JP2017514795A - 抗血管新生剤及びｏｘ４０結合アゴニストを含む併用療法 - Google Patents

抗血管新生剤及びｏｘ４０結合アゴニストを含む併用療法 Download PDF

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Abstract

本開示は、癌を処置するための組成物及び方法を提供する。本方法は、抗血管新生剤及びＯＸ４０結合アゴニストを投与することを含む。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年３月３１日出願の米国特許仮出願第６１／９７３，１９３号、２０１４年５月６日出願の米国特許仮出願第６１／９８９，４４８、２０１４年１０月３１日出願の米国特許仮出願第６２／０７３，８７３号、２０１４年１１月１４日出願の米国特許仮出願第６２／０８０，１７１号、及び２０１５年２月６日出願の米国特許仮出願第第６２／１１３，３４５号明細書の優先権の利益を主張し、その各々の内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
配列表
ＡＳＣＩＩテキストファイル上の以下提出物の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名称：１４６３９２０３１５４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０１５年３月２６日、サイズ：１８８ＫＢ）。
本発明は、抗血管新生剤及びＯＸ４０結合アゴニストを投与することにより癌を処置する方法に関する。
血管新生は癌発生に必要であり、原発腫瘍サイズ及び成長を制御するだけでなく、浸潤性及び転移能にも影響を与える。したがって、血管新生プロセスを媒介する機構が、指向化抗癌療法の潜在的な標的として調査されてきた。血管新生調節因子の初期研究では、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達経路が、複数の癌型で血管新生活性を制御することが発見され、複数の治療薬が、様々なポイントでこの経路を調節するように開発されてきた。臨床における血管新生阻害剤の使用は成功を示していたが、全ての患者がこの療法に応答する、または十分に応答するというわけではない。このような不完全応答の基礎となる機構（複数可）は、不明である。したがって、抗血管新生癌療法に対して感受性または応答性のある患者サブグループの同定が必要である。さらに、抗血管新生癌療法の有効性を増加させることができる併用療法が、依然として必要である。
ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））は、ＶＥＧＦに特異的に結合し、その生物学的効果をブロックする組換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。ベバシズマブは、毎年、合わせて２５０万人を超える死者を出す６つの一般的な癌型、すなわち結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、子宮頸癌、及び腎臓癌の進行期における処置のために、欧州で承認されている。米国では、ベバシズマブは、ＦＤＡによって承認された最初の抗血管新生療法であり、６つの腫瘍型、すなわち結腸直腸癌、ＮＳＣＬＣ、脳癌（膠芽腫）、腎臓癌（腎細胞癌）、卵巣癌、及び子宮頸癌の処置のために現在承認されている。５０万人を超える患者がこれまでにベバシズマブで処置され、包括的な臨床プログラムで、複数の癌型の処置におけるベバシズマブのさらなる使用について調査している。
ベバシズマブは、併用治療薬としての将来性を示しており、広範な化学療法及びその他の抗癌処置と組み合わせた場合の有効性を実証している。例えば、第ＩＩＩ相試験は、ベバシズマブと標準的な化学療法レジメンとの組み合わせによる有益な効果を実証している（例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２６：２０１３−２０１９；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１４：５８９３−５８９９；Ｈｕｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０：２３３５−２３４２を参照のこと）。しかしながら、血管新生阻害剤の過去の研究のように、これらの第ＩＩＩ相試験のいくつかは、一部の患者が彼らの化学療法レジメンへのベバシズマブの追加に対して不完全応答を経験することを示している。したがって、血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ）のみならず、血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ）を含む併用療法にも応答するか、またはそれらに対する応答性が改善されている可能性がある患者を同定する方法が必要である。
したがって、抗血管新生癌療法の有効性を増加させることができる併用療法が必要である。併用療法は、不完全応答を示す患者の応答性を増加させる、かつ／または抗血管新生癌療法に応答する患者の応答性をさらに増加させる場合がある。
ＯＸ４０（ＣＤ３４、ＴＮＦＲＳＦ４及びＡＣＴ３５としても知られる）は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＯＸ４０は、ナイーブＴ細胞上では構成的に発現されないが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の結合後に誘導される。ＯＸ４０のリガンドであるＯＸ４０Ｌは、抗原提示細胞上で優勢に発現される。ＯＸ４０は、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、及び制御性Ｔ細胞で高度に発現される。ＯＸ４０シグナル伝達は、ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞に共刺激シグナルを提供し、細胞の増殖、生残、エフェクター機能、及び遊走の増強をもたらすことができる。ＯＸ４０シグナル伝達はまた、メモリーＴ細胞の発生及び機能を増強する。
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）は、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、肝細胞癌、及び乳癌を含む、複数の癌適応症に由来する腫瘍及び腫瘍流入領域リンパ節で高度に富化される。これらの適応症のサブセットでは、腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞密度の増加が患者の予後不良と関連し、このことは、これらの細胞が抗腫瘍免疫の抑制において重要な役割を果たすことを示唆している。ＯＸ４０陽性腫瘍浸潤リンパ球が説明されてきた。
ＯＸ４０シグナル伝達を、腫瘍細胞内で制御されていないその他のシグナル伝達経路（例えば、血管新生経路）と共に調節することは、処置の有効性をさらに増強する場合がある。したがって、様々な癌、免疫関連疾患、及びＴ細胞の機能不全障害を処置するための、またはこれらの発症を遅延させるための、このような最適療法が依然として必要である。
特許出願及び公開公報を含む、本明細書で引用される全ての参考文献は、その内容全体が参照によって組み込まれる。
一態様では、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法であって、個体に有効量の抗血管新生剤及びＯＸ４０結合アゴニストを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
別の態様では、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための医薬の製造における抗血管新生剤の使用が本明細書で提供され、医薬は、抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含み、処置は、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた医薬の投与を含む。さらに、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための医薬の製造におけるＯＸ４０結合アゴニストの使用が本明細書で提供され、医薬は、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含み、処置は、抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた医薬の投与を含む。
さらに別の態様では、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる際に使用するための、抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物が本明細書で提供され、処置は、第２組成物と組み合わせた該組成物の投与を含み、第２組成物は、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む。さらに、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる際に使用するための、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物が本明細書で提供され、処置は、第２組成物と組み合わせた該組成物の投与を含み、第２組成物は、抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む。
さらに別の態様では、抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む医薬、ならびに個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた医薬の投与についての説明書を含む添付文書を含む、キットが本明細書で提供される。さらに、抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む第１医薬、ならびにＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む第２医薬を含むキットが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、第１医薬及び第２医薬の投与についての説明書を含む添付文書をさらに含む。さらに、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む医薬、ならびに個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた医薬の投与についての説明書を含む添付文書を含む、キットが本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、抗ＶＥＧＦＲ２抗体；抗ＶＥＧＦＲ１抗体；ＶＥＧＦ−ｔｒａｐ；二重特異性ＶＥＧＦ抗体；抗ＶＥＧＦアーム、抗ＶＥＧＦＲ１アーム、及び抗ＶＥＧＦＲ２アームから成る群から選択される２つのアームの組み合わせを含む二重特異性抗体；抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体；抗ＶＥＧＦＢ抗体；抗ＶＥＧＦＣ抗体；抗ＶＥＧＦＤ抗体；非ペプチド小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト；抗ＰＤＧＦＲ阻害剤；ならびに天然の血管新生阻害剤から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、ラムシルマブ、タニビルマブ、アフリベルセプト、イクルクマブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、ＭＰ−０２５０、バヌシズマブ、セバシズマブ、ＶＧＸ−１００、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、テラチニブ、ドビチニブ、セディラニブ、モテサニブ、スルファチニブ、アパチニブ、フォレチニブ、ファミチニブ、イマチニブ、及びチボザニブから成る群から選択される。
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、抗血管新生抗体である。いくつかの実施形態では、抗血管新生抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗血管新生抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦの発現レベルまたは生物活性を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少させる。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ（８−１０９）、ＶＥＧＦ（１−１０９）、またはＶＥＧＦ１６５である。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニストで処置する前の樹状細胞上のＭＨＣクラスＩＩ発現と比較して、樹状細胞上のＭＨＣクラスＩＩ発現を増加させる。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニストで処置する前の樹状細胞上のＯＸ４０Ｌ発現と比較して、樹状細胞上のＯＸ４０Ｌ発現を増加させる。いくつかの実施形態では、樹状細胞は、骨髄樹状細胞である。いくつかの実施形態では、樹状細胞は、非骨髄樹状細胞である。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦに特異的に結合する可溶性ＶＥＧＦ受容体または可溶性ＶＥＧＦ受容体断片を含む。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、遺伝子治療により投与される。
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、Ａ４．６．１エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含む機能的エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３、及びＱ８９を含む機能的エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｇ６シリーズ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｂ２０シリーズ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１４）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ ＶＳＳ（配列番号：２１５）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１４）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ ＶＳＳ（配列番号：２１５）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、（ａ）ＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ（配列番号：２１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号：２１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）ＹＰＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦＤＶ（配列番号：２１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号：２１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）ＦＴＳＳＬＨＳ（配列番号：２２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＳＴＶＰＷＴ（配列番号：２２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択されるうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、米国特許第６，８８４，８７９号に記載されている抗体の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、次のアミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１４）を含む軽鎖可変領域の１つ、２つ、もしくは３つの超可変領域（ＨＶＲ）配列、及び／または次のアミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ ＶＳＳ（配列番号：２１５）を含む重鎖可変領域の１つ、２つ、もしくは３つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、三量体ＯＸ４０Ｌ−Ｆｃタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含むＯＸ４０Ｌアゴニスト断片である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、ヒトＯＸ４０と結合するＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、インビトロでヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、Ｔｒｅｇ細胞である。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣ及び／または食作用によるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣによるものである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、インビトロでヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させ、約１ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．４５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．４ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体の結合親和性は、ラジオイムノアッセイを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０への結合は、０．２ｕｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０への結合は、０．３ｕｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体で処置する前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖を増加させる、かつ／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を一層増加させる。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ガンマインターフェロンである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞増殖を増加させる、かつ／またはメモリー細胞によるサイトカイン産生を増加させる。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ガンマインターフェロンである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能を阻害する。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞機能は、エフェクターＴ細胞増殖及び／またはサイトカイン産生である。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞でのＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達をモニターすることにより検出される。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、４０℃で２週間処置した後も安定している。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する突然変異を含むバリアントＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含み、抗体は、天然配列ＩｇＧ１ Ｆｃ部分を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と比較して、減少した活性を有する。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＤＡＮＡ突然変異を含むバリアントＦｃ部分を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体架橋は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体機能に必要である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ｉ）配列番号：２、８または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：３、１０、１１、１２、１３または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：４、１５、または１９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ならびに（ｉｖ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号：７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む（ａ）ＶＨドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０８、１１４、１１６、２３３、または２３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０９、１１５または１１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＯＸ４０アゴニストＶＨ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：５６において置換、挿入かつ／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストＶＨは、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＯＸ４０アゴニストＶＬ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：５７において置換、挿入かつ／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストＶＬは、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５６のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５７のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５６のＶＨ配列及び配列番号：５７のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９４のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９５のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９４のＶＨ配列及び配列番号：９５のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９６のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９７のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９６のＶＨ配列及び配列番号：９７のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２、またはＭＥＤＩ６３８３である。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、本明細書で提供される抗ヒトＯＸ４０抗体（例えば、アゴニスト抗体）のいずれか、及び薬学的に許容される担体を含む医薬製剤中にある。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の、本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート（ポリソルベート濃度は、約０．０２％〜約０．０６％である）、（ｃ）約ｐＨ５．０〜約ｐＨ６．０のヒスチジン緩衝液、及び（ｄ）糖類（糖類濃度は、約１２０ｍＭ〜約３２０ｍＭである）を含む。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、ｐＨ５．０〜６．０である。いくつかの実施形態では、糖類はショ糖である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート２０（ポリソルベート濃度は、約０．０２％である）、（ｃ）ｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液、及び（ｄ）ショ糖（ショ糖濃度は、約３２０ｍＭである）を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート２０（ポリソルベート濃度は、約０．０２％である）、（ｃ）ｐＨ５．５の酢酸ヒスチジン緩衝液、及び（ｄ）ショ糖（ショ糖濃度は、約２４０ｍＭである）を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート２０（ポリソルベート濃度は、約０．０４％である）、（ｃ）ｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液、及び（ｄ）ショ糖（ショ糖濃度は、約１２０ｍＭである）を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート４０（ポリソルベート濃度は、約０．０４％である）、（ｃ）ｐＨ５．０の酢酸ヒスチジン緩衝液、及び（ｄ）ショ糖（ショ糖濃度は、約２４０ｍＭである）を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート４０（ポリソルベート濃度は、約０．０４％である）、（ｃ）ｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液、及び（ｄ）ショ糖（ショ糖濃度は、約１２０ｍＭである）を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、（ｉ）配列番号：２、８または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：３、１０、１１、１２、１３または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：４、１５、または１９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ならびに（ｉｖ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号：７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む（ａ）ＶＨドメインを含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：２６から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：２７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０８、１１４、１１６、１８３、または１８４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０９、１１５または１１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：５６において置換、挿入かつ／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：５７において置換、挿入かつ／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：５６のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：５７のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：５６のＶＨ配列及び配列番号：５７のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：９４のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：９５のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：９４のＶＨ配列及び配列番号：９５のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：９６のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：９７のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：９６のＶＨ配列及び配列番号：９７のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：１７９のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：１８０のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：１７９のＶＨ配列及び配列番号：１８０のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：１８１のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：１８２のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、製剤の抗体は、配列番号：１８１のＶＨ配列及び配列番号：１８２のＶＬ配列を含む。
いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵管癌、腹膜癌、腎癌、腎臓癌、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、膵臓癌、軟部肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、中皮腫、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌、または肝臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は婦人科癌である。いくつかの実施形態では、癌は、進行性、難治性、再発性、化学療法抵抗性、及び／または白金抵抗性である。いくつかの実施形態では、個体は癌を有する、または癌と診断されている。いくつかの実施形態では、処置は、処置の中止後に個体において持続応答をもたらす。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、抗血管新生剤の前に、抗血管新生剤と同時に、または抗血管新生剤の後に投与される。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、抗血管新生剤及び／またはＯＸ４０結合アゴニストは、静脈内に、筋肉内に、皮下に、脳脊髄内に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、関節内に、滑液嚢内に、または鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、癌を処置する、またはその進行を遅延させるために化学療法剤を投与することをさらに含む。
本明細書に記載される様々な実施形態の１つ、いくつか、または全ての特性を組み合わせて、本発明のその他の実施形態を形成してよいことを理解すべきである。本発明のこれらの及びその他の態様は、当業者には明らかとなるであろう。本発明のこれらの及びその他の実施形態は、以下の発明を実施するための形態でさらに説明される。
ＣＴ２６腫瘍モデルにおける、腫瘍成長の阻害に対する異なる処置の有効性を示す。経時的な（ｘ軸）平均腫瘍体積（ｙ軸）を、各実験群に対してプロットする。実験群は、抗ＯＸ４０及び抗ＧＰ１２０処置（プラス）、抗ＧＰ１２０処置（円）、抗ＶＥＧＦ及び抗ＧＰ１２０処置（三角形）、ならびに抗ＶＥＧＦ及び抗ＯＸ４０処置（バツ印）であった。 図２Ａ〜２Ｄは、以下の処置群における個々のマウスからの経時的な腫瘍体積の経過を追う：抗ＧＰ１２０（対照；図２Ａ）、抗ＶＥＧＦ＋抗ＧＰ１２０（図２Ｂ）、抗ＯＸ４０＋抗ＧＰ１２０（図２Ｃ）、及び抗ＶＥＧＦ＋抗ＯＸ４０（図２Ｄ）。黒実線及び破線及び点線は、各実験群内の個々のマウスからの腫瘍を表す。黒実線は、実験の終了時に生存していたマウスを表し、破線及び点線は、腫瘍が潰瘍化したために、または腫瘍サイズが２０００ｍｍ３を超えたために、実験の終了前に安楽死させたマウスを表す。均一な破線は、抗ＧＰ１２０のみを受けたマウスの経時的な平均腫瘍体積を図示する（矢印で標識される通り）。不均一な破線は、各実験群内の経時的な平均腫瘍体積を表すものである（矢印で標識される通り）。個々の各グラフの左上隅のパーセンテージは、抗ＧＰ１２０のみを受けたマウスに対して判断した場合の％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）である。 図２Ａ〜２Ｄは、以下の処置群における個々のマウスからの経時的な腫瘍体積の経過を追う：抗ＧＰ１２０（対照；図２Ａ）、抗ＶＥＧＦ＋抗ＧＰ１２０（図２Ｂ）、抗ＯＸ４０＋抗ＧＰ１２０（図２Ｃ）、及び抗ＶＥＧＦ＋抗ＯＸ４０（図２Ｄ）。黒実線及び破線及び点線は、各実験群内の個々のマウスからの腫瘍を表す。黒実線は、実験の終了時に生存していたマウスを表し、破線及び点線は、腫瘍が潰瘍化したために、または腫瘍サイズが２０００ｍｍ３を超えたために、実験の終了前に安楽死させたマウスを表す。均一な破線は、抗ＧＰ１２０のみを受けたマウスの経時的な平均腫瘍体積を図示する（矢印で標識される通り）。不均一な破線は、各実験群内の経時的な平均腫瘍体積を表すものである（矢印で標識される通り）。個々の各グラフの左上隅のパーセンテージは、抗ＧＰ１２０のみを受けたマウスに対して判断した場合の％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）である。 図２Ａ〜２Ｄは、以下の処置群における個々のマウスからの経時的な腫瘍体積の経過を追う：抗ＧＰ１２０（対照；図２Ａ）、抗ＶＥＧＦ＋抗ＧＰ１２０（図２Ｂ）、抗ＯＸ４０＋抗ＧＰ１２０（図２Ｃ）、及び抗ＶＥＧＦ＋抗ＯＸ４０（図２Ｄ）。黒実線及び破線及び点線は、各実験群内の個々のマウスからの腫瘍を表す。黒実線は、実験の終了時に生存していたマウスを表し、破線及び点線は、腫瘍が潰瘍化したために、または腫瘍サイズが２０００ｍｍ３を超えたために、実験の終了前に安楽死させたマウスを表す。均一な破線は、抗ＧＰ１２０のみを受けたマウスの経時的な平均腫瘍体積を図示する（矢印で標識される通り）。不均一な破線は、各実験群内の経時的な平均腫瘍体積を表すものである（矢印で標識される通り）。個々の各グラフの左上隅のパーセンテージは、抗ＧＰ１２０のみを受けたマウスに対して判断した場合の％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）である。 図２Ａ〜２Ｄは、以下の処置群における個々のマウスからの経時的な腫瘍体積の経過を追う：抗ＧＰ１２０（対照；図２Ａ）、抗ＶＥＧＦ＋抗ＧＰ１２０（図２Ｂ）、抗ＯＸ４０＋抗ＧＰ１２０（図２Ｃ）、及び抗ＶＥＧＦ＋抗ＯＸ４０（図２Ｄ）。黒実線及び破線及び点線は、各実験群内の個々のマウスからの腫瘍を表す。黒実線は、実験の終了時に生存していたマウスを表し、破線及び点線は、腫瘍が潰瘍化したために、または腫瘍サイズが２０００ｍｍ３を超えたために、実験の終了前に安楽死させたマウスを表す。均一な破線は、抗ＧＰ１２０のみを受けたマウスの経時的な平均腫瘍体積を図示する（矢印で標識される通り）。不均一な破線は、各実験群内の経時的な平均腫瘍体積を表すものである（矢印で標識される通り）。個々の各グラフの左上隅のパーセンテージは、抗ＧＰ１２０のみを受けたマウスに対して判断した場合の％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）である。 図３Ａ及び図３Ｂは、ＣＴ２６腫瘍モデルにおける抗ＶＥＧＦ処置後の、腫瘍内樹状細胞活性化の増加を示す。図３Ａは、骨髄樹状細胞（ＣＤ１１ｂ＋）の活性化の増加を示す。図３Ｂは、非骨髄樹状細胞（ＣＤ１１ｂ−）の活性化の増加を示す。アスタリスクは、スチューデントｔ−検定を使用して決定した統計的有意性を示し、不等分散、及び０．０５の有意水準（＊は、ｐ＜０．０５を示す）を仮定する。 図３Ａ及び図３Ｂは、ＣＴ２６腫瘍モデルにおける抗ＶＥＧＦ処置後の、腫瘍内樹状細胞活性化の増加を示す。図３Ａは、骨髄樹状細胞（ＣＤ１１ｂ＋）の活性化の増加を示す。図３Ｂは、非骨髄樹状細胞（ＣＤ１１ｂ−）の活性化の増加を示す。アスタリスクは、スチューデントｔ−検定を使用して決定した統計的有意性を示し、不等分散、及び０．０５の有意水準（＊は、ｐ＜０．０５を示す）を仮定する。
一態様では、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法、組成物及び使用であって、有効量の抗血管新生剤及びＯＸ４０結合アゴニストを投与することを含む方法、組成物及び使用が本明細書で提供される。
Ｉ．定義
免疫機能不全の文脈における「機能不全」という用語は、抗原刺激に対して免疫応答性が減少した状態を指す。
「機能不全性」という用語は、本明細書で使用する場合、抗原認識に対する難治性または不応答性、特に下流のＴ細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン産生（例えば、ガンマインターフェロン）及び／または標的細胞死滅などに抗原認識を翻訳する能力の障害も含む。
「Ｔ細胞機能を増強すること」とは、生物学的機能を回復、持続または増幅するために、エフェクターＴ細胞またはメモリーＴ細胞を誘導、誘発または刺激することを意味する。Ｔ細胞機能増強の例としては、介入前の次のレベルと比較した、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞からのγ−インターフェロンの分泌増加、ＣＤ４＋メモリー及び／またはエフェクターＴ細胞からのγ−インターフェロンの分泌増加、ＣＤ４＋エフェクター及び／またはメモリーＴ細胞の増殖増加、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の増殖増加、抗原応答性（例えば、クリアランス）の増加が挙げられる。一実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する手法は、当業者に既知である。
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療概念として、腫瘍免疫は、このような回避が弱められる場合に「処置され」、腫瘍は、免疫系によって認識されて攻撃される。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍縮小及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
「免疫原性」は、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強は免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスに役立つ。
「持続応答」は、処置の中止後における腫瘍成長の減少に対する持続効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与フェーズの開始時におけるサイズと比較して同じままであるか、またはより小さくなる場合がある。いくつかの実施形態では、持続応答は、少なくとも処置期間と同じ期間、処置期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の長さの期間を有する。
本明細書における目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義されるような、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含む場合があるか、またはアミノ酸配列変化を含有する場合がある。いくつかの実施形態では、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一結合部位と、その結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合性相互作用の合計の強度を指す。特段の指示がない限り、本明細書で使用する場合、「結合親和性」は、結合対（例えば、抗体及び抗原）のメンバー間での１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘのその結合パートナーＹに対する親和性は、解離定数（Ｋｄ）で一般に表され得る。親和性は、本明細書に記載されるものを含む、当該技術分野において既知の一般的な方法により測定され得る。結合親和性を測定するための特定の例証的及び例示的実施形態は、以下に記載される。
「アゴニスト抗体」は、本明細書で使用する場合、抗体が結合する抗原の生物活性を活性化する抗体である。
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、ある種の細胞傷害性細胞（例えば、ＮＫ細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）上に結合した分泌免疫グロブリンによって、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原担持標的細胞に特異的に結合し、その後に細胞毒により標的細胞を死滅させることができる細胞傷害の一形態を指す。ＡＤＣＣを媒介する一次細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するのに対して、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７−９２（１９９１）の４６４ページの表３にまとめられている。関心対象の分子のＡＤＣＣ活性を評価するには、インビトロＡＤＣＣアッセイ、例えば米国特許第５，５００，３６２号または同第５，８２１，３３７号または同第６，７３７，０５６号（Ｐｒｅｓｔａ）に記載されているものなどを実施してよい。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、ＰＢＭＣ及びＮＫ細胞が挙げられる。代替としてまたは追加として、関心対象の分子のＡＤＣＣ活性を、例えば動物モデル、例えばＣｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されているものなどにおいて、インビボで評価してよい。ＡＤＣＣ活性を評価するための例示的なアッセイは、本明細書中の実施例において提供される。
「抗ＯＸ４０抗体」及び「ＯＸ４０に結合する抗体」という用語は、抗体が、ＯＸ４０を標的とする診断剤及び／または治療剤として有用なものとなるように、十分な親和性でＯＸ４０と結合できる抗体を指す。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体と無関係な非ＯＸ４０タンパク質との結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定した場合、抗体とＯＸ４０との結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）。ある特定の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、異なる種からのＯＸ４０中に保存されているＯＸ４０のエピトープに結合する。
本明細書で使用する場合、「結合する」、「に特異的に結合する」または「に特異的」であるという用語は、測定可能かつ再現可能な相互作用、例えば標的と抗体との間の結合などを指し、これは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下において標的の存在を決定する。例えば、標的（エピトープであり得る）に結合する、または特異的に結合する抗体は、この抗体がその他の標的に結合するよりも高い親和性、結合活性で、さらに容易に、かつ／またはより長い期間で、この標的と結合する抗体である。一実施形態では、抗体と無関係な標的との結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定した場合、抗体と標的との結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、異なる種からのタンパク質中に保存されているタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は排他的結合を含み得るが、必ずしもそれを必要とするわけではない。
本明細書において「抗体」という用語は、最も広義に使用され、様々な抗体構造を包含し、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片が所望の抗原結合活性を示す限りこの断片を含むが、これらに限定されない。
「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原と結合する、インタクトな抗体の一部を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて参照抗体とその抗原との結合を５０％以上ブロックする抗体を指し、逆に参照抗体は、競合アッセイにおいてその抗体とその抗原との結合を５０％以上ブロックする。例示的な競合アッセイは、本明細書で提供される。
「結合ドメイン」という用語は、別の分子に結合するポリペプチドの領域を指す。ＦｃＲの場合には、結合ドメインは、Ｆｃ領域との結合に関与するそのポリペプチド鎖（例えば、そのアルファ鎖）の一部を含み得る。１つの有用な結合ドメインは、ＦｃＲアルファ鎖の細胞外ドメインである。
「改変された」ＦｃＲ活性、ＡＤＣＣ活性または食作用活性を有する、バリアントＩｇＧ Ｆｃを有するポリペプチドは、親ポリペプチドまたは天然配列のＦｃ領域を含むポリペプチドと比較して、ＦｃＲ結合活性（例えば、ＦｃγＲ）及び／またはＡＤＣＣ活性及び／または食作用活性が増強しているかまたは減少しているポリペプチドである。
「ＯＸ４０」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、哺乳動物、例えば霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などを含む、任意の脊椎動物供給源に由来する任意の天然ＯＸ４０を指す。この用語は、「全長」、非プロセシングＯＸ４０、及び細胞のプロセシングから生じる任意の形態のＯＸ４０を包含する。この用語はまた、ＯＸ４０の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＯＸ４０のアミノ酸配列（シグナルペプチドを除く）は、配列番号：１に示す通りである。
「ＯＸ４０活性化」は、ＯＸ４０受容体の活性化を指す。一般に、ＯＸ４０活性化はシグナル伝達をもたらす。
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指す、またはそれについて説明するものである。この定義には、良性及び悪性の癌が含まれる。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、扁平上皮細胞癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌または胃の癌（胃腸癌を含む）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌（白金感受性及び白金抵抗性卵巣癌を含む）、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵管癌腫、腹膜癌腫、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、婦人科癌（例えば、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、及び外陰癌）、唾液腺癌腫、腎癌または腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、軟部肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、中皮腫、多発性骨髄腫、肝臓癌腫及び様々な種類の頭頸部癌、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度のびまん性ＮＨＬ；高悪性度の免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度のリンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍と関連するものなど）、及びメイグス症候群と関連する異常な血管増殖が挙げられる。
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖と関連する障害を指す。一実施形態では、細胞増殖性障害は癌である。
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の供給源または種に由来するが、重鎖及び／または軽鎖の残部は、異なる供給源または種に由来する抗体を指す。
抗体の「クラス」は、その重鎖が保有する定常ドメインまたは定常領域の種類を指す。抗体には主に５つのクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分類される場合がある。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
「補体依存性細胞傷害」または「ＣＤＣ」は、補体の存在下における標的細胞の溶解を指す。古典的補体経路の活性化は、補体系（Ｃ１ｑ）の第１成分と、同種抗原に結合した（適切なサブクラスの）抗体との結合により開始される。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイ、例えばＧａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）に記載されているようなアッセイを実施してよい。Ｆｃ領域アミノ酸配列（バリアントＦｃ領域を有するポリペプチド）が改変され、かつＣ１ｑ結合能が増加または減少したポリペプチドバリアントは、例えば米国特許第６，１９４，５５１（Ｂ１）号及びＷＯ１９９９／５１６４２に記載されている。また例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）を参照のこと。
「細胞増殖抑制剤」という用語は、インビトロまたはインビボのいずれかで細胞の成長を停止させる化合物または組成物を指す。したがって、細胞増殖抑制剤は、Ｓ期における細胞のパーセンテージを有意に減少させる薬剤であってよい。細胞増殖抑制剤のさらなる例としては、Ｇ０／Ｇ１停止またはＭ期停止を誘導することにより細胞周期進行をブロックする薬剤が挙げられる。ヒト化抗Ｈｅｒ２抗体のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））は、Ｇ０／Ｇ１停止を誘導する細胞増殖抑制剤の一例である。古典的なＭ期ブロッカーとしては、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、ならびにトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンなどが挙げられる。Ｇ１を停止させるある特定の薬剤はＳ期停止にも波及し、例えばＤＮＡアルキル化剤、例えばタモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、及びａｒａ−Ｃなどがある。さらなる情報は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ及びＩｓｒａｅｌ編、Ｍｕｒａｋａｍｉらによる、Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、第１章、表題「Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ」（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）、例えば１３ページに見出すことができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、両方ともイチイに由来する抗癌薬である。ヨーロッパイチイに由来するドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体からの微小管の集合を促進し、解重合を防ぐことにより微小管を安定させ、細胞内で有糸分裂の阻害をもたらす。
「細胞傷害剤」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞機能を阻害もしくは妨げる、かつ／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤または化学療法薬（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン、またはその他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素及びそれらの断片、例えば核酸分解酵素など；抗生物質；毒素、例えば小分子毒素または細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素など（それらの断片及び／またはバリアントを含む）；ならびに以下に開示される様々な抗腫瘍剤または抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「枯渇抗ＯＸ４０抗体」は、ＯＸ４０発現細胞を死滅または枯渇させる抗ＯＸ４０抗体である。ＯＸ４０発現細胞の枯渇は、様々な機構、例えば抗体依存性細胞媒介性細胞傷害及び／または食作用などにより達成され得る。ＯＸ４０発現細胞の枯渇は、インビトロでアッセイされてよく、インビトロのＡＤＣＣ及び食作用アッセイの例示的な方法は本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０発現細胞は、ヒトＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０発現細胞は、ヒトＯＸ４０を発現するトランスジェニックＢＴ４７４細胞である。
「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域に起因する生物学的活性を指し、抗体のアイソタイプにより変化する。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御；ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
