JP5105524B2 - 多価鳥インフルエンザウイルス - Google Patents
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Description
本発明は、疾患の発生に直面しているワクチン接種感受性の鳥に予防接種するのに有用な、新規の多価鳥インフルエンザワクチンに関する。本発明はまた、家禽における鳥インフルエンザウイルス疾患を予防または軽減するための新規方法に関する。
鳥インフルエンザ(「AI」とも呼ばれる)は、鳥および他の家禽の急性かつ高度に接触伝染性のウイルス感染である。インフルエンザウイルスのように、鳥インフルエンザウイルスは、ヘマグルチニン(HA;Hと略されることもある)分子およびノイラミニダーゼ(NA;Nと略されることもある)分子における抗原の差異に基づくサブタイプで分類される。これらの分子は、季節ごとに「再集合」または「変異」する。鳥インフルエンザウイルスは絶えず変異するので、どの株が次の季節に再び現れるのかを予測できないことに起因して、ワクチンの調製は困難である。ワクチン調製のために使用される株は、製造条件下では非常に速い速度ではほとんど複製せず、その結果、特定の株の出現を待ち、次いでその株に対して保護する適切なワクチンを製造することは、実行可能な選択肢ではない。代表的には、特定の株の流行は、数ヶ月間続き、次いでおそらく数年間消失する。
一局面において、本発明は、鳥インフルエンザの予防または軽減において効果的であり、かつDIVA技術において使用され得、そして免疫応答の迅速な発生を提供するという利点をさらに有する、ワクチン組成物に関する。このワクチン組成物は、約200HA/用量より多いHA/用量比率を含み、より好ましくは、少なくとも約256HA/用量を含み、そして最も好ましくは、250〜300HA/用量の範囲にあり、そしてなおより望ましくは、約256〜300HA/用量である。本発明のワクチン組成物において、少なくとも300HA/用量を有することもまた、企図される。
一局面において、本発明は、約200HA/用量より多い総HA含量を有する、新規の多価鳥インフルエンザワクチンに関し、少なくとも約256HA/用量、好ましくは約256〜300HA/用量の範囲にある。
(POULVAC(登録商標)i−AI H5N9、H7N1に含まれる株)
POULVAC(登録商標)i−AI H5N9、H7N1のための鳥インフルエンザウイルスH5N9および鳥インフルエンザウイルスH7N1株を、地域の流行に基づいて選択した。いずれの株も、Instituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie(IZS),Italyから供給された。その有効性を、鶏のセロコンバージョンによって実証した。
アジュバントは、油中水(W/O)エマルジョンとして処方された、鉱油エマルジョンの十分に確立された免疫刺激効果に基づいて選択した。薬学グレードの軽油(NF)Drakeoil 5を、その処方物において使用する。
Arlacel 83V=セスキオレイン酸ソルビタン、モノエステルとジエステルとの等モル混合物;
CAS数=8007−43−9。これは、クリーム、エマルジョンおよび軟膏の調製において使用される。
Tween 80V=Polysorbate80=ポリオキシエチレン20モノオレイン酸ソルビタン;
CAS数=9005−65−6。これは、安定な水中油エマルジョンの調製において使用される。
0.5mlの用量が、家禽産業における使用のためには一般的である。
(血清学研究に基づいた有効性)
(1.予備的な用量応答研究)
予備的な用量滴定研究を、種々の抗原HAレベルに対する抗体応答を決定するために実施した。256、128、64または32HA単位の抗原濃度を含有する4つの実験的ワクチンを調製し、各々1つを使用して、2週齢および4週齢において10羽のSPF鶏に筋肉内ワクチン接種した。10羽の似ている鶏の群を、コントロールとしてワクチン接種しないままにした。各ワクチン接種前、ならびに二回目のワクチン接種から2週間後、6週間後および10週間後に血液サンプルを採取し、血清学をモニタリングした。血清のサンプルを、屋内でヘマグルチニン阻害(HI試験)を使用して評価し、そしてHI試験によってIstituto Zooprofilattico Sperimentale(IZS)においてもまた評価した。
研究室において得た結果は、IZSにおける結果よりも一般的に高かったが、2〜4倍希釈内であった(以下の表1を参照のこと)。128HA単位または256HA単位を含有する1回目のワクチン接種の2週間後、10羽全てのワクチン接種体は、少なくとも16HI単位(Fort Dodgeデータ)および4HI単位(IZS)を有した。ワクチンの2回目の投薬は、全ての鶏においてH5N9に対する強力な既往応答を誘導し、そして2週間後、少なくとも64HI単位の力価が、より高い力価のワクチンを投与した全ての鶏において見られた。
