BRPI0516542B1 - composição de vacina bivalente eficaz na prevenção ou melhora de infecção pelo vírus da influenza aviária - Google Patents
composição de vacina bivalente eficaz na prevenção ou melhora de infecção pelo vírus da influenza aviária Download PDFInfo
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Abstract
composição de vacina eficaz na prevenção ou melhora de infecção pelo vírus da influenza aviária; método para prevenir ou melhorar a eclosão de infecção pelo vírus da influenza aviária. a invenção refere-se a uma composição de vacina que é eficaz na prevenção ou melhora de infecção pelo vírus da influenza aviária. a vacina contém pelo menos duas cepas inativadas do vírus da influenza aviária, onde o total de hemaglutinina (ha) combinada é de pelo menos cerca de 256 ha/dose da composição da vacina, e onde cada uma das cepas apresenta pelo menos cerca de 128 na/dose, e onde ainda uma das cepas tem o mesmo subtipo na que um vírus provocador, e onde pelo menos uma das cepas tem um subtipo na diferente do vírus provocador.
Description
"COMPOSIÇÃO DE VACINA BIVALENTE EFICAZ NA PREVENÇÃO OU MELHORA DE INFECÇÃO PELO VÍRUS DA INFLUENZA AVIÁRIA". CAMPO DA TÉCNICA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a vacinas poliva-lentes inusitadas contra influenza aviária, úteis para vacinar aves suscetíveis no caso de eclosão da doença. A invenção se refere, também, a seus usos para prevenir ou melhorar a doença viral influenza aviária em aves.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A influenza aviária, também denominada "IA," é uma infecção viral aguda e altamente contagiosa de frangos e outras aves. Como um vírus influenza, ela é classificada em subtipos baseados em diferenças de antígenos nas moléculas de hemaglutinina (HA; também pode ser abreviada como H) e neuraminidase (NA; também pode ser abreviada como N) que se "reordenam" ou "mutam" de estação para estação. Devido ao fato de que ela muda constantemente, a preparação de vacinas é difícil devido à imprevisibilidade quanto a qual cepa reaparecerá nas estações subseqüentes. As cepas usadas para a preparação de vacinas freqüentemente não se reproduzem sob condições industriais em uma taxa muito rápida, e assim sendo, esperar pelo aparecimento de uma cepa específica, e depois fabricar a vacina correta para proteger contra a cepa, não proporciona uma opção viável. Tipicamente, a epidemia da cepa específica durará vários meses, e depois talvez desaparecerá por vários anos. A erradicação é o método principal para controlar a doença em aves, com desvantagens econômicas óbvias, mas se uma vacina com início rápido de imunização pudesse ser produzida, tal produto oferecería uma alternativa viável em vez de abater em massa bandos inteiros.
Os vírus influenza são classificáveis nas várias topologias, A, B, C, de acordo com o antígeno do grupo que os vírus carregam. Os vírus influenza dos tipos A, B, C podem ser distinguidos uns dos outros na base de diferenças de antígenos que podem ser encontrados no nucleocapsídeo (NP) viral e nas proteínas matrizes (M). Particularmente, os vírus influenza tipo A podem ser classificados em subtipos baseados em diferenças de antígenos nas moléculas de hemaglutinina (HA) e neuraminidase (NA). Atualmente, nove subtipos das proteínas neuraminidase NA proteínas, designados NA1 a NA 9, e quinze subtipos diferentes das proteínas séricas hemaglutinina HA, designados HA 1 a HA 15, foram identificados. Em aves, os vírus portadores dos vários subtipos HA (ou H) e NA (ou N) foram isolados. HA é uma glicoproteína da superfície viral que compreende aproximadamente 560 aminoãcidos e que representa 25% da proteína total do vírus. Ela é responsável sobretudo pela adesão da partícula viral à célula hospedeira e de sua penetração nesta última nos estágios iniciais da infecção. A hemaglutinina, dentre as proteínas virais, ê a que está mais sujeita a rearranjos pós-translacionais. Depois de completada sua síntese, a molécula segue a via exocitótica da célula hospedeira, no curso da qual a HA é dobrada, montada em trímeros e glicosilada. Finalmente, ela é clivada em duas subunidades, HI e H2; esta divagem é a etapa principal na ativação da molécula e na aquisição da capacidade infecciosa pelo vírion.
Sabe-se bem, de fato, que a diferente composição do sítio de divagem, quanto aos resíduos de aminoácidos básicos, se traduz na capacidade de o vírus influenza aviário produzir infecções localizadas ou sintomáticas, ou, inversamente, infecções generalizadas que têm um resultado letal para muitas espécies aviárias. Sugeriu-se, portanto, que este fato poderia influenciar o organotropismo, a especificidade do hospedeiro, bem como a patogenicidade do vírus. Quanto a patogenicidade do vírus, as cepas com HA de sítios com múltiplas bases encontram proteases que clivam a molécula de HO, na forma ativa Hi e H2 em vários tipos celulares, gerando assim múltiplos ciclos de infecção com uma produção maciça de 25 partículas virais infecciosas, e causando uma generalização das infecções em todos municípios dentro de um curto período de tempo (cepas HPAI). A infecção conseqüentemente passará a ter um curso agudo a hiper-agudo, com mortalidade muito alta. A neuraminidase (NA) representa a segunda glico-proteína de membrana dos vírus influenza A. Ela é codificada por um a gene (segmento 6 do RNA do vírus) com um comprimento de 1.413 nucleotídeos para um peptídeo de 413 aminoácidos. Esta proteína tem pelo menos duas funções importante: destruição do receptor celular para a hemaglu-tinina viral por efetuar a divagem entre a molécula de ácido síálico e a hemaglutinina em si. Desta maneira, ela supostamente facilita possivelmente a liberação da progênie viral por impedir que partículas virais recém-formadas se acumulem ao longo da membrana celular, bem como por promover o transporte do .vírus através do muco que está presente sobre a superfície da mucosa. NA representa, além disso, um importante determinante de antígeno que está sujeito a variações antigênicas.
