JP2016537998A - 分子をプローブし、検出し、分析するための光学システム及びアッセイ・チップ - Google Patents
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Abstract
Description
共振器からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのエレメントが、エミッション・エネルギーをセンサーに向けて方向付けするように構成されている少なくとも1つのレンズを含む。
いくつかの実施形態では、光路が、アッセイ・チップの1つ又は複数の界面におけるエミッション・エネルギーの反射を低減させるように構成されている少なくとも1つの反射防止層を含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのエレメントが、同心円状のリング・グレーチングを含む。
いくつかの実施形態では、同心円状のリング・グレーチングが、非周期的な同心円状のリング・グレーチングである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのエレメントが、誘電体共振器アンテナからなる。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの励起光供給源が、複数の光供給源を含み、複数の光供給源のそれぞれの光供給源は、複数の波長のうちの1つ又は複数において励起
光を放出する。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの励起光供給源が、パルス光供給源からなる。
いくつかの実施形態では、回折光学素子が、エミッション・エネルギーを色彩的に分散させること、及び、エミッション・エネルギーの焦点を合わせることの両方を行う。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのスペクトル・ソーティング・エレメントが、光フィルタリング・エレメントである。
から除去されるように構成されている。
いくつかの実施形態では、アッセイ・チップが機器に接続されているときに、複数のサンプル・ウェルのサンプル・ウェルと複数のセンサーの対応するセンサーとの間の光学的な距離が、30cm未満である。
いくつかの実施形態では、それぞれのサンプルが、複数の波長帯域のうちの1つの波長帯域の中のエミッション・エネルギーを放出する発光性タグを含み、複数のセンサーのそれぞれのセンサーが、複数の波長帯域のそれぞれにおいてエミッション・エネルギーを検出するように構成されているサブ・センサーを含む。
いくつかの実施形態では、複数のセンサーのそれぞれのセンサーが、少なくとも4つのサブ・センサーからなる。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの波長依存エレメントが、スペクトル・フィルターである。
いくつかの実施形態では、第1のサンプルに関連付けられる第1の発光性タグは、第1の波長の光によって励起されるが、第2の波長の光によって励起されず、第2のサンプルに関連付けられる第2の発光性タグは、第2の波長の光によって励起されるが、第1の波長の光によって励起されない。
複数のサンプル・ウェルからなるアッセイ・チップの上部表面の上に試料を提供する工程と、少なくとも1つの励起光供給源及び少なくとも1つのセンサーからなる機器にチップを整合させる工程と、複数のサンプル・ウェルのうちの少なくとも1つの中の試料からのサンプルを、少なくとも1つの励起光供給源からの励起光によって励起する工程と、励起光による励起に応答して、少なくとも1つのサンプル・ウェルの中のサンプルが発生させたエミッション・エネルギーを、少なくとも1つのセンサーによって検出する工程とを含む。
いくつかの実施形態では、分子のタイプを決定する工程が、エミッション・エネルギーのスペクトルの特質を測定する工程を含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの励起光供給源が、連続波光を放出する。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの励起光供給源が、複数の励起光供給源からなり、複数の励起光供給源のそれぞれの励起光供給源が、異なる波長の光を放出する。
いくつかの実施形態によれば、ターゲット核酸分子をシークエンシングするための方法は、(a)励起供給源及びセンサーを含む機器に隣接してチップを提供する工程であって、チップは、少なくとも1つのウェルを含み、少なくとも1つのウェルは、チップが前記機器のセンシング位置にあるときに、励起供給源及びセンサーに動作可能にカップリングされており、ウェルは、ターゲット核酸分子、重合酵素、及び、複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を含有する、工程と、(b)センシング位置において、チップによって、重合酵素の存在下で、ターゲット核酸分子のプライミング場所において、伸長反応を実施し、ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を、ターゲット核酸分子に相補的な成長する鎖の中へ順次組み込む工程であって、励起供給源からの励起エネルギーによる組み込み及び励起が起こると、ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体は、ウェルの中に信号を放出する、工程と、(c)複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体に関して区別可能な、信号の空間的な及び/又は時間的な分布パターンを検出するために、センサーを使用する工程と、(d)信号の空間的な及び/又は時間的な分布パターンに基づいて、ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を特定し、それによって、ターゲット核酸分子をシークエンシングする工程とを含む。
いくつかの実施形態では、タグが、発光性タグである。
いくつかの実施形態では、複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体が、4つの異なるタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を含み、4つの異なるタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体に関連付けられる前記信号の空間的な及び/又は時間的な分布パターンは、互いから区別可能である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法の行為(b)が、前記プライマーを使用してプライマー伸長反応を実施する工程を含み、プライマーは、前記ターゲット核酸分子に対してハイブリダイズされ、前記成長する鎖を生み出す。
いくつかの実施形態では、プライミング場所が、ターゲット核酸分子の中のギャップ又はニックである。
いくつかの実施形態では、重合酵素が、ウェルの底部部分において固定化されている。
いくつかの実施形態では、重合酵素が、ウェルの表面に取り付けられるリンカーを使用して固定化されている。
いくつかの実施形態では、ウェルが、前記チップの中の複数のウェルの間にある。
いくつかの実施形態では、機器が、前記複数のウェルに動作可能にカップリングされる複数の励起供給源を含む。
いくつかの実施形態によれば、核酸シークエンシングのための方法は、(a)機器に隣接してチップを提供する工程であって、チップは、複数のウェルを含み、複数のウェルは、チップが機器のセンシング位置にあるときに、(i)励起供給源及び(ii)前記機器のセンサーにそれぞれ動作可能にカップリングされており、前記複数のうちの個々のウェルは、ターゲット核酸分子、重合酵素、及び、複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を含有する、工程と、(b)前記ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体及び前記重合酵素の存在下において、前記ターゲット核酸分子に相補的な成長する鎖を生み出すために、センシング位置において、チップによって、前記ターゲット核酸分子に重合反応を受けさせる工程であって、組み込みの間に、前記励起供給源からの励起エネルギーによる励起が起こると、前記ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体は、前記個々のウェルの中に信号を放出する、工程と、(c)複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体に関して区別可能な、信号の空間的な及び/又は時間的な分布パターンを検出するために、センサーを使用する工程と、(d)前記信号の前記空間的な及び/又は時間的な分布パターンに基づいて、前記ターゲット核酸分子の配列を特定する工程とを含む。
いくつかの実施形態では、タグが、発光性タグである。
いくつかの実施形態では、複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体が、4つの異なるタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を含み、4つの異なるタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体に関連付けられる前記信号の前記空間的な及び/又は時間的な分布パターンは、互いから区別可能である。
別々に検出される。
いくつかの実施形態では、重合酵素が、前記ウェルの中に固定化されている。
いくつかの実施形態では、励起供給源が、前記複数のウェルに動作可能にカップリングされる。
いくつかの実施形態では、機器が、前記複数のウェルに動作可能にカップリングされる複数の励起供給源を含む。
いくつかの実施形態では、方法の行為(c)の前に、前記信号の空間的な及び/又は時間的な分布パターンが、前記信号から発生する。
