CN105917003A - 用于生物和化学试样的快速分析的有源像素集成装置 - Google Patents

用于生物和化学试样的快速分析的有源像素集成装置 Download PDF

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乔纳森·M·罗思伯格
阿里·卡比里
杰森·W·斯克勒
布雷特·J·格亚凡思
杰瑞米·拉基
杰勒德·施密德
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Abstract

描述了一种能够执行生物分子检测和/或分析(例如单分子核酸序列测定)的有源像素的集成装置。该集成装置的有源像素包括：待样品可扩散进入的样品阱、用于将激发能量提供至样品阱的激发源、和构造成检测来自样品的发射的传感器。该传感器可包括产生一组信号的两个以上的段，对这组信号进行分析以便在附接到样品或与样品结合的各标签之间加以区分并且进行识别。标签的区分可以是基于光谱和/或时间的。对这些标签的区分可用于对生物分子进行检测、分析和/或测序。

Description

用于生物和化学试样的快速分析的有源像素集成装置
相关申请
本申请要求于2013年11月17提交的标题为“用于对分子进行探测、检测和分析的集成装置”的美国临时专利申请第61/905282号的优先权。本申请还要求于2013年12月18日提交的标题为“用对分子进行探测、检测和分析的集成装置”的美国临时专利申请第61/917926号的优先权。本申请还要求于2014年2月19日提交的标题为“用于对分子进行探测、检测和分析的集成装置”的美国临时专利申请第61/941916号的优先权。前述专利申请的全部公开内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本申请涉及用于对生物和化学试样及与生物和化学样品有关的反应进行分析的装置和方法。
背景技术
通常会使用大且昂贵的试验室设备执行生物和化学试样的分析，并且需要经过训练的熟练科学家来操作该设备并对结果作出解释。为了医学的目的，可对试样进行分析以判定一个或多个分析物(例如病原体或病毒、特定的化学物质、和抗原或抗体等)在该试样内部的存在。在一些情况下，通过对具有发出特定波长光的荧光标记的样品加标签，而实施生物测定。可用激发光源照亮该标签以导致荧光。用光检测器检测该荧光，并且对信号进行分析以判定关于该样品的性质。使用荧光标记的生物测定通常涉及到用于照亮样品的昂贵的激光光源和光学部件。这些测定还可涉及到用于收集来自样品的荧光的大体积且昂贵的光学部件、以及对信号进行处理的昂贵电子仪器。
因为常规的分析设备通常是昂贵的并且需要熟练的操作人员，所以待分析的试样或需要送到现场或非现场的装置进行处理。这会导致明显的延迟和与甚至试样的常规分析相关的费用。例如，患者会必须等待数天并且安排到医生办公室的复诊以获知对由患者所提供试样的试验室检查的结果。
发明内容
本文中所描述的发明涉及利用可以与移动计算仪器连接的有源像素集成装置对试样进行快速分析的装置和方法。该集成装置可以采用一次性或可回收的芯片实验室或封装模块的形式，该芯片实验室或封装模块构造成接收少量的试样并且并行地实施大量的对试样内部的样品的分析。在一些实施方式中，该集成装置可用于检测特定化学或生物分析物的存在，在一些实施方式中是用于对化学或生物反应进行评估，并且在一些实施方式中是用于确定基因序列。根据一些实施例，该集成装置可用于单分子基因测序。
根据一些实施例，用户使试样沉积在集成装置上的一个室中，并且将该集成装置插入接收仪器。该接收仪器，单独地或者与自动地与集成装置连接计算机连接，接收来自集成装置的数据，对随接收的数据进行处理，并且将分析的结果提供给用户。正如可理解的，在芯片上的集成和计算智能、接收仪器和/者计算机降低用户所要求的技能水平。
本发明的实施方式包括用于对核酸分子进行序列测定的方法。根据一些实施方式，对核酸分子进行序列测定的第一方法可包括：将激发能量提供至形成于位于基板上的第一像素的样品阱、以及在形成于第一像素的传感器处接收来自样品阱的第一发射，其中第一发射与来自不同类型核酸亚单位的一种类型的核酸亚单位有关。该方法还可包括：由传感器产生是所接收第一发射的代表的第一信号和第二信号、对第一信号和第二信号进行分析、以及基于对第一信号和第二信号的分析来识别核酸亚单位的类型。
在第一方法的一些方面，提供激发能量可包括启动形成于第一像素处的激发源。在一些实施例中，激发源可包括有机发光二极管。在一些实施例中，激发源可包括自对准到样品阱的微米级或纳米级的激发源。在一些方面，纳米级激发源可包括发光二极管、激光二极管、或垂直腔表面发射激光。发光二极管、激光二极管、或垂直腔表面发射激光可以是微米级或纳米级，垂直生长的激光二极管是通过外延生长而形成并且与样品阱对准。激发源的横向尺寸在一些实施例中可小于500nm，并且在一些实施例中小于200nm。在一些方面，纳米级激发源包括半导体二极管。在一些实施例中，激发源、样品阱和传感器位于形成于基板上的多个像素的第一像素的内部，并且每个的多个像素包括各自的激发源、样品阱和传感器。
