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Description
本発明の他の好ましい実施態様では、ワクチンは組換えワクチン又は死滅ワクチンである。本発明の例示的な実施態様では、PEDVは、例えば化学的不活化剤による処理によって化学的に不活化され、前記不活化剤は、エチレンイミン、バイナリーエチレンイミン、アセチルエチレンイミン及び前記の混合物から成る群から選択される化合物を含む。好ましい実施態様では、PEDVはバイナリーエチレンイミンによる処理によって化学的に不活化される。
さらに他の本発明の実施態様では、ワクチンはさらにアジュバントを含む。好ましい実施態様では、アジュバントはEMULSIGEN(商標)系水中油エマルジョンである。
本発明のある実施態様では、ワクチンは組換えワクチンである。好ましい実施態様では、そのような組換えワクチンは1つ以上の免疫原性成分を含み、前記免疫原性成分は、PEDVスパイクタンパク質の抗原をコードする単離核酸(当該組換えスパイクポリペプチドは配列番号:3、7、9又は14と少なくとも90%の相同性を有する)、a）の単離核酸を含むベクター、a）の核酸によってコードされる組換えPEDVスパイクタンパク質、及び/又は前記の任意の組み合わせから成る群から選択される。場合によって、そのような組換えワクチンは医薬的に許容できる担体及び/又は賦形剤を含む。ある実施態様では、賦形剤は1つ以上のアジュバントである。好ましくは、アジュバントはEMULSIGEN(商標)水中油エマルジョン系アジュバントである。
本発明のさらに別の特徴では、組換えワクチンはさらに1つ以上の追加の抗原を含み、例えば、追加の抗原はPEDVの構造タンパク質M、E又はNでありうる。
別の実施態様では、組換えワクチンは、単離核酸、ベクター、組換えPEDVスパイクタンパク質、及び/又は後者の少なくとも2つの組み合わせであることができる免疫原性成分を含む。
さらに他の本発明の実施態様では、ワクチンはさらにアジュバントを含む。好ましい実施態様では、アジュバントはEMULSIGEN(商標)系水中油エマルジョンである。
本発明のある実施態様では、ワクチンは組換えワクチンである。好ましい実施態様では、そのような組換えワクチンは1つ以上の免疫原性成分を含み、前記免疫原性成分は、PEDVスパイクタンパク質の抗原をコードする単離核酸(当該組換えスパイクポリペプチドは配列番号:3、7、9又は14と少なくとも90%の相同性を有する)、a）の単離核酸を含むベクター、a）の核酸によってコードされる組換えPEDVスパイクタンパク質、及び/又は前記の任意の組み合わせから成る群から選択される。場合によって、そのような組換えワクチンは医薬的に許容できる担体及び/又は賦形剤を含む。ある実施態様では、賦形剤は1つ以上のアジュバントである。好ましくは、アジュバントはEMULSIGEN(商標)水中油エマルジョン系アジュバントである。
本発明のさらに別の特徴では、組換えワクチンはさらに1つ以上の追加の抗原を含み、例えば、追加の抗原はPEDVの構造タンパク質M、E又はNでありうる。
別の実施態様では、組換えワクチンは、単離核酸、ベクター、組換えPEDVスパイクタンパク質、及び/又は後者の少なくとも2つの組み合わせであることができる免疫原性成分を含む。
本発明のさらに別の実施態様は、PEDV関連疾患に対してブタをワクチン免疫するためのキットを含み、前記キットは、ワクチンをブタに投与することができるディスペンサー及び本明細書に記載するPEDVワクチンを含む。
本発明の実施態様は、請求項5に記載のブタ流行性下痢ワクチンを製造する方法を含み、前記方法は以下の工程を含む:（a）サル細胞にPEDVを接種する工程;（b）接種したサル細胞をインキュベートする工程；（c）接種細胞からPEDVを採集する工程；及び（d）採集細胞を化学的不活化剤（好ましくは、エチレンイミン、バイナリーエチレンイミン、アセチルエチレンイミン又は前記の混合物から成る群から選択される化合物）で処理し、不活化PEDVワクチンを形成する工程。好ましい実施態様では、前記方法は以下のPEDVを含む: 配列番号:1によってコードされるか又は配列番号:1の配列を含む；及び/又は、配列番号:1のRNA等価物を含むPEDV；その配列が配列番号:1と少なくとも99%同一である；及び/又は配列番号:1のRNA等価物と少なくとも99%同一である；そのスパイクタンパク質が配列番号:2、6、8又は13の核酸配列によってコードされる；そのスパイクタンパク質が配列番号:2、6、8又は13と少なくとも90%同一である核酸配列によってコードされる；配列番号:15によってコードされる；又はその配列が配列番号:15と少なくとも99%同一である。