Existe atualmente uma necessidade nessas técnicas de se obter vacinas contra influenza aviária, que proporcionassem uma alternativa útil à erradicação de bandos infectados. Tais vacinas teriam de eliciar uma resposta imuno-lógica rápida nas aves vacinadas, e de preferência, permitiríam que as aves vacinadas fossem diferenciadas das aves infectadas. As vacinas bivalentes e polivalentes contra influenza foram postuladas como sendo utilizáveis nos métodos assim denominados "DIVA", nos quais é administrada uma vacina que tem um N diferente da cepa contra a qual se está vacinando, de modo a proporcionar um meio para diferenciar as aves vacinadas das aves infectadas. 0 documento PCT publicado n2 WO 03/086453, cujo teor é aqui incorporado como referência na sua totalidade, descreve a tecnologia DIVA, e algumas vacinas representativas utilizáveis nos seus métodos.
As vacinas combinadas ou polivalentes oferecem inúmeras vantagens óbvias sobre as vacinas monovalentes. Uma vantagem de uma vacina polivalente é que menos inoculações da vacina são necessárias. Uma única preparação pode ser administrada em uma inoculação e ê eficaz contra várias doenças ou cepas de uma única doença. À medida que a amplitude de cepas virais potenciais aumenta, a combinação de vacinas torna-se ainda mais obrigatória para minimizar o número de inoculações. 0 número, menor de inoculações, necessário quando vacinas são combinadas, levaria possivelmente a um maior cumprimento do programa de vacinação. Isto, por sua vez, levaria possivelmente a um aumento resultante na cobertura de vacinas, o que podería levar finalmente a um melhor controle da doença.
Um problema inesperado de vacinas combinadas é a influência negativa recém-identificada que uma vacina pode ter sobre outra em uma vacina combinada, o assim denominado efeito "de interferência de antígenos". Descobriu-se que, quando duas vacinas existentes são simplesmente misturadas, uma ou ambas podem perder sua potência (Andre, F.E., "Development of Combined Vaccines: Manufacturers' Viewpoint", Biologicals 22:317-321 (1994); Hadler, S.C., "Cost benefit of combining antigens," Biologicals 22:415-418 (1994)? Goldenthal. K, L., et al., "OverView -Combination Vaccines and Simultaneous Administration. Past, Present, and Future." In: Combined Vaccines and Simultaneous Administration, Current Issues and Perspectives (Editores Williams, J.C., et al.) The New York Academy of Sciences, New York, páginas 1 XI-XV (1995)? Clemens, J., et al., "Interactions between PRP-T Vaccine against Hemophilus influenzae Type b and Conventional Infant Vaccines Lessons for Future Studies of Simultaneous Immunization and Combined Vaccines". In: Combined Vaccines and Simultaneous Administration. Current Issues and Perspectives (Editores Williams, J.C., et al.) The New York Academy of Sciences, New York, páginas 255-266 (1995); Insel, R.A., "Potential Alterations in Immunogenicity by Combining or Simultaneously Administering Vaccine Component,". In: Combined Vaccines and Simultaneous Administration, Current Issues and Perspectives (Editores Williams. J.C., et al.) The New York Academy of Sciences, New York, páginas 35-47 (1995).
Infelizmente, nem sempre é possível prever através do uso de testes de potência atualmente estabelecidos em laboratório se os componentes individuais de vacinas reterão sua potência. Por exemplo, vários estudos independentes relataram que, quando a vacina Hib é combinada com uma vacina contra coqueluche de células inteiras, não há qualquer interferência entre as duas vacinas, mas quando a vacina Hib ê combinada com uma vacina contra coqueluche acelular, há uma perda substancial da imunogenicidade de Hib. Demonstrou-se que, quando Hib é combinada com DTaP, ela mantém sua imunogenicidade se dadas em locais separados, enquanto que a imunogenicidade é 5-15 vezes mais baixa quando as vacinas são administradas combinadas no mesmo local. Este resultado inesperado confirma que combinar duas vacinas existentes pode não ser um processo simples ou rotineiro, e tal combinação freqüentemente dá resultados imprevisíveis que não são detectados durante os estudos iniciais. Os estudos necessários para documentar a não-interferência freqüentemente adicionam vários meses ou anos adicionais de estudos para documentar a não-interferência e a adequabilidade para uso.
As vacinas bivalentes contra influenza aviária estão disponíveis no Mercado, tal como a vacina conhecida como Fluvac®, comercializada pela Merial, mas ainda existe uma necessidade de se obter melhores vacinas bivalentes ou polivalentes contra influenza aviária, que provocam uma rápida resposta imunológica, e uma de título mais alto, e que podem ser, assim, utilizadas para proteger as aves rapidamente na ocasião de uma eclosão.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição de vacina que é eficaz para prevenir ou melhorar influenza aviária, e que pode ser utilizada na tecnologia DIVA, e que tem ainda as vantagens de proporcionar um rápido início de resposta imunológica, que compreende uma proporção de HA/dose maior do que cerca de 200 HA/dose, mais preferivelmente pelo menos cerca de 256 HA/dose, e com a maior preferência, na faixa entre cerca de 250 e 300 HA/dose, e ainda mais desejavelmente cerca de 256 a 300 HA/dose. Contempla-se também ter pelo menos 300 HA/dose na composição de vacina da invenção.
Assim sendo, a invenção fornece uma composição de vacina que compreende pelo menos duas cepas de influenza aviária, onde a HA/dose combinada é maior do que cerca de 200 HA/dose, mais preferivelmente pelo menos cerca de 256 HA/dose, e de preferência é cerca de 250-300 HA/dose, mais preferivelmente cerca de 256-300 HA/dose. A quantidade de HA/dose de cada uma das cepas de influenza aviária pode variar, mas é tipicamente pelo menos cerca de 75 HA/dose, e mais preferivelmente é maior do que cerca de 128 HA/dose.
