CN117815443B - 一种保护透析血管通路的外用敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗用品技术领域，具体涉及一种保护透析血管通路的外用敷料及其制备方法，所述敷料包括以下重量份的组分：改性胶原蛋白30‑40份、聚阿魏酸20‑30份、聚环氧乙烷4‑6份、壳聚糖@花青素‑中药凝胶20‑30份、中药菌质10‑20份、艾杜糖醇‑尿囊素己糖醛酸12‑15份、保湿剂10‑15份、抑菌剂0.2‑0.5份。本发明还提供了所述保护透析血管通路的外用敷料的制备方法，制得的敷料各组分协同增效，具有抑菌功效，可避免感染，保护血管通路长期有效，可降低血管狭窄，抗血栓形成，同时具有保透气、吸收渗出液的功效。
Description
技术领域
本发明涉及医疗用品技术领域，具体涉及一种保护透析血管通路的外用敷料及其制备方法。
背景技术
血液透析是急慢性肾功能衰竭等患者肾脏替代治疗方式之一，为了保证透析时有足够的血流量，首先要建立血管通路，一条稳定可靠的血管通路，是顺利进行血液透析的基本保证。透析血管通路分为临时性、永久性和半永久性血管通路。导管法是现在使用最多、最安全的临时血管通路，常见问题包括血栓形成导致血流不足。动静脉内瘘是目前血液透析患者最理想、应用最广泛的一种永久性血管通路，透析患者每周进行3到4次穿刺，不可避免造成患者血管内膜损伤，导致内瘘狭窄、血栓形成、假性动脉瘤、疼痛、出血、血肿和感染等并发症。半永久性透析血管通路主要指半永久插管，如果患者能进行永久血液透析通路则不提倡使用。常见问题包括管腔内栓塞导致血液量不充分，中心静脉置管处的栓塞狭窄以及感染。对于血管通路常见的问题，处理方式有喜疗妥涂抹，用含药物的纱布或贴剂覆盖，但这些方案必须避开穿刺针口，仅能作为患者血管没有受损或无明显瘢痕形成时的预防性保护措施，一旦发生皮肤瘢痕、硬结、痉挛、血管内膜增生、触痛、条索状硬结等严重并发症时就难以维系血管通路的功能，分泌物会造成纱布渗透严重，引起患者不适。因此，如何开发一种防止感染、预防血栓、减少血管通路功能不良且使用舒适的保护透析血管通路的外用敷料是亟需解决的技术问题。
发明内容
针对以上技术问题，本发明提出了一种保护透析血管通路的外用敷料及其制备方法。采用改性胶原蛋白和聚阿魏酸形成凝胶，添加了聚环氧乙烷，制得的敷料透气保湿，减少内部细菌的滋生，可吸收渗出液。本发明制备了壳聚糖@花青素-中药凝胶，低致敏低刺激，可快速成膜。采用的中药含有的有效成分具抑菌消炎、减少并发症，保护血管通路的效果。本发明采用多种真菌对中药药渣进行发酵，制得的中药菌质，毒副作用小，含有多种活性成分，可保护血管通路、延长血管通路使用寿命。本发明制备了艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸，具抗凝作用，可促进血液循环，防止血管通路血栓形成或栓塞，保障血管通路的功能正常。制得的保护透析血管通路的外用敷料可减少并发症，有效保护透析血管通路的功能正常。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种保护透析血管通路的外用敷料，包括以下重量份的组分：改性胶原蛋白30-40份、聚阿魏酸20-30份、聚环氧乙烷4-6份、壳聚糖@花青素-中药凝胶20-30份、中药菌质10-20份、艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸12-15份、保湿剂10-15份、抑菌剂0.2-0.5份。
进一步地，所述改性胶原蛋白的制备方法，包括以下步骤：
(1) 取胶原蛋白加入0.1 mol/L的醋酸溶液中，胶原蛋白与醋酸溶液的质量比为1:10，搅拌至胶原蛋白完全溶解后，得到胶原蛋白溶液，升温至50℃，向其中加入30wt%的木糖醇水溶液，胶原蛋白溶液与木糖醇水溶液的体积比为2:1，在50℃下搅拌50-60 min，得到反应物I；
(2) 将步骤(1)所得反应物I升温至60℃，将鞣花酸和槲皮素按照1:2的质量比混合均匀得到混合物，将混合物加入反应物I中，混合物与步骤I所述胶原蛋白的质量比为1:8，200 rpm的速度搅拌2-3 h，得到反应物II；
(3) 将反应物II降温至30℃，加入海藻酸，海藻酸与反应物II的质量体积比为1:25，加入碳酸钠搅拌5 min后，升温至60℃，加入40wt%的乙醇溶液，碳酸钠与海藻酸的质量比为1:10，乙醇溶液与海藻酸的质量比为1:15，搅拌30-40 min，在4℃下与去离子水透析4d，冷冻干燥，得到改性胶原蛋白。
进一步地，步骤(1)所述胶原蛋白为鱼源或猪源胶原蛋白。
进一步地，所述壳聚糖@花青素-中药凝胶的制备方法，包括以下步骤：
I. 将川芎、延胡索、马齿苋、丹参、蒲公英、忍冬藤用清水洗净，置于40℃的烘箱干燥20-25 min，取干燥后的质量比为3:2:2:1:1:2的川芎、延胡索、马齿苋、丹参、蒲公英、忍冬藤放置在煎药装置内，加入药材重量10倍的水，加热煮沸1.5-2 h，固液分离，得到中药药渣和中药药液；
II. 将步骤I所得中药药液在0.1 MPa、60℃下浓缩至原体积的40%，静置2 h后过滤，得到中药提取液；
III. 将壳聚糖溶于4vol%醋酸溶液中，壳聚糖与醋酸溶液质量体积比为1 g:20mL，另外加入与壳聚糖等质量的花青素，连续研磨下混合，不断研磨至没有多余的液体，得到壳聚糖@花青素；
IV. 将步骤III所得壳聚糖@花青素和去离子水混合，壳聚糖@花青素与去离子水的质量比为1:2，搅拌10 min，加入步骤II所得中药提取液，去离子水与中药提取液的体积比为1:1，搅拌15 min后静置30 min，得到壳聚糖@花青素-中药凝胶。