研究室において得られた結果は、また、IZSにおいて得られた結果よりも一般的に高かったが、差異は3〜8倍であり、H5N9についてよりも大きかった。いずれにしても、IZSの結果からより慎重な力価を考慮して、1回目のワクチン接種から2週間後、128HA単位または256HA単位を投与された全ての鶏は、少なくとも8HI単位の力価を有したことは明らかである。ワクチンの2回目の投与は、全ての鶏においてH7N1に対する非常に強力な既往応答を誘導し、2週間後、少なくとも512HI単位の力価が、より高い力価のワクチンを投与された全ての鳥において見られた。
HI幾何平均力価
IZSV:Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezieによって得られたHI力価
2w:1回目のワクチン接種および採血における年齢
4w:2回目のワクチン接種および採血における年齢
6w:2回目のワクチン接種および採血後、2週間、6週間、10週間または14週間
PR:未決定の結果
計算のために、血清が力価を有さなかった場合、その血清は力価1であるとみなした。
鶏におけるPOULVAC i−AI H5N9、H7N1の有効性を、以下の手順によって評価した。
20匹のSPF鶏を、両抗原について最小の力価(128HA単位)で処方した0.5mlの単回用量で、2週齢において筋肉内にワクチン接種した。ワクチンの2回目の投薬を、3週間後、その鶏が5週齢のときに与えた。20匹の類似の鶏を、比較のためにワクチン接種をしないコントロールとして飼った。血液サンプルを各ワクチン接種前および2回目のワクチン接種の3週間後に採取し、血清学をモニタリングした。血清サンプルを、屋内でのヘマグリチニン阻害(HI試験)を使用して評価し、HI試験によってIstituto Zooprofilattico Sperimentale(IZS)においても評価した。
研究室において得られた結果は、IZSにおける結果よりも一般的に高かったが、2〜4倍希釈の範囲内であった(以下の表2を参照のこと)。1回目のワクチン接種から3週間後、20匹全てのワクチン接種体は、少なくとも128HA単位(Fort Dodgeデータ)および64HA単位(IZS)を有した。このことは、POULVAC i−AI H5N9、H7N1の単回用量が、European Council(Council Directive 92/40/EEC)によって保護性であるとみなされる1:16のレベル以上に、H5N9に対する力価を誘導し得ることを示す。
研究室において得られた結果は、またIZSにおいて得られた結果よりも高かったが、3〜8倍の差異は、H5N9のものよりも大きかった。なぜ試験においてこの差異がこれほど広範なのかについては、まだ分かっていない。いずれにしても、IZSの結果からより慎重な力価を考慮して、1回目のワクチン接種から3週間後に20匹全てのワクチン接種体が少なくとも128HA単位の力価を有したことは明らかである。このことは、POULVAC i−AI H5N9、H7N1の単回用量が、European Council(Council Directive 92/40/EEC)によって保護性であるとみなされる1:16のレベル以上に、H7N1に対する力価を誘導し得ることを示す。
幾何平均力価として表現されたHI
この実施例のために、2つの公開されたテキストに対する参照がなされる:参考文献1:Capua et al.,Developments of a DIVA(Differentiating Infected from Vaccinated Animals)Strategy Using a Vaccine Containing a Herterologous Neuraminidase for the Control of Avian Influenza;Avian Pathology 32,47−55(2003);および参考文献2:Ellis et al.,Vacination of Chickens Against H5N1 Avian Influenza in the Face of an Outbreak Interrupts Virus Transmission。参考文献1は、競合者のワクチンH7N3の二回用量で、2週および4週にてワクチン接種された鳥が、6週にて、HIによって測定したところ45の幾何平均力価で血清を有し、13匹の鳥のうちの11匹が、1:16HI(保護性であるとみなされる)より大きい力価を達成したことを記している。3週齢において1回ワクチン接種し、6週において血清を採取した鳥は、HIによって測定したところ、19の幾何力価を示した。この場合において、13匹の鳥のうち8匹のみが、1:16より大きいHI力価を達成した。対照的に、本明細書中に記載されるH7N1画分の結果は、この結果よりも、単回用量プログラムおよび二回用量両方に対して顕著に高かった。参考文献2は、56日齢〜99日齢の範囲の鳥における、別の競合者のインフルエンザワクチンの単回用量でワクチン接種された鳥について記している。ワクチン接種から15日後、幾何平均力価は、HIによって測定したところ、60匹の鳥のうち32匹が、1:16以上のHI力価を示した。ワクチン接種から22日後、HIによって測定したところ、この幾何平均力価は33.9であり、60匹の鳥のうち49匹が1:16以上のHI力価を示した。しかしながら、本明細書中で得られた結果は、より卓越した有効性を実証しているようである。