根据第一方法的一些实施例，该样品阱包括零模波导或者亚截止纳米孔。在一些方面，第一发射决定第一信号和第二信号两者的非零信号电平。在一些实施例中，传感器包括至少两个在空间上分离的光检测器段，并且第一信号和第二信号是用于第一发射的第一光谱带的空间分布格局的代表。
根据一些方面，第一方法还可包括在第一时间获取第一信号和在第二时间获取第二信号。可在用于第一发射的传感器处，在相同的电荷积累期期间获取第一信号和第二信号。在此电荷积累期期间并且在获取第一信号和第二信号之间，可以不使在传感器的一个电荷积累节点或多个节点处的一个电压或多个电压复位。在一些实施例中，该分析包括对用于第一信号和第二信号的信号电平的比率进行评估。
在用于对核酸分子进行序列测定的方法的一个或多个实施方式中，可将与第一方法的方面和实施例相关的前述特征和步骤包括在任意适当组合中。
根据一些实施方式，用于对靶核酸分子进行序列测定的第二方法可包括：提供集成装置，该集成装置包括(i)容纳所述的靶核酸分子、聚合酶和多种类型的核苷酸或核苷酸类似物的样品阱、和(ii)将激发能量引导至所述样品阱的至少一个激发源；以及在所述靶核酸分子的引发位置在所述的聚合酶存在下执行延伸反应从而顺序地将所述核苷酸或核苷酸类似物加入到与所述靶核酸分子为互补的生长的链中，其中当加入加入和利用来自所述激发源的激发能量进行激发时，所述核苷酸或核苷酸类似物从所述样品阱中产生发射。第二方法还可包括：在构造成接收来自所述样品阱的所述发射的传感器处检测所述发射、接收来自用于各检测的发射的传感器的信号组，其中这些信号组是所述检测的发射的空间和/或时间分布的代表；和辨别核苷酸或核苷酸类似物的类型，并且基于所述接收的信号组来识别核苷酸或核苷酸类似物的类型，由此对所述靶核酸分子进行序列测定。
在第二方法的一些方面，所述核苷酸或核苷酸类类似物包括当加入随述生长链中时产生发射的标签。所述标签可以是发光标签。在一些实施例中，在对所述信号组进行检测之后，对所述核苷酸类或核苷酸类似物进行识别。在一些方面，所述多种类型的核苷酸类或核苷酸类似物可包括四种不同类型的核苷酸或核苷酸类似物，并且所述信号组与所述四种不同类型的核苷酸或核苷酸类似物是相关并且并且可相互辨别。所述空间分布格局可基于所述发射的波长而加以辨别。
在第二方法的一些实施例中，所述引发位置包括与所述靶核酸分子互补的引物。在一些方面，执行延伸反应包括：利用被杂交到靶核酸分子的引物来执行引物延伸反应，从而获得所述生长的链。在一些方面，所述靶核酸分子是双链的。在一些方面，所述引发位置是在靶核酸分子中的缺口或切口。在一些实施例中，将聚合酶固定在所述孔中。在一些实施例中，将所述聚合酶固定在所述孔的底部。在一些实施例中，利用附接到所述孔表面的接头来固定聚合酶。在一些实施例中，所述聚合酶显示链置换活性。
根据第二方法的一些实施例，所述样品阱是在位于所述集成装置中的多个样品阱中。在一些方面，所述集成装置包括多个激发源，这些激发源可操作地联接到所述多个样品阱。根据一些方面，所述集成装置包括多个传感器，这些触发器构造成接收来自所述多个样品阱的发射。
在用于对靶核酸分子进行序列测定的方法的一个或多个实施方式中，可将与第二方法的方面和实施例相关的前述特征和步骤包括在任意适当组合中。
可想到集成装置的各种实施方式。根据一些实施方式，用于并行地对多个样品进行分析的集成装置可包括被布置在基板上的多个像素，其中多个像素的单个像素包括：(i)具有构造成保持生物样品的激发区的样品阱、(ii)位于与样品阱相邻位置或者在样品阱内部的并且构造成影响至少激发能量进入激发区的耦合的第一结构、和(iii)传感系统包括构造成在来自样品阱的至少两个不同的发射之间进行辨别的传感器，其中两个不同的发射包括光谱和/或时间差。此外，第一结构可实现从样品阱到传感器发射的耦合。该集成装置还可包括：布置为在基板上的将激发能量提供至样品阱的至少一个激发源、和被布置在基板上用于接收来自传感器的至少一个信号的电路。
在集成装置的一些方面，第一结构包括三维的微米级或纳米级的等离激元结构，该结构利用在第一结构处所激发的等离子激元来改善激发能量进入激发区的耦合。在一些实施例中，第一结构包括分子或量子点，该分子或轮子点接收至少一些激发能量并且非辐射地将激发能量传递至在激发区中的一个样品。在一些实施例中，第一结构包括至少一个半导体器件，该半导体器件构造成非辐射地将能量输送至在激发区中的样品。在一些实施例中，第一结构包括微米光学或纳米光学结构，该光学结构增加在激发区内的激发能量的强度。