进一步地，所述中药菌质的制备方法，包括以下步骤：
(a) 在无菌条件下分别从灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌斜面上切取0.5 cm3菌块，转接到PDA斜面培养基上，于28℃、相对湿度60%的条件下培养6天进行活化，在无菌条件下从活化的灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌斜面上切取等量1 cm3菌块，混合后接入液体种子培养基，菌块与液体种子培养基的体积比为3 cm3:100 mL，置于28℃且避光的条件下以120r/min培养6天，得到发酵菌种；
(b) 将步骤I所得中药药渣于55℃干燥粉碎过80目筛，121℃灭菌20 min后接种步骤(a)所得发酵菌种，接种量为7-10 mL/150 g，置于27℃、相对湿度60%且避光的条件下培养，定期补充一定水分，14 d后收集包含菌丝及培养基质成分在内的混合物，得到发酵产物；
(c) 将步骤(b)所得发酵产物于45-55℃烘干至恒重，粉碎后过100目筛，加入无水甲醇，发酵产物与无水甲醇的质量体积比为1 g:10 mL，于30℃、500 W超声提取1 h，冷却至室温，以12000 r/min离心10 min，分离得到上清液，经0.22 μm微孔滤膜后，121℃灭菌20min，冷冻干燥，得到中药菌质。
进一步地，步骤(a)所述灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌购自中国普通微生物菌种保藏管理中心，编号分别为CGMCC 5.1817、CGMCC 5.1493和CGMCC 5.1564。
进一步地，步骤(a)所述液体种子培养基的组成成分及浓度为：葡萄糖20 g/L、酵母粉5 g/L、KH2PO41.5 g/L、MgSO40.75 g/L、CaCO32.5 g/L、VB1 0.1 g/L。
进一步地，所述艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸的制备方法，包括以下步骤：
A. 将尿囊素溶于二甲基甲酰胺中，尿囊素与二甲基甲酰胺的质量体积比为1 g:30 mL，加入三乙胺，在冰浴条件下搅拌20 min后，再加入葡萄糖醛酸，通入环氧乙烷气体，在冰浴条件下反应12 h，尿囊素、葡萄糖醛酸、三乙胺的质量比为4:5:3，得到反应液A；
B. 在10℃下，将L-艾杜糖醇加入到36wt%的浓盐酸中，L-艾杜糖醇与浓盐酸的质量体积比为1:20，搅拌10 min后，加入到步骤A制得的反应液A中，浓盐酸与反应液A的体积比为1:2，提高反应温度至30℃，缓慢加入氢氧化钠调节pH值至7-7.2，搅拌2 h后，加入无水乙醇进行醇沉，无水乙醇与浓盐酸的体积比为5:1，析出的固体沉淀经过滤，无水乙醇清洗3次，冷冻干燥，得到艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸。
进一步地，所述艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸的结构式，如图1所示。
进一步地，所述保湿剂包括甘油、神经酰胺和透明质酸中的至少一种。
进一步地，所述抑菌剂包括葡萄糖氯己定、聚六亚甲基胍和西吡氯铵中的至少一种。
本发明还提供了所述保护透析血管通路的外用敷料的制备方法，包括以下步骤：
S1：将改性胶原蛋白和聚阿魏酸加入去离子水中，改性胶原蛋白与去离子水的质量比为1:10，加入聚环氧乙烷，在室温下以500 r/min的转速搅拌30 min，超声10 min，得到混合物S1；
S2：将壳聚糖@花青素-中药凝胶、保湿剂、中药菌质、艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸混合均匀，加热至65℃，搅拌2 h，冷却至室温，得到混合物S2；
S3：将抑菌剂加入去离子水中，抑菌剂与去离子水的质量比为1:5，搅拌均匀后得到抑菌剂溶液，在4℃下放置12 h后，加入混合物S1和混合物S2，搅拌均匀，即得保护透析血管通路的外用敷料。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明采用改性胶原蛋白和聚阿魏酸，二者混合可形成凝胶，本发明添加了聚环氧乙烷，可使凝胶形成微孔，制得的敷料透气保湿，可保持皮肤能透气，减少内部细菌的滋生，无闷湿感，使用舒适，同时可吸收渗出液，保持创面清洁。本发明制备了壳聚糖@花青素，使壳聚糖具有更高的生物亲和性，低致敏低刺激，不易变质，延长使用时间，采用多种中药的提取液，添加至壳聚糖@花青素中制得壳聚糖@儿茶素-中药凝胶，使中药有效成分更易于吸收，制得的敷料可快速形成薄膜，黏度适度，使用舒适。采用川芎、延胡索、马齿苋、丹参、蒲公英、忍冬藤制备中药提取液，含有的有效成分具抑菌消炎、防止感染的功效，可消肿，避免因肿胀造成的血管通路狭窄使得血流量不足，促进血管通路成熟，降低血管狭窄、血栓形成及血管钙化等并发症，具有消瘀祛斑、软化血管的作用，能够达到保护血管通路，延长其使用寿命的效果。本发明采用灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌对制备中药提取液的药渣进行发酵，物尽其用，避免浪费，可增强和改善药效，降低中药的毒性和毒副作用，具有更好的生物相容性，易于渗透进体内，发酵的过程中会同时伴有真菌的代谢产物，中药的药性活性物质含量会产生变化，会产生一些新的生物活性成分，制得的中药菌质，具有保护血管通路、延长血管通路使用寿命的作用。本发明制备了艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸，具抗凝作用，可促进血液循环，防止血管通路血栓形成或栓塞，保障血管通路的功能正常，同时具止血、促进伤口愈合、补水保湿和消肿止痛等作用和功效。本发明额外添加了保湿剂和抑菌剂，与其他组分协同增效，进一步提高保湿性和抑菌性能。制得的保护透析血管通路的外用敷料，多种组分协同增效，互为补充，可减少并发症，有效保护透析血管通路的功能正常。
