JP2018199695A - 細菌株を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ス門(Bacteroidetes)とフィルミクテス門(Firmicutes)に属する500〜1000超
の異なるファイロタイプを含有する(Eckburg et al. (2005) Science. 10;308(5728):1635-8)。ヒトの腸に細菌が定着することにより生じる共生関係の成功により、広く多様な代謝、構造、保護、及び他の有益な機能がもたらされた。細菌が定着した腸の代謝活性の増強により、そうでなければ消化されない食事成分が確実に分解されて、宿主にとって重要な栄養源を提供する副産物が放出される。同様に、腸内微生物叢の免疫学的重要性は、十分に認識されており、免疫系が損なわれているが片利共生細菌の導入後に機能的に再構成される無菌動物において例証されている(Macpherson et al. (2001) Microbes Infect. 3(12):1021-35、Macpherson et al. (2002) Cell Mol Life Sci. 59(12):2088-96、Mazmanian et al. (2005) Cell 15;122(1):107-18)。
)クラスターXIVa細菌のレベルは、IBD患者において低減されているが、大腸菌(E.coli)の数は増加しており、腸内での共生生物と病原性生物のバランスがシフトしている
ことを示唆している(Frank et al. (2007) PNAS 104(34):13780-5、Scanlan et al. (2006) J Clin Microbiol. 44(11):3980-8、Kang et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(12):2034-42、Machiels et al. (2013) Gut. 63(8):1275-83)。興味深いことに、この微生物共生バランス失調は、エフェクターT細胞集団の不均衡にも関連している。
リウム(Bifidobacterium)株を含む特定の株を、腸管に直接関連していない多様な炎症
性疾患及び自己免疫疾患の治療に使用することが提唱されている(総説に関してはGoldin
and Gorbach (2008) Clin Infect Dis. 46 Suppl 2:S96-100及びAzad et al. (2013) BMJ. 347:f6471を参照されたい)。しかし、種々の疾患と種々の細菌株との関係、並びに特定の細菌株が腸、全身レベル、及びいずれかの特定の型の疾患に及ぼす明確な効果は、あまり特徴付けられていない。
明らかにした。実施例に記述するように、パラバクテロイデス・ディスタソニス(Parabacteroides distasonis)を含む組成物を経口投与すると、喘息、関節リウマチ、及び多発性硬化症のマウスモデルにおいてTh17炎症応答を含む炎症応答の重症度を低減させることができる。同様に、実施例に記述されるように、パラバクテロイデス・ディスタソニスを含む組成物の経口投与は、ブドウ膜炎のマウスモデルにおけるTh17炎症応答を含む炎症応答の重症度を低減させうる。
がん、又は卵巣がんなどのがん;ブドウ膜炎;強膜炎;血管炎;ベーチェット病;アテローム性動脈硬化症;アトピー性皮膚炎;肺気腫;歯周炎;アレルギー性鼻炎;及び同種異
系移植片拒絶からなる群から選択される疾患又は状態を治療又は予防する方法に使用するためのパラバクテロイデス属の細菌株を含む組成物を提供する。パラバクテロイデス属の細菌株に関して示されたTh17炎症応答に及ぼす効果は、IL−17及びTh17経路によって媒介される疾患及び状態、例えば上記の疾患及び状態に対して治療上の利益を提供しうる。
を提供する。パラバクテロイデス属の細菌株を含む組成物は、乳がん、肺がん、及び肝臓がんのマウスモデルにおいて腫瘍の増殖を低減させうる。特定の実施形態において、組成物は、がんの治療において腫瘍サイズを低減させる又は腫瘍の増殖を予防する方法に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明は、がんの治療に使用するためのパラバクテロイデス・ディスタソニス種の細菌株を含む組成物を提供する。
療又は予防する方法であって、パラバクテロイデス属の細菌株を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の組成物は、パラバクテロイデス属の細菌株を含む。実施例は、この属の細菌がIL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するために有用であることを実証している。好ましい細菌株は、パラバクテロイデス・ディスタソニス種の細菌株である。
i)、パラバクテロイデス・メルダエ(Parabacteroides merdae)及びパラバクテロイデ
ス・ジョンソニイ(Parabacteroides johnsonii)が挙げられる。パラバクテロイデスは
、バクテロイデスに類似であり、偏性嫌気性、非胞子形成、非運動性、及び桿状のグラム陰性菌であり、サイズは0.8〜1.6×1.2〜12μmである。パラバクテロイデス・ディスタソニスは、ヒトの便における最も一般的な種の1つである。P.ディスタソニスの基準株は、JCM 5825T(=CCUG 4941T=DSM 20701T=ATCC 8503T)である。P.ディスタソニス株JCM 5825T、JCM 13400、JCM 13401、JCM 13402、JCM 13403、及びJCM
13404、並びにP.メルダエ株JCM 9497T及びJCM 13405の16S rRNA遺伝子配列のGenBank/EMBL/DDBJ受託番号はそれぞれ、AB23
8922〜AB238929(本明細書において配列番号1〜8として開示)である。例示的な株はまた、Sakamoto and Benno (2006) Int J Syst Evol Microbiol. 56(Pt 7):1599-605にも記述されている。
X、ERIC、(GTG)5、若しくはREP、又はMasco et al. (2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563が挙げられうる。バイオタイプの株は、受託番号
NCIMB 42382として寄託された細菌の対応する配列に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%の配列同一性を有する配列を有しうる。
よって同定してもよい。特に、受託番号NCIMB 42382として寄託された細菌と類似の増殖パターン、代謝型、及び/又は表面抗原を有する細菌株は、本発明において有用でありうる。有用な株は、受託番号NCIMB 42382株に対して同等の免疫調節活性を有するであろう。特に、バイオタイプの株は、実施例に示される効果と、喘息、関節炎、多発性硬化症、及びブトウ膜炎の疾患モデルに対して同等の効果、並びにサイトカインレベルに対して同等の効果を誘発し、このことは、実施例に記述される培養及び投与プロトコールを使用することによって同定されうる。
42382として寄託されたパラバクテロイデス・ディスタソニス株又はその派生物の細胞を含む組成物も提供する。本発明はまた、受託番号NCIMB 42382として寄託されたパラバクテロイデス・ディスタソニス株の生物学的に純粋な培養物も提供する。本発明はまた、特に本明細書に記述される疾患の治療に使用するための受託番号NCIMB 42382として寄託されたパラバクテロイデス・ディスタソニス株又はその派生物の細胞も提供する。
42382株と同等の免疫調節活性を有するであろう。特に、派生株は、実施例に示される効果と、喘息、関節炎、多発性硬化症、及びブドウ膜炎の疾患モデルに対して同等の効果、並びにサイトカインレベルに対して同等の効果を誘発し、このことは、実施例に記述される培養及び投与プロトコールを使用することによって同定されうる。NCIMB 42382株の派生物は、一般的にはNCIMB 42382株のバイオタイプであろう。
実施例において実証されるように、本発明の細菌組成物は、Th17炎症応答を低減させるために有効である。特に、本発明の組成物による治療によって、IL−17及びTh17経路によって媒介される状態の動物モデルにおいて、IL−17Aレベル及び他のTh17経路のサイトカインの低減、並びに臨床上の改善がもたらされる。したがって、本発明の組成物は、炎症性疾患及び自己免疫疾患、特にIL−17によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防するために有用でありうる。特に、本発明の組成物は、IL−17炎症応答の上昇を低減又は予防するために有用でありうる。
発現は、IL−23によって駆動されうる。これらのサイトカイン及び他のサイトカインは、Th17経路の重要な部分を形成し、Th17経路は、いくつかの炎症性疾患及び自己免疫疾患に寄与してそれらの基礎となる、十分に確立された炎症シグナリング経路である(例えばYe et al. (2015) PLoS One. 10(1):e0117704、Fabro et al. (2015) Immunobiology. 220(1):124-35 、Yin et al. (2014) Immunogenetics. 66(3):215-8、Cheluvappa et al. (2014) Clin Exp Immunol. 175(2):316-22、Schieck et al. (2014) J Allergy
Clin Immunol. 133(3):888-91、Balato et al. (2014) J Eur Acad Dermatol Venereol.