在集成装置的一些实施例中，像素还包括位于与该样品阱相邻位置的第二结构，该第二结构构造成将来自样品阱的发射辐射引导至取决于发射辐射的波长的多个不同的空间分布中并且将发射辐射集中在每个的多个不同方向省上。根据一些实施例，传感系统包括至少一个分子或量子点，这些分子或量子点构造成非辐射地接收来自在激发区内的样品的能量。根据一些实施例，传感系统包括至少一个半导体器件，该半导体器件构造成非辐射地接收来自在激发区内部的样品的能量。
在集成装置的一些方面，将多个像素布置在位于基板上的N×M阵列中，其中N为阵列在第一方向上延伸的像素的数量，并且M为该阵列在第二方向上延伸的像素的数量。在一些方面，N和M各自具有在50像素和100000像素之间的值。
根据一些实施例，集成装置还可包括有壁室，该有壁室是形成于构造成保持试样的多个像素的周围。在一些实施例中，试样可以是流体试样。集成装置还可包括一个盖，该盖布置为在有壁室的上方封闭以防止在有壁室外部的光照亮多个像素。在一些实施例中，将集成装置和室封装在单个模块中，该单个模块具有用于与仪器的容置区的接触件的电性连接的外部电接触件。
根据集成装置的一些方面，样品阱包括至少在第一层材料中的亚截止纳米孔。根据集成装置的一些方面，该样品阱包括形成于第一层材料中的亚截止纳米孔。在一些方面，集成装置还包括从样品阱延伸进入与第一层相邻的光学透明材料中的凹穴，其中激发区包括该凹穴。在一些方面，光学透明材料是介电材料。在一些方面，第一层是导电层。在一些实施例中，该导电层包括与样品阱相邻的至少一个集成元件的一个电极。在一些实施例中，该至少一个集成元件是有机发光二极管。
在集成装置的一些实施例中，集成装置和样品阱布置为接收在悬浮液中的样品。在一些实施例中，在纵向方向上样品阱的壁是弯曲的。在一些实施例中，样品阱的壁是锥形的。根据一些实施例，锥形壁形成一个开口，该开口在样品阱的第一端与试样相邻，该开口的剖面小于在样品阱的第二端的样品阱的进入孔。
根据一些方面，集成装置还包括形成于样品阱内部的等离激元结构，其中该等离激元结构增强在激发区内部的激发能量。在一些实施例中，样品阱包括接收激发能量的一个进入孔。在一些实施例中，进入孔的直径小于激发能量的特征波长。在一些实施例中，进入孔的直径是在大约30纳米和大约250纳米之间。在一些实施例中，进入孔的直径小于约500纳米。
根据一些实施例，集成装置还包括与样品阱间隔的一个反射体，其中该反射体和其中形成有样品阱的材料包括谐振腔或谐振器，该谐振腔或谐振器在激发区处增加激发能量的强度。在一些方面，反射体可以是反射堆。在一些实施例中，样品阱还包括被布置在激发区内部的粘附剂。该粘附剂可构造成将样品保持在激发区中。可将粘附剂至少设置在样品阱和/或凹穴的底面上。在一些实施例中，粘附剂可以是生物素。在一些方面，粘附剂是用于保持样品达在大约1毫秒和大约1秒之间的时间段。在一些方面，粘附剂包括形成于在样品阱内部的至少一个表面上的生物或化学物质。在一些实施例中，粘附剂包括分子、酶、蛋白质、小分子、抗体、配体、或抗原。
根据集成装置的一些实施例，样品阱还包括布置在样品阱内部的阻止剂，其中该阻止剂构是用于阻止样品粘附到样品阱的至少一个表面。该阻止剂可包括在样品阱和/或凹穴的壁上的涂层。在一些实施例中，阻止剂可包括钝化层，该钝化层阻止样品粘附带到样品阱的壁。在一些实施例中，样品阱构造成将样品保持在与第一结构相隔大约30nm内。例如，粘附剂可位于在第一结构的30nm内的样品阱的表面上。根据一些实施例，至少一部分的样品阱位于与半导体结相邻的位置。在一些方面，至少一部分的样品阱位于半导体结的100nm内。
在集成装置的一些实施例中，第一结构包括用于激发能量的特征频率的谐振结构，并且样品阱位于与谐振结构耦合区相对应的位置。该耦合区可以是在谐振结构内部或者与谐振结构相邻的区域，在该区域激发能量以与在谐振结构内部或者与谐振结构相邻的其它区域相比增加的强度耦合进入样品阱。例如，该耦合区可在位于谐振结构内部的增加强度的节点处。在一些方面，谐振结构位于与样品阱相同的层中。在一些实施例中，谐振结构可包括形成于样品阱周围的光子晶体。在一些实施例中，谐振结构位于与样品阱不同的层中。在一些方面，谐振结构是Gire-Tournois谐振器。在一些实施例中，谐振结构是线性谐振器或环谐振器。在一些实施例中，谐振结构包括分布式布拉格反射器。
根据集成装置的一些实施例，第一结构包括至少一个能量传递颗粒，该颗粒是用于接收激发能量并且非辐射地将经转换的能量输送至该样品。在一些实施例中，通过谐振能量传递(FRET)、双电子能量传递、或Dexter能量传递(DET)，将激发能量输送至样品。
根据其中第一结构包括等离激元结构的集成装置的一些实施例，等离激元结构位于样品阱的内部并且增加在激发区内部的激发能量。在一些实施例中，等离激元结构包括由导电材料所构成的纳米颗粒。根据一些方面，等离激元结构位于与样品阱相邻的位置并且增强在激发区内部的激发能量。在一些方面，等离激元结构包括纳米天线。在一些实施例中，等离激元结构包括谐振结构。在一些实施例中，等离激元结构包括等离激元线性或环谐振器。在一些方面，等离激元结构是形成于装置的至少一个电极中，其中至少一个电极位于与样品阱相邻的位置。在一些实施例中，等离激元结构构造成在多于一个的频率下发生谐振，其中多于一个的频率包括激发能量的特征频率和/或来自样品阱的发射的特征频率。