「ピクセル」という用語は、本開示において、集積デバイスの単位セルを表すために使用され得る。単位セルは、サンプル・ウェル及びセンサーを含むことが可能である。単位セルは、励起供給源をさらに含むことが可能である。単位セルは、サンプル・ウェルへの励起供給源からの励起エネルギーのカップリングを増強するように構成されている、少なくとも1つの励起カップリング光学的な構造体(それは、「第1の構造体」と称され得る)をさらに含むことが可能である。単位セルは、センサーへのサンプル・ウェルからのエミッションのカップリングを増強するように構成されている、少なくとも1つのエミッション・カップリング構造体をさらに含むことが可能である。単位セルは、集積された電子デバイス(たとえば、CMOSデバイス)をさらに含むことが可能である。集積デバイスの上にアレイで配置されている複数のピクセルが存在することが可能である。
「タグ」という用語は、本開示において、分析されることになるサンプルに取り付けられているか、又は、サンプルと反応させられ得る反応物質に取り付けられている、タグ、プローブ、マーカ、又はレポータを表すために使用され得る。
「エミッション」という用語は、本開示において、タグ及び/又はサンプルからのエミッションを表すために使用され得る。これは、放射エミッション(たとえば、光学的なエミッション)、又は、非放射エネルギー伝達(たとえば、デクスター・エネルギー移動もしくはフェルスター共鳴エネルギー移動)を含むことが可能である。エミッションは、サンプル・ウェルの中のサンプル及び/又はタグの励起から結果として生じる。
は、20%未満であることが可能である。たとえば、1つ又は複数の桁数を含む範囲など、大きい範囲の値にわたって、装置が適正に機能することができる実施形態では、変化の量は、2倍となる可能性がある。たとえば、20から350の範囲にある値に関して装置が適正に機能する場合には、「おおよそ80」は、40から160の間の値を包含することが可能である。
I.発明者による課題と解決手段の認識
本発明者は、バイオアッセイを実施するための従来の装置は、大きくて高価であり、先進的な実験技法を実施することを必要とするということを認識及び理解した。多くのタイプのバイオアッセイは、試料の中の単一分子の検出に依存する。従来から、単一分子検出は、分子の励起のために必要とされる高い強度の光を発生させるために使用される大きくて場所を取るレーザ・システムを必要とする可能性がある。加えて、大型の光学的なコンポーネントが、レーザ光を試料に方向付けするために使用され得、追加的な光学的なコンポーネントが、試料からの発光性の光をセンサーに方向付けするために使用され得る。これらの従来の光学的なコンポーネントは、正確なアライメント及び安定化を必要とする可能性がある。従来の実験機器、及び、この従来の機器を使用するために必要とされるトレーニングは、複雑で高価なバイオアッセイを結果として生じさせる可能性がある。
なサンプルの中の核酸分子をシークエンシングすることを含む。
えば、変異体又は多型を特定するなど、被験者のゲノムを分析するために使用され得る。変異体の例は、それに限定されないが、タンデムSNPを含む一塩基多型(SNP)、小規模多塩基欠失又は挿入(インデル又は欠失挿入多型又はDIPとも称される)、多塩基多型(MNP)、縦列型反復配列(STR)、微小欠失を含む欠失、微小挿入を含む挿入、重複を含む構造的変異、反転、転座、増殖、複雑なマルチ・サイト変異対、コピー数変異(CNV)を含む。ゲノム配列は、多様性の組み合わせからなることが可能である。たとえば、ゲノム配列は、1つ又は複数のSNP及び1つ又は複数のCNVの組み合わせを包含することが可能である。
は、ヌクレオチドが、ターゲット核酸分子に相補的な核酸の新しく合成された鎖の中へ組み込まれるときに、ヌクレオチドのアイデンティティーが決定される。
たとえば、ポリメラーゼ)、ならびに、たとえば、デオキシアデノシン三リン酸(dATP)、デオキシシチジン三リン酸(dCTP)、デオキシグアノシン三リン酸(dGTP)、デオキシウリジン三リン酸(dUTP)、及びデオキシチミジン三リン酸(dTTP)、dNTPを含む、デオキシリボヌクレオシド三リン酸などのような、デオキシリボヌクレオシド・ポリリン酸などであり、それは、フルオロフォアなどのような発光性タグを含む。dNTPのそれぞれのクラス(たとえばアデニンを含有するdNTP(たとえば、dATP)、シトシンを含有するdNTP(たとえば、dCTP)、グアニンを含有するdNTP(たとえば、dGTP)、ウラシルを含有するdNTP(たとえば、dUTP)、及び、チミンを含有するdNTP(たとえば、dTTP))は、別個の発光性タグにコンジュゲートされており、タグから放出される光の検出が、新しく合成された核酸の中へ組み込まれたdNTPのアイデンティティーを示すようになっている。発光性タグから放出される光は、本明細書の他の場所で説明されている検出のためのそのようなデバイス及び方法を含む、任意の適切なデバイス及び/又は方法を介して検出され得、その適当な発光性タグに起因することが可能である(及び、したがって、dNTPに関連付けられる)。発光性タグは、任意の位置においてdNTPにコンジュゲートされ得、発光性タグの存在が、新しく合成された核酸鎖の中へのdNTPの組み込み、又は、ポリメラーゼの活動を阻止しないようになっている。いくつかの実施形態では、発光性タグは、dNTPの末端ホスフェート(ガンマ・ホスフェート)にコンジュゲートされている。
号を参照信号と比較し、組み込まれるヌクレオシドのアイデンティティーを時間の関数として決定することを含むことが可能である。代替的に又は加えて、ヌクレオシドの組み込みのときに放出される信号は、リアルタイムで(すなわち、ヌクレオシド組み込みのときに)収集及び処理され、ターゲット核酸鋳型の配列をリアルタイムで決定することが可能である。
う場合には、1つのタグが、それぞれのピーク波長において、任意の他のタグよりも実質的に多い光を放出するように、発光性タグ・セットを選択することが望ましい。この実施形態では、4つのタグのそれぞれが励起供給源からの光を最大限に吸収する励起波長は、実質的に同じであるが、そうである必要はない。上記のタグ・セットを使用して、4つの異なる分子が、タグ・セットからのそれぞれのタグによって標識化され得、タグは、単一の励起供給源を使用して励起され得、タグは、光学的なシステム及びセンサーを使用してタグのエミッション波長を検出することによって、互いから区別され得る。図1−1は、4つの異なるタグを図示しているが、任意の適切な数のタグが使用され得るということが認識されるべきである。
長を検出することができる必要はない。これは、いくつかの実施形態では、有利である可能性がある。その理由は、そのような実施形態では、エミッション波長を検出することは要求されないので、それが、光学的なシステム及びセンサーの複雑さを低減させるからである。
II. いくつかの実施形態による装置の概観
装置2−100の図式的概観が、図2−1に図示されている。システムは、アッセイ・チップ2−110及び機器2−120の両方からなり、機器2−120は、励起供給源2
−121及び少なくとも1つのセンサー2−122からなる。アッセイ・チップ2−110は、任意の適切なアッセイ・チップ・インターフェースを使用して、機器2−120にインターフェース接続している。たとえば、機器2−120のアッセイ・チップ・インターフェースは、アッセイ・チップ2−110を受け入れるために、ならびに、励起供給源2−110及び少なくとも1つのセンサー2−122と正確な光学的アライメントの状態にアッセイ・チップ2−110を保持するために、ソケット(図示せず)を含むことが可能である。機器2−120の中の外部励起供給源2−121は、アッセイ・チップ2−110のサンプル・ウェル2−111の中のサンプルを励起する目的のために、励起エネルギーをアッセイ・チップ2−110に提供するように構成されている。いくつかの実施形態では、アッセイ・チップ2−110は、複数のピクセルを有しており、それぞれのピクセルのサンプル・ウェル2−111は、他のピクセルから独立した分析において使用されるサンプルを受け入れるように構成されている。アッセイ・チップ2−110のそれぞれのピクセルは、分析されている試料からのサンプルを受け入れ、保持し、及び分析するためのサンプル・ウェル2−211からなる。そのようなピクセルは、ピクセルから離れた励起供給源からピクセルが励起エネルギーを受け取るので、「パッシブ・ソース・ピクセル」と称され得る。いくつかの実施形態では、アッセイ・チップ2−110の上に存在するそれぞれのピクセルに対応する、機器2−120の中のピクセルが存在している。機器2−120のそれぞれのピクセルは、サンプルが励起供給源2−121からの励起エネルギーによって照射されていることに応答して、サンプルによって放出されるエミッション・エネルギーを検出するための少なくとも1つのセンサーからなる。いくつかの実施形態では、それぞれのセンサーは、複数のサブ・センサーを含むことが可能であり、それぞれのサブ・センサーは、サンプルからのエミッション・エネルギーの異なる波長を検出するように構成されている。2つ以上のサブ・センサーが、特定の波長のエミッション・エネルギーを検出することが可能であるが、それぞれのサブ・センサーは、エミッション・エネルギーの異なる波長帯域を検出することが可能である。
それぞれのピクセルは、それ自身の個々のサンプル・ウェル2−111、及び、機器2−120の上のそれ自身の関連のセンサー2−122に関連付けられている。複数のピクセルが、アレイで配置され得、任意の適切な数のピクセルを有することが可能である。たとえば、アッセイ・チップは、おおよそ1,000個のピクセル、10,000個のピクセル、おおよそ100,000個のピクセル、おおよそ1,000,000個のピクセル、おおよそ10,000,000個のピクセル、又は、おおよそ100,000,000個のピクセルを含むことが可能である。
制御及び/又は設定するための入力情報は、機器のコンピュータ・インターフェース2−124に接続されているコンピューティング・デバイス2−130を通して提供され得る。追加的に、出力情報は、コンピュータ・インターフェース2−124を通してコンピューティング・デバイス2−130によって受け取られ得る。そのような出力情報は、機器2−120の性能についてのフィードバック、及び、センサー2−122の読み出し信号からの情報を含むことが可能である。また、機器2−120は、センサー2−122から受け取られるデータを分析するためのプロセッシング・デバイス2−123を含むことが可能である。いくつかの実施形態では、プロセッシング・デバイス2−123は、汎用プロセッサー(たとえば、中央処理装置(CPU)、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ(FPGA)、又は、特定用途向け集積回路(ASIC)などのようなカスタム集積回路)であることが可能である。いくつかの実施形態では、センサー2−122からのデータを処理することは、プロセッシング・デバイス2−123及び外部コンピューティング・デバイス2−130の両方によって行われ得る。他の実施形態では、コンピューティング・デバイス2−130は省略され得、また、センサー2−122からのデータを処理することは、プロセッシング・デバイス2−123だけによって行われ得る。
