発生分岐群の全胃腸の共同体、大腸の共同体、または小腸の共同体における増殖、例えば、総数または相対表現を実質的に減少する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、表１、３、及び４中に列挙される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、または５０超）のＯＴＵ、属、種、または系統発生分岐群の全胃腸の共同体、大腸の共同体、または小腸の共同体における増殖、例えば、総数または相対表現を実質的に増加及び減少する。
いくつかの実施形態では、食物源としてグリカン治療剤を利用することができる選択された細菌群においてのみ基質であるグリカン治療剤が、本明細書に提供される。次いで、グリカン治療剤の分解は、宿主の健康における有益な効果を発揮する。有益な健康効果は、食物源としてグリカン治療剤を利用することができ、宿主への健康上の利益を与える胃腸の微生物叢における選択された数の微生物の属、種、または菌株の増殖及び／または生物学的活性の選択的刺激によるものである。ある特定の実施形態では、グリカン治療剤の効果は、胃腸管中の有益な細菌の増殖の選択的刺激によるものである。ある特定の分類群の存在度のこのような増加及び減少は、常在微生物叢を「正規化する」、例えば、健康な状態または均衡を回復するために十分であり得る。増加または減少は、薬学的グリカン治療剤組成物の摂取の前にヒト対象中に存在する比率、または薬学的グリカン治療剤組成物を使用しない対照群に関するものである。プレバイオティクス指数（ＰＩ）は、本明細書に記載されるグリカン治療剤の効果に対するプロキシとして使用することができる。ＰＩは、（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ／総細菌）＋（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ／総細菌）−（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ／総細菌）−（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ／総細菌）の合計に関する（Ｐａｌｆｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｌｅｔｔ Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ３７：２８１−２８４を参照のこと）。いくつかの実施形態では、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｃｔａｌｅ／総細菌の比率もまた、考慮され得る。Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｃｔａｌｅは、成人における腸内障壁に対して有利な酪酸塩を生成する。
例えば、ある特定の細菌分類群の増殖の刺激は、結腸のｐＨを低下し、短鎖脂肪酸の生成を増大し、病原微生物（障壁効果）の増殖及び接着を防止し、潜在的な癌原性アミノ化化合物の代謝を増大し、及び／またはビタミンの生成を増大し得る。
いくつかの実施形態では、ある特定の副作用がなく、または例えば、鼓腸、不快感、及び／または膨満感を引き起こし得る増大したガス形成のような、発酵の症状の実質的減少を有する、微生物叢によって（例えば、炭化水素発酵によって）消化され得るグリカン治療剤が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、ある特定の細菌分類群の比率またはそれらの相対的存在度が、シフトされ得る。かかるシフトは、薬学的グリカン治療剤組成物の投与の前に対象中に存在する比率、または薬学的グリカン治療剤組成物を使用しない対照群に関して測定され得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、胃腸管に存在する１つまたは限定された数の潜在的に有益な細菌分類群に対して選択的な基質であり、それらの増殖及び／または代謝活性を刺激する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、特定の細菌分類群において、胃腸の微生物叢の組成を、より高いまたはより低い組成に変化させることができる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、健康及び幸福に関連する胃腸細菌分類群の増殖及び／または選択的活性を選択的刺激する。
投与を必要とする対象に、微生物多様性を調節するのに有効な量で薬学的グリカン治療剤組成物を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の投与は、ヒト対象の胃腸管において（または具体的には、大腸または小腸において）微生物多様性を調節する（例えば、増加または減少する）。多様性は、有効量のグリカン治療剤が投与されるときに、増加または減少し得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、多様性を増大させる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、多様性を軽減する。微生物多様性を調節する例示的なグリカン治療剤は、ｇｌｕ１００、ａｒａ１００、ｘｙｌ１００、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、及びｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３を含む。
いくつかの実施形態では、腸内毒素症は、微生物叢をシフトし、不安な状態に達するために、微生物多様性を増加または減少する。グリカン治療剤の投与は、微生物多様性を調節し、それによって、腸内毒素症を治療することができる。いくつかの実施形態では、微生物多様性が減少し、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓを含む、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ以上の細菌分類群の存在度が増加する。
微生物多様性は、本明細書に記載される１６Ｓ ｒＤＮＡ配列の分析を含む、当該技術分野において周知の任意の好適な方法によって測定され得る。多様性は、例えば、シャノン多様性指数（シャノンエントロピー）、観察されたＯＴＵの数、Ｃｈａｏ１指数等を用いて表され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、評価基準としてシャノンエントロピーを用いて表され得る、例えば、胃腸管の微生物共同体内の多様性を調節する（例えば、増加または減少する）。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、微生物多様性及び関連シャノンエントロピーを０．０００１％、０．０００５％、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、５０％、１００％、５００％、１０００％、５０００％、または１００００％増加する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、微生物多様性及び関連シャノンエントロピーを（対数）１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、またはそれ以上増加する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、微生物多様性及び関連シャノンエントロピーを０．０００１％、０．０００５％、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは９９％、またはそれ以上減少する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、微生物多様性及び関連シャノンエントロピーを（対数）１倍、２倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、またはそれ以上減少する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、微生物多様性及び関連シャノンエントロピーを少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％ ２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または少なくとも５０％増加する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、微生物多様性及び関連シャノンエントロピーを少なくとも（対数）０．２倍、０．３倍、０．４倍、０．５倍、０．８倍、１倍、１．２倍、１．５倍、１．８倍、または少なくとも２倍増加する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、微生物多様性及び関連シャノンエントロピーを少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％ ２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または少なくとも７５％減少する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、微生物多様性及び関連シャノンエントロピーを少なくとも（対数）０．２倍、０．３倍、０．４倍、０．５倍、０．８倍、１倍、１．２倍、１．５倍、１．８倍、２倍、３倍、４倍、または少なくとも５倍減少する。
本明細書に記載されるいくつかの方法は、宿主の免疫機能及び腸上皮細胞機能を調節するためにグリカン治療剤の投与を含む。グリカン治療剤は、例えば、感染と闘う宿主の能力を改善するために免疫機能を上方調節し得るが、免疫機能の下方調節は、アレルギーの発病または腸炎を予防し得る。調節された有益な細菌は、損傷した上皮障壁の回復、抗菌性物質及び細胞保護タンパク質の産生、ならびにサイトカインにより誘導される腸上皮細胞アポトーシスの妨害を含む、腸上皮細胞応答を刺激し得る。
細菌は、宿主（哺乳動物）細胞からの炎症性及び抗炎症性反応の両方を引き起こすことができ、異なる細菌種は、異なる宿主応答を引き起こすことができる。一実施形態では、グリカン治療剤は、所望の宿主反応を引き起こすために細菌集団を変化させるために使用される。宿主反応は、細菌手段との直接相互作用を介して、または分泌もしくは排出された細菌産物（例えば、短鎖脂肪酸）を介した間接相互作用を介して調節され得る。グリカン治療剤は、細菌集団を変化させることができ、そのため、細菌集団が、宿主細胞との直接相互作用または間接相互作用の際に、抗微生物ペプチド（ＡＭＰ）の産生を刺激するか、またはインターロイキン−１α（ＩＬ−１α）、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド５（ＣＣＬ５、ＲＡＮＴＥＳとしても知られている）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、インターロイキンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含む、炎症性及び免疫調節サイトカインを調節する（すなわち、その産生を増加または減少する）か、または他の固有のもしくは適応免疫反応を調節する。
いくつかの実施形態では、胃腸管の炎症状態は、グリカン治療剤の経口投与によって調節される。いくつかの実施形態では、腸内のグリカン治療剤の細菌発酵は、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）を生成する。腸内微生物叢によって生成されたＳＣＦＡは、結腸上皮細胞のためのエネルギー源としての役割を果たし、腸内障壁機能の維持の一因となると考えられ、同様に、血漿内毒素レベルを制限し、全身性炎症を予防する（Ｃａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｍｉｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ＧＬＰ−２−ｄｒｉｖｅｎ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｇｕｔ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，Ｇｕｔ，２００９，５８：１０９１）。加えて、ＳＣＦＡは、制御Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の生成を促進し、炎症反応を限定する一因となると考えらえる（Ａｒｐａｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｏｍｍｅｎｓａｌ ｂａｃｔｅｒｉａ ｐｒｏｍｏｔｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ−ｃｅｌｌ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，５０４：４５１）。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、例えば、遠位部位の炎症状態を調節するために、ＳＣＦＡ及び他の微生物で生産された免疫調節分子または代謝産物の全身的な効果を誘発するために投与される。
グリカン治療剤は、有効な量で対象に投与されるとき、表２中に列挙されるもの等の１つ以上の微生物代謝産物の産生を調節し得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、有効な量で対象に投与されるとき、微生物代謝産物：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、バレリアン酸、イソバレリアン酸、アスコルビン酸、乳酸、トリプトファン、セロトニン、及び／またはインドールのうちの１つ以上を調節する（例えば、増加または減少する）。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、有効な量で対象に投与されるとき、微生物代謝産物：コハク酸、トリメチルアミン（ＴＭＡ）、ＴＭＡＯ（トリメチルアミンＮ−オキシド）、デオキシコール酸、硫酸エチフェニル（ｅｔｈｙｐｈｅｎｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、アセチルアルデヒド、過酸化水素、及び／またはブタンジオンのうちの１つ以上を調節する（例えば、増加または減少する）。いくつかの実施形態では、代謝産物の実質的増加または減少は、検出され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、例えば、免疫調節（例えば、抗炎症性）に作用し得る酪酸塩、酢酸塩、及びプロピオン酸塩等の短鎖脂肪酸、及び宿主の健康に良い効果をもたらし得るその他の代謝産物（例えば、胆汁酸及び乳酸塩）の放出をもたらす、腸内微生物叢（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）によって消化される。
グリカン治療剤は、有効な量で対象に投与されるとき、１つ以上の宿主経路を調節し得る。短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）は、Ｒｕｍｉｎｏｃａｃｃａｃｅａｅ及びＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅファミリーのメンバーを含む共生細菌によって腸内に生成される細菌代謝産物である（Ｖｉｔａｌ Ｍ，Ｈｏｗｅ ＡＣ，Ｔｉｅｄｊｅ ＪＭ．２０１４．Ｒｅｖｅａｌｉｎｇ ｔｈｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐａｔｈｗａｙｓ ｂｙ ａｎａｌｙｚｉｎｇ（ｍｅｔａ）ｇｅｎｏｍｉｃ ｄａｔａ．ｍＢｉｏ ５（２）：ｅ００８８９−１４．ｄｏｉ：１０．１１２８／ｍＢｉｏ．００８８９−１４）。ＳＣＦＡは、多くのヒト免疫学的因子を調節する；例えば、プロピオン酸塩、ＳＣＦＡ、マウスまたはインビトロでの増加した発現のＦｏｘｐ３、結腸制御性Ｔ細胞においてＴ細胞制御因子、及びＩＬ−１０、抗炎症性サイトカインでの処置を調節する。さらに、ＳＣＦＡへの曝露は、無菌マウスにおける結腸制御Ｔ細胞（ｃＴｒｅｇｓ）及びＣＤ４＋Ｔ細胞の周波数及び数を増加することが示されている（Ｓｍｉｔｈ ＰＭ ｅｔ ａｌ．２０１３．Ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ，ｓｈｏｒｔ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅ ｃｏｌｏｎｉｃ Ｔｒｅｇ ｃｅｌｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ；３４１（６１４５）。ＳＣＦＡは、ムチン産生及び胃腸ペプチドＬＬ−３７に影響を及ぼすことによって腸内障壁機能を促進し、ＳＣＦＡは、ＮＦ−ｋＢならびにＩＬ−６及びＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの産生を抑制することによって炎症をさらに調節する（Ｋｉｍ ＣＨ ｅｔ ａｌ．２０１４．Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｈｏｒｔ−Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，Ｔ Ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｉｍｍｕｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ １４（６）：２７７−２８８）。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、有効な量で投与されるときに、ＳＣＦＡを生成する細菌種、例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃａｃｃｅａｅファミリー及び／またはＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅファミリーの細菌種を調節する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、宿主免疫及び炎症を調節する。例えば、実施例８のインビトロアッセイでは、ＲｕｍｉｎｏｃａｃｃｅａｅファミリーのメンバーであるＲＯＢ．７４の増殖は、１５個のグリカンうちの１３個によって支持され、ＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅファミリーのメンバーであるＣＳＣ．３２及びＣＮＥ．３１の増殖は、それぞれ、１５個のグリカンのうちの６個及び７個によって支持された。
いくつかの実施形態では、胃腸管の微生物叢の機能的経路を調節する方法が提供される。この方法は、ヒト対象に、機能的経路を調節するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、機能的経路は、微生物叢によって表２中に列挙される、抗微生物薬剤、二次胆汁酸、短鎖脂肪酸、親鉄剤、または代謝産物の産生を調節する。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸は、Ｒｕｍｉｎｏｃａｃｃａｃｅａｅ及び／またはＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅファミリーのうちの少なくとも１つの細菌メンバーによって産生される。いくつかの実施形態では、対象は、肥満である。
いくつかの実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物は、１つ以上のポリフェノールを含む。薬学的組成物中のグリカン治療調合剤及び１つ以上のポリフェノールは、付加的または相乗的効果を有し得る。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、胃腸管中の１つ以上の細菌の構成物質を調節することができる（例えば、クランベリー抽出物からのポリフェノールについては、Ａｎｈｅ ＦＦ ｅｔ ａｌ． ｅｔ ａｌ．“Ａ ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ−ｒｉｃｈ ｃｒａｎｂｅｒｒｙ ｅｘｔｒａｃｔ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｓｐｐ．ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｏｆ ｍｉｃｅ．” Ｇｕｔ．２０１４；ブルーベリー抽出物については、Ｇｕｇｌｉｅｌｍｅｔｔｉ Ｓ ｅｔ ａｌ．“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ａｆｔｅｒ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｗｉｌｄ ｂｌｕｅｂｅｒｒｙ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍ）ｄｒｉｎｋ．Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．２０１３；６１（３４）：８１３４−４０、Ｌａｃｏｍｂｅ Ａ ｅｔ ａｌ．“Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｉｎ ｌｏｗｂｕｓｈ ｗｉｌｄ ｂｌｕｅｂｅｒｒｙ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ Ｏ１５７：Ｈ７ ｂｙ ｄａｍａｇｉｎｇ ｉｔｓ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ．” Ｆｏｏｄｂｏｒｎｅ Ｐａｔｈｏｇ Ｄｉｓ．２０１３；１０（１１）：９４４−５０；ブドウ抽出物については、Ｃｈｏｙ ＹＹ ｅｔ ａｌ．“Ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐｉｇ ｆｅｃｅｓ ｂｙ ｉｎｇｅｓｔｉｎｇ ｇｒａｐｅ ｓｅｅｄ ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ．” Ｆｏｏｄ Ｆｕｎｃｔ．２０１４；５（９）：２２９８−３０８、Ｒｏｏｐｃｈａｎｄ ＤＥｅｔ ａｌ．“Ｄｉｅｔａｒｙ ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｔ ｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．” Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５；モモ及びプラム抽出物については、Ｎｏｒａｔｔｏ ＧＤ ｅｔ ａｌ．“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−ｆｒｅｅ ｐｅａｃｈ（Ｐｒｕｎｕｓ ｐｅｒｓｉｃａ）ａｎｄ ｐｌｕｍ（Ｐｒｕｎｕｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）ｊｕｉｃｅ ａｆｆｅｃｔｓ ｆｅｃａｌ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｃｏｌｏｇｙ ｉｎ ａｎ ｏｂｅｓｅ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ．” ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４；９（７）：ｅ１０１７２３；赤ワイン及び紅茶については、Ｋｅｍｐｅｒｍａｎ ＲＡ，Ｇｒｏｓｓ Ｇ，Ｍｏｎｄｏｔ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ ｆｒｏｍ ｂｌａｃｋ ｔｅａ ａｎｄ ｒｅｄ ｗｉｎｅ／ｇｒａｐｅ ｊｕｉｃｅ ｏｎ ａ ｇｕｔ ｍｏｄｅｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ．Ｆｏｏｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ．２０１３，５３（２）：６５９−６９；大豆（マメ）については、Ｒａｆｉｉ Ｆ “Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｏｌｏｎｉｃ ｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｕｒａｌ イソフラボンｄａｉｄｚｉｎ ｔｏ エクオル．” Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ．２０１５ Ｊａｎ １４：５６−７３）。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤及びポリフェノール調合剤を含む薬学的組成物は、１つ以上の細菌分類群、例えば、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ門の細菌、例えば、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ属の細菌の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤及びポリフェノール調合剤を含む薬学的組成物は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ属を含むＶｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ門の細菌の存在度を増加する
いくつかの実施形態では、本組成物中のポリフェノールは、抗酸化機能を有する。いくつかの実施形態では、本組成物中のポリフェノールは、抗細菌機能を有する。いくつかの実施形態では、本組成物中のポリフェノールの抗酸化及び／または抗細菌機能は、胃腸管に存在する１つ以上の細菌の存在度を調節する。
いくつかの実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物は、例えば、病原体またはパソビオント等の種のサブセットの増殖を阻害することによって、抗菌剤の役割を果たすポリフェノールを含む。（Ｐｕｕｐｐｏｎｅｎ−Ｐｉｍｉａ Ｒ ｅｔ ａｌ．“Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ ｂｅｒｒｉｅｓ．” ２００１．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ９０：４９４−５０７、Ｐｕｕｐｐｏｎｅｎ−Ｐｉｍｉａ Ｒ ｅｔ ａｌ．“Ｂｅｒｒｙ ｐｈｅｎｏｌｉｃｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ．” ２００５．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ９８：９９１−１０００）。
いくつかの実施形態では、本組成物中のポリフェノールは、胃腸管に存在する１つ以上の細菌分類群に対して選択的な基質である（例えば、Ｓｅｌｍａ ＭＶ ｅｔ ａｌ．“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｐｈｅｎｏｌｉｃｓ ａｎｄ Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ：Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｈｅａｌｔｈ．” ２００９．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５７：６４８５−６５０１、Ｄｅｐｒｅｚ Ｓ ｅｔ ａｌ．“Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ Ａｒｅ Ｃａｔａｂｏｌｉｚｅｄ ｂｙ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ ｉｎｔｏ Ｌｏｗ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ Ｐｈｅｎｏｌｉｃ Ａｃｉｄｓ．” ２０００．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １３１：２７３３−２７３８、Ｔｚｏｕｎｉｓ Ｘ ｅｔ ａｌ．“Ｆｌａｖａｎｏｌ ｍｏｎｏｍｅｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｆａｅｃａｌ ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ．” ２００７．Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ９９：７８２−７９２、Ｋｕｔｓｃｈｅｒａ Ｍ ｅｔ ａｌ．“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｔｅｃｈｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｃｔｅｒｉａ．” ２０１１．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １１１：１６５−１７５、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｈ ｅｔ ａｌ．“Ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ−３−ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ ｂｙ ｂａｃｔｅｒｉａ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ．” １９９９．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７１：８１−９１、Ｈｅｉｎ ＥＭ ｅｔ ａｌ．“Ｄｅｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌａｖｏｎｏｌ Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ ｂｙ Ｐｉｇ Ｃｅｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ＦＩＳＨ）．” ２００８．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５６：２２８１−２２９０）。
複数のグリカン治療調合剤をスクリーニングする方法
グリカン治療剤の効果を特徴付けるために、ある特定の微生物の構成物質の増殖を阻害する（または拮抗する／抑制する）能力及び他の微生物の構成物質の増殖を促進する（または増加する）能力を含む、グリカン治療調合剤の有効性を示すインビトロでのマイクロプレートに基づくスクリーニングシステムが提供される。これらの方法は、胃腸マイクロバイオームの健康を改善し、かつ／または対象の健康を促進することができる新規のグリカン治療調合剤を提供する。いくつかの実施形態では、スクリーニング方法は、ｉ）複数のグリカン治療剤の調合剤を提供することと、ｉｉ）調合剤を１つ以上のスクリーニングに供されることと、ｉｉｉ）スクリーニングに基づいてグリカン治療剤の調合剤を選択することと、任意に、ｉｖ）選択されたグリカン治療剤の調合剤を単離することと、を含む。好適な単一菌株のスクリーニング方法は、実施例において説明されている。他の好適なスクリーニングは、当業者に周知であり、任意の必要な実験パラメータは、日常の実験のみで調整され得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、病原菌増殖の速度を有意に低下することができ、かつ／または健常な胃腸管と関連する細菌共同体を部分的もしくは完全に回復させることができる細菌の菌株の増殖を促進する。
いくつかの実施形態では、有益な細菌の増殖を促進するグリカン治療剤が、提供される。例示的なグリカンは、表８中に列挙される。いくつかの実施形態では、共生の増殖を促進するグリカン治療剤は、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ｘｙｌ１００、ａｒａ１００、ａｒａ５０ｇａｌ５０、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、及びｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９を含む。
いくつかの実施形態では、病原性細菌の増殖を促進しないが、有益な細菌の増殖を促進するグリカン治療剤が、提供される。例示的なグリカンは、表９中に列挙される。いくつかの実施形態では、共生選択的なグリカン治療剤（例えば、病原性細菌の増殖を上回って共生細菌の増殖を優先的に促進するグリカン治療剤）は、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ｘｙｌ１００、ａｒａ５０ｇａｌ５０、及びａｒａ５０ｘｙｌ５０を含む。
いくつかの実施形態では、さらに処理すること（例えば、それを薬学的組成物に製剤化すること）のためにグリカン治療剤を選択すること、または単一菌株のスクリーニングを用いてさらに試験すること（例えば、さらなる特徴を分析すること）を含む方法が、提供される。例えば、グリカン治療剤は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃａｃｃａｅ ＡＴＣＣ ４３１８５、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｐｒｉ ＤＳＭ １８２０５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ ＡＴＣＣ ２９７４１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｓ ＤＳＭ １４８３８、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ ＡＴＣＣ ３５７０４、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｏｂｅｕｍ ＡＴＣＣ ２９７１４、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｅｘｉｌｅ ＡＴＣＣ ２７７５７、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ ＡＴＣＣ ８５０３からなる群から選択される共生菌株の調合剤を補充した培地における増殖の促進について試験され得る。あるいはまたは加えて、グリカン治療剤は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１３８２、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＡＴＣＣ ４３２５５、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ ＡＴＣＣ ７００２２１、及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ＡＴＣＣ ２７８６９からなる群から選択される病原性菌株の調合剤を補充した培地における増殖の促進について試験され得る。グリカン治療剤は、ｉ）グリカン治療剤が少なくとも４つ、５つ、または少なくとも６つの共生菌株の増殖を促進する、及びｉｉ）グリカン治療剤が３、２、１以下、または０以下の病原性菌株の増殖を促進する、という基準のうちの１つまたはそれらの両方を満たす場合に、さらなる処理または試験のために選択され得る。
細菌増殖へのグリカン治療剤の効果はまた、別の場合では、インビトロアッセイにおいて及び実験動物モデルを用いて試験され得る。細菌は、対象となる生態学的地位から得られた試料（例えば、糞を含有する糞便試料）から収集され、当該技術分野において周知の方法によって繁殖し得る。次いで、インビトロ増殖アッセイにおける競合は、対象となる生態学的地位から細菌の増殖に適している条件、例えば、生態学的地位の自然環境、例えば、大腸及び小腸等の胃腸管またはそのサブセットを模倣し得る条件を用いて行われ得る。かかる条件としては、好気性、嫌気性、低／高／中性ｐＨ、生理的温度（例えば、ヒト体温）等が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、インビボアッセイは、胃腸管中の細菌増殖へのグリカン治療剤の効果を検出するために行われる。グリカン治療調合剤が対象の胃腸管中の微生物集団を調節するかどうかを決定するために、ヒト疾患のマウスモデル等の実験動物モデルが使用され得る。マウスの微生物叢は、評価され及び特徴付けられ得る。定性的評価は、正常マウスの胃腸管中の微生物共同体の１６Ｓ ｒＲＮＡプロファイリングを用いて達成され得る。それはまた、完全ゲノムシークエンシング、全ゲノムショットガンシークエンシング（ＷＧＳ）、または従来の微生物学的技術によって達成され得る。定量的測定は、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を用いて、または従来の微生物学的技術を用い、コロニー形成を計数することによって行われ得る。任意に、マウスは、胃腸の微生物叢が腸内毒素症を示す障害のある胃腸の微生物叢の状態を模倣するために抗生物質による処置を受け得る。抗生物質による処置は、かなりの数の細菌分類群の存在度の減少を含む、腸内共同体の分類学的豊富度、多様性、及び均一性を軽減し得ることが知られている。（Ｄｅｔｈｌｅｆｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｐｅｒｖａｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｏｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ，ａｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｄｅｅｐ １６Ｓ ｒＲＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６（１１）：３２８０（２００８））。
グリカン治療剤の様々な効果（例えば、細菌分類群の調節、微生物多様性の調節、薬物誘導性症状の調節、及び治療効果（例えば、疾患関連の表現型の調節を評価する）を評価するための）は、ある特定の疾患に対して好適な動物モデル、例えば、ＤＳＳ−大腸炎マウスモデル（例えば、炎症性または薬物誘導性の損傷と関連する疾患、障害、または状態を評価するための）、食餌性肥満マウスモデル（例えば、代謝性疾患、障害、または状態を評価するための）、及びＣ．ディフィシル感染症マウスモデル（例えば、感染または薬物誘導性の損傷と関連する疾患、障害、または状態を評価するための）、及び例えば、薬物療法（例えば、抗生物質レジメン、抗癌剤レジメン等）、または胃腸管の微生物叢の様々な状態を評価するために、例えば、無繊維食、低繊維食、普通餌食、高脂肪食等のような飼料の変化を受ける野生型マウスモデルにおいて評価され得る。