As cepas específicas de influenza aviária, escolhidas para a vacina bivalente ou polivalente da presente invenção, dependem da cepa específica prevalente na área onde a vacina vai ser administrada. Mais preferivelmente, uma das cepas deve ter um subtipo HA idêntico ao subtipo HA da cepa prevalente ou causadora, e um componente N diferente, de modo a permitir o uso da tecnologia DIVA. As cepas adicionais podem ser selecionadas entre outros subtipos HA que têm uma incidência na área a ser tratada, novamente de preferência com um subtipo N diferente.
Em outra parte da invenção, fornece-se uma composição de vacina que é eficaz na prevenção ou melhora de infecção pelo vírus de influenza aviária, que compreende pelo menos duas cepas inativadas do vírus da influenza aviária, onde o total de hemaglutinina (HA) combinada é de pelo menos cerca de 200 HA/dose da composição da vacina, de preferência pelo menos cerca de 256 HA/dose, e onde cada uma das cepas apresenta pelo menos cerca de 128 HA/dose, e onde ainda uma das cepas tem o mesmo subtipo HA que aquele do vírus provocador, e onde pelo menos uma das cepas tem um subtipo NA diferente do vírus provocador.
Fornece-se também nesta invenção um método para prevenir ou melhorar a eclosão de infecção pelo vírus da influenza aviária, que compreende administrar a um elemento aviário uma composição de vacina que contém pelo menos duas cepas inativadas do vírus da influenza aviária, onde total de hemoaglutinina (HA) combinada é de pelo menos cerca de 200 HA/dose da composição da vacina, de preferência pelo menos cerca de 256 HA/dose, e onde cada uma das cepas apresenta pelo menos cerca de 128 HA/dose, e onde ainda uma das cepas tem o mesmo subtipo HA que aquele de um vírus provocador, e onde pelo menos uma das cepas tem um subtipo NA diferente daquele do vírus provocador.
Fornece-se também uma composição de vacina que é eficaz na prevenção ou melhora de infecção pelo vírus da influência aviária, que compreende pelo menos duas cepas inativadas do vírus da influenza aviária, onde o total de hemaglutínina (HA) combinada é de pelo menos cerca de 250 HA/dose da composição da vacina, e onde cada uma das cepas apresenta pelo menos cerca de 150 HA/dose, e onde ainda uma das cepas tem o mesmo subtipo HA daquele de um vírus provocador, e onde pelo menos uma das cepas tem um subtipo NA diferente daquele do vírus provocador, e onde também a composição contém dois tensoativos que consistem em essencialmente ésteres oleato de sorbitano.
Estas e outras modalidades, características e vantagens da invenção tornar-se-ão evidentes a partir de descrição detalhada e das reivindicações apensadas aqui enunciadas abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção refere-se a vacinas polivalentes inusitadas contra influenza aviária, que têm um teor total de HA maior do que cerca de 200 HA/dose, e pelo menos cerca de 256 HA/dose, sendo preferida uma faixa entre cerca de 256 e 300 HA/dose. Faz parte ainda da invenção ter pelo menos cerca de 300 HA/dose.
Os isolados de influenza aviária, úteis para as vacinas da presente invenção, podem ser isolados usando técnicas disponíveis neste campo científico. Por exemplo, o tecido ou soro de frangos infectados pode ser obtido a partir de um bando comercial de galetos criados para assar ou grelhar. 0 vírus pode ser então passado no tecido ou outro meio apropriado, para estabelecer um vírus-semente mãster. A caracterização adicional pelos versados nessas técnicas pode ser realizada também usando métodos disponíveis. Os vírus podem ser inativados usando métodos disponíveis, tais como tratamento térmico e químico, por exemplo.
Em um outro aspecto, a invenção compreende também uma composição de vacina que contém pelo menos duas cepas de influenza aviária. A composição de vacina da invenção pode ser formulada usando técnicas disponíveis, de preferência com um carreador farmacologicamente aceitável. Por exemplo, em uma modalidade, contempla-se uma formulação aquosa. Tais formulações utilizam água, solução salina, ou fosfato ou outros tampões apropriados. Em ainda outra modalidade, a composição de vacina é, de preferência, uma emulsão de água em óleo ou óleo em água. São contempladas também emulsões duplas, freqüentemente caracterizadas como emulsões de água em óleo. 0 óleo pode ajudar a estabilizar a formulação e funcionar ainda como um adjuvante ou intensificador. Os óleos apro- priados incluem, sem limitações, óleo mineral branco, Drakeoil™, esqualano ou esqualeno, bem como outros óleos animais, vegetais ou minerais, sejam eles de origem natural ou sintética. .Além disso, a composição de vacina pode conter outros adjuvantes apropriados disponíveis nessas técnicas. Estes últimos podem incluir hidróxido de alumínio e fosfato de alumínio, por exemplo, bem com outros sais de metais.
Excipientes adicionais também podem ser incluídos na composição de vacina, tais como tensoativos ou outros agentes umectantes ou auxiliares de formulação. Os tensoativos podem incluir os ésteres monooleato de sorbitano (série TWEEN®), bem como copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno (série PLURONIC®), bem como outros disponíveis nessas técnicas. Outros compostos reconhecidos como estabilizadores ou conservantes podem ser também incluídos na vacina. Estes compostos incluem, sem limitações, carboidratos tais como sorbitol, manitol, amido, sacarose, dextrina ou glicose, e similares, bem como o conservante formalina, por exemplo. A composição de vacina pode ser formulada também como um pó seco, substancialmente isento de água, que pode ser então reconstituído pelo usuário final antes da administração. A composição de vacina é mais preferivelmente formulada utilizando vírus morto ou inativado. Contempla-se também para uso neste caso uma vacina recombinante, que expressa as proteínas HA requeridas no nível necessário de modo a proporcionar um teor total de ΗΆ maior do que cerca de 200, e de preferência, pelo menos cerca de 256, e mais preferivelmente, pelo menos cerca de 300. A composição de vacina da invenção deve conter, de preferência, um mínimo de cerca de 200 HA total de seus componentes virais influenza. Em uma modalidade da invenção, a vacina deve conter cerca de 128 HA/dose de cada cepa, e ainda mais preferivelmente, cerca de 192 HA/dose de cada cepa.