のピクセルのうちの2つと、センサー・チップ2−260のピクセルのうちの2つとの間の対応を図示している。明確化のために図示されていないが、アッセイ・チップ2−110のそれぞれのピクセルは、センサー・チップ2−260のピクセルに関連付けられている。
層2−221の底部表面から突出することが可能である。サンプル・ウェル2−211は、円形のグレーチング2−223の中心に、又は、円形のグレーチング2−223の中心の近くに位置付けされ得る。サンプル・ウェル2−211のナノアパーチャのサブ波長スケール及び同心円状の円形のグレーチング2−223の両方が、場の増強効果を生成させ、場の増強効果が、サンプル・ウェル2−211の中の励起エネルギーの強度を増加させ、サンプル・ウェル2−211の中に存在するサンプルへの励起エネルギーのカップリングの増加を結果として生じさせる。少なくとも時々、サンプルは、励起エネルギーから光子を吸収し、そして、励起エネルギー2−251のものよりも小さいエネルギーを伴う光子(「エミッション・エネルギー」2−253と称される)を放出する。エミッション・エネルギー2−253は、下向き方向に放出され得る。円形のグレーチング2−223は、プラズモニック・エレメントとしての役割を果たし、プラズモニック・エレメントは、エミッション・エネルギー2−253の広がりを減少させるために、及び、関連のセンサーに向けてエミッション・エネルギー2−253を方向付けするために使用され得る。
必ずしもすべてではない)の概観である。いくつかの実施形態では、図2−3の1つ又は複数のエレメントは、なくてもよく、又は、異なる場所にあってもよい。アッセイ・チップ2−210及び機器2−220のコンポーネントは、より詳細に下記に説明されている。
いくつかの実施形態では、アッセイ・チップ2−110は、任意のアクティブ電子的なコンポーネントを含んでいない。それぞれのピクセルに関する励起供給源2−250及びセンサー2−122の両方が、機器2−120の中にチップ外に位置付けされている。
図2−3に図示されているように、及び、図3−2においてより詳細に図示されているように、いくつかの実施形態は、アッセイ・チップ2−110の1つ又は複数のピクセルに形成されたサンプル・ウェル2−211を含む。サンプル・ウェルは、金属層2−221の中に形成された小さい体積又は領域からなることが可能であり、小さい体積又は領域は、サンプルが、アッセイ・チップ2−110の表面の上に堆積された試料から、サンプル・ウェルの中へ、及び、サンプル・ウェルの外へ拡散し得るように、配置されている。さまざまな実施形態では、サンプル・ウェル2−211は、励起供給源2−250からの励起エネルギーを受け取るように配置され得る。サンプル・ウェルの中へ拡散するサンプルは、一時的に又は永久的に、付着物質3−211によってサンプル・ウェルの励起領域3−215の中に保持され得る。励起領域において、サンプルは、励起エネルギー(たとえば、励起光3−245)によって励起され得、その後にエネルギーを放出することが可能であり、エネルギーは、観察及び評価され、サンプルを特徴付けることが可能である。
erase Molecules)」、Science 323、p.133(2009)(それは本願明細書に援用される)に説明されているような、単一分子遺伝子シークエンシングのために使用される別個のタグ)。励起の間に及び/又は励起の後に、サンプル又はタグは、エミッション・エネルギーを放出することが可能である。複数のタグが使用されるときには、それらは、異なる特性エネルギーで放出し(したがって異なる波長を有し)、及び/又は、異なる時間特性によって放出することが可能である。サンプル・ウェル2−211からのエミッションは、装置2−120のセンサー2−122へ放射することが可能であり、センサー3−260において、それらは検出され、電気信号へと変換され、電気信号は、サンプルを特徴付けるために使用され得る。
いくつかの実施形態では、サンプル・ウェル2−211の深さ又は高さは、約80nmから約200nmの間であることが可能である。
ギーの約70%であり、サンプル・ウェルの中の約100nm以内で、入射強度の約20%まで降下するということを示している。このシミュレーションに関して、励起エネルギーの特性波長は、633nmであり、サンプル・ウェル2−211の直径は、140nmであった。サンプル・ウェル2−211は、ゴールド・メタルの層の中に形成されていた。グラフの中のそれぞれの水平方向の区分は、50nmである。グラフによって示されているように、サンプル・ウェルの中に受け取られる励起エネルギーの半分より多くが、サンプル・ウェル2−211のエントランス・アパーチャ3−212の中の約50nmに局所化される。
00mの厚さの層からなり、50nmの深さのディボットを備え、635nm波長における励起エネルギーを備えている。
。より小さいディボットは、サンプル・ウェルの導電性壁部からより等距離にある領域の中にサンプルを保持するように形成され得る。サンプル・ウェルの壁部から等距離にサンプルを保持することは、放射しているサンプルへの、サンプル・ウェル壁部の望ましくない効果、たとえば、エミッションの消光、及び/又は、放射線寿命時間の変更を低減させることが可能である。
程又はプラズマ・エッチング・プロセス)が行われ、サンプル・ウェルの上部において、エネルギー増強構造体をウェルの中に残しながら、堆積された材料を除去し、又はエッチ・バックすることが可能である。
中に形成される材料は、金属及び非金属の交互層、たとえば、金属及び1つ又は複数の誘電体の交互層からなることが可能である。いくつかの実施形態では、非金属は、ポリビニルホスホン酸又はポリエチレングリコール(PEG)−チオールなどのような、ポリマーを含むことが可能である。
ットに蓄積するように、及び、サンプル・ウェルの側壁部の上に目に見えて形成しないようになっている。
る。
接する層3−235の中へエッチングされるときに、側壁部コーティング3−962のうちの少なくともいくつかを除去することが可能である。側壁部コーティングのこのエッチ・バックは、いくつかの実施形態では、テーパが付けられているディボットの側壁部を形成することが可能である。
の上に残っている接着性物質又は前駆体は、図3−14Dに関連して説明されているように不動態化され得る。いくつかの実施形態では、材料2−221の上側表面の上の接着性物質は、化学的で機械的なポリッシング工程によって除去され得る。サンプル・ウェルのベースにおいて、接着性物質層又は接着性物質層前駆体を中央に形成することによって、サンプルからのエミッションに対する有害な効果(たとえば、サンプル壁部からのサンプル放射線の抑制又は消光、サンプル・ウェルの周りに形成されたエネルギー・カップリング構造体に対してサンプルが中央に位置付けされていないことに起因する、サンプルからの好ましくない放射線分布、サンプルに関する発光寿命時間に対する悪影響)が低減され得る。
図2−1,2−3に示すように、励起源2−250からの励起エネルギー2−251は、装置2−120の部品及びアッセイ・チップ2−110の部品を用いてサンプル・ウェル2−211に導かれる。このセクションでは、励起エネルギー2−251のサンプル・ウェル2−211へのカップリングを促進し得るアッセイ・チップ2−110の部品について記載する。
複数の異なるタイプの放射励起カップリング構造体が存在しており、それは、励起供給源からサンプル・ウェルの中の励起領域への励起エネルギーのカップリングに影響を及ぼすために使用され得る。いくつかの放射カップリング構造体は、導体(たとえば、金属層
を含む)から形成され得、また、サンプル・ウェルの近く及び/又はサンプルウェル内の励起エネルギーに局所的に影響を及ぼす(たとえば、電磁界を局所的に変更する)表面プラズモン振動をサポートする。いくつかのケースでは、表面プラズモン構造体が、サンプル・ウェルの励起領域の中の励起エネルギーを2倍以上増強することが可能である。いくつかの放射カップリング構造体は、励起場の位相及び/又は振幅を変更し、サンプル・ウェルの中の励起エネルギーを増強することが可能である。放射励起カップリング構造体のさまざまな実施形態が、この章において説明されている。
モン構造体の鋭い特徴4−125との間にギャップ4−127が存在することが可能である。ギャップ4−127は、いくつかの実施形態によれば、おおよそ10nmからおおよそ200nmの間であることが可能である。いくつかの実施形態では、ギャップ4−127は、おおよそ10nmからおおよそ100nmの間であることが可能である。鋭い特徴4−125は、図面に示されているように、表面プラズモン構造体の縁部の中のポイント又は鋭い曲げからなることが可能である。鋭い特徴は、任意の適切な形状を有することが可能である。いくつかの実施形態では、鋭い特徴4−125の曲げ半径は、入射励起エネルギーに関連付けられるおおよそ5つの波長よりも小さいことが可能である。いくつかの実施形態では、鋭い特徴4−125の曲げ半径は、入射励起エネルギーに関連付けられるおおよそ2つの波長よりも小さいことが可能である。いくつかの実施形態では、鋭い特徴4−125の曲げ半径は、入射励起エネルギーによって励起される表面プラズモン波に関連付けられるおおよそ5つの波長よりも小さいことが可能である。いくつかの実施形態では、鋭い特徴4−125の曲げ半径は、入射励起エネルギーによって励起される表面プラズモン波に関連付けられるおおよそ2つの波長よりも小さいことが可能である。
グ)は周期的であってもよく、他の実施形態では突出部4−210は非周期的であってもよい。
可能である。いくつかの実施形態では、共鳴表面プラズモン構造体は、図5−2Gに示されているように、連続的な格子パターン4−250からなることが可能である。誘電体充填材4−252が、導電性材料4−250のボイドの中に位置付けされ得、サンプル・ウェル2−211が、ボイドとともに位置付けされ得る。