(七面鳥における予防的ワクチン接種についてのPoulvac XXX有効性治験)
(結果の概要)
・この治験は、OIEであり、そしてAIおよびNDについてのNational Reference Laboratoryである、Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie, Padova, Italyにおいて実施した。
・治験は、以前の研究に基づいていたが、以下に対する予防的ワクチン接種のためのツールとしてPoulvac XXXの有効性を試験するために開発した:
−高度に適合したウイルス(A/Ty/Italy/8000/H7N3/2002)の再出現;
−国内の宿主に対する適合の程度が低い新規の株(A/ty/Italy/H5N2/1980)の導入;
−この治験を、感染性の用量を変えて、鶏および七面鳥において実施した。
・七面鳥を、8日齢、34日齢、60日齢において、Poulvac XXX、0.5ml/scでワクチン接種した。
・4つの実験群(2つのワクチン接種群および2つの非ワクチン接種群)があり、100ul/鼻腔内において104EID/50で、3回目のワクチン接種後21日にチャレンジした。
LPAI A/ty/Italy/8000/2002/H7N3
LPAI A/ty/Italy/H5N2/1980
・ワクチン接種されていないコントロールの群が1つ存在した。
・排出物(shedding)(気管および総排泄管スワブを、3日、5日、7日、10日、14日、20日にて収集)、血清学および臨床的徴候を評価した。
・EU指令92/40/ECにしたがって、ウイルスの単離を行った。
・EU指令92/40/ECにしたがって、ヘマグルチニン阻害試験を行った。
・Cattoli et al.,(2004),Avian Pathology,33(4),pp.432−437にしたがって、リアルタイムRT−PCRを行った。
・Capua et al.,(2003)Avian Pathology 32(1),47−55にしたがって、抗N抗体検出試験「DIVA」を行った。
・感染:RRT−PCR(気管または総排泄管)によるウイルス学陽性、ならびに「DIVA」試験に対するセロコンバージョンおよび陽性の組み合わせ。
・セロコンバージョン:少なくとも4logの増加(チャレンジ前およびチャレンジ後の力価)。
・ワクチン接種群と非ワクチン接種群との間の排出物の比較:Fisherの正確確率検定P値。
・チャレンジ前およびチャレンジ後の力価の比較:ノンパラメトリックサイン検定(同じ群内にチャレンジ前−後)およびWilcoxon(Mann−Whitney)2標本検定(異なる群の間の力価における増加の比較、すなわち、チャレンジ後のワクチン接種群と非ワクチン接種群との間の力価における増加の差異があるか否かを証明するため)。
七面鳥のH5N2 104EID/50チャレンジ
1.ワクチン接種された鳥対ワクチン接種されていない鳥の間の感染の達成の指標間の比較。
Fisherの正確確率検定P値=0.0005(<0.01)
有意性:ワクチン接種された鳥対ワクチン接種されていない鳥において感染が達成された鳥の数の間に、統計的に有意な差異が存在する。
Fisherの正確確率検定P値=0.0005(<0.01)
有意性:ワクチン接種された鳥において、排出物レベルは、ワクチン接種されていない鳥よりも有意に低かった。
ノンパラメトリックサイン検定:
非ワクチン接種:H5N2:P=0.0039(<0.01);H5N9:P=0.0039(<0.01)
ワクチン接種:H5N2:P=0.1797(>0.05);H5N9:P=0.0039(<0.01)。
有意性:ワクチン接種された鳥では、ウイルスのチャレンジに対する血清学的力価における上昇は、有意ではなかった。代わりにワクチン接種されていない鳥では、力価において有意な上昇が存在した。
1.ワクチン接種された鳥対ワクチン接種されていない鳥の間の感染の達成の指標間の比較。
Fisherの正確確率検定P値=0.001(<0.01)
有意性:ワクチン接種された鳥対ワクチン接種されていない鳥における感染の達成の間に、統計的に有意な差異が存在する。
Fisherの正確確率検定P値=0.0000(<0.01)
有意性:ワクチン接種された鳥において、排出物レベルは、ワクチン接種されていない鳥よりも有意に低かった。
ノンパラメトリックサイン検定:
非ワクチン接種:H7N1:P=0.0039(<0.01);H7N3:P=0.0039(<0.01)