ある実施態様では、前記方法は、配列番号:1及び/又は配列番号:15を含む遺伝子グループ2aのPEDVを含む。前記方法のまた別の実施態様では、接種されるサル細胞はVero細胞である。前記方法の好ましい実施態様では、化学的不活化剤にはバイナリーエチレンイミンが含まれる。前記方法はさらに、PEDVワクチンにアジュバントを添加する工程を含むことができ、好ましくは、アジュバントはEMULSIGEN(商標)水中油エマルジョン系アジュバントである。
本発明の実施態様は、請求項5に記載のブタ流行性下痢ワクチンを製造する方法を含み、前記方法は以下の工程を含む:（a）サル細胞にPEDVを接種する工程;（b）接種したサル細胞をインキュベートする工程；（c）接種細胞からPEDVを採集する工程；及び（d）採集細胞を化学的不活化剤（好ましくは、エチレンイミン、バイナリーエチレンイミン、アセチルエチレンイミン又は前記の混合物から成る群から選択される化合物）で処理し、不活化PEDVワクチンを形成する工程。好ましい実施態様では、前記方法は以下のPEDVを含む: 配列番号:1によってコードされるか又は配列番号:1の配列を含む；及び/又は、配列番号:1のRNA等価物を含むPEDV；その配列が配列番号:1と少なくとも99%同一である；及び/又は配列番号:1のRNA等価物と少なくとも99%同一である；そのスパイクタンパク質が配列番号:2、6、8又は13の核酸配列によってコードされる；そのスパイクタンパク質が配列番号:2、6、8又は13と少なくとも90%同一である核酸配列によってコードされる；配列番号:15によってコードされる；又はその配列が配列番号:15と少なくとも99%同一である。
ある実施態様では、前記方法は、配列番号:1及び/又は配列番号:15を含む遺伝子グループ2aのPEDVを含む。前記方法のまた別の実施態様では、接種されるサル細胞はVero細胞である。前記方法の好ましい実施態様では、化学的不活化剤にはバイナリーエチレンイミンが含まれる。前記方法はさらに、PEDVワクチンにアジュバントを添加する工程を含むことができ、好ましくは、アジュバントはEMULSIGEN(商標)水中油エマルジョン系アジュバントである。
本発明の別の実施態様は組換えワクチンを製造する方法を含み、前記方法は、宿主細胞でPEDVの１つ以上の抗原を発現させる工程、及びPEDV発現細胞から1つ以上の抗原を採集する工程を含む。そのような実施態様の1つでは、前記方法は1つ以上の抗原を含み、前記抗原は、PEDVスパイクタンパク質の抗原をコードする単離核酸（当該組換えスパイクポリペプチドは配列番号:3、7、9又は14と少なくとも90%の相同性を有する)、a）の単離核酸を含むベクター、a）の核酸によってコードされる組換えPEDVスパイクタンパク質、及び前記の任意の組み合わせを含む。ある例示的な実施態様では、PEDVの1つ以上の抗原は組換えバキュロウイルスベクターによって発現される。前記方法は、昆虫細胞で発現されるPEDVの1つ以上の抗原を含むことができる。ある実施態様はさらに、当該PEDVワクチンへのアジュバントの添加を含み、好ましくは、アジュバントはEMULSIGEN(商標)水中油エマルジョン系アジュバントである。
より一般的な関係では、当業者に公知の多様な化学的不活化剤を用いて、当該ウイルスを不活化することができる。エチレンイミン及び関連する誘導体、例えばバイナリーエチレンイミン（BEI）及びアセチルエチレンイミンが、PEDウイルスの不活化で使用される適切な化学不活化剤の例である。他の化学不活化剤、例えばベータ-プロピオラクトン、アルデヒド（例えばホルムアルデヒド）及び/又は洗剤（例えばTween(商標)洗剤、Triton(商標)X又はアルキルトリメチルアンモニウム塩）もまたウイルスの不活化に用いることができる。不活化は、当業者に公知の標準的な方法を用いて実施できる。サンプルを周期的な時間間隔で処理し、残留する生存ウイルスをアッセイすることができる。適切な細胞株における細胞変性効果及び/又は適切な特異的モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体による蛍光染色のモニタリングを用いて、残留生存ウイルスの存在を検出できる。
より一般的な関係では、当業者に公知の多様な化学的不活化剤を用いて、当該ウイルスを不活化することができる。エチレンイミン及び関連する誘導体、例えばバイナリーエチレンイミン（BEI）及びアセチルエチレンイミンが、PEDウイルスの不活化で使用される適切な化学不活化剤の例である。他の化学不活化剤、例えばベータ-プロピオラクトン、アルデヒド（例えばホルムアルデヒド）及び/又は洗剤（例えばTween(商標)洗剤、Triton(商標)X又はアルキルトリメチルアンモニウム塩）もまたウイルスの不活化に用いることができる。不活化は、当業者に公知の標準的な方法を用いて実施できる。サンプルを周期的な時間間隔で処理し、残留する生存ウイルスをアッセイすることができる。適切な細胞株における細胞変性効果及び/又は適切な特異的モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体による蛍光染色のモニタリングを用いて、残留生存ウイルスの存在を検出できる。