いくつかの実施形態では、スクリーニング方法は、好適な実験動物モデルを用いて実施される。例えば、グリカン治療剤の調合剤は、実験動物に投与され得、ある期間後、試料は、実験動物の胃腸管から採取され、細菌分類群の増殖について分析される。実験動物は、必要に応じて、グリカン治療剤の投与前に、またはそれと同時にコロニー形成を促進するために、病原体または他の細菌と接触され得る。いくつかの実施形態では、実験動物において、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または少なくとも２０の細菌分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）ことができる、グリカン治療剤の調合剤が、選択される。
一実施形態では、動物モデルは、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅマウスモデルであり、グリカン治療剤は、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓのうちの１つ以上を調節することができる。一実施形態では、動物モデルは、無繊維及び普通餌の野生型マウスモデルであり、グリカン治療剤は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ及びＢｌａｕｔｉａを調節することができる。いくつかの実施形態では、治療用グリカンは、ｘｙｌ１００、ｇｌｕ１００、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、またはａｒａ１００である。
いくつかの実施形態では、スクリーニングは、１つ以上の細菌分類群が増殖培地中で増殖され、その増殖がグリカン治療剤の存在下でモニタリングされ、グリカン治療剤の不在下での増殖と比較される、インビトロアッセイである。例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、または５０の分類群のような任意の実際の数の細菌分類群が、培地中で増殖され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または少なくとも２０の細菌分類群の増殖を調節する（例えば、増加または減少する）、グリカン治療剤の調合剤が、選択される。一実施形態では、スクリーニングは、単一菌株アッセイであり、グリカン治療剤は、表８の少なくとも５つ、６つ、７つ、または８つの菌株を修正する表８中に列挙されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の細菌の増殖は、接触から１時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、または７２時間後に、少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、または少なくとも１０００％増加する。
他の実施形態では、１つ以上の細菌の増殖は、接触から１時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、または７２時間後に、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または少なくとも９９．９％減少する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤はまた、表２中に列挙される代謝産物からなる群から選択される１つ以上の微生物代謝産物の濃度も調節する。いくつかの実施形態では、代謝産物の濃度は、接触から１時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、または７２時間後に、少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、または少なくとも１０００％増加する。他の実施形態では、代謝産物の濃度は、接触から１時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、または７２時間後に、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または少なくとも９９．９％減少する。
消化率は、本明細書に記載されるグリカン治療剤に対して確認され得るパラメータである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるグリカン治療剤は、それらの消化率を評価するためにスクリーニングされる。グリカン治療剤の消化率は、当該技術分野において周知の任意の好適な方法によって評価され得る。いくつかの実施形態では、消化率は、生理的に適切なインビトロでの消化反応によって評価される。消化の異なる段階での試料は、当該技術分野において周知であり、本明細書に記載される標準的なグリカン技術によって分析され得る。経時的に観察された無傷のグリカン治療剤の量をモニタリングすることによって、消化の半減期が計算され得る。好適なアッセイは、（例えば、ベンチマークのグリカンに対する）比較的消化率を評価するために、または絶対消化率を評価するために使用することができる。
グリカン治療剤の消化率は、調合剤のグリカン種における加水分解性グリコシド結合の数または表現の関数である。グリコシド結合を加水分解することができる酵素は、通常、特定の結合、立体化学、及びサブユニット組成に特異的である。ある特定の種類の加水分解性結合、例えば、アルファ１，４；アルファ１，６、アルファ１，２；及びアルファ１，６グリコシド結合は、特定の微生物酵素（例えば、アルファ−グルコシダーゼ、シクロマルトデキストリナーゼ、ネルプルナナーゼ（ｎｅｏｐｕｌｌｕｎａｎａｓｅ）、グルカノトランスフェラーゼ、トレハロヒドロラーゼ等）によって認識され、哺乳動物酵素に対する基質ではない。グリカンの消化率は、例えば、重合度、分岐度、グリコシド結合の種類、結合の位置、グリカン単位（複数を含む）（例えば、単糖類）のアノマー配置（例えば、Ｌ−またはＤ−配置、アルファ／ベータ配置）、及びグリカン単位の組成を含む、多くの因子に応じて異なる。例えば、フラノシドは、概して、ピラノシドよりも加水分解の影響を受けやすい。デオキシ糖は、概して、非デオキシ糖よりも酸に不安定である。ウロン酸は、概して、非ウロン酸単糖類ほど加水分解に影響を受けない。分岐は、ヒト酵素による消化を防ぎ、概して、分子が大きいほど、結腸において発酵速度（消化率）が低くなることが観察される。これらの特徴は、概して、ヒトグリコシダーゼによる不消化を促進し、微生物叢による選択的発酵または消化を促進し得る。
いくつかの実施形態では、経口投与され、腸に達する薬学的グリカン治療剤組成物は、宿主の腸（または腸の特定領域）内の所望の消化率を有する複数のグリカン種の混合物を含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、哺乳動物酵素に消化されず、微生物酵素によってのみ加水分解され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、ヒトによって代謝され得ず、ヒトの微生物叢によってのみ代謝可能（または発酵可能）である。
異なる微生物分類群は、異なる加水分解酵素を有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の共生細菌種、例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃａｃｃａｅ ＡＴＣＣ ４３１８５、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｐｒｉ ＤＳＭ １８２０５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ ＡＴＣＣ ２９７４１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｓ ＤＳＭ １４８３８、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ ＡＴＣＣ ３５７０４、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｏｂｅｕｍ ＡＴＣＣ ２９７１４、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｅｘｉｌｅ ＡＴＣＣ ２７７５７、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ ＡＴＣＣ ８５０３によるインビトロの単一菌株消化性アッセイにおいて発酵性である。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の病原性種、例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１３８２、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＡＴＣＣ ４３２５５、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ ＡＴＣＣ ７００２２１、及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ＡＴＣＣ ２７８６９によるインビトロの単一菌株消化性アッセイにおいて非発酵性である。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、特定の細菌分類群によるインビトロの単一菌株消化性アッセイにおいて非発酵性である（例えば、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％のグリカン調合剤が非発酵性である）が、分類群によるインビボの宿主の好適な細菌生態学的地位（例えば、胃腸管またはその特定部位、例えば、結腸または腸）において発酵性である。いくつかの実施形態では、細菌分類群は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓを含む。発酵性は、例えば、インビトロまたはインビボでの細菌分類群の増殖をモニタリングすることによって測定することができる。
いくつかの実施形態では、グリコシド結合の加水分解は、酵素によって触媒され、触媒速度は、当該技術分野において周知の任意の好適な手段によって測定することができ、その速度は、別の酵素の速度と比較することができる。高速度の加水分解、グリカン単位の転移、及び／またはグリカン単位の修正は、その結合が酵素の好適な基質であることを示唆し得る。加水分解の容易さは、高速度の触媒反応によって表され得る。他の結合は、酵素または一組の酵素と不適合であり、それらは加水分解するのが困難である。いくつかの実施形態では、消化率（半減期と表される）は、３０分以下、２０分以下、１５分以下、１０分以下、５分以下、４分以下、３分以下、２分以下、または１分以下である。いくつかの実施形態では、消化率（半減期と表される）は、３０分以上、４５分以上、１時間以上、２時間以上、３時間以上、４時間以上、５時間以上、または１０時間以上である。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、哺乳動物アミラーゼ酵素によって加水分解性がある１％未満、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、３０％、４０％、または５０％未満の結合を含む。消化率はまた、胃内消化の半減期によっても評価され得る。
細菌の構成物質の同定
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物は、対象に、胃腸管における有益な細菌の増殖を増加させ、かつ／または病原体の増殖を減少させるために投与される。いくつかの実施形態では、微生物共同体は、健康な状態の微生物共同体に対するグリカン治療剤によってシフトされる。胃腸管で生じる微生物の変化は、当該技術分野において周知であり、本明細書に記載される任意の数の方法を用いて分解され得る。
グリカン治療調合剤が胃腸管内の細菌の集団のシフトをもたらすかどうかを判定するためのある定量的な方法として、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）が行われ得る。ゲノムＤＮＡは、製造業者の取扱説明書に従って、または当業者に周知の他の標準的な方法によって、市販のキット、例えば、Ｍｏ Ｂｉｏ Ｐｏｗｅｒｓｏｉｌ（登録商標）−ｈｔｐ ９６ウェルＳｏｉｌ ＤＮＡ単離キット（Ｍｏ Ｂｉｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、ＭｏＢｉｏ Ｐｏｗｅｒｓｏｉｌ（登録商標）ＤＮＡ単離キット（Ｍｏ Ｂｉｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、またはＱＩＡａｍｐ ＤＮＡ Ｓｔｏｏｌミニキット（ＱＩＡＧＥＮ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を用いて試料から抽出することができる。
いくつかの実施形態では、ｑＰＣＲは、ＨｏｔＭａｓｔｅｒＭｉｘ（５ＰＲＩＭＥ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）及びある特定の（例えば、有益なまたは所望の）細菌に特異的なプライマーを用いて行われ得、バーコード付きのＭｉｃｒｏＡｍｐ（登録商標）Ｆａｓｔ Ｏｐｔｉｃａｌ ９６ウェル反応プレート（０．１ｍＬ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）で行われてもよく、ＦＡＭ及びＲＯＸチャンネルで蛍光読み取りを行うＣＦＸ９６（商標）Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢｉｏＲａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を取り付けたＢｉｏＲａｄ Ｃ１０００（商標）Ｔｈｅｒｍａｌ Ｃｙｃｌｅｒで行われ得る。ＦＡＭチャンネルでの各ウェルのＣｑ値は、ＣＦＸ Ｍａｎａｇｅｒ（商標）ソフトウエア バージョン２．１によって決定される。所定の試料のＣｑ値を標準曲線から作成された線形回帰モデルに入力して、標準曲線のウェルのＣｑ値をそれらの試料の既知のｌｏｇ１０（ｃｆｕ／ｍｌ）に比較することにより、各実験試料のｌｏｇ１０（ｃｆｕ／ｍｌ）が計算される。当業者は、代替のｑＰＣＲモードを利用してもよい。
いくつかの実施形態では、微生物の構成物質は、微生物の１６Ｓ小サブユニットのリボソームＲＮＡ遺伝子（１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子）のＤＮＡ配列を特徴付けることによって同定される。１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子は、約１，５００のヌクレオチド長であり、概して、生物にわたって高度に保存されているが、ほとんどの生物の種及び菌株分類群を分化するために十分なヌクレオチド多様性を宿す特異的な可変及び超可変領域（Ｖ１〜Ｖ９）を含有する。細菌におけるこれらの領域は、命名法の大腸菌系に基づいたナンバリングをもちいて、それぞれヌクレオチド６９〜９９、１３７〜２４２、４３３〜４９７、５７６〜６８２、８２２〜８７９、９８６〜１０４３、１１１７〜１１７３、１２４３〜１２９４、及び１４３５〜１４６５によって定義される。（例えば、Ｂｒｏｓｉｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ａ １６Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ＲＮＡ ｇｅｎｅ ｆｒｏｍ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，ＰＮＡＳ ７５（１０）：４８０１−４８０５（１９７８）を参照のこと）。
微生物群衆の組成は、完全１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子、またはこの遺伝子のＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９領域のうちの少なくとも１つのシークエンシングによって、またはこの遺伝子からの可変両機の任意の組み合わせ（例えば、Ｖ１〜３またはＶ３〜５）のシークエンシングによって推定され得る。一実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、及びＶ３領域は、微生物叢を特徴付けるために使用される。別の実施形態では、Ｖ３、Ｖ４、及びＶ５領域は、微生物叢を特徴付けるために使用される。別の実施形態では、Ｖ４領域は、微生物叢を特徴付けるために使用される。
互いに少なくとも９７％同一性である配列は、操作的分類単位（ＯＴＵ）にグループ化される。９７％類似性を有する配列を含むＯＴＵは、ほぼ種レベルの分類群に相当する。各ＯＴＵから少なくとも１つの代表的な配列が選択され、高度に精選された１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列の参照データベース（ＧｒｅｅｎｇｅｎｅｓまたはＳＩＬＶＡデータベース等）との比較によってＯＴＵに対する分類的な割り当てを得るために使用される。微生物共同体におけるＯＴＵ間の関係は、各ＯＴＵからの代表的な配列から系統樹を構築することによって推定され得る。
既知の技術を用いて、完全１６Ｓ配列または１６Ｓ配列の任意の可変領域の配列を決定するために、ゲノムＤＮＡが細菌試料から抽出され、１６Ｓ ｒＲＮＡ（完全領域または特定の可変領域）がポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）から増幅され、ＰＣＲ産物が清浄され、ヌクレオチド配列は、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子の遺伝的組成物またはこの遺伝子の可変領域を決定するために詳細に記述される。完全な１６Ｓシークエンシングが行われる場合、使用されるシークエンシング法は、Ｓａｎｇｅｒシークエンシングであり得るが、これに限定されない。Ｖ４領域等の１つ以上の可変領域が使用される場合、シークエンシングは、Ｓａｎｇｅｒ法を用いて、またはＩｌｌｕｍｉｎａ法等の次世代シークエンシング法を用いて行われ得るが、これらに限定されない。１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子の保存領域にアニールするように設計されたプライマー（例えば、Ｖ４領域の増幅のための５１５Ｆ及び８０５Ｒプライマー）は、同時に複数の微生物共同体を特徴付けることができるように固有のバーコード配列を含み得る。
微生物組成を同定するための別の方法としては、ヌクレオチドマーカーまたは遺伝子、具体的には、高度の保存された遺伝子（例えば、「ハウスキーピンング」遺伝子）、もしくはこれらの組み合わせ、または全ゲノムショットガン配列（ＷＧＳ）の特徴である。明確な方法を用いて、細菌試料から抽出されたＤＮＡは、ＰＣＲを用いて増幅され、増幅した産物のヌクレオチド配列を決定するためにシークエンシングされた特定のゲノム領域を有するであろう。ＷＧＳ法では、抽出されたＤＮＡは、（３００〜約４０，０００ヌクレオチドから）様々な長さの部分に断片化され、増幅することなく直接シークエンシングされよう。配列データは、Ｓａｎｇｅｒ、Ｉｌｌｕｍｉｎａ、４５４ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ、ＡＢＩ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、及び／またはＯｘｆｏｒｄ Ｎａｎｏｐｏｒｅが挙げられるが、これらに限定されない、任意のシークエンシング技術を用いて作成され得る。
１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子に加えて、所与の種または分類学的群においてマーカー遺伝子であることが周知である選択された一組の遺伝子を分析して、微生物共同体の組成を評価する。あるいは、これらの遺伝子は、ＰＣＲ系スクリーニング戦略を用いてアッセイされる。例えば、様々な菌株の病原性大腸菌は、非耐熱性（ＬＴＩ、ＬＴＩＩａ、及びＬＴＩＩｂ）及び耐熱性（ＳＴＩ及びＳＴＩＩ）毒素、ベロ毒素型１、２、及び２ｅ（それぞれ、ＶＴ１、ＶＴ２、及びＶＴ２ｅ）、細胞毒性壊死性因子（ＣＮＦ１及びＣＮＦ２）、ａｔｔａｃｈｉｎｇ ａｎｄ ｅｆｆａｃｉｎｇ機序（ｅａｅＡ）、腸管凝集性機序（Ｅａｇｇ）、及び侵入性機序（Ｅｉｎｖ）をコードする遺伝子を用いて区別される。マーカー遺伝子の使用により微生物共同体の分類学的組成物を決定するために使用される最適な遺伝子は、配列ベースの分類学的同定の当業者にはよく知られている。
微生物の全ゲノムシークエンシング（ＷＧＳ）のためのシークエンシングライブラリーは、細菌ゲノムＤＮＡから調製され得る。ヒトまたは実験動物試料から単離されているゲノムＤＮＡについては、ＤＮＡは、任意に、市販のキット、例えば、ＮＥＢＮｅｘｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ＤＮＡ濃縮キット（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）または他の濃縮キットを用いて、細菌ＤＮＡに対して濃縮され得る。シークエンシングライブラリーは、製造業者の取扱説明書に従って、市販のキット、例えば、Ｎｅｘｔｅｒａ Ｍａｔｅ−Ｐａｉｒ試料調製キット、ＴｒｕＳｅｑ ＤＮＡ ＰＣＲ−ＦｒｅｅもしくはＴｒｕＳｅｑ Ｎａｎｏ ＤＮＡ、またはＮｅｘｔｅｒａ ＸＴ試料調製キット（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてゲノムＤＮＡから調製され得る。あるいは、ライブラリーは、Ｉｌｌｕｍｉｎａシークエンシングプラットフォームに適合する他のキット、例えば、ＮＥＢＮｅｘｔ ＤＮＡライブラリー構築キット（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）を用いて調製され得る。次いで、ライブラリーは、ＭｉＳｅｑ、ＨｉＳｅｑ、またはＮｅｘｔＳｅｑシ−ケンサー（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）が挙げられるが、これらに限定されない、標準的なシークエンシング技術を用いてシークエンシングされ得る。
あるいは、全ゲノムショットガン断片ライブラリーは、当該技術分野に標準的な方法を用いて調製した。例えば、ショットガン断片ライブラリーは、ＧＳ ＦＬＸ Ｔｉｔａｎｉｕｍ Ｒａｐｉｄライブラリー調製キット（４５４ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｒａｎｆｏｒｄ，ＣＴ）を用いて構築し、ＧＳ ＦＬＸ Ｔｉｔａｎｉｕｍ ｅｍＰＣＲキット（４５４ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｒａｎｆｏｒｄ，ＣＴ）を用いて増幅し、４５４シ−ケンサー（４５４ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｒａｎｆｏｒｄ，ＣＴ）上で標準的な４５４パイロシークエンシングプロトコルに従ってシークエンシングし得る。
細菌ＲＮＡは、ＲｉｂｏＰｕｒｅ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ＲＮＡ精製キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）等の市販のキットによって細菌を含む微生物培地または試料から単離され得る。細菌ＲＮＡの単離のための別の方法は、ｔＲＮＡの除去による細菌ＲＮＡの精製した試料におけるｍＲＮＡの濃縮を含み得る。あるいは、ＲＮＡは、Ｎｅｘｔｅｒａ ＸＴ試料調製キット（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）等の標準的な方法を用いてシークエンシングライブラリーを生成するために使用される、ｃＤＮＡに変換され得る。
核酸配列は、配列相同性及び系統発生置換法または２つの戦略の組み合わせを用いて、分類学的割り当てを明らかにするために分析される。類似のアプローチは、タンパク質名、タンパク質機能、転写因子名、及び核酸配列については任意の他の分類図解に注釈を付けるために使用される。配列相同性に基づいた方法は、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴｘ、ｔＢＬＡＳＴｎ、ｔＢＬＡＳＴｘ、ＲＤＰ分類器、ＤＮＡｃｌｕｓｔ、ＲａｐＳｅａｒｃｈ２、ＤＩＡＭＯＮＤ、ＵＳＥＡＲＣＨ、及びＱＩＩＭＥまたはＭｏｔｈｕｒ等のこれらのアルゴリズムの様々な実装を含む。これらの方法は、参照データベースへの配列読み出しをマッピングし、最良の一致を選択する。一般的なデータベースは、分類学的割り当てについては、ＫＥＧＧ、ＭｅｔａＣｙｃ、ＮＣＢＩ非冗長性データベース、Ｇｒｅｅｎｇｅｎｅｓ、ＲＤＰ、及びＳｉｌｖａを含む。機能的割り当てについては、読み出しは、ＣＯＧ、ＫＥＧＧ、ＢｉｏＣｙｃ、ＭｅｔａＣｙｃ、及び炭水化物活性酵素（ＣＡＺｙ）データベース等の様々な機能的データベースにマッピングされる。微生物分岐群は、ＭｅｔａＰｈｌＡｎを含むソフトウェアを用いて割り当てられる。
微生物集団のプロテオーム分析
グリカン治療剤の調製は、健康な状態と関連する微生物タンパク質の発現を増加させる、または病的状態と関連する微生物タンパク質の発現を減少する能力に基づいて選択され得る。微生物集団のプロテオーム分析は、当業者に周知のプロトコルに従って行われ得る（例えば、Ｃｏｒｄｗｅｌｌ，Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｒｏｔｅｏｍｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，２６６：１１５）。特異的に発現されたタンパク質を同定するために（例えば、グリカン治療剤による微生物集団の処置の際にタンパク質発現の変化を同定するために）、プロテオーム分析は、例えば、Ｊｕｓｔｅら（Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｇｎａｌｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｇｕｔ，２０１４，６３：１５６６）に記載されるように行われ得る。例えば、タンパク質は、２つの試料（例えば、未処置の微生物集団及びグリカン治療剤により処置されている集団）の微生物溶解物から単離される。各タンパク質試料は、標識され（例えば、蛍光色素、例えば、Ｃｙ３またはＣｙ５ ＣｙＤｙｅ ＤＩＧＥ Ｆｌｕｏｒ最小色素を用いて、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、二次元ディファレンスゲル電気泳動（２Ｄ−ＤＩＧＥ）によって分析される。ゲルが染色され、２つの試料間で有意に異なると同定されるタンパク質スポットが、切除され、消化され、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析される。Ｘ！ＴａｎｄｅｍＰｉｐｅｌｉｎｅ（ｈｔｔｐ：／／ｐａｐｐｓｏ．ｉｎｒａ．ｆｒ／ｂｉｏｉｎｆｏ／ｘｔａｎｄｅｍｐｉｐｅｌｉｎｅ／）は、異なった形で発現したタンパク質を同定するために使用され得る。
グリカン治療剤の調合剤はまた、微生物の発酵産物の存在におけるそれらの効果に基づいてヒト対象への投与のために選択され得る。例えば、グリカン治療剤の調合剤は、プロピオン酸塩（プロピオン酸）、酢酸塩、及び／または酪酸塩（酪酸）等の短鎖脂肪酸を生成する細菌の増殖を誘導または促進するそれらの能力のために選択され得る。同様に、グリカン治療剤の調合剤は、酸性環境を生成することにより他の細菌の増殖を調節することができる、乳酸を生成する細菌の増殖を誘導または促進するそれらの能力のために選択され得る。そのような分析はまた、グリカン治療剤を用いてプロバイオティクス細菌を対にするために使用され得、そのため、グリカン治療剤は、所望の発酵産物の生成のための基質である。
未使用もしくは使用済みの培養培地またはヒトから収集された生物学的試料に存在する代謝産物は、本明細書に記載される方法を用いて決定され得る。質量分析法と組み合わされたガスまたは液体クロマトグラフィー、または１Ｈ−ＮＭＲ等の、試料中の代謝産物の相対濃度を決定するために使用され得、当業者に知られている、公平な方法。これらの測定は、同じ分析システムを通して代謝産物の標準物を泳動させることによって確認され得る。
ガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣ−ＭＳ）または液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）の分析の場合、極性代謝産物及び脂肪酸は、有機溶媒及び水性試料の単相または二相系を用いて抽出され、誘導体化され得る（Ｆｅｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ α−ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ ｔｏ ｃｉｔｒａｔｅ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｃｅｌｌｓ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１３，４：２２３６、Ｆｅｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｏｎ ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１３，７３：４４２９、Ｍｅｔａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｂｙ ＩＤＨ１ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ ｕｎｄｅｒ ｈｙｐｏｘｉａ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４８１：３８０）。極性代謝産物の誘導体化のための例示的なプロトコルは、ピリジン中の２％ 塩酸メトキシルアミンを用いた代謝産物のインキュベーション、続いて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ）と１％ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ｔ−ＢＤＭＣＳ）の添加によるメトキシム−ｔＢＤＭＳ誘導体の形成を含む。トリアシルグリセリド及びリン脂質を含む非極性画分は、遊離脂肪酸に鹸化し、エステル化して、例えば、メタノール中の２％ Ｈ２ＳＯ４によるインキュベーションによって、またはメチル−８試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いることによって脂肪酸メチルエステルを形成し得る。次いで、誘導体化した試料は、標準的なＬＣ−ＭＳ法を用いたＧＣ−ＭＳ、例えば、質量分析（ＭＳ）と適合してガスクロマトグラフ（ＧＣ）上に設置されたＤＢ−３５ＭＳカラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ内径×０．２５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって分析され得る。質量アイソトポマー分布は、代謝産物イオン断片を積分することによって判定され、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ １３Ｃ ｍａｓｓ ｉｓｏｔｏｐｏｍｅｒ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎａｔｕｒａｌ ｓｔａｂｌｅ ｉｓｏｔｏｐｅ ａｂｕｎｄａｎｃｅ，Ｊ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ，１９９６，３１：２５５）から適合されたアルゴリズム等の標準アルゴリズムを用いて天然存在度について修正され得る。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）の場合、極性代謝産物は、ＳｅＱｕａｎｔ ＺＩＣ−ｐＨＩＬＩＣ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃカラム（２．１×１５０ｍｍ；ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）等のカラムが装備されている標準的なベンチトップＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて分析され得る。分離のために使用される例示的な移動相は、特定のｐＨ値に調整された緩衝液及び有機溶媒を含み得る。
組み合わせてまたは別の方法では、抽出された試料は、１Ｈ−核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）によって分析され得る。試料は、任意に、緩衝溶液（例えば、Ｄ２Ｏ中のＮａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）の存在下で、Ｄ２Ｏ等の同位体的に濃縮された溶媒と組み合わせられ得る。試料はまた、較正及び化学シフト決定のための参照基準物（例えば、５ｍＭの２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリウム塩（ＤＳＳ−ｄ６，Ｉｓｏｔｅｃ，ＵＳＡ））を補充し得る。分析の前に、溶液は、濾過または遠心分離して、いかなる堆積物または沈殿物を除去し、次いで、分析のために好適なＮＭＲチューブまたは容器（例えば、５ｍｍのＮＭＲチューブ）に移動させてもよい。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、標準的なＮＭＲ分光器、例えば、５ｍｍのＱＸＩ−Ｚ Ｃ／Ｎ／Ｐ プローブ−ヘッド）が装備され、スペクトル積分ソフトウェア（例えば、Ｃｈｅｎｏｍｘ ＮＭＲ Ｓｕｉｔｅ ７．１；Ｃｈｅｎｏｍｘ Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＡＢ）で分析される、Ａｖａｎｃｅ ＩＩ＋５００ Ｂｒｕｋｅｒ分光器（５００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ，ＤＥ）において獲得され得る。（Ｄｕａｒｔｅ ｅｔ ａｌ．，１Ｈ−ＮＭＲ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｆｏｒ ｅｘｏｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０１４：２３７−４７）。あるいは、１Ｈ−ＮＭＲは、当該技術分野において周知の他の刊行されたプロトコルに従って行われ得る（Ｃｈａｓｓａｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｃｋ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｉｂｅｒ ｄｒｉｖｅｓ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１５、Ｂａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｖａｇｉｎａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ，ＰＬｏＳ ＯＮＥ，２０１２：ｅ３６９３４）。
治療の方法
ヒト対象を治療するための方法が、本明細書に提供される。これらの方法は、いくつかの実施形態では、ｉ）胃腸の微生物叢の腸内毒素症に罹患している、または罹患している疑いがあるヒト対象を同定すること、及びｉｉ）ヒト対象に、腸内毒素症を治療するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与すること、のうちの１つまたはそれらの両方を含む。
本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物は、それを必要とするヒトへの投与に適している。ある特定の実施形態では、対象は、望ましくない病原体または１つ以上の望ましくない細菌分類群の異常増殖、主要な健康関連の細菌分類群の標示の減少、健常な個体と比較して微生物種の多様性の減少もしくは増大、または有益な細菌の存在度全体の減少が挙げられるが、これらに限定されない、胃腸の微生物叢の腸内毒素症のうちの１つ以上の症状を有するヒトである。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、様々な疾患、障害、または状態の治療の際に有益である。そのような疾患、障害、または状態は、微生物叢の腸内毒素症と関連し得る。有益な微生物叢の減衰は、抗生物質、化学療法薬、及び他の腸内毒素症を誘発する薬物もしくは治療（例えば、放射線治療）の使用、病原体感染、パラビオント活性、誤較正されたカロリー摂取（例えば、高脂肪、高糖質）、誤較正された（消化されない）繊維摂取（例えば、低または無繊維）、宿主因子（例えば、宿主遺伝子変化）等が挙げられるが、これらに限定されない、様々な因子（例えば、遺伝的または環境）により生じ得る。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、胃腸の微生物叢の腸内毒素症と関連している。いくつかの実施形態では、腸内毒素症を治療することによって、この疾患、障害、または状態が治療される。
胃腸の微生物叢の腸内毒素症及び／または胃腸疾患、障害、もしくは状態と関連し得る症状としては、おなら、胸やけ、胃のもたれ、膨満感、鼓腸、下痢、腹痛、筋けいれん、吐き気、及び嘔吐が挙げられるが、これらに限定されない。胃腸に関連した軽度の消化問題はまた、偶発的膨満感、下痢、便秘、おなら、または胃のもたれが含まれる。
感染症
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の投与は、感染を軽減する。いくつかの実施形態では、対象は、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）を含む胃腸感染症；バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）感染症、感染性大腸炎、及びＣ．ディフィシル大腸炎；真菌症、例えば、カンジダ・アルビカンス感染症、カンピロバクター・ジェジュニ感染症、ヘリコバクター・ピロリ感染症；下痢、例えば、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢（ＣＤＡＤ）、抗生物質関連下痢（ＡＡＤ）、抗生物質誘導性下痢、旅行者下痢（ＴＤ）、小児下痢、（急性）感染性下痢、結腸及び肝臓癌、アメーバ性肉芽腫；壊死性腸炎（ＮＥＣ）、及び小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）；消化不良または非潰瘍性消化不良；裂肛、肛門周囲膿瘍、及び痔瘻；憩室症または憩室炎；消化性潰瘍；ならびに胃腸炎を含む、疾患、障害、または状態に罹患している、または罹患している疑いがある場合、治療に適していることが同定される。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）；バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）感染症、感染性大腸炎、またはＣ．ディフィシル大腸炎に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、真菌症、例えば、カンジダ・アルビカンス感染症、カンピロバクター・ジェジュニ感染症、またはヘリコバクター・ピロリ感染症に罹患している、または罹患している疑いがある。