つかの実施形態では、材料2−221は、おおよそ80nmからおおよそ300nmの間の厚さを有することが可能である。いくつかの実施形態では、材料2−221は、(たとえば、CMPプロセスを使用して)平坦化され得るが、平坦化は必要ではない。サンプル・ウェルは、サンプル・ウェルを製作することに関連して本明細書で説明されている任意の適切なプロセスを使用して、材料2−221の中に形成され得る。
4−4Fに示されているように、基板から剥がされ、ピラー4−420を露出させることが可能である。
に、サンプル・ウェル2−211及び材料2−221から間隔を置いて配置され得る。たとえば、薄い誘電体層4−620(たとえば、酸化ケイ素SiOx)が、薄い損失性膜の上に形成され得、また、サンプル・ウェル2−211は、誘電体層4−620に隣接して形成され得る。誘電体層4−620の厚さは、いくつかの実施形態によれば、おおよそ10nmからおおよそ150nmの間であることが可能であるが、いくつかの実施形態では、他の厚さも使用され得る。
。
学コントラスト構造体4−750などのような、3次元の形状に形成された別個の埋め込まれている誘電体を必要とする構造体は、基板の中へパターンをエッチングするためにリソグラフィック・パターニング及びエッチング・プロセスを使用して、ならびに、たとえば、その後の誘電体層の堆積、及び、基板の平坦化を使用して、形成され得る。また、考えられるのは、サンプル・ウェル2−211の付近に誘電体共鳴アンテナ及びフォトニック・バンドギャップ構造体を形成するための自己アライメント・プロセッシング技法である。
ッチ・バックされ、図4−8Fに示されているように領域を平坦化することが可能である。その後に、選択的なドライ・エッチ又はウェット・エッチが、図4−8Gに図示されているように、残りのピラー構造体を除去するために使用され、サンプル・ウェル2−211を残すことが可能である。図面によって示されているように、サンプル・ウェル2−211は、誘電体層4−730の中にパターニングされているフォトニック・バンドギャップ構造体に自己整合されている。
本発明は、サンプル・ウェルの中のサンプルとの励起エネルギーの非放射カップリングに関する構造体を与える。非放射カップリング構造体の単に1つの実施形態が、図4−9Aに示されている。いくつかの実施形態によれば、非放射カップリング構造体は、サンプル・ウェル2−211に直接隣接して形成される半導体層4−910からなることが可能である。半導体層4−910は、いくつかの実施形態では、有機半導体であることが可能であり、又は、いくつかの実施形態では、無機半導体であることが可能である。いくつかの実施形態では、ディボット3−216は、半導体層の中に形成されてもよいし、又は形成されなくてもよい。半導体層4−910は、いくつかの実施形態によれば、おおよそ5nmからおおよそ100nmの間の厚さを有することが可能であるが、いくつかの実施形態では、他の厚さも使用され得る。いくつかの実施形態によれば、励起供給源からの励起エネルギー又は光子4−930が、半導体層4−910に衝突し、エキシトン4−920を作り出すことが可能である。エキシトンは、サンプル・ウェルの表面まで拡散することが可能であり、そこで、それらは、非放射で再結合し、サンプル・ウェルの壁部に隣接するサンプルにエネルギーを伝達することが可能である。
得る。薄い半導体層4−910が、サンプル・ウェルに隣接して、又は、サンプル・ウェルの中に形成され得、エキシトンは、図面に示されているように、半導体層へ入射する励起エネルギーから半導体層の中に発生させられ得る。エキシトンは、サンプル・ウェルの表面へ拡散し、エネルギー伝達粒子4−940にエネルギーを非放射で伝達することが可能である。次いで、エネルギー伝達粒子4−940は、サンプル・ウェルの中のサンプル3−101にエネルギーを非放射で伝達することが可能である。
アッセイ・チップ2−110は、ピクセル当たりに1つ又は複数のコンポーネントを含み、機器の上のセンサーによるエミッション・エネルギーの収集を改善することが可能である。そのようなコンポーネントは、エミッション・エネルギーをセンサーに向けて空間的に方向付けするように、及び、サンプル・ウェル2−211からのエミッション・エネルギーの方向性を増加させるように設計され得る。表面オプティクス及び遠視野オプティクスの両方が、エミッション・エネルギーをセンサーに向けて方向付けするために使用され得る。
ピクセルのサンプル・ウェルの近くに位置付けされているアッセイ・チップ2−110のピクセルの中のコンポーネントは、サンプルによって放出されるエミッション・エネル
ギーとカップリングするように構成され得る。そのようなコンポーネントは、アッセイ・チップの2つの層の間の界面において形成され得る。たとえば、いくつかのエミッション・エネルギー・カップリング・エレメントが、サンプル・ウェル層と、サンプル・ウェルが形成されている場所と反対側にサンプル・ウェル層に隣接する層との間の界面において形成され得る。いくつかの場合には、サンプル・ウェル層の下の層は、誘電体層であり、エミッション・エネルギー・カップリング・エレメントは、表面プラズモンをサポートすることが可能である。他の実施形態では、サンプル・ウェル層は、光学的に透明な材料に隣接する導電性材料であることが可能である。表面エネルギー・カップリング・エレメントは、表面光学的な構造体であることが可能であり、表面光学的な構造体は、サンプル・ウェルからの放射エミッションによって励起され、サンプル・ウェルからの放射エミッションと相互作用する。
導電性膜の中のスパイラル・アパーチャからなることが可能である。スパイラル・グレーチングの任意の適切な寸法が、スパイラル・グレーチングを形成するために使用され得る。
依存することとなる。サンプル・ウェルと個々のナノ・アンテナとの間の距離を選択することは、ナノ・アンテナから放出される放射線の位相を制御する。ナノ・アンテナにおいて励起される空間的な放射線モードは、ナノ・アンテナの幾何学形状及び/又はサイズに依存することとなる。個々のナノ・アンテナのサイズ及び/又は幾何学形状を選択することは、ナノ・アンテナから放出される空間的な放射線モードを制御する。アレイの中のすべてのナノ・アンテナ、及び、いくつかの場合にはサンプル・ウェルからの寄与が、放射線パターンを形成する1つ又は複数の全体的な放射線ローブを決定することが可能である。理解され得るように、位相及び個々のナノ・アンテナから放出される空間的な放射線モードは、波長に依存することが可能であり、放射線パターンを形成する1つ又は複数の全体的な放射線ローブが、波長に依存することとなるようになっている。電磁界の数値シミュレーションが用いられ、異なる特性波長のエミッション・エネルギーに関する全体的な放射線ローブ・パターンを決定することが可能である。
いくつかの実施形態では、表面オプティクスの直ぐ下の層は、任意の適切な厚さのスペーサー層2−225であることが可能であり、それは、任意の適切な誘電材料から作製され得る。スペーサー層は、たとえば、厚さが10μmであることが可能であり、二酸化ケイ素から作製され得る。代替的に、このスペーサー層は、48μm又は50μmであることが可能である。スペーサー層の下にあるのは、追加的なスペーサー層を備える1つ又は複数のレンズ層であることが可能である。たとえば、図5−6Aは、上側レンズ層5−601を図示しており、上側レンズ層5−601は、少なくとも1つの屈折レンズを含むことが可能である。いくつかの実施形態では、上側レンズ層は、サンプル・ウェル層2−221の下方5μmに位置付けされ得る。それぞれのサンプル・ウェルに関連付けられる1つ又は複数のレンズが存在することが可能である。いくつかの実施形態では、レンズ・アレイが使用され得る。いくつかの実施形態では、上側レンズ層5−601のそれぞれのレンズは、サンプル・ウェル2−211の下方に中心を合わせられており、たとえば、10.5μmよりも小さい半径を有することが可能である。上側レンズ層は、例として、及び、限定としてではなく、窒化ケイ素などのような任意の適切な誘電材料から作製され得る。
レンズが使用され得る。たとえば、フレネル・レンズ、マイクロレンズ、屈折レンズ対、及び/又はフラット・レンズが使用され得る。図5−6Bは、構造的な及び/又は光学的な層5−605によって分離されている上側レンズ層5−611及び下側レンズ層5−613の両方の中に、フレネル・レンズを使用した実施形態を図示している。
I. 機器の顕微鏡層
いくつかの実施形態では、機器は、顕微鏡層を含むことが可能であり、顕微鏡層は、図6−1に図示されているように、副層を含むことが可能である。とりわけ、顕微鏡層は、励起エネルギーをアッセイ・チップに向けて方向付けするように角度θだけ傾けられたポリクロイック・ミラー2−230を含む副層を含むことが可能である。このポリクロイック・ミラーは、実質的に誘電体であることが可能であり、アッセイ・チップの上のサンプル・ウェルの1つ又は複数の中のサンプルからのエミッション・エネルギーを実質的に透過させながら、励起エネルギーを反射する。随意的に、追加的な誘電体層を含む非点収差補正エレメント6−101が、ポリクロイック・ミラーの下に設けられ、同じ角度θであるが、ポリクロイック・ミラーの傾きの軸線に直交する軸線の周りに傾けられており、ポリクロイック・ミラーによってもたらされる非点収差に関する補正を提供することが可能である。図6−1では、非点収差補正エレメント6−101は、上部フィルターと同じ平面の中で傾けられているように図示されているが、説明図は、上部フィルターに対する傾きを表しており、それは、非点収差補正エレメント6−101の配向を限定することを決して意味していないということが認識されるべきである。また、この非点収差補正エレメント6−101は、追加的なフィルタリングを提供することが可能である。たとえば、非点収差補正エレメント6−101は、エミッション・エネルギーを透過させながら励起エネルギーをさらにフィルタリングする別のポリクロイック・ミラーであることが可能である。レンズ6−103が、非点収差補正エレメント6−101の下に設けられ、サンプル・ウェルからのエミッション・エネルギーを処理するのをさらに助けることが可能である。レンズ6−103は、たとえば、直径が25.4μmであることが可能であるが、任意の適切な直径が使用され得る。いくつかの実施形態では、レンズは、複数のレンズ・エレメントからなるリレー・レンズである。たとえば、リレー・レンズは、6つの別々のレンズ・エレメントを含むことが可能である。いくつかの実施形態では、リレー・レンズは、長さがおおよそ17.5mmであることが可能である。追加的なフィルタリング・エレメントが、レンズ6−103の前又は後に使用され、励起エネルギーをさらに拒絶し、それがセンサーに到達することを防止することが可能である。