附图说明
为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1 为本发明所述艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸的结构式图；
图2 为本发明实施例1所述艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸的核磁共振光谱图，其中a为1H图，b为13C图；
图3 为本发明实施例1和对比例1-5所述保护透析血管通路的外用敷料的水汽透过率测试图；
图4 为本发明实施例1和对比例1-5所述保护透析血管通路的外用敷料的给湿率测试图；
图5 为本发明实施例3和对比例1-5所述保护透析血管通路的外用敷料细胞毒性测试图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明，但本发明并不仅限于以下的实施例。
需要说明的是，无特殊说明外，本发明中涉及到的化学试剂均通过商业渠道购买。
实施例1：本实施例提供了一种保护透析血管通路的外用敷料，包括以下重量份的组分：改性胶原蛋白40份、聚阿魏酸30份、聚环氧乙烷6份、壳聚糖@花青素-中药凝胶30份、中药菌质20份、艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸15份、甘油15份、葡萄糖氯己定0.5份。
本实施例所述改性胶原蛋白的制备方法，包括以下步骤：
(1) 取鱼源胶原蛋白加入0.1 mol/L的醋酸溶液中，胶原蛋白与醋酸溶液的质量比为1:10，搅拌至胶原蛋白完全溶解后，得到胶原蛋白溶液，升温至50℃，向其中加入30wt%的木糖醇水溶液，胶原蛋白溶液与木糖醇水溶液的体积比为2:1，在50℃下搅拌60 min，得到反应物I；
(2) 将步骤(1)所得反应物I升温至60℃，将鞣花酸和槲皮素按照1:2的质量比混合均匀得到混合物，将混合物加入反应物I中，混合物与步骤I所述胶原蛋白的质量比为1:8，200 rpm的速度搅拌3 h，得到反应物II；
(3) 将反应物II降温至30℃，加入海藻酸，海藻酸与反应物II的质量体积比为1:25，加入碳酸钠搅拌5 min后，升温至60℃，加入40wt%的乙醇溶液，碳酸钠与海藻酸的质量比为1:10，乙醇溶液与海藻酸的质量比为1:15，搅拌40 min，在4℃下与去离子水透析4 d，冷冻干燥，得到改性胶原蛋白。
本实施例所述壳聚糖@花青素-中药凝胶的制备方法，包括以下步骤：
I. 将川芎、延胡索、马齿苋、丹参、蒲公英、忍冬藤用清水洗净，置于40℃的烘箱干燥25 min，取干燥后的质量比为3:2:2:1:1:2的川芎、延胡索、马齿苋、丹参、蒲公英、忍冬藤放置在煎药装置内，加入药材重量10倍的水，加热煮沸2 h，固液分离，得到中药药渣和中药药液；
II. 将步骤I所得中药药液在0.1 MPa、60℃下浓缩至原体积的40%，静置2 h后过滤，得到中药提取液；
III. 将壳聚糖溶于4vol%醋酸溶液中，壳聚糖与醋酸溶液质量体积比为1 g:20mL，另外加入与壳聚糖等质量的花青素，连续研磨下混合，不断研磨至没有多余的液体，得到壳聚糖@花青素；
IV. 将步骤III所得壳聚糖@花青素和去离子水混合，壳聚糖@花青素与去离子水的质量比为1:2，搅拌10 min，加入步骤II所得中药提取液，去离子水与中药提取液的体积比为1:1，搅拌15 min后静置30 min，得到壳聚糖@花青素-中药凝胶。
本实施例所述中药菌质的制备方法，包括以下步骤：
(a) 在无菌条件下分别从购自中国普通微生物菌种保藏管理中心，编号分别为CGMCC 5.1817、CGMCC 5.1493和CGMCC 5.1564的灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌斜面上切取0.5 cm3菌块，转接到PDA斜面培养基上，于28℃、相对湿度60%的条件下培养6天进行活化，在无菌条件下从活化的灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌斜面上切取等量1 cm3菌块，混合后接入液体种子培养基，液体种子培养基的组成成分及浓度为：葡萄糖20 g/L、酵母粉5 g/L、KH2PO41.5 g/L、MgSO40.75 g/L、CaCO32.5 g/L、VB1 0.1 g/L，菌块与液体种子培养基的体积比为3 cm3:100 mL，置于28℃且避光的条件下以120 r/min培养6天，得到发酵菌种；
(b) 将步骤I所得中药药渣于55℃干燥粉碎过80目筛，121℃灭菌20 min后接种步骤(a)所得发酵菌种，接种量为10 mL/150 g，置于27℃、相对湿度60%且避光的条件下培养，定期补充一定水分，14 d后收集包含菌丝及培养基质成分在内的混合物，得到发酵产物；
(c) 将步骤(b)所得发酵产物于55℃烘干至恒重，粉碎后过100目筛，加入无水甲醇，发酵产物与无水甲醇的质量体积比为1 g:10 mL，于30℃、500 W超声提取1 h，冷却至室温，以12000 r/min离心10 min，分离得到上清液，经0.22 μm微孔滤膜后，121℃灭菌20min，冷冻干燥，得到中药菌质。