ワクチン接種:H7N1:P=0.0020(<0.01);H7N3:P=0.0215(<0.05)。
有意性:ワクチン接種された鳥では、ウイルスのチャレンジに対する血清学的力価における上昇は、有意ではなかった。代わりにワクチン接種されていない鳥では、力価において有意な上昇が存在した。
非有意性:ワクチン接種された鳥において、ワクチン接種されていない鳥において観察されたものに匹敵する、チャレンジウイルスに対する血清学的力価における有意な上昇が存在した。
・3回投与(shot)プログラムにおけるPoulvac XXXは、以下のことが可能である:
・イタリアの七面鳥群に固有のH7N3株の104EID/50チャレンジにより感染する鳥の数、排出物および臨床的徴候を有意に低減する;
・新規の導入を模倣するために選択されたH5N2株の104EID/50チャレンジにより感染する鳥の数および排出物を有意に低減する。
・七面鳥における予防的ワクチン接種は、実験的な感染に対する群の感受性を低下させ、排出物レベルを有意に低下させた。
(結果の概要)
一般情報
・OIEであり、AIおよびNDのためのNational Reference Laboratoryである、Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie,Padova,Italyにおいて実施した。
−国内の宿主に対する適合の程度が低い新規の株(A/ty/Italy/H5N2/1980)の導入;
−この治験を、感染性の用量を変えて、鶏および七面鳥において実施した。
・鶏を、2週齢および5週齢において、Poulvac XXX、0.5ml/scでワクチン接種した。
・4つの実験群(2つのワクチン接種群および2つの非ワクチン接種群)があり、100ul/鼻腔内において106EID/50で、2回目のワクチン接種後21日にチャレンジした。
LPAI A/ty/Italy/8000/2002/H7N3
LPAI A/ty/Italy/H5N2/1980
・ワクチン接種されていないコントロールの群が1つ存在した。
・排出物(shedding)(気管および総排泄管スワブを、3日、5日、7日、10日、14日、20日にて収集)、血清学および臨床的徴候を評価した。
・EU指令92/40/ECにしたがって、ウイルスの単離を行った。
・EU指令92/40/ECにしたがって、ヘマグルチニン阻害試験を行った。
・Cattoli et al.,(2004),Avian Pathology,33(4),pp.432−437にしたがって、リアルタイムRT−PCRを行った。
・Capua et al.,(2003)Avian Pathology 32(1),47−55にしたがって、抗N抗体検出試験「DIVA」を行った。
・感染:RRT−PCR(気管または総排泄管)によるウイルス学陽性、ならびに「DIVA」試験に対するセロコンバージョンおよび陽性の組み合わせ。
・セロコンバージョン:少なくとも4logの増加(チャレンジ前およびチャレンジ後の力価)。
・ワクチン接種群と非ワクチン接種群との間の排出物の比較:Fisherの正確確率検定P値。
・チャレンジ前およびチャレンジ後の力価の比較:ノンパラメトリックサイン検定(同じ群内にチャレンジ前−後)およびWilcoxon(Mann−Whitney)2標本検定(異なる群の間の力価における増加の比較、すなわち、チャレンジ後のワクチン接種群と非ワクチン接種群との間の力価における増加の差異があるか否かを証明するため)。
鶏のH5N2 106EID/50チャレンジ
1.ワクチン接種された鳥対ワクチン接種されていない鳥の間の感染の達成の指標間の比較。
Fisherの正確確率検定P値=0.0433(<0.05)
有意性:ワクチン接種された鳥において、感染は達成されなかった。
Fisherの正確確率検定P値=0.0008(<0.01)
有意性:ワクチン接種された鳥において、排出物レベルは、ワクチン接種されていない鳥よりも有意に低かった(感染が達成されなかったため)。
ノンパラメトリックサイン検定:
非ワクチン接種:H5N2:P=0.0078(<0.01);H5N9:P=0.0078(<0.01)
ワクチン接種:H5N2:P=0.4531(>0.05);H5N9:P=0.6875(>0.05)。
有意性:ワクチン接種された鳥では、ウイルスのチャレンジに対する血清学的力価における上昇は、有意ではなかった(感染が達成されなかったため)。代わりにワクチン接種されていない鳥では、力価において有意な上昇が存在した。
1.ワクチン接種された鳥対ワクチン接種されていない鳥の間の感染の達成の指標間の比較。
Fisherの正確確率検定P値=0.0015(<0.01)
有意性:ワクチン接種された鳥において、感染は達成されなかった。
Fisherの正確確率検定P値=0.0000(<0.01)
有意性:ワクチン接種された鳥において、排出物レベルは、ワクチン接種されていない鳥よりも有意に低かった(感染が達成されなかったため)。