サンプル・ウェルの中のサンプルから放出されるエミッション・エネルギーは、さまざまな方式で、ピクセルのセンサーに送信され得、そのいくつかの例が、詳細に下記に説明されている。いくつかの実施形態は、光学コンポーネント及び/又はプラズモニック・コンポーネントを使用し、特定の波長の光が、特定の波長の光を検出するように特化されたセンサーの領域又は一部分へ方向付けされる可能性を増加させることが可能である。センサーは、異なる波長のエミッション・エネルギーを同時に検出するための複数のサブ・センサーを含むことが可能である。
イアグラムであり、そこでは、少なくとも1つのソーティング・エレメント6−127が使用され、特定の波長のエミッション・エネルギーをそれぞれのサブ・センサー6−111から6−114に方向付けする。エミッション・エネルギー2−253は、それがセンサー・チップのソーティング・エレメント6−127に到達するまで、サンプル・ウェルから、アッセイ・チップ及び機器の光学的なシステムを通って進む。ソーティング・エレメント6−127は、エミッション・エネルギー2−253の波長を空間的な自由度にカップリングし、それによって、その構成波長成分へとエミッション・エネルギーを分離し、それは、ソーティングされたエミッション・エネルギーと称される。図6−2Aは、エミッション・エネルギー2−253が、誘電材料6−129を通って4つのソーティングされたエミッション・エネルギー経路へとスプリットされており、4つの経路のそれぞれが、ピクセルのサブ・センサー6−111から6−114に関連付けられているということを概略的に図示している。このように、それぞれのサブ・センサーが、スペクトルの異なる部分に関連付けられ、センサー・チップのそれぞれのピクセルに関してスペクトロメーターを形成している。
加えて、追加的なフィルタリング・エレメントが、それぞれのサブ・センサー6−11から6−114に隣接して設置され得る。追加的なフィルタリング・エレメントは、薄い損失性膜を含むことが可能であり、薄い損失性膜は、特定の波長のエミッション・エネルギーに関して、強め合いの干渉を生成させるように構成されている。薄い損失性膜は、単一の膜又は多層膜であることが可能である。薄い損失性膜は、任意の適切な材料から作製され得る。たとえば、薄い損失性膜は、屈折率nが吸光係数kとおおよそ同じ桁数となっている、材料から作製され得る。他の実施形態では、薄い損失性膜は、屈折率nがその材料の吸光係数kの値から約2桁の差の中にある、材料から作製され得る。可視波長におけるそのような材料の非限定的な例は、ゲルマニウム及びシリコンである。
とえば、屈折レンズが、フレネル・レンズの代わりに使用され得る。
B. 機器の光学的なブロックの実施形態
いくつかの実施形態では、機器1−120の光学的なブロックは、上記に説明されている光学的なコンポーネントのうちのいくつか又はすべてを含むことが可能である。光学的なブロックは、図6−4に配置されているような光学的なコンポーネントを提供することが可能である。上記に説明されているコンポーネントに加えて、光学的なブロックは、第1のファイバー・コネクター6−401及び第2のファイバー・コネクター6−402を含むことが可能であり、第1のファイバー・コネクター6−401には、励起エネルギーの第1の波長を担持する第1の光ファイバーが接続することが可能であり、第2のファイバー・コネクター6−402には、励起エネルギーの第2の波長を担持する第2の光ファイバーが接続することが可能である。例として、及び、限定としてではなく、励起エネルギーの第1の励起波長は、630〜640nmであることが可能である。光ファイバー・コネクターは、FCコネクター又はLCコネクターなどのような、任意の適切な従来のコネクターであることが可能である。2つの異なる波長が入力された場合には、波長は、ダイクロイック・ミラー又はポリクロイック・ミラーなどのような、波長コンバイナー6−403によって組み合わせられ得る。第2の励起波長は、515〜535nmであることが可能である。入力励起エネルギーは、直線偏光などのような、任意の適切な偏光であることが可能である。いくつかの実施形態では、励起エネルギーを担持するファイバーは、偏光保持ファイバーであることが可能である。随意的に、励起フィルター、及び、光ファイバー・トゥー・フリー・スペース・カップラーなどのような偏光子が、光ファイバー入力の後に使用され、励起エネルギーの特性をさらにフィルタリング又は修正することが可能である。
いる。励起エネルギーをコリメートし、焦点を合わせるために使用される任意の数のレンズが存在することが可能である。1つ又は複数のミラー6−411及び6−412は、励起エネルギーをアッセイ・チップ2−110に向けてガイドするために、金属ハウジングのいくつかの間に位置している。図6−4では、第1のミラー6−411は、第2のハウジング6−406から第3のハウジング6−407へ励起エネルギーを方向付けしており、第2のミラー6−412は、第4のハウジング6−408からポリクロイック誘電体ミラー2−230へ励起エネルギーを反射する。ポリクロイック誘電体ミラー2−230は、励起エネルギーを非点収差補正フィルター6−601に向けて方向付けする。
本開示は、センサー、センサー動作、及び信号処理方法のさまざまな実施形態を提供する。いくつかの実施形態によれば、センサー・チップ2−260のピクセルにおけるセンサー2−122は、サンプル・ウェルの中の1つ又は複数のタグからのエミッション・エネルギーを受け取ることができ、かつ、受け取られたエミッション・エネルギーを表す1つ又は複数の電気信号を作り出すことができる、任意の適切なセンサーからなることが可能である。いくつかの実施形態では、センサーは、少なくとも1つのフォトディテクター(たとえば、半導体基板の中に形成されたp−n接合)からなることが可能である。図7−1A及び図7−1Bは、センサー・チップのピクセル2−100の中に製作され得るセンサーの1つの実施形態を示している。
ピクセル2−100において形成され得る。センサーは、アッセイ・チップのサンプル・ウェル2−211に関連付けられ得る。センサーの上方に、1つ又は複数の透明な層7−110が存在することが可能であり、サンプル・ウェルからのエミッションが、ほとんど減衰なしにセンサーまで進むことができるようになっている。センサー2−122は、いくつかの実施形態によれば、ピクセルのベースにおいて、半導体基板7−120の中に形成され得、サンプル・ウェルの、アッセイ・チップ(図示せず)と同じ側に位置付けされ得る。
42が、横方向に互いから分離され、図7−1Cに示されているように、ストライプ・センサー7−164を形成することが可能である。いくつかの実施形態では、クワッド(又はクワドラント)・センサー7−166が、図7−1Dに示されているように、セグメント7−144をクワッド・パターンで配置することによって形成され得る。いくつかの実施形態では、円弧形セグメント7−146が、図7−1Eに示されているように、ブルズ・アイ・パターンと組み合わせて形成され、円弧形にセグメント化されたセンサー7−168を形成することが可能である。別のセンサー構成は、パイ・ピース・セクションからなることが可能であり、パイ・ピース・セクションは、円形の別々のセクションで配置されている個々のセンサーを含むことが可能である。いくつかのケースでは、センサー・セグメントは、サンプル・ウェル2−211の周りに対称的に配置され、又は、サンプル・ウェルの周りに非対称的に配置され得る。センサー・セグメントの配置は、先述の配置だけに限定されず、センサー・セグメントの任意の適切な分布が使用され得る。
別することが可能である。たとえば、それぞれのエミッション・バンドは、センサー・セグメントの上に別個の投射されたパターンを作り出し、センサー・セグメントからの信号の別個の組み合わせを生み出すことが可能である。信号の組み合わせは、エミッション・バンドを判別及び識別するために分析され得る。図7−2Eから図7−2Hは、4つの別個のエミッション・パターンに露出される2セグメントのセンサー2−122からの信号の数値シミュレーションからの結果を表している。見ることができるように、2つのセンサー・セグメントからの信号のそれぞれの組み合わせは別個であり、4つの波長においてエミッター同士の間を差別するために使用され得る。シミュレーションに関して、ブルズ・アイ・センサー7−162の外側の検出器セグメントはより大きい面積を有していたので、その検出器に関して、より多くの信号が集積された。追加的に、検出器同士の間の領域に衝突した光がキャリアを発生させ、キャリアは、いずれかの検出器セグメントに向けてドリフトし、両方のセグメントからの信号に寄与することが可能である。
示している。例として、信号収集回路7−310は、それぞれのセンサー・セグメントに関する3つのトランジスターからなることが可能である。3つのトランジスターの配置が、いくつかの実施形態によれば、図7−3Bに示されている。それぞれのセグメントに関連付けられている電荷蓄積ノード7−311において、信号レベルは、リセット・トランジスターRSTによってリセットされ得、(電荷蓄積ノードにおける電荷の量によって決定される)セグメントに関する信号レベルは、リード・トランジスターRDによって読み出され得る。
通のフルオロフォアであることが可能であり、第2のエミッターは、量子ドット又はリン光性エミッターであることが可能である。
実施形態は、分析されている試料の中のサンプル(たとえば、単一分子)を標識するために任意の適切な発光性マーカを使用することが可能である。いくつかの実施形態では、市販のフルオロフォアが使用され得る。例として、及び、限定としてではなく、以下のフルオロフォア、Atto Rho 14(「ATRho14」)、Dylight 65
0(「D650」)、SetaTau 647(「ST647」)、CF 633(「C633」)、CF 647(「C647」)、Alexa fluor 647(「AF647」)、BODIPY 630/650(「B630」)、CF 640R(「C640R」)、及び/又はAtto 647N(「AT647N」)が使用され得る。追加的に及び/又は随意的に、発光性マーカが、任意の適切な方式で修飾され、サンプル分析プロセスの速度及び精度を増加させることが可能である。たとえば、光安定剤が、発光性マーカにコンジュゲートされ得る。光安定剤の例は、それに限定されないが、脱酸素剤又は三重項状態消光剤を含む。光安定剤を発光性マーカにコンジュゲートすることは、放出される光子のレートを増加させることが可能であり、また、発光性マーカが光子を放出しない場合の「点滅」効果を低減させることが可能である。いくつかの実施形態では、生物学的なイベントがミリ秒スケールで起こるときに、光子エミッションのレートの増加が、生物学的なイベントの検出の可能性を増加させることが可能である。光子イベントのレートの増加は、その後に、発光信号の信号対雑音比を増加させ、測定が行われているレートを増加させることが可能であり、より速くてより正確なサンプル分析につながる。