いくつかの実施形態では、胃腸管感染症は、細菌またはウイルス感染症、例えば、ＶＲＥ、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、大腸菌、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｖｉｂｒｉｏコレラ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、ロタウイルス、またはノロウイルス等による感染症である。
いくつかの実施形態では、胃腸管感染症は、真菌感染症、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｍｕｃｏｒ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ、またはＣｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ等による感染症である。
いくつかの実施形態では、胃腸管感染症は、原虫感染症、例えば、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ等による感染症である。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、下痢、例えば、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢（ＣＤＡＤ）、抗生物質関連下痢（ＡＡＤ）、抗生物質誘導性下痢、旅行者下痢（ＴＤ）、小児下痢、及び（急性）感染性下痢に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、壊死性腸炎（ＮＥＣ）；胃腸炎；小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、または胃腸管感染症に関連する類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、結腸癌、肝臓癌、アメーバ性肉芽腫；消化不良または非潰瘍性消化不良；裂肛、肛門周囲膿瘍、及び痔瘻；憩室症または憩室炎；消化性潰瘍、または胃腸管の構造変化に関連する類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
いくつかの実施形態では、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）誘発性大腸炎に罹患している対象は、本明細書に提供される方法に従って治療され得る。誘発性大腸炎に罹患している対象は、水様性の下痢、筋けいれん、腹痛、食欲不振、倦怠感、発熱、脱水症、下腹部圧痛、及び／または反跳痛を示し得る。患者の便におけるＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの存在は、便培養法、グルタミン酸脱水素酵素酵素免疫測定法、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素に対する遺伝子を検出するためのＰＣＲアッセイ、便細胞毒素アッセイ、またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素Ａ及びＢに対する酵素免疫測定法によって試験することができる。患者集団は、一次ＣＤＩに罹患している対象、再発性ＣＤＩに罹患している対象、ＣＤＩ関連下痢の異なる重症度（軽度、中等度、重度）に罹患している対象、ならびに例えば、抗生物質による治療、広域スペクトル抗生物質による治療、病院もしくは長期療養施設の居住、胃腸管の手術、結腸の疾患、弱毒化した免疫系、化学療法、高齢、腎疾患、またはプロトンポンプ阻害剤の使用のような危険因子の存在によるＣＤＩのための危険にさらされている対象が含まれる。ＣＤＩのための標準治療は、メトロニダゾール、フィダキソマイシン、またはバンコマイシン等の抗生物質を含む。治療はまた、プロバイオティクス、糞便移植、及び脱水症を予防するための液体を含み得る。疾患の消散は、下痢の軽減（例えば、３回を超える形を成さない便を伴う２４時間の不在）及び上に記載される他の症状の消散によって測定される。感染症のクリアランスは、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに対する陽性便試験の不在によって確認され得る。
一実施形態では、方法は、病原体のコロニー形成を予防する、治療する、その症状を緩和する、及び／または初期コロニー形成を予防する、もしくはそれを再発するために提供される。いくつかの実施形態では、再発は、第１選択または標準治療の治療レジメン中、またはその後に生じる。場合によっては、病原体負荷は、初めに標準治療の際に低減されるが、その負荷は再度増加し始め得、疾患の再発を潜在的に誘発する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、再発を予防するか、または１つ以上の再発の症状を治療するために、（例えば、初期治療レジメンの開始時に、その中、またはその後に）投与され得る。いくつかの実施形態では、疾患関連の細菌、パソビオント、または病原体は、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆａｒｍｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖａｒｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｔｏｍａｔｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｆａｎｔａｒｉｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ、及びＹｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａの種からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患関連の細菌、パソビオント、または病原体は、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｐｏｒｔｉｅｒａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ、及びＹｅｒｓｉｎｉａの属を含む。
一実施形態では、第１選択の薬物（例えば、バンコマイシン、メトロニダゾール、フィダキソマイシン）により治療されている対象におけるＣ．ディフィシルの症状の再発を予防する方法が、本明細書に提供される。本方法は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに感染した対象を同定するステップと、抗生物質を投与するステップと、対象に、Ｃ．ディフィシル感染症と関連する１つ以上の症状の回帰を予防するために有効な量でグリカン治療剤を含む薬学的組成物を投与するステップと、を含む。いくつかの実施形態では、生存能力のあるＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ病原体は、抗生物質による治療後でさえ、対象の胃腸管内に残留する（例えば、ＣＦＵ数は、対象から採取された試料、例えば、糞試料中で検出可能である）が、Ｃ．ディフィシル関連の症状は、著しく低減する。
いくつかの実施形態では、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）のコロニー形成及び感染を示す対象は、本明細書に提供される方法に従って治療され得る。Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属の細菌は、腸内の微生物叢の一般的なメンバーである。この属のバンコマイシン耐性メンバーである、一般に、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍは、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）のコロニー形成及び感染を引き起こし得る。ＶＲＥによりコロニー形成した対象は、ＶＲＥ陽性の糞便試料、直腸綿棒、直腸周囲綿棒、または別の身体部位からの試料を示し得る。バンコマイシン耐性は、バンコマイシン耐性（Ｖａｎ）遺伝子オペロンを検出する、細菌培地によってまたはＰＣＲベースのアッセイによって評価され得る。コロニー形成した対象は、無症候性であり得るが、この集団は、ＶＲＥによる感染症に対する危険性が高まる。ＶＲＥ感染症に罹患している対象は、下痢、発熱、悪寒、尿管感染症（ＵＴＩ）、菌血症、心内膜炎、腹腔内及び骨盤内感染症、呼吸器感染症、または別の身体部位での感染症を示し得る。患者集団は、ＶＲＥによりコロニー形成している対象、ＶＲＥ感染症を患っている対象、及び入院、長期療養施設の居住、長期の抗生物質の使用、免疫抑制、手術、開放創、留置器具（例えば、静脈ラインもしくは導尿カテーテル）、または医療従事者としての雇用のような危険因子の存在による、ＶＲＥによるコロニー形成もしくは感染の危険性がある対象を含む。ＶＲＥのコロニー形成または感染に対する標準的な予防策は、良好な衛生習慣（例えば、手洗い）への厳重な順守、及び可能な限りの危険因子（例えば、留置装置の除去）の回避を含む。ＶＲＥによりコロニー形成しているが、ＶＲＥ感染症を患っていない対象は、一般には、治療されない。ＶＲＥ感染症のための標準治療の選択肢は、標準抗生物質への耐性により限定されるが、多くのＶＲＥ菌株に対する活性を保持することが実証されている、抗生物質、及び／またはキヌプリスチン−ダルホプリスチン、リネゾリド、ダプトマイシン、及びチゲサイクリン等の抗生物質の組み合わせを含み得る。治療はまた、プロバイオティクスまたは支持療法も含み得る。疾患の消散は、感染のクリアランス及び上に記載される他の症状の消散によって測定される。感染またはコロニー形成のクリアランスは、関連性のある生物試料中のＶＲＥ陽性試験の不在によって確認され得る。感染またはコロニー形成の予防は、同様の様式で定量化され得る。
炎症性疾患
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の投与は、炎症を軽減する。いくつかの実施形態では、対象は、炎症性腸疾患を含む（ＩＢＤ）胃腸感染症、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、小腸の特発性炎症、鑑別困難な大腸炎、回腸嚢炎；過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、結腸及び肝臓癌、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、腸炎、便秘、顕微鏡的大腸炎、下痢；移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）；（食物）アレルギー；偽膜性大腸炎；消化不良または非潰瘍性消化不良；憩室症または憩室炎、虚血性大腸炎；放射線大腸炎または腸炎；コラーゲン蓄積大腸炎；胃腸炎；及びポリープを含む、疾患、障害、または状態に罹患している、または罹患している疑いがある場合、治療に適していることが同定される。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、腸炎、顕微鏡的大腸炎、または腸炎に関連する類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、小腸の特発性炎症、鑑別困難な大腸炎、回腸嚢炎、偽膜性大腸炎、虚血性大腸炎、放射線大腸炎（腸炎）、コラーゲン蓄積大腸炎、または腸炎に関連する類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、胃腸炎、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、または（食物）アレルギーに罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、下痢、消化不良、非潰瘍性消化不良、または変質した腸管通過に関連する類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、結腸癌、肝臓癌、壊死性腸炎（ＮＥＣ）；憩室症または憩室炎；ポリープ、または腸の構造変化に関連する類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に罹患している対象は、腹部の痙攣及び疼痛、血性であり得る下痢、排便の緊急性、便秘、吐き気、嘔吐、発熱、体重減少、食欲不振、及び／または血液喪失による鉄欠乏性貧血を示し得る。ＩＢＤの症状は、症候性及び無症候性疾患の交互の期間を有する炎症を生じ得る。ＩＢＤは、検便（下痢の感染原因の可能性を断ち切る、便中の微量の血液を確認する、便中カルプロテクチン等のＩＢＤと関連するバイオマーカーを定量化するために）、炎症のレベルを評価するための完全血球算定、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び核周囲抗好中球細胞質抗体（ｐＡＮＣＡ）を含むバイオマーカーを評価するための血液検査、バリウムＸ線、Ｓ状結腸鏡検査、大腸内視鏡検査、及び内視鏡検査を含む、試験の組み合わせによって診断され得る。患者集団は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ；結腸または大腸に限定されない）に罹患している対象、クローン病（ＣＤ；胃腸管のいかなる部分に影響を及ぼす）に罹患している対象、及び異なる疾患重症度（軽度、中等度、重度）に罹患している対象を含む。ＩＢＤのための標準治療は、アミノサリチル酸塩（例えば、スルファサラジン、メサラミン、バルサラジド、オルサラジン）、コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、シクロスポリン）、抗生物質（例えば、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、リファキシミン）、腫瘍壊死因子阻害剤（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セトリズマブペゴール）、インテグリン阻害剤（例えば、ナタリズマブ、ベドリズマブ）、及び手術を含む。疾患の消散または制御は、標準スコアリングメトリクス、上に記載される症状の鎮静、クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）等の複合指数によって決定される疾患重症度の低下、またはＩＢＤ質問票（ＩＢＤ−Ｑ）によって測定される健康関連の生活の質の改善に従って、疾患重症の内視鏡的またはＳ状結腸鏡評価によって定量化され得る。
代謝性疾患
いくつかの実施形態では、対象は、肥満、前糖尿病、２型糖尿病、高血中コレステロール、高ＬＤＬ、高血圧、高空腹時血糖、高トリグリセリドレベル、低ＨＤＬ非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；代謝症候群；高アンモニア血症、必須栄養素欠乏、血色素症、ラクトース不耐症、グルテン不耐症；及び腸性先端皮膚炎を含む、疾患、障害、または状態に罹患している、または罹患している疑いがある場合、治療に適していることが同定される。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、肥満、（インスリン耐性）前糖尿病、２型糖尿病、高空腹時血糖（高血糖）、代謝症候群、または代謝疾患の症状と関連する類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、高血中コレステロール、高ＬＤＬ、高血圧（高血圧症）、高トリグリセリドレベル、低ＨＤＬ、または類似の心臓血管の危険因子に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高アンモニア血症、または肝臓の類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、ラクトース不耐症、グルテン不耐症、または食物不耐性と関連する類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、必須栄養素欠乏、血色素症、腸性先端皮膚炎、または不適切な栄場管理と関連する類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、代謝障害を治療するために、ヒトに薬学的グリカン治療剤組成物を投与することによって、治療を必要とする対象における代謝障害を治療する方法が提供される。一実施形態では、代謝障害は、肥満、脂肪症、インスリン耐性、糖尿病、及び脂肪肝症候群から選択される。
代謝障害は、異常な体重増加；エネルギー使用もしくは消費；栄養素、エネルギー源、ホルモン、もしくはその他のシグナル伝達分子に対する応答変化；または炭水化物、脂質、タンパク質、もしくは核酸の新陳代謝の変化、またはこれらの組み合わせによって引き起こされる、またはこれらを特徴とする、疾患、障害、及びを含み得る。代謝障害の例には、インスリン耐性、インスリン感受性、脂肪肝症候群、肥満、脂肪症、及び糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病）が含まれる。一変形例では、本明細書に提供される方法は、肥満を治療する。対象における体重減少及び／または体脂肪の減少を生じさせる方法で、対象の腸内の微生物叢を変化させ得る薬学的グリカン治療剤組成物を用いた、治療を必要とする対象における肥満を治療するための方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、ヒトに、脂肪症を軽減するのに有効な量で薬学的グリカン治療剤組成物を投与することによって、軽減を必要とする対象における脂肪症を軽減する方法が提供される。脂肪症は、例えば、腰周囲、腰対臀部比、皮膚厚、生体電気インピーダンス、水中体重法、空気置換プレチスモグラフィー、または比重測定法を含む、当該技術分野において周知の任意の適切な方法を用いて決定され得る。
一実施形態では、対象に、グルコース代謝を改善するのに有効な量で薬学的グリカン治療剤組成物を投与することによって、改善を必要とする対象におけるグルコース代謝を改善する方法が提供される。グルコース代謝は、例えば、空腹時血糖値、空腹時インスリン値、食後の血糖値試験、経口グルコース耐性試験、静脈内グルコース耐性試験、糖化ヘモグロビン値、またはランダム血糖値試験を含む、当該技術分野において周知の任意の適切な方法を用いて決定され得る。
一実施形態では、対象に、インスリン感受性を増大させるのに有効な量で薬学的グリカン治療剤組成物を投与することによって、ヒトにおけるインスリン感受性を増大させる方法が提供され、ヒトは、グリカン治療剤の投与前にインスリン感受性及びグリカン治療剤の投与後にインスリン感受性を有し、グリカン治療剤の投与後のヒトのインスリン感受性は、グリカン治療剤の投与前のヒトのインスリン感受性よりも高い。インスリン感受性は、例えば、空腹時血糖値、空腹時インスリン値、食後の血糖値試験、経口グルコース耐性試験、静脈内グルコース耐性試験、糖化ヘモグロビン値、またはランダム血糖値試験を含む、当該技術分野において周知の任意の適切な方法を用いて決定され得る。
いくつかの実施形態では、２型糖尿病に罹患している対象は、本明細書に提供される方法に従って治療され得る。２型糖尿病に罹患している対象は、霧視、末梢神経障害、排尿増加、口渇増加、疲労、空腹感増加、体重減少、または酵母感染症、膀胱感染症、腎臓感染症、皮膚感染症、もしくは他の感染症を示し得る。２型糖尿病は、高血糖もしくは高血糖危機の古典的症状に罹患している患者における、１２６ｍｇ／ｄＬ（７ｍＭ）以上の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、または７５ｇの経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）時の２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍＭ）以上の２時間血漿グルコース値、または２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍＭ）以上のランダム血漿グルコース、または６．５％以上のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）値を含む、米国糖尿病協会（ＡＤＡ）によって記載される基準によって診断される。患者集団は、２型糖尿病に罹患している成人及び小児、２型糖尿病を発症する危険性がある対象（例えば、前糖尿病に罹患している対象または過体重である対象）、ならびに肥満、高血圧、血清トリグリセリドの上昇、及び低高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）値を含む、代謝症候群の状態と併せて２型糖尿病に罹患している対象を含む。２型糖尿病のための標準治療は、ライフスタイル管理（食事、運動、及び行動修正）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）類似体、メグリチニド、選択的ナトリウム−グルコース輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、チアゾリジンジオン、インスリン、及びアミリン模倣剤を含む。治療有効性は、上に列挙される症状または診断基準の消散（例えば、健常値に対するＦＰＧの減少）によって、または２型糖尿病を発症する危険性がある対象における、２型糖尿病の状態への転換率の減少によって評価され得る。
いくつかの実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を示す対象は、本明細書に提供される方法に従って治療され得る。非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓における脂肪の異常蓄積を特徴とする。ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進行する可能性があり、これは、肝臓の炎症、線維症、及び肝硬変を特徴とする。ＮＡＦＬＤに罹患している対象は、無症候性であり得る。ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨに罹患している対象は、肝臓サイズの増大（健康診断時に指摘される）、疲労、体重減少、全身の脱力感、及び／または右上腹部の痛みを示し得る。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの診断は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノ酸転移酵素（ＡＳＴ）の血液値の上昇、肥大肝、及び特定の病理組織学的マーカー（例えば、肝生検、腹部の超音波検査、ＣＴスキャン、またはＭＲＩスキャンによる）を含む。患者集団は、ＮＡＦＬＤに罹患している対象ＮＡＳＨに罹患している対象、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨを発症する危険性がある対象（例えば、過体重であるまたはコレステロール値の上昇を有する対象）、ならびに肥満、空腹時血漿グルコースの上昇、高血圧、血清トリグリセリドの上昇、及び低高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）値を含む、代謝症候群の状態と併せてＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨに罹患している対象を含む。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨのための標準治療は、ライフスタイル管理（食事、運動、行動修正、及びアルコールの回避）を含む。臨床試験中または開発中の治療剤は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えば、オベチコール酸）、Ｔａｋｅｄａ Ｇタンパク質共役型受容体５（ＴＧＲ５）アゴニスト、脂肪酸−胆汁酸抱合体（例えば、ａｒａｍｃｈｏｌ）、抗酸化剤（例えば、ビタミン Ｅ）、抗線維化剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、カスパーゼ阻害剤（例えば、Ｅｍｒｉｃａｓａｎ）、及び／またはガレクチン−３阻害剤を含む。治療有効性は、上に列挙される症状または診断基準の消散（例えば、健常値に対するＡＬＴの減少）によって、またはＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨを発症する危険性がある対象における、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨへの転換率の減少によって評価され得る。
いくつかの実施形態では、肥満対象は、本明細書に提供される方法に従って治療され得る。肥満は、深刻な健康上の懸念であり、健康への悪影響を及ぼし得る。例えば、肥満は、平均寿命の低下、ならびに／または糖尿病、高血圧、心疾患、卒中、高コレステロール、睡眠時無呼吸、及び関節炎等の健康問題を増大させ得る。肥満対象は、３０ｋｇ／ｍ２超の肥満度指数（ＢＭＩ）を示す。あるいは、肥満対象は、体脂肪率（男性では、２５％超または女性では、３３％超）に基づいて分類され得る。診断はまた、空腹時脂質レベル（コレステロール、トリグリセリド）、肝機能、グルコース値、インスリン値、グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）、及び／またはグルコース耐性の評価も含む。患者集団は、小児肥満、中等度の肥満、病的／重度の肥満、遺伝子的原因の肥満（プラダーウィリ症候群、バルデービードル症候群、コーエン症候群、及びＭＯＭＯ症候群）、ならびに代謝症候群の他の状態（高血圧、空腹時血漿グルコースの上昇、血清トリグリセリドの上昇、及び低高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）値）と併せた肥満を有する対象を含む。肥満のための標準治療は、ライフスタイル管理（食事、運動、及び行動修正）、肥満症治療手術、食物の吸収を損なう薬剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン）、食事摂取を損なう薬剤、エネルギー消費を増大させる薬剤、及び一般的な併存疾患（例えば、２型糖尿病または高血圧のための薬剤）を含む。治療評価項目は、体重の変化、空腹時脂質レベル、肝機能、グルコース値、インスリン値、ＨｂＡ１Ｃ、及び／またはグルコース耐性を含む。
他の疾患
いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫性関節炎、１型糖尿病、アトピー性皮膚炎、自閉症、喘息、心臓血管疾患、慢性腎臓疾患、痛風、薬物不耐性（例えば、メトホルミンに対して）、薬物の低経口バイオアベイラビリティ、便失禁、ヒルシュスプルング病、アニスムス、コリック、腸閉塞症、痔、及び腸重積症を含む、疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある場合、治療に適していることが同定される。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、自己免疫性関節炎、１型糖尿病、多発性硬化症、乾癬、または類似の自己免疫性の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、喘息、アトピー性皮膚炎、または類似の環境起動アレルギーに罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、慢性腎臓疾患、心疾患、心臓血管疾患、または臓器不全に関連する類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、自閉症、高アンモニア血症、肝性脳症、または神経学的症状に関連する類似の疾患、障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、悪液質、痛風、または類似の栄養障害に罹患している、または罹患している疑いがある。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、ヒルシュスプルング病、腸閉塞症、アニスムス、腸重積症、便失禁、痔、または類似の胃腸障害に罹患している、または罹患している疑いがある。
いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）に罹患している対象は、本明細書に提供される方法に従って治療され得る。アトピー性皮膚炎（ＡＤ）に罹患している対象は、乾燥、痒み、及び／または炎症がある皮膚を示し得る。ＡＤの診断及び重症度は、ＳＣＯＲＡＤ指数（Ｏｒａｎｊｅ，Ａ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．“Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｉｓｓｕｅｓ ｏｎ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｃｏｒｉｎｇ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ｔｈｅ ＳＣＯＲＡＤ ｉｎｄｅｘ，ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ＳＣＯＲＡＤ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ−ｉｔｅｍ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃｏｒｅ．” Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １５７．４（２００７）：６４５−６４８）または湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）スコア（Ｈａｎｉｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｅｃｚｅｍａ ａｒｅａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００１，１０：１１）を用いることによって決定され得る。ＡＤは、症候性及び無症候性疾患の交互の期間を有する炎症を生じ得る。黄色ブドウ球菌は、一般に、ＡＤに罹患している皮膚部位上に存在し、ＩｇＥ、及び炎症性またはＴｈ２サイトカイン及びケモカインを含むバイオマーカーはまた、罹患している皮膚または全身的に上昇され得る。患者集団は、早期ＡＤに罹患している乳児、小児ＡＤに罹患している小児、遅発性ＡＤに罹患している成人、ＡＤの炎症の危険性がある妊婦（「妊娠中アトピー性発疹」）、軽度、中等度、もしくは重症度ＡＤの炎症に罹患している対象、またはＡＤを発症している危険性がある対象を含む。ＡＤのための標準治療は、局所的に適用された保湿剤、局所的に適用されたステロイド軟膏、例えば、ヒドロコルチゾン、漂白浴、抗生物質、免疫調節剤、例えば、タクロリムス、抗ヒスタミン剤、抗体に基づいた治療法（ＩｇＥ、ＩＬ−４受容体、ＩＬ−４、及びＩＬ−１３を遮断するための抗体を含む）、及び他の抗炎症性薬剤を含む。治療はまた、プロバイオティクスを含み得る。疾患の消散または制御は、上に記載される標準ＳＣＯＲＡＤまたはＥＡＳＩ基準によって定量化され得る。
いくつかの実施形態では、喘息に罹患している対象は、本明細書に提供される方法に従って治療され得る。喘息に罹患している対象は、喘鳴、咳嗽、息切れ、及び／または胸苦しさもしくは胸痛を示し得る。これらの症状は、一般に、一時的であり、運動またはアレルゲンへの曝露等の因子によって誘発され得る。さらに、喘息に罹患している小児は、再発性気管支炎、細気管支炎、または風邪による肺炎もしくは持続性の咳を示し得る。喘息の診断は、気管支拡張剤による治療の存在または不在下で、肺活量測定による肺機能試験によって確立される。患者集団は、喘息に罹患している乳児；小児喘息；成人発症喘息；間欠性、軽症の持続性、中等度の持続性、または重度の持続性喘息；運動誘発性喘息；アレルギー性喘息；咳型喘息；職業性喘息；夜行性喘息に罹患している対象；及び例えば、アトピーの家族歴による、喘息を発症する危険性がある対象を含む。喘息のための標準治療は、吸入コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、モメタゾン、及びシクレソニド）、短時間作用型気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、長期間作用型気管支拡張剤（例えば、サルメテロール）、ロイコトリエン調整剤（例えば、モンテルカスト）、または他の抗炎症性薬剤、抗コリン作動薬（例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム）、アレルギー性喘息のための抗ＩｇＥ（例えば、オマリズマブ）、及び／または全身性ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン）を含む。治療はまた、プロバイオティクスを含み得る。治療有効性は、上に記載される症状の頻度または重症度の減少、肺機能の改善（最大呼気速度（ＰＥＦＲ）もしくは１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）等の測定によって評価される）、喘息の治療を持続または開始する必要性の減少、または気道炎症のバイオマーカーレベル（例えば、血清ＩｇＥ、呼気一酸化炭素、痰、または血中好酸球数、炎症性サイトカイン、Ｔｈ２サイトカイン等）の変化によって評価され得る。
いくつかの実施形態では、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）に罹患している対象は、本明細書に提供される方法に従って治療され得る。ＣＫＤに罹患している対象は、疲労、集中力の低下、食欲不振、不眠、夜間の筋痙攣、むくんだ足及び足首、皮膚発疹／そう痒、吐き気、嘔吐、口腔内の金属味、息切れ、及び／または排尿増加を示し得る。ＣＫＤを含む腎臓疾患の診断は、糸球体濾過量（ＧＦＲ）、尿素及びクレアチニンの血中濃度、アルブミンの尿レベル、腎臓生検、超音波検査、及び／またはＣＴスキャンの試験によって行われる。患者集団は、糖尿病性腎症によって引き起こされるＣＫＤに罹患している対象；高血圧によって引き起こされるＣＫＤに罹患している対象、多発性嚢胞腎、腎盂腎炎、または糸球体腎炎に罹患している対象、腎臓を損傷する薬剤の長期使用により腎臓損傷を有する対象、及び糖尿病、高血圧、または腎臓疾患の家族歴等の危険因子の存在のためＣＫＤを発症する危険性がある対象を含む。ＣＫＤのための標準治療は、血圧を低下させる、血糖を制御する、及び血中コレステロールを低下させるための薬剤療法を含む。治療はまた、食生活の修正及びプロバイオティクスも含み得る。治療有効性は、上に列挙される症状または診断基準の消散（例えば、尿アルブミン及び血清中クレアチニンの減少）、透析を開始する必要性の減少または透析開始前の時間の延長、尿毒症性溶質（例えば、ｐ−クレゾール溶質及びインドキシル溶質）の血中濃度の低下、または他の潜在的に有害な循環因子（例えば、トリメチルアミンＮ−オキシド（ＴＭＡＯ）、またはＣＫＤを発症する危険性がある対象における、ＣＫＤへの転換率の減少によって評価され得る。
いくつかの実施形態では、肝性脳症（ＨＥ）に罹患している対象は、本明細書に提供される方法に従って治療され得る。肝性脳症は、肝臓が血液からのアンモニア等の毒性物質を除去することができない場合に生じる複数の有害な神経学的症状を含む。ＨＥに罹患している対象は、精神錯乱、健忘、不安神経症、または興奮状態、人格または行動の急激な変化、睡眠パターンの変化、見当識障害、甘味もしくはかび臭い息、不明瞭言語、及び／または運動機能を制御する困難さを示し得る。ＨＥの診断は、肝機能、血清アンモニア値、ＥＥＧの試験、及び他の血液及び神経学的試験によって行われる。患者集団は、軽度のＨＥ、重度のＨＥ、顕性ＨＥに罹患している対象、ＨＥの１つ以上の症状の発現を以前に経験したことがある対象、及び肝臓損傷等の危険因子のためＨＥの危険性がある対象を含む。ＨＥのための標準治療は、ラクツロース、ラクチトール、及び抗生物質（例えば、リファキシミンまたはネオマイシン）を含む。治療はまた、食生活の修正及びプロバイオティクスも含み得る。治療有効性は、上に列挙される症状または診断基準の消散（例えば、血清アンモニア値の低下）、ＨＥの将来の症状の発現の発生率の減少、またはＨＥの危険性がある対象における、ＨＥの初期の症状の発現の減少によって評価され得る。
薬物または治療誘導性の消化異常
ヒト対象における薬物または治療誘導性の症状を低減する方法が、本明細書に提供される。かかる薬物または治療誘導性の症状は、任意の消化異常を含む。例示的な消化異常としては、体重増加、便秘、胸やけ、胃のもたれ、おなら、膨満感、鼓腸、下痢、腹痛、筋けいれん、吐き気、及び嘔吐が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、消化異常は、下痢である。本方法は、ヒト対象に、薬物または治療によって誘導される１つ以上の症状を低減させるのに有効な量でグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。一実施形態では、治療は、放射線治療である。
一実施形態では、グリカン治療剤による治療に適していることが同定される対象は、薬物誘導性下痢、薬物誘導性便秘、薬物誘導性毒性、薬物誘導性耐性（例えば、メトホルミンに対する、化学療法に対する）、薬物誘導性マイクロバイオーム損傷、薬物誘導性マイクロバイオーム疾患、薬物誘導性胃腸疾患、薬物誘導性腸炎もしくは大腸炎、または類似の薬物誘導性障害、もしくは状態に罹患している、または罹患している疑いがある。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物は、薬物の投与（または放射線治療）の前、それと同時に、またはその後に投与され、この投与は症状を誘導する。しばしば、薬物または治療誘導性症状と関連する例示的な薬物としては、抗癌剤、抗糖尿病、免疫抑制薬、抗菌薬、化学療法薬、抗精神病、プロトンポンプ阻害剤、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬物の投与は、概して、例えば、治療レジメン中生じ得る、腸内毒素症と関連する。いくつかの実施形態では、腸内毒素症は、薬物または治療誘導性の症状、例えば、消化異常を引き起こすか、または増幅する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の投与は、マイクロバイオームを調節し、そのため、薬物または治療誘導性症状が低減される。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、薬物治療に悪影響を及ぼすまたは負に応答し得る、あるいは薬物治療に悪影響を及ぼすまたは負に応答し得る共生細菌を補足し得る、共生細菌の増殖を促進し、かつ／または有益な微生物共同体の増殖を抑制する。