根据集成装置的一些方面，第一结构包括至少一个能量传递颗粒；该还颗粒经过接头结合到样品，其中对能量传递颗粒进行选择从而非辐射地将至少一部分的激发能量传递至样品。在一些实施例中，第一结构包括被布置在样品阱内部的多个能量传递颗粒，以便可以将激发能量非辐射地从至少一个的能量传递颗粒传递至样品。在一些方面，至少一个能量传递颗粒适合于通过谐振能量传递(FRET)将能量传递至样品。根据一些实施例，第一结构包括被布置在与样品阱相邻位置的多个能量传递颗粒，以便可以将激发能量非辐射地从至少一个的能量传递颗粒传递至该样品。在一些实施例中，至少一个能量传递颗粒包括一个量子点。在一些方面，至少一个能量传递颗粒将激发能量的第一特征频率转换成用于从能量传递颗粒输送至样品的能量的至少一个较高的特征频率。根据一些方面，与第一特征频率相对应的波长是在大约900nm和大约1100nm之间，与较高特征频率相对应的至少一个波长在大约480nm和大约700nm之间。在一些方面，至少一个能量传递颗粒将激发能量的第一特征频率转换成用于从能量传递颗粒输送至样品的能量的较低特征频率。根据一些方面，与第一特征频率相对应的波长是在大约500nm和大约700nm之间，与较低特征频率相对应的是波长在大约620nm和大约720nm之间。在一些实施例中，将多个能量传递颗粒布置在与其中形成有样品阱的层分离的层中。
根据其中第一结构包括半导体器件的集成装置的一些实施例，半导体器件包括形成于与样品阱相邻位置的至少一个半导体层，并且还包括形成于半导体层与样品阱之间的能量传递颗粒的层，其中能量传递颗粒的层适合于将能量从至少一个半导体层传递至在样品阱中的样品。从颗粒到该样品的能量传递可以是通过辐射过程(例如，上转换或下转换)、或者非辐射过程(例如，FRET或DET)。在一些实施例中，半导体层与能量传递颗粒层或者能量传递颗粒层与样品之间的能量传递是非辐射的。在一些方面，半导体器件包括形成于与样品阱相邻位置的至少一个半导体层，并且还包括结合到在样品阱中的样品的至少一个能量传递颗粒，其中至少一个能量传递颗粒适合于将能量从至少一个半导体层传递至样品。根据一些实施例，半导体层与至少一个能量传递颗粒之间或者至少一个能量传递颗粒与样品之间的能量传递是非辐射的。在一些方面，半导体层与至少一个能量传递颗粒和至少一个能量传递颗粒与样品之间的能量传递是非辐射的。在一些实施例中，半导体器件包括p-n结。在一些实施例中，半导体器件包含有机半导体。在一些实施例中，半导体器件包含无机半导体。根据一些方面，通过谐振能量传输(FRET)将至少部分的能量从至少一个半导体层传递至样品。
根据集成装置的一些实施例，第一结构包括形成于样品阱周围的二维或三维光子晶体。在一些方面，光子晶体包括在样品阱处的缺陷。在一些方面，光子晶体包括微结构的周期性阵列，这些微结构具有不同于其中形成有周期性阵列的层的第二折射率的第一折射率。根据一些实施例，第一结构包括构造成将激发能量集中在激发区的衍射光学元件。
在集成装置的一些实施例中，第一结构包括与样品阱相邻的薄损耗膜。在一些实施例中，集成装置还包括被设置在薄损耗膜与样品阱之间的介电层。在一些方面，薄损耗膜的折射率是在与在激发能量波长处的薄损耗膜的消光系数的相同数量级内。在一些方面，薄损耗膜是由硅或锗或者其组合所构成。在一些方面，薄损耗膜是在大约3nm和大约80nm之间。在一些实施例中，薄损耗膜包括至少两种不同材料的多层。在一些实施例中，薄损耗膜包含有机材料。在一些实施例中，薄损耗膜包含无机材料。
根据集成装置的一些实施例，第一结构包括微腔，该微腔位于与样品阱相邻位置并且构造成将激发能量集中在激发区。在一些方面，该微腔构造成在多于一个的光学波长(包括激发能量的波长)处发生谐振。在一些方面，第一结构包括形成于与样品阱相邻位置的Gire-Tourneois(GT)谐振结构。在一些方面，该Gire-Tourneois谐振结构构造成在包括激发能量波长的多于一个的光学波长处发生谐振。根据一些实施例，Gire-Tourneois谐振结构的第一反射体包括其中形成有样品阱的导电层。在一些方面，Gire-Tourneois谐振结构的第二反射体包括形成于与导电层相邻位置的多层堆。
根据集成装置的一些实施例，传感系统包括构造成在传感器处抑制一定量的激发能量的波长区分滤波器。在一些方面，波长区分滤波器包括多层堆。在一些实施例中，波长区分滤波器包括频率选择表面。该频率选择表面可包括在像素内部的图案化层，该图案化层包括影响穿越频率选择表面的光辐射的幅度和/或相位的幅度和/或相位结构。根据一些实施例，传感系统包括阻挡来自激发源的至少部分激发能量的遮光罩。在一些实施例中，传感系统包括至少一个光学相位掩模。相位掩模可包括在像素内部的图案化层，该图案化层包括影响穿越相位掩模的光辐射的相位的相位结构。在一些实施例中，相位掩模可以不明显地影响穿越相位掩模的光辐射的幅度。