28(8):1016-24に記述される)。Th17経路が活性化されている疾患は、Th17経路媒介疾患である。Th17経路媒介疾患は、Th17経路を抑えることによって改善又は軽減することができ、これはTh17細胞の分化の低減、又はその活性の低減、又はTh17経路サイトカインのレベルの低減を通して行われうる。Th17経路によって媒介される疾患は、Th17細胞によって産生されるサイトカイン、例えばIL−17A、IL−17F、IL−21、IL−22、IL−26、IL−9のレベルの増加によって特徴付けられうる(総説に関してはMonteleone et al. (2011) BMC Medicine. 2011, 9:122を参照されたい)。Th17経路によって媒介される疾患は、Th−17関連遺伝子、例えばStat3又はIL−23Rの発現の増加によって特徴付けられうる。Th17経路によって媒介される疾患は、Th17細胞のレベルの増加に関連しうる。
いて、疾患又は状態は、TNF−α阻害剤による治療に応答性でなくてもよい。本発明のこれらの使用は、先の段落に記載した特異的疾患又は状態のいかなるものにも適用されうる。
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、喘息の治療又は予防に使用するためのものである。実施例は、本発明の組成物が、チリダニ抽出物による感作及びチャレンジ後の気道への好中球及び/又は好酸球の動員の低減をもたらすことを実証しており、そのため本発明の組成物が喘息の治療又は予防において有用でありうる。喘息は、気道の炎症及び制限によって特徴付けられる慢性疾患である。喘息における炎症は、IL−17及び/又はTh17細胞によって媒介されうることから、本発明の組成物は、喘息の予防又は治療にとって特に有効でありうる。喘息の炎症は、好酸球及び/又は好中球によって媒介されうる。
のいずれかの対処に役立つ治療は、喘息全般の治療にとって有用でありうる。
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、関節リウマチ(RA,rheumatoid arthritis)の治療又は予防に使用するためのものである。実施例により、本発明の組成物が、マウスモデルにおけるRAの臨床兆候の低減をもたらすこと、軟骨及び骨損傷を低減させること、並びにIL−17炎症応答を低減させることが実証されており、そのため本発明の組成物は、RAの治療又は予防において有用でありうる。RAは、関節に主に罹患する全身性の炎症障害である。RAは、関節の腫脹、滑膜過形成、並びに軟骨及び骨の破壊が起こる炎症応答に関連している。例えば、IL−17は軟骨細胞及び骨芽細胞においてマトリクス産生を阻害して、マトリクスメタロプロテナーゼの産生及び機能を活性化することにより、並びにRA疾患の活動度がIL−17レベル及びTh17細胞数と相関することによりMiossec and Kolls (2012) Nat Rev Drug Discov. 11(10):763-76、Yang et a
l. (2014) Trends Pharmacol Sci. 35(10):493-500、IL−17及びTh17細胞は、RAにおいて重要な役割を有し、それにより本発明の組成物は、RAの予防又は治療にとって特に有効でありうる。
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、多発性硬化症の治療又は予防に使用するためのものである。実施例により、本発明の組成物が、多発性硬化症のマウスモデル(EAEモデル)における疾患の発生率及び疾患の重症度の低減をもたらすことが実証されており、そのため、本発明の組成物は、多発性硬化症の治療又は予防において有用でありうる。多発性硬化症は、特に脳及び脊柱のニューロンの髄鞘に対する損傷に関連する炎症障害である。多発性硬化症は、次第に無能力となり、エピソードが進行する慢性疾患である。例えばIL−17レベルは多発性硬化症の病変と相関しうる、IL−17は血液脳関門の内皮細胞の堅固な接合を破壊しうる、及びTh17細胞が中枢神経系に遊走してニューロンの喪失を引き起こしうることから(Amedei et al. (2012) Int J Mol Sci. 13(10):13438-60、Shabgah et al. (2014) Postepy. Dermatol. Alergol. 31(4):256-61)、I
L−17及びTh17細胞は、多発性硬化症において重要な役割を有しうる。したがって、本発明の組成物は、多発性硬化症を予防又は治療するために特に有用でありうる。
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ブドウ膜炎の治療又は予防に使用するためのものである。実施例により、本発明の組成物は、ブドウ膜炎の動物モデルにおいて疾患の発生率及び疾患の重症度の低減をもたらし、そのためブドウ膜炎の治療又は予防において有用でありうることが証明されている。ブドウ膜炎は、ブドウ膜の炎症であり、それによって網膜組織の破壊が起こりうる。ブドウ膜炎は、異なる解剖学的形態(前部、中間部、後部、又はびまん性)で存在する場合があり、全身性の自己免疫障害を含む、異なるが関連する原因により起こりうる。IL−17及びTh17経路は、ブドウ膜炎に中心的に関係していることから、本発明の組成物は、ブドウ膜炎の予防又は治療にとって特に有効でありうる。参考文献Zhang (2015) Inflammation. Aug 23、Sun et al. (2015) Cytokine. 74(1):76-80、Mucientes et al. (2015) Br J Ophthalmol. 99(4):566-70、Jawad
et al. (2013) Ocul Immunol Inflamm. 21(6):434-9、Maya et al. (2014) J. Ophthalmology. 310329、Chi et al. (2007) J. Allergy and Clinical Immunology. 119(5):1218-1224、Chi et al. (2008) Investigative Ophthalmology &Visual Science. 49(7): 305
8-3064、Luger and Caspi (2008) Semin. Immunopathol. 30(2): 134-143は、ブドウ膜炎の患者においてインターロイキン−17Aの血清レベルが上昇していること、IL−17A遺伝子バリアントと全ブドウ膜炎との特異的関連、実験的自己免疫性ブドウ膜炎の病原性におけるTh17関連サイトカインの役割、単相性実験的自己免疫性ブドウ膜炎におけるTh17細胞と調節性T細胞との不均衡、ブドウ膜炎及び活動性アダマンチアデス−ベーチェット病及びフォークト−小柳−原田(VKH,Vogt-Koyanagi-Harada)病の患者におけるIL−17Aの上方調節、ブドウ膜炎の眼におけるセクキヌマブ(抗IL−17A抗体)及びTh17による非感染性ブドウ膜炎の治療について記述している。
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、がんの治療又は予防に使用するためのものである。IL−17及びTh17経路は、がんの発生及び進行において中心的な役割を有することから、本発明の組成物は、がんの治療又は予防にとって有用でありうる。
Nature. 441: 431-436)。
減又は腫瘍増殖の低減に使用するためのものである。本発明の組成物は、腫瘍サイズ又は腫瘍増殖を低減するために有効でありうる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、固形腫瘍を有する患者に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物は、がんの治療において血管新生の低減又は予防に使用するためのものである。IL−17及びTh17細胞は、血管新生において中心的な役割を有する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、転移の予防に使用するためのものである。
おいて、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の低減、又は血管新生の低減に使用するためのものである。好ましい実施形態において、がんは肺がんである。
;MEDI4736(AZ/MedImmune社製);MPDL3280A(Roche/Genentech社製);トレメリムマブ(AZ/MedImmune社製);CT-011(ピディリズマブ、CureTech社製);BMS-986015(リリルマブ、BMS社製);MEDI0680(AZ/MedImmune社製);MSB-0010718C(Merck社製);PF-05082566(Pfizer社製);MEDI6469(AZ/MedImmune社製);BMS-986016(BMS社製);BMS-663513(ウレルマブ、BMS社製);IMP321(Prima Biomed社製);LAG525(Novartis社製)
;ARGX-110(arGEN-X社製);PF-05082466(Pfizer社製);CDX-1127(バルリルマブ;CellDex Therapeutics社製);TRX-518(GITR Inc.社製);MK-4166(Merck社製);JTX-2011(Jounce Therapeutics社製);ARGX-115(arGEN-X社製);NLG-9189(インドキシモド、NewLink Genetics社製);INCB024360(Incyte社製);IPH2201(Innate Immotherapeutics/AZ社製);NLG-919(NewLink Genetics社製);抗VISTA(JnJ社製);エパカドスタット(Epacadostat)(INCB24360、Incyte社製);F001287(Flexus/BMS社製);CP 870893(University of Pennsylvania社製);MGA271(Macrogenix社製);エマクツズマブ(Emactuzumab)(Roche/Genentech社製);ガルニセルチブ(Eli Lilly社製);ウロクプ
ルマブ(BMS社製);BKT140/BL8040(Biokine Therapeutics社製);バビツキシマブ(Peregrine Pharmaceuticals社製);CC 90002(Celgene社製);852A(Pfizer社製);VTX-2337(VentiRx Pharmaceuticals社製);IMO-2055(Hybridon、Idera Pharmaceuticals社製);LY2157299(Eli Lilly社製);EW-7197(Ewha Women's University社製、Korea)
;ベムラフェニブ(Plexxikon社製);ダブラフェニブ(Genentech/GSK社製);BMS-777607(BMS社製);BLZ945(Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre社製);Unituxin(
ジヌツキシマブ、United Therapeutics Corporation社製);Blincyto(ブリナツモマブ
、Amgen社製);Cyramza(ラムシルマブ、Eli Lilly社製);Gazyva(オビヌツズマブ、Roche/Biogen社製);Kadcyla(アドトラスツズマブエムタンシン、Roche/Genentech社製
);Perjeta(ペルツズマブ、Roche/Genentech社製);Adcetris(ブレンツキシマブベドチン、Takeda/Millennium社製);Arzerra(オファツムマブ、GSK社製);Vectibix(パ
ニツムマブ、Amgen社製);Avastin(ベバシズマブ、Roche/Genentech社製);Erbitux(セツキシマブ、BMS/Merck社製);Bexxar(トシツモマブ−I131、GSK社製);Zevalin(イブリツモマブチウキセタン、Biogen社製);Campath(アレムツズマブ、Bayer社製
);Mylotarg(ゲムツズマブオゾガマイシン、Pfizer社製);Herceptin(トラスツズマ
ブ、Roche/Genentech社製);Rituxan(リツキシマブ、Genentech/Biogen社製);ボロシキシマブ(Abbvie社製);エナバツズマブ(Abbvie社製);ABT-414(Abbvie社製);エ
ロツズマブ(Abbvie/BMS社製);ALX-0141(Ablynx社製);オザラリズマブ(Ozaralizumab)(Ablynx社製);アクチマブ−C(Actinium社製);アクチマブ−P(Actinium社製);ミラツズマブ−ドクス(Actinium社製);Emab-SN-38(Actinium社製);ナプツモマブエスタフェナトクス(Active Biotech社製);AFM13(Affimed社製);AFM11(Affimed社製);AGS-16C3F(Agensys社製);AGS-16M8F(Agensys社製);AGS-22ME(Agensys社
製);AGS-15ME(Agensys社製);GS-67E(Agensys社製);ALXN6000(サマリズマブ、Alexion社製);ALT-836(Altor Bioscience社製);ALT-801(Altor Bioscience社製);ALT-803(Altor Bioscience社製);AMG780(Amgen社製);AMG228(Amgen社製);AMG820(Amgen社製);AMG172(Amgen社製);AMG595(Amgen社製);AMG110(Amgen社製);AMG232(アデカツムマブ、Amgen社製);AMG211(Amgen/MedImmune社製);BAY20-10112(Amgen/Bayer社製);リロツムマブ(Amgen社製);デノスマブ(Amgen社製);AMP-514(Amgen社製);MEDI575(AZ/MedImmune社製);MEDI3617(AZ/MedImmune社製);MEDI6383