消化異常の症状がグリカン治療剤の投与によって減少され得る消化異常と関連する薬物の特定の例としては、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、アモキシシリン−クラブラン酸、セフィキシム、エファロスポリン、フルオロキノロン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アジスロマイシン、イリノテカン（カンプトサール）、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、イマチニブ、レナリドマイド、イムブルビカ、イピリムマブ、ペルツズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、ラパチニブ、エルロチニブ、カルムスチン、エトポシド、アラシチン、メルファラン、シタラビン、ダウノルビシン、アムサクリン、ミトキサントロン、オランザピン、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、オメプラゾール、スクラルファート、エソメプラゾール、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、ニメスリド、アスピリン、メトホルミン、パロキセチン、バルプロ酸、またはクロザピンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、消化異常は、化学療法薬による対象の治療と関連する。一実施形態では、消化異常は、下痢である。特定の実施形態では、化学療法薬は、イリノテカン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、またはこれらの組み合わせである。特定の実施形態では、化学療法薬は、オキサリプラチン、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、またはこれらの組み合わせである。特定の実施形態では、化学療法薬は、ボルテゾミブ、イマチニブ、レナリドマイド、イムブルビカ、イピリムマブ、ペルツズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、ラパチニブ、エルロチニブ、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、カルムスチン、エトポシド、アラシチン、メルファラン、またはこれらの組み合わせである。特定の実施形態では、化学療法薬は、シタラビン、ダウノルビシン、エトポシド、またはこれらの組み合わせである。特定の実施形態では、化学療法薬は、アムサクリン、シタラビン、エトポシド、またはこれらの組み合わせである。特定の実施形態では、化学療法薬は、ミトキサントロン、シタラビン、またはこれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、消化異常は、抗生物質による対象の治療と関連する。一実施形態では、消化異常は、下痢である。特定の実施形態では、抗生物質は、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、アモキシシリン−クラブラン酸、セフィキシム、エファロスポリン、フルオロキノロン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、またはアジスロマイシンである。
いくつかの実施形態では、消化異常は、抗精神病薬による対象の治療と関連する。一実施形態では、消化異常は、体重増加である。一実施形態では、薬物は、オランザピンである。
いくつかの実施形態では、消化異常は、プラトンポンプ阻害剤薬物による対象の治療と関連する。一実施形態では、消化異常は、下痢である。特定の実施形態では、薬物は、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、オメプラゾール、スクラルファート、またはエソメプラゾールである。
いくつかの実施形態では、消化異常は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による対象の治療と関連する。一実施形態では、消化異常は、下痢である。特定の実施形態では、薬物は、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、ニメスリド、またはアスピリンである。
いくつかの実施形態では、消化異常は、メトホルミン、パロキセチン、バルプロ酸、またはクロザピンによる対象の治療と関連する。
一実施形態では、１つ以上の症状の軽減は、治療レジメンに対する対象によるコンプライアンスを増大させる。一実施形態では、１つ以上の症状の軽減により、医師が高用量の投与されるべき薬物を処方することが可能になる。かかる実施形態では、基礎疾患の治療は、より有効である（例えば、症状の軽減の増大、疾患もしくは症状がない状態を達成するための短期化、または疾患もしくは症状がない状態の維持の長期化等）。
他の実施形態
いくつかの実施形態では、対象は、治療後に胃腸疾患、障害、または状態のうちの少なくとも１つの症状の軽減を経験する。いくつかの実施形態では、治療後に症状の重症度の軽減は、決定され得（例えば、周知のバイオマーカーを測定することによって）、約３％、５％、７％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または約１００％の順である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように測定される症状は、薬学的グリカン治療剤組成物の投与前に症状と比較するときに、平均約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または約１００％減少する。いくつかの実施形態では、症状の重症度の軽減は、治療から少なくとも約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、１週間、２週間、３週間、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、１年間、２年間、５年間、１０年間持続するか、または軽減が永続する。
一実施形態では、胃腸疾患、障害、または状態の症状は、治療の中断後、少なくとも約１日間、１週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、９カ月間、１年間、１８カ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、１０年間、または１０年間以上、対象において部分的、実質的に、または完全になくす、または重症度を低減する。別の実施形態では、胃腸疾患、障害、または状態の症状は、治療の中断後、対象において重症度の永久になくす、または重症度を低減する。
いくつかの実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物の投与は、宿主の健康全般及び／または胃腸管等の特定の生態的部位の健康を、例えば、生態的部位内の微生物共同体の１つ以上のメンバー（常在共生細菌及び／または獲得した病原体もしくはパソビオント等）の増殖または存在度を調節すること（例えば、増加または減少すること）によって改善する。
腸からの研究により、プレバイオティクスの健康効果を示す潜在性を持つバイオマーカーの同定が導かれ、このことは、胃腸の微生物叢及び環境における本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物の健康効果及び治療有効性を特徴付けるためにも使用され得る。これらのマーカーには、ｉ）胃腸の微生物叢及び有機酸の生成等の胃環境の全体的な代謝の変化、ｉｉ）炎症及び免疫グロブリンを評価する免疫系の調節、ｉｉｉ）カルシウム、亜鉛、またはマグネシウム等の結腸内のミネラルの吸収の増加、ｉｖ）コレステロールを低下させる脂質代謝の調節、ｖ）宿主の恒常性における他の重要なプロセスの誘導が含まれる（Ｐｏｏｌ−Ｚｏｂｅｌ Ｂ Ｌ．Ｉｎｕｌｉｎ−ｔｙｐｅ ｆｒｕｃｔａｎｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｒｉｓｋ：ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄａｔａ．２００５．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ９３ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ７３−９０、及びＬｉｏｎｇ Ｍ Ｔ．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｃｏｌｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：Ｐｏｓｔｕｌａｔｅｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｉｎ−ｖｉｖｏ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ．２００８．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ９（５）：８５４−６３による検討を参照のこと）。
薬学的グリカン治療剤組成物は、有効な量で対象に投与されるとき、１つ以上の宿主経路を調節し得る。グリカン治療剤での治療は、当該技術分野において周知の方法によって決定され得る１つ以上のバイオマーカーの増加または減少をもたらし得る。調査員は、バイオマーカー（複数を含む）が、例えば、治療前、治療中及び／または治療後の様々な間隔で測定しなければならない治療中の時点（複数を含む）で容易に決定することができる。任意の好適な試料、例えば、胃腸に特異的な試料、例えば、組織試料または生検、スワブ、胃腸管分泌物（糞／糞便試料等）等は、対象から採取され得、この試料が分析され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの実質的増加または減少が検出され得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、例えば、免疫調節能力（例えば、抗炎症性）に作用し得る酪酸塩、酢酸塩、及びプロピオン酸塩等の短鎖脂肪酸、及び宿主の健康に良い効果をもたらし得るその他の代謝産物（例えば、胆汁酸及び乳酸塩）の放出をもたらす、腸内微生物叢（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）によって消化される。
腸内のＳＣＦＡ生成における投与された薬学的グリカン治療剤組成物の効果を評価するために、糞試料が収集され得る。ＳＣＦＡレベル、具体的には、酢酸塩、プロピオン酸塩、及び酪酸塩が定量化され得る。ＳＣＦＡ、クレアチン、及びヒドロキシ−ＳＣＦＡは、例えば、１Ｄ １Ｈ ＮＭＲ分光計を用いて試料の代謝組成物のフィンガープリントを含有する糞便試料をアルカリ化し、指導を受けた多変量統計法により分析することによって定量化され得る。イヌリンは、陽性対照としての役割を果たし得る。
いくつかの実施形態では、患者の試料または対象試料からの微生物培養の微生物代謝産物プロファイルは、胃腸感染症、及び／または炎症性疾患、障害、もしくは状態を発症する危険因子を同定するために使用される。診断、予後危険評価の目的、または治療評価の目的のための例示的な代謝産物には、表２中に列挙されたものを含む。いくつかの実施形態では、微生物代謝産物プロファイルは、回復または再発事象を含む対象の疾患状態をより評価するために、対象の疾患及び治療時に異なる時点で得られる。かかるモニタリングはまた、新たな胃腸疾患、障害、または状態を発症する対象の危険性を低くするために重要である。いくつかの実施形態では、代謝産物プロファイルは、その後の治療の情報を提供する。
さらに、治療医師または他の医療従事者によって有用であることを決定される場合、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物は、様々な他の標準治療法と併用して投与され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤及び標準治療剤の投与の組み合わせは、付加的または相乗的治療効果を有する。薬学的グリカン治療剤組成物は、標準治療による治療前、それと同時に、またはその後に投与され得る。場合によっては、治療法は、胃腸管の正常な微生物叢の組成及び健康（例えば、抗菌、抗ウイルス性、または抗真菌剤の使用）を分断し、有害な細菌または病原体の望ましくない増殖をもたらし得、本明細書に記載される症状のうちの１つ以上を生じ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物の投与は、それらの症状を緩和し、胃腸微生物共同体の組成を改善するのに有用である。
グリカン治療剤の投与
本明細書に記載される方法において使用される任意の薬学的グリカン治療剤組成物のために、治療有効量は、当業者に周知の実験動物モデルから初めに推定され得る。かかる情報は、ヒトにおける有用な用量をさらに正確に決定するために使用され得る。初期投薬量はまた、インビトロまたはインビボでのデータからも推定され得る。初期投薬量はまた、モデルアッセイにおける本明細書に記載される方法で用いられる化合物の有効性を周知の化合物の有効性と比較することによって製剤化され得る。例えば、初期投薬量は、モデルアッセイにおけるグリカン治療調合剤の有効性を、本発明の状態を治療する際に有効性を示しているその他の化合物の有効性と比較することによって製剤化され得る。この方法において、初期投薬量は、本明細書に記載される方法において使用されるグリカン治療調合剤のためのモデルアッセイで得られた有効な濃度の有効な投薬量の対照化合物に対する比率を乗算することによって得られ得る。例えば、本方法において有用な調合剤が、モデルアッセイにおいて周知の化合物の２倍有効である（例えば、グリカン治療調合剤の有効濃度（ＥＣ５０）が同じアッセイにおいて周知の化合物のＥＣ５０の半分に相当する）場合、グリカン治療調合剤の初期有効投薬量は、周知の化合物に対して周知の投薬量の半分であり得る。これらの初期ガイドラインを用いて、ヒトなどの対象における有効投薬量は、当業者によって決定され得る。投薬量及び間隔は、治療効果を維持するのに十分であるグリカン治療調合剤のレベルを提供するために個々に調節され得る。当業者であれば、過度な実験を行わずに治療的に有効な局所投薬量を最適化することができよう。
治療される障害及び対象ならびに投与経路に応じて、本組成物は、様々な用量で投与され得る。一実施形態では、最小有効量または用量のグリカン治療剤が使用される。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５，０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。この用量は、ｍｇ／ｋｇ／日として投与され得、初期用量として投与され得るか、または最終用量に達するように、時間（例えば、日または週間）とともに増加もしくは減少され得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１対象当たりの１日当たりの総量が約１ｍｇ／日〜約１００グラム／日、約１０ｍｇ／日〜約１０グラム／日、約１００ｍｇ／日〜約１０グラム／日、約１グラム／日〜約１０グラム／日、約２グラム／日〜約２０グラム／日、約５グラム／日〜約５０グラム／日で投与される。
いくつかの実施形態では、症状を示す対象における胃腸疾患、障害、または状態の症状は、対象に、ある期間（例えば、治療期間）中、増加する、減少する、または一定の量（または用量）の薬学的グリカン治療剤組成物を投与することによって減少または解消される。
一実施形態では、本組成物は、１×１０７〜１×１０１３ＣＦＵ／用量、あるいは１×１０９〜１×１０１１ＣＦＵ／用量からなる量で有益な、共生的な、及び／またはプロバイオティクス細菌菌株及び細菌菌株を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、１日１回、２回、または３回投与される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、所定の日数（治療期間）の間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、治療期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、１００、２００、３００、または３６５日間である。いくつかの実施形態では、治療期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間である。いくつかの実施形態では、治療期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２年間、または生涯である。
一実施形態では、胃腸疾患、障害、または状態における治療期間の全持続時間は、約１日〜１０年間、１日〜１年間、１日〜６カ月間、１日〜３カ月間、１日〜１カ月間、１日〜１週間、１日〜５日間、１日〜１０日間、１週間〜約１２週間、または約４週間〜約１０週間、または約４週間〜約８週間、または約６週間であり得る。対象は、好適な治療期間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１０超の治療期間受けてもよい。治療期間中、対象は、任意に、プレバイオティクス及び／またはプロバイオティクスを含む食品の摂取とともに本明細書に記載される薬学的グリカン治療剤組成物を摂取する。一実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物はまた、本明細書に記載される、別の物質（例えば、プロバイオティクスもしくは共生的に有益な細菌、プレバイオティクス物質、または治療剤）との併用で投与され得る。
いくつかの実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物はまた、正常な胃腸の微生物叢の増殖を中断させる抗生物質と組み合わせられ得る。典型的には、抗生物質治療のための持続期間は、１〜１４日間、２〜１０日間、または５〜７日間である。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１つ以上の抗生物質治療（複数を含む）が終了した直後（例えば、抗生物質治療が終了してから１時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、２週間、３週間、または４週間後）に、それを必要とする対象に投与される。一連の抗生物質治療中、薬学的グリカン治療剤組成物は、抗生物質治療の開始時に、抗生物質治療直後、例えば、治療から１、２、３、４、５、６、７日、もしくはそれ以上の後に提供され得るか、または望ましくない病原体の増殖の診断の際に投与され得る。
いくつかの実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物はまた、腸内毒素症を引き起こす薬物、例えば、正常な胃腸の微生物叢の増殖を中断する薬物、例えば、化学療法薬、抗糖尿病薬、免疫抑制薬、抗菌薬、抗精神病薬、プロトンポンプ阻害薬、または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせられ得る。薬学的グリカン治療剤組成物は、いくつかの実施形態では、ヒト対象における薬物または治療誘導性の症状を低減する。症状には、消化異常、例えば、体重増加、便秘、胸やけ、胃のもたれ、おなら、膨満感、鼓腸、下痢、腹痛、筋けいれん、吐き気、及び嘔吐が含まれる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１つ以上の薬物治療（複数を含む）が終了した直後（例えば、抗生物質治療が終了してから１時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、２週間、３週間、または４週間後）に、それを必要とする対象に投与される。一連の薬物治療中、薬学的グリカン治療剤組成物は、薬物治療の開始前（例えば、１、２、３、４、５、６、７日前）、薬物治療の開始日に、または抗生物質治療直後、例えば、治療から１、２、３、４、５、６、７日、もしくはそれ以上後に提供されてもよく、また任意に、薬物治療の持続期間の初めにのみ（例えば、短期間の間）、またはそれを通して提供されてもよく、さらに、薬物治療期間の終了後に所望の期間中（例えば、その後、１〜７日間、１〜１４日間、または１〜２１日間）継続されてもよい。いくつかの実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物の投与は、薬物治療と併せて１つ以上の副作用が生じる、及び／または診断される（例えば、消化異常または病原体の増殖）ときに、開始または継続される。いくつかの実施形態では、腸内毒素症を引き起こす治療剤は、薬物だけでなく、放射線治療または手術であり、薬学的グリカン治療剤組成物はまた、本明細書に記載されるように投与され得る。
いくつかの実施形態では、治療期間の総数及び持続期間は、治療に対する対象の応答に基づいている。例えば、個体は、薬学的グリカン治療剤組成物による治療から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日後に症状の軽減を経験し得る。別例では、個体は、薬学的グリカン治療剤組成物による治療から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２カ月後に症状の軽減を経験し得る。それ故に、治療の持続時間は、薬学的グリカン治療剤組成物に対して個体対象の応答及び１つ以上の症状からの緩和の開始によって決定される。それ故に、対象は、所与の用量の薬学的グリカン治療剤組成物で症状を経験し得、症状が消失するまで、対象がその用量または低用量で継続することが必要であり得る。それ故に、一実施形態では、治療の持続時間は、開始時に決定されないが、最大用量の薬学的グリカン治療剤組成物が１日毎に達成される、または症状の所望のレベルの軽減が達成されるまで継続する。一実施形態では、この治療は継続する。
一実施形態では、対象は、治療レジメン中第１の治療期間中のある用量及び第２の治療期間中第２の用量を与えられ得る。例えば、対象は、薬学的グリカン治療剤組成物のある用量を１週間、及び第２の用量をその後の１週間投与され得る。
対象は、薬学的グリカン治療剤組成物を自己投与し得、グリカン治療剤組成物は、医療従事者、例えば、医師またはその他の資格のある医療従事者によって供給または推奨され（または処方され）、任意の試験結果（例えば、対象から採取された試料からのバイオマーカーに対して得られた）ならびに／または健康の変化及び治療エンドポイントは、医療従事者によってモニタリングされる。いくつかの実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物は、医療従事者によって投与される。
一実施形態では、それを必要とする対象は、薬学的グリカン治療剤組成物による反復した治療コースを受け得る。治療コースは、症状が再現するまたは望ましくないレベルまで増加するときに、反復され得る。あるいは、治療コースは、一定または所定の間隔で反復され得る。それ故に、治療は、約１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、６カ月、８カ月、１０カ月、１年、１８カ月、２年、３年、４年、５年後、または５年を超えても、またはこれらの任意の組み合わせで反復され得る（例えば、治療は、１年後、次いで、その後２〜５年毎に反復され得る）。治療は、初期治療において使用されるのと同じ形態（例えば、持続時間、投薬量、投薬のタイミング、追加の物質等）で反復され得るか、または修正され得る。例えば、治療期間は、短縮または長期化され得、投薬量は、増加または減少され得る。任意に、グリカン治療剤による治療は、例えば、グリカン治療剤に加えて、多少の他の物質、または多少の物質（例えば、プレバイオティクス物質、プロバイオティクス細菌、または治療剤）を含有する、異なる数の薬剤または薬剤の組成と組み合わせて生じ得る。
さらなる物質は、薬学的グリカン治療剤組成物と併せて与えられ得る。これらの物質は、例えば、胃腸疾患、障害、または状態の症状を緩和する胃腸管内の細菌の増殖を促し、生態学的地位または腸内のプロバイオティクスまたは有益な共生細菌の付着を増大させることによって、グリカン治療剤の用量の作用を増強し得る。これらの物質は、グリカン治療剤による治療前、グリカン治療剤による治療中、グリカン治療剤による治療後、またはこれらの任意の組み合わせで与えられ得る。グリカン治療剤での治療中に投与される場合、これらの物質は、与えられるグリカン治療剤の用量で、またはグリカン治療剤の用量の前もしくはその後、またはこれらの任意の組み合わせで投与され得る。一実施形態では、薬学的グリカン治療剤組成物と併せて用いられる物質には、プロバイオティクス微生物（複数を含む）、プレバイオティクス、治療剤、または緩衝液／担体／賦形剤が含まれる。これらの物質のうちの１つ以上は、治療前、その中、その後、またはこれらのいくつかの組み合わせの任意の好適な時に、薬学的グリカン治療剤組成物と併用して使用され得る。
定義
微生物分類群の「存在度」は、本明細書に使用される場合、相対的な用語であり、胃腸管内の共同体等の定義された微生物生態学的地位、または宿主生物全体（例えば、疾患のヒトまたは実験動物モデル）における微生物分類群の他の分類群に対する相対的な存在を指す。
用語が本明細書に使用される場合、「取得する」または「取得すること」は、例えば、値または物理的実体を「直接取得すること」または「間接的に取得すること」によって、値、例えば、数値、または画像、または物理的実体（例えば試料）を入手することを指す。「直接取得すること」は、プロセスを行って（例えば、合成または分析方法またはプロトコルを行って）、値または物理的実体を得ることを意味する。「間接的に取得すること」とは、値または物理的実体を別の団体または供給元（例えば、物理的実体または値を直接取得した第３者研究所）から受領することを指す。値または物理的実体を直接取得することは、物理的物質の物理的変化または機械もしくはデバイスの使用を含むプロセスを行うことを含む。値を直接取得することの例は、ヒト対象から試料を得ることを含む。値を直接取得することは、機械もしくはデバイス、例えば、ＮＭＲ分光計を使用して、ＮＭＲスペクトルを得るプロセスを行うことを含む。
宿主生物の「コロニー形成」は、細菌または他の微生物の非一時的な常住を含む。本明細書に使用される場合、病原性細菌分類群による胃腸管内等の宿主対象の微生物叢の「コロニー形成の減少」は、生態学的地位における病原性細菌分類群の滞留時間の減少、ならびに生態学的地位における、または生態学的地位の表面に付着される病原性細菌分類群の数、濃度、または存在度の減少を含む。付着した病原性細菌分類群の減少を測定することは、例えば、生検試料によって示され得るか、または減少は、例えば、宿主の胃腸管内の、例えば病原性負荷を測定することによって間接的に測定され得る。
本明細書に使用される場合、例えば、グリカン治療剤中の種に関して、「明確である」とは、別のものとは化学的及び／または構造的に異なることを示すことが意図される。例えば、２つの糖類は、例えば、フコース及びキシロースのように化学的に異なる場合、または例えば、環式対非環式、Ｌ形態対Ｄ形態のように構造的に異なる場合、「明確である」。２つの二量体は、同じ２つのモノマーからなるが、１対がアルファ−１，４結合を含み、他の対がベータ−１，６結合を含む場合、明確である。明確な実体は、当該技術分野において周知の及び／または本明細書に記載される方法によって検出され得る任意の好適な際立った特徴または特性を有し得る。
「微生物共同体の多様性」または「微生物多様性」は、本明細書に使用される場合、所与の生態学的地位の微生物叢内または宿主対象内に見出される多様性を指す。宿主または生態学的地位内の明確な微生物分類群の数及び／または豊富度に関し得る。多様性は、例えば、本明細書に記載される、シャノン多様性指数（シャノンエントロピー）、アルファ−ベータ多様性、観察されたＯＴＵの総数、Ｃｈａｏ１指数を用いて表され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるグリカン治療剤は、基準としてシャノンエントロピーを用いて表され得る、微生物共同体内の多様性を調節する（例えば、増加または減少する）。例えば、細菌分類群の存在度が同等でなくなるほど、シャノンの式中のｐｉ値の加重幾何平均が大きくなり、対応するシャノンエントロピーが小さくなる。実質的にすべての存在度が一方の分類群に対して濃縮され、もう一方の分類群が非常に稀である場合（それらの多くが存在するとしても）、シャノンエントロピーはゼロに近づく。１つのみの分類群があるとき、シャノンエントロピーは、まさにゼロと等しい。
本明細書に使用される場合、「投薬レジメン」、「投与レジメン」、または「治療レジメン」は、治療目標を達成する薬物投与のモダリティである。投薬レジメンは、単位用量、投与経路、投薬頻度、及び治療の長さのうちの１つ、２つ、３つ、または４つの定義を含む。
「胃腸の微生物叢のディスバイオシス」とは、正常な多様性、第１の細菌分類群の第２の細菌分類群に対する割合、及び／または生態学的ネットワークの機能が崩壊または不安定である、例えば、胃腸管内の微生物叢の不均衡な状態を指す。この望ましくない、例えば、不健康な状態は、宿主対象に必須機能をもはや提供せず、一実施形態では、それ故に、対象における健康をもはや促進しない、または望まれていない症状と関連する、微生物叢（例えば、細菌分類群）の多様性の減少もしくは増加、１つ以上の病原体もしくはパソビオントの過剰増殖、または生物学的微生物共同体へのシフトが含まれるが、これらに限定されない、多くの因子によるものであり得る。
「生態学的ニッチ」または単に「ニッチ」は、生物または生物の群が占有する生態学的空間（例えば、胃腸管、または胃腸管のうちの１つ以上の小区分、例えば、胃、大腸または小腸、直腸等）を指す。いくつかの実施形態では、生態学的地位は、具体的には、微生物が占有する空間を指す。ニッチは、生物または生物の集団が、資源の分布、物理的パラメータ（例えば、宿主の組織空間）、及び競合相手（例えば、資源が豊富である場合、ならびに捕食者、寄生虫、及び病原体が不足している場合に増殖することによって）にいかに応答するか、また、それが、今度はそれらの同じ因子をいかに変更するか（例えば、他の生物による資源へのアクセスを制限し、餌の捕食者及び消費者のための食物源として作用する）を説明し得る。
薬学的組成物または薬剤の「有効量」及び「治療有効量」という用語とは、本組成物または薬剤の所望の効果を提供するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、医師または他の医療従事者は、適切な量及び投与レジメンを決定する。有効量はまた、医学的状態の発症または再発を防ぐ薬学的組成物または薬剤の量を指す。
本明細書に使用される場合、「グリカン治療調合剤」（「グリカン治療剤の調合剤」、「グリカン調合剤」、または「グリカン治療剤」とも称される）は、治療効果を示すグリカンを含む調合剤（グリカン種と称される場合がある）である。グリカン治療剤は、複数のモノ、ジ、オリゴマー、及び／またはポリマーグリカン種の合成混合物（例えば、オリゴ糖及び／または多糖、「オリゴ糖」と称される場合がある）を含み、オリゴマー及び／またはポリマーグリカン種は、グリコシド結合によって結合しているグリカン単位を含む。グリカン治療剤は、ヒト使用のために、薬学的組成物またはメディカルフードに製剤化され得る。グリカン治療剤は、キットを含む任意の好適な剤形で製剤化され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、グリコオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、イヌリン、リクノース、マルトトレトラオース（ｍａｌｔｏｔｒｅｔｒａｏｓｅ）、ニゲロテトラオース、ニストース、セセモース（ｓｅｓｅｍｏｓｅ）、スタキオース、イソマルトトリオース、ニゲロトリオース、マルトトリオース、メレジトース、マルトトリウロース（ｍａｌｔｏｔｒｉｕｌｏｓｅ）、ラフィノース、ケストース、フラクトオリゴ糖、２’−フコシルラクトーゼ、ガラクトオリゴ糖、グリコシル、イドラパリナックス、イソマルトオリゴ糖、マルトデキストリン、キシロオリゴ糖、寒天、アガロース、アルギン酸、アルグロニック酸、アルファグルカン、アミロペクチン、アミロース、アラビオキシラン、ベータ−グルカン、カロース、カプシュラン（ｃａｐｓｕｌａｎ）、カラギナン、セロデキストリン、セルリン、セルロース、キチン、キチンナノフィブリル、キチン−グルカン複合体、キトサン、クリソラミナリン、カードラン、シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン、デキストラン、デキストリン、ジアルデヒドデンプン、フィコール、フルクタン、フコイダン、ガラクトグルコマンナン、ガラクトマンナン、ガラクトサミンオガラクタン、ゲランガム、グルカン、グルコマンナン、グルコロノキシランド（ｇｌｕｃｏｒｏｎｏｘｙｌａｎｄ）、グリコカリックス、グリコーゲン、ヘミセルロース、ヒプロメロース、イコデキストリン、ケフィラン、ラミナリン、レンチナン、レバン多糖、リケニン、マンナン、粘液、天然ガム、パラミロン、ペクチン酸、ペクチン、ペンタスターチ、植物グリコーゲン、プルーラン、ポリギーナン、ポリデキストロース、ポルフィラン、プルラン、シゾフィラン（ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌａｎ）、セファロース、シニストリン（ｓｉｎｉｓｔｒｉｎ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、スガマデックス、ウェランガム、キサンタンガム、キシラン、キシログルカン、ザイモサン等を含む、１つ以上の天然に存在するオリゴ糖または多糖を含有しない。いくつかの実施形態では、グリカンは、塩、例えば、薬学的に許容される塩として存在する。
「グリカン単位」（「フィード砂糖」と称される場合がある）は、本明細書に使用される場合、本明細書に開示される、個々の単位のグリカン種、例えば、グリカン種が作製される構築ブロックを指す。一実施形態では、グリカン単位は、モノマーである。一実施形態では、グリカン単位は、二量体である。一実施形態では、グリカン単位は、単糖類である。一実施形態では、グリカン単位は、二糖類である。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、炭水化物であり、糖アルコール、短鎖脂肪酸、糖酸、イミノ糖、デオキシ糖、及びアミノ糖から選択され得る。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、エリトロース、トレオース、エリトルロース、アラビノース、キシロース、リブロース、キシルロース、アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、タロース、フルクトース、プシコース、ソルボース、タガトース、フコース、フクロース、ラムノース、マンノヘプツロース、セドヘプツロース等である。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースである。実施形態では、グリカンは、明確なグリカン単位、例えば、第１及び第２の単糖類、または第１及び第２の二糖類、または単糖類及び二糖類を含む。実施形態では、グリカンは、明確なグリカン単位、例えば、第１、第２、第３、第４、及び／または第５の明確なグリカン単位を含む。
本明細書に使用される場合、「単離された」または「精製された」グリカン治療調合剤（「ポリッシュされた」と称される場合がある）は、実質的に純粋であり、かつ混入物質がなく、例えば、病原体またはそうでなければ、望まれていない生物物質、または毒性またはそうでなければ、望まれていない有機もしくは無機化合物である。いくつかの実施形態では、純粋なまたは単離された化合物、組成物、または調合剤は、微量の溶媒及び／または塩を含み得る（例えば、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、１０％未満、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％未満、または０．１％）。精製された化合物または調合剤は、対象となる化合物（複数を含む）のｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で少なくとも約６０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で）、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％含有する。例えば、精製された（実質的に純粋な）または単離されたグリカン治療剤の調合剤は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、グリカン治療剤の少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、または１００％であり（すなわち、いかなる溶媒、例えば、水も含まず、グリカン治療調合剤は溶解され得る）、例えば、製造、抽出／精製及び／または処理中に、それらと同時に生じる構成成分から分離される（例えば、グリカン治療剤が望ましくない化合物を実質的に含まない）ものである。純度は、任意の適切な標準方法によって、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ））、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光計によって測定され得る。精製されたまたは純度はまた、ヒト対象への投与において安全である、例えば、生存能力のある感染性または毒性薬剤を欠いている、滅菌の度合いも定義し得る。
「マイクロバイオーム」は、本明細書に使用される場合、対象（例えば、ヒト対象）内に持続的及び一時的の両方で生息する微生物共同体の遺伝的内容物であり、これには、真核生物、古細菌、細菌、及びウイルス（例えば、細菌ウイルス（ファージ）を含む）が含まれ、「遺伝的内容物」には、ゲノムＤＮＡ、リボソームＲＮＡ及びメッセンジャーＲＮＡ等のＲＮＡ、エピゲノム、プラスミド、及び他の種類のゲノム情報のすべてが包含される。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームは、具体的には、生態学的地位における微生物の共同体の遺伝子内容物を指す。
「微生物叢」は、本明細書に使用される場合、対象（例えば、ヒト対象）内及び上に（持続的及び一時的に）生じる微生物の群集を指し、真核生物、古細菌、細菌、及びウイルス（細菌ウイルス、すなわちファージを含む）が包含される。いくつかの実施形態では、微生物叢は、具体的には、生態学的地位における微生物の共同体を指す。
「パソビオント」または「（日和見性）病原体」は、本明細書に使用される場合、ある特定の遺伝学的及び／または環境的条件が対象中に存在する場合にのみ、疾患を引き起こすことが可能な共生生物を指す。
本明細書に使用される場合、「病原性」という用語（例えば、「病原性細菌」）は、疾患を引き起こす能力を有する物質、微生物、または条件を指す。ある特定の文脈において、病原体はまた、疾患または状態と関連しているが、（直接）の原因となる関係が構築されていないか、またはまだ構築されていない、微生物（例えば、細菌）も含む。本明細書に使用される場合、「病原体」という用語は、ウイルス、寄生虫、及び細菌、または対象、例えば、ヒトにおいて感染を引き起こし得るその他の病原体を指す。