BEIによる不活化は、ストックBEI溶液（例えば0.1−0.2Mの2-ブロモ-エチルアミンヒドロクロリドを0.1−0.2NのNaOH水溶液に添加することによって生成される溶液）をウイルス液と約1−5mMのBEI最終濃度で混合することによって達成できる。不活化は、一般的にはBEI-ウイルス混合物を35−40℃(例えば37℃)で定常的に混合しながら24−72時間保持することによって実施される。ウイルス不活化は、チオ硫酸ナトリウム溶液をBEI濃度過剰の最終濃度に添加し続いて混合することによって停止させることができる（例えば、BEIの体積の17%でチオ硫酸ナトリウムを添加して過剰なBEIを中和する）。
本免疫原性組成物は通常アジュバントを含み、さらに所望の場合には、1つ以上の乳化剤（例えばTween(商標)洗剤）が不活化/死滅PEDVに取り込まれる。適切なアジュバントには、例えばビタミンEアセテートソルビリゼート、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム又は酸化アルミニウム（鉱物）油エマルジョン、非イオン性洗剤、スクアレン及びサポニンが含まれる。使用できる他のアジュバントには油基剤アジュバント、例えばフロイントの完全アジュバント（FCA）及びフロイントの不完全アジュバント（FIA）が含まれる。架橋オレフィン性不飽和カルボン酸ポリマー、例えばCARBOPOL(商標)971ポリマーが、本不活化PEDV免疫原性組成物での使用に特に適切なアジュバントであることが見出されている。
適切な水中油エマルジョンの例は、EMULSIGEN(商標)系アジュバント、例えばEMULSIGEN(商標)（水中油エマルジョン）、EMULSIGEN-D(商標)（水中油）（臭化ジメチルジオクタデシルアンモニウムを含む（DDA））、EMULSIGEN-P(商標)（水中油）（特許の免疫刺激物を含む）、EMULSIGEN-75(商標)（架橋ポリマーを含む水中油を構成する二重アジュバント）、及びEMULSIGEN(商標)-BCL（動物起源の成分を含まない水中油エマルジョン）（MVP Technologies, Inc. Omaha, Nebr., USA）である。不活化PEDV又は組換えPEDVタンパク質を含む医薬/ワクチン組成物は、水中油エマルジョン、好ましくはそのようなEMULSIGEN(商標)系アジュバント、より好ましくはEMULSIGEN(商標)（動物起原の成分を含まない水中油エマルジョン）及びEMULSIGEN(商標)-BCL（動物起原の成分を含まない水中油エマルジョン）により効果的に免疫賦活が補助された。
本免疫原性組成物は通常アジュバントを含み、さらに所望の場合には、1つ以上の乳化剤（例えばTween(商標)洗剤）が不活化/死滅PEDVに取り込まれる。適切なアジュバントには、例えばビタミンEアセテートソルビリゼート、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム又は酸化アルミニウム（鉱物）油エマルジョン、非イオン性洗剤、スクアレン及びサポニンが含まれる。使用できる他のアジュバントには油基剤アジュバント、例えばフロイントの完全アジュバント（FCA）及びフロイントの不完全アジュバント（FIA）が含まれる。架橋オレフィン性不飽和カルボン酸ポリマー、例えばCARBOPOL(商標)971ポリマーが、本不活化PEDV免疫原性組成物での使用に特に適切なアジュバントであることが見出されている。
適切な水中油エマルジョンの例は、EMULSIGEN(商標)系アジュバント、例えばEMULSIGEN(商標)（水中油エマルジョン）、EMULSIGEN-D(商標)（水中油）（臭化ジメチルジオクタデシルアンモニウムを含む（DDA））、EMULSIGEN-P(商標)（水中油）（特許の免疫刺激物を含む）、EMULSIGEN-75(商標)（架橋ポリマーを含む水中油を構成する二重アジュバント）、及びEMULSIGEN(商標)-BCL（動物起源の成分を含まない水中油エマルジョン）（MVP Technologies, Inc. Omaha, Nebr., USA）である。不活化PEDV又は組換えPEDVタンパク質を含む医薬/ワクチン組成物は、水中油エマルジョン、好ましくはそのようなEMULSIGEN(商標)系アジュバント、より好ましくはEMULSIGEN(商標)（動物起原の成分を含まない水中油エマルジョン）及びEMULSIGEN(商標)-BCL（動物起原の成分を含まない水中油エマルジョン）により効果的に免疫賦活が補助された。