「有効量」は、特定の障害の測定可能な改善または予防をもたらすのに必要な少なくとも最小量である。本明細書における有効量は、要因、例えば患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する抗体の能力などによって変動してよい。有効量はまた、処置のあらゆる毒性または有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量である。予防用途では、有益なまたは所望の結果としては、疾患の生化学的症状、組織学的症状及び／または行動症状、その合併症ならびに疾患発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除もしくは低減、重症度の低下、または疾病の発症の遅延などの結果が挙げられる。治療用途では、有益なまたは所望の結果としては、疾患に起因する１つまたは複数の症状の減少、疾患に罹患している患者の生活の質の向上、疾患を処置するのに必要なその他の薬剤投与量の減少、標的化などによる別の薬剤の効果増強、疾患進行の遅延、及び／または生存の長期化などの臨床結果が挙げられる。癌または腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞数を減少させること；腫瘍サイズを縮小させること；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害すること（すなわち、ある程度遅くする、または望ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度遅くする、または望ましくは停止させる）；腫瘍成長をある程度阻害すること；及び／または障害と関連する症状のうち１つまたは複数をある程度軽減することに効果をもたらす場合がある。有効量は、１回または複数回の投与において投与され得る。本発明では、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、直接的または間接的に予防的または治療的処置を行うのに十分な量である。臨床状況において理解されるように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と組み合わせて得られても、または得られなくともよい。したがって、「有効量」は、１種または複数種の治療剤を投与することに関連すると考えられてよく、単剤は、１種または複数種のその他の薬剤と組み合わせて望ましい結果を得る場合がある、または得る場合に、有効量で投与されるものと考えられてよい。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体について説明する。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは天然ヒトＦｃＲである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）と結合し、かつＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含むものであり、これらの受容体の対立遺伝子バリアント、及び代替としてスプライシング型を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体は、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含み、これらは主としてその細胞質ドメインにおいて異なる、類似するアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する（例えば、Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）を参照のこと）。ＦｃＲは、例えば、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７−９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５−３４（１９９４）；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１（１９９５）で概説されている。将来的に同定されるものを含む、その他のＦｃＲが、本明細書の「ＦｃＲ」という用語に包含される。「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語はまた、新生児受容体であるＦｃＲｎを含み、これは胎児への母体ＩｇＧの移動（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））及び免疫グロブリンのホメオスタシス制御に関与する。ＦｃＲｎへの結合を測定する方法は、既知である（例えば、Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １８（１２）：５９２−５９８（１９９７）；Ｇｈｅｔｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５（７）：６３７−６４０（１９９７）；Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（８）：６２１３−６２１６（２００４）；ＷＯ２００４／９２２１９（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）を参照のこと）。インビボでのヒトＦｃＲｎへの結合、及びヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスもしくはトランスフェクトヒト細胞株で、またはバリアントＦｃ領域を有するポリペプチドを投与した霊長類でアッセイすることができる。ＷＯ２０００／４２０７２（Ｐｒｅｓｔａ）には、ＦｃＲへ結合が改善されたかまたは減少した抗体バリアントについて記載している。また例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照のこと。
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語は、天然配列のＦｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から重鎖のカルボキシル末端へと伸長する。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在しても存在していなくともよい。本明細書で別段の指定がない限り、Ｆｃ領域または定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されているような、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。
「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」としては、Ｃ１ｑ結合；ＣＤＣ；Ｆｃ受容体結合；ＡＤＣＣ；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方制御などが挙げられる。このようなエフェクター機能では一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体の可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、例えば本明細書の定義に開示されるような、様々なアッセイを使用して評価され得る。
「ヒトエフェクター細胞」は、１種または複数種のＦｃＲを発現し、エフェクター機能を実施する白血球を指す。ある特定の実施形態では、この細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能（複数可）を実施する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられる。エフェクター細胞は、天然源から、例えば血液から単離されてよい。
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは一般に、４つのＦＲドメイン、すなわちＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４から成る。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において以下の配列に現れる：ＦＲ１−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４。
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書において互換的に使用され、天然抗体構造に実質的に類似した構造を有する、または本明細書で定義されるようなＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は互換的に使用されて、外因性核酸を導入した細胞を指し、このような細胞の子孫を含む。宿主細胞は、「形質転換体」及び「形質転換細胞」を含み、それらは一次形質転換細胞、及び継代の数に関係なくそれらに由来する子孫を含む。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一でなくともよいが、突然変異を含有してもよい。元の形質転換細胞中でスクリーニングされた、または選択されたものと同じ機能または生物活性を有する変異体子孫が、本明細書に含まれる。
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞により産生される抗体、またはヒト抗体のレパートリーもしくはその他のヒト抗体をコードする配列を利用する非ヒト供給源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループに由来する。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１−３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１−３のもののようなサブグループである。一実施形態では、ＶＬのサブグループは、上記ＫａｂａｔらのもののようなサブグループカッパＩである。一実施形態では、ＶＨのサブグループは、上記ＫａｂａｔらのもののようなサブグループＩＩＩである。
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そのドメイン中ではＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のＨＶＲに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のＦＲに対応することになる。ヒト化抗体は場合により、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでよい。抗体、例えば非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を遂げた抗体を指す。
「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用する場合、配列が超可変である（「相補性決定領域」、または「ＣＤＲ」）、かつ／または構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成する、かつ／または抗原接触残基（「抗原接触部位」）を含有する、抗体可変ドメインの各領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲ、すなわちＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。本明細書において例示的なＨＶＲとしては、
（ａ）アミノ酸残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、９１〜９６（Ｌ３）、２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（Ｈ３）に生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、８９〜９７（Ｌ３）、３１〜３５ｂ（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９５〜１０２（Ｈ３）に生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ〜３６（Ｌ１）、４６〜５５（Ｌ２）、８９〜９６（Ｌ３）、３０〜３５ｂ（Ｈ１）、４７〜５８（Ｈ２）、及び９３〜１０１（Ｈ３）に生じる抗原接触部位（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６））；ならびに
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６〜５６（Ｌ２）、４７〜５６（Ｌ２）、４８〜５６（Ｌ２）、４９〜５６（Ｌ２）、２６〜３５（Ｈ１）、２６〜３５ｂ（Ｈ１）、４９〜６５（Ｈ２）、９３〜１０２（Ｈ３）、及び９４〜１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）、及び／または（ｃ）の組み合わせが挙げられる。別段の指示がない限り、可変ドメイン内のＨＶＲ残基及びその他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、上記Ｋａｂａｔらに従って本明細書で番号付けされる。
「免疫複合体」は、細胞傷害剤を含むがこれに限定されない１つまたは複数の異種分子（複数可）と複合化された抗体である。
「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及び非ヒト霊長類、例えばサルなど）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、個体または対象はヒトである。
「細胞成長または細胞増殖を促進すること」とは、細胞の成長または増殖を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％増加させることを意味する。
「単離」抗体は、その自然環境の成分から分離されたものである。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）により測定される９５％または９９％超の純度に精製される。抗体純度の評価法の概説については、例えばＦｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９−８７（２００７）を参照のこと。
「単離」核酸は、その自然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離核酸は、通常核酸分子を含有する細胞内に含有される核酸分子を含むが、その核酸分子は、染色体外に、またはその自然な染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
「抗ＯＸ４０抗体をコードする単離核酸」は、抗体重鎖及び軽鎖（またはそれらの断片）をコードする１つまたは複数の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別々のベクター内のこのような核酸分子（複数可）、及び宿主細胞内の１つまたは複数の位置に存在するこのような核酸分子（複数可）を含む。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団に含まれる個々の抗体が同一である、かつ／または同じエピトープと結合するが、例えば天然に存在する突然変異を含有するか、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に発生する可能性のあるバリアント抗体（このようなバリアントは一般に少量で存在する）は除く。異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を典型的に含む、ポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、抗体の実質的に均一な集団から得られるような抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、様々な技術、例えばハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない技術によって作製されてよく、モノクローナル抗体を作製するこのような方法及びその他の例示的な方法は、本明細書に記載される。
「ネイキッド抗体」は、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射性標識と複合化されていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、医薬製剤中に存在してよい。
「天然抗体」は、様々な構造を有する、天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合した２本の同一軽鎖と２本の同一重鎖で構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端へと、各重鎖は、可変重鎖ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、それに３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）が続く。同様に、Ｎ末端からＣ末端へと、各軽鎖は、可変軽鎖ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、それに定常軽鎖（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２種のうちいずれかに割り当てられる場合がある。「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見られるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域としては、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントが挙げられる。
「添付文書」という用語は、治療用製品の商品包装に通例含まれる説明書を指すのに使用され、このような治療用製品の使用に関する指示、使用方法、投与量、投与、併用療法、禁忌及び／または注意事項についての情報を含有する。
参照ポリペプチド配列に対する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列を整列させて、最大のパーセント配列同一性を得るために必要であればギャップを導入した後の、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考えない、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定するためのアラインメントは、当該技術分野の範囲内である様々な方法で、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書では、％アミノ酸配列同一性値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって著作されたもので、ソースコードは米国著作権局、ワシントンＤ．Ｃ．、２０５５９に利用者向け文書と共に申請されていて、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７の下で登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州のＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から公的に入手可能であるか、またはソースコードからコンパイルされてよい。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含む、ＵＮＩＸオペレーティングシステム上での使用のためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムによって設定されて変動しない。
アミノ酸配列比較にＡＬＩＧＮ−２を用いる状況では、所与のアミノ酸配列Ａの、所与のアミノ酸配列Ｂへのアミノ酸配列同一性、所与のアミノ酸配列Ｂとのアミノ酸配列同一性、または所与のアミノ酸配列Ｂに対する％アミノ酸配列同一性（代替として、これは、所与のアミノ酸配列Ｂに、所与のアミノ酸配列Ｂと、または所与のアミノ酸配列Ｂに対して、一定の％アミノ酸配列同一性を有するか、またはそれを含む、所与のアミノ酸配列Ａと言い換えることもできる）は、以下の通りに計算される：
分率Ｘ／Ｙの１００倍
（式中、Ｘは配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ−２により、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢのアミノ酸残基の総数である）。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性とは異なるものになることが理解されるだろう。別段の具体的な記載がない限り、本明細書で使用される全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落に記載されるように得られる。
「医薬製剤」という用語は、その中に含有される活性成分の生物活性が効果的となり得るような形態であり、製剤が投与される対象にとって許容できないほどの毒性がある追加の成分を含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって非毒性である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、緩衝液、賦形剤、安定剤、または防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「処置」（及びその文法上の変化形、例えば「処置する」または「処置すること」など）は、処置されている個体の自然経過を変えようと試みる臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の過程のいずれかで実施され得る。処置の望ましい効果としては、疾患の発症または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的帰結の減少、転移の予防、疾患進行速度の低下、疾患状態の改善または軽減、及び寛解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、疾患の発症を遅延させる、または疾患の進行を遅くするために使用される。
本明細書で使用する場合、「と組み合わせて」は、１つの処置様式に別の処置様式を加えた投与を指す。したがって、「と組み合わせて」は、１つの処置様式を、個体に他方の処置様式を投与する前に、その間に、またはその後に投与することを指す。例えば、抗血管新生剤は、ＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて投与されてよい。抗血管新生剤及びＯＸ４０結合アゴニストは、別の化学療法剤と組み合わせて投与されてよい。
「腫瘍」という用語は、悪性または良性に関わらず、全ての腫瘍性細胞成長及び増殖、ならびに全ての前癌性及び癌性細胞及び組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体と抗原との結合に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は一般に、各ドメインが４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む、類似した構造を有する。（例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照のこと。）単一のＶＨまたはＶＬドメインが、抗原結合特異性を付与するのに十分な場合もある。さらに、特定の抗原と結合する抗体は、その抗原と結合する抗体由来のＶＨまたはＶＬドメインを使用して単離され、それぞれ相補的なＶＬまたはＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングしてよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０−８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照のこと。
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つまたは複数のアミノ酸置換（複数可）によって、天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域に約１〜約１０のアミノ酸置換、好ましくは約１〜約５のアミノ酸置換を有する。本明細書でのバリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と好ましくは少なくとも約８０％の相同性を有することになり、最も好ましくはそれらと少なくとも約９０％の相同性を有することになり、より好ましくはそれらと少なくとも約９５％の相同性を有することになる。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用する場合、核酸分子に連結される別の核酸を伝播することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、及びベクターを導入した宿主細胞のゲノム中に組み込まれるベクターを含む。ある特定のベクターは、それらが機能的に連結されている核酸の発現を導くことができる。このようなベクターは、本明細書において「発現ベクター」と称する。
「ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔらの可変重鎖サブグループＩＩＩにおけるアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施形態では、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークのアミノ酸配列は、以下の各配列の少なくとも一部または全部を含む：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：２２２）−Ｈ１−ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号：２２３）−Ｈ２−ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号：２２４）−Ｈ３−ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２２５）。
「ＶＬサブグループＩコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔらの可変軽鎖カッパサブグループＩにおけるアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施形態では、ＶＨサブグループＩコンセンサスフレームワークのアミノ酸配列は、以下の各配列の少なくとも一部または全部を含む：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：２２６）−Ｌ１−ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：２２７）−Ｌ２−ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号：２２８）−Ｌ３−ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：２２９）。
「細胞傷害剤」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞機能を阻害もしくは妨げる、かつ／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長阻害剤；酵素及びそれらの断片、例えば核酸分解酵素など；ならびに毒素、例えば小分子毒素または細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素などで、それらの断片及び／またはバリアントを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤；脂肪酸生合成の阻害剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤；ならびに癌代謝の阻害剤から選択され得る。
一実施形態では、細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに癌代謝の阻害剤から選択される。一実施形態では、細胞傷害剤はタキサンである。一実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。一実施形態では、細胞傷害剤は白金剤である。一実施形態では、細胞傷害剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。一実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（例えば、エルロチニブ）である。一実施形態では、細胞傷害剤はＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤及び／またはＣＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。一実施形態では、細胞傷害剤はＰＩ３Ｋ阻害剤である。
「化学療法剤」としては、癌の処置に有用な化学化合物が挙げられる。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなど；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなど；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなど；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンを含む、エチレンイミン及びメチルメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリド及びデュタステリドを含む）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット、ドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなど；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；ビスホスホネート、例えばクロドロネートなど；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；葉酸補充剤、例えばフォリン酸など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシンなど；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン、オレゴン州）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、ニュージャージー州）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、シャンバーグ、イリノイ州）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチンなど；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸など；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
また、化学療法剤としては、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように機能する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などであり、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む；（ｉｉ）副腎でエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；ブセレリン、トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチノイン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）など；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子、例えばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓなどの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤など；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）など；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）など；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体も挙げられる。
また、化学療法剤としては、抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘａ）、及び抗体薬物複合体のゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）なども挙げられる。本発明の化合物と組み合わせる薬剤として治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン１２のｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、排他的ヒト配列組換え全長ＩｇＧ１λ抗体である、抗インターロイキン１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤としては「ＥＧＦＲ阻害剤」も挙げられ、これはＥＧＦＲに結合する、もしくはさもなければＥＧＦＲと直接相互作用して、そのシグナル伝達活性を防止もしくは減少させる化合物を指すか、または「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と称される。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．を参照のこと）、ならびにそれらのバリアント、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照のこと）など；ＩＭＣ−１１Ｆ８、すなわち完全ヒトＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲと結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号明細書）；米国特許第５，８９１，９９６号明細書に記載されているような、ＥＧＦＲと結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；ならびにＥＧＦＲと結合するヒト抗体、例えばＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブなど（ＷＯ９８／５０４３３、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、すなわちＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦ及びＴＧＦ−アルファの両方と競合する、ＥＧＦＲに対して指向されるヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、すなわちＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られ、ＵＳ６，２３５，８８３に記載されている完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体を細胞傷害剤と複合化し、それにより免疫複合体を生成してよい（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、小分子、例えば米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに次の国際公開公報：第ＷＯ９８／１４４５１号、同第ＷＯ９８／５００３８号、同第ＷＯ９９／０９０１６号、及び同第ＷＯ９９／２４０３７号に記載されている化合物などが挙げられる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、すなわちゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド））；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブなど（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法剤としては「チロシンキナーゼ阻害剤」も挙げられ、前述の段落で言及されたＥＧＦＲ標的薬；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＴａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など；ＣＰ−７２４、７１４、すなわちＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲと選択的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害する、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、すなわち経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；汎ＨＥＲ阻害剤、例えばカネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など；Ｒａｆ−１阻害剤、例えばＲａｆ−１シグナル伝達を阻害する、ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤のＩＳＩＳ−５１３２など；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤；多重標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）など；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤のＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えばＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えばＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１及びＣＧＰ６２７０６など；ピラゾロピリミジン、すなわち４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲをコードする核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；汎ＨＥＲ阻害剤、例えばＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または次の特許公開公報：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）及びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されているようなものを含む。
また、化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバシズマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容される塩も挙げられる。
また、化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、１７−酪酸ヒドロコルチゾン、１７−吉草酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、１７−酪酸クロベタゾン、１７−プロピオン酸クロベタゾール、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えばフェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など；抗リウマチ薬、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）ブロッカー、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）など、インターロイキン１（ＩＬ−１）ブロッカー、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など、Ｔ細胞共刺激ブロッカー、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）など、インターロイキン６（ＩＬ−６）ブロッカー、例えばトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））など；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）ブロッカー、例えばレブリキズマブなど；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）ブロッカー、例えばロンタリズマブなど；ベータ７インテグリンブロッカー、例えばｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７など；ＩｇＥ経路ブロッカー、例えば抗Ｍ１プライムなど；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２ブロッカー、例えば抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）など；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；多岐にわたる治験薬剤、例えばチオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体など；オートファジー阻害剤、例えばクロロキンなど；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシン；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））など；ならびに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなど；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））など；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））など；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または、誘導体；ならびに上記のうち２種以上の組み合わせ、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法についての略語）；及びＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）と５−ＦＵ及びロイコボリンとを組み合わせた処置レジメンについての略語）なども挙げられる。
また、化学療法剤としては、鎮痛効果、解熱効果及び抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も挙げられる。ＮＳＡＩＤとしては、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤの具体例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン及びナプロキセンなど、酢酸誘導体、例えばインドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど、エノール酸誘導体、例えばピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム及びイソキシカムなど、フェナム酸誘導体、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など、ならびにＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブなどが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、状態、例えば関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷に起因する軽度〜中等度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの症状軽減に使用され得る。
「サイトカイン」という用語は、１つの細胞集団から放出され、細胞間メディエータとして別の細胞に作用するタンパク質の総称である。このようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン；インターロイキン（ＩＬ）、例えばＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５など；腫瘍壊死因子、例えばＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−βなど；ならびにＬＩＦ及びｋｉｔリガンド（ＫＬ）及びガンマインターフェロンを含むその他のポリペプチド因子である。本明細書で使用する場合、サイトカインという用語は、天然源由来のタンパク質または組換え細胞培養由来のタンパク質、ならびに合成的に産生された小分子実体ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体及び塩を含む、天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。
「抗血管新生剤」または「血管新生阻害剤」は、小分子量の物質、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、単離タンパク質、組換えタンパク質、抗体、またはそれらの複合体もしくは融合タンパク質を指し、これは直接的にまたは間接的に、血管新生、脈管形成、または望ましくない血管透過性を阻害する。抗血管新生剤は、血管新生因子またはその受容体と結合して、それらの血管新生活性をブロックする薬剤を含むと理解されるべきである。例えば、抗血管新生剤は、本明細書の全体を通して定義される、または当該技術分野において既知である、血管新生剤に対する抗体またはその他のアンタゴニストであり、例えばこれらに限定されないが、ＶＥＧＦ−Ａに対する、またはＶＥＧＦ−Ａ受容体（例えば、ＫＤＲ受容体またはＦｌｔ−１受容体）に対する抗体、ＶＥＧＦ−ｔｒａｐ、抗ＰＤＧＦＲ阻害剤、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（商標）（メシル酸イマチニブ）などである。また、抗血管新生剤としては、天然の血管新生阻害剤、例えばアンギオスタチン、エンドスタチンなども挙げられる。例えば、Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ ａｎｄ Ｄ’Ａｍｏｒｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５３：２１７−３９（１９９１）；Ｓｔｒｅｉｔ ａｎｄ Ｄｅｔｍａｒ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２２：３１７２−３１７９（２００３）（例えば、悪性黒色腫の抗血管新生療法を一覧にしている表３）；Ｆｅｒｒａｒａ＆Ａｌｉｔａｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：１３５９−１３６４（１９９９）；Ｔｏｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２２：６５４９−６５５６（２００３）（例えば、既知の抗血管新生因子を一覧にしている表２）；及びＳａｔｏ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，８：２００−２０６（２００３）（例えば、臨床試験で使用される抗血管新生剤を一覧にしている表１）を参照のこと。
「ＶＥＧＦ」または「ＶＥＧＦ−Ａ」という用語は、例えば、Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１３０６（１９８９）、及びＨｏｕｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：１８０６（１９９１）で記載されているような、１６５アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子ならびに関連する１２１−、１４５−、１８９−、及び２０６アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子を、それらの天然に存在する対立遺伝子型及びプロセシング型と共に指すのに使用される。ＶＥＧＦ−Ａは、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＶＥＧＦ−Ｆ、及びＰｌＧＦを含む遺伝子ファミリーの一部である。ＶＥＧＦ−Ａは主に、２つの高親和性受容体チロシンキナーゼ、すなわちＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）及びＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ）に結合し、後者は、ＶＥＧＦ−Ａの血管内皮細胞マイトジェンシグナルの主な伝達物質である。さらに、ニューロピリン−１は、ヘパリン結合ＶＥＧＦ−Ａアイソフォームの受容体として同定されていて、血管発生において役割を果たす場合がある。「ＶＥＧＦ」または「ＶＥＧＦ−Ａ」という用語はまた、非ヒト種、例えばマウス、ラット、または霊長類由来などに由来するＶＥＧＦも指す。特定種由来のＶＥＧＦは、例えばヒトＶＥＧＦに対してｈＶＥＧＦ、またはマウスＶＥＧＦに対してｍＶＥＧＦなどの用語で示される場合もある。典型的には、ＶＥＧＦはヒトＶＥＧＦを指す。「ＶＥＧＦ」という用語はまた、１６５アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子のアミノ酸８〜１０９または１〜１０９を含む、ポリペプチドの切断型または断片を指すのにも使用される。任意のこのようなＶＥＧＦ型への言及は、本出願において例えば、「ＶＥＧＦ（８−１０９）」、「ＶＥＧＦ（１−１０９）」または「ＶＥＧＦ１６５」によって識別されてよい。「切断型」天然ＶＥＧＦのアミノ酸位置は、天然ＶＥＧＦ配列で示されるように番号付けされる。例えば、切断型天然ＶＥＧＦ中のアミノ酸位置１７（メチオニン）は、天然ＶＥＧＦ中の位置１７（メチオニン）でもある。切断型天然ＶＥＧＦは、天然ＶＥＧＦと同等の、ＫＤＲ及びＦｌｔ−１受容体に対する結合親和性を有する。
「キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質」は、少なくとも２つの異なるタンパク質に由来するアミノ酸配列を有するＶＥＧＦ受容体分子であり、そのタンパク質のうち少なくとも１つがＶＥＧＦ受容体タンパク質である。ある特定の実施形態では、キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質はＶＥＧＦに結合してその生物活性を阻害することができる。
「ＶＥＧＦアンタゴニスト」または「ＶＥＧＦ特異的アンタゴニスト」は、ＶＥＧＦに結合することができる、ＶＥＧＦ発現レベルを減少させることができる、またはＶＥＧＦ生物活性、例えばこれらに限定されないが、１つまたは複数のＶＥＧＦ受容体へのＶＥＧＦ結合、ＶＥＧＦシグナル伝達、ならびにＶＥＧＦ媒介血管新生及び内皮細胞の生存もしくは増殖を含む生物活性を中和する、ブロックする、阻害する、抑止する、減少させる、もしくはそれに干渉することができる分子を指す。例えば、ＶＥＧＦ生物活性を中和する、ブロックする、阻害する、抑止する、減少させる、またはそれに干渉することができる分子は、１つまたは複数のＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）（例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、膜結合ＶＥＧＦ受容体（ｍｂＶＥＧＦＲ）、または可溶性ＶＥＧＦ受容体（ｓＶＥＧＦＲ））に結合することによって、その効果を発揮することができる。本発明の方法に有用なＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとしては、ＶＥＧＦに特異的に結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦ抗体及びそれらの抗原結合断片、ＶＥＧＦに特異的に結合することにより１つまたは複数の受容体へのその結合を隔離する受容体分子及び誘導体、融合タンパク質（例えば、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））、ならびにＶＥＧＦ１２１−ゲロニン（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）が挙げられる。また、ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとしては、ＶＥＧＦポリペプチドのアンタゴニストバリアント、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的なアンチセンス核酸塩基オリゴマー；ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的な小ＲＮＡ；ＶＥＧＦを標的とするリボザイム；ＶＥＧＦに対するペプチボディ；及びＶＥＧＦアプタマーも挙げられる。ＶＥＧＦアンタゴニストとしては、ＶＥＧＦＲに結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦＲ抗体、及びそれらの抗原結合断片、ならびにＶＥＧＦＲに結合することによりＶＥＧＦ生物活性（例えば、ＶＥＧＦシグナル伝達）をブロックする、阻害する、抑止する、減少させる、もしくはそれに干渉する誘導体、または融合タンパク質も挙げられる。また、ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとしては、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに結合し、ＶＥＧＦ生物活性をブロックする、阻害する、抑止する、減少させる、またはそれに干渉することができる非ペプチド小分子も挙げられる。したがって、「ＶＥＧＦ活性」という用語は、ＶＥＧＦのＶＥＧＦ媒介生物活性を特に含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦの発現レベルまたは生物活性を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上減少させるか阻害する。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストによって阻害されるＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ（８−１０９）、ＶＥＧＦ（１−１０９）、またはＶＥＧＦ１６５である。
本明細書で使用する場合、ＶＥＧＦアンタゴニストとしては、抗ＶＥＧＦＲ２抗体及び関連分子（例えば、ラムシルマブ、タニビルマブ、アフリベルセプト）、抗ＶＥＧＦＲ１抗体及び関連分子（例えば、イクルクマブ、アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ；ＥＹＬＥＡ（登録商標））、及びｚｉｖ−アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ；ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）））、二重特異性ＶＥＧＦ抗体（例えば、ＭＰ−０２５０、バヌシズマブ（ＶＥＧＦ−ＡＮＧ２）、及びＵＳ２００１／０２３６３８８に開示されている二重特異性抗体）、抗ＶＥＧＦアーム、抗ＶＥＧＦＲ１アーム、及び抗ＶＥＧＦＲ２アームのうち２つの組み合わせを含む二重特異性抗体、抗ＶＥＧＦＡ抗体（例えば、ベバシズマブ、セバシズマブ）、抗ＶＥＧＦＢ抗体、抗ＶＥＧＦＣ抗体（例えば、ＶＧＸ−１００）、抗ＶＥＧＦＤ抗体、ならびに非ペプチド小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、テラチニブ、ドビチニブ、セディラニブ、モテサニブ、スルファチニブ、アパチニブ、フォレチニブ、ファミチニブ、及びチボザニブ）を挙げることができるが、これらに限定されない。
「抗ＶＥＧＦ抗体」は、十分な親和性及び特異性によりＶＥＧＦに結合する抗体である。ある特定の実施形態では、抗体は、ＶＥＧＦに対して十分に高い結合親和性を有し、例えば、この抗体は１００ｎＭ〜１ｐＭのＫｄ値でｈＶＥＧＦと結合することができる。抗体親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴に基づくアッセイ（例えば、国際出願公開公報第ＷＯ２００５／０１２３５９号に記載されているようなＢＩＡｃｏｒｅアッセイなど）；酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）；及び競合アッセイ（例えば、ＲＩＡのもの）によって決定されてよい。ある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦ活性を伴う疾患または状態を標的としてそれに干渉する際の治療剤として使用され得る。また、例えば治療上の効力を評価するために、抗体でその他の生物活性アッセイを行ってよい。このようなアッセイは当該技術分野において既知であり、標的抗原及び抗体の使用目的によって決定される。例としては、ＨＵＶＥＣ阻害アッセイ；腫瘍細胞成長阻害アッセイ（例えば、ＷＯ８９／０６６９２に記載されているもの）；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体媒介性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイ（米国特許第５，５００，３６２号明細書）；ならびにアゴニスト活性または造血アッセイ（ＷＯ９５／２７０６２を参照のこと）が挙げられる。抗ＶＥＧＦ抗体は通常、その他のＶＥＧＦホモログ、例えばＶＥＧＦ−ＢまたはＶＥＧＦ−Ｃなどにも、その他の増殖因子、例えばＰｌＧＦ、ＰＤＧＦ、またはｂＦＧＦなどにも結合しない。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ１０７０９により産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９に従って生成される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であり、これに限定されないが、ベバシズマブ（ＢＶ；ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））として知られる抗体を含む。