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社製);LY2875358(Eli Lilly社製);LY2812176(Eli Lilly社製);LY3012217(Eli Lilly社製);LY2495655(Eli Lilly社製);LY3012212(Eli Lilly社製);LY3012211(Eli Lilly社製);LY3009806(Eli Lilly社製);シクスツムマブ(Eli Lilly社製);フ
ランボツマブ(Eli Lilly社製);IMC-TR1(Eli Lilly社製);ラムシルマブ(Eli Lilly社製);タバルマブ(Eli Lilly社製);ザノリムマブ(Emergent Biosolution社製);FG-3019(FibroGen社製);FPA008(Five Prime Therapeutics社製);FP-1039(Five Prime Therapeutics社製);FPA144(Five Prime Therapeutics社製);カツマキソマブ(Fresenius Biotech社製);IMAB362(Ganymed社製);IMAB027(Ganymed社製);HuMax-CD74(Genmab社製);HuMax-TFADC(Genmab社製);GS-5745(Gilead社製);GS-6624(Gilead社製);OMP-21M18(デムシズマブ、GSK社製);マパツムマブ(GSK社製);IMGN289(ImmunoGen社製);IMGN901(ImmunoGen社製);IMGN853(ImmunoGen社製);IMGN529(ImmunoGen社製);IMMU-130(Immunomedics社製);ミラツズマブ−ドクス(Immunomedics
社製);IMMU-115(Immunomedics社製);IMMU-132(Immunomedics社製);IMMU-106(Immunomedics社製);IMMU-102(Immunomedics社製);エプラツズマブ(Immunomedics社製);クリバツズマブ(Immunomedics社製);IPH41(Innate Immunotherapeutics社製);ダラツムマブ(Janssen/Genmab社製);CNTO-95(インテツムマブ、Janssen社製);CNTO-328(シルツキシマブ、Janssen社製);KB004(KaloBios社製);モガムリズマブ(Kyowa Hakko Kirrin社製);KW-2871(エクロメキシマブ、Life Science社製);ソネプシズ
マブ(Lpath社製);マルゲツキシマブ(Margetuximab)(Macrogenics社製);エノブリツズマブ(Macrogenics社製);MGD006(Macrogenics社製);MGF007(Macrogenics社製
);MK-0646(ダロツズマブ、Merck社製);MK-3475(Merck社製);Sym004(Symphogen/Merck Serono社製);DI17E6(Merck Serono社製);MOR208(Morphosys社製);MOR202
(Morphosys社製);Xmab5574(Morphosys社製);BPC-1C(エンシツキシマブ、Precision Biologics社製);TAS266(Novartis社製);LFA102(Novartis社製);BHQ880(Novartis/Morphosys社製);QGE031(Novartis社製);HCD122(ルカツムマブ、Novartis社製
);LJM716(Novartis社製);AT355(Novartis社製);OMP-21M18(デムシズマブ、OncoMed社製);OMP52M51(Oncomed/GSK社製);OMP-59R5(Oncomed/GSK社製);バンチクツ
マブ(Oncomed/Bayer社製);CMC-544(イノツズマブオゾガマイシン、Pfizer社製);PF-03446962(Pfizer社製);PF-04856884(Pfizer社製);PSMA-ADC(Progenics社製);REGN1400(Regeneron社製);REGN910(ネスバクマブ、Regeneron/Sanofi社製);REGN421(エノチクマブ、Regeneron/Sanofi社製);RG7221、RG7356、RG7155、RG7444、RG7116、RG7458、RG7598、RG7599、RG7600、RG7636、RG7450、RG7593、RG7596、DCDS3410A、RG7414(パルサツズマブ)、RG7160(イムガツズマブ)、RG7159(オビヌツズマブ)、RG7686
、RG3638(オナルツズマブ)、RG7597(Roche/Genentech社製);SAR307746(Sanofi社製);SAR566658(Sanofi社製);SAR650984(Sanofi社製);SAR153192(Sanofi社製);SAR3419(Sanofi社製);SAR256212(Sanofi社製)、SGN-LIV1A(リンツズマブ、Seattle
Genetics社製);SGN-CD33A(Seattle Genetics社製);SGN-75(ボルセツズマブマホド
チン、Seattle Genetics社製);SGN-19A(Seattle Genetics社製) SGN-CD70A(Seattle
Genetics社製);SEA-CD40(Seattle Genetics社製);イブリツモマブチウキセタン(Spectrum社製);MLN0264(Takeda社製);ガニツマブ(Takeda/Amgen社製);CEP-37250
(Teva社製);TB-403(Thrombogenic社製);VB4-845(Viventia社製);Xmab2512(Xencor社製);Xmab5574(Xencor社製);ニモツズマブ(YM Biosciences社製);カルルマ
ブ(Janssen社製);NY-ESO TCR(Adaptimmune社製);MAGE-A-10 TCR(Adaptimmune社製);CTL019(Novartis社製);JCAR015(Juno Therapeutics社製);KTE-C19 CAR(Kite Pharma社製);UCART19(Cellectis社製);BPX-401(Bellicum Pharmaceuticals社製)
;BPX-601(Bellicum Pharmaceuticals社製);ATTCK20(Unum Therapeutics社製);CAR-NKG2D(Celyad社製);Onyx-015(Onyx Pharmaceuticals社製);H101(Shanghai Sunwaybio社製);DNX-2401(DNAtrix社製);VCN-01(VCN Biosciences社製);Colo-Ad1(PsiOxus Therapeutics社製);ProstAtak(Advantagene社製);Oncos-102(Oncos Therapeutics社製);CG0070(Cold Genesys社製);Pexa-vac(JX-594、Jennerex Biotherapeutics社製);GL-ONC1(Genelux社製);T-VEC(Amgen社製);G207(Medigene社製);HF10(Takara Bio社製);SEPREHVIR(HSV1716, Virttu Biologics社製);OrienX010(OrienGene Biotechnology社製);Reolysin(Oncolytics Biotech社製);SVV-001(Neotropix社製);Cacatak(CVA21、Viralytics社製);Alimta(Eli Lilly社製)、シスプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フォリン酸、メトトレキサート、シクロホスファミド、5−フルオロウラシル、Zykadia(Novartis社製)、Tafinlar(GSK社製)、Xalkori
(Pfizer社製)、Iressa(AZ社製)、Gilotrif(Boehringer Ingelheim社製)、Tarceva
(Astellas Pharma社製)、Halaven(Eisai Pharma社製)、ベリパリブ(Abbvie社製)、AZD9291(AZ社製)、アレクチニブ(Chugai社製)、LDK378(Novartis社製)、ガネテス
ピブ(Synta Pharma社製)、テルジェンプマツセル−L(NewLink Genetics社製)、GV1001(Kael-GemVax社製)、チバンチニブ(ArQule社製);サイトキサン(BMS社製);オンコビン(Eli Lilly社製);アドリアマイシン(Pfizer社製);ゲムザール(Eli Lilly社製);Xeloda(Roche社製);Ixempra(BMS社製);Abraxane(Celgene社製);Trelstar(Debiopharm社製);Taxotere(Sanofi社製);Nexavar(Bayer社製);IMMU-132(Immunomedics社製);E7449(Eisai社製
);Thermodox(Celsion社製);Cometriq(Exellxis社製);Lonsurf(Taiho Pharmaceuticals社製);Camptosar(Pfizer社製);UFT(Taiho Pharmaceuticals社製);及びTS-1(Taiho Pharmaceuticals社製)からなる群から選択される抗がん剤を含む。
好ましくは、本発明の組成物は、本発明の細菌株の腸管への送達及び/又は腸管での部分的若しくは完全な定着を可能にするために、消化管に投与される。一般的に、本発明の組成物は経口投与されるが、それらは直腸、鼻腔内、又は口腔内若しくは舌下経路によって投与されてもよい。
アクセスを提供する胸壁ポート、及び他の好適なアクセスポートを介して消化管に投与される。
一般的に、本発明の組成物は、細菌を含む。本発明の好ましい実施形態において、組成物は凍結乾燥形態で製剤化される。例えば、本発明の組成物は、本発明の細菌株を含む顆粒剤又はゼラチンカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルを含みうる。
ed. by Day and McLellan, Humana Press、Leslie et al. (1995) Appl. Environ. Microbiol. 61, 3592-3597で入手することができる。
体担体表面への接着若しくは吸着、フロキュレーション又は架橋剤による自己凝集、及び微孔性の膜若しくはマイクロカプセルへの機械的封じ込めが挙げられる。本発明の組成物を調製するために有用でありうるカプセル化の指針は、例えば参考文献Mitropoulou et al. (2013) J Nutr Metab. (2013) 716861及びKailasapathy et al. (2002) Curr Issues Intest Microbiol. 3(2):39-48で入手することができる。
であってもよく、別の例では約1×106〜約1×1010CFUであってもよい。
鎖フラクトオリゴ糖、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ペクチン、キシロオリゴ糖(又はXOS、xylo-oligosaccharides)、キトサンオリゴ糖(又はCOS、chitosan-oligosaccharides)、ベータグルカン、アレイブル(arable)ゴム改変レジスタントスターチ、ポリデキストロース、D−タガトース、アカシアファイバー、キャロブ、オート麦、及びシトラスファイバーからなる群から選択されうる。1つの態様において、プレバイオティクスは、短鎖フラクトオリゴ糖(本明細書において単純にするために、以降FOSs−c.c(short-chain fructo-oligosaccharide)として示す)であり、前記FOSs−c.cは、消化されない炭水化物であり、一般的にはビートシュガーの変換によって得られ、3つのグルコース分子が結合しているサッカロース分子を含む。
maceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されて
いる。好適な担体の例としては、ラクトース、スターチ、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。好適な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール、及び水が挙げられる。薬学的担体、賦形剤、又は希釈剤の選択は、意図される投与経路及び標準的な薬学の実践に関して選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤、若しくは希釈剤として、又は担体、賦形剤、若しくは希釈剤に加えて、いかなる好適な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含んでもよい。好適な結合剤の例としては、スターチ、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコース、無水乳糖、流動性乳糖、ベータ乳糖、コーンシロップなど、天然及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な潤滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。保存剤、安定剤、色素、及び香味料も医薬組成物中に提供されてもよい。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びp−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁剤も同様に使用してもよい。
、アレルギー性鼻炎、及び同種異系移植片拒絶からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
2年、2.5年、又は3年の期間残っている、上記医薬組成物を提供する。