根据包括位于与样品阱相邻位置的第二结构的集成装置的一些实施例(该第二结构构造成将来自样品阱的发射辐射引导进入多个不同的空间分布)，第二结构包括等离激元结构。在一些实施例中，等离激元结构形成于样品阱的光学近场。在一些实施例中，等离激元结构至少部分地形成于其中形成有样品阱的相同层中。根据一些方面，等离激元结构包括形成于一层中且定心于样品阱上的多个环状突出部。在一些实施例中，在多个环状突出部的每个突出部之间的径向距离是大致相同的。在一些实施例中，在多个环状突出部的每个突出部之间的径向距离是在大约25纳米和大约600纳米之间。在一些实施例中，等离激元结构包括螺旋形光栅。在一些实施例中，等离激元结构包括纳米天线阵列。根据一些实施例，纳米天线阵列包括分布于靶区周围的圆孔的阵列，其中这些孔是形成于导电层中。在一些方面，其中形成有孔的导电层是其中形成有样品阱的相同层。根据一些方面，圆孔具有多种不同直径。在一些实施例中，纳米天线阵列包括分布于样品阱周围的圆盘的阵列，其中这些圆盘是形成于导电材料中。根据一些方面，这些圆盘具有多种不同直径。在一些实施例中，等离激元结构包括至少一层，该层是由选自金、铜、铑、铝、钛、铬、镍、钯、铂和银的一种或多种金属所构成。
根据包括位于与样品阱相邻位置的第二结构的集成装置的一些实施例(该第二结构构造成将来自样品阱的发射辐射引导进入多个不同的空间分布)，第二结构包括形成于样品阱的光学远场中的光学结构。在一些实施例中，第二结构包括衍射光学元件。在一些方面，该衍射光学元件是圆形光栅。在一些方面，该衍射光学元件是螺旋形光栅。在一些方面，衍射光学元件是孔阵列。在一些实施例中，第二结构包括波带片。根据一些实施例，第二结构还包括微透镜。在一些实施例中，第二结构包括介质谐振天线。在一些实施例中，第二结构包括菲涅耳透镜。
根据其中传感系统包括构造成非辐射地接收来自样品的能量的至少一个分子或量子点的集成装置的一些实施例，将至少一个分子或量子点布置在与样品阱相邻的装置上，用以将所接收的能量转换成由CMOS电路所检测的电信号。在一些实施例中，该半导体器件包括位于与样品阱相邻位置的p-n结并且构造成将接收的能量转换成由CMOS电路所检测的电信号。
在集成装置的一些方面，传感器包括牛眼光检测器，该光检测器具有一个中心光检测器和与中心光检测器间隔且包围中心光检测器的至少一个环形光检测器。在一些实施例中，中心光检测器包括第一光电二极管，并且至少一个环形光检测器至少包括第二光电二极管。在一些实施例中，中心光检测器包括第一量子点检测器，至少一个环形光检测器包括至少第二量子点检测器。根据一些实施例，传感器包括至少两个在空间上分离的检测器。在一些方面，传感器包括至少两个环形扇区检测器。在一些方面，传感器包括至少两个条状检测器。在一些方面，传感器包括被布置在一个象限图案中的至少两个检测器。在一些实施例中，传感器包括至少两个叠加的检测器。根据一些实施例，集成装置还可包括读出电路，该读出电路构造成对由两个以上在空间上分离的检测器所检测的来自样品的四个不同发射能量的检测加以辨别。在一些实施例中，传感器和读出电路包括CMOS电路元件。根据一些实施例，检测器的感光面是由具有高于试样的折射率的第一光学折射率的材料所构成。在一些方面，传感器还包括形成于与至少一个检测器相邻位置的至少一个临界耦合谐振器，其中该临界耦合谐振器构造成允许与来自样品阱的第一发射相关的第一波长进入并且基本上阻挡与来自样品阱的第二发射相关的第二波长。临界耦合谐振器可具有谐振腔，该谐振腔的尺寸是来自样品阱的发射的特征波长的一半、或者其整数倍(通过临界耦合谐振腔的折射率而修改)。在一些方面，至少一个临界耦合谐振器是由至少一个介电层所构成。
在集成装置的一些实施例中，至少一个激发源包括至少一个光辐射源，该光辐射源具有在大约350nm和大约1000nm之间的特征波长并且构造成激发至少一个样品阱。在一些方面，至少一个激发源包括至少一个光辐射源，该光辐射源具有在大约1微米和大约5微米之间的特征波长并且构造成激发至少一个样品阱。在一些实施例中，至少一个激发源包括：具有第一特征波长并且构造成激发至少第一样品阱的第一激发能量源、和具有不同于第一特征波长的第二特征波长并且构造成至少激发第二样品阱的第二激发能量源。根据一些实施例，至少一个激发源是构造成同时地激发第一组的多个像素的单激发源。在一些实施例中，至少一个激发源位于样品阱与传感器之间。在一些实施例中，样品阱是位于至少一个激发源与传感器之间。