抗ＶＥＧＦ抗体「ベバシズマブ（ＢＶ）」は、「ｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦ」または「ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）」としても知られるが、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９に従って生成される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。これは、変異したヒトＩｇＧ１フレームワーク領域、及びヒトＶＥＧＦとその受容体との結合をブロックするマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ４．６．１由来の抗原結合相補性決定領域を含む。フレームワーク領域の大部分を含む、ベバシズマブのおよそ９３％のアミノ酸配列がヒトＩｇＧ１に由来し、配列の約７％が、マウス抗体Ａ４．６．１に由来する。ベバシズマブは、約１４９，０００ダルトンの分子量を有し、グリコシル化される。ベバシズマブ及びその他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日発行の米国特許第６，８８４，８７９号でさらに説明され、その開示全体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。追加の好ましい抗体としては、国際出願公開公報第ＷＯ２００５／０１２３５９号に記載されているような、Ｇ６またはＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６−３１、Ｂ２０−４．１）が挙げられる。追加の好ましい抗体については、米国特許第７，０６０，２６９号、同第６，５８２，９５９号、同第６，７０３，０２０号；同第６，０５４，２９７号；ＷＯ９８／４５３３２；ＷＯ９６／３００４６；ＷＯ９４／１０２０２；ＥＰ０６６６８６８Ｂ１；米国特許出願公開公報第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、及び同第２００５０１１２１２６号；ならびにＰｏｐｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８８：１４９−１６４（２００４）を参照のこと。その他の好ましい抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含むか、代替として、残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３、及びＱ８９を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合するものが挙げられる。
「エピトープＡ４．６．１」は、抗ＶＥＧＦ抗体のベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））によって認識されるエピトープを指す（Ｍｕｌｌｅｒ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １５ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９８，６：１１５３−１１６７を参照のこと）。本発明のある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体としては、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ１０７０９により産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９に従って生成される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書における「標準治療」とは、特定の形態の癌を処置するために日常的に使用される１種または複数種の抗腫瘍剤を意図する。例えば、白金抵抗性卵巣癌に対する標準治療はトポテカンまたはリポソーマルドキソルビシンである。
「白金系化学療法剤」または「プラチン」とは、白金の配位錯体である抗腫瘍薬を意味する。白金系化学療法剤の例としては、カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンが挙げられる。
「白金系化学療法」とは、１種または複数種の白金系化学療法剤を、任意選択で１種または複数種のその他の化学療法剤と組み合わせて用いる療法を意味する。
「化学療法抵抗性」癌とは、患者が化学療法レジメンを受けている間に癌が進行した患者（すなわち、患者が「化学療法難治性」である）、または化学療法レジメンの完了後、１２か月以内（例えば、６か月以内）に癌が進行した患者の癌を意味する。
「白金抵抗性」癌とは、白金系化学療法を受けている間に癌が進行した患者（すなわち、患者が「白金難治性」である）、または白金系化学療法レジメンの完了後、１２か月以内（例えば、６か月以内）に癌が進行した患者の癌を意味する。
「放射線療法」とは、正常に機能する細胞の能力を制限するように、または細胞を完全に破壊するように、細胞に十分な損傷を誘導する指向性ガンマ線またはベータ線の使用を意味する。当該技術分野において、処置の投与量及び処置期間を決定するための既知の多くの方法が存在すると理解されるだろう。典型的な処置は、単回投与として投与され、典型的な投与量は１日当たり１０〜２００単位（グレイ）の範囲内である。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「１つの分子（ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」への言及は、任意選択で２つ以上のこのような分子の組み合わせなどを含む。
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、本明細書で使用する場合、当業者であれば容易に分かる各々の値に対する通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、値またはパラメータそれ自体を対象とする実施形態を含む（または説明する）。
本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、及び「から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含むものと理解される。
ＩＩ．抗血管新生剤
個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法であって、個体に有効量の抗血管新生剤及びＯＸ４０結合アゴニストを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
上記の通り、抗血管新生剤としては、化合物、例えば小分子量の物質、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、単離タンパク質、組換えタンパク質、抗体、またはそれらの複合体もしくは融合タンパク質などを挙げてよい。いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、抗ＶＥＧＦＲ２抗体；抗ＶＥＧＦＲ１抗体；ＶＥＧＦ−ｔｒａｐ；二重特異性ＶＥＧＦ抗体；抗ＶＥＧＦアーム、抗ＶＥＧＦＲ１アーム、及び抗ＶＥＧＦＲ２アームから選択される２つのアームの組み合わせを含む二重特異性抗体；抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体（例えば、抗ＫＤＲ受容体抗体または抗Ｆｌｔ−１受容体抗体）；抗ＶＥＧＦＢ抗体；抗ＶＥＧＦＣ抗体；抗ＶＥＧＦＤ抗体；非ペプチド小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト；抗ＰＤＧＦＲ阻害剤；または天然の血管新生阻害剤である。ある特定の実施形態では、抗血管新生剤は、ラムシルマブ、タニビルマブ、アフリベルセプト（例えば、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ；ＥＹＬＥＡ（登録商標））、イクルクマブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト（例えば、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ；ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））、ＭＰ−０２５０、バヌシズマブ、セバシズマブ、ＶＧＸ−１００、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、テラチニブ、ドビチニブ、セディラニブ、モテサニブ、スルファチニブ、アパチニブ、フォレチニブ、ファミチニブ、イマチニブ（例えば、メシル酸イマチニブ；Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、及びチボザニブである。
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、抗血管新生抗体である。抗体及び抗体を生成する方法の説明は、以下でさらに提供される。いくつかの実施形態では、抗血管新生抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗血管新生抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である（以下でより詳細に記載される）。
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストである。例えば、本開示のＶＥＧＦアンタゴニストとしては、ＶＥＧＦに特異的に結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦ抗体及びそれらの抗原結合断片；ＶＥＧＦに特異的に結合することにより１つまたは複数の受容体へのその結合を隔離する受容体分子及び誘導体；融合タンパク質（例えば、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））、ＶＥＧＦ１２１−ゲロニン（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）、ＶＥＧＦポリペプチドのアンタゴニストバリアント、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的なアンチセンス核酸塩基オリゴマー；ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的な小ＲＮＡ（例えば、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡ）；ＶＥＧＦを標的とするリボザイム；ＶＥＧＦに対するペプチボディ；ＶＥＧＦアプタマー；ＶＥＧＦＲに結合するポリペプチド；抗ＶＥＧＦＲ抗体及びそれらの抗原結合断片；ＶＥＧＦＲに結合することによりＶＥＧＦ生物活性（例えば、ＶＥＧＦシグナル伝達）をブロックする、阻害する、抑止する、減少させる、またはそれに干渉する誘導体；融合タンパク質；ならびにＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに結合し、ＶＥＧＦ生物活性をブロックする、阻害する、抑止する、減少させる、またはそれに干渉することができる非ペプチド小分子を挙げてよいが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦの発現レベルまたは生物活性を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上減少させる、または阻害する。例えば、いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦの発現レベルまたは生物活性を、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少させる、または阻害する場合がある。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストによって阻害されるＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ（８−１０９）、ＶＥＧＦ（１−１０９）、またはＶＥＧＦ１６５である。
本開示の方法、使用、及びキットのある特定の態様は、抗ＶＥＧＦ処置が、腫瘍樹状細胞の機能的表現型を（例えば、ＭＨＣクラスＩＩ及び／またはＯＸ４０Ｌの発現の増加をもたらすことにより）改善することができるという驚くべき発見に、少なくとも部分的に基づく。理論に束縛されることを望むものではないが、とりわけこの特性によって、例えば、抗腫瘍Ｔ細胞応答などの抗腫瘍応答の増強をもたらすことにより、癌の処置に特に有利な抗血管新生剤及びＯＸ４０結合アゴニストを含む併用療法が行われてよい。
したがって、いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば対照抗体（例えば、アイソタイプ対照）で処置した腫瘍からの樹状細胞上のＭＨＣクラスＩＩ発現と比較して、腫瘍内樹状細胞上のＭＨＣクラスＩＩ発現を増加させる。ＭＨＣクラスＩＩは、Ｔ細胞に抗原を提示する関連分子（典型的には、アルファ鎖及びベータ鎖を含有するヘテロ二量体）のファミリーとして知られている。本明細書で使用する場合、ＭＨＣクラスＩＩ発現は、ヒト遺伝子ＨＬＡ−ＤＭアルファ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１０８）、ＨＬＡ−ＤＭベータ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１０９）、ＨＬＡ−ＤＯアルファ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１１１）、ＨＬＡ−ＤＯベータ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１１２）、ＨＬＡ−ＤＰアルファ１（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１１３）、ＨＬＡ−ＤＰベータ１（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１１５）、ＨＬＡ−ＤＱアルファ１（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１１７）、ＨＬＡ−ＤＱアルファ２（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１１８）、ＨＬＡ−ＤＱベータ１（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１１９）、ＨＬＡ−ＤＱベータ２（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１２０）、ＨＬＡ−ＤＲアルファ（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１２２）、ＨＬＡ−ＤＲベータ１（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１２３）、ＨＬＡ−ＤＲベータ３（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１２５）、ＨＬＡ−ＤＲベータ４（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１２６）、またはＨＬＡ−ＤＲベータ５（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１２７）によってコードされるポリペプチドを含むがこれらに限定されない、任意のＭＨＣクラスＩＩ分子または鎖の発現を指す場合がある。当業者であれば、ＭＨＣ遺伝子は、集団にわたって非常に多様であり、それゆえ列挙した特定の遺伝子及び配列は単に例示的なものにすぎず、決して限定することを意図するものではないことを理解するだろう。
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、例えば対照抗体（例えば、アイソタイプ対照）で処置した腫瘍からの樹状細胞上のＯＸ４０Ｌ発現と比較して、腫瘍内樹状細胞上のＯＸ４０Ｌ発現を増加させる。ＯＸ４０Ｌ（腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー４またはＣＤ２５２としても知られる）は、ＯＸ４０の結合パートナーまたはリガンドとして知られている。ＯＸ４０Ｌポリペプチドの例は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ４３４８８で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチド及び／または遺伝子ＴＮＦＳＦ４（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号７２９２）によってコードされるポリペプチドを含むがこれらに限定されない。
ＭＨＣクラスＩＩまたはＯＸ４０Ｌ発現を測定する方法は、当該技術分野において既知であり、ＦＡＣＳ、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、ドットブロット、免疫検出法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光学分光、質量分析、ＨＰＬＣ、ｑＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲまたはＲＴ−ｑＰＣＲ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、及びＦＩＳＨ、ならびにこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、樹状細胞は、骨髄樹状細胞である。その他の実施形態では、樹状細胞は、非骨髄樹状細胞（例えば、リンパまたは形質細胞様樹状細胞）である。樹状細胞によって発現される細胞表面抗原、及び骨髄樹状細胞と非骨髄樹状細胞とを区別する抗原は、当該技術分野において既知である。例えば、樹状細胞は、ＣＤ４５、ＣＤ１１ｃ、及びＭＨＣクラスＩＩの発現によって同定される場合がある。それらの細胞は、それらのＦ４／８０及びＧｒ１発現の有意な欠如によって、その他の細胞型（例えば、マクロファージ、好中球、及び顆粒球性骨髄細胞）と区別される場合がある。いくつかの実施形態では、骨髄樹状細胞はＣＤ１１ｂを発現する樹状細胞であり、非骨髄樹状細胞は有意なＣＤ１１ｂ発現を欠く樹状細胞である。骨髄樹状細胞及び非骨髄樹状細胞のさらなる説明については、例えば、Ｓｔｅｉｎｍａｎ，Ｒ．Ｍ． ａｎｄ Ｉｎａｂａ，Ｋ．（１９９９）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６６：２０５−８を参照のこと。
ＶＥＧＦ受容体分子
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦに特異的に結合する可溶性ＶＥＧＦ受容体または可溶性ＶＥＧＦ受容体断片を含む。最も好適に特徴付けられた２つのＶＥＧＦ受容体は、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１としても知られる）及びＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ及びマウスホモログのＦＬＫ−１としても知られる）である。各ＶＥＧＦファミリーメンバーの各受容体の特異性は様々であるが、ＶＥＧＦ−Ａは、Ｆｌｔ−１及びＫＤＲの両方に結合する。Ｆｌｔ−Ｉ及びＫＤＲは共に、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーに属する。ＲＴＫは、多様な生物活性を有する大きな膜貫通受容体ファミリーを含む。少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーは、様々な細胞型の成長及び分化にとって非常に重要な受容体を含む（Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ（１９８８）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８；Ｕｌｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：２４３−２５４）。ＲＴＫの固有の機能はリガンド結合時に活性化され、その結果、受容体及び複数の細胞基質のリン酸化が生じ、その後に様々な細胞応答が生じる（Ｕｌｌｒｉｃｈ＆Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：２０３−２１２）。したがって、受容体チロシンキナーゼ媒介シグナル伝達は、特異的な成長因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され、典型的には、続いて受容体の二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激及び受容体トランスリン酸化が起こる。それによって、細胞内シグナル伝達分子に対する結合部位が生じ、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、分化、代謝効果、細胞外微小環境の変化）を促進する多様な細胞質シグナル伝達分子との複合体を形成する。Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ ９：１−２０を参照のこと。構造上、Ｆｌｔ−１及びＫＤＲは共に、細胞外ドメインに７つの免疫グロブリン様ドメイン、単一の膜貫通領域、及びキナーゼ挿入ドメインが間に割り込むコンセンサスチロシンキナーゼ配列を有する。Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８８：９０２６−９０３０；Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６：１６７７−１６８３。細胞外ドメインはＶＥＧＦの結合に関与し、細胞内ドメインはシグナル伝達に関与する。
ＶＥＧＦに特異的に結合するＶＥＧＦ受容体分子、またはそれらの断片は、ＶＥＧＦタンパク質に結合してそれを隔離することにより、シグナル伝達を防ぐための本発明の方法で使用され得る。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ受容体分子、またはそのＶＥＧＦ結合断片は、ｓＦｌｔ−１などの可溶形態である。可溶形態の受容体は、ＶＥＧＦに結合することにより、標的細胞の表面上に存在するその天然受容体にＶＥＧＦが結合するのを防ぐことにより、ＶＥＧＦタンパク質の生物活性に対する阻害効果を発揮する。また、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質も含まれ、その例を以下に記載する。
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質である。キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質は、少なくとも２つの異なるタンパク質に由来するアミノ酸配列を有する受容体分子であり、そのタンパク質のうち少なくとも１つが、ＶＥＧＦに結合してその生物活性を阻害することができるＶＥＧＦ受容体タンパク質（例えば、ｆｌｔ−１またはＫＤＲ受容体）である。ある特定の実施形態では、本発明のキメラＶＥＧＦ受容体タンパク質は、２つの異なるＶＥＧＦ受容体分子のみに由来するアミノ酸配列から成るが、ｆｌｔ−１及び／またはＫＤＲ受容体の細胞外リガンド結合領域の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ全てのＩｇ様ドメインを含むアミノ酸配列が、その他の無関係なタンパク質由来のアミノ酸配列、例えば免疫グロブリン配列に連結され得る。Ｉｇ様ドメインを組み合わせるその他のアミノ酸配列は、当業者には容易に明らかとなるであろう。キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質の例としては、例えば、可溶性Ｆｌｔ−１／Ｆｃ、ＫＤＲ／Ｆｃ、またはＦＬｔ−１／ＫＤＲ／Ｆｃ（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐとしても知られる）が挙げられる。（例えば、国際特許出願公開公報第ＷＯ９７／４４４５３号を参照のこと）。
本発明の可溶性ＶＥＧＦ受容体タンパク質またはキメラＶＥＧＦ受容体タンパク質は、膜貫通ドメインを介して細胞表面に固定されないＶＥＧＦ受容体タンパク質を含む。したがって、キメラ受容体タンパク質を含む可溶形態のＶＥＧＦ受容体は、ＶＥＧＦに結合して不活性化することができる一方で、膜貫通ドメインを含まず、それゆえ一般に、分子を発現する細胞の細胞膜と関連付けられることがない。
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｉ、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）は、遺伝子治療により投与される。例えば、細胞内抗体を生成するための遺伝子治療の使用に関する、１９９６年３月１４日に公開されたＷＯ９６／０７３２１を参照のこと。核酸（任意選択でベクター内に含有される）を患者の細胞内に導入する２つの主な手法が存在し、それはインビボ及びエクスビボである。インビボ送達では、核酸は、通常抗体を必要とする部位で患者に直接注入される。エクスビボ処置では、患者の細胞を取り出して、核酸をこれらの単離細胞に導入し、改変された細胞を患者に直接投与するか、または例えば、患者に埋め込まれている多孔質膜内にカプセル化された状態で投与する（例えば、米国特許第４，８９２，５３８号及び同第５，２８３，１８７号を参照のこと）。核酸を生細胞に導入するために利用可能な種々の技術が存在する。これらの技術は、核酸を培養細胞内にインビトロで移入するか、または目的宿主の細胞内にインビボで移入するかに応じて決定する。哺乳動物細胞にインビトロで核酸を移入するのに好適な技術としては、リポソームの使用、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、細胞融合、ＤＥＡＥ−デキストラン、リン酸カルシウム沈降法などが挙げられる。遺伝子のエクスビボ送達に一般に使用されるベクターは、レトロウイルスである。現時点で好ましいインビボ核酸移入技術としては、ウイルスベクター（例えば、アデノウイルス、単純ヘルペスＩウイルス、またはアデノ随伴ウイルスなど）及び脂質ベースの系（遺伝子の脂質媒介移入に有用な脂質は、例えばＤＯＴＭＡ、ＤＯＰＥ及びＤＣ−Ｃｈｏｌである）によるトランスフェクションが挙げられる。いくつかの場合には、核酸供給源に標的細胞を標的とする薬剤、例えば細胞表面膜タンパク質または標的細胞に特異的な抗体、標的細胞上の受容体のリガンドなどを提供することが望ましい。リポソームを用いる場合、エンドサイトーシスに関連する細胞表面膜タンパク質に結合するタンパク質を、標的化及び／または取り込みを促進するために使用してよく、このタンパク質は、例えば、特定の細胞型向性のキャプシドタンパク質またはそれらの断片、循環において内在化を受けるタンパク質の抗体、及び細胞内局在化を標的とし、細胞内半減期を増強するタンパク質である。受容体媒介エンドサイトーシスの技術は、例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９４４３２（１９８７）；及びＷａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：３４１０−３４１４（１９９０）に記載されている。現在知られている遺伝子マーキング及び遺伝子治療プロトコールの概説については、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：８０８−８１３（１９９２）を参照のこと。また、ＷＯ９３／２５６７３及び当該文献で引用された参考文献も参照のこと。
抗ＶＥＧＦ抗体
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体であってよい。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、モノクローナル抗体であってよい。
ＶＥＧＦ抗体の産生に使用されるＶＥＧＦ抗原は、例えば、ＶＥＧＦ１６５分子、及び所望のエピトープを含有するＶＥＧＦのその他のアイソフォームまたはそれらの断片であってよい。一実施形態では、所望のエピトープは、ベバシズマブによって認識されるものであり、ベバシズマブは、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ１０７０９により産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープ（本明細書で定義される「エピトープＡ４．６．１」として知られる）に結合する。本発明の抗ＶＥＧＦ抗体を生成するのに有用なＶＥＧＦのその他の形態は、当業者には明らかであろう。
ヒトＶＥＧＦは、ウシＶＥＧＦ ｃＤＮＡをハイブリダイゼーションプローブとして使用して、ヒト細胞から調製されたｃＤＮＡライブラリーを最初にスクリーニングすることにより得られた。Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１３０６。これにより同定された１つのｃＤＮＡが、ウシＶＥＧＦと９５％超の相同性を有する１６５アミノ酸タンパク質をコードし、この１６５アミノ酸タンパク質は、典型的にはヒトＶＥＧＦ（ｈＶＥＧＦ）またはＶＥＧＦ１６５と称される。ヒトＶＥＧＦのマイトジェン活性は、哺乳動物宿主細胞でヒトＶＥＧＦ ｃＤＮＡを発現することにより確認された。ヒトＶＥＧＦ ｃＤＮＡでトランスフェクトした細胞により馴化された培地は、毛細血管内皮細胞の増殖を促進したが、対照細胞では促進しなかった。上記のＬｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ。組換えＤＮＡ技術によるＶＥＧＦのクローニング及び発現のために、さらなる取り組みが行われた。（例えば、Ｆｅｒｒａｒａ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ７２：６１５−６１８（１９９５）、及び当該文献で引用された参考文献を参照のこと）。
ＶＥＧＦは、代替的ＲＮＡスプライシングから得られる複数のホモ二量体型（単量体当たり１２１、１４５、１６５、１８９、及び２０６アミノ酸）として様々な組織で発現される。ＶＥＧＦ１２１は、ヘパリンと結合しない可溶性マイトジェンであり、ＶＥＧＦの型が長くなる程、次第に高い親和性でヘパリンと結合する。ＶＥＧＦのヘパリン結合型は、プラスミンによりカルボキシ端末で切断されて、拡散型（複数可）のＶＥＧＦを放出することができる。プラスミン切断後に同定されるカルボキシ端末ペプチドのアミノ酸配列決定は、Ａｒｇ１１０−Ａｌａ１１１である。アミノ末端「コア」タンパク質である、ホモ二量体として単離されたＶＥＧＦ（１−１１０）は、インタクトなＶＥＧＦ１６５ホモ二量体と比較して同様の親和性で、中和モノクローナル抗体（例えば、４．６．１及び３．２Ｅ３．１．１と称される抗体など）及び可溶形態のＶＥＧＦ受容体と結合する。
ＶＥＧＦと構造的に関連するいくつかの分子も近年同定されていて、これは胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ及びＶＥＧＦ−Ｅを含む。上記のＦｅｒｒａｒａ ａｎｄ Ｄａｖｉｓ−Ｓｍｙｔｈ（１９８７）Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．；Ｏｇａｗａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍ．２７３：３１２７３−３１２８１（１９９８）；Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．，１８：３６３−３７４（１９９９）。受容体チロシンキナーゼのＦｌｔ−４（ＶＥＧＦＲ−３）が、ＶＥＧＦ−Ｃ及びＶＥＧＦ−Ｄの受容体として同定されている。Ｊｏｕｋｏｖ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ．Ｊ．１５：１７５１（１９９６）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９３：１９８８−１９９２（１９９６）；Ａｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９８）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９５：５４８−５５３。ＶＥＧＦ−Ｃは、リンパ性血管新生の制御に関与していることが示されている。Ｊｅｌｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６：１４２３−１４２５（１９９７）。
２つのＶＥＧＦ受容体、すなわちＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも呼ばれる）及びＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２とも呼ばれる）が同定されている。Ｓｈｉｂｕｙａ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８：５１９−５２７；ｄｅ Ｖｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：９８９−９９１；Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８７：１５７９−１５８６。ニューロピリン−１は、ヘパリン結合ＶＥＧＦアイソフォームと結合することができる選択的ＶＥＧＦ受容体であることが示されている（Ｓｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｃｅｌｌ ９２：７３５−４５）。
本発明の方法に有用な抗ＶＥＧＦ抗体は、十分な親和性及び特異性でＶＥＧＦと結合し、ＶＥＧＦの生物活性を減少させる、または阻害することができる任意の抗体、またはその抗原結合断片を含む。抗ＶＥＧＦ抗体は通常、その他のＶＥＧＦホモログ、例えばＶＥＧＦ−ＢまたはＶＥＧＦ−Ｃなどに結合すぜ、その他の増殖因子、例えばＰｌＧＦ、ＰＤＧＦ、またはｂＦＧＦなどにも結合しない。
本発明のある特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体としては、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ１０７０９により産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９に従って生成される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、「ｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦ」または「ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）」としても知られる「ベバシズマブ（ＢＶ）」である。これは、変異したヒトＩｇＧ１フレームワーク領域、及びヒトＶＥＧＦとその受容体との結合をブロックするマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ４．６．１由来の抗原結合相補性決定領域を含む。フレームワーク領域の大部分を含む、ベバシズマブのおよそ９３％のアミノ酸配列がヒトＩｇＧ１に由来し、配列の約７％が、マウス抗体Ａ４．６．１に由来する。
ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））は、ＦＤＡによって承認された最初の抗血管新生療法であって、転移性結腸直腸癌の処置（静脈内５−ＦＵベースの化学療法と組み合わせた第１及び第２選択処置）、進行性非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置（カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせた、切除不能で局所的に進行性、再発性または転移性のＮＳＣＬＣの第１選択処置）、及び転移性ＨＥＲ２陰性乳癌の処置（パクリタキセルと組み合わせた、これまでに処置されていない転移性ＨＥＲ２陰性乳癌の処置）として承認されている。
ベバシズマブ及びその他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日発行の米国特許第６，８８４，８７９号でさらに説明されている。追加の抗体としては、国際公開公報第ＷＯ２００５／０１２３５９号、同第ＷＯ２００５／０４４８５３号、及び米国特許出願第６０／９９１，３０２号に記載されているような、Ｇ６またはＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６−３１、Ｂ２０−４．１）が挙げられ、これらの特許出願の内容は、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。追加の抗体については、米国特許第７，０６０，２６９号、同第６，５８２，９５９号、同第６，７０３，０２０号、同第６，０５４，２９７号、ＷＯ９８／４５３３２、ＷＯ９６／３００４６、ＷＯ９４／１０２０２、ＥＰ０６６６８６８Ｂ１、米国特許出願公開公報第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、及び同第２００５０１１２１２６号、ならびにＰｏｐｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８８：１４９−１６４（２００４）を参照のこと。その他の抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含むか、代替として、残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３、及びＱ８９を含む、ヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合するものが挙げられる。
本発明の一実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、次のアミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１４）を含む軽鎖可変領域、及び／または次のアミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ ＶＳＳ（配列番号：２１５）を含む重鎖可変領域を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、（ａ）ＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ（配列番号：２１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号：２１７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）ＹＰＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦＤＶ（配列番号：２１８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号：２１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）ＦＴＳＳＬＨＳ（配列番号：２２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＳＴＶＰＷＴ（配列番号：２２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択されるうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、米国特許第６，８８４，８７９号明細書に記載されている抗体の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、次のアミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１４）を含む軽鎖可変領域の１つ、２つ、もしくは３つの超可変領域（ＨＶＲ）配列、及び／または次のアミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ ＶＳＳ（配列番号：２１５）を含む重鎖可変領域の１つ、２つ、もしくは３つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。
本発明による「Ｇ６シリーズ抗体」は、国際公開公報第ＷＯ２００５／０１２３５９号（その開示全体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれる）の図７、２４〜２６、及び３４〜３５のいずれか１つによる、Ｇ６抗体またはＧ６由来抗体の配列に由来する抗ＶＥＧＦ抗体である。また国際公開公開第ＷＯ２００５／０４４８５３号（その開示全体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれる）も参照のこと。一実施形態では、Ｇ６シリーズ抗体は、残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３及びＱ８９を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する。
本発明による「Ｂ２０シリーズ抗体」は、国際公開公報第ＷＯ２００５／０１２３５９号明細書（その開示全体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれる）の図２７〜２９のいずれか１つによる、Ｂ２０抗体またはＢ２０由来抗体の配列に由来する抗ＶＥＧＦ抗体である。また国際公開公報第ＷＯ２００５／０４４８５３号明細書、及び米国特許出願第６０／９９１，３０２号（これらの特許出願の内容は、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる）も参照のこと。一実施形態では、Ｂ２０シリーズ抗体は、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する。
本発明による「機能的エピトープ」は、抗体の結合にエネルギー的に寄与する、抗原のアミノ酸残基を指す。抗原のエネルギー的に寄与する残基のいずれか１つの突然変異（例えば、アラニンによる野生型ＶＥＧＦの突然変異またはホモログ突然変異）は、抗体の相対的親和性比（ＩＣ５０変異体ＶＥＧＦ／ＩＣ５０野生型ＶＥＧＦ）が５を超えるように、抗体の結合を妨害することになる（ＷＯ２００５／０１２３５９の実施例２を参照のこと）。一実施形態では、相対的親和性比は、溶液結合ファージディスプレイＥＬＩＳＡにより決定される。簡潔に述べると、９６ウェルのＭａｘｉｓｏｒｐイムノプレート（ＮＵＮＣ）を４℃で一晩、Ｆａｂ型の抗体でコーティングし、ＰＢＳ中２μｇ／ｍｌの濃度で試験して、ＰＢＳ、０．５％のＢＳＡ、及び０．０５％のＴｗｅｅｎ２０（ＰＢＴ）を用いて室温で２時間ブロックする。ＰＢＴ中のファージディスプレイｈＶＥＧＦアラニン点変異体（残基８−１０９型）または野生型ｈＶＥＧＦ（８−１０９）の段階希釈物を、最初にＦａｂコーティングしたプレート上において室温で１５分間インキュベートし、このプレートをＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）で洗浄する。結合したファージを、ＰＢＴ中で１：５０００に希釈した抗Ｍ１３モノクローナル抗体西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）複合体で検出し、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ、Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ Ｌａｂｓ、ゲーサーズバーグ、メリーランド州）基質で、およそ５分間発現させて、１．０ＭのＨ３ＰＯ４でクエンチし、分光光度法により４５０ｎｍで読み取りを行う。ＩＣ５０値の比（ＩＣ５０、ａｌａ／ＩＣ５０、ｗｔ）は、結合親和性（相対的結合親和性）の減少倍率を表す。
ＩＩＩ．ＯＸ４０結合アゴニスト
個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法であって、個体に有効量の抗血管新生剤及びＯＸ４０結合アゴニストを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
ＯＸ４０結合アゴニストとしては、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体）、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、三量体ＯＸ４０Ｌ−Ｆｃタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含むＯＸ４０Ｌアゴニスト断片である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、全長ヒトＩｇＧ１抗体である。本明細書に記載されるＯＸ４０結合アゴニストのいずれか（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体）は、本明細書に記載される方法、使用、及び／またはキットのいずれかで使用されてよい。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０アゴニスト抗体で処置する前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖を増加させる、かつ／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる。いくつかの実施形態では、サイトカインはＩＦＮ−γである。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞増殖を増加させる、かつ／またはメモリー細胞によるサイトカイン産生を増加させる。いくつかの実施形態では、サイトカインはＩＦＮ−γである。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞機能は、エフェクターＴ細胞増殖及び／またはサイトカイン産生である。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞でのＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達をモニターすることにより検出される。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、枯渇抗ヒトＯＸ４０抗体（例えば、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる）である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、インビトロでヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０発現細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０発現細胞は、Ｔｒｅｇ細胞である。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣ及び／または食作用によるものである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞により発現されるＦｃγＲと結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化することによりＡＤＣＣを媒介する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞により発現されるＦｃγＲと結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化することにより食作用を媒介する。例示的なヒトエフェクター細胞としては、例えば、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、好中球が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、マクロファージである。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、機能的Ｆｃ領域を有する。いくつかの実施形態では、機能的Ｆｃ領域のエフェクター機能は、ＡＤＣＣである。いくつかの実施形態では、機能的Ｆｃ領域のエフェクター機能は、食作用である。いくつかの実施形態では、機能的Ｆｃ領域のエフェクター機能は、ＡＤＣＣ及び食作用である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ４である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．４５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０抗体は、約０．４ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０抗体は、約０．５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、結合親和性は、ラジオイムノアッセイを使用して決定される。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、ヒトＯＸ４０と結合するＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．４５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０抗体は、約０．４ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０抗体は、約０．５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、結合親和性は、ラジオイムノアッセイを使用して決定される。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０及びカニクイザルＯＸ４０と結合する。いくつかの実施形態では、結合は、ＦＡＣＳアッセイを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０への結合は、約０．２ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０への結合は、約０．３ｕｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、カニクイザルＯＸ４０への結合は、約１．５ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、カニクイザルＯＸ４０への結合は、約１．４ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ラットＯＸ４０またはマウスＯＸ４０に結合しない。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、枯渇抗ヒトＯＸ４０抗体（例えば、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる）である。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０発現細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０発現細胞は、Ｔｒｅｇ細胞である。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣ及び／または食作用によるものである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞により発現されるＦｃγＲと結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化することによりＡＤＣＣを媒介する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞により発現されるＦｃγＲと結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化することにより食作用を媒介する。例示的なヒトエフェクター細胞としては、例えば、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、好中球が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、ＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、枯渇は、アポトーシスによるものではない。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、機能的Ｆｃ領域を有する。いくつかの実施形態では、機能的Ｆｃ領域のエフェクター機能は、ＡＤＣＣである。いくつかの実施形態では、機能的Ｆｃ領域のエフェクター機能は、食作用である。いくつかの実施形態では、機能的Ｆｃ領域のエフェクター機能は、ＡＤＣＣ及び食作用である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ４である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０発現細胞（例えば、Ｔｒｅｇ）中でアポトーシスを誘導しない。いくつかの実施形態では、アポトーシスは、３０ｕｇ／ｍｌの抗体濃度を使用し、例えば、アネキシンＶ及びヨウ化プロピジウム染色Ｔｒｅｇを使用してアポトーシスが生じたか否かを決定することによりアッセイされる。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖を増加させることによって、かつ／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によりガンマインターフェロン産生を増加させることによって（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体で処置する前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して）、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能を増強する。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ガンマインターフェロンである。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体で処置する前の腫瘍内（浸潤）ＣＤ４＋Ｔ細胞数と比較して、腫瘍内（浸潤）ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞数（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の総数、または例えば、ＣＤ４５＋細胞中のＣＤ４＋細胞のパーセンテージ）を増加させる。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体で処置する前のガンマインターフェロンを発現する腫瘍内（浸潤）ＣＤ４＋Ｔ細胞数と比較して、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍内（浸潤）ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞数（例えば、総ガンマインターフェロン発現ＣＤ４＋細胞、または例えば、総ＣＤ４＋細胞中のガンマインターフェロン発現ＣＤ４＋細胞のパーセンテージ）を増加させる。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体で処置する前の腫瘍内（浸潤）ＣＤ８＋Ｔエフェクター細胞数と比較して、腫瘍内（浸潤）ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞数（例えば、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の総数、または例えば、ＣＤ４５＋細胞中のＣＤ８＋のパーセンテージ）を増加させる。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体で処置する前のガンマインターフェロンを発現する腫瘍内（浸潤）ＣＤ８＋Ｔ細胞数と比較して、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍内（浸潤）ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞数（例えば、総ＣＤ８＋細胞中のガンマインターフェロンを発現するＣＤ８＋細胞のパーセンテージ）を増加させる。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、メモリーＴ細胞増殖を増加させることにより、かつ／またはメモリー細胞によるサイトカイン産生を増加させることにより、メモリーＴ細胞機能を増強する。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ガンマインターフェロンである。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、エフェクターＴ細胞機能（例えば、エフェクターＴ細胞増殖及び／またはエフェクターＴ細胞サイトカイン分泌）のＴｒｅｇ抑制を減少させることにより、Ｔｒｅｇ機能を阻害する。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、腫瘍内（浸潤）Ｔｒｅｇ数（例えば、Ｔｒｅｇの総数、または例えば、ＣＤ４＋細胞中のＦｏｘ３ｐ＋細胞のパーセンテージ）を減少させる。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（例えば、野生型ＩｇＧ１のエフェクター機能と比較して）エフェクター機能を増加させるために操作される。いくつかの実施形態では、抗体では、Ｆｃ受容体に対する結合性が増大している。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合されるフコースを欠いている。例えば、このような抗体中のフコース量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％または２０％〜４０％であってよい。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、例えば、抗体のＦｃ領域に結合される二分岐オリゴ糖が、ＧｌｃＮＡｃによって二分される二分オリゴ糖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＤＣＣを改善する１つまたは複数のアミノ酸置換、例えばＦｃ領域の位置２９８、３３３、及び／または３３４（残基のＥＵ番号付け）に置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞でのＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達をモニターすることにより検出される。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、４０℃で２週間処置した後も安定している。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体はヒトエフェクター細胞と結合し、例えば、ヒトエフェクター細胞により発現されるＦｃγＲ（例えば、活性化ＦｃγＲ）と結合する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、ＡＤＣＣエフェクター機能を実施する（実施することができる）。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、食作用エフェクター機能を実施する（実施することができる）。
いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する突然変異（例えば、ＤＡＮＡ突然変異）を含むバリアントＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、天然配列ＩｇＧ１ Ｆｃ部分を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と比較して、活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば増殖）が低下している。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する突然変異（例えば、ＤＡＮＡ突然変異）を含むバリアントＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、実質的な活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば増殖）を有しない。
いくつかの実施形態では、抗体架橋は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体機能に必要である。いくつかの実施形態では、機能は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖の刺激である。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、固体表面（例えば、細胞培養プレート）上に付着する抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供することにより決定される。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、抗体のＩｇＧ１ Ｆｃ部分に突然変異（例えば、ＤＡＮＡ突然変異）を導入して変異体抗体の機能を試験することにより決定される。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０への結合に対してＯＸ４０Ｌと競合する。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌの添加は、インビトロアッセイにおいて抗ヒトＯＸ４０抗体機能を増強しない。
別の実施形態によれば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、以下の特性のいずれか１つ、任意の組み合わせ、または全てを含む：（１）約０．４５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合し、いくつかの実施形態では、約０．４ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合し、いくつかの実施形態では、約０．５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合し、いくつかの実施形態では、結合親和性はラジオイムノアッセイを使用して決定される、（２）ヒトＯＸ４０及びカニクイザルＯＸ４０と結合し、いくつかの実施形態では、結合はＦＡＣＳアッセイを使用して決定される、（３）約０．２ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０でヒトＯＸ４０と結合し、いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０への結合は約０．３ｕｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有し、いくつかの実施形態では、約１．５ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０でカニクイザルＯＸ４０に結合し、いくつかの実施形態では、カニクイザルＯＸ４０への結合は約１．４ｕｇ／ｍｌのＥＣ５０を有する、（４）ラットＯＸ４０またはマウスＯＸ４０に実質的に結合しない、（６）枯渇抗ヒトＯＸ４０抗体（例えば、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる）であり、いくつかの実施形態では、細胞はＣＤ４＋エフェクターＴ細胞及び／またはＴｒｅｇ細胞である、（７）例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖を増加させることにより、かつ／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によってガンマインターフェロン産生を増加させることにより（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体で処置する前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して）、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能を増強する、（８）例えば、メモリーＴ細胞増殖を増加させることにより、かつ／またはメモリー細胞によってサイトカイン産生を増加させることにより、メモリーＴ細胞機能を増強する、（９）例えば、エフェクターＴ細胞機能（例えば、エフェクターＴ細胞増殖及び／またはエフェクターＴ細胞サイトカイン分泌）のＴｒｅｇ抑制を減少させることにより、Ｔｒｅｇ機能を阻害する。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞であり、（１０）ＯＸ４０を発現する標的細胞でのＯＸ４０シグナル伝達を増加させる（いくつかの実施形態では、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達をモニターすることにより検出される）、（１１）４０℃で２週間処置した後も安定している、（１２）ヒトエフェクター細胞と結合し、例えばヒトエフェクター細胞により発現されるＦｃγＲと結合する、（１３）ヒトエフェクター細胞への結合を排除する突然変異（例えば、Ｎ２９７Ｇ）を含むバリアントＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体では、天然配列ＩｇＧ１ Ｆｃ部分を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と比較して、活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば増殖）が低下しており、いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する突然変異（例えば、Ｎ２９７Ｇ）を含むバリアントＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、実質的な活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば増殖）を有しない、（１４）抗体架橋（例えば、Ｆｃ受容体結合による）が、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体機能に必要である。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３及び配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
別の態様では、本発明の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む（ａ）ＶＨドメイン；ならびに（ｉ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む（ｂ）ＶＬドメインを含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
別の実施形態では、抗体は、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３及び配列番号：２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号：２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む。
別の態様では、本発明の抗体は、（ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む（ａ）ＶＨドメイン；ならびに（ｉ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号：２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む（ｂ）ＶＬドメインを含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：２６から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
別の実施形態では、抗体は、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３及び配列番号：２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号：２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む。
別の態様では、本発明の抗体は、（ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む（ａ）ＶＨドメイン；ならびに（ｉ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号：２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む（ｂ）ＶＬドメインを含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：２７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２、８または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３、１０、１１、１２、１３または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２、８または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３、１０、１１、１２、１３または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号：４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号：４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３及び配列番号：７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号：４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号：７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号：３、１０、１１、１２、１３または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：２、８または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３、１０、１１、１２、１３または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
別の態様では、本発明の抗体は、（ｉ）配列番号：２、８または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：３、１０、１１、１２、１３または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：４、１５、または１９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む（ａ）ＶＨドメイン；ならびに（ｉ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号：７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む（ｂ）ＶＬドメインを含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２、８または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３、１０、１１、１２、１３または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ２は、ＤＭＹＰＤＡＡＡＡＳＹＮＱＫＦＲＥ（配列番号：２３０）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ３は、ＡＰＲＷＡＡＡＡ（配列番号：２３１）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ３は、ＱＡＡＡＡＡＡＡＴ（配列番号：２３２）ではない。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号：１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号：１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３及び配列番号：１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号：１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号：１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号：１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ２は、ＤＭＹＰＤＡＡＡＡＳＹＮＱＫＦＲＥ（配列番号：２３０）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ３は、ＡＰＲＷＡＡＡＡ（配列番号：２３１）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ３は、ＱＡＡＡＡＡＡＡＴ（配列番号：２３２）ではない。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ３は、ＱＡＡＡＡＡＡＡＴ（配列番号：２３２）ではない。
別の態様では、本発明の抗体は、（ｉ）配列番号：１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：１７４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む（ａ）ＶＨドメイン；ならびに（ｉ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号：１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む（ｂ）ＶＬドメインを含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：１７５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ２は、ＤＭＹＰＤＡＡＡＡＳＹＮＱＫＦＲＥ（配列番号：２３０）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｈ３は、ＡＰＲＷＡＡＡＡ（配列番号：２３１）ではない。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ−Ｌ３は、ＱＡＡＡＡＡＡＡＴ（配列番号：２３２）ではない。
上記置換の全ての可能な組み合わせは、配列番号：１７２、１７３、１７４及び１７５のコンセンサス配列により包含される。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３及び配列番号：４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号：４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号：３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
別の態様では、本発明の抗体は、（ｉ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：３３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む（ａ）ＶＨドメイン；ならびに（ｉ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号：３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号：４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む（ｂ）ＶＬドメインを含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：４２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
別の態様では、本発明の抗体は、（ｉ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：３３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む（ａ）ＶＨドメイン；ならびに（ｉ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号：４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号：４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む（ｂ）ＶＬドメインを含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：４２から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３０、３１、または３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：３９、４０または４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３０、３１、または３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。別の実施形態では、抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３及び配列番号：４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号：４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号：３９、４０または４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３０、３１、または３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：３９、４０または４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：３９、４０または４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
別の態様では、本発明の抗体は、（ｉ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：３０、３１、または３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：３３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む（ａ）ＶＨドメイン；ならびに（ｉ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号：３９、４０または４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号：４２、４３、または４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む（ｂ）ＶＬドメインを含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３０、３１、または３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：３９、４０または４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：４２、４３、または４４から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供する。
一態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。別の実施形態では、抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３及び配列番号：１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号：１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号：１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む。さらなる実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
別の態様では、本発明の抗体は、（ｉ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：３３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む（ａ）ＶＨドメイン；ならびに（ｉ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号：１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号：１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む（ｂ）ＶＬドメインを含む。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：１７８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体を提供する。
上記実施形態のいずれかでは、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒト化されている。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、上記実施形態のいずれかにおけるような、または図１１における実施形態のいずれかのＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えばヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、上記実施形態のいずれかにおけるようなＨＶＲを含み、図１１に示すＦＲ配列を含むＶＨ及び／またはＶＬをさらに含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０８、１１４、１１６、２３３、または２３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０８、１１４、１１６、２３３、または２３４において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：配列番号：５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０８、１１４、１１６、２３３、または２３４におけるＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供され、この抗体は、配列番号：５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０９、１１５または１１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０９、１１５または１１７において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０９、１１５または１１７におけるＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：５６において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５６におけるＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供され、この抗体は、配列番号：５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：５７において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：５７におけるＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：１７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：１７９において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：１７９におけるＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供され、この抗体は、配列番号：１８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：１８０において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：１８０におけるＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：９４において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９４におけるＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供され、この抗体は、配列番号：９５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：９５において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９５におけるＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：９６において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９６におけるＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供され、この抗体は、配列番号：９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：９７において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：９７におけるＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８におけるＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号：３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供され、この抗体は、配列番号：１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９において置換、挿入かつ／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲで）生じる。任意選択で、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号：１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９におけるＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
一実施形態では、抗体は、配列番号：５６及び配列番号：５７にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：５８及び配列番号：５９にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：６０及び配列番号：６１にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：６２及び配列番号：６３にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：６４及び配列番号：６５にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：６６及び配列番号：６７にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：６８及び配列番号：６９にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：７０及び配列番号：７１にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：７２及び配列番号：７３にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：７４及び配列番号：７５にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：７６及び配列番号：７７にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：７８及び配列番号：７９にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：８０及び配列番号：８１にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：８２及び配列番号：８３にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：８４及び配列番号：８５にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：８６及び配列番号：８７にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：８８及び配列番号：８９にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：９０及び配列番号：９１にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：９２及び配列番号：９３にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：９４及び配列番号：９５にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：９６及び配列番号：９７にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：９８及び配列番号：９９にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１００及び配列番号：１０１にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１０８及び配列番号：１０９にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１１４及び配列番号：１１５にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１１６及び配列番号：１１７にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：２３３及び配列番号：６５にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：２３４及び配列番号：６９にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。
一実施形態では、抗体は、配列番号：１１８及び配列番号：１１９にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１２０及び配列番号：１２１にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１２２及び配列番号：１２３にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１２４及び配列番号：１２５にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１２６及び配列番号：１２７にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１２８及び配列番号：１２９にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１３０及び配列番号：１３１にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１３２及び配列番号：１３３にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１３４及び配列番号：１３５にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１３６及び配列番号：１３７にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１３８及び配列番号：１３９にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１４０及び配列番号：１４１にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１４２及び配列番号：１４３にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１４４及び配列番号：１４５にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号：１４６及び配列番号：１４７にそれぞれＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。
別の態様では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供され、この抗体は、以上で提供される実施形態のいずれかにおけるようなＶＨ、及び以上で提供される実施形態のいずれかにおけるようなＶＬを含む。
さらなる態様では、本発明は、本明細書で提供される抗ヒトＯＸ４０抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体）は、ＭＥＤＩ６３８３ではない。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体）は、ＭＥＤＩ０５６２ではない。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＴＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＲＹＳＱＶＨＹＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号：１８３）の配列を含む重鎖及び／またはＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＡＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＹＹＮＨＰＴＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：１８４）の配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されているような抗体００８の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されているような抗体００８の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＤＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＡＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＹＹＮＨＰＴＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：１８５）の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されているような抗体ＳＣ０２００８の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されているような抗体ＳＣ０２００８の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＨＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＧＴＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＭＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＤＮＶＭＧＬＹＷＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号：１８６）の配列を含む重鎖及び／またはＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＡＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：１８７）の配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されているような抗体０２３の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されているような抗体０２３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、米国特許第７，９６０，５１５号（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＳＳＴＩＤＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＳＧＷＹＬＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：１８８）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：１８９）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、米国特許第７，９６０，５１５号に記載されているような抗体１１Ｄ４の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、米国特許第７，９６０，５１５号に記載されているような抗体１１Ｄ４の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、米国特許第７，９６０，５１５号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＮＳＧＳＩＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＤＱＳＴＡＤＹＹＦＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：１９０）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＥＩＶＶＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：１９１）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、米国特許第７，９６０，５１５号に記載されているような抗体１８Ｄ８の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、米国特許第７，９６０，５１５号に記載されているような抗体１８Ｄ８の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１２／０２７３２８（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＰＹＹＤＹＶＳＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：１９２）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＹＬＹＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＨＹＳＴＰＲＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：１９３）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１２／０２７３２８に記載されているような抗体ｈｕ１０６−２２２の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１２／０２７３２８に記載されているような抗体ｈｕ１０６−２２２の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１２／０２７３２８に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＹＥＦＰＳＨＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＬＶＡＡＩＮＳＤＧＧＳＴＹＹＰＤＴＭＥＲＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＹＤＤＹＹＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号：１９４）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：１９５）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１２／０２７３２８に記載されているような抗体Ｈｕ１１９−１２２の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１２／０２７３２８に記載されているような抗体Ｈｕ１１９−１２２の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１３／０２８２３１（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＹＬＧＬＮＹＶＦＩＶＦＬＬＮＧＶＱＳＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＡＷＭＤＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＫＡＮＮＨＡＴＹＹＡＥＳＶＮＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＳＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＧＩＹＹＣＴＷＧＥＶＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＴＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号：１９６）の配列を含む重鎖及び／またはＭＲＰＳＩＱＦＬＧＬＬＬＦＷＬＨＧＡＱＣＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＧＧＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＤＩＮＫＹＩＡＷＹＱＨＫＰＧＫＧＰＲＬＬＩＨＹＴＳＴＬＱＰＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＲＤＹＳＦＳＩＳＮＬＥＰＥＤＩＡＴＹＹＣＬＱＹＤＮＬＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：１９７）の配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＹＬＧＬＮＹＶＦＩＶＦＬＬＮＧＶＱＳＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＡＷＭＤＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＫＡＮＮＨＡＴＹＹＡＥＳＶＮＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＳＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＧＩＹＹＣＴＷＧＥＶＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号：１９８）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＭＲＰＳＩＱＦＬＧＬＬＬＦＷＬＨＧＡＱＣＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＧＧＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＤＩＮＫＹＩＡＷＹＱＨＫＰＧＫＧＰＲＬＬＩＨＹＴＳＴＬＱＰＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＲＤＹＳＦＳＩＳＮＬＥＰＥＤＩＡＴＹＹＣＬＱＹＤＮＬＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：１９９）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１３／０２８２３１に記載されているような抗体Ｍａｂ ＣＨ １１９−４３−１の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１３／０２８２３１に記載されているような抗体Ｍａｂ ＣＨ １１９−４３−１の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１３／０３８１９１（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＫＱＫＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＳＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：２００）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＱＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号：２０１）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１３／０３８１９１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１３／０３８１９１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１３／０３８１９１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＦＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＰ（配列番号：２０２）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＶＭＴＱＳＨＫＦＭＳＴＳＬＧＤＲＶＳＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＴＧＧＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳＥＤＬＴＤＹＦＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号：２０３）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１３／０３８１９１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１３／０３８１９１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＳＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２０４）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２０５）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＳＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２０４）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２０６）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＡＴＩＴＳＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２０７）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２０５）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＡＴＩＴＳＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２０７）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２０６）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２０８）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２０５）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２０８）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２０６）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：２０９）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１０）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：２０９）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＧＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１１）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＶＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：２１２）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１０）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＶＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：２１２）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＧＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１１）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＡＴＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：２１３）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１０）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＡＴＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：２１３）の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＧＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１１）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１に記載されているような抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、アゴニスト抗ヒトＯＸ４０抗体は、Ｌ１０６ ＢＤ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製品番号３４０４２０）である。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体Ｌ１０６（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製品番号３４０４２０）の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体Ｌ１０６（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製品番号３４０４２０）の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、アゴニスト抗ヒトＯＸ４０抗体は、ＡＣＴ３５（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号２００７３）である。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体ＡＣＴ３５（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号２００７３）の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体ＡＣＴ３５（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号２００７３）の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体ＭＥＤＩ６４６９の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体ＭＥＤＩ６４６９の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＥＤＩ０５６２である。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体ＭＥＤＩ０５６２の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体ＭＥＤＩ０５６２の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、上述のＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか１つと同じエピトープに結合するアゴニスト抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、機能的Ｆｃ領域を有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、（例えば、野生型ＩｇＧ１のエフェクター機能と比較して）エフェクター機能を増加させるために操作される。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体に対する結合性が増大している。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合されるフコースを欠いている。例えば、このような抗体中のフコース量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％または２０％〜４０％であってよい。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、例えば、抗体のＦｃ領域に結合される二分岐オリゴ糖が、ＧｌｃＮＡｃによって二分される二分オリゴ糖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＤＣＣを改善する１つまたは複数のアミノ酸置換、例えばＦｃ領域の位置２９８、３３３、及び／または３３４（残基のＥＵ番号付け）に置換を有するＦｃ領域を含む。