本明細書に使用される場合、「薬学的組成物」または「薬学的調合剤」は、組成物または調合剤である。薬理学的活性、または疾患の緩和、治療、もしくは予防におけるその他の直接効果、及び／または完成した剤形もしくはその製剤化を有する、組成物または調合剤であり、かつヒトに使用されるものである。薬学的組成物または薬学的調合剤は、典型的には、適正製造基準（ＧＭＰ）の条件下で生成される。薬学的組成物または調合剤は、滅菌または非滅菌であり得る。非滅菌である場合、かかる薬学的組成物または調合剤は、典型的には、微生物学的規格及び米国薬局方（ＵＳＰ）またはヨーロッパ薬局方（ＥＰ）において記載される非滅菌薬学的製品のための基準を満たす。薬学的組成物は、さらなる活性剤、例えば、さらなる治療剤をさらに含み得るか、またはそれらと共に同時投与され得る。薬学的組成物はまた、例えば、さらなる治療剤、ポリフェノール、プレバイオティクス物質、プロバイオティクス細菌、薬学的に許容される賦形剤、溶媒、担体、またはこれらの任意の組み合わせも含み得る。「薬学的グリカン治療剤組成物」（または単に「グリカン治療剤組成物」）は、グリカン治療調合剤と、任意にさらなる薬剤、含有物、賦形剤、または担体とを含む、本明細書に記載される薬学的組成物である。本明細書に記載される任意のグリカン治療剤は、薬学的組成物として製剤化され得る。
「表現型」という用語は、本明細書に使用される場合、個々の実体の観察可能な特徴のセットを指す。例としては、対象は、「健康な」または「罹患した」の表現型を有し得る。表現型は、実体の状態を表し、ある表現型内の実体はすべて、その表現型を表す同一の特徴のセットを共有する。個体の表現型は、部分的または全体的に、その実体のゲノム及び／またはマイクロバイオームの、環境との相互作用に由来する。
「対象」（場合によっては「患者」）という用語は、本明細書に使用される場合、任意のヒト対象を指す。この用語は、特定の年齢または性別を示さない。対象は、妊婦を含み得る。対象は、新生児（早産児、満期新生児）、１歳までの乳児、幼児（例えば、１歳〜１２歳）、十代の若者（例えば、１３〜１９歳）、成人（例えば、２０〜６４歳）、及び高齢者（６５歳以上）を含み得る。対象は、農業動物、例えば、農場の動物または家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ等を含まない。
「実質的減少」は、本明細書に使用される場合、（例えば、バイオマーカーまたは代謝産物に対して）、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％の減少である。
「実質的増加」は、本明細書に使用される場合、例えば、バイオマーカーまたは代謝産物に対して）、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％、１０００％、または１０００％超の増加である。
「合成物質」は、本明細書に使用される場合、天然に存在しない、グリカン治療調合剤等の人工の化合物または調合剤を指す。一実施形態では、本明細書に記載されるポリマー触媒は、好適な反応条件下、例えば、反応物に添加される個々のグリカン単位からオリゴマー及びポリマーを作製する重合反応によって、調合剤のグリカンを合成するために使用される。いくつかの実施形態では、ポリマー触媒は、加水分解剤として作用し、グリコシド結合を破壊し得る。他の実施形態では、ポリマー触媒は、グリコシド結合を形成し得る。合成グリカン治療調合剤はまた、天然のオリゴ糖源または多糖源から単離されないグリカン治療剤も含み得る。グリカン治療調合剤は天然のオリゴ糖源または多糖源から単離されないが、グリカン治療剤を作り上げるグリカン単位は、本明細書に列挙されるものを含む、天然のオリゴ糖源または多糖源であり得、しばしば、それらから単離されるか、またはデノボ合成されることを理解されよう。
本明細書に使用される場合、「治療すること」及び「治療」という用語は、症状の重症度及び／または頻度の減少に影響を及ぼす、症状及び／またはその根本原因を解消する、かつ／または損傷の改善もしくは修復を促進する、かつ／または特定の有害な状態、障害、もしくは疾患にかかりやすい、または状態、障害、もしくは疾患を発症するもしくはそれらを発症する危険性がある無症候性対象における有害な状態、障害、もしくは疾患を予防するための、対象（例えば、有害な状態、障害、もしくは疾患を患っている症候性の対象）への薬剤または組成物の投与を指す。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示される。実施例は、例示の目的のみで提供され、決して本発明の範囲または内容を限定すると考えられるべきではない。本発明の実践は、別記されない限り、当技術分野の技術内の、タンパク質化学、生物化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が用いられるであろう。かかる技術は、文献内に十分に説明される。例えば、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）、Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２０１２）、Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ＆ Ｋａｐｌａｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２）、Ｓｕｎｄｂｅｒｇ ＆ Ｃａｒｅｙ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐａｒｔｓ Ａ ａｎｄ Ｂ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７）を参照のこと。
実施例１．グリカン治療剤の調製
オーバーヘッド撹拌器及びジャケット短経路凝縮器を装備した丸底フラスコに、１つ以上のモノ−または二糖類が、乾燥重量で３〜２０％の米国特許第８，４６６，２４２号及びＷＯ ２０１４／０３１９５６（これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載される触媒のうちの１つ以上を添加し得る。水または別の適合溶媒（１．５４当量）は、乾燥混合物に添加され、スラリーは、できるだけ接近して選択された丸底フラスコの輪郭に一致するようにサイズ決めされたへらを用いて、約１００ｒｐｍで混合された。次いで、この混合物を８０〜１５５℃に加熱した。一旦固体が融解状態に達したら、容器を１０〜１０００ｍｂａｒの真空圧下に設置した。反応物は、３０分間〜８時間撹拌し、絶えず、反応物から水を取り除いた。反応進行は、ＨＰＬＣによってモニタリングした。十分なポリゴマー形成が生じたとき、撹拌器を止め、反応物を室温まで冷却し、大気圧まで放出し、固体塊は、約５０Ｂｒｉｘ（１００ｇの溶液当たりの糖のグラム量）の溶液を作製するのに十分な水の体積中に溶解した。一旦溶解が完了したら、固体触媒を、濾過によって除去し、オリゴマー溶液を、例えば、回転蒸発によって、約５０〜７５Ｂｒｉｘまで濃縮した。有機溶媒が使用された場合には、水非混和性溶媒が、二相性抽出によって除去され得、水混和性溶媒は、濃縮ステップと同時に回転蒸発によって除去され得る。
とりわけ、以下の２５個のグリカンを複数のバッチで作製し、本明細書に記載される様々なアッセイで試験した：
単一のグリカン単位（ホモグリカン）：ｘｙｌ１００、ｒｈａ１００、ａｒａ１００、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、及びｍａｎ１００。
２つのグリカン単位（ヘテログリカン）：ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｘｙｌ７５ｇａｌ２５、ａｒａ８０ｘｙｌ２０、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ６０ｇｌｕ４０、ｍａｎ８０ｇｌｕ２０、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８、ならびにハイブリッドグリカンｇｌｕ９０ｓｏｒ１０及びｇｌｕ９０ｇｌｙ１０。
３つのグリカン単位（ヘテログリカン）：ｘｙｌ７５ｇｌｕ１２ｇａｌ１２、ｘｙｌ３３ｇｌｕ３３ｇａｌ３３、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、及びｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｎｅｕ３３。
実施例２．グリカン治療剤の精製
実施例１等で合成されたオリゴ糖及び多糖は、２５〜５０Ｂｒｉｘの最終濃度まで脱イオン水中に溶解した。次いで、材料を、少なくとも２質量当量のＤｏｗｅｘ Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ ８８イオン交換樹脂に曝露した。曝露は、滞留時間が溶液には３〜５の最終ｐＨを達成するのに十分である限り、フラスコ中で、１２０〜１７０ｒｐｍで旋回させることによってまたは湿ったスラリーパック済みカラムを通して濾過することによって生じ得る。オリゴマー溶液は、濾過（旋回反応の場合のように）または溶出（カラム濾過の場合のように）によって単離され、プロセスは、溶液のｐＨが５．５超まで類似の様式でＤｏｗｅｘ Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ ７７イオン交換樹脂を用いて繰り返された。最終的に、溶液は、十分に浄化し、０．２ミクロンフィルタを通して濾過して、残渣樹脂及び樹脂微粒子を除去するまで、この溶液をＤｏｗｅｘ Ｏｐｔｉｐｏｒｅ ＳＤ−２ Ａｄｓｏｒｂｅｎｔ脱色樹脂に曝露した。次いで、最終溶液を、回転蒸発によって５０〜８５Ｂｒｉｘに濃縮するか、凍結乾燥によって固体になるまで濃縮した。
実施例３．小規模でのグリカン治療剤のハイスループット調製
実施例１に代表されるオリゴマー及びポリマーを、２４−、４８−、または９６−ウェルプレート中またはアルミニウム加熱ブロック内に収容されたサイズが均一なアレイの１ドラムのバイアル中で並列様式で合成した。この実施例では、すべての液体輸送は、プログラム可能なロボットによって、または目盛付きピペットを用いて手動で処理された。各バイアルまたはウェルに、乾燥重量で２０〜１００％の、米国特許第８，４６６，２４２号及びＷＯ ２０１４／０３１９５６に記載される触媒のうちの１つ以上を添加した。プレートまたは加熱ブロックを、１０〜８００ｍｂａｒの真空下で５０〜１５０℃に加熱した真空オーブン中に覆いを取ったまま設置した。オーブン真空ポンプを、再循環冷却トラップ、続いて、ドライアイス／アセトントラップからなる二段階の冷却器によって保護した。プレートまたはブロックを、撹拌せずに、高温かつ減圧下で、３０分間〜６時間加熱した。予め決められた時間後、オーブンを大気圧まで放出し、プレートまたはブロックを室温まで冷却し、各ウェルまたはバイアルを、脱イオン水を用いて約５０Ｂｒｉｘまで希釈した。実施例２に記載される固相抽出ステップを、連続湿式パック済みカラムを通して溶離することによって行い、各カラムからの溶離液は、蠕動ポンプまたはその他の好適な小型ポンプを用いて、２〜６床体積／時の速度で次のカラムの上部に直ちに流れる。次いで、カラムスタックを脱イオン水ですすぎ、合わせた流出物を、凍結乾燥によって濃縮して、１〜１０質量％の残留水分含量を有する固体粉末を単離した。
実施例４．低分子量種の除去によるグリカン治療剤の修正
実施例１及び２にあるような調製され、精製されたオリゴマーまたはポリマーを修正して、低分子量種を除去した。分離は、浸透分離によって達成された。Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｓからの約４５ｃｍの１．０ｋＤ ＭＷＣＯ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＣＥ透析チューブ（折径３１ｍｍ）を、脱イオン水に入れ、１０分間浸し、次いで、一方の末端を透析チューブクリップで密封した。２５Ｂｒｉｘ溶液の８グラムの乾燥オリゴ糖を滅菌濾過し、数ｍＬの空気と共に第２のクリップでチューブを密封し、チューブを浮かせた。次いで、充填したチューブを、３ガロンのタンクの脱イオン水中に入れて、密封したチューブの緩やかな旋回を誘発するのに十分な力で撹拌した。８時間後、タンク中の水を取り替え、チューブをさらに１６時間撹拌した。一旦透析が完了し、物質が９５％超のＤＰ２＋収率及び９０％超のＤＰ３＋収率を有すると、希釈溶液を滅菌濾過し、約６５Ｂｒｉｘの最終濃度まで真空下で濃縮するか、または１〜１０％の残留水分を有する固体になるまで凍結乾燥した。あるいは、分離は、接線流濾過（ＴＦＦ）によって達成された。この場合、脱イオン水中に溶解し、滅菌濾過した１００ｍＬの２５Ｂｒｉｘグリカン試料を、製造業者の推奨に従って調製されたＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｓ ＫｒｏｓＦｌｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＩＩｉ ＴＦＦシステムの供給ボトルに入れた。次いで、試料を、２５ｐｓｉｇの膜貫通圧で１ｋＤ ｍＰＥＳ ＭｉｄｉＫｒｏｓ中空フィルタを通して透析濾過した。０．５透析体積毎に採取された供給ストックのＨＰＬＣ試料を使用して、物質が９５％超のＤＰ２＋収率及び９０％超のＤＰ３＋収率を有したときに決定し、この時点で、溶液を滅菌濾過し、６５Ｂｒｉｘのシロップになるまで真空下で濃縮するか、または１〜１０質量％の残留水分含量を有する固体になるまで凍結乾燥した。
実施例５．グリカン治療剤の調合剤を分析するための方法
液体屈折率測定によるグリカン含量の測定
この実験は、任意の所与の水溶液中のグリカンの量を定量化するように設計された。Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ Ｒｅｆｒａｃｔｏ ３０ＧＳ携帯用の糖用屈折計を、高純度の逆浸透脱イオン水を用いて較正した。数滴のグリカン溶液を、屈折計のレンズの上に０．２ミクロンのシリンジフィルタを通して直接濾過した。測定を室温で行い、Ｂｒｉｘとして報告した。グリカンを、２３℃で明らかな固化または結晶化を行わずに、７５Ｂｒｉｘになるまで定期的に濃縮した。次いで、Ｂｒｉｘは、水の特定密度が１．０ｇ／ｍＬと等しいと仮定する溶解度に変換され得る。それ故に、７５Ｂｒｉｘ（７５グラムのグリカン及び２５グラムの水からなる１００グラムの溶液）は、３．０ｇ／ｍＬの水溶解度と等しい。比較として、Ｄ−グルコースの水溶解度は、２５℃で０．９０９ｇ／ｍＬ（４８Ｂｒｉｘ）であることがＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより報告される。
加水分解及びＧＣ−ＭＳによる単量体の組成
この実験は、所与のオリゴ糖内の単量体含量の比率を定量化するように設計された。グリコシル組成分析を、Ｓａｎｔａｎｄｅｒら（２０１３）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １５９：１４７１によってこれまでに説明されている、試料から酸性メタノリシスによって生成された単糖類メチルグリコシドのペル−Ｏ−トリメチルシリル（ＴＭＳ）誘導体のガスクロマトグラフィー／質量分析法（ＧＣ／ＭＳ）の組み合わせによって実施した。１００〜２００μｇの試料を、好適な試験管中に凍結乾燥させた。イノシトール（２０μｇ）を、内部標準物として試料に添加し、次いで、この試料を、１Ｍ ＨＣｌ／メタノール中で、８０℃で１８時間加熱した。次いで、得られた単糖類を、ＭｅＯＨ中のピリジン及び無水酢酸を用いて再度アセチル化し、Ｔｒｉ−Ｓｉｌ（Ｐｉｅｒｃｅ）により８０℃で３０分間ペル−Ｏ−トリメチルシリル化した。ＴＭＳメチルグリコシドのＧＣ／ＭＳ分析を、インターフェースで５９７５Ｃ ＭＳＤに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ａ ＧＣにより、シリカキャピラリーカラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ内径）に結合されたＳｕｐｅｌｃｏ Ｅｑｕｉｔｙ−１を用いて行った。各ピークは、周知の基準及び例示されたグリカン内の単量体の相対的割合のそれぞれのピークに許容される公平な計算の積分との比較に基づいて構成成分の糖に割り当てられた。試験されたすべての場合において、所与のオリゴ糖の単量体組成は、実験誤差内で入力比に一致し、出力組成は、測定の精度内で入力組成に一致した。
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）による分子量配分
この実験は、所与のオリゴ糖内での分子量の配分を定量化するように設計された。この測定は、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ｏｆ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，３８（６）Ｉｎ−Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ：Ｈｅｐａｒｉｎ Ｓｏｄｉｕｍ（ＵＳＰ３７−ＮＦ３２）に記載される方法を用いて、ＨＰＬＣによって行われた。分離は、１．０ｍＬ／分の流量で溶離液として５０ｍＭの酢酸アンモニウム及びＥＬＳＤ検出器を用いて、ＧＥ ｓｕｐｅｒｐｏｓｅ１２カラムを介したＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステムにおいて達成された。カラム温度は、３０℃で設定され、デキストラン（１ｋＤ、５ｋＤ、１０ｋＤ重量）を使用して、標準曲線を描いた。２ｍｇ／ｍｌ溶液の試料を調製し、０．４５μｍ スピンフィルターを通過させ、続いて、ＨＰＬＣに４０μｌ注入した。３次の多項式曲線は、対数分子量及び列挙された基準の溶出体積に基づいて構築された。試料についての重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）、及び多分散性指数（ＰＤＩ）は、標準曲線との比較によって計算された。図１は、ｇｌｕ１００の試料のＳＥＣ評価の際に生成された曲線を示し、平均分子量は、１２１２ｇ／ｍｏｌまたは約ＤＰ７であることが決定された。曲線を誘導する１０％の最大吸収での曲線の点によって定義される、物質の分子量の上部末端は、４５５９ｇ／ｍｏｌまたは約ＤＰ２８であることが決定された。曲線を追跡する１０％の最大吸収での曲線の点によって定義される、物質の分子量の下部末端は、２００ｇ／ｍｏｌまたは約ＤＰ１であることが決定された。ｇｌｕ５０ｇａｌ５０試料の類似の分析は、それぞれ、１１９５ｇ／ｍｏｌ（約ＤＰ７）、４３３１ｇ／ｍｏｌ（約ＤＰ２７）、及び２２１ｇ／ｍｏｌ（約ＤＰ１）のＭＷ、高質量、及び低質量を示した。
イオン親和性クロマトグラフィー（ＩＡＣ）による分子量配分
２（ＤＰ２＋）及び３（ＤＰ３＋）以上のＤＰを有するグリカンの割合は、イオン親和性クロマトグラフィーによって測定され得る。グリカンの試料を、５０〜１００ｍｇ／ｍＬになるまで希釈し、この溶液１０μＬを、７．８×３００ｍｍ ＢｉｏＲａｄ Ａｍｉｎｅｘ ＨＰＸ−４２Ａカラム及びＲＩ検出器を装備するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＢｉｏＰｕｒｅ ＨＰＬＣに注入した。溶離液として純粋なＨＰＬＣグレードの水を用いて、試料を、８０℃のカラムを通して０．６ｍＬ／分で溶出し、ＲＩ検出器を５０℃で維持した。ＤＰ１〜６を示すピークは、参考基準と比較し、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを用いて積分することによって割り当てられる。ピークは、典型的には、ＤＰ１、ＤＰ２、ＤＰ３、ＤＰ４〜７、及びＤＰ８＋として積分される。実施例１に記載される反応によって達成可能なＤＰは、単量体から単量体に応じて異なるが、例えば、グルコースがアラビノースよりも高いＤＰ値を確実に達成するような、手順が正確に行われる場合、バッチにわたって一致する。例えば、ｇｌｕ１００の１７のバッチにわたって、ＤＰ２＋値は、８５〜９３％の範囲に及び、ＤＰ３＋値は、８０〜９０％の範囲に及んだ。逆に、ａｒａ１００の６つのバッチにわたって、ＤＰ２＋値は、６３〜７８％の範囲に及び、ＤＰ３＋値は、４８〜７１％の範囲に及んだ。単量体の混合は、個々の構成成分の平均として機能した。
２Ｄ ＮＭＲによるアルファ−／ベータ−配分
この実験は、二次元ＮＭＲによって所与の試料内のアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率を定量化するように設計された。約１５０ｍｇの６５Ｂｒｉｘオリゴ糖溶液を、４００ｍｂａｒの圧力下、真空オーブン中で、４５〜９５℃で安定した質量になるまで乾燥させた。試料は、Ｄ２Ｏ中の２サイクルの溶解に供され、乾燥させて、残りのＨ２Ｏを除去した。一旦乾燥すると、試料は、０．１％ アセトンを含む７５０μＬのＤ２Ｏ中で溶解し、３ｍｍ ＮＭＲチューブに入れられ、２１．１℃で作動するＢｒｕｋｅｒ ＢＢＦＯプローブを装備する、５００．１３ＭＨｚ １Ｈ（１２５．７７ＭＨｚ １３Ｃ）で作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−ＩＩＩ中で分析された。試料は、標準的なＢｒｕｋｅｒパルス配列を用いて、ヘテロ原子の単一の量子コヒーレンスパルス配列（ＨＳＱＣ）を用いて分析した。４〜６ｐｐｍ（１Ｈ）と８０〜１２０ｐｐｍ（１３Ｃ）の間のアノマープロトンは、Ｒｏｓｌｕｎｄら（２００８）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓ．３４３：１０１−１１２において報告された、グルコースとの類似性によって割り当てられた。スペクトルは、内部アセトンシグナル：１Ｈ−２．２２ｐｐｍ；１３Ｃ−３０．８ｐｐｍを基準にした。異性体は、Ｍｅｓｔｒｅｌａｂ ＲｅｓｅａｒｃｈからのＭＮｏｖａソフトウェアパッケージ（Ｓａｎｔｉａｇｏ ｄｅ Ｃｏｍｐｏｓｔｅｌａ，Ｓｐａｉｎ）を用いてそれらのそれぞれのピークの積分によって定量化された。図２は、代表的なスペクトルのアノマー領域を示す。表６は、ｒｈａ１００の場合のように、高くても４：１、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０の場合のように、低くても１：１のアルファ−／ベータ−比を示す、１３の異なる組み合わせにわたる配分を列挙する。
表６：グリカンのバッチ及び種類にわたるアルファ結合及びベータ結合の配分
Figure 2018502926

ＮＭＲによる組成物の同定
この実験は、構成物質モノマーの２Ｄ−ＮＭＲの同定によってグリカンの組成を同定するように設計された。約１５０ｍｇの６５Ｂｒｉｘオリゴ糖溶液を、４００ｍｂａｒの圧力下、真空オーブン中で、４５〜９５℃で安定した質量になるまで乾燥させた。試料は、Ｄ２Ｏ中の２サイクルの溶解に供され、乾燥させて、残りのＨ２Ｏを除去した。一旦乾燥すると、試料は、０．１％ アセトンを含む７５０μＬのＤ２Ｏ中で溶解し、３ｍｍ ＮＭＲチューブに入れられ、７０℃で作動するＢｒｕｋｅｒ ＢＢＦＯプローブを装備する、５００．１３ＭＨｚ １Ｈ（１２５．７７ＭＨｚ １３Ｃ）で作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−ＩＩＩ中で分析された。試料は、標準的なＢｒｕｋｅｒパルス配列を用いて、ヘテロ原子の単一の量子コヒーレンスパルス配列（ＨＳＱＣ）を用いて分析した。次いで、単一糖単量体から生じる各グリカンスペクトルのアノマー領域を、その単量体への特定のグリコシド結合の特徴を示すピークについて試験した。多糖内の単一炭水化物環のスピン単離の性質により、１超の単量体によるグリカンのＨＳＱＣスペクトルは、その構成糖のそれぞれのＨＳＱＣピークの合計によって表されると予想される。したがって、各構成物質モノマーは、他の構成物質モノマーにかかわらず、そのモノマーを含む任意のグリカンに見られるであろう、特有のＨＳＱＣピークを有し、さらに、グリカンを合成するために使用されるモノマーは、各構成物質モノマーに特有のフィンガープリントピークを同定することによって決定され得る。例えば、図３は、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０のＨＳＱＣスペクトルがｇｌｕ１００及びｇａｌ１００のハイブリッドであることを示す。表７は、選択されたグリカン単位におけるフィンガープリントピークを列挙する。
表７：各構成糖における特徴的なＨＳＱＣピーク
Figure 2018502926


Figure 2018502926

少なくとも５つのピークが、３個以下の異なるグリカン単位を含むグリカン治療剤の合成の際に出発物質として使用される各グリカン単位において出現した。４個以上の異なるグリカン単位を含むグリカン治療剤のＨＳＱＣスペクトルは、各構成物質のグリカン単位において少なくとも４つのピークを有する。
分岐分析
この実験は、所与のオリゴ糖内で（分岐する）グリコシド位置異性体の配分を定量化するように設計された。グリコシル結合分析のために、試料をペルメチル化し、脱重合化し、還元し、アセチル化し、得られた部分的にメチル化したアルジトールアセテート（ＰＭＡＡ）を、Ｈｅｉｓｓら（２００９）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．３４４：９１５によって記載されるように、ガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）によって分析された。試料を、２００μｌのジメチルスルホキシド中で懸濁し、１日間撹拌した。ペルメチル化は、水酸化ナトリウム（１５分）及びヨウ化メチル（４５分）による２ラウンドの処置によって達成された。水溶液は、２Ｍ トリフルオロ酢酸を添加し、１２１℃で２時間加熱することによって加水分解された。固体を真空下で単離し、酢酸／トリフルオロ酢酸中でアセチル化した。得られたＰＭＡＡを、インターフェースで５９７５Ｃ ＭＳＤ（質量選択検出器、電子衝撃イオン化モード）に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ａ ＧＣにより分析し、分離は、シリカキャピラリーカラムに結合された３０ｍ Ｓｕｐｅｌｃｏ ＳＰ−２３３１結合相において行われた。図４は、この分析からの３つの代表的なＧＣスペクトルを示す。これらの分析は、グリカンが少なくとも０．１〜１０％の、１，２−、１，３−、１，４−、及び１，６−グリコシド結合タイプのそれぞれを有することを示す。物質はまた、少なくとも５％の分岐結合タイプ（１，３，６−、１，４，６−、または１，２，４−グリコシドが挙げられるが、これらに限定されない）を含み、少なくとも３％の単量体単位がフラノース形態中に存在した。単一単量体に由来するグリカンは、少なくとも１２個の異なる非末端置換パターンからなった。２つの単量体に由来するグリカンは、少なくとも１８個の異なる非末端置換パターンからなった。３つの単量体に由来するグリカンは、少なくとも２４個の異なる非末端置換パターンからなった。
実施例６．糞試料の収集
糞試料は、Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ Ｃｏｍｍｏｄｅ Ｓｐｅｃｉｍｅｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及び使用のための関連取扱説明書を有する対象を提供することによって収集された。収集された試料は、処理するまで、アイスパックまたは−８０℃で保存された（ＭｃＩｎｎｅｓ ＆ Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ：Ｃｏｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ａ，ｖ１２．０，２０１０，ｈｍｐｄａｃｃ．ｏｒｇ／ｄｏｃ／ＨＭＰ＿ＭＯＰ＿Ｖｅｒｓｉｏｎ１２＿０＿０７２９１０．ｐｄｆ）。代替の収集デバイスもまた、使用されてもよい。例えば、試料は、スプーン付きＧｌｏｂｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｃｒｅｗ Ｃａｐ Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、または下流核酸抽出及び分析のための微生物ＤＮＡを安定させるＯＭＮＩｇｅｎｅ−ＧＵＴ収集システム（ＤＮＡ Ｇｅｎｏｔｅｋ，Ｉｎｃ．）に収集されてもよい。糞試料を提供する対象は、各収集デバイスの使用のための製造業者より支給された取扱説明書が与えられた。糞試料のアリコートは、当業者に周知の標準プロトコルに従って−８０℃で保存された。
実施例７．糞から収集された微生物試料の力価の決定及び試料の培養
胃腸管の一般的な細菌の力価を決定するために、糞試料は、実施例６に記載されるように収集され、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１０％重量／体積の懸濁液として調製された。１０倍の連続希釈が、滅菌ＰＢＳ中で調製され、Ｂｒｕｃｅｌｌａ Ｂｌｏｏｄ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓを含む腸内の微生物叢の非選択的に力価の一般的なメンバーに嫌気的にインキュベートされるか、またはＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ等の非選択的に力価の通性嫌気性菌に好気的にインキュベートされる）に播種した（１希釈当たり１００μＬ）。Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ Ｂｉｌｅ Ｅｓｃｕｌｉｎ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ；力価Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ群に嫌気的に培養される）、Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ−Ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ Ｆｒｕｃｔｏｓｅ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ；力価Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに嫌気的に培養される）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ−ＭＲＳ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ；力価Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓに嫌気的に培養される）、Ｅｏｓｉｎ メチレン Ｂｌｕｅ Ａｇａｒ（Ｔｅｋｎｏｖａ；力価Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ及びその他のグラム陰性の腸内細菌に好気的に培養される）、Ｂｉｌｅ Ｅｓｃｕｌｉｎ Ａｇａｒ（ＢＤ；力価Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種に好気的に培養される）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ；力価Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種に）、またはＭａｃＣｏｎｋｅｙ Ａｇａｒ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；力価Ｅ．ｃｏｌｉ及びその他のグラム陰性の腸内細菌に）もまた、使用してもよい。プレートは、標的種に適している好気性または嫌気性条件下で、３７℃でインキュベートした。２４〜４８時間後、コロニーを計数し、元の試料中の生存細胞の濃度を逆算するために使用した。
ヒトまたは実験動物モデルから収集した細菌を含む試料を非選択的に培養するために、Ｂｒｕｃｅｌｌａ Ｂｌｏｏｄ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｂｒｏｔｈ（Ｔｅｋｎｏｖａ）、またはＣｈｏｐｐｅｄ Ｍｅａｔ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｂｒｏｔｈ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）等の富栄養培地または寒天が使用された。アミノ酸、炭素源、または必要に応じて他の栄養素を補充したＭ９（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）等の最少培地製剤は、細菌集団におけるグリカンまたは他の化合物の効果を試験するインビトロアッセイの際に、細菌を非選択的に培養するために使用された。あるいは、例えば、Ｍａｒｔｅｎｓら（Ｍｕｃｏｓａｌ Ｇｌｙｃａｎ Ｆｏｒａｇｉｎｇ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｆｉｔｎｅｓｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃ Ｈｕｍａｎ Ｇｕｔ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｓｙｍｂｉｏｎｔ，２００８，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ，４：４４７−４５７）に報告されるような、当業者に周知のその他の最少培地製剤が、使用された。あるいは、ＰＢＳ中の０．１％〜１０％（重量／体積）の濃度での糞便スラリーが、細菌集団におけるグリカンまたは他の化合物の効果を試験するインビトロアッセイのためのさらなる培要素の存在または不在下で使用された。
実施例８．単一菌株増殖アッセイ
インビトロアッセイは、胃腸管の共生生物及び病原体を含む様々な細菌菌株の能力を評価するため、増殖基質として異なるグリカンを利用するために行われた。このアッセイは、選択されたグリカンの健康な状態の微生物叢の増殖を促進する能力を評価するように設計された。さらに、選択されたグリカンの共生生物の増殖を促進する能力は、グリカンの疾患状態と関連する微生物の増殖を促進する能力と比較された。疾患状態の細菌を超える健康な状態の細菌の増殖を選択的に増強するグリカンの健康なまたは疾患状態の調合剤の特徴を示す、細菌のパネルに対するグリカンの調合剤を（個々に）試験することによって、選択され得る。細菌菌株は、パラジウム触媒を特徴とする嫌気性チャンバ（ＡＳ−５８０，Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）中のすべてのステップで処理された。チャンバは、初めに、５％の水素、５％の二酸化炭素、及び９０％の窒素の嫌気性ガス混合物でパージすることによって嫌気性を作製し、続いて、この同じ嫌気性ガス混合物を用いた嫌気性状態で維持された。チャンバの嫌気性は、酸素の存在下で色が変化するＯｘｏｉｄ嫌気性指示剤ストリップを用いて毎日確認された。すべての培養培地、アッセイプレート、他の試薬、及びプラスチック製の消耗品は、細菌と接触させる前に、２４〜４８時間嫌気性チャンバ中で前還元された。グリカンａｒａ５０ｇａｌ５０、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｘｙｌ１００、ａｒａ１００、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ｒｈａ１００、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ９０ｇｌｙ１０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、及び２つの市販の対照：アカシア繊維（Ａｃａｃｉａ Ｆｉｂｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｏｗｄｅｒ；ＮＯＷ Ｆｏｏｄｓ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｄａｌｅ ＩＬ）及びＦＯＳ（Ｎｕｔｒａｆｌｏｒａ ＦＯＳ；ＮＯＷ Ｆｏｏｄｓ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｄａｌｅ ＩＬ）を、水中５％（ｗ／ｖ）で調製し、濾過滅菌され、アッセイにおける０．５％（ｗ／ｖ）の最終濃度のためにＣｏｓｔａｒ ３３７０アッセイプレートに添加し、各グリカンを２つの非隣接ウェル中でアッセイし、デキストロース及び水を陽性及び陰性対照として供給した。