本实施例所述艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸的制备方法，包括以下步骤：
A. 将尿囊素溶于二甲基甲酰胺中，尿囊素与二甲基甲酰胺的质量体积比为1 g:30 mL，加入三乙胺，在冰浴条件下搅拌20 min后，再加入葡萄糖醛酸，通入环氧乙烷气体，在冰浴条件下反应12 h，尿囊素、葡萄糖醛酸、三乙胺的质量比为4:5:3，得到反应液A；
B. 在10℃下，将L-艾杜糖醇加入到36wt%的浓盐酸中，L-艾杜糖醇与浓盐酸的质量体积比为1:20，搅拌10 min后，加入到步骤A制得的反应液A中，浓盐酸与反应液A的体积比为1:2，提高反应温度至30℃，缓慢加入氢氧化钠调节pH值至7.2，搅拌2 h后，加入无水乙醇进行醇沉，无水乙醇与浓盐酸的体积比为5:1，析出的固体沉淀经过滤，无水乙醇清洗3次，冷冻干燥，得到艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸，核磁共振光谱图如图2所示，艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸的化学式为C15H25O14N4。
本实施例还提供了所述保护透析血管通路的外用敷料的制备方法，包括以下步骤：
S1：将改性胶原蛋白40 g和聚阿魏酸30 g加入400 g去离子水中，加入聚环氧乙烷6 g，在室温下以500 r/min的转速搅拌30 min，超声10 min，得到混合物S1；
S2：将壳聚糖@花青素-中药凝胶30 g、甘油15 g、中药菌质20 g、艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸15 g混合均匀，加热至65℃，搅拌2 h，冷却至室温，得到混合物S2；
S3：将葡萄糖氯己定0.5 g加入2.5 g去离子水中，搅拌均匀后得到抑菌剂溶液，在4℃下放置12 h后，加入混合物S1和混合物S2，搅拌均匀，即得保护透析血管通路的外用敷料。
实施例2：本实施例提供了一种保护透析血管通路的外用敷料，包括以下重量份的组分：改性胶原蛋白30份、聚阿魏酸20份、聚环氧乙烷4份、壳聚糖@花青素-中药凝胶20份、中药菌质10份、艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸12份、神经酰胺10份、聚六亚甲基胍0.2份。
本实施例所述改性胶原蛋白的制备方法，包括以下步骤：
(1) 取猪源胶原蛋白加入0.1 mol/L的醋酸溶液中，胶原蛋白与醋酸溶液的质量比为1:10，搅拌至胶原蛋白完全溶解后，得到胶原蛋白溶液，升温至50℃，向其中加入30wt%的木糖醇水溶液，胶原蛋白溶液与木糖醇水溶液的体积比为2:1，在50℃下搅拌50 min，得到反应物I；
(2) 将步骤(1)所得反应物I升温至60℃，将鞣花酸和槲皮素按照1:2的质量比混合均匀得到混合物，将混合物加入反应物I中，混合物与步骤I所述胶原蛋白的质量比为1:8，200 rpm的速度搅拌2 h，得到反应物II；
(3) 将反应物II降温至30℃，加入海藻酸，海藻酸与反应物II的质量体积比为1:25，加入碳酸钠搅拌5 min后，升温至60℃，加入40wt%的乙醇溶液，碳酸钠与海藻酸的质量比为1:10，乙醇溶液与海藻酸的质量比为1:15，搅拌30-40 min，在4℃下与去离子水透析4d，冷冻干燥，得到改性胶原蛋白。
本实施例所述壳聚糖@花青素-中药凝胶的制备方法，包括以下步骤：
I. 将川芎、延胡索、马齿苋、丹参、蒲公英、忍冬藤用清水洗净，置于40℃的烘箱干燥20 min，取干燥后的质量比为3:2:2:1:1:2的川芎、延胡索、马齿苋、丹参、蒲公英、忍冬藤放置在煎药装置内，加入药材重量10倍的水，加热煮沸1.5 h，固液分离，得到中药药渣和中药药液；
II. 将步骤I所得中药药液在0.1 MPa、60℃下浓缩至原体积的40%，静置2 h后过滤，得到中药提取液；
III. 将壳聚糖溶于4vol%醋酸溶液中，壳聚糖与醋酸溶液质量体积比为1 g:20mL，另外加入与壳聚糖等质量的花青素，连续研磨下混合，不断研磨至没有多余的液体，得到壳聚糖@花青素；
IV. 将步骤III所得壳聚糖@花青素和去离子水混合，壳聚糖@花青素与去离子水的质量比为1:2，搅拌10 min，加入步骤II所得中药提取液，去离子水与中药提取液的体积比为1:1，搅拌15 min后静置30 min，得到壳聚糖@花青素-中药凝胶。
本实施例所述中药菌质的制备方法，包括以下步骤：
(a) 在无菌条件下分别从购自中国普通微生物菌种保藏管理中心，编号分别为CGMCC 5.1817、CGMCC 5.1493和CGMCC 5.1564的灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌斜面上切取0.5 cm3菌块，转接到PDA斜面培养基上，于28℃、相对湿度60%的条件下培养6天进行活化，在无菌条件下从活化的灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌斜面上切取等量1 cm3菌块，混合后接入液体种子培养基，液体种子培养基的组成成分及浓度为：葡萄糖20 g/L、酵母粉5 g/L、KH2PO41.5 g/L、MgSO40.75 g/L、CaCO32.5 g/L、VB1 0.1 g/L，菌块与液体种子培养基的体积比为3 cm3:100 mL，置于28℃且避光的条件下以120 r/min培养6天，得到发酵菌种；