励起供給源2−250は、アッセイ・チップの少なくとも1つのサンプル・ウェル2−111に励起エネルギーを送達するように配置されている任意の適切な供給源であることが可能である。アッセイ・チップの上のピクセルは、パッシブ・ソース・ピクセルであることが可能である。「パッシブ・ソース・ピクセル」という用語は、励起エネルギーが、ピクセル又はアッセイ・チップのピクセル・アレイの外側の領域からピクセルへ送達され、たとえば、励起が機器の中にあり得る、ピクセルを表すために使用されている。
支援する励起カップリング構造体2−223が存在することが可能である。
可能である。この周波数ダブリング・プロセスは、効率的なレーザの使用が、励起にとってより適切な波長を発生させることを可能にすることができる。ピクセルのアレイに関して、2つ以上のタイプの励起供給源が存在することが可能である。いくつかの実施形態では、異なるタイプの励起供給源が組み合わせられ得る。励起供給源は、選択されたタイプの励起供給源を製作するために使用される従来の技術にしたがって製作され得る。
機器2−120は、ソフトウェア及び/又はハードウェアを使用して制御され得る。たとえば、機器は、ASIC、FPGA及び/又は、ソフトウェアを実行する汎用プロセッサーなどのような、プロセッシング・デバイス1−123を使用して制御され得る。
起供給源は、アッセイ・チップ2−110のサンプル・ウェルの中に存在する試料のサンプル部分を励起させるための励起エネルギーを作り出すように駆動され得る。行為8−121において、サンプルからのエミッション・エネルギーは、センサー2−122によって検出され、センサー2−122からのデータは、分析のためにプロセッシング・デバイス2−123に流される。いくつかの実施形態では、データは、外部コンピューティング・デバイス2−130に流され得る。行為2−123において、機器2−120は、データ収集が完了したかどうかということをチェックする。データ収集は、特定の時間の長さの後に完了され得、励起供給源からの励起パルスの特定の数、又は、1つの特定のターゲットが特定された。データ収集が完了したときに、データ分析は、9−125において終了される。
は、上述の自己キャリブレーション・ルーチンを使用して行われ得る。行為9−303において、変換行列が、キャリブレーション・データに基づいて発生させられる。変換行列は、センサー・データをサンプルのエミッション波長にマッピングし、また、mxn行列であり、ここで、mは、異なるエミッション波長を備える発光性タグの数であり、nは、ピクセル当たりのエミッション・エネルギーを検出するために使用されるサブ・センサーの数である。したがって、変換行列のそれぞれの列は、センサーに関するキャリブレーション値を表している。たとえば、ピクセル当たりに4つのサブ・センサー、及び、5つの異なる発光性タグが存在する場合には、変換行列は、4x5行列(すなわち、4つの行及び5つの列)であり、それぞれの列は、異なる発光性タグに関連付けられており、列の中の値は、自己キャリブレーション・ルーチンの間にサブ・センサーから得られる測定値に対応している。いくつかの実施形態では、それぞれのピクセルは、それ自身の変換行列を有することが可能である。他の実施形態では、ピクセルのうちの少なくともいくつかからのキャリブレーション・データは、平均され得、次いで、すべてのピクセルが、平均されたデータに基づいて同じ変換行列を使用することが可能である。
図10は、実施形態がその上に実施され得る適切なコンピューティング・システム環境1000の例を図示している。たとえば、図2−1のコンピューティング・デバイス2−130が、コンピューティング・システム環境1000にしたがって実施され得る。追加的に、コンピューティング・システム環境1000は、制御システムとしての役割を果たすことが可能であり、制御システムは、アッセイを実施するように機器を制御するようにプログラムされている。たとえば、制御システムは、光を放出し、アッセイ・チップのサンプル・ウェルに向けて光を方向付けするように、励起供給源を制御することが可能であり、また、サンプル・ウェルの中の1つ又は複数のサンプルからのエミッション光の検出を可能にするように、センサーを制御することが可能であり、また、たとえば、エミッション・エネルギーの空間的な分布を分析することによって、センサーからの信号を分析し、サンプル・ウェルの中に存在するサンプルを特定することが可能である。コンピューティング・システム環境1000は、適切なコンピューティング環境の単なる1つの例であり、本発明の使用又は機能性の範囲に関する限定を提案することはまったく意図していない。いずれのコンピューティング環境1000も、例示的な動作環境1000の中に図示されているコンポーネントの任意の1つ又は組み合わせに関する任意の依存性又は要求を有するものとして解釈されるべきではない。
は変化させられたその特性のうちの1つ又は複数を有する信号を意味している。例として、及び限定としてではなく、通信媒体は、ワイヤード・ネットワーク又はダイレクト・ワイヤード接続などのような、ワイヤード媒体、ならびに、音響媒体、RF媒体、赤外線媒体、及び他のワイヤレス媒体などのような、ワイヤレス媒体を含む。また、上記の任意の組み合わせは、コンピュータ可読媒体の範囲内に含まれるべきである。
力デバイスを通して、コンピュータ1010の中へ、コマンド及び情報を入力することが可能である。他の入力デバイス(図示せず)は、マイクロホン、ジョイスティック、ゲーム・パッド、サテライト・ディッシュ、又はスキャナーなどを含むことが可能である。これらの入力デバイス及び他の入力デバイスは、システム・バスにカップリングされているユーザ入力インターフェース1060を通して、処理ユニット1020に接続され得るが、それは、パラレル・ポート、ゲーム・ポート、又はユニバーサル・シリアル・バス(USB)などのような、他のインターフェース及びバス構造によって接続されることが多い。また、モニター1091又は他のタイプのディスプレイ・デバイスが、ビデオ・インターフェース1090などのようなインターフェースを介して、システム・バス1021に接続されている。また、モニターに加えて、コンピュータは、スピーカ1097及びプリンター1096などのような、他のペリフェラル出力デバイスを含むことが可能であり、それは、出力ペリフェラル・インターフェース1095を通して接続され得る。
したがって、本発明の少なくとも1つの実施形態のいくつかの態様が説明されてきたが、さまざまな代替例、修正例、及び改善例が、当業者に容易に思いつくこととなるということが理解されるべきである。
のである。
てコンパイルされ得る。
いる態様は、他の実施形態において説明されている態様と、任意の様式で組み合わせられ得る。
Claims (79)
- サンプルを受け入れるように構成されているサンプル・ウェルであって、前記サンプルは、励起されると、エミッション・エネルギーを放出する、サンプル・ウェルと、
前記エミッション・エネルギーを特定の方向に方向付けする少なくとも1つのエレメントであって、屈折エレメント、回折エレメント、プラズモニック・エレメント、及び共振器からなる群から選択される、少なくとも1つのエレメントと、
光路であって、前記光路に沿って前記エミッション・エネルギーが前記サンプル・ウェルからセンサーに向けて進む、光路と、
からなる、アッセイ・チップ。 - 前記アッセイ・チップが、廃棄の前に、単一の生物学的なアッセイだけにおいて使用されるように構成されている、請求項1に記載のアッセイ・チップ。
- 前記少なくとも1つのエレメントが、前記エミッション・エネルギーを前記センサーに向けて方向付けするように構成されている少なくとも1つのレンズからなる、請求項1又は2に記載のアッセイ・チップ。
- 前記少なくとも1つのレンズが、屈折レンズである、請求項3に記載のアッセイ・チップ。
- 前記光路が、前記アッセイ・チップの1つ又は複数の界面における前記エミッション・エネルギーの反射を低減させるように構成されている少なくとも1つの反射防止層からなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載のアッセイ・チップ。
- 前記アッセイ・チップが、使い捨てのフレームをさらに含んでなる、請求項1〜5のいずれか1項に記載のアッセイ・チップ。
- 前記少なくとも1つのエレメントが、同心円状のリング・グレーチングからなる、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアッセイ・チップ。
- 前記同心円状のリング・グレーチングが、前記サンプル・ウェルの中へカップリングして前記サンプルを励起する、励起光供給源からの励起光の量を増加させる、請求項7に記載のアッセイ・チップ。
- 前記同心円状のリング・グレーチングがさらに、前記エミッション・エネルギーを前記センサーに向けて方向付けする、請求項8に記載のアッセイ・チップ。
- 前記同心円状のリング・グレーチングが、非周期的な同心円状のリング・グレーチングである、請求項7に記載のアッセイ・チップ。
- 前記少なくとも1つのレンズが、回折レンズである、請求項3に記載のアッセイ・チップ。
- 前記少なくとも1つのエレメントが、誘電体共振器アンテナからなる、請求項1〜11のいずれか1項に記載のアッセイ・チップ。
- 複数のサンプル・ウェルからなるアッセイ・チップとインターフェース接続するための機器であって、前記複数のサンプル・ウェルのそれぞれのサンプル・ウェルは、サンプルを収容し、前記機器は、
前記複数のサンプル・ウェルの少なくとも一部分の前記サンプルを励起するように構成されている少なくとも1つの励起光供給源と、
複数のセンサーであって、前記複数のセンサーのそれぞれのセンサーは、前記複数のサンプル・ウェルのサンプル・ウェルに対応しており、前記複数のセンサーのそれぞれのセンサーは、それぞれのサンプル・ウェルの中の前記サンプルからのエミッション・エネルギーを検出する、複数のセンサーと、