ノンパラメトリックサイン検定:
非ワクチン接種:H7N1:P=0.0020(<0.01);H7N3:P=0.0020(<0.01)
ワクチン接種:H7N1:P=0.0020(<0.01);H7N3:P=1.000(>0.05)。
有意性:ワクチン接種された鳥では、ウイルスのチャレンジに対する血清学的力価における有意な上昇は存在しなかった(感染が達成されなかったため)。代わりにワクチン接種されていない鳥では、力価において有意な上昇が存在した。
・2回投与(shot)プログラムにおけるPoulvac XXXは、以下のことが可能である:
・イタリアの七面鳥群に固有のH7N3株の106EID/50チャレンジにより感染する鳥の数、排出物および臨床的徴候を有意に低減する;
・新規の導入を模倣するために選択されたH5N2株の106EID/50チャレンジにより感染する鳥の数および排出物を有意に低減する。
・鶏における予防的ワクチン接種は、鶏における活性な感染の確率を予防した。
Claims (18)
- 鳥インフルエンザ感染を予防または軽減するためのワクチン組成物であって、該組成物は、少なくとも2つの鳥インフルエンザウイルス不活性化株を含み、合わせたヘマグルチニン(HA)の合計は該ワクチン組成物1用量当たり少なくとも200HAであり、該株の各々は少なくとも128HA/用量を提示し、さらにここで、該株のうちの少なくとも1つは鳥インフルエンザウイルスH5N9株であり、かつ該株のうちの少なくとも1つは鳥インフルエンザウイルスH7N1株である、ワクチン組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 少なくとも1つのさらなる家禽抗原をさらに含む、請求項1または2に記載のワクチン組成物。
- 前記キャリアは、水性キャリアおよびエマルジョンからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、請求項2または3に記載のワクチン組成物。
- 前記キャリアは、油中水エマルジョンである、請求項2、3または4のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記エマルジョンは少なくとも2つの界面活性剤を含む、請求項5に記載のワクチン組成物。
- 前記界面活性剤は、オレイン酸ソルビタンエステルおよびエチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックコポリマーからなる群より選択される、請求項6に記載のワクチン組成物。
- 前記エマルジョンは、少なくとも2つのオレイン酸ソルビタンエステルを含む、請求項7に記載のワクチン組成物。
- 前記エステルは、TWEEN(登録商標)80およびセスキオレイン酸ソルビタンエステルである、請求項8に記載のワクチン組成物。
- 鳥インフルエンザの発生を予防または軽減する方法であって、該方法は、家禽メンバーに、少なくとも2つの鳥インフルエンザ不活性化株を含むワクチン組成物を投与する工程を包含し、合わせたヘマグルチニン(HA)の合計は該ワクチン組成物1用量当たり少なくとも200HAであり、該株の各々は少なくとも128HA/用量を提示し、さらにここで、該株のうちの1つは鳥インフルエンザウイルスH5N9株であり、かつ該株のうちの少なくとも1つは鳥インフルエンザウイルスH7N1株である、方法。
- 前記ワクチン組成物は、水を飲むことまたは噴霧することによって投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記用量は、家禽メンバー当たり、0.25mL〜2.0mLの範囲内にある、請求項10に記載の方法。
- 前記ワクチンは、ただ1用量だけ投与される、請求項12に記載の方法。
- 鳥インフルエンザウイルス感染を予防または軽減するのに有効なワクチン組成物であって、該組成物は、少なくとも2つの鳥インフルエンザ不活性化株を含み、合わせたヘマグルチニン(HA)の合計は、該ワクチン組成物1用量当たり少なくとも250HAであり、該株の各々は1用量当たり少なくとも150HAを提示し、さらにここで、該株のうちの1つは鳥インフルエンザウイルスH5N9株であり、かつ該株のうちの少なくとも1つは鳥インフルエンザウイルスH7N1株であり、該組成物は本質的にオレイン酸ソルビタンエステルからなる2つの界面活性剤を含有する、組成物。
- 前記界面活性剤は、TWEEN(登録商標)80およびセスキオレイン酸ソルビタンである、請求項14に記載の組成物。
- 前記株の各々が、192HA/用量を提示する、請求項14または15に記載の組成物。
- 前記合計HA/用量が少なくとも300である、請求項1に記載の組成物。
- 前記合計HA/用量が256〜300の範囲内にある、請求項1に記載の組成物。
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