Outros antígenos aviários contra outras doenças também podem ser incluídos e administrados com a composição de vacina da invenção. Por exemplo, antígenos de vacinas contra herpes-vírus de frangos, vírus da anemia das galinhas (CAV), vírus da doença de Newcastle e vírus da bronquite infecciosa (IB), bem como antígenos de reovírus, podem ser incluídos como parte da composição de vacina da invenção. Um ou mais antígenos de reovírus podem ser particularmente preferidos como parte da composição de vacina da invenção. Ά invenção refere-se também a um método para induzir proteção contra infecção pelo vírus da influenza aviária. O método envolve administrar a um animal aviário uma composição de vacina que contém pelo menos duas cepas do vírus da influenza aviária com um teor de HA combinada maior do que cerca de 200 HA/dose, mais preferivelmente pelo menos cerca de 256 HA/dose, sendo particularmente preferido 250 a 300 HA/dose, e ainda mais preferido, cerca de 256-300. 0 método pode compreender ainda administrar pelo menos cerca de 300 HA/dose em uma outra modalidade. 0 método de administração pode ser selecionado pelos versados nessas técnicas. Por exemplo, a composição de vacina pode ser administrada a pintos jovens pós-choco (com poucos dias a várias semanas de idade) por intermédio da água de beber, por aspersão ou gotas oculares. A administração in ovo é aqui contemplada. Por exemplo, os embriões podem ser inoculados, usualmente por volta do dia 18-19. Estão também dentro do âmbito da invenção outros métodos nos quais a composição de vacina da invenção é administrada por via parenteral, subcutânea, peritoneal, oral, intranasal, ou por outros meios disponíveis, de preferência parenteral, mais preferivelmente, intramuscular, em quantidades eficazes de acordo com um programa que pode ser determinado de acordo com o tempo de exposição potencial previsto a um carreador do vírus da influenza aviária causador da doença.
Uma dose fica tipicamente dentro da faixa entre cerca de 0,25 mL e cerca de 2,0 mL por ave, mais preferivelmente cerca de 0,5 mL a cerca de 1,0 mL por animal. Assim sendo, estão contempladas uma, duas ou mais doses, sendo particularmente preferidas tão poucas quanto possível.
Como enunciado acima, a invenção refere-se a composições de vacinas inusitadas contra influenza aviária e métodos para seu uso em aves. O termo "ave" pretende englobar, sem limitações, todas as aves criadas industrialmente, incluindo frangos, patos, gansos, perus, pavões, bantãs, e similares.
EXEMPLOS
Os exemplos que se seguem ilustram vários aspectos preferidos da invenção, mas não devem ser interpretados de forma alguma como limitativos do seu âmbito. EXEMPLO 1 COMPOSIÇÃO DO PRODUTO (POR DOSE) PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS EM DESENVOLVIMENTO Cepas incluídas em POULVAC® i-AI H5N9, H7N1 As cepas, Vírus da Influenza Aviária H5N9 e Vírus da Influenza Aviária H7N1, para POULVAC i-AI H5N9, H7N1 foram selecionadas baseado na prevalência no campo. Ambas cepas foram fornecidas pelo Instituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezzie (IZS), Itália. Sua eficácia foi demonstrada por soroconversão de frangos.
Adjuvante incluído em POULVAC i- AI H5N9,H7N1 0 adjuvante foi escolhido baseado no efeito imunoestimulante bem estabelecido de emulsões de óleo mineral, formuladas como emulsões de água em óleo (W/0). Um óleo mineral leve grau farmacêutico (NP) Drakeoil 5 é usado na formulação.
Para conseguir uma emulsão água em óleo (W/0) estável é necessário usar tensoativos. Os tensoativos Sesquioleato de Sorbitano (vegetal), um tensoativo hidro-fóbico, e Polissorbato 80 (vegetal), um tensoativo hidrofílico, foram escolhidos por causa de suas propriedades emulsificantes. 0 uso de uma combinação destes tensoativos foi agora demonstrado como resultando em uma emulsão estável.
Arlacel 83V = sesquioleato de sorbitano, uma mistura eqüimolar de monoésteres e diésteres; Número CAS = 8007-43-9. Ele é usado nas preparações de cremes, emulsões e pomadas.
Tween 80V = Polissorbato 80 “ monooleato de sorbitano e polioxietileno 20; Número CAS = 9005-65-6. Ele é usado na preparação de emulsões óleo em água estáveis.
Os ésteres de sorbitano, tal como Arlacel 83V, produzem emulsões de água em óleo estáveis, mas são usados frequentemente em combinação com proporções variadas de um polissorbato, tal como Tween 80V, para produzir uma emulsão água em óleo.
Arlacel 83V e Tween 80V, usados para formular o produto, são de origem vegetal.
Volume da Dose & Programa de Vacinação 0 volume da dose de 0,5 mL ê comum na indústria aviária. POULVAC i-AI H5N9, H7N1 Eficácia Baseada em Estudos Sorológicos 1. Estudo Exploratório de Resposta à Dose Um estudo exploratório da titulação da dose foi conduzido para determinar a resposta do anticorpo a níveis variados do antígeno HA. Quatro vacinas experimentais, contendo concentrações de antígeno de 256, 128, 64 ou 32 unidades de HA foram preparadas e cada uma foi usada para vacinar por via intramuscular 10 frangos SPF com duas e quatro semanas de idade. Um grupo de dez frangos similares foi deixado não-vacinado como controle. Amostras de sangue foram coletadas antes de cada vacinação e duas semanas, 6 semanas e 10 semanas depois da segunda vacinação, para monitorar a sorologia. As amostras dos soros foram avaliadas usando uma inibição de hemoaglutinação (teste HI) internamente e foram avaliadas também no Instituto Zooprofilattico Sperimentale (IZS) pelo teste HI.