根据集成装置的一些实施例，至少一个激发源包括与样品阱对准的纳米级半导体结，该单倍体结构造成激发能量传递颗粒。在一些实施例中，纳米级半导体结自对准到样品阱。在一些方面，至少一个激发源包括有机发光二极管(OLED)。在一些实施例中，OLED的一个电极是由其中形成有样品阱的导电层所组成。在一些实施例中，在与样品阱相邻的位置使表面特征在电极中图案化，用以增强激发由OLED所激发的表面波，并且将激发能量输送至激发区。在一些方面，表面特征包括表面等离子激元结构。
根据集成装置的一些实施例，至少一个激发源包括相干光源。在一些实施例中，至少一个激发源包括多个OLED、PhOLED、QLED、LED、激光二极管、或者VCSEL，各自是用于将激发能量提供给至少一个样品阱。在一些方面，至少一个样品阱是形成于在至少一个激发源的一个激发源内部或者与该激发源紧邻。在一些方面，集成装置还包括用于使来自至少一个激发源的输出波长和/或强度变稳定的器件。在一些实施例中，至少一个激发源包括一个或多个的量子点。在一些方面，对一个或多个量子点实施电刺激。在一些实施例中，通过非辐射过程将来自一个或多个量子点的激发能量耦合到样品。
在集成装置的一些实施例中，至少一个激发源包括形成于与样品阱相邻位置的半导体p-n或p-i-n结。在一些方面，该p-n或p-i-n结构造成非辐射地将来自被激发的施主和/或受主的能量传递至样品。在一些方面，p-n或p-i-n结构造成将载流子注入样品阱以激发样品。
根据集成装置的一些实施例，电路包括通信接口，该通信接口是用于将数据传输至在集成装置外部的计算装置并且接收来自该计算装置的数据。在一些实施例中，该通信接口包括USB接口、雷电(Thunderbolt)接口、和/或高速数字接口。在一些方面，计算装置包括个人计算机、膝上型计算机、平板计算机、个人数字助理、智能手机、或移动装置。根据一些实施例，电路包括CMOS电路，该CMOS电路包括多通道模-数转换器。在一些方面，CMOS电路包括至少一个现场可程序门阵列(FPGA)和/或至少一个专用集成电路(ASIC)。在一些实施例中，CMOS电路包括提供用于至少一个CMOS电路元件的电连接或者接地面的金属层，并且由该金属层形成用于至少一个激发源的电极。在一些实施例中，在金属层中形成至少一个样品阱。
在集成装置的一个或多个实施方式中，与集成装置的方面和实施例相关的前述特征和功能可包括在任意适当组合中。在一些实施方式中，集成装置可包括具有前述特征和功能的任意适当组合的多个样品阱、激发源、和传感器。此外，在集成装置的一些实施方式中，在集成装置上的多个样品阱、激发源、和传感器可以是基本上相同的，而在其它实施方式中，在集成装置上的样品阱、激发源、和传感器可以是不同的。例如，可存在在集成装置上的各组的样品阱、激发源、和传感器，各组具有与样品阱、激发源、和/或传感器相关的前述特征和功能的可辨别亚组。
也可想到仪器可构造成接纳集成装置并且与该集成装置通信。根据一些实施方式，构造成接收集成装置并且与该集成装置通信的便携式仪器可包括：至少一个处理器、构造成接收如在任何上述实施方式中所描述的集成装置的容置区、构造成防止大部分的外部光进入容置区的盖、和构造成连接到在集成装置上的第二组多个电接触件的第一组多个电接触件，其中可经过至少部分的第一组多个电接触件将电功率提供给集成装置并且可经过至少部分的第一组多个电接触件接收来自各传感器的至少一个信号。在一些实施例中，第一组多个电接触件是形成于用户可拆除内插器上。在一些实施例中，第一组多个电接触件构造成与在用户可替换内插器上的第三组多个接触件接触。根据一些实施方式，便携式仪器还包括通信接口，其中该通信接口包括USB接口、雷电(Thunderbolt)接口、或高速数字接口。
根据一些实施方式，并行地对多个样品进行分析的第三方法可包括：在基板的表面接收含样品的试样；将来自悬浮液的样品保持在位于在基板上的多个像素中的多个样品阱中；以及将来自至少一个激发源的激发能量提供至一个或多个样品阱。第三方法还可包括：至少对于多个像素，在用于接收来自样品阱的发射的传感器处检测来自样品阱的发射，接收来自传感器的是被检测发射的代表的信号组，和基于对该信号组的分析来识别被保持在样品阱中的样品的性质。
在第三方法的一些实施例中，信号组包括两个非零信号，这些非零信号是由传感器基于发射而产生并且是发射的空间和/或时间分布的代表。在一些方面，传感器包括一个多段传感器。在一些实施例中，第三方法还包括对信号组进行分析。在一些实施例中，该分析包括：对信号组中的各信号的比率进行评估、和基于所评估的比率来识别产生发射的发射物的类型。根据一些实施例，至少一个激发源包括至少一个纳米级的激发源，该激发源是形成于各像素内部并且与一个或多个样品阱对准。在一些方面，纳米级的激发源包括发光二极管、垂直激光二极管、或者垂直腔表面发射激光。在一些实施例中，至少一个样品阱和与至少一个样品阱对准的纳米级激发源的横向尺寸为小于200nm。
在并行地对多个样品进行分析的方法的一个或多个实施方式中，可将与第三方法的各方面和实施例相关的前述特征和步骤s包括在任意适当组合中。