前記複数のサンプル・ウェルのそれぞれのサンプル・ウェルからの前記エミッション・エネルギーを前記複数のセンサーのそれぞれのセンサーに向けて方向付けする、少なくとも1つの光学エレメントと、
からなる、機器。 - 前記少なくとも1つの励起光供給源からの励起光を前記アッセイ・チップに向けて反射し、及び、前記複数のサンプルからの前記エミッション・エネルギーを前記複数のセンサーに向けて透過させるポリクロイック・ミラーをさらに含む、請求項13に記載の機器。
- 前記少なくとも1つの光学エレメントが、リレー・レンズからなる、請求項13又は14に記載の機器。
- 前記少なくとも1つの励起光供給源が、複数の光供給源からなり、前記複数の光供給源のそれぞれの光供給源は、複数の波長のうちの1つ又は複数において励起光を放出する、請求項13〜15のいずれか1項に記載の機器。
- 前記複数の光供給源のそれぞれから放出される光を空間的に重ね合わせるための波長コンバイナーをさらに含んでなる、請求項16に記載の機器。
- 前記少なくとも1つの励起光供給源が、パルス光供給源からなる、請求項13〜17のいずれか1項に記載の機器。
- 少なくとも1つのスペクトル・フィルターをさらに含んでなり、前記少なくとも1つのスペクトル・フィルターは、前記エミッション・エネルギーを透過させ、及び、前記少なくとも1つの励起光供給源からの励起光の吸収又は反射の少なくとも一方を生じさせる、請求項13〜18のいずれか1項に記載の機器。
- 第1の波長のエミッション・エネルギーを第2の波長のエミッション・エネルギーから空間的に分離するための少なくとも1つのスペクトル・ソーティング・エレメントをさらに含んでなる、請求項13〜19のいずれか1項に記載の機器。
- 前記少なくとも1つのスペクトル・ソーティング・エレメントが、回折光学素子からなる、請求項20に記載の機器。
- 前記回折光学素子が、前記エミッション・エネルギーを色彩的に分散させること、及び、前記エミッション・エネルギーの焦点を合わせることの両方を行う、請求項21に記載の機器。
- 前記回折光学素子が、オフセットされたフレネル・レンズからなる、請求項21に記載の機器。
- 前記少なくとも1つのスペクトル・ソーティング・エレメントが、光フィルタリング・エレメントである、請求項20に記載の機器。
- 制御システムをさらに含んでなり、前記制御システムは、(i)直接励起光を前記複数のサンプル・ウェルに方向付けし、(ii)前記複数のセンサーにおいて、前記複数のウェルからの信号を検出し、(iii)前記信号の空間的な分布パターンを使用し、前記サンプル又はそのサブユニットを特定するようにプログラムされている、請求項13〜24のいずれか1項に記載の機器。
- 複数のピクセルからなるアッセイ・チップであって、前記複数のピクセルのそれぞれは、
サンプルを受け入れるように構成されているサンプル・ウェルであって、前記サンプルは、励起されると、エミッション・エネルギーを放出する、サンプル・ウェル、
前記エミッション・エネルギーを特定の方向に方向付けするための少なくとも1つのエレメントであって、屈折エレメント、回折エレメント、プラズモニック・エレメント、及び共振器からなる群から選択される、少なくとも1つのエレメント、ならびに、
光路であって、前記光路に沿って前記エミッション・エネルギーが前記サンプル・ウェルからセンサーに向けて進む、光路、
からなる、アッセイ・チップと、
前記アッセイ・チップとインターフェース接続するように構成されている機器であって、
それぞれのサンプル・ウェルの中の前記サンプルを励起するように構成されている少なくとも1つの励起光供給源、
複数のセンサーであって、前記複数のセンサーのそれぞれのセンサーは、それぞれのサンプル・ウェルに対応しており、前記複数のセンサーのそれぞれのセンサーは、前記それぞれのサンプル・ウェルの中の前記サンプルからのエミッション・エネルギーを検出するように構成されている、複数のセンサー、ならびに、
それぞれのサンプル・ウェルからの前記エミッション・エネルギーを前記複数のセンサーのそれぞれのセンサーに向けて方向付けするように構成されている、少なくとも1つの光学エレメント、
からなる、機器と、
からなる、装置。 - 前記アッセイ・チップが、前記機器に接続され、及び、前記機器から除去される、請求項26に記載の装置。
- 前記アッセイ・チップが前記機器に接続されているときに、前記複数のサンプル・ウェルのサンプル・ウェルと前記複数のセンサーの対応するセンサーとの間の前記光学的な距離が、30cm未満である、請求項27に記載の装置。
- 前記アッセイ・チップが前記機器に接続されているときに、前記複数のサンプル・ウェルのサンプル・ウェルと前記複数のセンサーの対応するセンサーとの間の前記光学的な距離が、5cm未満である、請求項27に記載の装置。
- 前記アッセイ・チップが前記機器に接続されているときに、前記複数のサンプル・ウェルのサンプル・ウェルと前記複数のセンサーの対応するセンサーとの間の前記光学的な距離が、1cm未満である、請求項27に記載の装置。
- 前記機器が、ポータブルである、請求項26〜30のいずれか1項に記載の装置。
- それぞれのサンプルが、複数の波長帯域のうちの1つの波長帯域の中の前記エミッション・エネルギーを放出する発光性タグからなり、
前記複数のセンサーのそれぞれのセンサーが、前記複数の波長帯域のそれぞれにおいて前記エミッション・エネルギーを検出するサブ・センサーからなる、請求項26〜31の
いずれか1項に記載の装置。 - 前記複数のセンサーのそれぞれのセンサーが、少なくとも2つのサブ・センサーからなる、請求項32に記載の装置。
- 前記複数のセンサーのそれぞれのセンサーが、少なくとも4つのサブ・センサーからなる、請求項33に記載の装置。
- 前記機器が、少なくとも1つの波長依存エレメントをさらに含み、前記少なくとも1つの波長依存エレメントは、第1の波長のエミッション・エネルギーを前記少なくとも2つのサブ・センサーの第1のサブ・センサーに向けて方向付けし、第2の波長のエミッション・エネルギーを前記少なくとも2つのサブ・センサーの第2のサブ・センサーに向けて方向付けする、請求項32〜34のいずれか1項に記載の装置。
- 前記少なくとも1つの波長依存エレメントが、回折光学素子である、請求項35に記載の装置。
- 前記少なくとも1つの波長依存エレメントが、スペクトル・フィルターである、請求項35に記載の装置。
- 前記少なくとも1つの励起供給源が、パルス光を放出する、請求項26〜37のいずれか1項に記載の装置。
- 第1のサンプルに関連付けられる第1の発光性タグは、第1の波長の光によって励起されるが、第2の波長の光によって励起されず、
第2のサンプルに関連付けられる第2の発光性タグは、前記第2の波長の光によって励起されるが、前記第1の波長の光によって励起されない、請求項26〜38のいずれか1項に記載の装置。 - 試料の分析方法において、
複数のサンプル・ウェルからなるアッセイ・チップの上部表面の上に前記試料を設ける工程と、
少なくとも1つの励起光供給源及び少なくとも1つのセンサーからなる機器に前記チップを整合させる工程と、
前記複数のサンプル・ウェルのうちの少なくとも1つの中の前記試料からのサンプルを、前記少なくとも1つの励起光供給源からの励起光によって励起する工程と、
前記励起光による励起に応答して、前記少なくとも1つのサンプル・ウェルの中の前記サンプルが発生させたエミッション・エネルギーを、前記少なくとも1つのセンサーによって検出する工程と、
からなる、試料の分析方法。 - 前記エミッション・エネルギーの前記検出に基づいて、前記エミッション・エネルギーを放出した分子のタイプを決定する工程
をさらに備える、請求項40に記載の方法 - 前記分子のタイプを決定する工程が、前記エミッション・エネルギーのスペクトルの特質を測定する工程からなる、請求項41に記載の方法。
- 前記分子のタイプを決定する工程が、前記サンプルを励起した前記励起光の前記波長を決定する工程からなる、請求項41に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの励起光供給源が、連続波光を放出する、請求項40〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの励起光供給源が、パルス光を放出する、請求項40〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの励起光供給源が、複数の励起光供給源からなり、前記複数の励起光供給源のそれぞれの励起光供給源が、異なる波長の光を放出する、請求項40〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サンプルが、フルオロフォアに取り付けられている少なくとも1つのヌクレオチドからなる、請求項40〜46のいずれか1項に記載の方法。
- ターゲット核酸分子をシークエンシングするための方法において、
(a)励起供給源及びセンサーを含む機器に隣接してチップを設ける工程であって、前記チップは、少なくとも1つのウェルを含み、前記少なくとも1つのウェルは、前記チップが前記機器のセンシング位置にあるときに、前記励起供給源及び前記センサーに動作可能にカップリングされており、前記ウェルは、前記ターゲット核酸分子、重合酵素、及び、複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を含有する、励起供給源及びセンサーを含む機器に隣接してチップを設ける工程と、
(b)前記センシング位置において、前記チップによって、前記重合酵素の存在下で、前記ターゲット核酸分子のプライミング場所において、伸長反応を実施し、前記ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を、前記ターゲット核酸分子に相補的な成長する鎖の中へ順次組み込む工程であって、前記励起供給源からの励起エネルギーによる組み込み及び励起が起こると、前記ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体は、前記ウェルの中に信号を放出する、前記ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を前記ターゲット核酸分子に相補的な成長する鎖の中へ順次組み込む工程と、
