CN109633011A - 一种新的甘氨酸含量的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的甘氨酸含量的检测方法，甘氨酸含量的检测方法：A、取甘氨酸对照品用稀释剂溶解成浓度为0.2mg/ml、1.0mg/ml的对照品溶液，取甘氨酸样品用稀释剂溶解为浓度为0.1～1.0mg/ml的对照品供试品溶液；B、分别取浓度为0.2mg/ml的对照品溶液、浓度为1.0mg/ml的对照品溶液和度为0.1～1.0mg/ml的对照品供试品溶液，各20ul注入液相色谱仪中，采用ELSD检测器检测，记录色谱图中甘氨酸的峰面积，按照外标两点对数法，计算供试品中甘氨酸的含量。本方法能够准确分离在工业化大生产甘氨酸过程中产生的大极性的小分子的盐，能够准确的监控中间反应过程，检测成本较低、快速、准确、灵敏度高。

Description

一种新的甘氨酸含量的检测方法
技术领域
本发明涉及一种新的甘氨酸含量的检测方法。
背景技术
甘氨酸(Glycine，缩写Gly)又名氨基乙酸，其化学式为C2H5NO2。分子量75.07，固态的甘氨酸为白色单斜晶系或六方晶系的晶体或白色结晶粉末,无臭,无毒；在水中易溶，在乙醇或乙醚中几乎不溶。沸点：233℃，熔点：240℃，常用用于制药工业、生化试验及有机合成，是氨基酸系列中结构最为简单，人体非必需的一种氨基酸，在分子中同时具有酸性和碱性官能团，在水中可电离，具有很强的亲水性，但属于非极性氨基酸，溶于极性溶剂，而难溶于非极性溶剂，而且具有较高的沸点和熔点，通过水溶液酸碱性的调节可以使甘氨酸呈现不同的分子形态。甘氨酸在食品、医药、农业、工业方面有着广泛的用途。在食品方面用作生化试剂，用于医药、饲料和食品添加剂，氮肥工业用作无毒脱碳剂。在医药方面用作医学微生物和生物化学氨基酸代谢研究的用药；用作金霉素缓冲剂\抗帕金森氏病药物L-多巴\维生素B6\以及苏氨酸等氨基酸的合成原料；治疗重症肌无力和进行性肌肉萎缩；治疗儿童高脯氨酸血症。在农业方面；主要作为家禽、畜禽特别是宠物等食用的饲料增加氨基酸的添加剂与引诱剂。用作水解蛋白添加剂，作为水解蛋白的增效剂；在农药生产上用于合成拟除虫菊酯杀虫剂的中间体甘氨酸乙酯盐酸盐，也可合成杀菌剂异菌脲和除草剂固体草甘膦。在工业方面；用于制药工业、生化试验及有机合成；用作头孢菌素的原料，甲砜霉素中间体，合成咪唑乙酸中间体等等；还可用作化妆品原料。因此有必要开发一种准确、方便和有效的甘氨酸含量测定方法。
《中国药典》2015年版收载的甘氨酸原料药的含量测定方法，一是电位滴定法；受限于甘氨酸紫外吸收度的限制，通常用于不含干扰物质或杂质较少的原料药样品的测定，
近年来，文献报道了不同的甘氨酸的含量测定方法，主要有茚三酮薄层色谱法、高效液相色谱-紫外检测器衍生化法、质谱法。茚三酮薄层色谱法，都需要显色反应，操作过程繁琐，无法准确直观定量被检测产品中甘氨酸的含量，影响甘氨酸测定结果的准确性；二是以邻苯二甲醛或二硝基氟苯对甘氨酸衍生化法；利用衍生物中苯基的紫外特征，用紫外检测器检测法间接测定甘氨酸的含量，该方法对操作比较繁琐，对反应过程，反应转化率难以有直观的判断，影响甘氨酸含量的准确性。质谱法特异性强，准确度高，但是费用昂贵，仪器操作复杂，常用于未知样品的定性，但是用于常规已知样品的日常检验，仪器检验成本相对较高，不利于工厂大规模的合成甘氨酸。
高效液相色谱-蒸发光散射检测法原理是先将柱溶液雾化形成气溶胶，然后在加热的漂移管中将溶剂蒸发，最后余下的不挥发性溶质颗粒在光散射检测池中得到，该检测器是一种通用型检测器，常用无紫外吸收或弱紫外吸收物质的测量，样品无需对甘氨酸衍生化处理，线性范围宽，可直接测定甘氨酸。本发明将高效液相色谱与蒸发光散射检测器结合，通过亲水液相色谱法，应用HILIC色谱柱，建立在工业化大生产中直接测定甘氨酸含量的检测方法，能够准确分离在工业化大生产甘氨酸过程中产生的大极性的小分子的盐，能够准确的监控中间反应过程，检测成本较低、快速、准确、灵敏度高。
因此，开发一种准确、方便和有效的甘氨酸含量测定方法，对于含甘氨酸的复杂化合物的含量检测及质量控制均具有重要的意义
现有的文献关于高效液相测定甘氨酸的含量主要有以下两个文献。
1：“高效液相色谱法测定人凝血因子Ⅷ制品中甘氨酸的含量”(高莉萍李萍姚佳佳；《药学实践杂志》，2016年01期)