本明細書に記載される方法に有用なＯＸ４０アゴニストは、決して抗体に限定されることを意図するものではない。非抗体ＯＸ４０アゴニストが考慮され、当該技術分野において周知である。
上記の通り、ＯＸ４０Ｌ（ＣＤ１３４Ｌとしても知られる）は、ＯＸ４０のリガンドとして機能する。したがって、ＯＸ４０Ｌの一部または全てを提示するアゴニストは、ＯＸ４０アゴニストとして機能してよい。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含んでよい。ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの例としては、ＯＸ４０結合ドメインを挙げてよい。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含むが、タンパク質のその他の不溶性ドメイン、例えば膜貫通ドメインを欠いている可溶形態のＯＸ４０Ｌであってよい。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌと結合することができるＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含む可溶性タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、例えばその効力、半減期、またはその他の所望の特性を増大させるために、別のタンパク質ドメインに連結されてよい。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、免疫グロブリンＦｃドメインに連結されるＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含んでよい。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、米国特許第７，６９６，１７５号に記載されているＯＸ４０アゴニストのいずれか１つであってよい。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、オリゴマー分子または多量体分子であってよい。例えば、ＯＸ４０アゴニストは、タンパク質をオリゴマー化させることができる１つまたは複数のドメイン（例えば、ロイシンジッパードメイン）を含有してよい。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、１つまたは複数のロイシンジッパードメインに連結されるＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含んでよい。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、欧州特許第ＥＰ０６７２１４１ Ｂ１号に記載されているＯＸ４０アゴニストのいずれか１つであってよい。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、三量体ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質であってよい。例えば、ＯＸ４０アゴニストは、免疫グロブリンＦｃドメイン及び三量化ドメイン（イソロイシンジッパードメインを含むがこれに限定されない）に連結されるＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含んでよい。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、国際公開第ＷＯ２００６／１２１８１０号に記載されているＯＸ４０アゴニストのいずれか１つ、例えばＯＸ４０イムノアドヘシンなどであってよい。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０イムノアドヘシンは、三量体ＯＸ４０−Ｆｃタンパク質であってよい。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＭＥＤＩ６３８３である。
本発明のさらなる態様では、上記実施形態のいずれかによる抗ＯＸ４０抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗体断片、例えばＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態では、抗体は、全長抗体、例えばインタクトなＩｇＧ１抗体または本明細書で定義されるようなその他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。いくつかの実施形態では、抗体は、インタクトな全長ＩｇＧ４抗体である。
ＩＶ．抗体調製
上記実施形態のいずれかによる抗血管新生抗体（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）及び／または抗ＯＸ４０抗体は、以下の節１〜７に記載されているような特徴のいずれかを単独でまたは組み合わせて組み込んでよい。
１．抗体親和性
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
一実施形態では、Ｋｄは、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）により測定される。一実施形態では、ＲＩＡは、関心対象の抗体のＦａｂ型及びその抗原を用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性を、非標識抗原の滴定系列の存在下において最小濃度の（１２５Ｉ）−標識抗原でＦａｂを平衡化し、次いで抗Ｆａｂ抗体でコーティングしたプレートで、結合した抗原を捕捉することにより測定する（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照のこと）。アッセイ条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５μｇ／ｍｌの捕捉抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）を含む５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）で一晩コーティングし、その後２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンを含むＰＢＳを用いて室温（およそ２３℃）で２〜５時間ブロックする。非吸着プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）において、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］−抗原を、関心対象のＦａｂ段階希釈物（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９（１９９７）における、抗ＶＥＧＦ抗体のＦａｂ−１２の評価と一致する）と混合する。次いで、関心対象のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションは、確実に平衡に達するまでより長い時間（例えば、約６５時間）継続してよい。その後、混合物を、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために捕捉プレートに移す。次いで溶液を除去し、プレートを、０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））を含むＰＢＳで８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μｌ／ウェルの発光物質（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間計数する。最大結合の２０％以下となる各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイで使用するために選択する。
別の実施形態によれば、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）を使用するアッセイを、２５℃で固定化抗原ＣＭ５チップを用いて約１０応答単位（ＲＵ）で実施する。一実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の説明書に従って、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原を、１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）まで希釈した後に、結合したタンパク質の応答単位（ＲＵ）がおよそ１０になるように５μｌ／分の流速で注入する。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して未反応基をブロックする。速度論的測定のために、Ｆａｂの２倍の段階希釈物（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）を２５℃で、およそ２５μｌ／分の流速で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）に注入する。結合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）は、単純１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して、結合及び解離センサーグラムを同時にフィッティングすることにより算出する。平衡解離定数（Ｋｄ）を、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として算出する。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照のこと。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによる結合速度定数が１０６Ｍ−１ ｓ−１を超える場合には、結合速度定数は、分光計、例えばストップフロー法を備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または攪拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などで測定する場合、ＰＢＳ（ｐＨ７．２）中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ；発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍバンドパス）の増加または減少を、抗原の濃度を上げながら２５℃で測定する蛍光消光技術を使用することにより決定することができる。
２．抗体断片
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載されるその他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）を参照のこと。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈuｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照し、またＷＯ９３／１６１８５ならびに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照のこと。
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ１９９３／０１１６１；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）にも記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、ウォルサム、マサチューセッツ州；例えば、米国特許第６，２４８，５１６（Ｂ１）号を参照のこと）。
抗体断片は、本明細書に記載されるような、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、ならびに組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生が挙げられるが、これらに限定されない様々な技術によって作製され得る。
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４）に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルなどに由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、それらの抗原結合断片を含む。
ある特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を減少させるようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（またはそれらの一部）が非ヒト抗体に由来し、かつＦＲ（またはそれらの一部）がヒト抗体配列に由来する１つまたは複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、任意選択によりよりヒト定常領域の少なくとも一部を含むだろう。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換され、例えば抗体の特異性または親和性を回復または改善する。
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）で概説され、さらに例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９−１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５−３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）移植について記載）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８（１９９１）（「表面再構成」について記載）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３−６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」について記載）；ならびにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１−６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングに対する「誘導選択」手法について記載）に記載されている。
ヒト化に使用されてよいヒトフレームワーク領域としては、「ベストフィット」法（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照のこと）を使用して選択されるフレームワーク領域；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループにおけるヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照のこと）；ヒト成熟（体細胞突然変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照のこと）；及びＦＲライブラリーのスクリーニングから得られるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
４．ヒト抗体
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において既知の様々な技術を使用して産生され得る。ヒト抗体は、一般にｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０−４５９（２００８）に記載されている。
ヒト抗体は、抗原投与に応答して、インタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することにより調製されてよい。このような動物は典型的に、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置換するか、または染色体外に存在するか、または動物の染色体にランダムに組み込まれる、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有する。このようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は一般に、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得る方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７−１１２５（２００５）を参照のこと。また例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術について記載している米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術について記載している米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ−Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載している米国特許第７，０４１，８７０号、ならびにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載している米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照のこと。このような動物によって生成されるインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることにより、さらに改変されてよい。
ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法によっても作製され得る。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が、記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照のこと。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されるヒト抗体はまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生について記載）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５−２６８（２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマについて記載）に記載されているものが挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７−９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５−９１（２００５）に記載されている。
ヒト抗体はまた、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することにより生成されてよい。次いで、このような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わされてよい。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術は、以下に記載される。
５．ライブラリー由来抗体
本発明の抗体は、１つ以上の所望の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより単離されてよい。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてこのようなライブラリーをスクリーニングする様々な方法が、当該技術分野において既知である。このような方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）で概説され、さらに例えば、ｔｈｅ ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４−６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１−１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）に記載されている。
ある特定のファージディスプレイ法では、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３−４５５（１９９４）に記載されているように、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーをポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により別々にクローニングし、ファージライブラリーにおいてランダムに再結合させて、次いで抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは典型的に、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片として、またはＦａｂ断片としてのいずれかで抗体断片を提示する。免疫化源からのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なく、免疫原に対して高親和性抗体を提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５−７３４（１９９３）に記載されているように、ナイーブレパートリーを（例えば、ヒトから）クローニングし、一切免疫化することなく、広範な非自己抗原及び自己抗原にも、抗体の単一の供給源を提供することができる。最後に、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１−３８８（１９９２）に記載されているように、ナイーブライブラリーはまた、再構成されていないＶ遺伝子セグメントを幹細胞からクローニングすることにより、かつランダム配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して、超可変ＣＤＲ３領域をコードし、またインビトロで再構成を行うことにより、合成的に作製され得る。ヒト抗体のファージライブラリーについて記載している特許公開としては、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
ヒト抗体ライブラリーから単離される抗体または抗体断片は、本明細書ではヒト抗体またはヒト抗体断片と考えられる。
６．多重特異性抗体
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、結合特異性の１つはＯＸ４０に対するものであり、もう一方は任意のその他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、ＯＸ４０の２つの異なるエピトープに結合してよい。二重特異性抗体はまた、ＯＸ４０を発現する細胞に対して細胞傷害剤を局在化させるために使用されてよい。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体断片として調製され得る。
多重特異性抗体を作製するための技術としては、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３）、ＷＯ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照のこと）、及び「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体はまた、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するために静電的ステアリング効果を操作すること（ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１）；２つ以上の抗体または断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照のこと）；二重特異性抗体を作製するためにロイシンジッパーを使用すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）を参照のこと）；二重特異性抗体断片を作製するために「ダイアボディ」技術を使用すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照のこと）；かつ単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ダイマーを使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照のこと）；また例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されているように三重特異性抗体を調製することによって作製されてもよい。
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体もまた、本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６Ａ１を参照のこと）。
本明細書における抗体または断片としては、ＯＸ４０ならびに別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」も挙げられる（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照のこと）。
７．抗体バリアント
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが考慮される。例えば、抗体の結合親和性及び／またはその他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することにより、またはペプチド合成により調製されてよい。このような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内における残基からの欠失、及び／または該残基への挿入、及び／または該残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを作製して最終構築物に到達することができるが、ただし、最終構築物は所望の特性、例えば抗原結合を有するものとする。
ａ）置換、挿入、及び欠失バリアント
ある特定の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換突然変異誘発の関心対象の部位としては、ＨＶＲ及びＦＲが挙げられる。保存的置換を、「好ましい置換」という表題で表Ａに示す。より実質的な変化は、「例示的な置換」という表題で表Ａにおいて提供され、アミノ酸側鎖のクラスに関してさらに以下に記載される。アミノ酸置換を関心対象の抗体に導入してよく、その生成物を、所望の活性、例えば抗原結合の保持／改善、免疫原性の減少、またはＡＤＣＣもしくはＣＤＣの改善についてスクリーニングしてよい。
Figure 2017514795
アミノ酸は、共通の側鎖特性によりグループ分けすることができる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性の親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうち１つのメンバーを別のクラスと交換することを必要とするだろう。
１種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つまたは複数の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、さらなる研究のために選択されて得られたバリアント（複数可）は、親抗体と比較して、ある特定の生物学的特性の改変（例えば、改善）（例えば、親和性の増加、免疫原性の減少）を有することになる、かつ／または親抗体のある特定の生物学的特性を実質的に保持することになる。例示的な置換バリアントは親和性成熟抗体であり、例えば、これは、ファージディスプレイに基づく親和性成熟技術、例えば本明細書に記載されるものなどを使用して簡便に生成されてよい。簡潔に述べると、１つまたは複数のＨＶＲ残基を変異させて、バリアント抗体をファージ上に提示させ、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングする。
変更（例えば、置換）は、例えば抗体親和性を改善するためにＨＶＲで行われてよい。このような変更は、ＨＶＲの「ホットスポット」、すなわち体細胞成熟プロセスの間に高頻度で突然変異するコドンによりコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照のこと）、及び／または抗原と接触する残基で行われてよく、得られたバリアントＶＨまたはＶＬを、結合親和性について試験する。二次ライブラリーの構築及び二次ライブラリーからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態では、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、チェーンシャッフリング、またはオリゴヌクレオチド指定突然変異誘発）のいずれかにより、多様性を成熟のために選択される可変遺伝子に導入する。次いで、二次ライブラリーを作製する。次いで、ライブラリーをスクリーニングして、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを同定する。多様性を導入する別の方法にはＨＶＲ指向性手法を含み、その手法では、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６残基）をランダム化する。抗原結合に関与するＨＶＲ残基を、例えばアラニンスキャニング突然変異誘発またはモデリングを使用して特異的に同定してよい。多くの場合、特にＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３を標的とする。
ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、このような変更が抗原と結合する抗体の能力を実質的に減少させない限り、１つまたは複数のＨＶＲ内に生じてよい。例えば、結合親和性を実質的に減少させない保存的変更（例えば、本明細書で提供されるような保存的置換）が、ＨＶＲで行われてよい。このような変更は、例えば、ＨＶＲの抗原接触残基以外であってよい。以上で提供されるバリアントＶＨ及びＶＬ配列のある特定の実施形態では、各ＨＶＲは不変であるか、または１つ以下、２つ以下、もしくは３つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
突然変異誘発のために標的としてよい抗体の残基または領域を同定する有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５で記載されているように「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれている。本方法では、標的残基の残基または群（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕなどの荷電残基）を同定して、中性または負荷電アミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）で置換し、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるか否かを判定する。さらなる置換を、最初の置換に対して機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入してよい。代替として、または追加として、抗体と抗原との間の接触点を同定するための抗原−抗体複合体の結晶構造。このような接触残基及び隣接残基を、置換の候補として標的とすることができるか、または排除することができる。バリアントをスクリーニングして、それらが所望の特性を含有するか否かを判定してよい。
アミノ酸配列挿入としては、１残基〜１００以上の残基を含有するポリペプチドの長さの範囲のアミノ末端及び／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が挙げられる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子のその他の挿入バリアントとしては、抗体のＮ末端またはＣ末端の、酵素への融合（例えば、ＡＤＥＰＴのための）または抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドへの融合が挙げられる。
ｂ）グリコシル化バリアント
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変更される。抗体へのグリコシル化部位の追加または欠失は、１つまたは複数のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を変更することで簡便に行われてよい。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合される炭水化物が変更されてよい。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は典型的に、一般にＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７にＮ結合によって結合される、分岐した二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６−３２（１９９７）を参照のこと。オリゴ糖としては、様々な炭水化物、例えばマンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」におけるＧｌｃＮＡｃに結合されるフコースを挙げてよい。いくつかの実施形態では、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾は、ある特定の改善された特性を有する抗体バリアントを作製するために行われてよい。
一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合されるフコースを欠いている炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、このような抗体中のフコース量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％または２０％〜４０％であってよい。フコース量は、例えばＷＯ２００８／０７７５４６に記載されているようにＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって測定される場合、Ａｓｎ２９７に結合される全ての糖構造（例えば、複合、ハイブリッド及び高マンノース構造）の合計と比較して、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を算出することにより決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域の位置２９７付近（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体の軽微な配列変化に起因して、位置２９７の上流または下流の±３アミノ酸付近、すなわち位置２９４〜３００の間に位置することができる。このようなフコシル化バリアントは、改善したＡＤＣＣ機能を有する場合がある。例えば、米国特許公開第ＵＳ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第ＵＳ２００４／００９３６２１号（協和発酵工業株式会社）を参照のこと。「非フコシル化」または「フコース欠損」抗体バリアントに関連する刊行物の例としては、ＵＳ２００３／０１５７１０８；ＷＯ２０００／６１７３９；ＷＯ２００１／２９２４６；ＵＳ２００３／０１１５６１４；ＵＳ２００２／０１６４３２８；ＵＳ２００４／００９３６２１；ＵＳ２００４／０１３２１４０；ＵＳ２００４／０１１０７０４；ＵＳ２００４／０１１０２８２；ＵＳ２００４／０１０９８６５；ＷＯ２００３／０８５１１９；ＷＯ２００３／０８４５７０；ＷＯ２００５／０３５５８６；ＷＯ２００５／０３５７７８；ＷＯ２００５／０５３７４２；ＷＯ２００２／０３１１４０；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。非フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠いているＬｅｃ１３ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）；米国特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８（Ａ１）号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及びＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばアルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、すなわちＦＵＴ８ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）；及びＷＯ２００３／０８５１０７を参照のこと）などが挙げられる。
抗体バリアントには、例えば、抗体のＦｃ領域に結合される二分岐オリゴ糖が、ＧｌｃＮＡｃによって二分される二分オリゴ糖がさらに提供される。このような抗体バリアントは、減少したフコシル化及び／または改善したＡＤＣＣ機能を有する場合がある。このような抗体バリアントの例は、例えば、ＷＯ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及びＵＳ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。Ｆｃ領域に結合されるオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善したＣＤＣ機能を有する場合がある。このような抗体バリアントは、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；ＷＯ１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及びＷＯ１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
ｃ）Ｆｃ領域バリアント
ある特定の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸修飾が、本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に導入されて、それによりＦｃ領域バリアントを生成してよい。Ｆｃ領域バリアントは、１つまたは複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含んでよい。
ある特定の実施形態では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有する抗体バリアントを考慮し、そのため、これらは、インビボにおける抗体の半減期が重要である一方で、ある特定のエフェクター機能（例えば、補体及びＡＤＣＣなど）が不要または有害である用途に関して望ましい候補となる。インビトロ及び／またはインビボの細胞傷害性アッセイを実施して、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の減少／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実施して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性がある）が、ＦｃＲｎ結合能を保持することを確かめることができる。ＡＤＣＣを媒介する一次細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するのに対して、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ及びＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４ページの表３にまとめられている。関心対象分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照のこと）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９−１５０２（１９８５）；第５，８２１，３３７号明細書（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照のこと）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法を用いてよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．マウンテンビュー、カリフォルニア州）；及びＣｙｔｏＴｏｘ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン州）を参照のこと）。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。代替として、または追加として、関心対象の分子のＡＤＣＣ活性を、例えば動物モデル、例えばＣｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されているものなどにおいて、インビボで評価してよい。Ｃ１ｑ結合アッセイを実施して、抗体がＣ１ｑと結合することができず、それゆえにＣＤＣ活性を欠いていることを確認してもよい。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照のこと。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施してよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１：１０４５−１０５２（２００３）；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照のこと）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期の決定もまた、当該技術分野において既知の方法を使用して実施することができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）を参照のこと）。
減少したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうち１つまたは複数の置換を有するもの（米国特許第６，７３７，０５６号）が挙げられる。このようなＦｃ変異体としては、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有する、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体（米国特許第７，３３２，５８１号）を含む、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７の２つ以上に置換を有するＦｃ変異体が挙げられる。
ＦｃＲに対して改善または減少した結合性を有するある特定の抗体バリアントが記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照のこと。）
ある特定の実施形態では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つまたは複数のアミノ酸置換、例えばＦｃ領域の位置２９８、３３３、及び／または３３４（残基のＥＵ番号付け）に置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載されているように、変更された（すなわち、改善または減少したいずれかの）Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）をもたらす変更が、Ｆｃ領域で行われる。
増加した半減期を有し、胎児への母体ＩｇＧの移動（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））に関与する新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善した結合性を有する抗体が、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。これらの抗体は、その中にＦｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つまたは複数の置換を有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃバリアントとしては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４のうち１つまたは複数での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換（米国特許第７，３７１，８２６号）を有するものが挙げられる。
Ｆｃ領域バリアントのその他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８−４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；及びＷＯ９４／２９３５１も参照のこと。
ｄ）システイン操作抗体バリアント
ある特定の実施形態では、抗体の１つまたは複数の残基がシステイン残基で置換されるシステイン操作抗体、例えば「チオＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換される残基は、抗体の到達可能な部位に存在する。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体の到達可能な部位に配置され、抗体をその他の部分、例えば薬物部分またはリンカー−薬物部分などと複合化するために使用され、本明細書でさらに記載されるように免疫複合体を作製してよい。ある特定の実施形態では、以下の残基のいずれか１つまたは複数がシステインで置換されてよい：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）；重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）；及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように生成されてよい。
ｅ）抗体誘導体
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野において既知の、容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含有するようにさらに修飾されてよい。抗体の誘導体化に好適な部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性ゆえに製造上の利点を有する場合がある。ポリマーは、任意の分子量のものであってよく、分岐または非分岐であってよい。抗体に結合されるポリマーの数は変動してよく、１超のポリマーが結合される場合、それらは同じまたは異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法に使用されるか否かなどを含むがこれらに限定されない考慮に基づいて決定され得る。
別の実施形態では、放射線への曝露により選択的に加熱されてよい、抗体及び非タンパク質部分の複合体が提供される。一実施形態では、非タンパク質部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００−１１６０５（２００５））。放射線は任意の波長のものであってよく、普通の細胞を害することはないが、抗体−非タンパク質部分の近位の細胞が死滅する温度まで非タンパク質部分を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。
Ａ．組換え方法及び組成物
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているような組換え方法及び組成物を使用して産生されてよい。一実施形態では、本明細書に記載される抗ＯＸ４０抗体をコードする単離核酸が提供される。このような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／または抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードしてよい。さらなる実施形態では、このような核酸を含む１種または複数種のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施形態では、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。このような一実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１ベクター及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２ベクターを含む（例えば、これらで形質転換されている）。一実施形態では、宿主細胞は、真核性、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体を作製する方法が提供され、本方法は、以上で提供されるように抗体の発現に好適な条件下で抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養すること、及び任意選択で宿主細胞（または宿主細胞培地）から抗体を回収することを含む。
抗ＯＸ４０抗体の組換え産生のために、例えば、以上に記載されているような抗体をコードする核酸を単離し、さらなるクローニング及び／または宿主細胞内での発現のために１種または複数のベクターに挿入する。このような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）容易に単離かつ配列決定されてよい。
抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞としては、本明細書に記載される原核細胞または真核細胞が挙げられる。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要ない場合には、細菌内で産生されてよい。細菌内での抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、第５，７８９，１９９号、及び第５，８４０，５２３号を参照のこと。（Ｅ．ｃｏｌｉでの抗体断片の発現について記載している、Ｃｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５−２５４も参照のこと。）発現後、抗体は、可溶性画分における細菌細胞ペーストから単離されてよく、さらに精製され得る。
原核生物に加えて、真核微生物、例えば糸状菌または酵母などは、抗体をコードするベクターの好適なクローニング宿主または発現宿主であり、この真核微生物は、グリコシル化経路が「ヒト化」されていて、そのため、部分的または完全にヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす真菌及び酵母株を含む。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）、及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６）を参照のこと。
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）にも由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されていて、これらは昆虫細胞と組み合わせて、特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションに使用されてよい。
植物細胞培養物を宿主として利用することもできる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物における抗体産生のためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載）を参照のこと。
脊椎動物細胞を宿主として使用してもよい。例えば、懸濁液中で成長するように適合された哺乳動物細胞株が有用な場合がある。有用な哺乳動物宿主細胞株のその他の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７）；ヒト胎児腎臓株（２９３細胞または例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されるような２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０）に記載されるようなＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載されるようなＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。その他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含む、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；ならびに骨髄腫細胞株、例えばＹ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０などが挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５−２６８（２００３）を参照のこと。
Ｂ．アッセイ
本明細書で提供される抗ＯＸ４０抗体は、当該技術分野において既知の様々なアッセイにより同定され、それらの物理的／化学的特性及び／または生物活性についてスクリーニングされるか、または特徴付けられてよい。
１．結合アッセイ及びその他のアッセイ
一態様では、本発明の抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットなどの既知の方法により、その抗原結合活性について試験される。ＯＸ４０結合は、当該技術分野において既知の方法を使用して決定されてよく、例示的な方法が本明細書に開示される。一実施形態では、結合は、ラジオイムノアッセイを使用して測定される。例示的なラジオイムノアッセイは、実施例で例示される。ＯＸ４０抗体をヨウ化し、一定濃度のヨウ化抗体及び減少濃度の段階希釈した非標識ＯＺ Ｘ４０抗体を含有する、競合反応混合物を調製する。ＯＸ４０を発現する細胞（例えば、ヒトＯＸ４０で安定してトランスフェクトしたＢＴ４７４細胞）を、反応混合物に添加する。インキュベーション後、細胞を洗浄し、細胞に結合したＯＸ４０抗体から遊離ヨウ化ＯＸ４０抗体を分離する。結合したヨウ化ＯＸ４０抗体のレベルを、例えば細胞に関連する放射能を計数することにより決定し、結合親和性を、標準的方法を使用して決定する。別の実施形態では、表面発現ＯＸ４０（例えば、Ｔ細胞サブセット上の）に結合するＯＸ４０抗体の能力を、フローサイトメトリーを使用して評価する。末梢血白血球を（例えば、ヒト、カニクイザル、ラットまたはマウスから）得て、細胞を血清でブロックする。標識ＯＸ４０抗体を段階希釈物に添加し、Ｔ細胞も染色して（当該技術分野において既知の方法を使用して）Ｔ細胞サブセットを同定する。試料のインキュベーション及び洗浄後、フローサイトメーターを使用して細胞を選別し、当該技術分野において周知の方法を使用してデータを分析する。別の実施形態では、ＯＸ４０結合を、表面プラズモン共鳴を使用して分析してよい。例示的な表面プラズモン共鳴法は、実施例で例示される。
別の態様では、競合アッセイを使用して、ＯＸ４０への結合について、本明細書に開示される抗ＯＸ４０抗体のいずれかと競合する抗体を同定してよいか、またはＶＥＧＦへの結合について、本明細書に開示される抗ＶＥＧＦ抗体のいずれかと競合する抗体を同定してよい。ある特定の実施形態では、このような競合抗体は、本明細書に開示される抗ＯＸ４０抗体のいずれかが結合する同じエピトープ（例えば、線状または構造エピトープ）に結合する。ある特定の実施形態では、このような競合抗体は、本明細書に開示される抗ＶＥＧＦ抗体のいずれかが結合する同じエピトープ（例えば、線状もしくは構造エピトープ、またはＡ４．６．１エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングする詳細な例示的方法が、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。競合アッセイは、実施例で例示される。
例示的な競合アッセイでは、固定化ＯＸ４０またはＶＥＧＦを、ＯＸ４０またはＶＥＧＦそれぞれに結合する第１標識抗体（例えば、ＯＸ４０についてはｍａｂ１Ａ７．ｇｒ．１もしくはｍａｂ３Ｃ８．ｇｒ５、またはＶＥＧＦについてはＡ４．６．１）及びＯＸ４０またはＶＥＧＦそれぞれへの結合について、第１抗体と競合するその能力を試験する第２非標識抗体を含む溶液中でインキュベートする。第２抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してよい。対照として、固定化ＯＸ４０またはＶＥＧＦそれぞれを、第１標識抗体を含むが、第２非標識抗体は含まない溶液中でインキュベートする。第１抗体とＯＸ４０またはＶＥＧＦそれぞれとの結合が可能な条件下でのインキュベーション後、過剰な非結合抗体を除去し、固定化ＯＸ４０またはＶＥＧＦそれぞれに関連する標識の量を測定する。固定化ＯＸ４０またはＶＥＧＦそれぞれに関連する標識の量が、対照試料と比較して試験試料で実質的に減少している場合には、これは、ＯＸ４０またはＶＥＧＦそれぞれへの結合について第２抗体が第１抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照のこと。
２．活性アッセイ