(c)前記複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体に関して区別可能な、前記信号の空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方を検出するために、前記センサーを使用する工程と、
(d)前記信号の前記空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方に基づいて、前記ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を特定し、それによって、前記ターゲット核酸分子をシークエンシングする工程と、
からなる、ターゲット核酸分子をシークエンシングするための方法。 - 前記ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体が、タグを含み、前記タグは、前記成長する鎖の中に組み込むと、前記信号を放出する、請求項48に記載の方法。
- 前記タグが、発光性タグである、請求項48又は49に記載の方法。
- 前記ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体が、前記信号の前記空間的な及び/又は時間的な分布パターンを検出することに続いて特定される、請求項48〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体が、4つの異なるタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を含み、前記4つの異なるタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体に関連付けられる前記信号の前記空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方は、互いから区別可能である、請求項48〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記4つの異なるタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体に関連付けられる前記信号の前記空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方が、互いから別々に検出される、請求項48〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記信号の前記空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方が、前記空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方の、それぞれの形状又は強度分布のうちの少なくとも一方に基づいて、互いから区別可能である、請求項48〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プライミング場所が、前記ターゲット核酸分子に相補的なプライマーを含む、請求項48〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(b)が、前記プライマーを使用してプライマー伸長反応を実施する工程からなり、前記プライマーは、前記ターゲット核酸分子に対してハイブリダイズされ、前記成長する鎖を生み出す、請求項48〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ターゲット核酸分子が、二本鎖である、請求項48〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プライミング場所が、前記ターゲット核酸分子の中のギャップ又はニックである、請求項57に記載の方法。
- 前記重合酵素が、前記ウェルの中に固定化されている、請求項48〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記重合酵素が、前記ウェルの底部部分において固定化されている、請求項59に記載の方法。
- 前記重合酵素が、前記ウェルの表面に取り付けられるリンカーを使用して固定化されている、請求項59に記載の方法。
- 前記重合酵素が、鎖置換活性を示す、請求項48〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウェルが、前記チップの中の複数のサンプル・ウェルの間にある、請求項48〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記機器が、前記複数のウェルに動作可能にカップリングされる複数の励起供給源を含む、請求項63に記載の方法。
- 工程(c)の前に、前記信号の前記空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方が前記信号から発生する、請求項48〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 核酸シークエンシングのための方法において、
(a)機器に隣接してチップを設ける工程であって、前記チップは、複数のウェルを含んでなり、前記複数のウェルは、前記チップが前記機器のセンシング位置にあるときに、(i)励起供給源及び(ii)前記機器のセンサーにそれぞれ動作可能にカップリングされており、前記複数のウェルうちの個々のウェルは、前記ターゲット核酸分子、重合酵素、及び、複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を含有する、機器に隣接し
てチップを設ける工程と、
(b)前記ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体及び前記重合酵素の存在下において、前記ターゲット核酸分子に相補的な成長する鎖を生み出すために、前記センシング位置において、前記チップによって、前記ターゲット核酸分子に重合反応を受けさせる工程であって、組み込みの間に、前記励起供給源からの励起エネルギーによる励起が起こると、前記ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体は、前記個々のウェルの中に信号を放出する、前記ターゲット核酸分子に重合反応を受けさせる工程と、
(c)前記複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体に関して区別可能な、前記信号の空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方を検出するために、前記センサーを使用する工程と、
(d)前記信号の前記空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方に基づいて、前記ターゲット核酸分子の配列を特定する工程と、
からなる、核酸シークエンシングのための方法。 - 前記ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体が、タグを含み、前記タグは、前記成長する鎖の中に組み込むと、前記信号を放出する、請求項66に記載の方法。
- 前記タグが、発光性タグである、請求項67に記載の方法。
- 前記配列が、前記信号の前記空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方を検出することに続いて特定される、請求項66〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 前記複数のタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体が、4つの異なるタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を含み、前記4つの異なるタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体に関連付けられる前記信号の前記空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方は、互いから区別可能である、請求項66〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記4つの異なるタイプのヌクレオチド又はヌクレオチド類似体に関連付けられる前記信号の前記空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方が、互いから別々に検出される、請求項70に記載の方法。
- 工程(b)が、プライマーを使用してプライマー伸長反応を実施する工程からなり、前記プライマーは、前記ターゲット核酸分子に対してハイブリダイズされ、前記成長する鎖を生み出す、請求項66〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ターゲット核酸分子が、一本鎖である、請求項66〜72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記重合酵素が、前記ウェルの中に固定化されている、請求項66〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記励起供給源が、前記複数のウェルに動作可能にカップリングされる、請求項66〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(c)が、前記信号の空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方を検出する工程からなる、請求項66〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記機器が、前記複数のウェルに動作可能にカップリングされる複数の励起供給源を含む
、請求項66〜76のいずれか1項に記載の方法。 - 前記機器が、前記複数のウェルに動作可能にカップリングされる複数のセンサーを含む、請求項66〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(c)の前に、前記信号の前記空間的な分布パターン及び時間的な分布パターンのうちの少なくとも一方が、前記信号から発生する、請求項66〜78のいずれか1項に記載の方法。
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