也可想到与集成装置的制造相关的方法。根据一些实施方式，用于制造样品阱和与该样品阱对准的光学结构的第一方法可包括以下步骤：在相同的图案化步骤中在设置在基板上的第一抗蚀剂层中形成用于样品阱和光学结构的图案；用第二抗蚀剂层至少覆盖样品阱图案；将光学结构的图案刻蚀入基板；去除第一抗蚀剂层中未被第二抗蚀剂层覆盖的部分；去除第二抗蚀剂层；使材料沉积在基板的上方；和去除第一抗蚀剂层的剩余部分。
在用于制造样品阱的第一方法的一些实施例中，形成用于样品阱的图案包括在第一抗蚀剂层中形成具有小于500nm的直径的圆柱形柱。在一些实施例中，形成用于光学结构的图案包括形成圆形光栅的图案，其中用于样品阱的图案是位于圆形光栅的图案的中心。根据一些方面，使材料沉积在基板的上方包括使导电层沉积。根据一些方面，使材料沉积在基板的上方包括使包括导电层多层沉积。根据一些实施例，去除第一抗蚀剂层的剩余部分可限定在沉积材料中的样品阱。在一些实施例中，基板包含光学透明材料。
在用于形成样品阱的方法的一个或多个实施方式中，可将与用于形成样品阱的第一方法的各方面和实施例相关的前述特征和步骤包括在任意适当组合中。
根据一些实施方式，用于制造样品阱的第二方法可包括：在相同的图案化步骤中在设置在基板上的第一层中形成用于样品阱和光学结构的图案；将样品阱和光学结构的图案刻蚀入基板；用抗蚀剂层至少覆盖样品阱的图案；使材料沉积在基板的上方，其中该材料填充由于光学结构图案刻蚀所形成的被刻蚀入基板中的空隙；和去除抗蚀剂层。在一些实施例中，第一层包含导电材料。在一些方面，光学结构包括圆形光栅。在一些实施例中，基板是光学透明的。根据一些实施例，去除抗蚀剂层留下具有小于500nm的横向尺寸并且包括位于被刻蚀入基板中的样品阱底部的凹穴的样品阱。
在用于形成样品阱的方法一个或多个实施方式中，将与用于形成样品阱的第二方法的各方面和实施例相关的前述特征和步骤包括在任意适当组合中。
也可想到用于制造激发源的方法。根据一些实施方式，形成与样品阱对准的纳米级激发源的方法可包括：将一个通孔刻蚀入基板的绝缘层，该基板包括半导体层、与半导体层相邻的绝缘层、和与绝缘层相邻的第一导电层；在通孔的壁上形成牺牲涂层；将通孔刻蚀到半导体层；和在通孔内部从半导体层中外延地生长具有第一导电类型的半导体柱。在一些实施例中，该法还可包括：去除牺牲涂层从而在一部分的柱处使柱的壁暴露；在该部分的柱的上方外延地生长具有第二导电类型的半导体层；和使第二导电层共形地沉积在半导体层的上方，其中第二导电层电性连接到第一导电层。在一些方面，半导体柱和半导体层包括发光二极管或激光二极管。在一些方面，半导体柱和半导体层包括半导体二极管。在一些实施例中，最靠近第一导电层的外延生长半导体柱的一端是位于与第一导电层的最靠近表面相隔一定距离处。在一些实施例中，通孔的未填充区域形成样品阱。根据一些实施例，半导体柱的横向尺寸为小于200nm。在一些方面，绝缘层是光学透明的。
在用于形成激发源的方法的一个或多个实施方式中，将与用于形成激发源的方法的各方面和实施例相关的前述特征和步骤包括在任意适当组合中。
尽管前述的方法和装置可以关于单个元件(例如，样品阱、激发源、传感器、激发耦合结构、发射耦合结构)而描述，但这些方法可并行地实施从而制造大量的装置(例如，利用微米和纳米制造工艺)。此外，可将这些装置大量地布置在集成装置上。
在本公开中术语“像素”可用于指代集成装置的一个单元体。该单元体可包括样品阱和传感器。该单元体还可包括激发源。该单元体还可包括至少一个激发耦合光学结构(可被称为“第一结构”)，该光学结构构造成增强从激发源到样品阱的激发能量的耦合。该单元体还可包括至少一个发射耦合结构，该结构构造成增强从样品阱到传感器的发射的耦合。该单元体还可包括集成电子装置(例如，CMOS装置)。可存在被布置在位于集成装置上的阵列中的多个像素。
在本公开中术语“光学”可用于指代可见、近红外、和短波长红外光谱带。
在本公开中术语“标签”可用于指代附接到待分析样品或者附接到可与样品发生反应的反应剂的标签、探针、标记、或报告体。
在本公开中词组“激发能量”可用于指代被输送至在样品阱内部的样品和/或标签的任何形式的能量(例如，辐射或非辐射的)。辐射激发能量可包括在一个或多个特征波长处的光辐射。
在本公开中词组“特征波长”可用于指代在辐射的有限带宽内部的中心波长或主波长。在一些情况下，它可指代辐射带宽的峰值波长。荧光团的特征波长的例子为563nm、595nm、662nm和687nm。
在本公开中词组“特征能量”可用于指代与特征波长相关的能量。
在本公开中术语“发射”可用于指代来自标签和/或样品的发射能量。这可包括辐射发射(例如，光学发射)或非辐射能量转换(例如，Dexter能量转换或谐振能量传递)。发射是由在样品阱内部的样品和/或标签的激发所产生。
在本公开短语“来自样品阱的发射”或“来自样品的发射”可用于指代来自在样品阱内部的标签和/或样品的发射能量。在本公开中短语“来自样品阱的发射”也可用于指代来自在样品阱内部的校准颗粒(例如，荧光聚苯乙烯珠、量子点，等)的发射。