細菌単離物は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）及びＬｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺ−Ｇｅｒｍａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＤＳＭＺ）から得られた。８つの共生種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃａｃｃａｅ ＡＴＣＣ ４３１８５「ＢＣＡ．２６」、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｐｒｉ ＤＳＭ １８２０５「ＰＣＯ．７２」、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ ＡＴＣＣ ２９７４１「ＢＴＨ．８」、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｓ ＤＳＭ １４８３８「ＢＣＥ．７１」、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ ＡＴＣＣ ３５７０４「ＣＳＣ．３２」、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｏｂｅｕｍ ＡＴＣＣ ２９７１４「ＲＯＢ．７４」、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｅｘｉｌｅ ＡＴＣＣ ２７７５７「ＣＮＥ．３１」、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ ＡＴＣＣ ８５０３「ＰＤＩ．６」）ならびに３つの病原体種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１３８２「ＣＤＩ．２３」及びＡＴＣＣ ４３２５５「ＣＤＩ．２４」、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ ＡＴＣＣ ７００２２１「ＥＦＭ．６６」及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ＡＴＣＣ ２７８６９「ＳＥＮ．５２」）は、Ｂｒｕｃｅｌｌａ Ｂｌｏｏｄ寒天（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、カゼイン及び動物組織の酵素消化物、酵母エキス、塩化ナトリウム、デキストロース、重亜硫酸ナトリウム、ヒツジの血、ヘミン、及びビタミンＫ１を含む前還元の強化培地上で、３７℃で１８〜４８時間、好気的に増殖させた。共生種Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ ＡＴＣＣ ＢＡＡ−８３５「ＡＭＵ．７３」は、ＭＴＧＥ寒天プレート（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、タンパク質製剤、酵母エキス、ビタミンＫ１、及び揮発性脂肪酸を含む強化培地上で好気的に増殖させた。接種材料は、寒天プレートからのコロニーを掻き取り、リン酸緩衝液中でそれらを懸濁し、製造業者のプロトコルに従ってＧｅｎ５ ２．０ Ａｌｌ−Ｉｎ−Ｏｎｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ付きのＢｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ２プレートリーダーを用いたＣｏｓｔａｒ ３３７０ポリスチレン９６ウェル平底アッセイプレート中の６００ｎＭ（ＯＤ６００）で細胞懸濁液の光学的濃度を決定し、糖なしで調製された合成及び半合成培地中で最終的に細胞をＯＤ６０００．０１〜０．０２まで希釈することによって調製された。Ｄ．ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ、Ｐ．ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍ単離物は、３．５％（ｖ／ｖ）Ｃｈｏｐｐｅｄ Ｍｅａｔ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｂｒｏｔｈ（ＣＭＧ，Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、酵母エキス、ペプトン、刻んだ牛肉、及びリン酸緩衝液を補充した、９００ｍｇ／Ｌの塩化ナトリウム、２６ｍｇ／Ｌの塩化カルシウム二水和物、２０ｍｇ／Ｌの塩化マグネシウム六水和物、１０ｍｇ／Ｌの塩化マグネシウム四水和物、４０ｍｇ／Ｌの硫酸アンモニウム、４ｍｇ／Ｌの硫酸鉄七水和物、１ｍｇ／Ｌの塩化コバルト六水和物、３００ｍｇ／Ｌのリン酸二塩基カリウム、１．５ｇ／Ｌのリン酸二塩基ナトリウム、５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、０．１２５ｍｇ／Ｌのビオチン、１ｍｇ／Ｌのピリドキシン、１ｍ／Ｌのパントテン酸塩、７５ｍｇ／Ｌのヒスチジン、７５ｍｇ／Ｌのグリシン、７５ｍｇ／Ｌのトリプトファン、１５０ｍｇ／Ｌのアルギニン、１５０ｍｇ／Ｌのメチオニン、１５０ｍｇ／Ｌのスレオニン、２２５ｍｇ／Ｌのバリン、２２５ｍｇ／Ｌのイソロイシン、３００ｍｇ／Ｌのロイシン、４００ｍｇ／Ｌのシステイン、及び４５０ｍｇ／Ｌのプロリン（Ｔｈｅｒｉｏｔ ＣＭ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４；５：３１１４）中で試験した。Ｂ．ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂ．ｃａｃｃａｅ、Ｂ．ｃｅｌｌｕｌｏｓｙｌｉｔｉｃｕｓ、及びＳ．ｅｎｔｅｒｉｃａは、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）、１５ｍＭの塩化ナトリウム、８．５ｍＭの硫酸アンモニウム、４ｍＭのＬ−システイン、１．９μＭのヘマチン、２００μＭ Ｌ−ヒスチジン、１００μＭの塩化マグネシウム、１．４μＭの硫酸鉄七水和物、５０μＭの塩化カルシウム、１μｇ／ｍＬのビタミンＫ３、及び５ｎｇ／ｍＬのビタミンＢ１２中で試験した（Ｍａｒｔｅｎｓ ＥＣ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ ２００８；４，４４７−４５７）。Ｃ．ｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｐ．ｃｏｐｒｉ、及びＲ．ｏｂｅｕｍは、１０ｇ／Ｌのトリプトンペプトン、５ｇ／Ｌの酵母エキス、０．５ｇ／ＬのＬ−システイン塩酸塩、０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．２、１μｇ／ｍＬのビタミンＫ３、０．０８％（ｗ／ｖ）塩化カルシウム、０．４μｇ／ｍＬの硫酸鉄七水和物、１μｇ／ｍＬのレサズリン、１．２μｇ／ｍＬのヘマチン、０．２ｍＭのヒスチジン、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ８０、０．５％ 肉エキス（Ｓｉｇｍａ）、１％ 微量元素栄養補助食品（ＡＴＣＣ）、１％ ビタミン栄養補助食品（ＡＴＣＣ）、０．０１７％（ｖ／ｖ）酢酸、０．００１％（ｖ／ｖ）イソ吉草酸、０．２％（ｖ／ｖ）プロピオン酸、及び０．２％（ｖ／ｖ）Ｎ−酪酸（Ｒｏｍａｎｏ ＫＡ ｅｔ ａｌ．ｍＢｉｏ ２０１５；６（２）：ｅ０２４８１−１４）中で試験し、Ｃ．ｎｅｘｉｌｅ及びＡ．ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａについては、この培地は、ＣＭＧ ｂｒｏｔｈの３．５％（ｖ／ｖ）最終を補充した。細菌は、濁度が０．５％（ｗ／ｖ）デキストロースを含有する陽性増殖対照ウェル中で観察されるまで、グリカンａｒａ５０ｇａｌ５０、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３，ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｘｙｌ１００、ａｒａ１００、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ｒｈａ１００、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、市販のアカシア繊維、市販のＦＯＳ、及びデキストロースに、９６ウェルマイクロプレート中の０．５％（ｗ／ｖ）の最終濃度で、１ウェル当たり２００μＬの最終体積で、３７℃で１８〜４８時間、好気的に曝露された。インキュベーション時間の終わりに、各単離物についてのＯＤ６００測定値が、製造業者の仕様書に従って、Ｇｅｎ５ ２．０ソフトウェア付きのＢｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ２リーダーを用いて得られた。測定値は、著しく異なるＯＤ６００範囲内で増殖する菌株によるグリカン利用の比較を促進するために、試験グリカン上の単離物のＯＤ６００読み出しを、０．５％（ｗ／ｖ）デキストロースを補充した培地内の単離物のＯＤ６００で除算することによって正規化された。表８及び９は、得られた結果を要約する。
Figure 2018502926

共生菌株の増殖を支持したほとんどのグリカンをこのアッセイでは試験した。Ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｇａｌ１００、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８、ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｇｌｕ１００、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、ａｒａ５０ｘｙｌ５０ ｘｙｌ１００、及びａｒａ１００は、９つの共生生物のうちの少なくとも５つの増殖を支持した（表８を参照のこと）。
表８：共生細菌のグリカンを支持した増殖
Figure 2018502926

いくつかのグリカンは、試験した病原体よりも試験した共生生物の良好な増殖を支持した：ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３，ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００ ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｘｙｌ１００、及び市販のＦＯＳ対照は、９つの共生単離物のうちの５つ以上、及び４つの病原性単離物のうちの２つ以下の増殖を支持し、正規化増殖値は少なくとも０．２であった。このアッセイでは、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０及びｇａｌ７５ｘｙｌ２５はそれぞれ、共生生物及び病原体の大部分を支持し、正規化増殖値は少なくとも０．２であったが、それらは、病原体よりも大きい割合の共生生物でより高いレベルの増殖を支持し、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５は、９つの共生生物のうちの６つ及び４つの病原体のうちの１つにおいて０．６超の正規化増殖値を得、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０は、９つの共生生物のうちの４つ及び４つの病原体のうちの０において０．６超の正規化増殖値を得た。このアッセイでは、１つのグリカンが病原体及び共生生物の増殖を支持した：ｍａｎ６２ｇｌｕ３８は、正規化増殖値が少なくとも０．２である、４つの病原体のうちの４つ及び９つの共生生物のうちの少なくとも８つの増殖を支持し、正規化増殖値が０．６超である、４つの病原体のうちの３つ及び９つの共生生物のうちの６つ以下の増殖を支持した。このアッセイでは、あるグリカンが共生生物または病原体の大部分を支持しなかった：ｒｈａ１００及び市販のアカシア繊維対照は、９つの共生生物のうちの２つ以下及び４つの病原体のうちの２つ以下を支持し、正規化増殖値は０．２超であった（表９を参照のこと）。
表９：選択されたグリカンにおける共生生物及び病原性細菌の分化増殖
Figure 2018502926

これらのデータは、グリカン治療剤が共生細菌の増殖を支持し、グリカンのある特定の亜群が、病原体を上回って共生生物の増殖を特異的に支持することを示唆している。
実施例９．インビトロでの微生物集団におけるグリカンの効果
グリカンの所望の組成物を決定するために、細菌培養物は、候補グリカンの存在下で増殖させ、それらの増殖、共同体組成物（例えば、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シークエンシングによる）、代謝産物の生成、及び表現型またはトランスクリプトミクス特性についてアッセイする。所望のグリカンは、細菌培養物内の所望の特性を導き出すそれらの能力に基づいて選択される。細胞培養物には、単一培養物、混合培養物、ヒトもしくは実験動物モデルから単離された培養物、ヒトもしくは実験動物モデルから単離され、単離物もしくは一連の単離物でスパイクされた培養物、またはヒトもしくは実験動物モデルから単離され、一連の種から枯渇した培養物（例えば、抗生物質の適用による）が含まれる。細胞培養物の力価は、実施例７と同様に決定され、細胞培養物の組成及び特性は、本明細書に記載されるように、または標準プロトコルを使用して定量化される。このアッセイは、抗生物質または他の試験化合物の存在下で行われ得る。インビトロアッセイから得られた結果は、ヒトをグリカンで治療するか、または例えば、実施例１０及び実施例１２に記載されるように、動物モデルにおける実験動物にグリカンを投与した後に得られた結果と比較され、それにより、インビトロ−インビボでの結果の相関関係を構築する。
実施例１０．ナイーブマウスの腸内の微生物叢におけるグリカンの効果
この実験は、ナイーブマウスの腸内の微生物叢及び短期間の体重におけるグリカン治療剤の効果を評価するために行われた。このモデルでは、正常なマウスは、６日間にわたって飲料水中にグリカンが投与され、糞試料が１６Ｓ ｒＲＮＡ分析のために各マウスから採取される。
８〜１０週齢のマウス、Ｃ５７Ｂｌ／６（Ｂ６Ｎ Ｔａｃ）、病原体のないマウス（ＭＰＦ；Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）は、ケージ中に個々に収容され、１用量群当たり６匹の動物を有した。動物に、研究過程を通して、ＰｉｃｏＬａｂ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ２０（「５０５３」；ＬａｂＤｉｅｔ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）または無繊維食（「ＺＦＤ」；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｏｄｅｎｔ ｄｉｅｔ ＡＩＮ−９３Ｇ：Ｄ１５０９１７０１，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）を不断給餌し、自由に水を与えた。マウスは、１２時間の明／暗のサイクルを維持した。マウスは、グリカン投与前に、７日間（−７日目〜−１日目）馴化した。
グリカンは、０日目〜５日目に、１％ 重量／体積（ｗ／ｖ）で飲料水に含有することにより、マウスに投与された。対照マウスは、グリカンを含まない水を与えられた。−２日目〜５日目に、各マウスに対して新鮮な糞収集を行った。マウスの体重は、−１日目、１日目、３日目、及び４日目にモニタリングされた。マウスの体重は、研究過程を通して著しく変化しなかった。
ゲノムＤＮＡは、糞試料から抽出され、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子の可変領域４が、増幅され、シークエンシングされた（Ｅａｒｔｈ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｗｗｗ．ｅａｒｔｈｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ．ｏｒｇ／ｅｍｐ−ｓｔａｎｄａｒｄ−ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ／１６ｓ／及びＣａｐｏｒａｓｏ ＪＧ ｅｔ ａｌ．２０１２．Ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ａｎｄ ＭｉＳｅｑ ｐｌａｔｆｏｒｍｓ．ＩＳＭＥ Ｊ．）。操作的分類単位（ＯＴＵ）は、９７％同一性で１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を整列させることによって生成された。微生物共同体は、ＵｎｉＦｒａｃ距離メトリックを用いて互いに比較された（Ｌｏｚｕｐｏｎｅ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００５ ｖｏｌ．７１ ｎｏ．１２ ８２２８−８２３５）。
著しい変化は、マウスにｘｙｌ １００調合剤を投与したときに、観察された。投与される１日前及びグリカン投与から５日後に抽出した微生物叢間のＵｎｉＦｒａｃ距離は、いずれのグリカンも受容しなかったマウスと比較して、キシロースで処置されたマウスにおいて著しく大きかった（ｐ＝０．００４３、マンホイットニー検定、図７）。アルファ多様性は、グリカンまたは水投与前及びその後に、微生物叢において計算されたシャノン指数によって測定された。シャノン指数は、キシロース投与の５日後に著しく減少した（ｐ＝０．０３１３、ウィルコクソンのペア検定、図８）。
キシロースの投与による観察されたシフトの変化は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ属（ｐｈｙｌｕｍ Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ、ｐ＝０．０３１３、ウィルコクソンのペア検定、図９ａ）、及びＢｌａｕｔｉａ属（ｐｈｙｌｕｍ Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、ｆａｍｉｌｙ Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、ｐ＝０．０３１３、ウィルコクソンのペア検定、図９ｂ）に割り当てられた配列の相対的存在度の増加に起因した。
哺乳動物の腸内の最も卓越したＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａ種は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａである。その好ましいエネルギー源は、宿主の腸内ムチンである。低繊維食の消費ならびに単糖及び脂肪の大量摂取は、粘液産生の減少をもたらす（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ／Ｖｏｌｕｍｅ １０２／Ｉｓｓｕｅ ０１／Ｊｕｌｙ ２００９，ｐｐ １１７−１２５，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ Ｓｐａｔｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｅａｒｌｅ ＫＡ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ．２０１５ Ｏｃｔ １４；１８（４）：４７８−８８）。腸粘液が薄くなると、腸透過性の増加、微生物またはそれらの構成成分、例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）の転移をもたらす場合があり、これにより、炎症を誘発する。ＬＰＳ値は、齧歯動物における高脂肪食の摂取の際に増加し、代謝症候群を発症する（代謝内毒素血症は、肥満及びインスリン耐性を引き起こす、Ｃａｎｉ ＰＤ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００７ Ｊｕｌ；５６（７）：１７６１−７２）。
Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａはインビトロでキシロを分解することが示されなかったが（実施例８、表８、ＡＭＵ．７３）、例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ等のその他の種は、ｘｙｌ１００の一次発酵に関与し得、同様に、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａの増殖を誘発し得る。例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎを持つ無菌マウスのコロニー化は、腸内杯細胞による粘液産生を誘発する（Ｗｒｚｏｓｅｋ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１３ １１：）。これは、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａの増殖のための好ましい環境を作り上げ得る。Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａによる粘液の消費は、粘液産生の増加を刺激し、微生物の内毒素ＬＰＳの漏出を防ぐ腸バリアの修復の役割を果たし得る。内毒素の減少は、炎症を軽減し、代謝症候群と関連する症状を緩和し得る。例えば、食餌性肥満モデルの齧歯動物へのＦＯＳまたはＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａの投与は、血清ＬＰＳ のレベルの低下、ならびに脂肪量及び体重の減少をもたらす。（Ｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋ ｂｅｔｗｅｅｎ Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｅｖｅｒａｒｄ Ａ，ＰＮＡＳ．２０１３ Ｍａｙ ２８；１１０（２２）：９０６６−７１）。
ＳＣＦＡプロピオン酸塩を含む、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ代謝産物は、脂肪症調節剤Ｇｐｒ４３及びペルオキシソーム増殖活性化受容体ガンマの発現を減少させ、遺伝子調節剤ヒストンデアセチラーゼＨｄａｃ３及びＨｄａｃ５の発現を増加させることが示されている（Ｌｕｋｏｖａｃ ｅｔ ａｌ．２０１４．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ ａｎｄ Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ ｏｆ Ｈｏｓｔ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｇｕｔ Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ ｍＢｉｏ ５（４）：ｅ０１４３８−１４）。有効量で投与されるとき、グリカン治療剤は、ＳＣＦＡを生成し、それにより、宿主脂肪症及び肥満を調節し得る。インビトロアッセイ（実施例８）では、Ａ．ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ単離物であるＡＭＵ．７３の増殖は、表８中に示される、１５個のグリカンのうちの８個によって支持された。
実施例１１．腸部位で細菌共同体への宿主反応におけるグリカンの効果を試験するためのインビトロでの共培養モデル
細菌は、宿主（哺乳動物）細胞からの炎症性及び抗炎症性反応の両方を引き起こすことができ、異なる細菌種は、異なる宿主応答を引き起こすことができる。グリカンの調製は、所望の宿主反応を引き起こすために細菌集団を変化させるために使用される。インビトロでの共培養モデルは、グリカンの存在下で増殖される細菌集団によって引き起こす宿主反応を測定するために使用される。有益な宿主反応を引き起こすまたは有害な宿主反応を最小限に抑える細菌集団を促進するグリカンが、このアッセイを用いて選択される。
腸からの上皮細胞株または組織は、共培養モデルにおいて使用される（Ｈａｌｌｅｒ Ｄ，Ｂｏｄｅ Ｃ，Ｈａｍｍｅｓ ＷＰ，Ｐｆｅｉｆｅｒ ＡＭＡ，Ｓｃｈｉｆｆｒｉｎ ＥＪ，Ｂｌｕｍ Ｓ，２０００．Ｎｏｎ−ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｅｌｉｃｉｔ ａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ／ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅｓ．Ｇｕｔ．４７：７９−９７）（Ｂｏｒｒｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００３．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｏｎｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｏｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｃｏｓａ．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．９８：８６５−８７０）。ヒト腸細胞様ＣａＣＯ−２細胞は、２５ｍｍの細胞培養挿入物（０．４μｍ 核膜孔径；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）における２．５×１０５ 細胞／ｍｌの密度で播種する。挿入物は、６ウェル組織培養プレート（Ｎｕｎｃ）に置き、２０％ 熱不活性化ウシ胎仔血清（５６℃、３０分間；Ａｍｉｍｅｄ）、１％ ＭＥＭ 非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）、１０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）、及び０．１％ ペニシリン／ストレプトマイシン（１０ ０００ＩＵ／ｍｌ／１０ ０００ＵＧ／ｍｌ；Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を補充したＤＭＥＭ（グルタミン、高グルコース；Ａｍｉｍｅｄ）中の３７℃／１０％ ＣＯ２で１８〜２２日培養した。細胞培養培地は、細胞が完全に分化するまで隔日に交換した。あるいは、正常なヒト細胞由来の小腸上皮及び内皮細胞及び線維芽細胞から生成された３Ｄ再構築組織モデル（ＥｐｉＩｎｔｅｓｔｉｎａｌモデル；ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）が使用される。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）は、ＭｕｌｔｉＣｅｌｌ−ＥＲＳ電圧計／オーム計を用いて決定される。組織培養挿入物は、細菌培養によるチャレンジ前に、予熱した抗生物質を含まない培地で２回洗浄する。別々に、細菌培養物は、実施例９に記載される、グリカンの調製物の存在下で増殖される。グリカンの存在下で１６〜２４時間の増殖後に、細菌懸濁液は、抗生物質を含まない培地中で調製され、１０６〜１０８のＣＦＵを、コンフルエント細胞または組織培養物に添加する。共培養物は、３７℃で４〜２４時間インキュベートする。
共インキュベーション時間の終了時に、上清を収集し、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、及びＩＬ−２３を含む、炎症及び免疫調節サイトカインについて分析する。この分析は、標準プロトコルに従って、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）または他の同等の定量化技術（例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘ Ａｓｓａｙ；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）によって行われる。広範囲の反応を分析するために、遺伝子発現（例えば、マイクロアレイによる）またはトランスクリプトミクス（例えば、ＲＮＡ−Ｓｅｑによる）分析は、標準プロトコルに従って、細胞を溶解し、ＲＮＡを精製することによって行われる。この手順は、炎症性サイトカイン、免疫調節サイトカイン、抗菌ペプチドをコードする遺伝子、及び他の関連性のある宿主反応を分析するために使用される。
実施例１２．クロストリジウム・ディフィシル感染症のマウスモデルにおけるグリカンの効果
この実験は、クロストリジウム・ディフィシル感染症のマウスモデルにおけるグリカン治療剤の効果を分析するために行われた（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，２００８，Ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３５（６），１９８４−１９９２）。このモデルでは、正常マウスに、ヒト臨床疾患のそれらの発症及び兆候に対して同様のＣ．ディフィシル感染症及び疾患症状に感染しやすい状態にする抗生物質レジメンが投与された。ヒトにおける、疾患は、ほとんどの場合、腸内毒素症をもたらし、続いて、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅによる結腸のコロニー化を増大させると考えられる、広範囲の抗生物質への曝露の結果である。Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの生物負荷の増大は、細菌及び結腸炎症による毒性産生をもたらす。ヒトにおける臨床症状は、下痢、体重減少、腸炎、発熱、及び脱水症を含む。Ｃ．ディフィシル感染症及び疾患の臨床所見は、米国において、１年間で約７５０，０００の症例がある。
マウス（雌Ｃ５７ＢＬ／６、８〜１０週齢、各１６〜１８グラム；Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、１ケージ当たり３匹の群で収容し、１処置群当たり４つのケージを有した。マウスは、０日目にＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ・ｄｉｆｆｉｃｉｌｅチャレンジする１４日前の−１４日目に開始して、９日間、飲料水中の抗生物質の混合物に曝露された。抗生物質の混合物は、１％ グルコース、カナマイシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ゲンタマイシン（０．０４４ｍｇ／ｍｌ）、コリスチン（１０６２．５Ｕ／ｍｌ）、メトロニダゾール（０．２６９ｍｇ／ｍｌ）、シプロフロキサシン（０．１５６ｍｇ／ｍｌ）、アンピシリン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、及びバンコマイシン（０．０５６ｍｇ／ｍｌ）から成った。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ・ｄｉｆｆｉｃｉｌｅチャレンジする３日前（−３日目）に、マウスは、強制経口（経口投与）によって体積０．５ｍＬの蒸留水中で単一用量のクリンダマイシン（１０ｍｇ／ｋｇ）を受容した（表１０を参照のこと）。すべての化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。０日目に、マウスは、体積０．５ｍＬの蒸留水中で、１マウス当たり約４．５ｌｏｇ１０胞子で、経口投与によって、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ・ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（菌株ＶＰＩ １０４６３（ＡＴＣＣ−４３２５５））胞子によりチャレンジされた。
表１０：処置
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Ａ．疾患関連の表現型
疾患関連の表現型は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ・ｄｉｆｆｉｃｉｌｅチャレンジ日（０日目）に開始し、１０日目まで１０日間記録された。不活発、猫背の姿勢、及び毛の逆立ち、湿った尾／腹部、及び低温症を含む表現型は、０〜４で採点された：正常＝０；不活発＝１；不活発＋猫背＝２；不活発＋猫背＋湿った尾／腹部（下痢）＝３；及び不活発＋猫背＋湿った尾／腹部＋低温症＝４。動物の死亡（０日目〜１０または１１日目）及び体重（１日目〜７日目及び１０日目）もモニタリングされ、記録された。０日目と比較して、２５％超の体重減少を示したマウスは、苦痛を最小限にして殺処分した。
これらの研究では、湿った尾／腹部（下痢；「３」の臨床スコア）を有する動物はすべて、死に至った。下痢は、結腸炎症の兆候であり、出血は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅコロニー化／感染の齧歯動物モデルに見られる体重減少への要因である。
これらの実験では、６日目を通して死亡から動物を守る処置の能力は、例えば、ヒトにおける疾患の予防を示す。７〜１１日目に、死亡から動物を守る処置の能力は、これらのモデルにおける疾患再発を防いだ。
さらに、マウス及びヒトの両者におけるＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ・ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの腸内コロニー化を示す、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ・ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ胞子のキャリッジは、０日目〜６日目に毎日評価された。胞子ＣＦＵ計数については、マウスからの糞ペレットをリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の５０％エタノール中に懸濁し、ボルテックスした。試料を室温で１時間インキュベートし、十分にボルテックスし、ＰＢＳ中で連続希釈した。得られた懸濁液をＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ・ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ選択的なＴＣＣＦＡ寒天（Ｔｅｋｎｏｖａ，Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ ＣＡ）に適用し、嫌気性雰囲気で３７℃で一晩増殖して、ＣＦＵを計数した。
処置の効果は、グリカン処置群、未処置（淡水）群、及びバンコマイシン処置群における疾患関連表現型を比較することによって評価された。ＦＯＳは、市販の非消化フラクトオリゴ糖である。抗生物質及びクロストリジウム・ディフィシル関連下痢（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｏｌｉｇｏｆｒｕｃｔｏｓｅ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｉａｒｒｈｅａ．Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００５；２１：４６９−４７７）及びクロストリジウム・ディフィシル再発（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃ Ｏｌｉｇｏｆｒｕｃｔｏｓｅ ｏｎ Ｒｅｌａｐｓｅ ｏｆ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｉａｒｒｈｅａ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ Ｈｅｐａｔｏｌ ２００５（３）：４４２−４４８．）のための処置介入として市販のＦＯＳを用いて臨床試験は、異なる結果を生み出し、前者の試験は、ＦＯＳ処置の効果を示さず、後者は、疾患回帰の減少を示す。
生存
動物の生存に関して、水で処置した動物（ビヒクル）とグリカンまたはバンコマイシンのいずれかで処置した動物との間で有意な差異があった（図１０）。動物への処置は、４日目（バンコマイシンについては）及び６日目（グリカンについては）に中断し、動物の死亡／臨床スコアは、１０日目または１１日目に評価した。水で処置した動物については、７５％の動物が４日目に死亡した（図１０）。バンコマイシンで処置した動物のすべて（１００％）は、７日目まで生存した。しかしながら、バンコマイシン処置群の１７％の動物が、１０日目までに死亡した。バンコマイシン処置群における残りの生存者は、０を超える臨床スコアを有した。グリカン処置群（Ｌ＝処置日数−１５〜６；Ｓ＝日数−１〜６）については、６日目までの死亡は、以下の通りであった：ｇｌｕ１００（Ｌ）、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３（Ｌ）、及びｇｌｕ５０ｇａｌ５０（Ｌ及びＳ）については、死亡は０％であった。ａｒａ１００（Ｓ）、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３（Ｓ）、ｇｌｕ１００（Ｌ）、及びＦＯＳ（Ｌ）については、８％の動物が死亡した。ａｒａ１００（Ｌ）及びＦＯＳ（Ｓ）については、２５％の動物が死亡した。すべてのグリカン処置の生存者は、０の臨床スコアでとどまり、７〜１１日目の死亡がなかった。ｇｌｕ１００（Ｌ及びＳ）、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３（（Ｌ及びＳ）、ａｒａ１００（Ｓ）、及びｇｌｕ５０ｇａｌ５０（Ｌ及びＳ）群の動物は、「３」の臨床スコアを示さず、これらの処置が下痢を予防したことを示した。未処置対照群の動物のうちの２匹が下痢を示した。
体重減少
試験したグリカンのうちのいずれかで処置した動物の体重減少は、水処置動物よりも有意に少なかった（図１１、＊＊＊Ｐ＜０．００１；反復測定ＡＮＯＶＡ、ボンフェローニ補正多重比較）。グリカン処置動物における体重減少プロファイルは、バンコマイシン処置群のものには有意差がなかった。
Ｂ．Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ胞子のキャリッジにおける処置の効果
０〜６日目に、マウスの糞中のＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ胞子の存在が評価された。バンコマイシン処置動物は、いずれの日にもそれらの糞中には検出可能な胞子がなかった。グリカンまたは水で処置したマウスは、２〜６対数１０ＣＦＵ／グラムの糞があった。６日目にＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ胞子のキャリッジにかかわらず、グリカン処置動物は、１０日目まで健康であり、７日目及び１０日目に臨床スコアは０であった。すべてのバンコマイシン処置動物は、１０日目に臨床症状を示し、１７％死亡した。
Ｃ．微生物腸内の構成物質におけるグリカン関連シフト
いかに腸内の微生物叢組成物がグリカン治療剤での処置に応答するかを決定するために、Ｅａｒｔｈ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔからの標準プロトコルを用いたＶ４可変領域における糞ペレットの１６Ｓ ｒＲＮＡシークエンシングが行われた（ｗｗｗ．ｅａｒｔｈｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ．ｏｒｇ／ｅｍｐ−ｓｔａｎｄａｒｄ−ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ／）。
グリカン処置の終了後の６日目に、グリカンならびにＦＯＳまたはビヒクル及びバンコマイシン対照で処置したマウス（ＬまたはＳ）の腸内の微生物叢系統発生組成物間の有意差があった（表１１）。
表１１．ビヒクル、バンコマイシン、またはＦＯＳ対照でのグリカン処置間の終了組成物の比較
Figure 2018502926


＊ａｄｊ．Ｐ＜０．０５、＊＊ａｄｊ．Ｐ＜０．０１、＊＊＊ａｄｊ．Ｐ＜０．００１；対アドニス、ボンフェローニ補正多重比較
異なる細菌属は、様々なグリカン処置、バンコマイシン処置、または水対照により相対的存在度を増加した。図１２は、グリカンまたはバンコマイシンによる処置直前（−１日目）から処置直後（６日目）の特定の細菌属の相対的存在度の変化を示す。Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属は、ａｒａ１００、ＦＯＳ、及びｇｌｕ５０ｇａｌ５０処置において増加した。Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属は、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３処置において増加した。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ 属は、ＦＯＳ、ｇｌｕ１００、及びｇｌｕ５０ｇａｌ５０処置において増加した。Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ耐性マイクロバイオーム組成物と正に相関することを示している（Ｓｅｅｋａｔｚ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，２０１４，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）。とりわけ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属は、すべての処置において減少し、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓは、ＦＯＳ、ｇｌｕ１００、及びｇｌｕ５０ｇａｌ５０処置において減少した。Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓは両方とも、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感受性マイクロバイオーム組成物と正に相関することがこれまでに観察されている（Ｓｅｅｋａｔｚ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，２０１４，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）。