Os dados sorológicos indicaram que todas aves estavam soronegativas contra as duas cepas de influenza aviária antes da vacinação e que todas aves não-vacinadas permaneceram soronegativas durante o estudo inteiro.
Resultados Sorológicos de H5N9 Os resultados obtidos nos laboratórios foram genericamente mais altos do que no IZS, mas dentro de 2-4 diluições (vide Tabela 1 abaixo)· Duas semanas depois da primeira vacinação com a vacina que continha 128 ou 256 unidades de HA, todos dez vacinados tinham um título de pelo menos 16 unidades HI (dados de Fort Dodge) e 4 unidades HI (IZS). A segunda dose da vacina induziu uma forte resposta anamnéstica a H5N9 em todos frangos, e duas semanas depois, títulos de pelo menos 64 unidades de HI foram observados em todas as aves que receberam a vacina com titulação mais alta.
Resultados Sorológicos de H7N1 Os resultados obtidos nos laboratórios foram novamente genericamente mais altos do que no IZS, mas a diferença de 3-8 vezes foi maior do que para H5N9. Em qualquer caso, considerando os títulos mais conservadores a partir dos resultados do IZS, fica evidente que duas semanas depois da primeira vacinação, todos os frangos que receberam a vacina com 128 ou 256 unidades de HA tinham um título de pelo menos 8 unidades de HI. A segunda dose da vacina induziu uma forte resposta anamnéstica a H7N1 em todos os frangos, e duas semanas depois, títulos de pelo menos 512 unidades de HI foram observados em todas aves que receberam a vacina com titulação mais alta.
Estes resultados indicam que POULVAC i-AI H5N9, H7N1 pode induzir títulos contra H5N9 e H7N1 acima do nível de 1:16, o que é considerado como sendo protetor pelo Conselho Europeu {Diretiva do Conselho n- 92/40/EEC). TABELA 1 Comparação Resumida dos Títulos de HI entre Fort Dodge Veterinária S.A. (FD) e no Istituto Zooprof Hat tico Sperimentale delle Venezie (IZSV) médias geométricas dos títulos de HI PD: TÍTULOS DE HI OBTIDOS EM FORT DODGE VETERINÁRIA S.A.
IZSV: TÍTULOS DE HI OBTIDOS NO ISTITÜTO ZOOPROFILATTICO SPERIMENTALE DELLE VENEZIE
2: IDADE NA PRIMEIRA VACINAÇÃO E SANGRAMENTO 4: IDADE NA SEGUNDA VACINAÇÃO E SANGRAMENTO
6: DUAS SEMANAS, 6 SEMANAS, 10 SEMANAS OU 14 SEMANAS APÓS A SEGUNDA VACINAÇÃO E SANGRAMENTO PR: Resultados Pendentes Para propósitos de cálculo, caso utn soro não tivesse qualquer título, considerou-se que ele tinha um título 1 2. Estudo de Eficácia A eficácia de POULVAC i-AI H5N9, H7N1 em frangos foi avaliada pelo procedimento que se segue. 110-A1-E-14-04. Vinte frangos SPF foram vacinados por via intramuscular na idade de duas semanas com uma única dose de 0,5 mL formulada no título mínimo (128 unidades de HA) para ambos antígenos. Uma segunda dose da vacina foi dada 3 semanas depois quando as aves tinham 5 semanas de idade. Vinte frangos similares foram mantidos como controles não vacinados para comparação. As amostras de sangue foram coletadas antes de cada vacinação e três semanas depois da segunda vacinação, para monitorar a sorologia. As amostras dos soros foram avaliadas As amostras dos soros foram avaliadas usando uma inibição de hemoaglutinação (teste HI) internamente e foram avaliadas também no Istituto Zooprofilattico Sperimentale (IZS) pelo teste HI.
Os dados sorológicos indicaram que todas aves estavam soronegativas contra as duas cepas de influenza aviária antes da vacinação e que todas aves não-vacinadas permaneceram soronegativas durante o estudo inteiro.
Resultados Sorológicos de H5N9 Os resultados obtidos nos laboratórios foram genericamente mais altos do que no IZS, mas estavam dentro de 2-4 diluições (vide Tabela 2 abaixo). Três semanas depois da primeira vacinação, todos vinte vacinados tinham um título de pelo menos 128 unidades HI (dados de Fort Dodge) e 64 unidades HI (IZS) . Isto indica que uma única dose de POULVAC i-AI H5N9, H7N1 pode induzir títulos contra H5N9 acima do nível de 1:16, o que é considerado como sendo protetor pelo Conselho Europeu (Diretiva do Conselho n2 92/40/EEC). A segunda dose da vacina induziu uma forte resposta anamnéstica a H5N9 em todos os frangos, e é novamente indicativo que uma boa proteção será observada contra o provocador.