2：“高效液相色谱法测定人纤维蛋白原中甘氨酸、盐酸精氨酸含量”(陈通威高红琴崔素梅张惠兰王宗刚；《中国药业》，2013，22(18),63)
由于甘氨酸类氨基酸物质，在紫外下无吸收，而且该类物质属于小分子极性非常大的化合物，在现有的主流分析条件下(反相液相色谱法)，在色谱柱上保留效果差，因此无法有效分离，通常采用反相液相色谱法之衍生化的方法来检测甘氨酸的含量，而衍生化法操作过程复杂、衍生化结果易受实验条件的影响，准确性差，不符合液相方法验证的要求。因此对于工业化生产甘氨酸的中间产品控制，存在非常大的不便。不能有效、准确的监控甘氨酸的生产反应情况。
故此，现有甘氨酸含量的检测方法有待于进一步完善。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种新的甘氨酸含量的检测方法，本方法将高效液相色谱与蒸发光散射检测器结合，通过亲水液相色谱法，应用HILIC色谱柱，建立在工业化大生产中直接测定甘氨酸含量的检测方法，能够准确分离在工业化大生产甘氨酸过程中产生的大极性的小分子的盐，能够准确的监控中间反应过程，检测成本较低、快速、准确、灵敏度高。
为了达到上述目的，本发明采用以下方案：
一种新的甘氨酸含量的检测方法，其特征在于包括以下步骤：
A、取甘氨酸对照品用稀释剂溶解成浓度为0.2mg/ml、1.0mg/ml的对照品溶液，取甘氨酸样品用稀释剂溶解为浓度为0.1～1.0mg/ml的对照品供试品溶液；
B、分别取浓度为0.2mg/ml的对照品溶液、浓度为1.0mg/ml的对照品溶液和度为0.1～1.0mg/ml的对照品供试品溶液，各20ul注入液相色谱仪中，采用ELSD检测器检测，记录色谱图中甘氨酸的峰面积，按照外标两点对数法，计算供试品中甘氨酸的含量。
优选的，步骤B的液相色谱仪中流动相A为pH值4.0，浓度为0.02mol/L的甲酸铵水溶液，流动相B为乙腈。
优选的，步骤B中以流动相A与流动相B进行梯度洗脱，所述梯度为：
优选的，步骤B中液相色谱仪中采用HILIC亲水色谱柱，流速：0.6-1ml/min，柱温：30-50℃，漂移管温度：40-60℃。
优选的，所述流速：0.8ml/min，柱温：40℃，漂移管温度：50℃。
优选的，所述的稀释剂为甲酸铵水溶液与乙腈按体积比1-5:5-9的混合物，其中甲酸铵水溶液pH值4.0，浓度为0.02mol/L。
优选的，采用甲酸调pH值。
优选的，还包括有系统适应性测定，其中系统适应性有关物质为丙氨酸；
分别取约25mg甘氨酸对照品、丙氨酸对照品用稀释剂溶解，摇匀并定容到50ml，作为系统适用性溶液；
取系统适用性溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图各峰的分离度和理论塔板数，分离度的大小要不小于1.5，理论踏板数不小于2000。
优选的，步骤A中取甘氨酸样品用稀释剂溶解为浓度为0.5mg/ml的对照品供试品溶液。
本发明一种测定甘氨酸中有关物质含量的检测方法，其中系统适应性有关物质为丙氨酸；其特征在于以下步骤：
a、取丙氨酸对照品和甘氨酸对照品，再用稀释剂溶解成浓度各为0.5mg/ml的系统适用性溶液；
b、分别取丙氨酸对照品系统适用性溶液和甘氨酸对照品系统适用性溶液各20ul注入液相色谱仪中，记录色谱图中甘氨酸的峰面积，再按照外标两点对数法计算样品中甘氨酸的含量大小。
综上所述，本发明相对于现有技术其有益效果是：
一、本发明方法能够快速准确的测定样品中甘氨酸的含量。
二、相对现有的一些应用质谱检测器以及样品衍生化处理后用紫外检测器的液相检测方法，本发明方法应用ELSD检测器，样品无需任何处理，极大提高了检测准确性，检测成本大大降低，非常有利于工业化大生产。
三、相对现有的茚三酮薄层色谱法，都需要显色反应，操作过程繁琐，无法准确直观定量被检测产品中甘氨酸的含量，影响甘氨酸测定结果的准确性。
四、将高效液相色谱与蒸发光散射检测器结合，通过亲水液相色谱法，应用HILIC色谱柱，建立在工业化大生产中直接测定甘氨酸含量的检测方法，能够准确分离在工业化大生产甘氨酸过程中产生的大极性的小分子的盐等其它杂质。本方法灵敏度高、可靠性强，检测成本低，适用于甘氨酸生产中任何一步中间体的考察，也适用于甘氨酸成品的质量控制。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述：