(b) 将步骤I所得中药药渣于55℃干燥粉碎过80目筛，121℃灭菌20 min后接种步骤(a)所得发酵菌种，接种量为7 mL/150 g，置于27℃、相对湿度60%且避光的条件下培养，定期补充一定水分，14 d后收集包含菌丝及培养基质成分在内的混合物，得到发酵产物；
(c) 将步骤(b)所得发酵产物于45℃烘干至恒重，粉碎后过100目筛，加入无水甲醇，发酵产物与无水甲醇的质量体积比为1 g:10 mL，于30℃、500 W超声提取1 h，冷却至室温，以12000 r/min离心10 min，分离得到上清液，经0.22 μm微孔滤膜后，121℃灭菌20min，冷冻干燥，得到中药菌质。
本实施例所述艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸的制备方法，包括以下步骤：
A. 将尿囊素溶于二甲基甲酰胺中，尿囊素与二甲基甲酰胺的质量体积比为1 g:30 mL，加入三乙胺，在冰浴条件下搅拌20 min后，再加入葡萄糖醛酸，通入环氧乙烷气体，在冰浴条件下反应12 h，尿囊素、葡萄糖醛酸、三乙胺的质量比为4:5:3，得到反应液A；
B. 在10℃下，将L-艾杜糖醇加入到36wt%的浓盐酸中，L-艾杜糖醇与浓盐酸的质量体积比为1:20，搅拌10 min后，加入到步骤A制得的反应液A中，浓盐酸与反应液A的体积比为1:2，提高反应温度至30℃，缓慢加入氢氧化钠调节pH值至7，搅拌2 h后，加入无水乙醇进行醇沉，无水乙醇与浓盐酸的体积比为5:1，析出的固体沉淀经过滤，无水乙醇清洗3次，冷冻干燥，得到艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸。
本实施例还提供了所述保护透析血管通路的外用敷料的制备方法，包括以下步骤：
S1：将改性胶原蛋白30 g和聚阿魏酸20 g加入300 g去离子水中，加入聚环氧乙烷4 g，在室温下以500 r/min的转速搅拌30 min，超声10 min，得到混合物S1；
S2：将壳聚糖@花青素-中药凝胶20 g、神经酰胺10 g、中药菌质10 g、艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸12 g混合均匀，加热至65℃，搅拌2 h，冷却至室温，得到混合物S2；
S3：将聚六亚甲基胍0.2 g加入1 g去离子水中，搅拌均匀后得到抑菌剂溶液，在4℃下放置12 h后，加入混合物S1和混合物S2，搅拌均匀，即得保护透析血管通路的外用敷料。
实施例3：本实施例提供了一种保护透析血管通路的外用敷料，包括以下重量份的组分：改性胶原蛋白35份、聚阿魏酸25份、聚环氧乙烷5份、壳聚糖@花青素-中药凝胶25份、中药菌质15份、艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸14份、透明质酸12份、抑菌剂0.3份。
本实施例所述改性胶原蛋白的制备方法，包括以下步骤：
(1) 取鱼源胶原蛋白加入0.1 mol/L的醋酸溶液中，胶原蛋白与醋酸溶液的质量比为1:10，搅拌至胶原蛋白完全溶解后，得到胶原蛋白溶液，升温至50℃，向其中加入30wt%的木糖醇水溶液，胶原蛋白溶液与木糖醇水溶液的体积比为2:1，在50℃下搅拌55 min，得到反应物I；
(2) 将步骤(1)所得反应物I升温至60℃，将鞣花酸和槲皮素按照1:2的质量比混合均匀得到混合物，将混合物加入反应物I中，混合物与步骤I所述胶原蛋白的质量比为1:8，200 rpm的速度搅拌2.5 h，得到反应物II；
(3) 将反应物II降温至30℃，加入海藻酸，海藻酸与反应物II的质量体积比为1:25，加入碳酸钠搅拌5 min后，升温至60℃，加入40wt%的乙醇溶液，碳酸钠与海藻酸的质量比为1:10，乙醇溶液与海藻酸的质量比为1:15，搅拌35 min，在4℃下与去离子水透析4 d，冷冻干燥，得到改性胶原蛋白。
本实施例所述壳聚糖@花青素-中药凝胶的制备方法，包括以下步骤：
I. 将川芎、延胡索、马齿苋、丹参、蒲公英、忍冬藤用清水洗净，置于40℃的烘箱干燥22 min，取干燥后的质量比为3:2:2:1:1:2的川芎、延胡索、马齿苋、丹参、蒲公英、忍冬藤放置在煎药装置内，加入药材重量10倍的水，加热煮沸1.8 h，固液分离，得到中药药渣和中药药液；
II. 将步骤I所得中药药液在0.1 MPa、60℃下浓缩至原体积的40%，静置2 h后过滤，得到中药提取液；
III. 将壳聚糖溶于4vol%醋酸溶液中，壳聚糖与醋酸溶液质量体积比为1 g:20mL，另外加入与壳聚糖等质量的花青素，连续研磨下混合，不断研磨至没有多余的液体，得到壳聚糖@花青素；
IV. 将步骤III所得壳聚糖@花青素和去离子水混合，壳聚糖@花青素与去离子水的质量比为1:2，搅拌10 min，加入步骤II所得中药提取液，去离子水与中药提取液的体积比为1:1，搅拌15 min后静置30 min，得到壳聚糖@花青素-中药凝胶。
本实施例所述中药菌质的制备方法，包括以下步骤：
(a) 在无菌条件下分别从购自中国普通微生物菌种保藏管理中心，编号分别为CGMCC 5.1817、CGMCC 5.1493和CGMCC 5.1564的灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌斜面上切取0.5 cm3菌块，转接到PDA斜面培养基上，于28℃、相对湿度60%的条件下培养6天进行活化，在无菌条件下从活化的灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌斜面上切取等量1 cm3菌块，混合后接入液体种子培养基，液体种子培养基的组成成分及浓度为：葡萄糖20 g/L、酵母粉5 g/L、KH2PO41.5 g/L、MgSO40.75 g/L、CaCO32.5 g/L、VB1 0.1 g/L，菌块与液体种子培养基的体积比为3 cm3:100 mL，置于28℃且避光的条件下以120 r/min培养6天，得到发酵菌种；