本発明に使用するための細菌株は、例えば参考文献Handbook of Microbiological Media, Fourth Edition (2010) Ronald Atlas, CRC Press、Maintaining Cultures for Biotechnology and Industry (1996) Jennie C. Hunter-Cevera, Academic Press、Strobel (2009) Methods Mol Biol. 581:247-61に詳述されている標準的な微生物学の技術を使用し
て培養することができる。
本発明者らは、本発明の細菌株がIL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防するために有用であることを特定した。これは、おそらく、本発明の細菌株が宿主免疫系に効果を及ぼした結果である。したがって、本発明の組成物は、また、ワクチン組成物として投与した場合に、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を予防するためにも有用でありうる。特定のそのような実施形態において、本発明の細菌株を、殺滅、不活化、又は弱毒化させてもよい。特定のそのような実施形態において、組成物は、ワクチンアジュバントを含んでもよい。特定の実施形態において、組成物は、注射による投与、例えば皮下注射による投与用である。
本発明の実践は、特に示されていなければ、当業者の能力範囲内である化学、生化学、分子生物学、免疫学、及び薬理学の通常の方法を使用する。そのような技術は、文献に十分に説明されている。例えば、参考文献Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472及びMolecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream et al., eds., 1998, Academic Press)、Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.)、Handbook of Experimental Immunology, Vols. I IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds, 1986, Blackwell Scientific Publications)、Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press)、Handbook of Surface and Colloidal Chemistry (Birdi, K.S. ed., CRC Press, 1997)、Ausubel et al. (eds) (2002) Short protocols in molecular biology, 5th edition (Current Protocols)、PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag)等を参照されたい。
、例えばX「を含む」組成物は、Xのみからなってもよく、又は追加のもの、例えばX+Yを含んでもよい。
は、Yを完全に含まなくてもよい。必要に応じて、用語「実質的に」を、本発明の定義から省略してもよい。
概要
マウスに、本発明による細菌株を含む組成物を投与して、次いでチリダニ(HDM,house dust mite)抽出物をチャレンジして、アレルギー性炎症応答を誘発した。HDMに
対する炎症応答は、好酸球及び好中球成分を含み、IL−17及びTh17経路によって媒介され、喘息のモデルである。本発明の組成物によって処置したマウスが示した炎症応答の程度及び特徴を対照群と比較した。本発明の組成物は、炎症応答を軽減させて、好酸球及び好中球の動員を低減させることが見出され、このことは、本発明の組成物が、IL−17及びTh17媒介疾患、例えば好酸球増加、好中球増加、及び喘息を処置するために有用でありうることを示している。
755:パラバクテロイデス・ディスタソニス
群:
1.陰性対照群。媒体対照による処置(経口投与)
5.治療用細菌接種株755による処置(経口投与)
7.陽性対照群。デキサメタゾンによる処置(腹腔内投与)
8.無処置対照群
1群当たりのマウスの数=5
−14〜13日目:媒体対照を毎日経口投与(群1)
−14〜13日目:治療用細菌接種物を毎日経口投与(群2〜6)
0、2、4、7、9、11日目:容量30μlのPBS中のHDM(チリダニ抽出物−カタログ番号:XPB70D3A25、ロット番号:231897、Greer Laboratories社製、Lenoir, NC, USA)15μgを鼻腔内投与(群1〜8)
0、2、4、7、9、11日目:デキサメタゾンの投与(腹腔内投与、3mg/kg、Sigma-Aldrich社製、カタログ番号D1159)(群7)
14日目:分析のため全ての動物の屠殺。
マウスの総数=40
14日目に、動物を致死量のペントバルビタール(Streuli Pharma AG社製、Uznach、
カタログ番号:1170139A)の腹腔内注射により屠殺した直後に気管支肺胞洗浄(BAL,bronchoalveolar lavage)を行った。
マウス。雌性7週齢BALB/cマウスをCharles River Laboratoriesから購入して、1ケージあたり全5匹ずつ無作為にケージ(換気ケージ、Indulab AG社製、Gams, Switzerland、ケージタイプ:“The Sealsafe(商標)−IVCケージ。製品番号
1248L)に割付した。ケージには、試験番号、群番号、及び実験開始日のラベルを貼った。マウスを毎週モニターして、試験開始(試験日−14日)前7日間、施設に馴化させた。試験日−14日目で、動物は8週齢であった。飲料水及び食事を自由に与えた。ケージエンリッチメントが存在した。動物の毎日の世話は、地域当局の承認番号2283.1(Service de la consommation et des affaires veterinaires du Canton de Vaudに
よる発行及び承認)に従って実施した。飲料水及び食事を自由に与え、1日1回交換した。ケージエンリッチメントが存在した。実験動物の飼育、遺伝子改変動物の作製、及び動物実験法に関するFVO(スイス連邦獣医局(Federal Veterinary Office))の法令4
55.163の下で、スイスの当局によって示された動物福祉規則を遵守した。
、Bovenden-Lenglern, Germany)に注入した。通常、株あたり2本のチューブを調製した。次いで、Hungateチューブを37℃で16時間(株755に関して)インキュベート(
静置)した。
間インキュベート(静置)した。
し、鼻腔当たり容量30μlのPBS中のHDM(カタログ番号:XPB70D3A25、ロット番号:231897、Greer Laboratories社製、Lenoir, NC, USA)15μgを
投与した。
1030V)をH2Oに溶解して、上記の試験プロトコールに記載した日に3mg/kgの用量を200μlの容量で動物に経口投与した。
、Uznach、カタログ番号:1170139A)の腹腔内注射により屠殺した直後に食塩水500μlによって気管支肺胞洗浄(BAL)を行った。
実験結果を図1〜9に示す。
概要
マウスに、本発明による細菌株を含む組成物を投与して、次いでチリダニ(HDM)抽出物の皮下投与によって感作し、鼻腔内投与によりHDMをチャレンジして、重度の好中球性喘息の炎症応答のモデルとした。本発明の組成物で処置したマウスが示した炎症応答の程度及び特徴を対照群と比較した。本発明の組成物は、抗IL−17抗体の投与を含む陽性対照と同等に炎症応答を軽減させて、特に好中球の動員を低減させることが見出された。したがって、データは、本発明の組成物がIL−17及びTh17媒介状態、例えば好中球増加及び喘息を処置するために有用でありうることを示している。
755:パラバクテロイデス・ディスタソニス
群:
1.陰性対照群、媒体対照による処置(経口投与)
5.治療用細菌接種株755による処置(経口投与)
7.陽性対照群。抗IL−17による処置(腹腔内投与)
8.無処置対照群
9.健康なマウス(ベースライン)
1群当たりのマウスの数(群1〜8)=5
−14〜17日目:媒体対照を毎日経口投与(群1)
−14〜17日目:治療用細菌接種物を毎日経口投与(群2〜6)
0日目:CFAと混合したHDMによる感作(皮下投与)(群1〜8)
7日目:CFAと混合したHDMによる感作(皮下投与)(群1〜8)
13、15、17日目:抗IL−17中和抗体の腹腔内投与(群7)
14、15、16、17日目:鼻腔当たり30μlのPBS中のHDMをチャレンジ(群1〜8)
18日目:分析のため全ての動物の屠殺。
14日目に、動物を致死量のペントバルビタール(Streuli Pharma AG社製、Uznach、
カタログ番号:1170139A)の腹腔内注射により屠殺した直後に気管支肺胞洗浄(BAL)を行った。細胞をBAL液から単離して、白血球百分率を決定した(細胞数200個/試料)。
マウス。雌性7週齢C57BL/6マウスをCharles River Laboratoriesから購入して、1ケージあたり全5匹ずつ無作為にケージ(換気ケージ、Indulab AG社製、Gams, Switzerland、ケージタイプ:“The Sealsafe(商標)−IVCケージ。製品番
号1248L)に割付した。ケージには、試験番号、群番号、及び実験開始日のラベルを貼った。マウスを毎週モニターして、試験開始(試験日−14日)前7日間、施設に馴化させた。試験日−14日目で、動物は8週齢であった。飲料水及び食事を自由に与えた。ケージエンリッチメントが存在した。動物の毎日の世話は、地域当局の承認番号2283.1(Service de la consommation et des affaires veterinaires du Canton de Vaud
による発行及び承認)に従って実施した。飲料水及び食事を自由に与え、1日1回交換した。ケージエンリッチメントが存在した。実験動物の飼育、遺伝子改変動物の作製、及び動物実験法に関するFVO(スイス連邦獣医局)の法令455.163の下で、スイスの当局によって示された動物福祉規則を遵守した。
、Bovenden-Lenglern, Germany)に注入した。通常、株あたり2本のチューブを調製した。次いで、Hungateチューブを37℃で16時間(株755に関して)インキュベート(
静置)した。
間インキュベート(静置)した。
完全アジュバント(CFA(complete Freund’s adjuvant)、Chondrex Inc社製、Washington, USA)の等量と共に乳化させて、200μlの容量を反対側の脇腹に2週間の間に2回皮下投与した。2回目の免疫の1週間後に、マウスを、9.75mg/kgのキシラソール及び48.75mg/kgのケタソール(Dr. E. Graeub AG社製、Bern, Switzerland)の腹腔内注射によって麻酔して、容量30μlのPBS中のHDM15μgを4日
連続して鼻腔内にチャレンジした。最終チャレンジの1日後に分析を行った。
用量を動物に腹腔内投与した。
、Uznach、カタログ番号:1170139A)の腹腔内注射により屠殺した直後に食塩水500μlによって気管支肺胞洗浄(BAL)を行った。
実験結果を図10〜18に示す。
材料及び方法
株
755:パラバクテロイデス・ディスタソニス
細菌培養物を、嫌気性のワークステーション(Don Whitley Scientific社製)の中で投与のために増殖させた。
成体雄性DBA/1マウスを実験群に無作為に割付して、2週間馴化させた。0日目に、動物に、4mg/mlヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Raを補充したフロイント不完全アジュバント中にII型コラーゲン(CII,type II collagen)100マイクログラムを含有する乳剤100マイクロリットルを皮下注射によって投与した。21日目に、動物に、フロイント不完全アジュバント中にII型コラーゲン100μを含有する追加免疫用の乳剤を皮下注射によって投与した。
量した。
全ての群はn=15(主な試験群に関してn=12、サテライト群に関してn=3)であった。
−14日目から実験終了まで、動物の体重を週に3回測定した。データをグラフにした(平均値±SEM)。
−14日目から実験終了まで、動物を、異常な姿勢(丸くなる)、異常な被毛の状態(立毛)、及び異常な活動レベル(活動の低減又は増加)を含む、非特異的臨床兆候に関して毎日チェックした。
21日目から45日目の実験終了まで、動物を、後肢及び前肢の腫脹、橈骨手根(手首)関節の腫脹、及び脛骨足根骨(足首)関節の腫脹を含む関節炎の臨床兆候に関して週に3回スコア化した。各脚を以下の尺度を使用してスコア化した:(0)正常、(1)わずかに腫脹、(2)軽度の腫脹、(3)中等度の腫脹、及び(4)重度の腫脹。それぞれの脚スコアを加算することにより臨床スコアを計算した。1匹の動物に関して可能性がある最大臨床スコアは(16)であった。2回連続して(12)に等しいスコアを有する動物、及びいずれか1回の折に(12)より大きいスコアを有する動物を間引いた。データをグラフにした(平均値±SEM)。
21日目に、1群あたり3匹のサテライト動物を間引いて脾臓を摘出した。脾細胞をII型コラーゲンの存在下又は非存在下で72時間培養した。72時間後、細胞をトリチウム化チミジンの存在下で一晩パルスした。チミジンの取り込みを測定することによって、細胞の増殖を定量した。データをグラフにした(平均値±SEM)。上清を採取して、重要なサイトカインの存在に関して試験した。
脾細胞培養物からの最終上清を、LuminexによってTNF−α、IL−6、IFN−γ
、IL−4、IL−10、及びIL−17を定量するために試験した。データをグラフにした(平均値±SEM)。
−14日目、0日目、及び45日目に、便試料を各動物から収集して、直後に急速凍結して、−80℃で保存した。盲腸(内容物を含む)を直ちに急速凍結して、−80℃で保存した。細菌を播くことによって、細菌同定試験を毎日実施した。