Resultados Sorológicos de H7N1 Os resultados obtidos nos laboratórios foram mais uma vez genericamente mais altos do que no IZS, mas a diferença de 3-8 vezes foi maior do que para H5N9. Ainda não se sabe porque esta diferença nos testes é tão grande. Em qualquer caso,considerando os títulos mais conservadores a partir dos resultados do IZS, fica evidente que três semanas depois da primeira vacinação, todos vinte vacinados tinham um título de pelo menos 128 unidades de HA. Isto indica que uma única dose POULVAC i-AI H5N9, H7N1 pode induzir títulos contra H7N1 significativamente acima do nível de 1:16, o que é considerado como sendo protetor pelo Conselho Europeu (Diretiva do Conselho n2 92/40/EEC). A segunda dose da vacina induziu uma resposta anamnéstica a H7N1 muito forte em todos os frangos, e é novamente indicativo que uma boa proteção será observada contra o provocador. TABELA 2 Comparação Resumida dos Títulos de HI entre Fort Podge Veterinária S.A. (FD) e no Istituto Zooprofilattíco Sperimentale delle Venezie (IZSV) Hi expresso como médias geométricas dos títulos Para propósitos de cálculo, caso um soro não tivesse qualquer título, considerou-se que ele tinha um título 1 EXEMPLO COMPARATIVO 2 Para estes exemplo, faz-se referência a dois textos publicados: Referência 1: Capua et al., "Developments of a DIVA (Differentiating Infected from Vaccinated Animais) Strategy Using a Vaccine Containing a Herterologous Neuraminidase for the Control of Avian Influenza"; Avian Pathology 32: 47-55 (2003); e Referência 2: Ellis et al., "Vacination of Chickens Against H5N1 Avian Influenza in the Face of an Outbreak Interrupts Vírus Transmission". A Referência 1 assinala que as aves vacinadas com 2 doses de uma vacina H7N3 de um concorrente na idade de 2 e 4 semanas teve sorologia em 6 semanas com uma média geométrica do título de 45, medido por HI, com 11 de 13 aves atingindo títulos maiores do que 1:16 HI (julgado como protetor). As aves vacinadas uma vez em 3 semanas de idade com sorologia tirada na semana 6 apresentaram uma média geométrica do título de 19, medido por HI. Neste caso, apenas 8 das 13 aves atingiram títulos de HI maiores do que 1:16. Em contraste, os resultados da fração de H7N1 aqui descritos são consideravelmente mais altos do que isso em um programa de dose única e dose dupla. A Referência 2 assinala as aves vacinadas com 1 dose de outra vacina de concorrente em aves com idade na faixa entre 56-99 dias. 15 dias após a vacinação, a media geométrica do título foi 11,7, medido por HI, com 32 das 60 aves apresentando um título HI de 1:16 ou maior. 22 dias após a vacinação, a media geométrica do título foi 33,9, medido por HI, com 49 das 60 aves apresentando títulos HI de 1:16 ou maiores. Os resultados obtidos neste caso, entretanto, parecem demonstrar maior eficácia. EXEMPLO 3 TESTE DE EFICÁCIA DE POULVAC XXX PARA VACINAÇÃO PROFILÃTICA
EM PERÜS
Sumário dos Resultados - Este teste foi realizado no Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie, Pãdua, Itália, que é OIE e Laboratório de Referência Nacional para IA e ND. O teste baseou-se no trabalho anterior, mas foi desenvolvido para testar a eficácia de Poulvac XXX como um instrumento para a vacinação profilática contra a reemergência de um vírus altamente adaptado (A/Ty/Italy/8000/H7N3/2002). Houve introdução de uma cepa inusitada com um baixo grau de adaptação ao hospedeiro doméstico (A/ty/Italy/H5N2/1980). 0 teste foi realizado em frangos e perus com diferentes doses infecciosas. TESTE EXPERIMENTAL - Perus foram vacinados com Poulvac XXX , 0,5 mL/sc em 8, 34, 60 dias de idade. Foram 4 grupos experimentais, 2 vacinados e 2 não-vacinados, inocu-lados 21 dias depois da terceira vacinação com 104EID/50 em 100 ul/intranasal. (LPAI A/ty/Italy/8000/2002/H7N3 LPAI A/ty/Italy/H5N2/1980). Havia um grupo de controles não-vacinados. 0 corrimento (esfre-gaços da traquéia e da cloaca foram coletados nos dias 3, 5, 7, 10, 14, 20), a sorologia e os sinais clínicos foram avaliados. MÉTODOS - O isolamento do vírus foi feito de acordo com a Diretriz da União Européia n2 92/40/EC. O teste de inibição da hemoaglutinação foi feito de acordo com a Diretriz da União Européia n2 92/40/EC. A RT-PCR em tempo real foi feita de acordo com Cattoli et alAvlan Pathology, 33(4):432-437 (2004). O teste de detecção do anticorpo anti-N "DIVA" foi feito de acordo com Capua et alAvian Pathology 32(1):47-55 (2003). DEFINIÇÕES E TESTES ESTATÍSTICOS - Infecção: combinação de positividade virológica por RRT-PCR (traqueal ou cloacal) e soroconversão e positividade para o teste "DIVA". Soroconversão: aumento de pelo menos 4 logs (título pré- e pós-inoculação). Comparação de corrimentos entre grupos vacinados e não-vacinados: P exato de Fisher. Comparação de títulos pré- e pós-inoculação: teste não-paramétrico de sinais (pré-pós dentro do mesmo grupo) e teste com duas amostras Wilcoxon (Mann-Whitney) (comparação entre o aumento no título entre grupos diferentes, isto é, estabelecer se há uma diferença no aumento de título entre o grupo vacinado e o grupo não-vacinado após a inoculação).