いくつかの二次胆汁酸は、インビトロでのＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ増殖を減じることが示されている。腸内マイクロバイオームの一次胆汁酸を二次胆汁酸に変換する能力は、Ｃ．ディフィシル感染症に直接拮抗すると仮定されている。３つのグリカン（ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ａｒａ１００、及びｇｌｕ５０ｇａｌ５０）はすべて、一次胆汁酸を二次胆汁酸に変換するために腸内マイクロバイオームの予測された機能的潜在性を増加した（図１３）。これは、バンコマイシン対照には観察されなかった。さらに、あるグリカン（ｇｌｕ１００）及び市販のＦＯＳは両方とも、平均して、腸内マイクロバイオームの予測された機能的潜在性を減少した。機能の予測は、ＰＩＣＲＵＳＴ（ｐｉｃｒｕｓｔ．ｇｉｔｈｕｂ．ｉｏ／ｐｉｃｒｕｓｔ／）を用いて１６Ｓ ｒＲＮＡシークエンシングから行われた。
二次胆汁酸の産生は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの発芽及び増殖の低下につながり、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅファミリーのメンバーは、二次胆汁酸の産生ならびにＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ発芽及び増殖に対する耐性と関連している（Ｔｈｅｒｉｏｔ ＣＭ，Ｂｏｗｍａｎ ＡＡ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ ＶＢ．２０１６．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｌｔｅｒ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｌｌｏｗ ｆｏｒ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ｓｐｏｒｅ ｇｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｔｈｅ ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．ｍＳｐｈｅｒｅ １（１）：ｅ０００４５−１５．）グリカン治療剤は、有効量で投与されたときに、二次胆汁酸を産生する細菌種を調節し、それにより、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの発芽、増生、及びコロニー化に対する耐性を促進し得る。
実施例８のインビトロアッセイでは、ＲｕｍｉｎｏｃａｃｃｅａｅファミリーのメンバーであるＲＯＢ．７４の増殖は、１５個のグリカンのうちの１３個によって支持され、ＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅファミリーのメンバーであるＣＳＣ．３２及びＣＮＥ．３１の増殖は、それぞれ、表８中に示されるように、１５個のグリカンのうちの６個及び７個によって支持された。ｇｌｕ５０ｇａｌ５０及びａｒａ１００の２つのグリカン治療剤は、Ｃ．ディフィシル感染症のマウスモデルにおける二次胆汁酸生合成経路の相対的存在度を著しく増加させた（図１３）。
腸内の微生物叢のアルファ多様性（シャノン指数によって測定）はすべて、グリカンでの処置直前（−１日目）から処置直後（６日目）に増加した（図１４）。
クロストリジウム・ディフィシル感染症について広く用いられている動物モデルにおいて得られたこれらの結果は、グリカン治療剤がＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅによって引き起こされた体重減少を軽減し、生存を改善したことを示唆している。選択されたグリカンは、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ耐性（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、及びＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ増殖にはあまり好ましくない状態（例えば、二次胆汁酸の存在を増加）の一因となる細菌属の増殖を促進すると思われる。
実施例１３．大腸炎のマウスモデルにおけるグリカンの効果
この実験は、大腸炎のマウスモデルにおけるグリカン治療剤の効果を分析するために行われた（Ｏｋａｙａｓｕ ｅｔ ａｌ，１９９０，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｌｉａｂｌｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｃｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ９８：６９４−７０２）。このモデルでは、正常マウスに、ヒト臨床疾患におけるそれらの発症及び兆候に対して同様の疾患症状の発症を引き起こした飲料水中にデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）が投与された。ヒト潰瘍性大腸炎は、１００，０００人当たり約１５０〜３００の有病率を有する、腸管の進行性の炎症性疾患である。潰瘍性大腸炎は、共生微生物叢に対する異常な宿主免疫反応の結果であり、結腸に限定され、びまん性粘膜炎症を含む。ヒトの症状は、結腸炎症／潰瘍、体重減少、及び血液を含有し得る下痢を含む。
マウス（雄Ｃ５７ＢＬ／６、６〜８週齢、各２２〜２４グラム；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＭＡ）を、１ケージ当たり８匹の群で収容し、１処置群当たり１つのケージを有した。２．５％ ＤＳＳを投与しないビヒクル対照群は、６匹のマウスからなった。マウスに、−７日目（ＤＳＳ投与の７日前）〜１４日目に、飲料水中に１％ 濃度のグリカン治療剤が投与された。０〜５日目に、マウスに、大腸炎表現型を誘発するために、飲料水中に２．５％のＤＳＳ（ＭＰ Ｂｉｏ，Ｓａｎｔａ Ａｎａ ＣＡ；３６，０００〜５０，０００Ｄａ）が投与された。
疾患関連の表現型は、０日目の開始から１１日目の１２日間記録された。採点された表現型は、体重、下痢の発生率、及び便中の血液であった。さらに、結腸炎症の内視鏡的分析が、１４日目に行われた。以下の採点システムが使用された：ナイーブ、浮腫もしくは粘膜の腐肉形成なし、明らかな血管増生＝０；浮腫、粘膜の腐肉形成、血管増生の減少＝１；浮腫、粘膜の腐肉形成、血管増生の減少、摩損＝２；活動性の出血、びらん＝３；活動性潰瘍、びらん＝４。組織病理学的分析は、すべてのマウスの末端結腸試料において行われた。結腸部分は、ホルマリンで固定され、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色された。粘膜びらん、結腸腺の喪失、ならびに再生（増殖性）粘膜及び腺上皮を含む貫壁性炎症に対する粘膜を含む、結腸病変の半定量分析が使用された。表現型のすべては、ヒト大腸炎のものを模倣する。このモデルでは、体重減少は、概して、１０日目に生じる。
すべての動物に、０〜５日目に、飲料水に２．５％ ＤＳＳが投与された。１％の濃度の、ＦＯＳ（市販、対照）；ｇｌｕ１００；ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９；アカシア繊維（市販、対照）のグリカン治療剤が、−７日目〜１４日目に、動物の飲料水中に送達された。対照群は、グリカン含有水の代わりに、淡水を与えられた。
試験処置の効果は、グリカン処置群及び未処置（淡水）群における疾患関連表現型を比較することによって評価された。ＦＯＳ（Ｎｕｔｒａｆｌｏｒａ ＦＯＳ；ＮＯＷ Ｆｏｏｄｓ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｄａｌｅ ＩＬ）は、市販の非消化フラクトオリゴ糖である。アカシア繊維（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｏｗｄｅｒ，ＮＯＷ Ｆｏｏｄｓ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｄａｌｅ，ＩＬ）は、市販の食物繊維補助食品である。
ｇｌｕ１００及びｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９での処置は、淡水（ビヒクル対照）またはアカシア繊維で処置した動物と比較して、マウスにおける内視鏡検査によって評価されるように、０〜１１日目の下痢の発病率、及び体重減少を軽減し（図１５）、結腸炎症を著しく減少した（１４日目；図１６）。マウスからの結腸試料の組織病理学的結果は、グリカンの有効性に関しては、内視鏡的分析からの結果を反映した。対照及び処置群における下痢発病率の累積日数は、以下の通りであった：水対照群：１０日間；アカシア繊維：１４日間；ＦＯＳ：４日間；ｇｌｕ１００：２日間；ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９：３日間。総合すれば、これらのデータは、グリカン治療剤が、大腸炎のモデルマウスにおいて有意な予防効果を有することを実証する。
大腸炎の広く用いられている動物モデルにおいて得られたこれらの結果は、グリカン治療剤が、内視鏡検査及び組織病理学によって評価されるように、ＤＳＳ誘発性体重減少、下痢、ならびに結腸炎症及び損傷を軽減することを示唆している。
実施例１４．食餌性肥満のマウスモデルにおけるグリカンの効果
この実験は、高脂肪食餌性肥満のマウスモデルにおけるグリカン治療剤の効果を分析するために行われた（Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｌｉａｏ，Ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１２；８２１：４２１−４３３）。このモデルでは、正常マウスに、６週間にわたって、６０％ 脂肪含量を含む食餌を与えた。これらのマウスは、低（１０％）脂肪食を与えられたマウスと比較して多重の著しい増加を示した。ヒトでは、肥満は、２種の糖尿病及び心血管疾患の発症を含む、健康への悪影響を有し得る程度までの過剰な体脂肪の累積である。肥満の主な原因は、過剰な食物エネルギーの摂取、身体活動の欠如、及び遺伝性素因である。米国では、約３８％の成人（７８００万人）及び１７％の子供及び青少年（１３００万人）が肥満である。食餌性肥満のマウスモデルは、体重増加、除脂肪体重の減少、器官生理学の変化、及び糖尿病のマーカーの変化を含む、ヒト疾患エンドポイントを繰り返す。
マウス（雄Ｃ５７ＢＬ／６、８〜１０週齢、各１６〜１８グラム；Ｔａｃｏｎｉｃ Ｌａｂｓ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）を、１ケージ当たり１〜２匹の群で収容し、１処置群当たり８匹の動物を有した。マウスに、高（６０％）脂肪食（脂肪により寄与される総キロカロリーの６０％）（Ｄ１２４９２；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、または１０％ 脂肪を含む調和のとれた食事（脂肪により寄与される総キロカロリーの１０％）（Ｄ１２４５０；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ）が与えられた。この食事レジメンで１週間後、高脂肪食のマウスに、グリカン（飲料水中に自己投与；０日目〜４４日目）：飲料水中に０．３％重量／体積（ｗ／ｖ）のｇｌｕ１００または１％（ｗ／ｖ）のｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、飲料水中に６％、１％、または０．３％（ｗ／ｖ）の市販のＦＯＳ（Ｎｕｔｒａｆｌｏｒａ ＦＯＳ；ＮＯＷ Ｆｏｏｄｓ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｄａｌｅ ＩＬ）、または淡水（対照）が投与された。低脂肪食を摂取するマウス群は、淡水（対照）が与えられた。食餌は、研究を通して各群において同じであった。
体重増加
体重は、０日目〜４４日目で、隔日でモニタリングされた。高脂肪食のマウスは、低脂肪給餌マウスよりも著しく速いペースで体重が増加した。ｇｌｕ１００（飲料水中０．３％）及びｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９（飲料水中１％）での処置は、水（ビヒクル）で処置したマウスと比較して、高脂肪給餌マウスにおいて０日目〜４１日目で体重増加曲線の傾きを著しく低下させた（図１７Ａ及び図１７Ｂ）。ＦＯＳは、いかなる用量であっても、水対照動物と比較して、体重変化の割合（％）の傾きにおいて有意な効果がなかった。
グルコース耐性
４２日目に、マウスは、それらを１２時間空腹にし、強制経口用量のグルコースを投与することによって経口グルコース耐性試験に供した（２グラム／ｋｇ；Ａｙａｌａ ｅｔ．ａｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｐｅｒａｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ ｄｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ａｎｄ ｐｅｒｆｏｒｍｉｎｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｔｅｓｔｓ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ＆ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ３，５２５−５３４（２０１０））。血糖値は、グルコース投与から１２０分後に、携帯型血糖計（Ｏｎｅ Ｔｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａ（登録商標）；ＬｉｆｅＳｃａｎ Ｉｎｃ，Ｗａｙｎｅ ＰＡ）を用いてモニタリングされた。高脂肪食のマウスは、脂肪食を与えられたマウスよりも体循環からグルコースを除去する能力が低かった（図１８）。ｇｌｕ１００（０．３％）及びｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９（１％）で処理した高脂肪給餌マウスは、高脂肪給餌水対照マウスと比較して、血糖値が低かった。これらの値は、低脂肪給餌水対照マウスにより類似した。
脂肪パッドの発生
４４日目に、マウスの精巣上体の脂肪パッドが取り出され、計量された。全体重の割合として脂肪パッドの重量は、脂肪パッドの重量の増加がより低い除脂肪体重に相当する、除脂肪体重の代用評価項目として使用された。ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９（１％）で処理され、高脂肪給餌マウスは、水対照マウス（図１９）または高脂肪給餌ＦＯＳ処理マウスよりも脂肪パッド／体重（％）が低かった。
肥満モデルにおけるこれらの３つの評価項目における結果は、長期モデルがモデルにおいて評価される他のパラメータにおいて著しい変化をもたらし得ることが示唆されている（Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｌｉａｏ，Ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１２；８２１：４２１−４３３）。例えば、高脂肪給餌マウスは、低脂肪給餌マウスと比較したときに、複数の臓器の変化を示すであろう。実験の１２週目を超えると、マウスは殺処分され、分析のために、ある特定の組織は、分析のために採取／処理される。結腸及び盲腸を収集、秤量、測定し、肥満マウスは、より短い結腸及び盲腸で、結腸の重量が減少するであろう。盲腸内容物は、１６Ｓ ＲＮＡ及び代謝産物のその後の分析のために保存のために瞬間冷凍する。肝臓を収集、秤量し、組織病理学のためにホルマリン中に保存する。高脂肪給餌マウスは、低脂肪給餌マウスよりも肝臓重量が多い傾向がある。血液試料が採血され、炎症マーカー（ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、及びＫＣ／ＧＲＯ）、臨床化学（コレステロール、トリグリセリド）、及びリボ多糖類（ＬＰＳ）レベルの測定のための血漿に処理される。高脂肪給餌マウスは、炎症マーカーのレベルが増加し、より高いコレステロール、トリグリセリド、及び循環ＬＰＳレベルを有する。モデルにおけるこれらの評価項目のすべては、ヒトにおいて観察されるように、肥満の同様の兆候を試験する。選択されたグリカンは、より短い結腸及び盲腸の発生または程度を軽減し、結腸重量を減少する。選択されたグリカンは、肝臓重量の増加の発生または程度を軽減する。選択されたグリカンは、炎症マーカーの存在の発生または程度を軽減し、コレステロール及び／または全身性ＬＰＳレベルを軽減する。
食餌性肥満について広く用いられている動物モデルにおいて得られたこれらの結果は、グリカン治療剤が高脂肪食物由来の体重増加を防ぎ、血糖を除去し、除脂肪／脂肪体組成を増大させる能力を改善し得ることを示唆している。
実施例１５．マウスモデルにおける遺伝子発現におけるグリカンの効果
この試験は、２群のマウスを用いて行われる。対照群のマウスは、標準的な食事が与えられ、異なる処置群のマウスは、グリカンを補充した標準的な食事が与えられる。１〜３０日後に、血液試料をマウスから採血し、マウスを殺処分し、対象となる腸、肝臓、皮膚、及び他の部位からの組織を採取し、−８０℃で保存する。ＲＮＡは、組織から単離され、ｃＤＮＡに変換する。ＧｅｎｅＣｈｉｐ Ｍｏｕｓｅ Ｇｅｎｏｍｅ ４３０ ２．０ Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）は、未処置動物及びグリカン処置動物の約１４，０００個のネズミ遺伝子の差次的発現を分析するために使用される。実験プロトコル及び生データ分析は、製造業者の取扱説明書及び標準的なプロトコルに従って行われる。様々なプロセスにおける特異的に発現された遺伝子及びそれらの関係の生物学的機能は、ＲｅｆＧｅｎｅ（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｒｅｆｇｅｎｅ．ｃｏｍ／）、ＣＴＤ（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｔｏｘｉｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔａｂａｓｅ：ｃｔｄ．ｍｄｉｂｌ．ｏｒｇ／）、ＭＧＩ（Ｍｏｕｓｅ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：ｗｗｗ．ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．ｊａｘ．ｏｒｇ／）、ＫＥＧＧ（Ｋｙｏｔｏ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅｓ：ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ／ｇｅｎｅｓ．ｈｔｍｌ）のデータベースから得られる。この手順は、炎症性サイトカイン、免疫調節サイトカイン、抗菌ペプチド、及び他の関連性のあるエフェクタ分子をコードする遺伝子の差異的な発現を同定するために使用される。
表１：胃腸管の属レベルの微生物の構成物質
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表２：微生物代謝産物
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表３：健常ヒトにおける大腸（小腸と比較して）において優勢である属レベルの微生物の構成物質
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表４：健常ヒトにおける小腸（大腸と比較して）において優勢である属レベルの微生物の構成物質
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表５：ポリフェノール
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同等物及び範囲
本出願は、様々な交付済み特許、公表された特許出願、学術論文、及び他の刊行物を指し、これらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参照文献のうちの何らかと本出願との間で矛盾がある場合、本出願が制御するものとする。さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は特許請求の範囲のうちのいずれか１つ以上から明確に排除され得る。かかる実施形態は、当業者には周知であると見なされるため、排除が本明細書に明確に記述されない場合であっても除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連しているかどうかであっても、何らかの理由で、いかなる特許請求の範囲からも除外され得る。
当業者は、単なる通常の実験を用いて、本明細書に記載される特定の実施形態の多くの同等物を認識し、または解明することができるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の範囲は、添付の特許請求の範囲に記述されるが、上の発明の詳細な説明、図面、または実施例に限定されることは意図されない。当業者は、この説明への様々な変更及び修正が、以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の精神または範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解されよう。

Claims (142)

  1. ヒト対象の胃腸の微生物叢における細菌分類群の存在度を調節するのに用いるための薬学的組成物であって、前記組成物が前記細菌分類群の存在度を調節するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含み、
    ｉ）前記グリカン治療調合剤が分岐グリカンの混合物を含み、前記調合剤中の前記グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が少なくとも０．０１であり、
    ｉｉ）前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつ
    ｉｉｉ）前記調合剤中の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１である、組成物。
  2. 前記細菌分類群が、少なくとも第１及び第２の細菌分類群を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記調合剤が分岐オリゴ糖を含む、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記調合剤中の前記グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、少なくとも０．０５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記グリコシド結合のうちの少なくとも２つが、独立して、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、または１−＞６グリコシド結合を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記グリコシド結合のうちの少なくとも３つが、独立して、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、または１−＞６グリコシド結合を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記グリコシド結合のうちの少なくとも４つが、独立して、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、または１−＞６グリコシド結合を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記グリカン単位が、テトロース、ペントース、ヘキソース、及びヘプトースの群から選択される単糖類のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記グリカン単位が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、及びラムノースの群から選択される単糖類のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも２０％（重量または数で）が、事前選択された基準レベルを超える２グリカン単位の反復単位を含まない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記グリカン治療調合剤が、合成であり、天然のオリゴ糖または多糖源から単離されたものでない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記ヒト対象の胃腸の微生物叢における前記細菌分類群の存在度が、独立して、少なくとも約５％修正される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記ヒト対象の胃腸の微生物叢における前記細菌分類群の存在度が、独立して、少なくとも約５％増加する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記ヒト対象の胃腸の微生物叢における前記細菌分類群の存在度が、独立して、少なくとも約１０％増加する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記ヒト対象の胃腸の微生物叢における前記細菌分類群の存在度が、独立して、少なくとも約５％減少する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記細菌分類群が、共生細菌分類群を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記細菌分類群が、病原細菌分類群を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記細菌分類群が、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｐｏｒｔｉｅｒａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ、Ｖｉｂｒｉｏ、及びＹｅｒｓｉｎｉａの群から選択される属を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記細菌分類群が、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの群から選択される属を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 前記細菌分類群が、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの群から選択される属を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 前記細菌分類群が、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ及びＢｌａｕｔｉａの群から選択される属を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記細菌分類群が、小腸または大腸において優勢である分類群を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 小腸において優勢である前記細菌分類群が、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｒｙｏｃｏｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、及びＴｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒの群から選択される属を含む、請求項２２に記載の組成物。
  24. 大腸において優勢である前記細菌分類群が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓの群から選択される属を含む、請求項２２に記載の組成物。
  25. 前記組成物が、ポリフェノール調合剤をさらに含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 前記ポリフェノール調合剤が、植物源材料から単離された植物ポリフェノールを含む、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記植物源材料が、ブルーベリー、クランベリー、ブドウ、モモ、プラム、ザクロ、大豆、赤ワイン、紅茶、または緑茶を含む、請求項２６に記載の組成物。
  28. 細菌分類群の存在度の調節が、腸内毒素症を治療する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 薬物または治療によって誘導された症状を軽減させるのに有効な量でグリカン治療調合剤を含む、ヒト対象における薬物または治療誘導性の症状を軽減させるのに用いるための薬学的組成物であって、
    ｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンの混合物を含み、前記調合剤中の前記グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、少なくとも０．０１であり、
    ｉｉ）前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつ
    （ｉｉｉ）前記調合剤中の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１である、組成物。
  30. 前記薬物または治療誘導性の症状が、膨満感、下痢、嘔吐、吐き気、及び便秘の群から選択される、請求項２９に記載の組成物。
  31. 前記薬物または治療誘導性の症状が、下痢である、請求項２９に記載の組成物。
  32. 前記薬物または治療誘導性の症状が、便秘である、請求項２９に記載の組成物。
  33. 前記組成物が薬物誘導性の症状を軽減し、前記組成物が、前記薬物の投与の前、それと同時に、またはその後に投与される、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
  34. 前記薬物が、抗糖尿病薬、免疫抑制薬、抗菌薬、化学療法薬、抗精神病薬、プロトンポンプ阻害薬、または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
  35. 前記薬物が、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、アモキシシリン−クラブラネート、セフィキシム、エファロスポリン、フルオロキノロン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アジスロマイシン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、イマチニブ、レナリドマイド、イムブルビカ、イピリムマブ、ペルツズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、ラパチニブ、エルロチニブ、カルムスチン、エトポシド、アラシチン、メルファラン、シタラビン、ダウノルビシン、アムサクリン、ミトキサントロン、オランザピン、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、オメプラゾール、スクラルファート、エソメプラゾール、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、ニメスリド、アスピリン、メトホルミン、パロキセチン、バルプロ酸、及びクロザピンの群から選択される、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 前記組成物が、治療誘導性の症状を軽減させ、前記治療が、放射線治療または手術を含む、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
  37. 前記薬物または治療誘導性の症状が、治療レジメン中に前記対象によって示される、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
  38. 前記１つ以上の症状の前記軽減が、前記治療レジメンに対する前記対象によるコンプライアンスを増大させる、請求項２９〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
  39. 前記１つ以上の症状の前記軽減が、前記治療レジメン中に投与される、高投与量の前記薬物に対する前記対象の耐性を増大させる、請求項２９〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
  40. ヒト対象の胃腸管中の微生物多様性を調節するのに用いるための薬学的組成物であって、前記微生物多様性を調節するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含み、
    ｉ）前記グリカン治療調合剤が分岐グリカンの混合物を含み、前記調合剤中の前記グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が少なくとも０．０１であり、
    ｉｉ）前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつ
    ｉｉｉ）前記調合剤中の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１である、組成物。
  41. 前記微生物多様性が、細菌多様性を含む、請求項４０に記載の組成物。
  42. シャノン多様性が、少なくとも約５％増加または減少する、請求項４０または４１に記載の組成物。
  43. シャノン多様性が、少なくとも約１０％増加または減少する、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
  44. シャノン多様性が、少なくとも約２０％増加または減少する、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
  45. シャノン多様性が、少なくとも約０．３対数倍増加または減少する、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
  46. シャノン多様性が、少なくとも約０．６対数倍増加または減少する、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
  47. Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度が調節される、請求項４０〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
  48. Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度が、少なくとも約５％増加する、請求項４０〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
  49. Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも２つの細菌分類群の存在度が調節される、請求項４０〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
  50. Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｖｅａｅ）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される少なくとも２つの細菌分類群の存在度が、少なくとも約５％増加する、請求項４０〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
  51. Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度が調節される、請求項４０〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
  52. Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの属の群から選択される少なくとも２つの細菌分類群の存在度が調節される、請求項４０〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
  53. Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ及びＢｌａｕｔｉａの属の群から選択される少なくとも１つの細菌分類群の存在度が調節される、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の組成物。
  54. Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ及びＢｌａｕｔｉａの細菌属の両方の存在度が調節される、請求項４０〜５３のいずれか一項に記載の組成物。
  55. 前記微生物多様性の調節が、腸内毒素症を治療する、請求項４０〜５４のいずれか一項に記載の組成物。
  56. 治療を必要とするヒト対象を治療するのに用いるための薬学的組成物であって、前記方法が、
    ａ．腸内毒素症の治療を必要とするヒト対象を同定すること、および
    ｂ．前記ヒト対象に、前記腸内毒素症を治療するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与すること、
    を含み、ここで、
    ｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンの混合物を含み、前記調合剤中の前記グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、少なくとも０．０１であり、
    ｉｉ）前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつ
    ｉｉｉ）前記調合剤中の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１である、組成物。
  57. 前記ヒト対象が、感染性疾患、障害、または状態を有する、請求項５６に記載の組成物。