(b) 将步骤I所得中药药渣于55℃干燥粉碎过80目筛，121℃灭菌20 min后接种步骤(a)所得发酵菌种，接种量为8 mL/150 g，置于27℃、相对湿度60%且避光的条件下培养，定期补充一定水分，14 d后收集包含菌丝及培养基质成分在内的混合物，得到发酵产物；
(c) 将步骤(b)所得发酵产物于50℃烘干至恒重，粉碎后过100目筛，加入无水甲醇，发酵产物与无水甲醇的质量体积比为1 g:10 mL，于30℃、500 W超声提取1 h，冷却至室温，以12000 r/min离心10 min，分离得到上清液，经0.22 μm微孔滤膜后，121℃灭菌20min，冷冻干燥，得到中药菌质。
本实施例所述艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸的制备方法，包括以下步骤：
A. 将尿囊素溶于二甲基甲酰胺中，尿囊素与二甲基甲酰胺的质量体积比为1 g:30 mL，加入三乙胺，在冰浴条件下搅拌20 min后，再加入葡萄糖醛酸，通入环氧乙烷气体，在冰浴条件下反应12 h，尿囊素、葡萄糖醛酸、三乙胺的质量比为4:5:3，得到反应液A；
B. 在10℃下，将L-艾杜糖醇加入到36wt%的浓盐酸中，L-艾杜糖醇与浓盐酸的质量体积比为1:20，搅拌10 min后，加入到步骤A制得的反应液A中，浓盐酸与反应液A的体积比为1:2，提高反应温度至30℃，缓慢加入氢氧化钠调节pH值至7.1，搅拌2 h后，加入无水乙醇进行醇沉，无水乙醇与浓盐酸的体积比为5:1，析出的固体沉淀经过滤，无水乙醇清洗3次，冷冻干燥，得到艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸。
本实施例还提供了所述保护透析血管通路的外用敷料的制备方法，包括以下步骤：
S1：将改性胶原蛋白35 g和聚阿魏酸25 g加入350 g去离子水中，加入聚环氧乙烷5 g，在室温下以500 r/min的转速搅拌30 min，超声10 min，得到混合物S1；
S2：将壳聚糖@花青素-中药凝胶25 g、透明质酸12 g、中药菌质15 g、艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸14 g混合均匀，加热至65℃，搅拌2 h，冷却至室温，得到混合物S2；
S3：将西吡氯铵0.3 g加入1.5 g去离子水中，搅拌均匀后得到抑菌剂溶液，在4℃下放置12 h后，加入混合物S1和混合物S2，搅拌均匀，即得保护透析血管通路的外用敷料。
对比例1与实施例1的区别仅在于，所述改性胶原蛋白的制备方法，包括以下步骤：取鱼源胶原蛋白加入0.1 mol/L的醋酸溶液中，胶原蛋白与醋酸溶液的质量比为1:10，搅拌至胶原蛋白完全溶解后，得到胶原蛋白溶液，升温至60℃，将鞣花酸和槲皮素按照1:2的质量比混合均匀得到混合物，将混合物加入反应物I中，混合物与步骤I所述胶原蛋白的质量比为1:8，200 rpm的速度搅拌3 h，在4℃下与去离子水透析4 d，冷冻干燥，得到改性胶原蛋白。
对比例2与实施例1的区别仅在于，未添加聚环氧乙烷。
对比例3与实施例1的区别仅在于，用中药提取液替代壳聚糖@花青素-中药凝胶。
对比例4与实施例1的区别仅在于，将中药药渣于55℃干燥粉碎过100目筛，加入无水甲醇，中药药渣与无水甲醇的质量体积比为1 g:10 mL，于30℃、500 W超声提取1 h，冷却至室温，以12000 r/min离心10 min，分离得到上清液，经0.22 μm微孔滤膜后，121℃灭菌20min，冷冻干燥，用所得产物替代中药菌质。
对比例5与实施例1的区别仅在于，用质量比为4:5:3的尿囊素、己糖醛酸和L-艾杜糖醇替代艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸。
测试1：按照《YY/T0471.2-2004接触性创面敷料试验方法第2部分》，对实施例1和对比例1-5制得的保护透析血管通路的外用敷料的水汽透过率进行测试，测试前样品需先以0.5 mm的厚度均匀涂抹在滤纸上，放置1 h使其彻底晾干，形成一层完整的保护膜。测试结果如图3所示。
图3结果显示，实施例1敷料的水汽透过率高于对比例1-5，尤其高于对比例2，表明聚环氧乙烷可增加敷料的水汽透过率，本发明一种保护血管通路的外用敷料具有良好的透气性。
测试2：配置胰酪大豆蛋白胨培养基备用，在超净工作台用纯化水稀释菌液，大肠杆菌OD630为0.8时稀释1000倍，金黄色葡萄球菌OD630为0.7时稀释500倍，各取100 μL菌液混合，涂板至培养基表面完全干燥。将0.1 g实施例2和对比例1-5的敷料滴加至培养基表面，正置30 min凝固后，37℃倒置培养24 h，测量抑菌圈大小，结果如表1所示。
表1 抑菌圈大小
。
表1结果显示，实施例2敷料形成的抑菌圈大于对比例1-5，表明本发明用于保护透析血管通路的外用敷料具有较好的抑菌效果，可防止感染。