实施例1
本发明新的甘氨酸含量检测方法中所述系统适应性有关物质为丙氨酸；
1本发明所采用的分析方法如下：
1.1流动相A：0.02mol/L甲酸铵水溶液(甲酸调pH＝4.0)
流动相B：乙腈
1.2梯度洗脱程序：
1.3检测器：ELSD-LT Ⅱ检测器 流速：0.8ml/min 进样量：20μl 柱温：40℃ 漂移管温度：50℃
1.4色谱柱：岛津HILIC，250mm×4.6mm×5μm(或相似性能色谱柱)
1.5稀释剂：0.02mol/L甲酸铵水溶液(甲酸调pH为4.0)：乙腈＝3：7。
2：HPLC甘氨酸含量测定的方法
2.1对照溶液1：取甘氨酸对照品20mg，精密称定，用稀释剂稀释并定容至100.0ml，摇匀，即得。
对照溶液2：取甘氨酸对照品50mg，精密称定，用稀释剂稀释并定容至50.0ml，摇匀，即得。
供试溶液：取供试品约25.0mg，精密称定，加稀释剂稀释并定容至50.0ml，摇匀，即得。
2.2测试：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，测定，即得。本品以外标两点对数法计算供试品中甘氨酸的含量。
实施例2
本发明新的甘氨酸含量检测方法中所述系统适应性有关物质为丙氨酸；
1本发明所采用的分析方法如下：
1.1流动相A：0.02mol/L甲酸铵水溶液(甲酸调pH＝4.0)
流动相B：乙腈
1.2梯度洗脱程序：
1.3检测器：ELSD-LT Ⅱ检测器 流速：0.6ml/min 进样量：20μl 柱温：30℃ 漂移管温度：40℃
1.4色谱柱：岛津HILIC，250mm×4.6mm×5μm(或相似性能色谱柱)
1.5稀释剂：0.02mol/L甲酸铵水溶液(甲酸调pH为4.0)：乙腈＝1：9。
2：HPLC甘氨酸含量测定的方法
2.1对照溶液1：取甘氨酸对照品20mg，精密称定，用稀释剂稀释并定容至100.0ml，摇匀，即得。
对照溶液2：取甘氨酸对照品50mg，精密称定，用稀释剂稀释并定容至50.0ml，摇匀，即得。
供试溶液：取供试品约5.0mg，精密称定，加稀释剂稀释并定容至50.0ml，摇匀，即得。
2.2测试：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，测定，即得。本品以外标两点对数法计算供试品中甘氨酸的含量。
实施例3
本发明新的甘氨酸含量检测方法中所述系统适应性有关物质为丙氨酸；
1本发明所采用的分析方法如下：
1.1流动相A：0.02mol/L甲酸铵水溶液(甲酸调pH＝4.0)
流动相B：乙腈
1.2梯度洗脱程序：
1.3检测器：ELSD-LT Ⅱ检测器 流速：1.0ml/min 进样量：20μl 柱温：50℃ 漂移管温度：60℃
1.4色谱柱：岛津HILIC，250mm×4.6mm×5μm(或相似性能色谱柱)
1.5稀释剂：0.02mol/L甲酸铵水溶液(甲酸调pH为4.0)：乙腈＝1：1。
2：HPLC甘氨酸含量测定的方法
2.1对照溶液1：取甘氨酸对照品20mg，精密称定，用稀释剂稀释并定容至100.0ml，摇匀，即得。
对照溶液2：取甘氨酸对照品50mg，精密称定，用稀释剂稀释并定容至50.0ml，摇匀，即得。
供试溶液：取供试品约50.0mg，精密称定，加稀释剂稀释并定容至50.0ml，摇匀，即得。
2.2测试：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，测定，即得。本品以外标两点对数法计算供试品中甘氨酸的含量。
为了验证本发明方法的系统适应性，进行了以下试验：
分别取约25mg甘氨酸，胆酸对照品用稀释剂溶解，摇匀并定容到50ml。取20ul进样记录色谱图各峰的分离度和理论塔板数，分离度的大小要不小于1.5，理论踏板数不小于2000。
为了进一步验证本方法，进行了以下试验：
一、甘氨酸线性试验
取甘氨酸的化学对照品适量，用稀释剂分别配置为0.1mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、1.0mg/ml的供试品溶液。分别取20ul溶液，注入液相色谱仪中，记录色谱图，各浓度的峰面积见下表1。
表1甘氨酸线性实验
以甘氨酸的log峰面积为纵坐标Y，以该溶剂的log进样量为横坐标X，进行线性回归，得线性方程相关系数r2＝0.9999。