一態様では、アッセイは、生物活性を有するその抗ＯＸ４０抗体を同定するために提供される。生物活性としては、例えば、ＯＸ４０と結合すること（例えば、ヒトＯＸ４０及び／またはカニクイザルＯＸ４０と結合すること）、ＯＸ４０媒介シグナル伝達を増加させること（例えば、ＮＦｋＢ媒介転写を増加させること）、ヒトＯＸ４０を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞）を枯渇させること、ＡＤＣＣ及び／または食作用によりヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させること、例えばエフェクターＴ細胞増殖を増加させることにより、かつ／またはエフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生（例えば、ガンマインターフェロン）を増加させることにより、Ｔエフェクター細胞機能（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞）を増強すること、例えばメモリーＴ細胞増殖を増加させることにより、かつ／またはメモリーＴ細胞によるサイトカイン産生（例えば、ガンマインターフェロン）を増加させることにより、メモリーＴ細胞機能（例えば、ＣＤ４＋メモリーＴ細胞）を増強すること、例えばエフェクターＴ細胞機能（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能）のＴｒｅｇ抑制を減少させることにより、制御性Ｔ細胞機能を阻害すること、ヒトエフェクター細胞と結合することを挙げてよい。インビボ及び／またはインビトロでこのような生物活性を有する抗体もまた提供される。
ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、このような生物活性について試験される。
Ｔ細胞共刺激は、当該技術分野において既知の方法を使用してアッセイされてよく、例示的な方法が本明細書に開示される。例えば、Ｔ細胞（例えば、メモリーＴ細胞またはエフェクターＴ細胞）を、末梢血白血球から得てよい（例えば、Ｆｉｃｏｌｌ勾配遠心分離を使用してヒト全血から単離される）。メモリーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋メモリーＴ細胞）またはエフェクターＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ（Ｔｅｆｆ）細胞）を、当該技術分野において既知の方法を使用してＰＢＭＣから単離してよい。例えば、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＣＤ４＋メモリーＴ細胞単離キットまたはＭｉｌｔｅｎｙｉナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞単離キットを使用してよい。単離したＴ細胞を、抗原提示細胞（例えば、ＣＤ３２及びＣＤ８０を発現する放射線照射したＬ細胞）の存在下で培養し、ＯＸ４０アゴニスト抗体の存在下または不存在下で抗ＣＤ３抗体を添加することにより活性化する。Ｔ細胞増殖のアゴニストＯＸ４０抗体の効果を、当該技術分野において周知の方法を使用して測定してよい。例えば、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で結果の読み取りを行ってよい。Ｔ細胞機能に対するアゴニストＯＸ４０抗体の効果を、Ｔ細胞により産生されるサイトカインの分析により決定してもよい。一実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞によるインターフェロンガンマの産生を、例えば細胞培養上清中のインターフェロンガンマの測定により決定する。インターフェロンガンマを測定する方法は、当該技術分野において周知である。
Ｔｒｅｇ細胞機能は、当該技術分野において既知の方法を使用してアッセイされてよく、例示的な方法が本明細書に開示される。一例では、エフェクターＴ細胞増殖を抑制するＴｒｅｇの能力をアッセイする。Ｔ細胞を、当該技術分野において既知の方法を使用してヒト全血から単離する（例えば、メモリーＴ細胞またはナイーブＴ細胞を単離する）。精製したＣＤ４＋ナイーブＴ細胞を（例えば、ＣＦＳＥで）標識し、精製したＴｒｅｇ細胞を異なる試薬で標識する。放射線照射した抗原提示細胞（例えば、ＣＤ３２及びＣＤ８０を発現するＬ細胞）を、標識した精製ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞及び精製Ｔｒｅｇと共培養する。共培養物を、抗ＣＤ３抗体を使用して活性化し、アゴニストＯＸ４０抗体の存在下または不存在下で試験する。好適な時間（例えば、６日間の共培養）後、ＣＤ４＋ナイーブＴ細胞増殖のレベルについて、ＦＡＣＳ分析を使用し、色素希釈により減少した標識染色（例えば、減少したＣＦＳＥ標識染色）で経過を追う。
ＯＸ４０シグナル伝達は、当該技術分野において周知の方法を使用してアッセイされてよく、例示的な方法が本明細書に開示される。一実施形態では、ヒトＯＸ４０、及びレポーター遺伝子（例えば、ベータルシフェラーゼ）に融合するＮＦｋＢプロモーターを含むレポーター遺伝子を発現する、トランスジェニック細胞を生成する。細胞へのＯＸ４０アゴニスト抗体の添加は、ＮＦｋＢ転写の増加をもたらし、この増加をレポーター遺伝子のアッセイを使用して検出する。
食作用は、例えば単球由来マクロファージ、またはＵ９３７細胞（成熟マクロファージの形態及び特性を有するヒト組織球性リンパ腫細胞株）を使用することによりアッセイされてよい。ＯＸ４０発現細胞を、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体の存在下または不存在下で、単球由来マクロファージまたはＵ９３７細胞に添加する。好適な期間での細胞の培養後、食作用のパーセンテージを、１）マクロファージまたはＵ９３７細胞及び２）ＯＸ４０発現細胞のマーカーのために二重染色した細胞のパーセンテージを検査し、これをＯＸ４０発現細胞のマーカー（例えば、ＧＦＰ）を示す細胞の総数で割ることにより決定する。分析は、フローサイトメトリーにより行われてよい。別の実施形態では、分析は、蛍光顕微鏡分析により行われてよい。
ＡＤＣＣは、例えば当該技術分野において周知の方法を使用してアッセイされてよい。例示的な方法は定義の節に記載され、例示的なアッセイは実施例で開示される。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０のレベルをＡＤＣＣアッセイでの試験に使用するＯＸ４０発現細胞上で特徴付ける。細胞を、検出可能な標識抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＰＥ標識）で染色し、次いでフローサイトメトリーを使用して蛍光レベルを決定して、中央蛍光強度（ＭＦＩ）として結果を提示してよい。別の実施形態では、ＡＤＣＣをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイキットにより分析してよく、細胞生存／細胞傷害を化学発光により決定してよい。
ＦｃγＲＩＡ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、及びＦｃγＲＩＩＩＡの２つのアロタイプ（Ｆ１５８及びＶ１５８）に対する様々な抗体の結合親和性を、各々の組換えＦｃγ受容体を使用して、ＥＬＩＳＡに基づくリガンド結合アッセイで測定してよい。精製したヒトＦｃγ受容体を、Ｃ末端でＧｌｙ／６ｘＨｉｓ／グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）ポリペプチドタグに連結する受容体γ鎖の細胞外ドメインを含有する融合タンパク質として発現する。それらのヒトＦｃγ受容体に対する抗体の結合親和性を、以下の通りにアッセイする。低親和性受容体、すなわちＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ならびにＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６）の２つのアロタイプ、すなわちＦ−１５８及びＶ−１５８については、抗体を、おおよそ１：３の抗体：架橋Ｆ（ａｂ’）２のモル比で、ヤギ抗ヒトカッパ鎖のＦ（ａｂ’）２断片（ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ；アーバイン、カリフォルニア州）で架橋することにより多量体として試験してよい。プレートを、抗ＧＳＴ抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）でコーティングし、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）でブロックする。ＥＬｘ４０５（商標）プレートウォッシャー（Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ；ウィヌースキー、バーモント州）を用いて、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、Ｆｃγ受容体を２５ｎｇ／ウェルでプレートに添加し、室温で１時間インキュベートする。プレートを洗浄した後、試験抗体の段階希釈物を多量体複合体として添加し、プレートを室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄して非結合抗体を除去した後、Ｆｃγ受容体に結合した抗体を、ヤギ抗ヒトＦ（ａｂ’）２の西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）複合化Ｆ（ａｂ’）２断片（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；ウェストグローブ、ペンシルベニア州）を用い、続いて基質のテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；ゲーサーズバーグ、メリーランド州）を添加して検出する。試験するＦｃγ受容体に応じて、プレートを室温で５〜２０分間インキュベートし、発色させる。１ＭのＨ３ＰＯ４で反応を停止し、マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）１９０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；サニーベール、カリフォルニア州）を用いて、４５０ｎｍで吸光度を測定した。用量反応結合曲線を、抗体の濃度に対する抗体希釈物の複製物から平均吸光度値をプロットすることにより生成する。Ｆｃγ受容体への結合から最大反応の５０％を検出する（ＥＣ５０）時の抗体の有効濃度値を、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４パラメータ方程式を用いて結合曲線をフィッティングした後に決定した。
細胞死を誘導する抗体を選択するために、例えばヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、トリパンブルーまたは７ＡＡＤの取り込みによって示されるような膜完全性の喪失を、対照と比較して評価してよい。ＰＩの取り込みアッセイを、補体及び免疫エフェクター細胞の不存在下で実施することができる。ＯＸ４０発現細胞を、培地のみ、または適切なモノクローナル抗体を、例えば約１０μｇ／ｍｌで含有する培地を用いてインキュベートする。細胞を、ある期間（例えば、１日または３日間）インキュベートする。各処置後、細胞を洗浄して分注する。いくつかの実施形態では、細胞を、細胞塊を除去するために３５ｍｍストレーナーキャップ付き１２×７５チューブ（チューブ当たり１ｍｌ、処置群当たり３チューブ）に分注する。次いで、チューブにＰＩを入れる（１０μｇ／ｍｌ）。試料を、ＦＡＣＳＣＡＮ（商標）フローサイトメーター及びＦＡＣＳＣＯＮＶＥＲＴ（商標）ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して分析してよい。
上記インビトロアッセイのいずれかで使用するための細胞としては、ＯＸ４０を天然に発現する、またはＯＸ４０を発現するように操作されている細胞または細胞株が挙げられる。このような細胞としては、ＯＸ４０を天然に発現する活性化Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ細胞及び活性化メモリーＴ細胞が挙げられる。このような細胞としては、ＯＸ４０を発現する細胞株、及び通常はＯＸ４０を発現しないが、ＯＸ４０をコードする核酸でトランスフェクトされている細胞株も挙げられる。上記インビトロアッセイのいずれかで使用するための、本明細書で提供される例示的な細胞株としては、ヒトＯＸ４０を発現するトランスジェニックＢＴ４７４細胞（ヒト乳癌細胞株）が挙げられる。
上記アッセイのいずれも、抗ＯＸ４０抗体の代わりに、またはそれに加えて、本発明の免疫複合体を使用して実施されてよいと理解される。
上記アッセイのいずれも、抗ＯＸ４０抗体及び追加の治療剤を使用して実施されてよいと理解される。
抗ＶＥＧＦ抗体を同定するためのアッセイは、当該技術分野において既知である。例えば、抗体親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴に基づくアッセイ（例えば、国際出願公開公報第ＷＯ２００５／０１２３５９号に記載されているようなＢＩＡｃｏｒｅアッセイなど）；酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）；及び競合アッセイ（例えば、ＲＩＡのもの）によって決定されてよい。ある特定の実施形態では、本発明の抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦ活性を伴う疾患または状態を標的とし、それに干渉する際の治療剤として使用され得る。また、抗体に、例えばその治療上の効力を評価するために、その他の生物活性アッセイを行ってよい。このようなアッセイは当該技術分野において既知であり、標的抗原及び抗体の使用目的によって決定する。例としては、ＨＵＶＥＣ阻害アッセイ；腫瘍細胞成長阻害アッセイ（例えば、ＷＯ８９／０６６９２に記載されているようなもの）；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体媒介性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイ（米国特許第５，５００，３６２号）；ならびにアゴニスト活性または造血アッセイ（ＷＯ９５／２７０６２を参照のこと）が挙げられる。
Ｃ．免疫複合体
本発明は、１種または複数の細胞傷害剤、例えば、化学療法剤もしくは薬物、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはそれらの断片）、または放射性同位体などと複合化される本明細書の抗ＯＸ４０抗体を含む、免疫複合体も提供する。
一実施形態では、免疫複合体は、抗体が１種または複数種の薬物と複合化される抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）であり、その薬物としては、メイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号及び欧州特許第ＥＰ０４２５２３５（Ｂ１）号を参照のこと）；アウリスタチン、例えばモノメチルアウリスタチン薬物部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）など（米国特許第５，６３５，４８３号及び同第５，７８０，５８８号、ならびに同第７，４９８，２９８号を参照のこと）；ドラスタチン；カリケアマイシンまたはその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６−３３４２（１９９３）；ならびにＬｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５−２９２８（１９９８）を参照のこと）；アントラサイクリン、例えばダウノマイシンまたはドキソルビシンなど（Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７−５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８−３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７−７２１（２００５）；Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９−８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９−１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６−４３４３（２００２）；及び米国特許第６，６３０，５７９号明細書を参照のこと）；メトトレキサート；ビンデシン；タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセルなど；トリコテセン；ならびにＣＣ１０６５が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、免疫複合体は、酵素的に活性な毒素またはその断片と複合化される、本明細書に記載されるような抗体を含み、その毒素としては、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、（緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からの）外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、シナアブラギリ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ（Ｐｈｙｔｏｌａｃｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ−Ｓ）、ニガウリ（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、免疫複合体は、放射性原子と複合化される、本明細書に記載されるような抗体を含み、放射性複合体を形成する。様々な放射性同位体が、放射性複合体の作製のために利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体が挙げられる。検出のために放射性複合体を使用する場合、放射性複合体はシンチグラフィー研究のための放射性原子、例えばｔｃ９９ｍもしくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（磁気共鳴画像法、ｍｒｉとしても知られる）のためのスピン標識、例えば、再びヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、インジウム−１１１、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５、酸素−１７、ガドリニウム、マンガンもしくは鉄などを含んでよい。
抗体と細胞傷害剤との複合体は、様々な二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（ジメチルアジピミダートＨＣｌなど）、活性エステル（スベリン酸ジスクシンイミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス−アジド化合物（ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス−ジアゾニウム誘導体（ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（トルエン２，６−ジイソシアネートなど）、及びビス活性フッ素化合物（１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンなど）などを使用して作製されてよい。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているように調製され得る。炭素−１４標識１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドと抗体との複合化のための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照のこと。リンカーは、細胞中で細胞傷害性薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」であってよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカーまたはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７−１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）が使用されてよい。
本明細書における免疫複合体またはＡＤＣは、架橋試薬で調製されるこのような複合体を明示的に考慮するが、これらに限定されず、その試薬としては、市販されている（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、ロックフォード、イリノイ州、米国の）ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、及びスルホ−ＳＭＰＢ、ならびにＳＶＳＢ（スクシンイミジル−（４−ビニルスルホン）ベンゾエート）が挙げられるが、これらに限定されない。
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ＩＶ．処置の方法
本開示のある特定の態様は、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法であって、個体に有効量の本明細書に記載される抗血管新生剤及び本明細書に記載されるＯＸ４０結合アゴニストを投与することを含む方法に関する。例えば、本明細書で提供される抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）及びＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、抗ヒトＯＸ４０抗体）のいずれも、治療方法に使用されてよい。いくつかの実施形態では、個体は癌を有する、または癌と診断されている。いくつかの実施形態では、処置は、処置の中止後に個体において持続応答をもたらす。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。
いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、抗血管新生剤の前に、抗血管新生剤と同時に、または抗血管新生剤の後に投与される。
抗血管新生剤（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばベバシズマブのような抗ＶＥＧＦ抗体など）及びＯＸ４０結合アゴニストで処置され得る様々な癌型の例は、以上に記載されている。好ましい癌型としては、婦人科癌（例えば、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、及び外陰癌）が挙げられる。追加の癌としては、上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、扁平上皮細胞癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌または胃の癌（胃腸癌を含む）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌（白金感受性及び白金抵抗性卵巣癌を含む）、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵管癌腫、腹膜癌腫、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎癌または腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、軟部肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、中皮腫、多発性骨髄腫、肝臓癌腫及び様々な種類の頭頸部癌、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度のびまん性ＮＨＬ；高悪性度の免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度のリンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍と関連するものなど）、及びメイグス症候群と関連する異常な血管増殖が挙げられる。様々な実施形態では、処置される癌は、進行性、難治性、再発性、化学療法抵抗性、及び／または白金抵抗性癌である。
いくつかの実施形態では、癌の例としては、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度のびまん性ＮＨＬ；高悪性度の免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度のリンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍と関連するものなど）、Ｂ細胞増殖性障害、及びメイグス症候群と関連する異常な血管増殖がさらに挙げられるが、これらに限定されない。より具体的な例としては、再発性または難治性ＮＨＬ、前線低悪性度ＮＨＬ、ＩＩＩ／ＩＶ期ＮＨＬ、化学療法抵抗性ＮＨＬ、前駆Ｂリンパ芽球性白血病及び／またはリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病及び／または前リンパ球性白血病及び／または小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性リンパ腫、免疫細胞腫及び／またはリンパ形質細胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、節外性辺縁帯−ＭＡＬＴリンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞腫及び／または形質細胞性骨髄腫、低悪性度／濾胞性リンパ腫、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫（濾胞性）、中悪性度のびまん性ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、侵攻性ＮＨＬ（侵攻性前線ＮＨＬ及び侵攻性再発性ＮＨＬを含む）、自己幹細胞移植後に再発する、またはそれが無効なＮＨＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、高悪性度の免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度のリンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度の小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、前駆（末梢性）大顆粒リンパ球性白血病、菌状息肉腫及び／またはセザリー症候群、皮（皮膚）リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管中心性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、癌の例としてはＢ細胞増殖性障害がさらに挙げられるが、これに限定されず、この障害としては、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））及びリンパ性白血病がさらに挙げられるが、これらに限定されない。このようなリンパ腫及びリンパ性白血病としては、例えば、ａ）濾胞性リンパ腫、ｂ）小型非切れ込み核細胞性リンパ腫／バーキットリンパ腫（風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫及び非バーキットリンパ腫を含む）、ｃ）辺縁帯リンパ腫（節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織リンパ腫、すなわちＭＡＬＴ）、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び脾臓辺縁帯リンパ腫を含む）、ｄ）マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ｅ）大細胞型リンパ腫（Ｂ細胞びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）、びまん性混合細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫−肺Ｂ細胞リンパ腫を含む）、ｆ）有毛細胞白血病、ｇ）リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ｈ）急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ性白血病、ｉ）形質細胞腫瘍、形質細胞性骨髄腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、及び／またはｊ）ホジキン病が挙げられる。
本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、癌はＢ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性無痛性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性無痛性ＮＨＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、またはマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、ＮＨＬ、例えば無痛性ＮＨＬ及び／または侵攻性ＮＨＬなどである。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、無痛性濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤及び／またはＯＸ４０結合アゴニストは、静脈内に、筋肉内に、皮下に、脳脊髄内に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、関節内に、滑液嚢内に、または鼻腔内に投与される。ＶＥＧＦアンタゴニスト及び／またはＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体）は、任意選択により１種または複数種の化学療法剤（例えば、カルボプラチン及び／またはパクリタキセル）と組み合わせて、既知の方法、例えば静脈内投与、例えばボーラスとしてのもの、または筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、経口、局所、もしくは吸入経路による、ある期間にわたる持続注入によるものなどに従ってヒト患者に投与される。抗体の静脈内投与が好ましい。
本明細書に記載されるような抗ＯＸ４０抗体及び／または抗血管新生剤の医薬製剤は、所望の純度を有するこのような抗体またはその他の薬剤と、１種または複数の任意選択の薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））とを混合することにより、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は一般に、用いられる投与量及び濃度ではレシピエントにとって非毒性であり、この担体としては、緩衝液、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及びその他の有機酸など；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベンなど；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなど；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンなど；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなど；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及びその他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡなど；糖、例えばショ糖、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなど；塩形成対イオン、例えばナトリウムなど；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体としては、間質薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）など、例えば、ヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などがさらに挙げられる。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１種または複数種の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼなどと組み合わされる。
いくつかの実施形態では、「ヒスチジン緩衝液」は、ヒスチジンイオンを含む緩衝液である。ヒスチジン緩衝液の例としては、塩化ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン、硫酸ヒスチジンが挙げられる。本明細書の実施例で同定された好ましいヒスチジン緩衝液は、酢酸ヒスチジンであることが見出された。好ましい実施形態では、酢酸ヒスチジン緩衝液は、Ｌ−ヒスチジン（遊離塩基、固体）を酢酸（液体）で滴定することにより調製される。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液または酢酸ヒスチジン緩衝液は、ｐＨ５．０〜６．０であり、いくつかの実施形態では、ｐＨ５．３〜５．８である。
いくつかの実施形態では、本明細書における「糖類」は、一般的な組成物（ＣＨ２Ｏ）ｎ及びその誘導体を含み、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖などを含む。本明細書における糖類の例としては、グルコース、ショ糖、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロースなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、糖類は、非還元性二糖類、例えばトレハロースまたはショ糖などである。
本明細書におけるいくつかの実施形態では、「界面活性剤」は、表面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤を指す。本明細書における界面活性剤の例としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０）；ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、またはステアリル−スルホベタイン；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−またはステアリル−サルコシン；リノレイル−、ミリスチル−、またはセチル−ベタイン；ラウロアミドプロピル−、コカミドプロピル−、リノールアミドプロピル−、ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、またはイソステアラミドプロピル−ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、またはイソステアラミドプロピル−ジメチルアミン；ココイルメチルタウリンナトリウム、またはオレイルメチルタウリン二ナトリウム；ならびにＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、パターソン、ニュージャージー州）；ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、ならびにエチレン及びプロピレングリコールのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ＰＦ６８など）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及びＷＯ２００６／０４４９０８に記載されているものが挙げられ、後者の製剤は酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。
本明細書における製剤は、処置される特定の適応症での必要に応じて１種を超える活性成分、好ましくは、互いに悪影響を与えない相補的活性を有する成分を含有してもよい。例えば、追加の医薬（その例は、本明細書で提供される）をさらに提供することが望ましい場合がある。このような活性成分は、好適には意図した目的のために有効な量で組み合わされて存在する。
活性成分は、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）で、またはマクロエマルジョンで、例えばコアセルベーション技術により、または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に封入されてよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
徐放性調製物が調製されてよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、そのマトリックスは成形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態である。
インビボ投与に使用される製剤は、一般に無菌である。無菌性は、例えば滅菌濾過膜に通して濾過することにより、容易に達成することができる。
いくつかの実施形態では、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか；（ｂ）ｐＨ５．０〜６．０のヒスチジン緩衝液を含む医薬製剤が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか；（ｂ）ｐＨ５．０〜６．０のヒスチジン緩衝液；（ｃ）糖類；及び（ｄ）界面活性剤を含む医薬製剤が、本明細書で提供される。
製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１５ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、及び７５ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、糖類は、約７５ｍＭ〜約３６０ｍＭ（例えば、約１００ｍＭ、約１２０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約３２０ｍＭ〜約３６０ｍＭ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約１２０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約２４０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約３２０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は二糖類である。いくつかの実施形態では、二糖類はトレハロースである。いくつかの実施形態では、二糖類はショ糖である。
製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約１ｍＭ〜約５０ｍＭ（例えば、約１ｍＭ〜約２５ｍＭ）の濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約１０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約２０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約３０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、酢酸ヒスチジンである。
製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート４０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；Ｔｒｉｔｏｎ；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；またはオクチルグリコシドナトリウムである。
製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベートである。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．００５％〜約０．１％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．００５％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．０２％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．０４％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．０６％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０である。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。
製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、製剤は、希釈剤（例えば、０．９％のＮａＣｌ）で希釈される。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
特に、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート（ポリソルベート濃度は、約０．００５％〜約０．１％である）；及び（ｃ）ヒスチジン緩衝液（例えば、ｐＨ５．０〜６．０のヒスチジン緩衝液）を含む医薬製剤が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート（ポリソルベート濃度は、約０．０２％〜約０．０６％である）；（ｃ）ヒスチジン緩衝液（例えば、ｐＨ５．０〜６．０のヒスチジン緩衝液）；及び糖類（糖類濃度は、約１２０ｍＭ〜約３２０ｍＭである）を含む。いくつかの実施形態では、糖類はショ糖である。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート（ポリソルベート濃度は、約０．０２％〜約０．０６％であり、ポリソルベートは、ポリソルベート２０またはポリソルベート４０である）；（ｃ）酢酸ヒスチジン緩衝液（例えば、ｐＨ５．０〜６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液）；及び約１２０ｍＭ〜約３２０ｍＭの濃度の糖類（例えば、ショ糖）を含む。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート２０（ポリソルベート濃度は、約０．０２％〜約０．０６％である）；（ｃ）酢酸ヒスチジン緩衝液（例えば、ｐＨ５．０〜６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液）；及び（ｄ）ショ糖（ショ糖濃度は、約１２０ｍＭ〜約３２０ｍＭである）を含む。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート４０（ポリソルベート濃度は、約０．０２％〜約０．０６％である）；（ｃ）酢酸ヒスチジン緩衝液（例えば、ｐＨ５．０〜６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液）；及びショ糖（ショ糖濃度は、約１２０ｍＭ〜約３２０ｍＭである）を含む。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート２０（ポリソルベート濃度は、約０．０２％である）；（ｃ）ｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液；及び（ｄ）ショ糖（ショ糖濃度は、約３２０ｍＭである）を含む。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート２０（ポリソルベート濃度は、約０．０２％である）；（ｃ）ｐＨ５．５の酢酸ヒスチジン緩衝液；及び（ｄ）ショ糖（ショ糖濃度は、約２４０ｍＭである）を含む。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート２０（ポリソルベート濃度は、約０．０４％である）；（ｃ）ｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液；及び（ｄ）ショ糖（ショ糖濃度は、約１２０ｍＭである）を含む。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート４０（ポリソルベート濃度は、約０．０４％である）；（ｃ）ｐＨ５．０の酢酸ヒスチジン緩衝液；及び（ｄ）ショ糖（ショ糖濃度は、約２４０ｍＭである）を含む。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、（ａ）本明細書に記載される抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体のいずれか、（ｂ）ポリソルベート４０（ポリソルベート濃度は、約０．０４％である）；（ｃ）ｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン緩衝液；及び（ｄ）ショ糖（ショ糖濃度は、約１２０ｍＭである）を含む。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、液体医薬製剤である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、安定した医薬製剤である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、安定した液体医薬製剤である。
本明細書に記載される医薬製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、医薬製剤の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬ、及び／または約７５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬのいずれかである。いくつかの実施形態では、ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ超、約３０ｍｇ／ｍＬ超、約４０ｍｇ／ｍＬ超、約５０ｍｇ／ｍＬ超、約６０ｍｇ／ｍＬ超、約７０ｍｇ／ｍＬ超、または約１００ｍｇ／ｍＬ超のいずれかである。
医薬製剤は、好ましくはポリソルベートを含む。ポリソルベートは一般に、凝集体形成（振動または輸送時に生じるものなど）を減少させる量で含まれる。ポリソルベートの例としては、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、及び／またはポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）である。本明細書に記載される医薬製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、凝集を最小限に抑える、かつ／または長期保存時及び／もしくは投与中（例えば、ＩＶバッグ中での希釈後）に安定性を維持するのに十分なものである。いくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、約０．００５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖであり、かつ約０．１％ｗ／ｖ未満である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、０．０１％ｗ／ｖ超かつ約０．１％ｗ／ｖ未満である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、約０．００５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ、または約０．０５％ｗ／ｖのいずれかである。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．０４％ｗ／ｖの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．０２％ｗ／ｖの濃度で存在する。
医薬製剤は、好ましくは糖類を含む。糖類としては、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖などが挙げられる。糖類のさらなる例としては、グルコース、ショ糖、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、糖類は二糖類である。いくつかの実施形態では、糖類は、非還元性二糖類である。いくつかの実施形態では、糖類はトレハロースである。
糖類は一般に、凝集体形成を減少させる量で含まれる。本明細書に記載される医薬製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、糖類は、約５０ｍＭ〜２５０ｍＭ、約７５ｍＭ〜２００ｍＭ、約７５ｍＭ〜１５０ｍＭ、約１００ｍＭ〜１５０ｍＭ、または約１１０ｍＭ〜１３０ｍＭ、または約１００ｍＭ〜３２０ｍＭ、または約２４０ｍＭ〜３２０ｍＭ、または約２４０ｍＭ〜４００ｍＭのいずれかの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約５０ｍＭ超、約７５ｍＭ超、約１００ｍＭ超、約１１０ｍＭ超、または約１１５ｍＭ超のいずれかの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、または約１４０ｍＭのいずれかの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約１２０ｍＭの濃度で存在する。製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、糖類は、約７５ｍＭ〜約３６０ｍＭ（例えば、約１００ｍＭ、約１２０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約３２０ｍＭ〜約３６０ｍＭ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約２４０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約３２０ｍＭの濃度で存在する。
医薬製剤は、好ましくはヒスチジン緩衝液を含む。ヒスチジン緩衝液の例としては、塩化ヒスチジン、コハク酸ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン、硫酸ヒスチジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、酢酸ヒスチジンである。本明細書に記載される医薬製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約１ｍＭ〜５０ｍＭ、約１ｍＭ〜３５ｍＭ、約１ｍＭ〜２５ｍＭ、約１ｍＭ〜２０ｍＭ、約７．５ｍＭ〜１２．５ｍＭ、または約５ｍＭ〜１５ｍＭ、約２０ｍＭ〜３０ｍＭ、約２５ｍＭ〜３５ｍＭのいずれかである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約５ｍＭ、約７．５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１２．５ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭまたは約４０ｍＭのいずれかである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約１０ｍＭである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約２０ｍＭである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約３０ｍＭである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約４０ｍＭである。本明細書に記載される医薬製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、ｐＨ５．０〜６．０、例えば、約ｐＨ５．０、約ｐＨ５．１、約ｐＨ５．２、約ｐＨ５．３、約ｐＨ５．４、約ｐＨ５．５、約ｐＨ５．６、約ｐＨ５．７、約ｐＨ５．８、約ｐＨ５．９または約ｐＨ６．０のいずれかのｐＨのものである。いくつかの実施形態では、ｐＨは、ｐＨ４．９〜ｐＨ６．３である。
本明細書における医薬製剤は、処置される特定の適応症での必要に応じて１種を超える活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を与えない相補的活性を有する化合物を含有してもよい。このような分子は、好適には意図した目的のために有効な量で組み合わされて存在する。
さらに、バイアル及び本明細書に記載される医薬製剤を含むバイアルを充填する方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、注射器により刺し通し可能な栓付きのバイアル内部に、好ましくは水性形態で提供される。望ましくは、バイアルは、約２〜８℃、かつ最大３０℃で２４時間、それを必要とする対象に投与されるまで保存される。バイアルは、例えば１５ｃｃのバイアル（例えば、２００ｍｇの用量に対して）であってよい。
投与のための医薬製剤は、好ましくは液体製剤（非凍結乾燥）であり、事前に凍結乾燥が行われていない。医薬製剤は凍結乾燥することができるが、凍結乾燥しないことが好ましい。医薬製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、医薬製剤、医薬製剤は、凍結乾燥された医薬製剤である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、液体製剤である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、等張化させる量の塩、例えば塩化ナトリウムなどを含有しない。医薬製剤のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、医薬製剤は希釈される。
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及びＷＯ２００６／０４４９０８に記載されているものが挙げられ、後者の製剤は酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。
本明細書における製剤は、処置される特定の適応症での必要に応じて１種を超える活性成分、好ましくは、互いに悪影響を与えない相補的活性を有する成分を含有してもよい。例えば、追加の医薬（その例は、本明細書で提供される）をさらに提供することが望ましい場合がある。このような活性成分は、好適には意図した目的のために有効な量で組み合わされて存在する。
活性成分は、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）で、またはマクロエマルジョンで、例えばコアセルベーション技術により、または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に封入されてよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
徐放性調製物が調製されてよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、そのマトリックスは成形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態である。
インビボ投与に使用される製剤は、一般に無菌である。無菌性は、例えば滅菌濾過膜に通して濾過することにより、容易に達成することができる。
一態様では、医薬として使用するためのＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体）及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）が提供される。いくつかの実施形態では、医薬として使用するための抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）が、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるために提供され、医薬は、抗血管新生剤及び任意選択の薬学的に許容される担体を含み、処置は、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた医薬の投与を含む。その他の実施形態では、医薬として使用するためのＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体）が、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるために提供され、医薬は、抗血管新生剤及び任意選択の薬学的に許容される担体を含み、処置は、抗血管新生剤及び任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた医薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の、例えば以下に記載されるような少なくとも１種の追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。