実験の終了時に、後肢を組織固定液で保存した。試料を脱灰液に移した。組織試料を処理して切片にして、ヘマトキシリン・エオシンで染色した。試験計画に対して盲検の適任の組織病理学者が、炎症、関節軟骨損傷、及び下層の骨幹端骨損傷を含む、関節炎の兆候に関して切片をスコア化した。詳細なスコア化システムを使用した(以下を参照されたい)。データをグラフにした(平均値±SEM)。生データ及び分析したデータも同様に代表的な写真と共に提供した。
生存及び非特異的臨床所見
一部の動物は、関節炎の臨床兆候の重症度により、又は非特異的臨床所見の重症度により、試験の予定終了前に間引いた。
体重データを−14日目から0日目まで記録して、初回(−14日)の体重のパーセントとして表記して、二元配置ANOVAの後に、−14日目との多重比較、次いで媒体処置群との多重比較のためにダネット事後検定によって分析した。データを図19に示す。実験の予定終了日以前に間引いた動物からのデータを分析から除外した。
臨床スコアデータを二元配置ANOVAの後、媒体処置群における日毎の多重比較のために、次いでそれぞれの日の実験群と媒体処置群の間の多重比較のためにダネット事後検定によって分析した。データを図21に示す。実験終了前に間引いた動物から記録されたデータを分析から除外した。関節炎の臨床兆候の重症度により動物を間引いた場合、最後に記録されたスコアを、翌日に報告して、統計分析に使用した。
アッセイを検証するために、脾細胞を、陽性対照刺激として可溶性抗CD3及び抗CD28(抗CD3/CD28)の存在下で培養して、細胞の増殖能を確認した。
抗CD3/CD28刺激培養に由来する組織培養上清中のそれぞれのサイトカインのレベルを、luminex分析によって測定した。これらは、測定した全てのサイトカインに関し
て強い応答を示した(媒体群における平均レベルは以下の通りであった:IL−4=6,406pg/ml;IL−6=306pg/ml;IL−10=10,987pg/ml;IL−17A=11,447pg/ml;IFN−γ=15,581pg/ml;TNF−α=76pg/ml)。
IL−17と共に、IFN−γは、CIAモデルにおいて疾患を駆動する主要なサイトカインである。図23における散布図は、CII刺激後のIFN−γレベルを実証しており、群の中央値は、生物治療薬と比較して媒体処置群ではより高かった。
IL−17Aのレベルは、媒体処置群に関してCII刺激培養において50pg/mlであった。このサイトカインのレベルは、媒体処置群と比較して生物治療薬群ではより低いように思われた。
媒体処置群におけるIL−10のレベルはCII刺激及び培地対照培養に関してそれぞれ、13pg/ml及び2.1pg/mlであった。炎症及び炎症促進性サイトカインの誘導は抗炎症フィードバック機構を伴いうることから、媒体処置群ではより高レベルのIL−10(抗炎症性サイトカインである)が予想されうる。
炎症性サイトカイン、例えばIL−6及びTNF−αは、典型的には、抗CII培養において高レベルで産生されない。しかし、それらのレベルは、免疫調節の結果として変化しうる。CII刺激培養におけるIL−6のレベルは控えめであり、10pg/mlに達した。培地対照培養より高いものの、これらの差は、小さすぎて統計分析を行うための論理的
根拠を提供できなかった。
細菌の増殖は、分光光度計を使用して600nmでの光学密度を測定することによって、確認した。細菌の同一性は、画線培養したプレートの写真を参照写真と比較することによって確認した。
組織病理学の結果を図65〜69に示す。このモデルに関して予想されるように、関節炎の有無又は存在する変化の重症度に関して個体内及び個体間変動が観察された。
臨床スコアの増加は、DBA/1マウスのこの関節炎モデルについて予想されるように、II型コラーゲンの最初の投与後28日目から観察された。生物治療薬#755は、このモデルの関節炎を処置するために有効であることが示された。生物治療薬#755は、組織病理学的分析において証明されたように、臨床スコアの重症度を低減させるため、及び関節における病理学的疾患を低減させるために有効であった。
いる証拠が認められた。サイトカインレベルの低減と増殖の低減との相関は、免疫の調節を示唆している。この調節がTh2関連IL−4のレベルの増加に起因するのか、又は免疫調節性サイトカインであるIL−10の増加に起因するのかは証拠がない。
実施例1で試験したマウスにさらなる分析を行って、アレルギー性喘息の炎症応答に及ぼす本発明の組成物の効果をさらに特徴付けた。
14日目での血液抜き取り及び血清調製。動物の血液試料を心穿刺によって収集した。14000gで5分間遠心分離することによって、血液試料から血清を単離して、−20℃で保存した。
BAL液及び血清中の総IgE及びチリダニ(HDM)特異的IgG1抗体産生を、ELISAアッセイによって測定した。
左の肺葉をホルマリンで固定した後、パラフィンに包埋して、切片を作製し、ヘマトキシリン・エオシン及びPASで染色した。その後の組織学スコア化は以下のように盲検的に行った:試料あたり無作為な5つの視野を炎症(気管支周囲浸潤及び血管周囲浸潤)及び粘液産生に関してスコア化した。炎症性浸潤を以下のグレード化システムによってスコア化した:
0−正常
1−軽度の炎症性浸潤
2−中等度の炎症性浸潤
3−顕著な炎症性浸潤
4−重度の炎症性浸潤
5−非常に重度の炎症性浸潤
それぞれの視野において、気道のサイズを測定して、粘液細胞数/umを定量した。
炎症メディエータの定量のために単離した右肺葉(残りの全ての肺葉)を急速凍結した後、CCL11、IFN−ガンマ、IL−1アルファ、IL−1ベータ、IL−4、IL−5、IL−9、IL−17A、CXCL1、CCL3、CXCL2、及びCCL5を、市販の多重アッセイ(Merck-Millipore社)によって測定した。分析は、製造業者の説明
書に従って実施した。
実験の結果を図27〜45に示す。
実施例2で試験したマウスにさらなる分析を行って、重度の喘息に関連する好中球の応答に及ぼす本発明の組成物の効果をさらに特徴付けた。
18日目での臓器の摘出。後続の組織学的分析のために左の肺葉のコレクションをホルマリンに入れた。右肺葉(残りの全ての肺葉)のコレクション及び血清を採取して急速凍結して後続の分析を行った。残りのBAL液を後続の分析のために急速凍結した。
施した。
0−正常
1−軽度の炎症性浸潤
2−中等度の炎症性浸潤
3−顕著な炎症性浸潤
4−重度の炎症性浸潤
5−非常に重度の炎症性浸潤
実験結果を図46〜63に示す。
概要
マウスに、本発明による細菌株を含む組成物を投与して、次いでマウスをミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質によって免疫して、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE,experimental autoimmune encephalomyelitis)を誘発した。EAEは、ヒト多発性硬化症の最も
一般的に使用される実験モデルである。本発明の組成物は、疾患の発生率及び疾患の重症度に対して顕著な効果を有することが見出された。
755:受託番号NCIMB 43282として寄託された細菌
群:
1.陰性対照群。媒体対照による処置(経口投与)
5.治療用細菌接種株755による処置(経口投与)
9.陽性対照群。デキサメタゾンによる処置(腹腔内投与)
10.無処置対照群。
1群当たりのマウスの数=10
−14〜27日目:媒体対照の毎日経口投与(群1)
−14〜27日目:治療用細菌接種物の毎日経口投与(群5)
0〜28日目:デキサメタゾンの週に3回腹腔内投与(群9)
0日目:MOG35−55(ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質−2mg/ml)及びCFA(2mg/ml MTB)を1:1で混合して、1mg/ml溶液を得た。ペプチド−CFA混合物100μlを、各後肢に皮下注射した。百日咳毒素(300ng)を腹腔内投与した。
1日目:百日咳毒素の腹腔内投与(300ng)。
7日目以降:疾患の発生率及び体重を週に3回測定。
マウスを疾患の発生率及び疾患の重症度に関して週に3回分析した。スコア化は盲検で行った。疾患の重症度は、0〜5までの範囲の臨床スコアを使用して評価し、5はマウスの死亡を示した(以下の臨床スコアスコア化システムを参照されたい)。
表記の日にマウスの体重を測定して、疾患活動度スコア及び疾患の発生率を観察した。
0−非免疫マウスと比較して運動機能に明白な変化はない。
0.5−尾の先端を引きずる。
1.0−尾を引きずる。
1.5−尾を引きずり、後肢が阻害される。
2.0−尾を引きずり、後肢の虚弱。
又は−歩行を観察すると頭部の傾きの明白な兆候がある。平衡が不良である。
2.5−尾を引きずり、後肢を引きずる。
又は−マウスが時に倒れるほど強い頭部の傾きが見られる。
3.0−尾を引きずり、後肢の完全な麻痺。
3.5−尾を引きずり、後肢の完全な麻痺。
これに加えて、マウスはケージの中を移動するが、横向きに寝かせると、立つことができない。
後肢は完全に体の片面に寄っている。
4.0−尾を引きずり、後肢の完全な麻痺及び前肢の部分麻痺。
マウスはケージの中の移動が最小限であるが、覚醒して餌を食べる
4.5−完全な後肢の麻痺及び前肢の部分麻痺。ケージの中を移動しない。
マウスを直ちに安楽死させてケージから出す。
5.0−マウスを重度の麻痺により安楽死させる。
動物が、1に等しい又は1より大きい疾患活動度スコアを有する場合、プラスの疾患発生率スコアを有すると考えられる。
試験結果を図70及び71に示す。
概要
本試験は、ブドウ膜炎に及ぼす細菌投与の効果を試験するために、光受容体間レチノイド結合タンパク質(IRBP,interphotoreceptor retinoid-binding protein)−誘発
ブドウ膜炎のマウスモデルを使用した。ブドウ膜炎は、眼内炎症及び網膜組織破壊に起因する失明の危険がある状態である。この疾患は、げっ歯類の実験的自己免疫性ブドウ膜網膜炎(EAU,experimental autoimmune uveoretinitis)のモデルで試験することがで
きる(Caspi (2003) Curr Protoc Immunol. Chapter 15:Unit 15.6)。EAUは、Th1/Th17細胞が網膜抗原に向けられ、常在単核細胞及び浸潤性単核細胞を活性化させるサイトカインを産生し、組織破壊に至る臓器特異的障害である。EAUは、光受容体間レチノイド結合タンパク質ペプチド(IRBPp,interphotoreceptor retinoid binding protein peptide)を含む網膜抗原のチャレンジによりマウスにおいて誘導することがで
きる。疾患の発症は通常、8〜9日目から起こり、14〜15日後にピークとなる。臨床疾患の兆候は、局所内視鏡眼底イメージング(TEFI,topical endoscopic fundal imaging)を使用してモニターすることができる。
MRX005:パラバクテロイデス・ディスタソニス、受託番号NCIMB 42382として寄託された細菌。
マウスは、C57BL/6系統であり、試験開始時6週齢を超えていた。マウス72匹を使用した(+サテライト動物36匹)。健康でない動物を試験から除外した。動物を、サーモスタットでモニターする待機室(22±4℃)に特定病原体不在(spf,specific pathogen free)条件で収容した。動物を使用前に少なくとも1週間、標準的な動物室条件で馴化させた。動物の健康状態をこの期間を通してモニターして、実験で使用するための各動物の適格性を試験開始前に評価した。マウスを試験期間中ケージあたり最大10匹の動物の群で収容した。馴化期間及び試験期間を通して、放射線滅菌固形飼料(Lab飼
料、EUげっ歯類飼料22%、5LF5)及び水を自由に摂取させた。飼料又は水のいかなる構成成分も試験を妨害しないように思われた。
成体の雌性C57BL/6マウスを実験群に無作為に割付して、1週間馴化させた。以下のスケジュールに従って処置を投与した。0日目、動物に、2.5mg/mlヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Raを補充したフロイント完全アジュバント(CFA、complete Freund’s adjuvant)中に光受容体間レチノイド結合タンパク質ペ
プチド1−20(IRBPp1−20)200μgを含有する乳剤を皮下注射によって投与した。同様に0日目に、動物に百日咳(Bordetella Pertussis)毒素1.5μgを腹腔内注射により投与した。−14日目から、動物の体重を週に3回測定した。−1日目から42日目の実験終了まで、動物を局所内視鏡眼底イメージング(TEFI)を使用してブドウ膜炎の臨床兆候に関して週に2回モニターした。
群は全てn=12である。
体重。−14日目から動物の体重を週に3回測定した。2回連続してその初回(0日目)の体重の15%に等しい又は15%より大きい体重減少を有する動物を間引く。
試験結果を図72及び73に示す。
)。これらのデータは、株MRX005がブドウ膜炎の治療又は予防にとって有用でありうることを示している。
本明細書に記述される少なくとも1つの細菌株を含有する本明細書において記述される組成物を、25℃又は4℃で密封容器の中で保存して、容器を30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%又は95%の相対湿度を有する雰囲気中に置く。1か月、2か月、3か月、6か月、1年、1.5年、2年、2.5年、又は3年後に、細菌株の少なくとも50%、60%、70%、80%又は90%が、標準的なプロトコールによって決定したコロニー形成単位で測定した場合に残っている。
配列番号1(パラバクテロイデス・ディスタソニスの16SリボソームRNAの遺伝子、部分配列、株:JCM5825−AB238922)
1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg
61 ggcagcgggg tgtagcaata caccgccggc gaccggcgca cgggtgagta acgcgtatgc
121 aacttgccta tcagaggggg ataacccggc gaaagtcgga ctaataccgc atgaagcagg
181 gatcccgcat gggaatattt gctaaagatt catcgctgat agataggcat gcgttccatt