RESULTADOS
INOCULAÇÃO DE H5N2 104 EID/50 EM PERUS
1. COMPARAÇÃO ENTRE OS INDICADORES DE REALIZAÇÃO DA INFECÇÃO ENTRE AVES VACINADAS E NÃO-VACINADAS P EXATO DE FISHER = 0,0005 (<0,01) Significante: Há uma diferença estatisticamente significante entre o número de aves nas quais a infecção foi atingida em aves vacinadas versus não-vacinadas 2. COMPARAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE CORRIMENTO (ESFREGAÇOS CLOACAL E TRAQUEAL) EM AVES VACINADAS VS NÃO-VACINADAS P EXATO DE FISHER =. 0,0005 (<0,01) Significante: nas aves vacinadas os níveis de corrimento foram significantemente mais baixos do que nas aves não-vacinadas 3. COMPARAÇÃO ENTRE TÍTULOS PRÉ- E PÓS-INOCÜLAÇÃO EM AVES VACINADAS E NÃO-VACINADAS TESTE NÃO-PARAMÉTRICO DE SINAIS: NÃO-VACINADAS: H5N2 : P = 0,0039 (<0,01); H5N9: P = 0,0039 (<0,01) VACINADAS: H5N2 : P = 0,1797 (>0,05); H5N9: P = 0. 0039 (<0,01) Significante: nas aves vacinadas, a elevação no título sorolôgico para o vírus provocador não é significante. Nas aves não-vacinadas, ao invés disso, houve uma elevação significante no título. * log 2 INOCÜLAÇÃO DE H7N3 104 EID/50 EM PERUS
1. COMPARAÇÃO ENTRE OS INDICADORES DE REALIZAÇÃO DA INFECÇÃO ENTRE AVES VACINADAS E NÃO-VACINADAS P EXATO DE FISHER = 0,0001 (<0,01) Significante: Há uma diferença estatisticamente significante entre o número de aves nas quais a infecção foi atingida em aves vacinadas versus não-vacinadas 2. COMPARAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE CORRIMENTO (ESFREGAÇOS CLOACAl· B TRAQUEAL) EM AVES VACINADAS VS NÃO-VACINADAS P EXATO DE FISHER = 0,0000 (<0t01) Significante: nas aves vacinadas os níveis de corrimento foram significantemente mais baixos do que nas aves não-vacinadas 3. COMPARAÇÃO ENTRE TÍTULOS DE HI PRÉ- E PÓS-INOCULAÇÃO EM AVES VACINADAS VS NÃO-VACINADAS TESTE NÃO-PARAMÉTRICO DE SINAIS: NÃO-VACINADAS: H7N1 : P = 0,0039 (<0,01); H7N3: P = 0,0039 (<0,.01) VACINADAS: H7N1 : P = 0,0020 (<0,01); H7N3: P = 0,0215 (<0,05) Não-significante: nas aves vacinadas, houve uma elevação significante no título sorológico para o vírus provocador, comparável àquela nas aves não-vacinadas. * log 2 A reatividade sorolôgica mais alta com o vírus H7N1 deve ser atribuída â cepa específica do vírus. Para avaliar a significância, o título do vírus provocador deve ser considerado. CONCLUSÕES - Perus - Poulvac XXX em um programa de 3 doses é capaz de reduzir significantemente o número de aves infectadas, corrimento e sinais clínicos com uma inoculação de 104 EID/50 de uma cepa H7N3 endêmica para a população italiana de perus. Ela é capaz também de reduzir significantemente o número de aves infectadas e o corrimento com uma inoculação de 104 EID/50 de uma cepa H5N2 selecionada para mimetizar uma introdução inusitada. A vacinação profilática em perus resultou em uma suscetibi-lidade mais baixa do grupo à infecção experimental e em níveis significativamente mais baixo de corrimento. EXEMPLO 4 Teste de Eficácia de Poulvac XXX para Vacinação Profilática em Frangos Sumário dos Resultados - 0 estudo foi realizado no Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie, Pádua, Itália, que é OIE e Laboratório de Referência Nacional para i IA e ND. 0 teste baseou-se no trabalho anterior, mas foi desenvolvido para testar a eficácia de Poulvac XXX como um instrumento para a vacinação profilática contra a reemer-gência de um vírus altamente adaptado {A/Ty/Italy/8000/H7N3/ 2002). Houve introdução de uma cepa inusitada com um baixo grau de adaptação ao hospedeiro doméstico (A/ty/Italy/ H5N2/1980). 0 teste foi realizado em frangos e perus com diferentes doses infecciosas. TESTE EXPERIMENTAL - Frangos foram vacinados com Poulvac XXX , 0,5 mL/sc em 2 e 5 semanas de idade. Foram 4 grupos experimentais, 2 vacinados e 2 não-vacinados, inoculados 21 dias depois da segunda vacinação com 106 EID/50 em 100 ul/intranasal. (LPAI A/ty/Italy/8000/2002/H7N3 LPAI A/ty/Italy/H5N2/1980). Havia um grupo de controles não-vacinados. O corrimento (esfregaços da traquéia e da cloaca foram coletados nos dias 3, 5, 7, 10, 14, 20), a sorologia e os sinais clínicos foram avaliados. MÉTODOS - O isolamento do vírus foi feito de acordo com a Diretriz da União Européia n2 92/40/EC. O teste de inibição da hemoaglutinação foi feito de acordo com a Diretriz da União Européia n2 92/40/EC. A RT-PCR em tempo real foi feita de acordo com Cattoli et ai., Avian Pathology, 33(4):432-437 (2004). O teste de detecção do anticorpo anti-N "DIVA" foi feito de acordo com Capua et al.f Avian Pathology 32(1):47-55 (2003). DEFINIÇÕES E TESTES ESTATÍSTICOS - Infecção: combinação de positividade virológica por RRT-PCR (traqueal ou cloacal) e soroconversão e positividade para o teste "DIVA". Soroconversão: aumento de pelo menos 4 logs (título pré- e pós-inoculação) . Comparação de corrimentos entre grupos vacinados e não-vacinados: P exato de Fisher. Comparação de títulos pré- e pós-inoculação: teste não-paramétrico de sinais (pré-pós dentro do mesmo grupo) e teste com duas amostras Wilcoxon (Mann-Whitney) (comparação entre o aumento no título entre grupos diferentes, isto é, estabelecer se há uma diferença no aumento de título entre o grupo vacinado e o grupo não-vacinado após a inoculação).