本明細書に記載されるような抗血管新生剤と組み合わされてよい一態様では、（例えば、細胞性免疫応答を上方制御することにより）癌を有する個体における免疫機能を増強するのに使用するための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供され、その使用には、個体に有効量の抗ヒトアゴニストＯＸ４０抗体を投与することが含まれる。一態様では、癌を有する個体におけるＴ細胞機能を増強するのに使用するための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供され、その使用には、個体に有効量の抗ヒトアゴニストＯＸ４０抗体を投与することが含まれる。一態様では、ヒトＯＸ４０発現細胞（例えば、ＯＸ４０発現Ｔ細胞、例えばＯＸ４０発現Ｔｒｅｇ）を枯渇させるのに使用するための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供され、その使用には、個体に有効量の抗ヒトアゴニストＯＸ４０抗体を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣによるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、食作用によるものである。腫瘍免疫を有する個体を処置するための抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が提供される。
さらなる態様では、本発明は、医薬の製造または調製における抗ＯＸ４０抗体の使用を実現する。さらなる態様では、本発明は、医薬の製造または調製における抗ＶＥＧＦ抗体の使用を実現する。一実施形態では、医薬は、癌を処置するためのものである。さらなる実施形態では、医薬は、癌を処置する方法に使用するためのものであり、その方法には、癌を有する個体に有効量の医薬を投与することが含まれる。このような一実施形態では、本方法は、有効量の、例えば以下に記載されるような少なくとも１種の追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。
一態様では、医薬は、（例えば、細胞性免疫応答を上方制御することにより）癌を有する個体における免疫機能を増強するのに使用するためのものであり、その使用には、個体に有効量の医薬を投与することが含まれる。一態様では、医薬は、癌を有する個体におけるＴ細胞機能を増強するのに使用するためのものであり、その使用には、個体に有効量の医薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞の機能不全障害は癌である。一態様では、医薬は、ヒトＯＸ４０発現細胞（例えば、ＯＸ４０を高度に発現する細胞、例えばＯＸ４０発現Ｔ細胞）を枯渇させるのに使用するためのものであり、その使用には、個体に有効量の医薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣによるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、食作用によるものである。一態様では、医薬は、腫瘍免疫を有する個体を処置するためのものである。
さらなる態様では、本発明は、例えば上記治療方法のいずれかに使用するための、本明細書で提供されるＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０抗体）及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）のいずれかを含む医薬製剤を提供する。一実施形態では、医薬製剤は、本明細書で提供される抗ＯＸ４０抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）のいずれか、ならびに薬学的に許容される担体を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、本明細書で提供される抗ＯＸ４０抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）のいずれか、ならびに例えば、以下に記載されるような少なくとも１種の追加の治療剤を含む。
本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能を阻害すること（例えば、Ｔｒｅｇの抑制機能を阻害すること）、ＯＸ４０発現細胞（例えば、高レベルのＯＸ４０を発現する細胞）を死滅させること、エフェクターＴ細胞機能を増加させること、かつ／またはメモリーＴ細胞機能を増加させることにより腫瘍免疫を阻害する。本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能を阻害すること（例えば、Ｔｒｅｇの抑制機能を阻害すること）、ＯＸ４０発現細胞（例えば、高レベルのＯＸ４０を発現する細胞）を死滅させること、エフェクターＴ細胞機能を増加させること、かつ／またはメモリーＴ細胞機能を増加させることにより癌を処置する。本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能を阻害すること（例えば、Ｔｒｅｇの抑制機能を阻害すること）、ＯＸ４０発現細胞（例えば、高レベルのＯＸ４０を発現する細胞）を死滅させること、エフェクターＴ細胞機能を増加させること、かつ／またはメモリーＴ細胞機能を増加させることにより免疫機能を増強する。本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能を阻害すること（例えば、Ｔｒｅｇの抑制機能を阻害すること）、ＯＸ４０発現細胞（例えば、高レベルのＯＸ４０を発現する細胞）を死滅させること、エフェクターＴ細胞機能を増加させること、かつ／またはメモリーＴ細胞機能を増加させることによりＴ細胞機能を増強する。
本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、枯渇抗ヒトアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体による処置は、細胞枯渇（例えば、ＯＸ４０発現細胞の枯渇、例えば高レベルのＯＸ４０を発現する細胞の枯渇）をもたらす。いくつかの実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣによるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、食作用によるものである。
本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、エフェクターＴ細胞機能及び／またはメモリーＴ細胞機能（いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞増殖及び／もしくはメモリーＴ細胞増殖、ならびに／またはサイトカイン分泌）のＴｒｅｇ抑制を阻害することにより、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のＴｒｅｇ機能と比較してＴｒｅｇ機能を阻害する。本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のエフェクターＴ細胞増殖と比較して、エフェクターＴ細胞増殖を増加させる。本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のメモリーＴ細胞増殖と比較して、メモリーＴ細胞増殖を増加させる。本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のエフェクターＴ細胞サイトカイン産生と比較して、エフェクターＴ細胞のサイトカイン産生（例えば、ガンマインターフェロン産生）を増加させる。本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のメモリーＴ細胞サイトカイン産生と比較して、メモリーＴ細胞のサイトカイン産生（例えば、ガンマインターフェロン産生）を増加させる。本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖及び／またはＣＤ８＋エフェクターＴ細胞増殖と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖及び／またはＣＤ８＋エフェクターＴ細胞増殖を増加させる。本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前のメモリーＴ細胞増殖と比較して、メモリーＴ細胞増殖（例えば、ＣＤ４＋メモリーＴ細胞増殖）を増加させる。いくつかの実施形態では、個体のＣＤ４＋エフェクターＴ細胞は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前の増殖、サイトカイン分泌及び／または細胞溶解活性と比較して、増殖、サイトカイン分泌及び／または細胞溶解活性を増加させる。
本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞数が増加する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞のサイトカイン分泌が上昇する。本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、個体のＣＤ８＋エフェクターＴ細胞は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、増殖、サイトカイン分泌及び／または細胞溶解活性を増加させる。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞数が増加する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のサイトカイン分泌が上昇する。
本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体はヒトエフェクター細胞と結合し、例えば、ヒトエフェクター細胞により発現されるＦｃγＲと結合する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、ＡＤＣＣエフェクター機能を実施する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、食作用エフェクター機能を実施する。
本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する突然変異（例えば、ＤＡＮＡまたはＮ２９７Ｇ突然変異）を含むバリアントＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、天然配列ＩｇＧ１ Ｆｃ部分を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と比較して、活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば増殖）が低下している。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する突然変異（例えば、ＤＡＮＡまたはＮ２９７Ｇ突然変異）を含むバリアントＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、実質的な活性（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞機能、例えば増殖）を有しない。
本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗体架橋は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体機能に必要である。いくつかの実施形態では、機能は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖の刺激である。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、固体表面（例えば、細胞培養プレート）上に付着する抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体を提供することにより決定される。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、抗体のＩｇＧ１ Ｆｃ部分に突然変異（例えば、ＤＡＮＡまたはＮ２９７Ｓ突然変異）を導入して変異体抗体の機能を試験することにより決定される。
本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、個体のメモリーＴ細胞は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、増殖及び／またはサイトカイン分泌が増加している。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、メモリーＴ細胞数が増加する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、メモリーＴ細胞のサイトカイン分泌（レベル）が上昇する。本方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、個体のＴｒｅｇは、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、エフェクターＴ細胞機能（例えば、増殖及び／またはサイトカイン分泌）が減少している。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、エフェクターＴ細胞数が増加する。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、エフェクターＴ細胞のサイトカイン分泌（レベル）が上昇する。
本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、腫瘍内（浸潤）ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞数（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の総数、または例えば、ＣＤ４５＋細胞中のＣＤ４＋細胞のパーセンテージ）が増加する。本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍内（浸潤）ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞数（例えば、総ガンマインターフェロン発現ＣＤ４＋細胞、または例えば、総ＣＤ４＋細胞中のガンマインターフェロン発現ＣＤ４＋細胞のパーセンテージ）が増加する。
本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、腫瘍内（浸潤）ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞数（例えば、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の総数、または例えば、ＣＤ４５＋細胞中のＣＤ８＋のパーセンテージ）が増加する。本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍内（浸潤）ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞数（例えば、総ＣＤ８＋細胞中のガンマインターフェロンを発現するＣＤ８＋細胞のパーセンテージ）が増加する。
本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与前と比較して、腫瘍内（浸潤）Ｔｒｅｇ数（例えば、Ｔｒｅｇの総数、または例えば、ＣＤ４＋細胞中のＦｏｘ３ｐ＋細胞のパーセンテージ）が減少する。
本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体の投与は、腫瘍抗原の投与と組み合わされる。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は核酸を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は腫瘍細胞である。
本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、癌は、ヒトエフェクター細胞を提示する（例えば、ヒトエフェクター細胞により浸潤される）。ヒトエフェクター細胞を検出する方法は、当該技術分野において周知であり、例えばＩＨＣによるものを含む。いくつかの実施形態では、癌は、高レベルのヒトエフェクター細胞を提示する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、ＮＫ細胞、マクロファージ、単球のうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、癌は、本明細書に記載される任意の癌である。
本発明の方法のいずれかにおけるいくつかの実施形態では、癌は、ＦｃＲを発現する細胞を提示する（例えば、ＦｃＲを発現する細胞により浸潤される）。ＦｃＲを検出する方法は、当該技術分野において周知であり、例えばＩＨＣによるものを含む。いくつかの実施形態では、癌は、ＦｃＲを発現する高レベルの細胞を提示する。いくつかの実施形態では、ＦｃＲはＦｃγＲである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、活性化ＦｃγＲである。
上記実施形態のいずれかによる「個体」は、好ましくはヒトである。
本発明の抗体は、療法において単独でまたはその他の薬剤と組み合わせたいずれかで使用され得る。例えば、本発明の併用療法（例えば、ＯＸ４０結合アゴニスト及び抗血管新生剤を含む）は、少なくとも１種の追加の治療剤と同時に投与されてよい。
上記のこのような併用療法は、併用投与（２種以上の治療剤が、同じまたは別個の製剤に含まれる）、及び個別投与（その場合には、本発明の抗体の投与が、追加の１種もしくは複数種の治療剤の投与前に、その投与と同時に、かつ／またはその投与後に行われ得る）を包含する。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体及び抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）の投与、ならびに追加の治療剤の投与は、互いに約１か月以内、または約１、２もしくは３週間以内、または約１、２、３、４、５、もしくは６日以内に行われる。本発明の抗体はまた、放射線療法と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、化学療法または化学療法剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、放射線療法または放射線療法剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、標的療法または標的治療剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、免疫療法または免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体と組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、セディラニブ、ＢＭＮ６７３、ベリパリブ）、トラベクテジン、ｎａｂ−パクリタキセル（アルブミン結合パクリタキセル、ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、トレバナニブ、パゾパニブ、セディラニブ、パルボシクリブ、エベロリムス、フルオロピリミジン（例えば、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ）、ＩＦＬ、レゴラフェニブ、レオリシン、Ａｌｉｍｔａ、Ｚｙｋａｄｉａ、Ｓｕｔｅｎｔ、Ｔｏｒｉｓｅｌ（テムシロリムス）、Ｉｎｌｙｔａ（アキシチニブ、Ｐｆｉｚｅｒ）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｎｅｘａｖａｒ（ソラフェニブ、Ｏｎｙｘ／Ｂａｙｅｒ）、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ、パゾパニブ、アキシチニブ、ＩＭＡ−９０１、ＡＧＳ−００３、カボザンチニブ、ビンフルニン、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、アパトルセン）、Ａｄ−ＧＭ−ＣＳＦ（ＣＴ−００７０）、テモゾロミド、ＩＬ−２、ＩＦＮａ、ビンブラスチン、Ｔｈａｌｏｍｉｄ、ダカルバジン、シクロホスファミド、レナリドミド、アザシチジン、レナリドミド、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）、アムルビシン、カルフィルゾミブ、プララトレキサート、及び／またはエンザスタウリンと組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと組み合わせて投与されてよい。ＰＤ−１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。「ＰＤ−１」の代替名としては、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が挙げられる。「ＰＤ−Ｌ１」の代替名としては、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４、及びＢ７−Ｈが挙げられる。「ＰＤ−Ｌ２」の代替名としては、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ、及びＣＤ２７３が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１とそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合パートナーは、ＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであってよい。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ、ＯＰＤＩＶＯ）、Ｍｅｒｃｋ３４７５（ＭＫ−３４７５、ペンブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ）及びＣＴ−０１１（ピジリズマブ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン、例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合するＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシンである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＤＸ−１１０５から成る群から選択される。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（重鎖及び軽鎖可変領域配列は、それぞれ配列番号２０及び２１に示す）は、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１である。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８またはニボルマブとしても知られるＭＤＸ−１１０６は、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ−９００４７５またはペンブロリズマブとしても知られるＭｅｒｃｋ３４７５は、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴ、ｈＢＡＴ−１またはピジリズマブとしても知られるＣＴ−０１１は、ＷＯ２００９／１０１６１１に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されているＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」の代替名としては、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８またはニボルマブが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、活性化共刺激分子に対するアゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、活性化共刺激分子としては、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７を挙げてよい。いくつかの実施形態では、活性化共刺激分子に対するアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７に結合するアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、阻害共刺激分子に対するアンタゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、阻害共刺激分子としては、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２としても知られる）、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼを挙げてよい。いくつかの実施形態では、阻害共刺激分子に対するアンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３（例えば、ＬＡＧ−３−ＩｇＧ融合タンパク質（ＩＭＰ３２１））、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼに結合するアンタゴニスト抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２としても知られる）に対するアンタゴニスト、例えばブロッキング抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、またはＹｅｒｖｏｙ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られる）に対するアンタゴニスト、例えばブロッキング抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＭＧＡ２７１と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＴＧＦベータに対するアンタゴニスト、例えばメテリムマブ（ＣＡＴ−１９２としても知られる）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られる）、またはＬＹ２１５７２９９と組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞またはＣＴＬ）の養子移入を含む処置と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＵＣＡＲＴ１９と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＷＴ１２８ｚと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＫＴＥ−Ｃ１９（Ｋｉｔｅ）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＴＬ０１９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えばドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入を含む処置と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコール（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別子ＮＣＴ００８８９９５４を参照のこと）を含む処置と組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ１９に対するアンタゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＭＯＲ００２０８と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ３８に対するアンタゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ダラツムマブと組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、またはＩＬＡとしても知られる）に対するアゴニスト、例えば活性化抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ４０に対するアゴニスト、例えば活性化抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＰ−８７０８９３と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４としても知られる）に対するアゴニスト、例えば活性化抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、異なる抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ２７に対するアゴニスト、例えば活性化抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤＸ−１１２７と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対するアンタゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（１−Ｄ−ＭＴとしても知られる）である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、またはＩＬＡとしても知られる）に対するアゴニスト、例えば活性化抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ４０に対するアゴニスト、例えば活性化抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＰ−８７０８９３またはＲＯ７００９７８９と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４としても知られる）に対するアゴニスト、例えば活性化抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ２７に対するアゴニスト、例えば活性化抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤＸ−１１２７（バルリルマブとしても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対するアンタゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（１−Ｄ−ＭＴとしても知られる）である。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、ＷＯ２０１０／００５９５８（その内容が記録によって本明細書に明示的に組み込まれる）に示されているＩＤＯアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（例えば、ＷＯ２０１０／００５９５８の実施例２３に記載されているようなもの）である。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、
Figure 2017514795
である。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、ＩＮＣＢ２４３６０である。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、インドキシモド（１−メチル−トリプトファンのＤ異性体）である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、抗体−薬物複合体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗体−薬物複合体は、メルタンシンまたはモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体−ＭＭＡＥ複合体（ＤＮＩＢ０６００Ａ、ＲＧ７５９９またはリファスツズマブベドチンとしても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン、またはＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、抗ＭＵＣ１６抗体−ＭＭＡＥ複合体のＤＭＵＣ５７５４Ａと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、抗ＭＵＣ１６抗体−ＭＭＡＥ複合体のＤＭＵＣ４０６４Ａと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、エンドセリンＢ受容体（ＥＤＮＢＲ）を標的とする抗体−薬物複合体、例えばＭＭＡＥと複合化された、ＥＤＮＢＲに対する抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ（Ｌｙ６Ｅ）を標的とする抗体−薬物複合体、例えばＭＭＡＥと複合化された、Ｌｙ６Ｅに対する抗体（ＤＬＹＥ５９５３Ａとしても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ポラツズマブベドチンと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ３０を標的とする抗体−薬物複合体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（ブレンツキシマブベドチンとしても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ポラツズマブベドチンと組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、血管新生阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＶＥＧＦ、例えばＶＥＧＦ−Ａに対する抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２としても知られる）に対する抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＭＥＤＩ３６１７と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＶＥＧＦＲ２に対する抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ラムシルマブと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、アフリベルセプトと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ｚｉｖ−アフリベルセプト（ＶＥＧＦ ＴｒａｐまたはＺａｌｔｒａｐ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＶＥＧＦ及びＡｎｇ２に対する二重特異性抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＲＧ７２２１（バヌシズマブとしても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、血管新生阻害剤と組み合わせて、かつＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体などのＰＤ−１結合アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及び抗ＰＤ−Ｌ２抗体などのＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ベバシズマブ及びＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体などのＰＤ−１結合アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及び抗ＰＤ−Ｌ２抗体などのＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ベバシズマブ及びＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ、ＯＰＤＩＶＯ）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ベバシズマブ及びＭｅｒｃｋ３４７５（ＭＫ−３４７５、ペンブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ベバシズマブ及びＣＴ−０１１（ピジリズマブ）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ベバシズマブ及びＹＷ２４３．５５．Ｓ７０と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ベバシズマブ及びＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ベバシズマブ及びＭＥＤＩ４７３６と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ベバシズマブ及びＭＤＸ−１１０５と組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、抗腫瘍剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＳＦ−１Ｒ（Ｍ−ＣＳＦＲまたはＣＤ１１５としても知られる）を標的とする薬剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体（ＩＭＣ−ＣＳ４またはＬＹ３０２２８５５としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体のＲＧ７１５５（ＲＯ５５０９５５４またはエマクツズマブとしても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、インターフェロン、例えばインターフェロンアルファまたはインターフェロンガンマと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（組換えインターフェロンアルファ−２ａとしても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＧＭ−ＣＳＦ（組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ、サルグラモスチム、またはＬｅｕｋｉｎｅ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＩＬ−２（アルデスロイキンまたはＰｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＩＬ−１２と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＩＬ２７と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＩＬ−１５と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＡＬＴ−８０３と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ２０を標的とする抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０を標的とする抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡ１０１またはＧａｚｙｖａ（登録商標）としても知られる）またはリツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＧＩＴＲを標的とする抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＴＲＸ５１８である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＭＫ０４１６６（Ｍｅｒｃｋ）である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、イブルチニブと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）及び／またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＡＧ−１２０（Ａｇｉｏｓ）と組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、オビヌツズマブ及びＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体などのＰＤ−１結合アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及び抗ＰＤ−Ｌ２抗体などのＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト）と組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、癌ワクチンと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、癌ワクチンはペプチド癌ワクチンであり、いくつかの実施形態では、個別化ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチド癌ワクチンは、多価長ペプチド、多重ペプチド、ペプチドカクテル、ハイブリッドペプチド、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチン（例えば、Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，１０４：１４−２１，２０１３を参照のこと）である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、アジュバントと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＴＬＲアゴニスト、例えばポリＩＣＬＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標）としても知られる）、ＬＰＳ、ＭＰＬ、またはＣｐＧ ＯＤＮを含む処置と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＩＬ−１と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＨＭＧＢ１と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＩＬ−１０アンタゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＩＬ−４アンタゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＩＬ−１３アンタゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＩＬ−１７アンタゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＨＶＥＭアンタゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、例えばＩＣＯＳ−Ｌ、またはＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体を投与することにより、ＩＣＯＳアゴニストを組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする処置と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＸＣＬ９を標的とする処置と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＸＣＬ１０を標的とする処置と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＣＬ５を標的とする処置と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＬＦＡ−１またはＩＣＡＭ１アゴニストと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、セレクチンアゴニストと組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）と組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍの阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ゲフィチニブと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、アファチニブと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ロシレチニブと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＡＺＤ９２９１と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＭＥＫ、例えばＭＥＫ１（ＭＡＰ２Ｋ１としても知られる）及び／またはＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２としても知られる）などの阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３またはＸＬ−５１８としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ビニメチニブと組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤（例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）ならびにＭＥＫ、例えばＭＥＫ１及び／またはＭＥＫ２の阻害剤（例えば、コビメチニブまたはトラメチニブ）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＥＲＫ（例えば、ＥＲＫ１／２）の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＧＤＣ−０９９４と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤、ＭＥＫの阻害剤、及びＥＲＫ１／２の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＥＧＦＲの阻害剤、ＭＥＫの阻害剤、及びＥＲＫ１／２の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、１つまたは複数のＭＡＰキナーゼ経路阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＫ１２７と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、Ｋ−Ｒａｓの阻害剤と組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、オナルツズマブ（ＭｅｔＭＡｂとしても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＡＦ８０２（ＣＨ５４２４８０２またはアレクチニブとしても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、クリゾチニブと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、セリチニブと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ブパルリシブ（ＢＫＭ−１２０）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ブパルリシブ（ＢＫＭ−１２０としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のデルタ選択的阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、イデラリシブ（ＧＳ−１１０１またはＣＡＬ−１０１としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＢＹＬ−７１９と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、Ａｋｔの阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＭＫ２２０６と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＧＳＫ６９０６９３と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、イパタセルチブ（ＧＤＣ−００６８としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ｍＴＯＲの阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、シロリムス（ラパマイシンとしても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９またはＴｏｒｉｓｅｌ（登録商標）としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、エベロリムス（ＲＡＤ００１としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、またはデフォロリムスとしても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＯＳＩ−０２７と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＡＺＤ８０５５と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＩＮＫ１２８と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＸＬ７６５と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＧＤＣ−０９８０と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＢＧＴ２２６と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＧＳＫ２１２６４５８と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＰＦ−０４６９１５０２と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７としても知られる）と組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、エストロゲン受容体を選択的に分解する薬剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＧＤＣ−０９２７と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＨＥＲ３の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、デュリゴツズマブと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＬＳＤ１の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＭＤＭ２の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＢＣＬ２の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ベネトクラックスと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＨＫ１の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＧＤＣ−０５７５と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、活性化ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＥＲＩＶＥＤＧＥと組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、放射線療法と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ゲムシタビンと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、トラスツズマブと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＴＶＥＣと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＩＬ２７と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、シクロホスファミドと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、腫瘍にＴ細胞を動員する薬剤と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５）と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、イデラリシブと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ３及びＣＤ２０を標的とする抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＲＥＧＮ１９７９と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＣＤ３及びＣＤ１９を標的とする抗体と組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ブリナツモマブと組み合わせて投与されてよい。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、腫瘍崩壊性ウイルスと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、カルボプラチン及びｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、シスプラチン及びペメトレキセドと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、シスプラチン及びゲムシタビンと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＦＯＬＦＯＸと組み合わせて投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）は、ＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせて投与されてよい。
上記のこのような併用療法は、併用投与（２種以上の治療剤が、同じまたは別個の製剤に含まれる）、及び個別投与（その場合には、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤の投与が、追加の治療剤及び／またはアジュバントの投与前に、その投与と同時に、かつ／またはその投与後に行われ得る）を包含する。抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤はまた、放射線療法と組み合わせて使用され得る。
抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、及び鼻腔内投与、ならびに局所処置で所望される場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段により投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。投与が短時間のものか、または長期的なものかに部分的に応じて、投薬は、任意の好適な経路によるもの、例えば注射、例えば静脈内または皮下注射などによるものとすることができる。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書で考慮される。
抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗血管新生剤は、適切な医療行為に合った様式で製剤化、投薬、かつ投与されることになる。この文脈において考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知のその他の要因が挙げられる。抗体は、必要ではないが場合により、問題となっている障害の予防または処置に現在使用されている１種または複数種の薬剤を用いて製剤化される。このようなその他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または処置の種類、及び上述のその他の要因によって決定する。これらは一般に、本明細書に記載されるのと同じ投与量及び投与経路により、もしくは本明細書に記載される投与量の約１％〜約９９％で、または経験的に／臨床的に適切であると判断された任意の投与量及び任意の経路により使用される。さらに、抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）の例示的な投与量は、以下に提供される。