241 aggcagttgg cggggtaacg gcccaccaaa ccgacgatgg ataggggttc tgagaggaag
301 gtcccccaca ttggtactga gacacggacc aaactcctac gggaggcagc agtgaggaat
361 attggtcaat gggcgtaagc ctgaaccagc caagtcgcgt gagggatgaa ggttctatgg
421 atcgtaaacc tcttttataa gggaataaag tgcgggacgt gtcccgtttt gtatgtacct
481 tatgaataag gatcggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg taatacggag gatccgagcg
541 ttatccggat ttattgggtt taaagggtgc gtaggcggcc ttttaagtca gcggtgaaag
601 tctgtggctc aaccatagaa ttgccgttga aactgggggg cttgagtatg tttgaggcag
661 gcggaatgcg tggtgtagcg gtgaaatgca tagatatcac gcagaacccc gattgcgaag
721 gcagcctgcc aagccattac tgacgctgat gcacgaaagc gtggggatca aacaggatta
781 gataccctgg tagtccacgc agtaaacgat gatcactagc tgtttgcgat acactgtaag
841 cggcacagcg aaagcgttaa gtgatccacc tggggagtac gccggcaacg gtgaaactca
901 aaggaattga cgggggcccg cacaagcgga ggaacatgtg gtttaattcg atgatacgcg
961 aggaacctta cccgggtttg aacgcattcg gaccgaggtg gaaacacctt ttctagcaat
1021 agccgtttgc gaggtgctgc atggttgtcg tcagctcgtg ccgtgaggtg tcggcttaag
1081 tgccataacg agcgcaaccc ttgccactag ttactaacag gttaggctga ggactctggt
1141 gggactgcca gcgtaagctg cgaggaaggc ggggatgacg tcaaatcagc acggccctta
1201 catccggggc gacacacgtg ttacaatggc gtggacaaag ggaggccacc tggcgacagg
1261 gagcgaatcc ccaaaccacg tctcagttcg gatcggagtc tgcaacccga ctccgtgaag
1321 ctggattcgc tagtaatcgc gcatcagcca tggcgcggtg aatacgttcc cgggccttgt
1381 acacaccgcc cgtcaagcca tgggagccgg gggtacctga agtccgtaac cgaaaggatc
1441 ggcctagggt aaaactggtg actggggcta agtcgtaaca aggtaacc
配列番号2(パラバクテロイデス・ディスタソニスの16SリボソームRNAの遺伝子、部分配列、株:JCM13400−AB238923)
1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg
61 ggcagcacag gtagcaatac cgggtggcga ccggcgcacg ggtgagtaac gcgtatgcaa
121 cttacctatc agagggggat aacccggcga aagtcggact aataccgcat gaagcagggg
181 ccccgcatgg ggatatttgc taaagattca tcgctgatag ataggcatgc gttccattag
241 gcagttggcg gggtaacggc ccaccaaacc gacgatggat aggggttctg agaggaaggt
301 cccccacatt ggtactgaga cacggaccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat
361 tggtcaatgg gcgtaagcct gaaccagcca agtcgcgtga gggatgaagg ttctatggat
421 cgtaaacctc ttttataagg gaataaagtg cgggacgtgt cctgttttgt atgtacctta
481 tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt
541 atccggattt attgggttta aagggtgcgt aggcggcctt ttaagtcagc ggtgaaagtc
601 tgtggctcaa ccatagaatt gccgttgaaa ctggggggct tgagtatgtt tgaggcaggc
661 ggaatgcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacgc agaaccccga ttgcgaaggc
721 agcctgccaa gccatgactg acgctgatgc acgaaagcgt ggggatcaaa caggattaga
781 taccctggta gtccacgcag taaacgatga tcactagctg tttgcgatac agtgtaagcg
841 gcacagcgaa agcgttaagt gatccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa
901 ggaattgacg ggggcccgca caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag
961 gaaccttacc cgggtttgaa cgcattcgga ccgaggtgga aacacctttt ctagcaatag
1021 ccgtttgcga ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc ggcttaagtg
1081 ccataacgag cgcaaccctt gccactagtt actaacaggt aaagctgagg actctggtgg
1141 gactgccagc gtaagctgcg aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcagcac ggcccttaca
1201 tccggggcga cacacgtgtt acaatggcgt ggacaaaggg aagccacctg gcgacaggga
1261 gcgaatcccc aaaccacgtc tcagttcgga tcggagtctg caacccgact ccgtgaagct
1321 ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg ggccttgtac
1381 acaccgcccg tcaagccatg ggagccgggg gtacctgaag tccgtaaccg aaaggatcgg
1441 cctagggtaa aactggtgac tggggctaag tcgtaacaag gtaacc
配列番号3(パラバクテロイデス・ディスタソニスの16SリボソームRNAの遺伝子、部分配列、株:JCM13401−AB238924)
1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg
61 ggcagcacag gtagcaatac ccgccggcga ccggcgcacg ggtgagtaac gcgtatgcaa
121 cttgcctatc agagggggat aacccggcga aagtcggact aataccgcat gaagcagggg
181 ccccgcatgg ggatatttgc taaagattca tcgctgatag ataggcatgc gttccattag
241 gcagttggcg gggtaacggc ccaccaaacc gacgatggat aggggttctg agaggaaggt
301 cccccacatt ggtactgaga cacggaccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat
361 tggtcaatgg gcgtaagcct gaaccagcca agtcgcgtga gggatgaagg ttctatggat
421 cgtaaacctc ttttataagg gaataaagtg tgggacgtgt cctgttttgt atgtacctta
481 tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt
541 atccggattt attgggttta aagggtgcgt aggcggcctt ttaagtcagc ggtgaaagtc
601 tgtggctcaa ccatagaatt gccgttgaaa ctgggaggct tgagtatgtt tgaggcaggc
661 ggaatgcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacgc agaaccccga ttgcgaaggc
721 agcctgccaa gccatgactg acgctgatgc acgaaagcgt ggggatcaaa caggattaga
781 taccctggta gtccacgcag taaacgatga tcactagctg tttgcgatac actgtaagcg
841 gcacagcgaa agcgttaagt gatccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa
901 ggaattgacg ggggcccgca caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag
961 gaaccttacc cgggtttgaa cgcattcgga ccgaggtgga aacacctttt ctagcaatag
1021 ccgtttgcga ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc ggcttaagtg
1081 ccataacgag cgcaaccctt gccactagtt actaacaggt gatgctgagg actctggtgg
1141 gactgccagc gtaagctgcg aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcagcac ggcccttaca
1201 tccggggcga cacacgtgtt acaatggcgt ggacaaaggg atgccacctg gcgacaggga
1261 gcgaatcccc aaaccacgtc tcagttcgga tcggagtctg caacccgact ccgtgaagct
1321 ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg ggccttgtac
1381 acaccgcccg tcaagccatg ggagccgggg gtacctgaag tccgtaaccg aaaggatcgg
1441 cctagggtaa aactggtgac tggggctaag tcgtaacaag gtaacc
配列番号4(パラバクテロイデス・ディスタソニスの16SリボソームRNAの遺伝子、部分配列、株:JCM13402−AB238925)
1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg
61 ggcagcacag gtagcaatac cgggtggcga ccggcgcacg ggtgagtaac gcgtatgcaa
121 cttacctatc agagggggat aacccggcga aagtcggact aataccgcat gaagcagggg
181 ccccgcatgg ggatatttgc taaagattca tcgctgatag ataggcatgc gttccattag
241 gcagttggcg gggtaacggc ccaccaaacc gacgatggat aggggttctg agaggaaggt
301 cccccacatt ggtactgaga cacggaccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat
361 tggtcaatgg gcgtaagcct gaaccagcca agtcgcgtga gggatgaagg ttctatggat
421 cgtaaacctc ttttataagg gaataaagtg cgggacgtgt cccgttttgt atgtacctta
481 tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt
541 atccggattt attgggttta aagggtgcgt aggcggcctt ttaagtcagc ggtgaaagtc
601 tgtggctcaa ccatagaatt gccgttgaaa ctgggaggct tgagtatgtt tgaggcaggc
661 ggaatgcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacgc agaaccccga ttgcgaaggc
721 agcctgccaa gccatgactg acgctgatgc acgaaagcgt ggggatcaaa caggattaga
781 taccctggta gtccacgcag taaacgatga tcactagctg tttgcgatac actgtaagcg