结果表明：甘氨酸在0.1mg/ml～1.0mg/ml浓度范围内线性良好。三、甘氨酸准确度试验
对照品溶液的制备：精密称取甘氨酸对照品约25mg，置于50ml量瓶中，稀释剂适量，使溶解，并用稀释剂定容至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备：分别精密称取甘氨酸对照品及供试品，含量为99％；约20mg和20mg，25mg和25mg、30mg和30mg，分别置于100ml、100ml、100ml量瓶中，加稀释剂适量，使溶解，并用稀释剂定容至刻度，摇匀，即得80％、100％、120％的样品，每个浓度各配置三份。按含量测定项下分别测定回收率，结果如下表3：
表3回收率测定结果
结果表明：本法测定准确度良好。
四、甘氨酸精密度考察
取上述准确度项下100％的供试品溶液，连续进样6次，记录主成分峰面积的精密度如下表4。
表4精密度试验结果
结果提示：方法的精密度良好。
五、甘氨酸溶液稳定性试验
取上述准确度项下100％的供试品溶液，分别在常温下0、2、4、8、12、24、48小时，进样，记录主成分的峰面积变化，结果如下表5。
表5溶液稳定性考察
结果表明，常温下48小时内供试品溶液稳定性良好。
六、方法耐用性试验
取上述准确度项下为100％的供试品溶液，对色谱条件中的流动相的pH值、色谱柱温度等条件进行小范围改动，考察主成分的保留时间的影响及含量测定结果情况，流动相A溶液PH值大概为4.00左右.考察结果见下表6。
表6含量测定方法耐用性考察
取本品，分别用两根不同的品牌的色谱柱，按该方法测定甘氨酸的含量，结果如下表7：
表7不同色谱柱间的耐用性
本发明方法应用ELSD检测器和HILIC色谱柱，检测成本低、可靠性强、检测效率高，适用于甘氨酸生产中任何一步中间体的考察，也适用于甘氨酸本身的质量控制检测。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.一种新的甘氨酸含量的检测方法，其特征在于包括以下步骤：
A、取甘氨酸对照品用稀释剂溶解成浓度为0.2mg/ml、1.0mg/ml的对照品溶液，取甘氨酸样品用稀释剂溶解为浓度为0.1～1.0mg/ml的对照品供试品溶液；
B、分别取浓度为0.2mg/ml的对照品溶液、浓度为1.0mg/ml的对照品溶液和度为0.1～1.0mg/ml的对照品供试品溶液，各20ul注入液相色谱仪中，采用ELSD检测器检测，记录色谱图中甘氨酸的峰面积，按照外标两点对数法，计算供试品中甘氨酸的含量。
2.根据权利要求1所述的一种新的甘氨酸含量的检测方法，其特征在于步骤B的液相色谱仪中流动相A为pH值4.0，浓度为0.02mol/L的甲酸铵水溶液，流动相B为乙腈。
3.根据权利要求2所述的一种新的甘氨酸含量的检测方法，其特征在于步骤B中以流动相A与流动相B进行梯度洗脱，所述梯度为：
4.根据权利要求2所述的一种新的甘氨酸含量的检测方法，其特征在于步骤B中液相色谱仪中采用HILIC亲水色谱柱，流速：0.6-1ml/min，柱温：30-50℃，漂移管温度：40-60℃。
5.根据权利要求4所述的一种新的甘氨酸含量的检测方法，其特征在于所述流速：0.8ml/min，柱温：40℃，漂移管温度：50℃。
6.根据权利要求2所述的一种新的甘氨酸含量的检测方法，其特征在于所述的稀释剂为甲酸铵水溶液与乙腈按体积比1-5:5-9的混合物，其中甲酸铵水溶液pH值4.0，浓度为0.02mol/L。
7.根据权利要求2或6所述的一种新的甘氨酸含量的检测方法，其特征在于采用甲酸调pH值。
8.根据权利要求1或所述的一种新的甘氨酸含量的检测方法，其特征在于还包括有系统适应性测定，其中系统适应性有关物质为丙氨酸；
分别取约25mg甘氨酸对照品、丙氨酸对照品用稀释剂溶解，摇匀并定容到50ml，作为系统适用性溶液；
取系统适用性溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图各峰的分离度和理论塔板数，分离度的大小要不小于1.5，理论踏板数不小于2000。
9.根据权利要求1或所述的一种新的甘氨酸含量的检测方法，其特征在于步骤A中取甘氨酸样品用稀释剂溶解为浓度为0.5mg/ml的对照品供试品溶液。
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