疾患の予防または処置のための、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤の適切な投与量（単独でまたは１種または複数種のその他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）は、処置される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防目的または治療目的で投与されるのかどうか、以前の療法、患者の病歴及び抗体に対する応答、ならびに主治医の裁量によって決定することになる。抗体は、好適には一度にまたは一連の処置にわたって患者に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば１回または複数回の個別投与によるもの、または持続注入によるものであろうとなかろうと、約１μｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの抗体が、患者に投与する最初の候補投与量であり得る。ある典型的な１日投与量は、前述の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。数日間以上にわたる反復投与については、状態に応じて、処置は一般に、疾患症状の望ましい抑制が生じるまで持続されるだろう。このような用量は断続的に、例えば毎週または３週間ごとに（例えば、患者が抗体の約２〜約２０回用量、または例えば抗体の約６回用量を受けるように）投与されてよい。最初により高い負荷用量が投与され、続いて１回または複数回のより低い用量が投与されてよい。しかしながら、その他の投与レジメンが役立つ場合がある。この療法の進捗は、従来の技術及びアッセイにより容易にモニターされる。
上記製剤または治療方法のいずれも、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体及び／または抗血管新生剤の代わりに、またはそれに加えて、本発明の免疫複合体を使用して実施されてよいと理解される。
抗ＶＥＧＦ抗体の例示的な用量は、以下に提供される。当業者であれば、これらの用量は単に例示的なものにすぎず、抗ＶＥＧＦ抗体単独での投薬に基づくものであることを理解するだろう。抗ＶＥＧＦ抗体単独での処置の、本明細書に記載される投薬及び／または投与の実施は、ＯＸ４０結合アゴニスト処置と組み合わせる場合、当然のことながら修正されてよい。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）の前に、抗血管新生剤と同時に、または抗血管新生剤の後に投与される。
癌の予防または処置のための、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、及び／または化学療法剤の用量は、以上で定義されるような処置される癌の型、癌の重症度及び経過、抗体が予防目的または治療目的で投与されるのかどうか、以前の療法、患者の病歴及び薬物に対する応答、ならびに主治医の裁量によって決定することになる。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）は、２週間に１回投与される５ｍｇ／ｋｇ体重、２週間に１回投与される１０ｍｇ／ｋｇ体重、３週間に１回投与される７．５ｍｇ／ｋｇ体重、または３週間に１回投与される１５ｍｇ／ｋｇ体重で投与される。
結腸直腸癌の処置のためのベバシズマブに関して、ＥＭＥＡによる好ましい投与量は、２週間に１回投与される５ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１０ｍｇ／ｋｇ体重または３週間に１回投与される７．５ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１５ｍｇ／ｋｇ体重である。ＮＳＣＬＣの処置について、好ましい投与量は、カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせた、注入により３週間に１回投与される１５ｍｇ／ｋｇである。腎細胞癌の処置について、好ましい投与量は、インターフェロンα−２ａと共にまたは単独療法として、注入により２週間に１回投与される１０ｍｇ／ｋｇである。子宮頸癌の処置について、好ましい投与量は、注入により３週間に１回投与される１５ｍｇ／ｋｇであり、次の化学療法レジメン：パクリタキセル及びシスプラチンまたはパクリタキセル及びトポテカンのうちの１つと組み合わせて投与される。膠芽腫の処置について、好ましい投与量は、注入により２週間に１回投与される１０ｍｇ／ｋｇである。
一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの固定用量が投与される。本明細書における治療剤の「固定」または「一定」用量は、患者の体重（ＷＴ）または体表面積（ＢＳＡ）を考慮せずに、ヒト患者に投与される用量を指す。したがって、固定用量または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量またはｍｇ／ｍ２用量としてではなく、むしろ治療剤の絶対量として提供される。固定用量は、好適には一度にまたは一連の処置にわたって患者に投与されてよい。固定用量が投与される場合、好ましくはその用量は、阻害剤の約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内である。例えば、固定用量は、阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）のおよそ４２０ｍｇ、およそ５２５ｍｇ、およそ８４０ｍｇ、またはおよそ１０５０ｍｇであってよい。一連の用量が投与される場合、これらは、例えばおよそ毎週、およそ２週間ごと、およそ３週間ごと、またはおよそ４週間ごとに投与されてよいが、およそ３週間ごとに投与されるのが好ましい。固定用量は、例えば疾患進行、有害事象、または医師により決定されるようなその他の時間まで継続して投与されてよい。例えば、固定用量が、約２、３、または４回〜最大約１７回以上投与されてよい。
血管新生阻害剤、例えば抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど、及び／または血管新生阻害剤、例えば抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなどを含む医薬組成物／処置レジメンの、このような処置または医学的介入を必要とする患者への投与は、治療抗体の投与のための当該技術分野において既知の任意の好適な手段によるものであってよい。非限定的な投与経路としては、経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内または気管支内投与（例えば、吸入によって行われる）によるものが挙げられる。本発明の分野において特に好ましいのは、非経口投与、例えば静脈内投与である。ＶＥＧＦアンタゴニストは、「単一抗腫瘍剤」として投与される場合、癌を処置するために投与される唯一の抗腫瘍剤であり、すなわち別の抗腫瘍剤、例えば化学療法またはＯＸ４０結合アゴニストなどと組み合わせて投与されない。
一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）の１回または複数回の負荷用量（複数可）が投与され、続いて１回または複数回の維持用量（複数可）が投与される。本明細書における「負荷」用量は一般に、患者に投与される治療剤の初期用量を含み、その投与後に１回または複数回のその維持用量（複数可）が投与されるものである。一般に、単回負荷用量が投与されるが、本明細書では複数回の負荷用量が考慮される。通常、投与される負荷用量（複数可）の量は、投与される維持用量（複数可）の量を超える、かつ／または負荷用量（複数可）は、維持用量（複数可）よりも高い頻度で投与され、その結果、維持用量（複数可）で達成され得るよりも早く治療剤の所望の定常状態濃度を達成する。本明細書における「維持」用量または「延長」用量は、処置期間にわたって患者に投与される治療剤の１回または複数回の用量を指す。通常、維持用量は、処置間隔をあけて、例えばおよそ毎週、およそ２週間ごと、およそ３週間ごと、またはおよそ４週間ごとに投与される。別の実施形態では、複数回の同じ用量が患者に投与される。本発明の好ましい一実施形態によれば、およそ８４０ｍｇのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）の固定用量（負荷用量）が投与され、続いてアンタゴニストのおよそ４２０ｍｇの用量（維持用量（複数可））が１回または複数回にわたって投与される。維持用量は、好ましくは約３週間ごとに、合計で少なくとも２回用量、最大１７回以上の用量で投与される。
本発明の好ましい別の実施形態によれば、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）のおよそ１０５０ｍｇの１回または複数回の固定用量が、例えば３週間ごとに投与される。本実施形態によれば、１、２またはそれ以上の回数の固定用量が、例えば最大１年間（１７サイクル）、及び所望に応じてそれよりも長く投与される。
別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）のおよそ１０５０ｍｇの固定用量が負荷用量として投与され、続いておよそ５２５ｍｇの１回または複数回の維持用量（複数可）が投与される。本実施形態によれば、約１、２、またはそれ以上の回数の維持用量が、３週間ごとに患者に投与されてよい。
ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）及び／もしくは抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体または化学療法剤が組み合わされて投与されてよいが、患者は、任意選択により阻害剤（または化学療法剤）と１種または複数種の（追加の）化学療法剤（複数可）との組み合わせにより処置される。本明細書における例示的な化学療法剤としては、ゲムシタビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フルオロピリミジン（例えば、５−ＦＵ）、パクリタキセル（例えば、ｎａｂ−パクリタキセル）、ドセタキセル、トポテカン、カペシタビン、テモゾロミド、インターフェロン−アルファ、及び／またはリポソーマルドキソルビシン（例えば、ＰＥＧ化リポソーマルドキソルビシン）が挙げられる。いくつかの実施形態では、化学療法剤のうち少なくとも１種が、カルボプラチンまたはパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、化学療法剤のうち少なくとも１種が、カルボプラチンまたはゲムシタビンである。併用投与としては、別個の製剤または単一の医薬製剤を使用した同時投与または並行投与、及び好ましくは両方（または全て）の活性剤が、それらの生物活性を同時に発揮する期間が存在する、任意順序での連続投与が挙げられる。したがって、化学療法剤は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）の投与前、またはその投与後に投与されてよい。本実施形態では、化学療法剤の少なくとも１回の投与とＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）の少なくとも１回の投与との間のタイミングは、好ましくはおよそ１か月以下、最も好ましくはおよそ２週間以下である。あるいは、化学療法剤及び阻害剤は、単一の製剤または別個の製剤で並行して患者に投与される。化学療法剤（例えば、カルボプラチン及び／またはパクリタキセル）とＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）との組み合わせによる処置は、相乗的な治療利益、または相加的治療利益を超える治療利益を患者にもたらす場合がある。
例えば、卵巣癌の療法について、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）及び／または抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、白金化合物（例えば、カルボプラチン）、パクリタキセルもしくはドセタキセルなどのタキソール、トポテカン、またはリポソーマルドキソルビシンなどの化学療法剤が挙げられる。
例えば、進行期上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌の療法について、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）及び／または抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、カルボプラチン、パクリタキセル及び／またはゲムシタビンなどの化学療法剤が挙げられる。
例えば、白金感受性上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌の療法について、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）及び／または抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、カルボプラチン及びゲムシタビンなどの化学療法剤が挙げられる。
例えば、白金抵抗性再発性上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌の療法について、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）及び／または抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、パクリタキセル、トポテカン、またはＰＥＧ化リポソーマルドキソルビシンなどの化学療法剤が挙げられる。
例えば、乳癌の療法について、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）及び／または抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、カペシタビン、及びパクリタキセル（例えば、ｎａｂ−パクリタキセル）またはドセタキセルなどのタキソールなどの化学療法剤が挙げられる。
例えば、膠芽腫の療法について、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）及び／または抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、テモゾロミドなどの化学療法剤が挙げられ、任意選択で放射線療法と組み合わされる。
例えば、結腸直腸癌の療法について、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）及び／または抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、フルオロピリミジン（例えば、５−ＦＵ）、パクリタキセル、シスプラチン、トポテカン、イリノテカン、フルオロピリミジン−オキサリプラチン、フルオロピリミジン−イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ４（５−ＦＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン）、及びＩＦＬ（イリノテカン、５−ＦＵ、ロイコボリン）などの化学療法剤が挙げられる。
例えば、腎細胞癌の療法について、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）及び／または抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、インターフェロン−アルファ２ａなどの化学療法剤が挙げられる。
例えば、子宮頸癌の療法について、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）及び／または抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、パクリタキセル、シスプラチン、トポテカン、シスプラチンと組み合わせたパクリタキセル、及びトポテカンと組み合わせたパクリタキセルなどの化学療法剤が挙げられる。
投与される場合、化学療法剤は、通常その既知の投与量で投与されるか、または薬物の複合作用もしくは化学療法剤の投与に起因する負の副作用ゆえに、任意選択により低用量で投与される。このような化学療法剤の調製及び投薬スケジュールは、製造業者の説明書に従って、または当業者により経験的に決定されるように使用されてよい。化学療法剤がパクリタキセルである場合、好ましくは、化学療法剤は、約１３０ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２（例えば、およそ１７５ｍｇ／ｍ２）の用量で、例えば３週間に１回、３時間にわたり投与される。化学療法剤がカルボプラチンである場合、好ましくは、化学療法剤は、患者の既存の腎機能または腎機能及び所望の血小板最低値に基づくＣａｌｖｅｒｔ式を使用して、カルボプラチンの用量を算出することにより投与される。腎排泄は、カルボプラチンの主な排泄経路である。この投薬式の使用は、体表面積に基づく経験的用量算出と比較して、さもなければ過少投与（上記の平均腎機能を有する患者において）または過剰投与（腎機能障害を有する患者において）のいずれかをもたらす場合がある、処置前の患者の腎機能における変動の補償を可能にする。単剤のカルボプラチンを使用した４〜６ｍｇ／ｍＬ／分の目標ＡＵＣは、事前に処置した患者において最も適切な用量範囲を提供すると考えられる。
ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体、及び化学療法剤以外のその他の治療レジメンは、それらと組み合わされてよい。例えば、第２（第３、第４など）の化学療法剤（複数可）が投与されてよく、第２化学療法剤は、代謝拮抗化学療法剤、または代謝拮抗剤ではない化学療法剤である。例えば、第２化学療法剤は、タキサン（パクリタキセルまたはドセタキセルなど）、カペシタビン、または白金系化学療法剤（カルボプラチン、シスプラチン、またはオキサリプラチンなど）、アントラサイクリン（リポソーマルドキソルビシンを含む、ドキソルビシンなど）、トポテカン、ペメトレキセド、ビンカアルカロイド（ビノレルビンなど）、及びＴＬＫ２８６であってよい。異なる化学療法剤の「カクテル」が投与されてよい。
上記の同時投与薬剤のいずれかの好適な投与量は、現在使用されているものであり、薬剤及び阻害剤の複合作用（相乗効果）ゆえに低減されてよい。上記の治療レジメンに加えて、患者は、腫瘍及び／もしくは癌細胞の外科的除去、ならびに／または放射線療法を受けてよい。
ＶＥＧＦアンタゴニストが抗体（例えば、ベバシズマブ）である場合、好ましくは、投与抗体は、ネイキッド抗体である。投与されるＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブなど）は、細胞傷害剤と複合化されてよい。好ましくは、複合化及び／またはそれが結合する抗原は、細胞により内在化され、複合体が結合する癌細胞の死滅において複合体の治療有効性の増加をもたらす。好ましい実施形態では、細胞傷害剤は、癌細胞中の核酸を標的とするか、またはそれに干渉する。このような細胞傷害剤の例としては、メイタンシノイド、カリケアマイシン、リボヌクレアーゼ、及びＤＮＡエンドヌクレアーゼが挙げられる。
ＶＩ．製品またはキット
本発明の別の態様では、上記障害の処置、予防及び／または診断に有用な材料を含有する製品またはキットが提供される。製品またはキットは、容器及び容器上のまたは容器に付随するラベルまたは添付文書を含む。好適な容器としては、例えばボトル、バイアル、注射器、ＩＶ輸液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてよい。容器は、状態の処置、予防及び／または診断に効果的な、単独でまたは別の組成物と組み合わされる組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有してよい（例えば容器は、静脈内輸液バッグまたは皮下注射針により刺し通し可能な栓を有するバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも１種の活性薬剤が、本発明の抗体である（例えば、本開示の抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体または本開示の抗血管新生抗体、例えば抗ＶＥＧＦ抗体など）。ラベルまたは添付文書は、組成物が好適な状態の処置に使用されることを示している。さらに、製品またはキットは、（ａ）中に組成物を含有する第１容器（その組成物には本発明の抗体が含まれる）；及び（ｂ）中に組成物を含有する第２容器（その組成物には、さらなる細胞傷害剤またはさもなければ治療剤が含まれる）を含んでよい。本発明の本実施形態における製品は、組成物が特定の状態を処置するために使用され得ることを示す添付文書をさらに含んでよい。代替として、または追加として、製品またはキットは、薬学的に許容される緩衝液、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などを含む第２（または第３）容器をさらに含んでよい。製品またはキットは、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及び注射器を含む、商業的及び使用者の観点から望ましいその他の材料をさらに含んでよい。
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤及び任意選択の薬学的に許容される担体を含む医薬、ならびに個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた医薬の投与についての説明書を含む添付文書を含む、キットが本明細書で提供される。さらに、抗血管新生剤及び任意選択の薬学的に許容される担体を含む第１医薬、ならびにＯＸ４０結合アゴニスト及び任意選択の薬学的に許容される担体を含む第２医薬を含む、キットが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、第１医薬及び第２医薬の投与についての説明書を含む添付文書をさらに含む。さらに、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意選択の薬学的に許容される担体を含む医薬、ならびに個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、抗血管新生剤及び任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた医薬の投与についての説明書を含む添付文書を含む、キットが本明細書で提供される。
上記製品のいずれも、抗ＯＸ４０抗体及び／または抗血管新生剤の代わりに、またはそれに加えて、本発明の免疫複合体を含んでよいことが理解される。
本明細書は、当業者に本発明を実施させるのに十分なものであると考えられる。本明細書で示されるかつ説明されるものに加えて、本発明の様々な修正は、以上の説明から当業者には明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内のものとなるであろう。本明細書で引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の実施例の参照によってより完全に理解されるだろう。しかしながら、それらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示目的のものにすぎず、それらを考慮した様々な修正または変更は当業者に示唆され、かつ本出願の趣旨及び範囲内ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであると理解されたい。
実施例１：抗ＶＥＧＦ＋抗ＯＸ４０併用処置は、単剤処置よりも高い有効性を示した
癌処置のために異なる様式を組み合わせることは、腫瘍成長に対して有益な効果をもたらす場合がある。以下に記載されるように、抗ＶＥＧＦ処置によって、抗ＧＰ１２０（対照）処置マウスと比較して、腫瘍成長が減少した。抗ＯＸ４０処置は、単独ではほとんど活性を示さなかった。驚くべきことに、それ自体では抗腫瘍活性がほとんどないにもかかわらず、抗ＯＸ４０処置は、抗ＶＥＧＦ処置と組み合わせると、単剤投与または抗ＧＰ１２０処置と比較して、腫瘍成長阻害が優れることを実証した。理論に束縛されることを望むものではないが、抗ＶＥＧＦ＋抗ＯＸ４０併用処置で観察された活性の相乗的増強は、抗ＶＥＧＦ処置により誘導された腫瘍内樹状細胞活性化の増加に起因する場合があると仮定する。
本明細書に記載される結果は、抗ＯＸ４０処置と抗ＶＥＧＦ投与とを順序付けることで、療法が増強される場合があることを示唆する。例えば、理論に束縛されることを望むものではないが、抗ＶＥＧＦを最初に投与し（それによって樹状細胞活性化を増強して）、続いて抗ＯＸ４０療法を行うことが、処置薬を同時に投与するよりも効果的となる場合がある。しかしながら、抗ＶＥＧＦ処置の抗血管新生効果が脈管構造を枯渇させ、それによって白血球浸潤を制限する場合がある。したがって、理論に束縛されることを望むものではないが、抗ＶＥＧＦ処置の前に抗ＯＸ４０を投与することが、より有益な場合がある。
材料及び方法
ＣＴ２６マウス腫瘍モデル
６週齢メスのＢａｌｂ／Ｃマウスの右後側腹部に、１×１０５のＣＴ２６腫瘍細胞を含有する１００μｌのＨＢＳＳ＋マトリゲル（製造業者の仕様書に従う）を皮下接種した。腫瘍を約２週間成長させた。マウスを、１アーム当たりマウス１０匹の、４つの異なる実験アームにグループ分けした。腫瘍体積が１００〜３００ｍｍ３の範囲である、類似した腫瘍体積平均を有する群を選択した。
マウスに、０．１ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０またはアイソタイプ対照の抗ＧＰ１２０（陰性対照）を投与した。抗ＯＸ４０抗体は、クローンＯＸ−８６マウスＩｇＧ２ａ（ラット抗マウスＯＸ４０アゴニスト抗体のＯＸ−８６を、マウスＩｇＧ２ａ骨格上にクローニングすることにより生成した）であった。抗体を１日目に静脈内投与し、続いて０．１ｍｇ／ｋｇの同じ抗体を３週間の全処置期間中、１週間に３回腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。これらの同じ処置群に、５ｍｇ／ｋｇの抗ＶＥＧＦＡ（Ｂ２０）またはアイソタイプ対照の抗ＧＰ１２０（陰性対照）も１日目から３週間にわたって、１週間に２回ｉ．ｐ．投与した。
抗体を、滅菌ＰＢＳを用いて所望の濃度まで希釈し、１００または２００μｌの量で投与した。腫瘍体積を、実験の期間にわたりキャリパーによって定期的に測定した。１）マウスが瀕死の状態になった場合、２）腫瘍が潰瘍化した場合、または３）腫瘍体積が２０００ｍｍ３を超えた場合、マウスを安楽死させて実験から除外した。
フローサイトメトリー
抗ＶＥＧＦまたは抗ＧＰ１２０（対照）で処置したマウスから採取したＣＴ２６腫瘍で酵素消化を行い、単一細胞の懸濁液を回収した。その後、これらの細胞を、ＣＤ４５、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、Ｆ４／８０（マクロファージの排除に使用する）、Ｇｒ１（好中球及び顆粒球性骨髄細胞の排除に使用する）、ＭＨＣ−ＩＩ、ＯＸ４０Ｌ、及びＰＤ−Ｌ１に対する抗体のカクテルを使用してフローサイトメトリーのために染色した。Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒ（登録商標）７８０を使用して、フローサイトメトリー分析から死細胞を排除した。骨髄樹状細胞を、ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１−Ｆ４／８０−ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣＩＩ＋と定義してゲーティングした。非骨髄樹状細胞を、ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ−Ｇｒ１−Ｆ４／８０−ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣＩＩ＋と定義してゲーティングした。機能的マーカーであるＭＨＣＩＩ、ＰＤ−Ｌ１、及びＯＸ４０Ｌの発現を、次の抗体：ＰｅＣｙ７複合化抗ＭＨＣ−ＩＩ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＢＶ４２１複合化抗ＰＤ−Ｌ１（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、及びＰＥ複合化ＯＸ−４０Ｌを使用して、フローサイトメトリーの平均蛍光強度によって定量化した。
結果
腫瘍成長に対する抗ＯＸ４０及び抗ＶＥＧＦによる併用処置の効果を決定するために、マウスＣＴ２６腫瘍モデルを使用した。図１は、アイソタイプ対照を加えた抗ＶＥＧＦ処置が、抗ＧＰ１２０陰性対照投与と比較して、腫瘍成長を阻害したことを示す。対照的に、アイソタイプ対照を加えた抗ＯＸ４０は、本実験で抗ＧＰ１２０陰性対照投与と比較した場合、腫瘍成長の阻害をもたらすことはなかった。このことは、腫瘍成長阻害が観察された同じ抗体及び実験的腫瘍モデルを利用したその他の実験と矛盾する。理論に束縛されることを望むものではないが、抗ＯＸ４０処置が本実験で機能しなかった理由は、この群の平均出発腫瘍体積がより大きかったこと、及びＣＴ２６腫瘍モデルにおける抗ＯＸ４０の有効性が、腫瘍サイズ、特に腫瘍が２００ｍｍ３よりも大きい場合に劇的に影響を受けるということで説明される。ＣＴ２６腫瘍モデルにおける抗ＯＸ４０の有効性は、腫瘍サイズから悪影響を受ける場合があると考えられる。図１はまた、抗ＶＥＧＦ及び抗ＯＸ４０併用処置が、抗ＶＥＧＦまたは抗ＯＸ４０単独よりも優れた有効性を示したことを示す。
図２は、個々のマウスの腫瘍体積測定値を提供する。これらのデータは、抗ＶＥＧＦまたは抗ＯＸ４０単独よりも、抗ＶＥＧＦ及び抗ＯＸ４０併用処置の有効性が優れていることをさらに実証する。対照処置を受けたマウスの腫瘍成長と比較して、ＶＥＧＦ処置を受けたマウスは、腫瘍成長が５３％阻害された。抗ＯＸ４０処置単独では、上記対照処置を上回る３０％の腫瘍成長をもたらした。対照的に、抗ＶＥＧＦと抗ＯＸ４０との併用処置は、対照処置と比較して９４％の顕著な腫瘍成長阻害をもたらした。この処置群では、１０匹中９匹のマウスが腫瘍静止または退縮を示した。これらの結果は、各単独処置または対照処置と比較して、抗ＶＥＧＦ及び抗ＯＸ４０併用処置の相乗効果が優れていることを実証する。
次に、腫瘍内樹状細胞活性化に対する抗ＶＥＧＦ処置の効果を、ＣＴ２６腫瘍モデルで試験した。最初に、図３Ａにおいて、腫瘍内骨髄樹状細胞をアッセイした。ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１−Ｆ４／８０−ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣＩＩ＋骨髄樹状細胞中で、ＭＨＣクラスＩＩ、ＯＸ４０Ｌ、及びＰＤ−Ｌ１の発現の存在量を、各分子の平均蛍光強度を定量化することにより決定した。抗ＶＥＧＦ処置マウスからの骨髄樹状細胞は、抗ＧＰ１２０（対照）処置マウスからの細胞と比較して、より高度なＭＨＣＩＩ（ｐ＝０．００２）及びＯＸ４０Ｌ（ｐ＝０．００３）発現を有することが見出された。Ｔ細胞応答の負の制御因子であるＰＤ−Ｌ１発現は、２つの群（ｐ＝０．８１）間で統計的に区別できなかった。これらの結果は、抗ＶＥＧＦによる処置が、対照処置とは対照的に腫瘍樹状細胞の成熟を促進したことを示唆する。ＭＨＣクラスＩＩ及びＯＸ４０Ｌの発現を改善することで、樹状細胞が、より効果的に抗原を提示してＴ細胞を感作することができる。
図３Ｂは、非骨髄腫瘍内樹状細胞活性化に対する抗ＶＥＧＦ処置の効果を示す。ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ−Ｇｒ１−Ｆ４／８０−ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣＩＩ＋非骨髄樹状細胞中で、ＭＨＣクラスＩＩ、ならびにＰＤ−Ｌ１及びＯＸ４０Ｌの発現を、各分子の平均蛍光強度を定量化することにより決定した。骨髄樹状細胞と同様に、非骨髄樹状細胞もまた、抗ＶＥＧＦで処置した場合、対照処置よりも高いレベルのＭＨＣＩＩ（ｐ＝０．０３）及びＯＸ４０Ｌ（ｐ＝０．００２）を有意に発現した。
これらの結果は、抗ＶＥＧＦ処置が腫瘍樹状細胞の機能的表現型を改善することができ、これは抗腫瘍Ｔ細胞応答の増強をもたらし得る現象であることを示唆する。したがって、抗ＶＥＧＦ処置と、Ｔ細胞を標的とする免疫療法剤（例えば、抗ＯＸ４０）とを組み合わせることで、抗腫瘍応答を相乗的に増強することができる。

Claims (99)

  1. 個体における癌の処置方法またはその進行の遅延方法であって、前記個体に有効量の抗血管新生剤及びＯＸ４０結合アゴニストを投与することを含む、前記方法。
  2. 前記抗血管新生剤が、抗ＶＥＧＦＲ２抗体；抗ＶＥＧＦＲ１抗体；ＶＥＧＦ−ｔｒａｐ；二重特異性ＶＥＧＦ抗体；抗ＶＥＧＦアーム、抗ＶＥＧＦＲ１アーム、及び抗ＶＥＧＦＲ２アームから成る群から選択される２つのアームの組み合わせを含む二重特異性抗体；抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体；抗ＶＥＧＦＢ抗体；抗ＶＥＧＦＣ抗体；抗ＶＥＧＦＤ抗体；非ペプチド小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト；抗ＰＤＧＦＲ阻害剤；ならびに天然の血管新生阻害剤から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗血管新生剤が、ラムシルマブ、タニビルマブ、アフリベルセプト、イクルクマブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、ＭＰ−０２５０、バヌシズマブ、セバシズマブ、ＶＧＸ−１００、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、テラチニブ、ドビチニブ、セディラニブ、モテサニブ、スルファチニブ、アパチニブ、フォレチニブ、ファミチニブ、イマチニブ、及びチボザニブから成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記抗血管新生剤が、抗血管新生抗体である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記抗血管新生抗体が、モノクローナル抗体である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記抗血管新生抗体が、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項４または請求項５に記載の方法。
  7. 前記抗血管新生剤が、ＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
  8. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、ＶＥＧＦの発現レベルまたは生物活性を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少させる、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ＶＥＧＦが、ＶＥＧＦ（８−１０９）、ＶＥＧＦ（１−１０９）、またはＶＥＧＦ１６５である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、前記ＶＥＧＦアンタゴニストで処置する前の樹状細胞上のＭＨＣクラスＩＩ発現と比較して、樹状細胞上のＭＨＣクラスＩＩ発現を増加させる、請求項７に記載の方法。
  11. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、前記ＶＥＧＦアンタゴニストで処置する前の樹状細胞上のＯＸ４０Ｌ発現と比較して、樹状細胞上のＯＸ４０Ｌ発現を増加させる、請求項７に記載の方法。
  12. 前記樹状細胞が、骨髄樹状細胞である、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
  13. 前記樹状細胞が、非骨髄樹状細胞である、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
  14. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、ＶＥＧＦに特異的に結合する可溶性ＶＥＧＦ受容体または可溶性ＶＥＧＦ受容体断片を含む、請求項７に記載の方法。
  15. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、キメラＶＥＧＦ受容体タンパク質である、請求項７に記載の方法。
  16. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、遺伝子治療により投与される、請求項７に記載の方法。
  17. 前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項７に記載の方法。
  18. 前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記抗ＶＥＧＦ抗体が、Ａ４．６．１エピトープに結合する、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含む機能的エピトープに結合する、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３、及びＱ８９を含む機能的エピトープに結合する、請求項１７に記載の方法。
  22. 前記抗ＶＥＧＦ抗体が、Ｇ６シリーズ抗体である、請求項１７に記載の方法。
  23. 前記抗ＶＥＧＦ抗体が、Ｂ２０シリーズ抗体である、請求項１７に記載の方法。
  24. 前記抗ＶＥＧＦ抗体が、モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１７に記載の方法。
  25. 前記モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１４）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１７に記載の方法。
  27. 前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ ＶＳＳ（配列番号：２１５）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１７に記載の方法。
  28. 前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１４）の前記アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ ＶＳＳ（配列番号：２１５）の前記アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１７に記載の方法。
  29. 前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む、請求項１７に記載の方法。
  30. 前記ＯＸ４０結合アゴニストが、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンから成る群から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記ＯＸ４０結合アゴニストが、三量体ＯＸ４０Ｌ−Ｆｃタンパク質である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記ＯＸ４０結合アゴニストが、ＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含むＯＸ４０Ｌアゴニスト断片である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記ＯＸ４０結合アゴニストが、ヒトＯＸ４０と結合するＯＸ４０アゴニスト抗体である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、全長ヒトＩｇＧ１抗体である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記細胞が、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記細胞がＴｒｅｇ細胞である、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記枯渇が、ＡＤＣＣ及び／または食作用によるものである、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記枯渇が、ＡＤＣＣによるものである、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、約０．４５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する、請求項３３に記載の方法。
  41. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、約０．４ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する、請求項４０に記載の方法。
  42. ＯＸ４０アゴニスト抗体の結合親和性が、ラジオイムノアッセイを使用して決定される、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
  43. ヒトＯＸ４０への結合が、０．２ｕｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する、請求項３３に記載の方法。
  44. ヒトＯＸ４０への結合が、０．３ｕｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する、請求項３３に記載の方法。
  45. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体で処置する前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞増殖を増加させる、かつ／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を一層増加させる、請求項３３〜４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記サイトカインが、ガンマインターフェロンである、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、メモリーＴ細胞増殖を増加させる、かつ／または前記メモリー細胞によるサイトカイン産生を一層増加させる、請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記サイトカインが、ガンマインターフェロンである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、Ｔｒｅｇ機能を阻害する、請求項３３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する、請求項４９に記載の方法。
  51. エフェクターＴ細胞機能が、エフェクターＴ細胞増殖及び／またはサイトカイン産生である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記エフェクターＴ細胞が、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である、請求項５０または請求項５１に記載の方法。
  53. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、ＯＸ４０を発現する標的細胞でのＯＸ４０シグナル伝達を増加させる、請求項３３〜５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. ＯＸ４０シグナル伝達が、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達をモニターすることにより検出される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、４０℃で２週間処置した後も安定している、請求項３３〜５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する突然変異を含むバリアントＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含み、前記抗体が、天然配列ＩｇＧ１ Ｆｃ部分を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体と比較して、減少した活性を有する、請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、ＤＡＮＡ突然変異を含むバリアントＦｃ部分を含む、請求項５６に記載の方法。
  58. ＯＸ４０アゴニスト抗体架橋が、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体機能に必要である、請求項３３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ｉ）配列番号：２、８または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号：３、１０、１１、１２、１３または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号：４、１５、または１９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ならびに（ｉｖ）配列番号：５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号：７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む（ａ）ＶＨドメインを含む、請求項３３〜５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号：２の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号：２の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項５９に記載の方法。
  62. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、（ａ）配列番号：２の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号：３の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号：４の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号：５の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号：６の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号：２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項５９に記載の方法。
  63. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０８、１１４、１１６、２３３、または２３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む、請求項３３〜６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０９、１１５または１１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項３３〜６３のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：５６の前記アミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む、請求項３３〜６４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する前記ＯＸ４０アゴニストＶＨ配列が、前記参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する、請求項６５に記載の方法。
  67. 合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：５６において置換、挿入、かつ／または欠失されている、請求項６５または請求項６６に記載の方法。
  68. 前記ＯＸ４０アゴニストＶＨが、（ａ）配列番号：２の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号：３の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号：４の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：５７の前記アミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項３３〜６８のいずれか１項に記載の方法。
  70. 少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する前記ＯＸ４０アゴニストＶＬ配列が、前記参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体が、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する、請求項６９に記載の方法。
  71. 合計で１〜１０のアミノ酸が、配列番号：５７において置換、挿入、かつ／または欠失されている、請求項６９または７０に記載の方法。
  72. 前記ＯＸ４０アゴニストＶＬが、（ａ）配列番号：５の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号：６の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号：７の前記アミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む、請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の方法。
  73. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：５６のＶＨ配列を含む、請求項３３〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  74. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：５７のＶＬ配列を含む、請求項３３〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  75. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：５６のＶＨ配列及び配列番号：５７のＶＬ配列を含む、請求項３３〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  76. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：９４のＶＨ配列を含む、請求項３３〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  77. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：９５のＶＬ配列を含む、請求項３３〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  78. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：９４のＶＨ配列及び配列番号：９５のＶＬ配列を含む、請求項３３〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：９６のＶＨ配列を含む、請求項３３〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  80. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：９７のＶＬ配列を含む、請求項３３〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  81. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、配列番号：９６のＶＨ配列及び配列番号：９７のＶＬ配列を含む、請求項３３〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  82. 前記ＯＸ４０アゴニスト抗体が、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２、またはＭＥＤＩ６３８３である、請求項３３に記載の方法。
  83. 前記癌が、肺癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵管癌、腹膜癌、腎癌、腎臓癌、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、膵臓癌、軟部肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、中皮腫、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌、または肝臓癌である、請求項１〜８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記癌が婦人科癌である、請求項１〜８２のいずれか１項に記載の方法。
  85. 前記癌が、進行性、難治性、再発性、化学療法抵抗性、及び／または白金抵抗性である、請求項１〜８４のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記個体が癌を有する、または癌と診断されている、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. 前記処置が、前記処置の中止後に前記個体において持続応答をもたらす、請求項１〜８６のいずれか１項に記載の方法。
  88. 前記ＯＸ４０結合アゴニストが、前記抗血管新生剤の前に、前記抗血管新生剤と同時に、または前記抗血管新生剤の後に投与される、請求項１〜８７のいずれか１項に記載の方法。
  89. 前記個体がヒトである、請求項１〜８８のいずれか１項に記載の方法。
  90. 前記抗血管新生剤及び／または前記ＯＸ４０結合アゴニストが、静脈内に、筋肉内に、皮下に、脳脊髄内に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、関節内に、滑液嚢内に、または鼻腔内に投与される、請求項１〜８９のいずれか１項に記載の方法。
  91. 癌を処置する、またはその進行を遅延させるために化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の方法。
  92. 個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための医薬の製造における抗血管新生剤の使用であって、前記医薬が、前記抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含み、前記処置が、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた前記医薬の投与を含む、前記使用。
  93. 個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための医薬の製造におけるＯＸ４０結合アゴニストの使用であって、前記医薬が、前記ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含み、前記処置が、抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた前記医薬の投与を含む、前記使用。
  94. 個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる際に使用するための、抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物であって、前記処置が、第２組成物と組み合わせた前記組成物の投与を含み、前記第２組成物が、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む、前記組成物。
  95. 個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる際に使用するための、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物であって、前記処置が、第２組成物と組み合わせた前記組成物の投与を含み、前記第２組成物が、抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む、前記組成物。
  96. 抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む医薬、ならびに個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた前記医薬の投与についての説明書を含む添付文書を含む、キット。
  97. 抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む第１医薬、ならびにＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む第２医薬を含む、キット。
  98. 前記キットが、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、前記第１医薬及び前記第２医薬の投与についての説明書を含む添付文書をさらに含む、請求項９７に記載のキット。
  99. ＯＸ４０結合アゴニスト及び任意の薬学的に許容される担体を含む医薬、ならびに個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、抗血管新生剤及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた前記医薬の投与についての説明書を含む添付文書を含む、キット。
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