841 gcacagcgaa agcgttaagt gatccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa
901 ggaattgacg ggggcccgca caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag
961 gaaccttacc cgggtttgaa cgcattcgga ccgaggtgga aacacctttt ctagcaatag
1021 ccgtttgcga ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc ggcttaagtg
1081 ccataacgag cgcaaccctt gccactagtt actaacaggt aaagctgagg actctggtgg
1141 gactgccagc gtaagctgcg aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcagcac ggcccttaca
1201 tccggggcga cacacgtgtt acaatggcgt ggacaaaggg aggccacctg gcgacaggga
1261 gcgaatcccc aaaccacgtc tcagttcgga tcggagtctg caacccgact ccgtgaagct
1321 ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg ggccttgtac
1381 acaccgcccg tcaagccatg ggagccgggg gtacctgaag tccgtaaccg aaaggatcgg
1441 cctagggtaa aactggtgac tggggctaag tcgtaacaag gtaacc
配列番号5(パラバクテロイデス・ディスタソニスの16SリボソームRNAの遺伝子、部分配列、株:JCM13403−AB238926)
1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg
61 ggcagcacag gtagcaatac cgggtggcga ccggcgcacg ggtgagtaac gcgtatgcaa
121 cttacctatc agagggggat aacccggcga aagtcggact aataccgcat gaagcagggg
181 ccccgcatgg ggatatttgc taaagattca tcgctgatag ataggcatgc gttccattag
241 gcagttggcg gggtaacggc ccaccaaacc gacgatggat aggggttctg agaggaaggt
301 cccccacatt ggtactgaga cacggaccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat
361 tggtcaatgg gcgtaagcct gaaccagcca agtcgcgtga gggatgaagg ttctatggat
421 cgtaaacctc ttttataagg gaataaagtg tgggacgtgt cccgttttgt atgtacctta
481 tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt
541 atccggattt attgggttta aagggtgcgt aggcggcctt ttaagtcagc ggtgaaagtc
601 tgtggctcaa ccatagaatt gccgttgaaa ctgggaggct tgagtatgtt tgaggcaggc
661 ggaatgcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacgc agaaccccga ttgcgaaggc
721 agcctgccaa gccatgactg acgctgatgc acgaaagcgt ggggatcaaa caggattaga
781 taccctggta gtccacgcag taaacgatga tcactagctg tttgcgatac attgtaagcg
841 gcacagcgaa agcgttaagt gatccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa
901 ggaattgacg ggggcccgca caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag
961 gaaccttacc cgggtttgaa cgcattcgga ccgaggtgga aacacctttt ctagcaatag
1021 ccgtttgcga ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc ggcttaagtg
1081 ccataacgag cgcaaccctt gccactagtt actaacaggt aaagctgagg actctggtgg
1141 gactgccagc gtaagctgcg aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcagcac ggcccttaca
1201 tccggggcga cacacgtgtt acaatggcgt ggacaaaggg aggccacctg gcgacaggga
1261 gcgaatcccc aaaccacgtc tcagttcgga tcggagtctg caacccgact ccgtgaagct
1321 ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg ggccttgtac
1381 acaccgcccg tcaagccatg ggagccgggg gtacctgaag tccgtaaccg aaaggatcgg
1441 cctagggtaa aactggtgac tggggctaag tcgtaacaag gtaacc
配列番号6(パラバクテロイデス・ディスタソニスの16SリボソームRNAの遺伝子、部分配列、株:JCM13404−AB238927)
1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg
61 ggcagcacag gtagcaatac cgggtggcga ccggcgcacg ggtgagtaac gcgtatgcaa
121 cttacctatc agagggggat aacccggcga aagtcggact aataccgcat gaagcagggg
181 ccccgcatgg ggatatttgc taaagattca tcgctgatag ataggcatgc gttccattag
241 gcagttggcg gggtaacggc ccaccaaacc gacgatggat aggggttctg agaggaaggt
301 cccccacatt ggtactgaga cacggaccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat
361 tggtcaatgg gcgtaagcct gaaccagcca agtcgcgtga gggatgaagg ttctatggat
421 cgtaaacctc ttttataagg gaataaagtg tgggacgtgt cccgttttgt atgtacctta
481 tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt
541 atccggattt attgggttta aagggtgcgt aggcggcctt ttaagtcagc ggtgaaagtc
601 tgtggctcaa ccatagaatt gccgttgaaa ctgggaggct tgagtatgtt tgaggcaggc
661 ggaatgcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacgc agaaccccga ttgcgaaggc
721 agcctgccaa gccatgactg acgctgatgc acgaaagcgt ggggatcaaa caggattaga
781 taccctggta gtccacgcag taaacgatga tcactagctg tttgcgatac attgtaagcg
841 gcacagcgaa agcgttaagt gatccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa
901 ggaattgacg ggggcccgca caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag
961 gaaccttacc cgggtttgaa cgcattcgga ccgaggtgga aacacctttt ctagcaatag
1021 ccgtttgcga ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc ggcttaagtg
1081 ccataacgag cgcaaccctt gccactagtt actaacaggt aaagctgagg actctggtgg
1141 gactgccagc gtaagctgcg aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcagcac ggcccttaca
1201 tccggggcga cacacgtgtt acaatggcgt ggacaaaggg aggccacctg gcgacaggga
1261 gcgaatcccc aaaccacgtc tcagttcgga tcggagtctg caacccgact ccgtgaagct
1321 ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg ggccttgtac
1381 acaccgcccg tcaagccatg ggagccgggg gtacctgaag tccgtaaccg aaaggatcgg
1441 cctagggtaa aactggtgac tggggctaag tcgtaacaag gtaacc
配列番号7(パラバクテロイデス・メルダエの16SリボソームRNAの遺伝子、部分配列、株:JCM9497−AB238928)
1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg
61 ggcagcatga tttgtagcaa tacagattga tggcgaccgg cgcacgggtg agtaacgcgt
121 atgcaactta cctatcagag ggggatagcc cggcgaaagt cggattaata ccccataaaa
181 caggggtccc gcatgggaat atttgttaaa gattcatcgc tgatagatag gcatgcgttc
241 cattaggcag ttggcggggt aacggcccac caaaccgacg atggataggg gttctgagag
301 gaaggtcccc cacattggta ctgagacacg gaccaaactc ctacgggagg cagcagtgag
361 gaatattggt caatggccga gaggctgaac cagccaagtc gcgtgaagga agaaggatct
421 atggtttgta aacttctttt ataggggaat aaagtggagg acgtgtcctt ttttgtatgt
481 accctatgaa taagcatcgg ctaactccgt gccagcagcc gcggtaatac ggaggatgcg
541 agcgttatcc ggatttattg ggtttaaagg gtgcgtaggt ggtgatttaa gtcagcggtg
601 aaagtttgtg gctcaaccat aaaattgccg ttgaaactgg gttacttgag tgtgtttgag
661 gtaggcggaa tgcgtggtgt agcggtgaaa tgcatagata tcacgcagaa ctccgattgc
721 gaaggcagct tactaaacca taactgacac tgaagcacga aagcgtgggg atcaaacagg
781 attagatacc ctggtagtcc acgcagtaaa cgatgattac taggagtttg cgatacaatg
841 taagctctac agcgaaagcg ttaagtaatc cacctgggga gtacgccggc aacggtgaaa
901 ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggaggaaca tgtggtttaa ttcgatgata
961 cgcgaggaac cttacccggg tttgaacgta gtctgaccgg agtggaaaca ctccttctag
1021 caatagcaga ttacgaggtg ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga ggtgtcggct
1081 taagtgccat aacgagcgca acccttatca ctagttacta acaggtgaag ctgaggactc
1141 tggtgagact gccagcgtaa gctgtgagga aggtggggat gacgtcaaat cagcacggcc
1201 cttacatccg gggcgacaca cgtgttacaa tggcatggac aaagggcagc tacctggcga
1261 caggatgcta atctccaaac catgtctcag ttcggatcgg agtctgcaac tcgactccgt
1321 gaagctggat tcgctagtaa tcgcgcatca gccatggcgc ggtgaatacg ttcccgggcc