测试3：将实施例3和对比例1-5制得的敷料暴露在空气中置于室温下2 h，用电子天平称重每个样品，并记录每组样品的未吸收生理盐水的重量克数G1；用量杯盛装生理盐水，置于电热鼓风干燥箱，设定温度37℃，生理盐水温度达到37℃，且温度平衡30 min后，将样品放入37℃的生理盐水中，继续置于电热鼓风干燥箱内，30 min后取出样品，用吸收纸擦拭样品表面的少许水分后用天平称取，得到重量G2。每克敷料样品对生理盐水的吸收量(g)=(G2-G1)/G1，结果如表2所示。
表2 每克敷料对生理盐水的吸收量
。
表2结果显示，实施例3每克敷料对生理盐水的吸收量高于对比例1-5，表明本发明用于保护透析血管通路的外用敷料具有较好的吸收率，可吸收渗出液，保持创面清洁，提高使用舒适度。
测试4：选用去离子水制备35%(w/v)的明胶溶液，冷却后自然凝固作为模拟的干燥皮肤，测定此时模拟皮肤的重量为w2，将实施例1和对比例1-5的敷料均匀涂抹于模拟皮肤表面，涂抹面积为20 cm2，厚度2 mm，于室温静置24 h后移除材料，测定此时模拟皮肤的重量为w3，给湿率(%)=[(w3-w2)/w2]×100%，结果如图4所示。
图4结果显示，实施例1敷料的给湿率高于对比例1-5，表明本发明一种保护透析血管通路的外用敷料具有较好的保湿效果，不仅可以吸收渗出液，还可保湿。
测试5：将实验例4所制模拟皮肤表面清洗干净，水分晾干，取实施例2和对比例1-5的敷料各0.2 g涂抹在模拟皮肤上，形成10 mm×10 mm的厚度均匀的薄膜，将薄膜自然晾干至无法粘附枪头，记录所需的时间，即为成膜时间，结果如表3所示。
表3 敷料成膜时间
。
表3结果显示，实施例2敷料的成膜速度较快，尤其显著快于对比例1和3，表明本发明用于保护透析血管通路的外用敷料可较快成膜，改性胶原蛋白和壳聚糖@花青素-中药凝胶的变化会显著延长成膜时间。
测试6：用MTT法测定实施例3和对比例1-5敷料的细胞毒性。按照敷料质量/完全培养基体积=50 mg/mL的比例，将经紫外充分灭菌1 h后的敷料完全浸泡于完全培养基中，于37℃水浴中浸提24 h而得到浸提液。取对数生长期的L-929，经消化后调节L-929浓度至2×104个/mL，以每孔100 μL接种到96孔板中，放置在37℃、5%CO2中待细胞贴壁后，每孔补加100μL浸提液，另设置仅加200 μL完全培养基的孔为空白对照组，100 μL完全培养基+100 μL细胞的孔作为阴性对照。加入浸提液后继续培养5天，每天在每孔避光加入20 μL MTT(PBS配制5 mg/mL)，最后一天加入MTT后继续培养4 h，移弃孔内所有液体后每孔添加150 μL DMSO溶液，在酶标仪中低速震荡15 min，测其在λ=490 nm处的吸光度值(OD)。细胞的毒性情况通过计算细胞相对增殖率(relative growth rate，RGR，%)来判定：RGR(%)=[(OD实验组-OD空白对照组)/(OD阴性对照组-OD空白对照组)]×100%，毒性具体分级标准为：0级：RGR≥100％；1级：99％≥RGR≥75；2级：74≥RGR≥50；3级：49≥RGR≥25；4级：24≥RGR≥1；5级＝0。其中2级以上则可视为存在细胞毒性反应。结果如图5所示。
图5结果显示，对比例4的RGR小于其他组，但实施例3和对比例1-5制得敷料毒性等级均为0-1，表明本发明保护血管通路的外用敷料无细胞毒性，安全可靠。
测试7：选择150例拟行内瘘手术规律血液透析治疗的患者进行临床观察，将其分为6个治疗组，手术后1 d开始，分别在手术部位涂敷实施例1和对比例1-5制备的敷料，每天涂敷两次，每次3 g，直到内瘘成熟，对比各组内瘘成熟时间；B超测定内瘘成熟时血流量及血管壁厚度；术后6个月后统计血栓形成、血管狭窄发生率及血管钙化等并发症的发生情况，同时在术后1-5天进行血肿范围以及皮下淤紫程度观察淤紫程度，据淤紫程度依次分为深、中、淡、很淡、无。结果如表4-表6所示。
表4 内瘘成熟时间、血流量和血管壁厚度
。
表4结果显示，本发明保护透析血管通路的外用敷料能促进内瘘成熟、有效保护内瘘血管，减少血管狭窄造成的血流量不足而影响血管通路正常功能的情况。
表5 并发症发生情况
。
表5结果显示，实施例1组的并发症例数少于对比例1-5，表明本发明保护透析血管通路的外用敷料可降低血管狭窄、血栓形成及血管钙化并发症。
表6 淤紫程度观察结果
。
表6结果显示，5天后实施例的淤紫消失，淤紫变淡速度较对比例1-5快，表明本发明保护透析血管通路的外用敷料具有减少淤紫、消肿的效果，可缓解因肿胀造成的血管狭窄，血栓形成。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本发明的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本发明旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种保护透析血管通路的外用敷料，其特征在于，包括以下重量份的组分：改性胶原蛋白30-40份、聚阿魏酸20-30份、聚环氧乙烷4-6份、壳聚糖@花青素-中药凝胶20-30份、中药菌质10-20份、艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸12-15份、保湿剂10-15份、抑菌剂0.2-0.5份；
所述改性胶原蛋白的制备方法，包括以下步骤：
(1) 取胶原蛋白加入0.1 mol/L的醋酸溶液中，胶原蛋白与醋酸溶液的质量比为1:10，搅拌至胶原蛋白完全溶解后，得到胶原蛋白溶液，升温至50℃，向其中加入30wt%的木糖醇水溶液，胶原蛋白溶液与木糖醇水溶液的体积比为2:1，在50℃下搅拌50-60 min，得到反应物I；
(2) 将步骤(1)所得反应物I升温至60℃，将鞣花酸和槲皮素按照1:2的质量比混合均匀得到混合物，将混合物加入反应物I中，混合物与步骤I所述胶原蛋白的质量比为1:8，200rpm的速度搅拌2-3 h，得到反应物II；