エマルジョンは特に以下をベースにすることができる：軽質流動パラフィン油（欧州局法タイプ）；イソプレノイド油、例えばスクワラン又はスクワレン；アルケン（特にイソブテン又はデセン）のオリゴマー化から生じる油；酸又はアルコールのエステルで、前記は直鎖アルキル基、より具体的には植物油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールジ(カプリレート/カプレート)、グリセリルトリ-(カプリレート/カプレート)又はプロピレングリコールジオレエートを含む；分枝脂肪酸又はアルコールのエステル、特にイソステアリン酸エステル。油は乳化剤と組み合わせて用いられる。乳化剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤、特にソルビタンのエステル、マンニドのエステル（例えばオレイン酸アンヒドロマンニトール）、グリコールのエステル、ポリグリセロールのエステル、プロピレングリコールのエステル、及びオレイン酸、イソステアリン酸、リシノール酸、又はヒドロキシステアリン酸のエステル（前記は場合によってエトキシル化される）、並びにポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンコポリマーブロック、特にプルロニック製品、特にL121である。以下を参照されたい：Hunter et al. The Theory and Practical Application of Adjuvants（Ed.Stewart-Tull, D. E. S.）；JohnWiley and Sons, NY, pp51-94, 1995；及びTodd et al. Vaccine 15:564-570, 1997。例示的アジュバントは、以下の論文（“Vaccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach”（Ed. M. Powell and M. Newman）Plenum Press, 1995）の147ページに記載されているSPTエマルジョン及び同書の183ページに記載されているエマルジョンMF59である。
適切な水中油エマルジョンの例は、EMULSIGEN(商標)系アジュバント、例えばEMULSIGEN(商標)（水中油エマルジョンo/w）、EMULSIGEN-D(商標)（ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（DDA）を含む水中油（o/w））、EMULSIGEN-P(商標)（特許の免疫刺激剤を含む水中油（o/w））、EMULSIGEN-75(商標)（架橋ポリマーを含む水中油（o/w）を構成する二重アジュバント）、及びEMULSIGEN(商標)-BCL（動物起源の成分を含まない油水中油エマルジョン）（MVP Technologies, Inc. Omaha, Nebr., USA）である。不活化PEDV又は組換えPEDVタンパク質を含む医薬/ワクチン組成物は、水中油エマルジョン、好ましくはそのようなEMULSIGEN(商標)系アジュバント、より好ましくはEMULSIGEN(商標)（水中油エマルジョン（o/w））及びEMULSIGEN(商標)-BCL（動物起原の成分を含まない水中油エマルジョン）により効果的に免疫賦活が補助された。
適切な水中油エマルジョンの例は、EMULSIGEN(商標)系アジュバント、例えばEMULSIGEN(商標)（水中油エマルジョンo/w）、EMULSIGEN-D(商標)（ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（DDA）を含む水中油（o/w））、EMULSIGEN-P(商標)（特許の免疫刺激剤を含む水中油（o/w））、EMULSIGEN-75(商標)（架橋ポリマーを含む水中油（o/w）を構成する二重アジュバント）、及びEMULSIGEN(商標)-BCL（動物起源の成分を含まない油水中油エマルジョン）（MVP Technologies, Inc. Omaha, Nebr., USA）である。不活化PEDV又は組換えPEDVタンパク質を含む医薬/ワクチン組成物は、水中油エマルジョン、好ましくはそのようなEMULSIGEN(商標)系アジュバント、より好ましくはEMULSIGEN(商標)（水中油エマルジョン（o/w））及びEMULSIGEN(商標)-BCL（動物起原の成分を含まない水中油エマルジョン）により効果的に免疫賦活が補助された。
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