1381 ttgtacacac cgcccgtcaa gccatgggag ccgggggtac ctgaagtccg taaccgcaag
1441 gatcggccta gggtaaaact ggtgactggg gctaagtcgt aacaaggtaa cc
配列番号8(パラバクテロイデス・メルダエの16SリボソームRNAの遺伝子、部分配列、株:JCM13405−AB238929)
1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg
61 ggcagcatga tttgtagcaa tacagattga tggcgaccgg cgcacgggtg agtaacgcgt
121 atgcaactta cctatcagag ggggatagcc cggcgaaagt cggattaata ccccataaaa
181 caggggttcc gcatgggaat atttgttaaa gattcatcgc tgatagatag gcatgcgttc
241 cattaggcag ttggcggggt aacggcccac caaaccgacg atggataggg gttctgagag
301 gaaggtcccc cacattggta ctgagacacg gaccaaactc ctacgggagg cagcagtgag
361 gaatattggt caatggccga gaggctgaac cagccaagtc gcgtgaagga agaaggatct
421 atggtttgta aacttctttt ataggggaat aaagtggagg acgtgtcctt ttttgtatgt
481 accctatgaa taagcatcgg ctaactccgt gccagcagcc gcggtaatac ggaggatgcg
541 agcgttatcc ggatttattg ggtttaaagg gtgcgtaggt ggtgatttaa gtcagcggtg
601 aaagtttgtg gctcaaccat aaaattgccg ttgaaactgg gttacttgag tgtgtttgag
661 gtaggcggaa tgcgtggtgt agcggtgaaa tgcatagata tcacgcagaa ctccgattgc
721 gaaggcagct tactaaacca taactgacac tgaagcacga aagcgtgggg atcaaacagg
781 attagatacc ctggtagtcc acgcagtaaa cgatgattac taggagtttg cgatacaatg
841 taagctctac agcgaaagcg ttaagtaatc cacctgggga gtacgccggc aacggtgaaa
901 ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggaggaaca tgtggtttaa ttcgatgata
961 cgcgaggaac cttacccggg tttgaacgta gtctgaccgg agtggaaaca ctccttctag
1021 caatagcaga ttacgaggtg ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga ggtgtcggct
1081 taagtgccat aacgagcgca acccttatca ctagttacta acaggtgaag ctgaggactc
1141 tggtgagact gccagcgtaa gctgtgagga aggtggggat gacgtcaaat cagcacggcc
1201 cttacatccg gggcgacaca cgtgttacaa tggcatggac aaagggcagc tacctggcga
1261 caggatgcta atctccaaac catgtctcag ttcggatcgg agtctgcaac tcgactccgt
1321 gaagctggat tcgctagtaa tcgcgcatca gccatggcgc ggtgaatacg ttcccgggcc
1381 ttgtacacac cgcccgtcaa gccatgggag ccgggggtac ctgaagtccg taaccgcaag
1441 gatcggccta gggtaaaact ggtgactggg gctaagtcgt aacaaggtaa cc
配列番号9(パラバクテロイデス・ディスタソニス株755のコンセンサス16S rRNA配列)
AMCCGGGTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACTTGCCTATCAGAGGGGGATAACCCGGCGAAAGTCGGACTAATACCGCATGAAGCAGGGATCCCGCATGGGAATATTTGCTAAAGATTCATCGCTGATAGATAGGCATGCGTTCCATTAGGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGAAGGTTCTATGGATCGTAAACCTCTTTTATAAGGGAATAAAGTGCGGGACGTGTCCCGTTTTGTATGTACCTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGCGGCCTTTTAAGTCAGCGGTGAAAGTCTGTGGCTCAACCATAGAATTGCCGTTGAAACTGGGAGGCTTGAGTATGTTTGAGGCAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGAACCCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCCAAGCCATTACTGACGCTGATGCACGAAAGCGTGGGGATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATCACTAGCTGTTTGCGATACACTGTAAGCGGCACAGCGAAAGCGTTAAGTGATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGCATTCGGACMGAKGTGGAAACACATTTTCTAGCAATAGCCATTTGCGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTGCCACTAGTTACTAACAGGTAAAGCTGAGGACTCTGGTGGGACTGCCAGCGTAAGCTGCGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGCGTGGACAAAGGGAAGCCACCTGGCGACAGGGAGCGAATCCCCAAACCACGTCTCAGTTCGGATCGGAGTCTGCAACCCGACTCCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTCCGTAACCGCGAGGATCGGCCTAGGGTAAAACTGGTGACTGGGGCTAAGTCGTACGGGG
配列番号10(株755のゲノム配列)−電子版の配列表を参照されたい。
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Claims (35)
- IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法に使用するための、パラバクテロイデス属の細菌株を含む組成物。
- アレルギー性喘息又は好中球性喘息などの喘息;関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、又は若年性特発性関節炎などの関節炎;多発性硬化症;視神経脊髄炎(デビック病);強直性脊椎炎;脊椎関節炎;乾癬;全身性紅斑性狼瘡;クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患;セリアック病;慢性閉塞性肺疾患(COPD);乳がん、結腸がん、肺がん、又は卵巣がんなどのがん;ブドウ膜炎;強膜炎;血管炎;ベーチェット病;アテローム性動脈硬化症;アトピー性皮膚炎;肺気腫;歯周炎;アレルギー性鼻炎;及び同種異系移植片拒絶からなる群から選択される疾患又は状態を治療又は予防する方法に使用するための、請求項1に記載の組成物。
- 好中球性喘息又はアレルギー性喘息などの喘息を治療又は予防する方法に使用するための、請求項2に記載の組成物。
- 喘息の治療において、好中球増加又は好酸球増加を低減させる方法に使用するための、請求項3に記載の組成物。
- 関節リウマチを治療又は予防する方法に使用するための、請求項2に記載の組成物。
- 関節リウマチにおける関節の腫脹を低減させる方法に使用するための、請求項5に記載の組成物。
- 多発性硬化症を治療又は予防する方法に使用するための、請求項2に記載の組成物。
- 疾患の発生率又は疾患の重症度を低減させる方法に使用するための、請求項7に記載の組成物。
- ブドウ膜炎を治療又は予防する方法に使用するための、請求項2に記載の組成物。
- ブドウ膜炎における網膜損傷を低減又は予防する方法に使用するための、請求項9に記載の組成物。
- 肺がん、乳がん、又は肝臓がんなどのがんを治療又は予防する方法に使用するための、請求項2に記載の組成物。
- 腫瘍のサイズを低減させる、腫瘍の増殖を低減させる、転移を予防する、又は血管新生を予防する方法に使用するための、請求項11に記載の組成物。
- IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防において、IL−17の産生を低減させる又はTh17細胞の分化を低減させる方法に使用するための、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
- IL−17レベル又はTh17細胞が上昇している患者に使用するための、請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。
- 細菌株が、パラバクテロイデス・ディスタソニスの細菌株である、請求項1〜14のいずれかに記載の組成物。
- 細菌株が、パラバクテロイデス・ディスタソニスの細菌株の16s rRNA配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%同一である16s rRNA配列を有する、請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- 細菌株が、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8又は9と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%同一である16s rRNA配列を有する、請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- 細菌株が、配列番号9と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%同一である16s rRNA配列を有するか、又は細菌株が、配列番号9によって表される16s rRNA配列を有する、請求項17に記載の組成物。
- 関節リウマチを治療又は予防する方法に使用するための、パラバクテロイデス・ディスタソニス種の細菌株を含む、請求項1に記載の組成物。
- 好中球性喘息又はアレルギー性喘息などの喘息を治療又は予防する方法に使用するための、パラバクテロイデス・ディスタソニス種の細菌株を含む、請求項1に記載の組成物。
- 多発性硬化症を治療又は予防する方法に使用するための、パラバクテロイデス・ディスタソニス種の細菌株を含む、請求項1に記載の組成物。
- ブドウ膜炎を治療又は予防する方法に使用するための、パラバクテロイデス・ディスタソニス種の細菌株を含む、請求項1に記載の組成物。
- がんを治療又は予防する方法に使用するための、パラバクテロイデス・ディスタソニス種の細菌株を含む、請求項1に記載の組成物。
- 経口投与用である、請求項1〜23のいずれかに記載の組成物。
- 1又は2以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、請求項1〜24のいずれかに記載の組成物。
- 細菌株が凍結乾燥されている、請求項1〜25のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1〜14、及び19〜23のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜26のいずれかに記載の組成物を含む食品。
- 請求項1〜14、及び19〜23のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜26のいずれかに記載の組成物を含むワクチン組成物。
- IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者にパラバクテロイデス属の細菌株を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
- 受託番号NCIMB 42382として寄託されたパラバクテロイデス・ディスタソニス株又はその派生物の細胞。
- 請求項30に記載の細胞を含む組成物。
- 薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、請求項31に記載の組成物。
- 受託番号NCIMB 42382として寄託されたパラバクテロイデス・ディスタソニス株又はその派生物の生物学的に純粋な培養物。
- 治療に使用するための、受託番号NCIMB 42382として寄託されたパラバクテロイデス・ディスタソニス株又はその派生物の細胞。
- 請求項1〜14のいずれかに規定の方法に使用するための、請求項34に記載の細胞。
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