  58. 前記感染性疾患、障害、または状態が、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）感染症、感染性大腸炎、またはＣ．ディフィシル大腸炎の群から選択される、請求項５７に記載の組成物。
  59. 前記感染性疾患、障害、または状態が、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢（ＣＤＡＤ）、抗生物質関連下痢（ＡＡＤ）、抗生物質誘導性下痢、旅行者下痢（ＴＤ）、小児下痢、及び（急性）感染性下痢の群から選択される下痢である、請求項５７に記載の組成物。
  60. 前記ヒト対象が、代謝性疾患、障害、または状態を有する、請求項５６に記載の組成物。
  61. 前記代謝性疾患、障害、または状態が、肥満、（インスリン耐性）前糖尿病、２型糖尿病、高空腹血糖（高血糖）、及び代謝症候群の群から選択される、請求項６０に記載の組成物。
  62. 前記代謝性疾患、障害、または状態が、高血中コレステロール、高ＬＤＬ、高血圧（高血圧症）、高トリグリセリドレベル、低ＨＤＬの群から選択される心血管リスク因子である、請求項６０に記載の組成物。
  63. 前記ヒト対象が、炎症性疾患、障害、または状態を有する、請求項５６に記載の組成物。
  64. 前記炎症性疾患、障害、または状態が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、腸炎、及び顕微鏡的大腸炎の群から選択される、請求項６３に記載の組成物。
  65. 前記炎症性疾患、障害、または状態が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、下痢、消化不良、及び非潰瘍性消化不良の群から選択される、請求項６３に記載の組成物。
  66. 前記ヒト対象が、自己免疫疾患、障害、または状態を有する、請求項５６に記載の組成物。
  67. 前記自己免疫疾患、障害、または状態が、自己免疫性関節炎、１型糖尿病、多発性硬化症、及び乾癬の群から選択される、請求項６６に記載の組成物。
  68. 前記ヒト対象が、アレルギーを有する、請求項５６に記載の組成物。
  69. 前記アレルギーが、喘息またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項６８に記載の組成物。
  70. 前記ヒト対象が、神経学的疾患、障害、または状態を有する、請求項５６に記載の組成物。
  71. 前記神経学的疾患、障害、または状態が、自閉症、高アンモニア血症、及び肝性脳症の群から選択される、請求項７０に記載の組成物。
  72. 治療が、第２の薬物または薬学的薬剤を投与することをさらに含む、請求項５６〜７１のいずれか一項に記載の組成物。
  73. 前記第２の薬物または薬学的薬剤が、標準治療薬物または薬剤である、請求項７２に記載の組成物。
  74. グリカン治療調合剤及び前記第２の薬物または薬学的薬剤を含む前記薬学的組成物の治療効果が付加的である、請求項７２または７３に記載の組成物。
  75. グリカン治療調合剤及び前記第２の薬物または薬学的薬剤を含む前記薬学的組成物の治療効果が相乗的である、請求項７２または７３に記載の組成物。
  76. 前記組成物が毎日投与される、請求項５６〜７５のいずれか一項に記載の組成物。
  77. 前記組成物が、所定の日数（治療期間）の間毎日投与される、請求項５６〜７６のいずれか一項に記載の組成物。
  78. 前記治療期間が、約１日〜約３０日間を含む、請求項７７に記載の組成物。
  79. 前記治療期間が、約１カ月〜約６カ月間を含む、請求項７７に記載の組成物。
  80. 前記対象が、単一治療期間中、前記組成物を投与される、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の組成物。
  81. 前記対象が、１回を超える治療期間中、前記組成物を投与される、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の組成物。
  82. 前記ヒト対象の前記疾患が、前記腸内毒素症を治療することによって治療される、請求項５６〜８１のいずれか一項に記載の組成物。
  83. ヒト対象の胃腸管の微生物叢の機能的経路を調節するのに用いるための薬学的組成物であって、前記組成物が、前記機能的経路を調節するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含み、
    ｉ）前記グリカン治療調合剤が分岐グリカンの混合物を含み、前記調合剤中の前記グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が少なくとも０．０１であり、
    ｉｉ）前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつ
    ｉｉｉ）前記調合剤中の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１である、組成物。
  84. 前記機能的経路が、前記微生物叢によって表２中に列挙される、抗菌剤、二次胆汁酸、短鎖脂肪酸、親鉄剤、または代謝産物の産生を調節する、請求項８３に記載の組成物。
  85. 前記抗菌剤が、バクテリオシンまたは過酸化水素を含む、請求項８４に記載の組成物。
  86. 前記短鎖脂肪酸が、ギ酸塩、酪酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、または吉草酸塩を含む、請求項８４に記載の組成物。
  87. 前記代謝産物が、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、３−ヒドロキシイソ吉草酸塩、３−メチルクロトニルグリシン、３−メチルクロトニルグリシン、アラントイン、ベタイン、ギ酸塩、マンニトール、ｐ−クレゾールグルクロニド、フェニルアセチルグリシン、サルコシン、タウリン、酢酸、アセチルアルデヒド、アスコルビン酸、ブタンジオン、酪酸、デオキシコール酸、エチルフェニル硫酸塩、ギ酸、インドール、イソ酪酸、イソ吉草酸、プロピオン酸、セロトニン、コハク酸、コハク酸塩、ＴＭＡＯ、トリプトファン、吉草酸、ウルソデオキシコール酸、ラクテート、乳酸、または過酸化水素を含む、請求項８４に記載の組成物。
  88. 前記機能的経路が、前記ヒト対象における炎症性または免疫調節サイトカインのレベルを調節する、請求項８３〜８７のいずれか一項に記載の組成物。
  89. 前記炎症性及び免疫調節サイトカインが、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド５（ＣＣＬ５、ＲＡＮＴＥＳとしても知られている）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、またはインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含む、請求項８８に記載の組成物。
  90. 前記機能性経路が、前記対象における短鎖脂肪酸のレベルを増加する、請求項８３〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
  91. 前記短鎖脂肪酸の増加が、前記対象による制御Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の生成を誘導する、請求項９０に記載の組成物。
  92. 前記短鎖脂肪酸の増加が、前記対象における腸内または血漿内毒素レベルの透過性を軽減させる、請求項９０または９１に記載の組成物。
  93. 短鎖脂肪酸の増加が、前記対象の炎症反応を軽減させる、請求項９０〜９２のいずれか一項に記載の組成物。
  94. 前記短鎖脂肪酸が、Ｒｕｍｉｎｏｃａｃｃａｃｅａｅ及び／またはＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅファミリーのうちの少なくとも１つの細菌種によって産生される、請求項９０〜９３のいずれか一項に記載の組成物。
  95. 前記対象が、肥満である、請求項８３〜９４のいずれか一項に記載の組成物。
  96. Ｃ．ディフィシル感染症の治療のための薬物を以前に投与されたヒト対象におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症の再発を防止するのに用いるための薬学的組成物であって、前記組成物が、前記再発を防止するのに有効な量でグリカン治療調合剤を含み、
    ｉ）前記グリカン治療調合剤が分岐グリカンの混合物を含み、前記調合剤中の前記グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が少なくとも０．０１であり、
    ｉｉ）前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、かつ
    ｉｉｉ）前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１である、組成物。
  97. 前記再発が、Ｃ．ディフィシル感染症と関連する１つ以上の症状の回帰を含む、請求項９６に記載の組成物。
  98. 前記再発が、第１選択または標準治療の薬物治療レジメン中、またはその後に生じる、請求項９６または９７に記載の組成物。
  99. Ｃ．ディフィシル感染症の治療のための薬物が抗生物質である、請求項９６〜９８のいずれか一項に記載の組成物。
  100. 前記抗生剤が、バンコマイシン、メトロニダゾール、及びフィダキソマイシンの群から選択される、請求項９９に記載の組成物。
  101. 前記組成物が、Ｃ．ディフィシル感染症の治療のための薬物の投与と同時に、またはその後に投与される、請求項９６〜１００のいずれか一項に記載の組成物。
  102. 前記組成物が、第２の薬物または治療と組み合わせて投与される、請求項９６〜１０１のいずれか一項に記載の組成物。
  103. 前記第２の薬物または治療が、抗生剤を含む、請求項１０２に記載の組成物。
  104. 前記抗生剤が、バンコマイシン、メトロニダゾール、及びフィダキソマイシンの群から選択される、請求項１０３に記載の組成物。
  105. 前記組成物の投与が、前記対象におけるＣ．ディフィシル感染症と関連する症状の重症度の軽減をもたらすが、前記対象におけるＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの集団を排除しない、請求項９６〜１０４のいずれか一項に記載の組成物。
  106. 前記組成物の投与が、前記対象におけるＣ．ディフィシル感染症と関連する症状の重症度の軽減をもたらすが、前記対象におけるＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの存在度を変化させない、請求項９６〜１０４のいずれか一項に記載の組成物。
  107. 薬学的組成物を作製する方法であって、
    （ａ）合成グリカンの混合物を含む調合剤を提供することと、
    （ｂ）前記調合剤の以下の特徴：
    （ｉ）重合度（ＤＰ）、
    （ｉｉ）平均分岐度（ＤＢ）、
    （ｉｉｉ）アルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率、
    のうちの１つ以上の値を得ることと、
    （ｃ）以下の基準：
    （ｉ）前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位のＤＰを有する、
    （ｉｉ）前記調合剤中の前記グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、少なくとも０．０１である、
    （ｉｉｉ）前記調合剤中の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１である、
    のうちの１つ以上が満たされる場合、薬学的組成物として前記調合剤を製剤化することと、
    を含む、方法。
  108. ｂ）前記調合剤のさらなる特徴：
    （ｉｖ）前記グリカン単位の同定、
    （ｖ）グリカン単位の比率、
    のうちのいずれか１つまたはそれらの両方の値を得ること、および
    ｃ）
    （ｖｉ）前記調合剤中の前記グリカン単位の比率が、前記グリカン単位の入力の比率とほぼ同じである場合、薬学的組成物として前記調合剤を製剤化すること、
    をさらに含む、請求項１０７に記載の方法。
  109. ｂ）前記調合剤のさらなる特徴：
    （ｉｖ）前記調合剤を補充した培地中で、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃａｃｃａｅ ＡＴＣＣ ４３１８５、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｐｒｉ ＤＳＭ １８２０５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ ＡＴＣＣ ２９７４１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｓ ＤＳＭ １４８３８、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ ＡＴＣＣ ３５７０４、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｏｂｅｕｍ ＡＴＣＣ ２９７１４、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｅｘｉｌｅ ＡＴＣＣ ２７７５７、及びＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ ＡＴＣＣ ８５０３からなる群から選択される共生菌株の細菌増殖のレベル、
    （ｖ）前記調合剤を補充した培地中で、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１３８２、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ＡＴＣＣ ４３２５５、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ ＡＴＣＣ ７００２２１、及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ＡＴＣＣ ２７８６９からなる群から選択される病原性株の細菌増殖のレベル、のうちのいずれか１つまたはそれらの両方の値を得ること、並びに
    ｃ）以下の基準：
    （ｖｉ）少なくとも５つの共生菌株の増殖の前記調合剤を補充した前記培地による促進、
    （ｖ）２つ以下の病原性株の増殖の前記調合剤を補充した前記培地による促進、
    のうちの１つまたはそれらの両方が満たされる場合、薬学的組成物として前記調合剤を製剤化すること、
    をさらに含む、請求項１０７または１０８に記載の方法。
  110. ステップ（ｂ）が請求項１０７に記載のステップ（ｂ）の前、それと同時に、またはその後であるが、請求項１０７に記載のステップ（ｃ）の前に行われ得る、請求項１０８または１０９に記載の方法。
  111. 薬学的組成物として前記調合剤を製剤化する前記ステップが、
    ｉ）前記調合剤から望ましくない構成物質を除去すること、
    ｉｉ）前記調合剤の体積を減少させること、
    ｉｉｉ）前記調合剤を殺菌すること、
    ｉｖ）前記調合剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と混合すること、
    ｖ）前記調合剤を第２の薬物または薬学的薬剤と混合すること、
    ｖｉ）前記調合剤を水溶液またはシロップに製剤化すること、
    ｖｉｉ）前記調合剤を錠剤または丸剤に製剤化すること、および
    ｖｉｉｉ）前記調合剤をカプセル剤に製剤化すること、
    のうちの１つ以上を含む、請求項１０７〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. 薬学的組成物として前記調合剤を製剤化する前記ステップが、
    （ｉ）前記調合剤をパッケージ化すること、
    （ｉｉ）前記パッケージ化された調合剤にラベル付けすること、および
    （ｉｉｉ）前記パッケージ化及びラベル付けされた調合剤を販売するか、または販売に供すること、
    のうちの１つ以上を含む、請求項１０７〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 薬学的組成物を作製する方法であって、
    （ｉ）グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、アラビノース、ラムノース、及びマンノースからなる群から選択される少なくとも１つのグリカン単位を含む治療用グリカン調合剤を提供することと、
    （ｉｉ）事前選択されたＮＭＲピークまたは一連のＮＭＲピークが前記グリカン調合剤と関連するかどうかを決定することと、
    （ｉｉｉ）前記事前選択されたピークまたは一連のピークが存在する場合、薬学的組成物として前記調合剤を製剤化することと、
    を含む、方法。
  114. 前記ピークが１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣ ＮＭＲピークである、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記決定することが、前記調合剤と関連する１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは一連のピークの同定の値を得ることと、事前選択されたピークが存在する場合、薬学的組成物として前記調合剤を製剤化することと、を含む、請求項１１４に記載の方法。
  116. （ｉ）グルコースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．４２、９２．５；５．２１、９２．８；５．１８、９３．９；５．０８、９７．０；５．３６、９８．４；５．３４、９９．８；５．３８、１００．３；４．９５、９８．６；４．６２、９６．６；４．７０、１０３．６；４．４９、１０３．４ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｉｉ）ガラクトースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．３７、９２．９；５．２４、９３．１；５．１４、９６．０；４．９６、９９．３；５．３１、９８．７；５．３９、１０１．４；５．００、１０１．８；４．８０、１０１．３；４．６３、９７．０；４．５６、９７．２；４．５３、１０３．１；４．４３、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｉｉｉ）フコースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．１８、９２．９；５．３３、９２．４；５．０４、９６．３；４．９０、９９．７；４．５２、９７．０；４．３９、１０３．６ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｉｖ）キシロースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．１８、９３．０；５．１０、９４．３；５．３４、９８．２；５．３１、９９．６；５．１１、１００．８；４．９１、９９．４；４．５６、９７．３；４．６４、１０４．２；４．５４、１０３．４；４．４４、１０２．６；４．４４、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｖ）アラビノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．２２、９３．２；５．１３、９３．２；５．２９、９６．０；５．２６、９７．２；５．１２、９６．６；５．１８、９９．６；５．０６、９９．２；４．９９、１００．０；５．２６、１０１．９；５．０６、１０２．１；４．５５、９７．４；４．５４、１０５．２；４．５０、１０５．５；４．３８、１０３．９ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｖｉ）ラムノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．２１、９３．２；５．１０、９４．５；４．８５、９４．１；５．０１、９５．８；５．３５、１００．５；５．１５、１０２．２；５．０４、１０２．９；４．７８、９７．９；４．７１、９９．０；４．７２、１０１．０ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｖｉｉ）マンノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．３７、９３．０；５．１６、９４．６；４．８８、９４．２；５．３９、１０１．７；５．２４、１０１．９；５．１３、１０２．８；５．０３、１０２．７；５．２４、１０５．６；５．０９、１０８．０；４．８８、９４．２；４．８９、１００．０；４．７０、１０１．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも１つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む、請求項１１３〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. （ｉ）グルコースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．４２、９２．５；５．２１、９２．８；５．１８、９３．９；５．０８、９７．０；５．３６、９８．４；５．３４、９９．８；５．３８、１００．３；４．９５、９８．６；４．６２、９６．６；４．７０、１０３．６；４．４９、１０３．４ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｉｉ）ガラクトースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．３７、９２．９；５．２４、９３．１；５．１４、９６．０；４．９６、９９．３；５．３１、９８．７；５．３９、１０１．４；５．００、１０１．８；４．８０、１０１．３；４．６３、９７．０；４．５６、９７．２；４．５３、１０３．１；４．４３、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｉｉｉ）フコースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．１８、９２．９；５．３３、９２．４；５．０４、９６．３；４．９０、９９．７；４．５２、９７．０；４．３９、１０３．６ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｉｖ）キシロースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．１８、９３．０；５．１０、９４．３；５．３４、９８．２；５．３１、９９．６；５．１１、１００．８；４．９１、９９．４；４．５６、９７．３；４．６４、１０４．２；４．５４、１０３．４；４．４４、１０２．６；４．４４、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｖ）アラビノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．２２、９３．２；５．１３、９３．２；５．２９、９６．０；５．２６、９７．２；５．１２、９６．６；５．１８、９９．６；５．０６、９９．２；４．９９、１００．０；５．２６、１０１．９；５．０６、１０２．１；４．５５、９７．４；４．５４、１０５．２；４．５０、１０５．５；４．３８、１０３．９ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｖｉ）ラムノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．２１、９３．２；５．１０、９４．５；４．８５、９４．１；５．０１、９５．８；５．３５、１００．５；５．１５、１０２．２；５．０４、１０２．９；４．７８、９７．９；４．７１、９９．０；４．７２、１０１．０ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含み、
    （ｖｉｉ）マンノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．３７、９３．０；５．１６、９４．６；４．８８、９４．２；５．３９、１０１．７；５．２４、１０１．９；５．１３、１０２．８；５．０３、１０２．７；５．２４、１０５．６；５．０９、１０８．０；４．８８、９４．２；４．８９、１００．０；４．７０、１０１．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む、請求項１１３〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. 分岐グリカンの混合物を含む治療用グリカン調合剤を含む薬学的組成物であって、前記調合剤中の前記グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が少なくとも０．０１であり、
    ｉ）前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有し、
    ｉｉ）前記グリカン調合剤がアルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合の両方を含み、
    ｉｉｉ）前記調合剤の前記グリカン中に存在する前記グリコシド結合のうちの少なくとも１つが、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、または１−＞６グリコシド結合を含み、
    ｉｖ）前記調合剤の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１である、組成物。
  119. 前記グリコシド結合のうちの少なくとも２つが、独立して、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、または１−＞６グリコシド結合を含む、請求項１１８に記載の組成物。
  120. 前記グリコシド結合のうちの少なくとも３つが、独立して、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、または１−＞６グリコシド結合を含む、請求項１１８または１１９に記載の組成物。
  121. 前記グリカン単位が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、及びラムノースの群から選択される単糖類のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１８〜１２０のいずれか一項に記載の組成物。
  122. 前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも２０％（重量または数で）が、事前選択された基準レベルを超える２グリカン単位の反復単位を含まない、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の組成物。
  123. 前記グリカン治療調合剤が、合成であり、天然のオリゴ糖または多糖源から単離されたものでない、請求項１１８〜１２２のいずれか一項に記載の組成物。
  124. ポリフェノール調合剤をさらに含む、請求項１１８〜１２３のいずれか一項に記載の組成物。
  125. プロバイオティクス細菌の調合剤をさらに含む、請求項１１８〜１２４のいずれか一項に記載の組成物。
  126. 薬物または治療剤をさらに含む、請求項１１８〜１２５のいずれか一項に記載の組成物。
  127. 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１１８〜１２６のいずれか一項に記載の組成物。
  128. 前記組成物が、単位剤形として製剤化される、請求項１１８〜１２７のいずれか一項に記載の組成物。
  129. 前記単位剤形が、経口送達のために製剤化される、請求項１２８に記載の組成物。
  130. 前記単位剤形が、水溶液中に溶解するように製剤化され、飲料、シロップ、溶液、または懸濁液として経口投与される、請求項１２８または１２９に記載の組成物。
  131. 前記単位剤形が、遅延放出または時間制御システムとして製剤化される、請求項１２８〜１３０のいずれか一項に記載の組成物。
  132. 前記単位剤形が、前記胃腸管の特定領域内に前記治療用グリカン調合剤を放出するように製剤化される、請求項１２８〜１３１のいずれか一項に記載の組成物。
  133. 前記胃腸管の特定領域が、胃、小腸、大腸、または結腸を含む、請求項１３２に記載の組成物。
  134. 前記組成物が、前記胃腸管中に存在する細菌属の存在度を調節する、請求項１２８〜１３３のいずれか一項に記載の組成物。
  135. 前記組成物が、小腸または大腸のうちの１つまたはそれらの両方に存在する細菌属の存在度を調節する、請求項１２８〜１３４のいずれか一項に記載の組成物。
  136. 前記組成物が、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｒｙｏｃｏｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、及びＴｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒの属の群から選択される小腸において優勢である細菌属の存在度を調節する、請求項１２８〜１３５のいずれか一項に記載の組成物。
  137. 前記組成物が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓの属の群から選択される大腸において優勢である細菌属の存在度を調節する、請求項１２８〜１３６のいずれか一項に記載の組成物。
  138. グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、アラビノース、ラムノース、及びマンノースの群から選択される少なくとも１つのグリカン単位を含む治療用グリカン調合剤を含む薬学的組成物であって、前記調合剤が、以下の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークのうちの１つ以上：
    （ｉ）グルコースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．４２、９２．５；５．２１、９２．８；５．１８、９３．９；５．０８、９７．０；５．３６、９８．４；５．３４、９９．８；５．３８、１００．３；４．９５、９８．６；４．６２、９６．６；４．７０、１０３．６；４．４９、１０３．４ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークのうちの少なくとも１つまたは対応するピークを含む、
    （ｉｉ）ガラクトースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．３７、９２．９；５．２４、９３．１；５．１４、９６．０；４．９６、９９．３；５．３１、９８．７；５．３９、１０１．４；５．００、１０１．８；４．８０、１０１．３；４．６３、９７．０；４．５６、９７．２；４．５３、１０３．１；４．４３、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークのうちの少なくとも１つまたは対応するピークを含む、
    （ｉｉｉ）フコースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．１８、９２．９；５．３３、９２．４；５．０４、９６．３；４．９０、９９．７；４．５２、９７．０；４．３９、１０３．６ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークのうちの少なくとも１つまたは対応するピークを含む、
    （ｉｖ）キシロースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．１８、９３．０；５．１０、９４．３；５．３４、９８．２；５．３１、９９．６；５．１１、１００．８；４．９１、９９．４；４．５６、９７．３；４．６４、１０４．２；４．５４、１０３．４；４．４４、１０２．６；４．４４、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークのうちの少なくとも１つまたは対応するピークを含む、
    （ｖ）アラビノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．２２、９３．２；５．１３、９３．２；５．２９、９６．０；５．２６、９７．２；５．１２、９６．６；５．１８、９９．６；５．０６、９９．２；４．９９、１００．０；５．２６、１０１．９；５．０６、１０２．１；４．５５、９７．４；４．５４、１０５．２；４．５０、１０５．５；４．３８、１０３．９ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークのうちの少なくとも１つまたは対応するピークを含む、
    （ｖｉ）ラムノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．２１、９３．２；５．１０、９４．５；４．８５、９４．１；５．０１、９５．８；５．３５、１００．５；５．１５、１０２．２；５．０４、１０２．９；４．７８、９７．９；４．７１、９９．０；４．７２、１０１．０ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークのうちの少なくとも１つまたは対応するピークを含む、
    （ｖｉｉ）マンノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．３７、９３．０；５．１６、９４．６；４．８８、９４．２；５．３９、１０１．７；５．２４、１０１．９；５．１３、１０２．８；５．０３、１０２．７；５．２４、１０５．６；５．０９、１０８．０；４．８８、９４．２；４．８９、１００．０；４．７０、１０１．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークのうちの少なくとも１つまたは対応するピークを含む、
    と関連するグリカン単位を含む、組成物。
  139. グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、アラビノース、ラムノース、及びマンノースの群から選択される少なくとも１つのグリカン単位を含む治療用グリカン調合剤を含む薬学的組成物であって、前記調合剤が、以下の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークのうちの２つ以上：
    （ｉ）グルコースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．４２、９２．５；５．２１、９２．８；５．１８、９３．９；５．０８、９７．０；５．３６、９８．４；５．３４、９９．８；５．３８、１００．３；４．９５、９８．６；４．６２、９６．６；４．７０、１０３．６；４．４９、１０３．４ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む、
    （ｉｉ）ガラクトースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．３７、９２．９；５．２４、９３．１；５．１４、９６．０；４．９６、９９．３；５．３１、９８．７；５．３９、１０１．４；５．００、１０１．８；４．８０、１０１．３；４．６３、９７．０；４．５６、９７．２；４．５３、１０３．１；４．４３、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む、
    （ｉｉｉ）フコースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．１８、９２．９；５．３３、９２．４；５．０４、９６．３；４．９０、９９．７；４．５２、９７．０；４．３９、１０３．６ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む、
    （ｉｖ）キシロースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．１８、９３．０；５．１０、９４．３；５．３４、９８．２；５．３１、９９．６；５．１１、１００．８；４．９１、９９．４；４．５６、９７．３；４．６４、１０４．２；４．５４、１０３．４；４．４４、１０２．６；４．４４、１０４．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む、
    （ｖ）アラビノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．２２、９３．２；５．１３、９３．２；５．２９、９６．０；５．２６、９７．２；５．１２、９６．６；５．１８、９９．６；５．０６、９９．２；４．９９、１００．０；５．２６、１０１．９；５．０６、１０２．１；４．５５、９７．４；４．５４、１０５．２；４．５０、１０５．５；４．３８、１０３．９ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む、
    （ｖｉ）ラムノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．２１、９３．２；５．１０、９４．５；４．８５、９４．１；５．０１、９５．８；５．３５、１００．５；５．１５、１０２．２；５．０４、１０２．９；４．７８、９７．９；４．７１、９９．０；４．７２、１０１．０ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む、
    （ｖｉｉ）マンノースを含むグリカンについては、前記ピークが、５．３７、９３．０；５．１６、９４．６；４．８８、９４．２；５．３９、１０１．７；５．２４、１０１．９；５．１３、１０２．８；５．０３、１０２．７；５．２４、１０５．６；５．０９、１０８．０；４．８８、９４．２；４．８９、１００．０；４．７０、１０１．１ １Ｈ シフト（ｐｐｍ）及び１３Ｃ シフト（ｐｐｍ）から選択される少なくとも２つの１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣピークまたは対応するピークを含む、
    と関連するグリカン単位を含む、組成物。
  140. 薬学的キットであって、
    ｉ）請求項１１８〜１３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物、
    ｉｉ）ポリフェノールの調合剤、プロバイオティクス細菌の調合剤、薬物または治療剤、及び食事成分の群から選択される少なくとも一つの第２の構成成分、
    ｉｉｉ）教材、および
    ｉｖ）パッケージ、
    を含む、キット。
  141. 本明細書に記載される任意の実施形態の方法。
  142. 本明細書に記載される任意の実施形態の組成物。
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