(3) 将反应物II降温至30℃，加入海藻酸，海藻酸与反应物II的质量体积比为1:25，加入碳酸钠搅拌5 min后，升温至60℃，加入40wt%的乙醇溶液，碳酸钠与海藻酸的质量比为1:10，乙醇溶液与海藻酸的质量比为1:15，搅拌30-40 min，在4℃下与去离子水透析4 d，冷冻干燥，得到改性胶原蛋白；
所述壳聚糖@花青素-中药凝胶的制备方法，包括以下步骤：
I. 将川芎、延胡索、马齿苋、丹参、蒲公英、忍冬藤用清水洗净，置于40℃的烘箱干燥20-25 min，取干燥后的质量比为3:2:2:1:1:2的川芎、延胡索、马齿苋、丹参、蒲公英、忍冬藤放置在煎药装置内，加入药材重量10倍的水，加热煮沸1.5-2 h，固液分离，得到中药药渣和中药药液；
II. 将步骤I所得中药药液在0.1 MPa、60℃下浓缩至原体积的40%，静置2 h后过滤，得到中药提取液；
III. 将壳聚糖溶于4vol%醋酸溶液中，壳聚糖与醋酸溶液质量体积比为1 g:20 mL，另外加入与壳聚糖等质量的花青素，连续研磨下混合，不断研磨至没有多余的液体，得到壳聚糖@花青素；
IV. 将步骤III所得壳聚糖@花青素和去离子水混合，壳聚糖@花青素与去离子水的质量比为1:2，搅拌10 min，加入步骤II所得中药提取液，去离子水与中药提取液的体积比为1:1，搅拌15 min后静置30 min，得到壳聚糖@花青素-中药凝胶；
所述中药菌质的制备方法，包括以下步骤：
(a) 在无菌条件下分别从灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌斜面上切取0.5 cm3菌块，转接到PDA斜面培养基上，于28℃、相对湿度60%的条件下培养6天进行活化，在无菌条件下从活化的灵芝、黄白银耳、茸毛褐褶菌斜面上切取等量1 cm3菌块，混合后接入液体种子培养基，菌块与液体种子培养基的体积比为3 cm3:100 mL，置于28℃且避光的条件下以120 r/min培养6天，得到发酵菌种；
(b) 将步骤I所得中药药渣于55℃干燥粉碎过80目筛，121℃灭菌20 min后接种步骤(a)所得发酵菌种，接种量为7-10 mL/150 g，置于27℃、相对湿度60%且避光的条件下培养，定期补充一定水分，14 d后收集包含菌丝及培养基质成分在内的混合物，得到发酵产物；
(c) 将步骤(b)所得发酵产物于45-55℃烘干至恒重，粉碎后过100目筛，加入无水甲醇，发酵产物与无水甲醇的质量体积比为1 g:10 mL，于30℃、500 W超声提取1 h，冷却至室温，以12000 r/min离心10 min，分离得到上清液，经0.22 μm微孔滤膜后，121℃灭菌20min，冷冻干燥，得到中药菌质；
进一步地，所述艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸的制备方法，包括以下步骤：
A. 将尿囊素溶于二甲基甲酰胺中，尿囊素与二甲基甲酰胺的质量体积比为1 g:30mL，加入三乙胺，在冰浴条件下搅拌20 min后，再加入葡萄糖醛酸，通入环氧乙烷气体，在冰浴条件下反应12 h，尿囊素、葡萄糖醛酸、三乙胺的质量比为4:5:3，得到反应液A；
B. 在10℃下，将L-艾杜糖醇加入到36wt%的浓盐酸中，L-艾杜糖醇与浓盐酸的质量体积比为1:20，搅拌10 min后，加入到步骤A制得的反应液A中，浓盐酸与反应液A的体积比为1:2，提高反应温度至30℃，缓慢加入氢氧化钠调节pH值至7-7.2，搅拌2 h后，加入无水乙醇进行醇沉，无水乙醇与浓盐酸的体积比为5:1，析出的固体沉淀经过滤，无水乙醇清洗3次，冷冻干燥，得到艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸。
2.根据权利要求1所述的一种保护透析血管通路的外用敷料，其特征在于，步骤(1)所述胶原蛋白为鱼源或猪源胶原蛋白。
3. 根据权利要求2所述的一种保护透析血管通路的外用敷料，其特征在于，步骤(a)所述液体种子培养基的组成成分及浓度为：葡萄糖20 g/L、酵母粉5 g/L、KH2PO4 1.5 g/L、MgSO4 0.75 g/L、CaCO3 2.5 g/L、VB1 0.1 g/L。
4.根据权利要求3所述的一种保护透析血管通路的外用敷料，其特征在于，所述保湿剂包括甘油、神经酰胺和透明质酸中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的一种保护透析血管通路的外用敷料，其特征在于，所述抑菌剂包括葡萄糖氯己定、聚六亚甲基胍和西吡氯铵中的至少一种。
6.一种如权利要求1-5任一项所述的保护透析血管通路的外用敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将改性胶原蛋白和聚阿魏酸加入去离子水中，改性胶原蛋白与去离子水的质量比为1:10，加入聚环氧乙烷，在室温下以500 r/min的转速搅拌30 min，超声10 min，得到混合物S1；
S2：将壳聚糖@花青素-中药凝胶、保湿剂、中药菌质、艾杜糖醇-尿囊素己糖醛酸混合均匀，加热至65℃，搅拌2 h，冷却至室温，得到混合物S2；
S3：将抑菌剂加入去离子水中，抑菌剂与去离子水的质量比为1:5，搅拌均匀后得到抑菌剂溶液，在4℃下放置12 h后，加入混合物S1和混合物S2，搅拌均匀，即得保护透析血管通路的外用敷料。
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