RESULTADOS
INOCULAÇÃO COM IO6 EID/50 DE H5N2 EM FRANGOS 1. COMPARAÇÃO ENTRE OS INDICADORES DE REALIZAÇÃO DA INFECÇÃO . ENTRE AVES VACINADAS E NÃO-VACINADAS P EXATO DE FISHER = 0,0433 (<0,05) Significante: nas aves vacinadas, a infecção não foi conseguida 2. COMPARAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE CORRIMENTO (ESFREGAÇOS CLOACAL E TRAQUEAL) EM AVES VACINADAS VS NÃO-VACINADAS P EXATO DE FISHER = 0,0008 (<Q,01) Significante: nas aves vacinadas os níveis de corrimento foram significantemente mais baixos do que nas aves não-vacinadas (porque a infecção não foi conseguida) 3. COMPARAÇÃO ENTRE TÍTULOS DE HI PRÉ- E PÓS-INOCÜLAÇÃO EM AVES VACINADAS VS NÃO-VACINADAS TESTE NÃO-PARAMÉTRICO DE SINAIS: NÃO-VACINADAS: H5N2 : P = 0,0078 (<0,01); H5N9: P = 0,0078 (<0,01) VACINADAS: H5N2 : P = 0,4531 (<0,05) ; H5N9: P = 0. 6875 (<0,05) Significante: nas aves vacinadas, a elevação no título sorológico para o vírus provocador não é significante (porque a infecção não foi conseguida). Nas aves não-vacinadas, ao invés disso, houve uma elevação significante no título. * log 2 INOCÜLAÇÃO COM 10* EID/50 DE H7N3 EM FRANGOS
1. COMPARAÇÃO ENTRE OS INDICADORES DE REALIZAÇÃO DA INFECÇÃO ENTRE AVES VACINADAS E NÃO-VACINADAS P EXATO DE FISHER = 0,0015 (<0,01) Significante: nas aves vacinadas, a infecção não foi conseguida 2. COMPARAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE CORRIMENTO (ESFRBGAÇOS CLOACAL E TRAQUEAL) EM AVES VACINADAS VS NÃO-VACINADAS P EXATO DE FISHER = 0,0000 (<0,01) Significante: nas aves vacinadas os níveis de corrimento foram significantemente mais baixos do que nas aves não-vacinadas (porque a infecção não foi conseguida) 3. COMPARAÇÃO ENTRE TÍTULOS DE HI PRÉ- E PÓS-INOCULAÇÃO EM AVES VACINADAS VS NÃO-VACINADAS TESTE NÃO-PARAMÉTRICO DE SINAIS: NÃO-VACINADAS: H7N1 : P = 0,0020 (<0,01); H7N3: P * 0,0020 (<0,01) VACINADAS: H7N1 : P = 0,0020 (<0,01); H7N3: P = 1,0000 (>0,05) Significante: nas aves vacinadas, não houve uma elevação significante no título sorológico para o vírus provocador não é significante (porque a infecção não foi conseguida). Nas aves não-vacinadas, ao invés disso, houve uma elevação significante no título. * log 2 A reatividade sorológica mais alta com o vírus H7N1 deve ser atribuída à cepa específica do vírus. Para avaliar a significância, o título do vírus provocador deve ser considerado. CONCLUSÕES - Frangos - Poulvac XXX em um programa de 2 doses é capaz de prevenir a infecção com 106 BID/50 de uma cepa H7N3 endêmica para a população italiana de frangos. Ela é capaz também de prevenir a infecção com 10s EID/50 de uma cepa H5N2 selecionada para mimetizar uma introdução inusitada. A vacinação profilãtica em frangos impediu o estabelecimento de infecção ativa em frangos.
Embora a invenção tenha sido descrita em cada uma das suas modalidades, espera-se que certas modificações nela podem ser empreendidas e efetuadas pelos versados nessas técnicas, sem fugir do verdadeiro espírito e âmbito da invenção, como enunciada na descrição precedente e como incorporada nas reivindicações que se seguem.
Claims (13)
1. Composição de vacina bivalente eficaz na prevenção ou melhora de infecção pelo virus da influenza aviária, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende duas cepas inativadas do virus da influenza aviária, onde o total de hemaglutinina (HA) combinada é de 200 HA/dose da composição da vacina, e onde cada uma das cepas apresenta 128 HA/dose, e em que uma das cepas é um virus da influenza aviária H5N9 e onde uma das cepas é uma cepa da influenza aviária H7N1 e a referida composição é formulada como uma emulsão água-óleo compreendendo um óleo mineral e dois tensolativos compreendendo essencialmente de ésteres oleato de sorbitano.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que os ditos tensoativos são ésteres monooleato de sorbitano e sesquioleato de sorbitano.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o óleo mineral é um óleo branco ou Drakeol.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que cada uma das cepas apresenta 150 HA/dose,
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que cada uma das ditas cepas apresenta 192 HA/dose.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que onde o total de hemaglutinina (HA) é de 250 HA/dose.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o total de hemaglutinina (HA) é de 300 HA/dose.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o óleo mineral é um óleo mineral leve grau farmacêutico (NF) Drakeol 5 e os dois ésteres oleato de sorbitano são éster monooleato de sorbitano polioxietileno 20 e éster sesquioleato de sorbitano.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende 230 mg sw óleo mineral leve, 4,3 mg de monooleato de sorbitano polioxietileno 20, 22,5 mg de éster sesquioleato de sorbitano, 0,02 mg de Thiomersal e solução salina tamponada com fosfato a 0,5 ml.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que é usada na prevenção ou melhora de uma eclosão de infecção pelo virus da influenza aviária em um elemento aviário.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, em que seu uso é de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição de vacina é disposta para administração por vacinação intramuscular.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 10, em que seu uso é de acordo com a reivindicação 10 ou 11, CARACTERIZADA pelo fato de que a sua dose é de 0,5 mL por elemento aviário.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 10, em que seu uso é de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que não é administrada em mais de uma dose.
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