在本公开中术语“自对准”可用于指代微米制造工艺，其中可在不采用两个单独的光刻图案化步骤的情况下制造至少两个不同的元件(例如，样品阱和发射耦合结构、样品阱和激发源)并且使它们彼此对准，其中第一光刻图案化步骤(例如，光刻、离子束光刻、EUV光刻)打印出第一元件的图案，第二光刻图案化步骤与第一光刻图案化步骤对齐并打印出第二元件的图案。自对准过程可包括在单个光刻图案化步骤中第一和第二元件两者的图案化，或者可包括利用第一元件的制造结构的特征而形成第二元件。
在本公开中术语“传感器”可用于指代一个或多个集成电路装置，该装置构造成检测来自样品阱的发射并且产生是所检测发射的代表的至少一个电信号。
在本公开中术语“纳米级”可用于指代具有大约150纳米(nm)以下、但不大于约500nm的至少一个尺寸或最小特征尺寸的结构。
在本公开中术语“微米级”可用于指代具有在大约500nm和大约100微米之间的至少一个尺寸或最小特征尺寸的结构。
在本公开中术语“纳米孔”可用于指代在至少一个材料层中的纳米级开口或孔。例如，该开口的直径或宽度为小于约500nm。
在本公开中术语“纳米穴”可用于指代形成于至少一个材料层中的纳米级穴。纳米穴可具有大于纳米孔的长度或纵向尺寸。
在本公开中术语“亚截止纳米孔”可用于指代不支持用于所选择的可入射到波导结构上的辐射波长的传播模式的波导结构。例如，所选择的波长可以比波导结构的截止波长更长，并且功率指数地衰减进入波导。
在本公开短语“增强激发能量”可用于指代在样品阱的激发区处的激发能量的增加的强度。例如，通过将激发能量入射集中和/或谐振在该样品阱上，可增加该强度。在一些情况下，可利用允许激发能量进一步渗透进入样品阱的激发区中的抗反射涂层或损耗层来增加该强度。激发能量的增强可以是不包括在样品阱激发区处增强激发能量的结构的一个实施方式的比较参考。
在本公开中的术语“大约”、“大约”和“基本上”可用于指代一个值，并且意图包括引述值加上和减去可接受的变化量。变化量的量在一些实施方式中可以小于5％，在一些实施方式中可小于10％，在一些实施方式中可小于20％。在其中装置可在大范围(例如在包括一个或多个数量级的范围)内的值中正确地起作用的实施方式中，变化量的量可以是两倍。例如，如果对于在20至350范围内的值装置正确地其作用，那么“大约80”可包括在40和160之间的值。
在本公开中术语“与相邻的”可用于指代被布置成相互紧靠(例如，在小于一个像素的横向或垂直尺寸的约五分之一的距离内)的两个元件。在一些情况下，在相邻的元件之间可存在介于中间的结构或层。在一些情况下，相邻的元件可以是没有介于中间的结构或元件的相互紧邻。
在本公开中术语“检测”可用于指代在传感器处接收来自样品阱的发射并且产生是发射的代表或者与发射相关的至少一个电信号。在本公开中术语“检测”也可用于指代基于来自样品阱的发射而判定在样品阱中特定样品或标签的存在或者识别该样品或标签的特性。
基于下面的描述并结合附图，可以更充分地理解本发明的前述和其它的方面、实施例、步骤、功能、特征、和实施方式。
附图说明
本领域技术人员应理解的是，本文中所描述的附图只是为了说明的目的。应该理解的是，在一些情况下，本发明的各种方面可放大或扩大地显示以便于对本发明的理解。在附图中，类似的附图标记通常指代在各种附图中的类似特征、在功能上类似和/或在结构上类似的元件。附图未必按比例绘制，相反重点是放在说明本发明的原理上。这些附图并非意图以任何方式限制本发明的范围。
图1-1中示出了根据一些实施方式的发射波长光谱。
图1-2A中示出了根据一些实施方式的吸收波长光谱。
图1-2B中示出了根据一些实施方式的发射波长光谱。
图2-1是根据一些实施方式的可用于生物和化学试样的快速移动分析的紧凑型装置的方框图。
图2-2中示出了根据一些实施方式的集成装置。
图2-3中示出了根据一些实施方式的计算系统。
图3-1中示出了根据一个实施方式的形成于集成装置的像素区中的样品阱。
图3-2中示出了根据一些实施方式的入射到样品阱上的激发能量。
图3-3中示出了根据一些实施方式的沿形成为零模波导的样品阱的激发能量的衰减。
图3-4中示出了包括凹穴的样品阱，在一些实施方式中该凹穴在与样品阱相关的激发区中增加激发能量。
图3-5是根据一个实施方式对具有凹穴与没有凹穴的样品阱的激发强度进行的比较。
图3-6中示出了根据一些实施方式的在突起部处所形成的样品阱和凹穴。
图3-7A中示出了根据一些实施方式的具有锥形侧壁的样品阱。
图3-7B中示出了根据一些实施方式的具有弯曲侧壁和具备较小横向尺寸的凹穴的样品阱。
图3-7C和图3-7D中示出了由表面等离激元结构所形成的样品阱。
图3-7E中示出了根据一些实施方式的包括沿样品阱侧壁所形成的激发能量增强结构的样品阱。
图3-7F中示出了根据一些实施方式的形成于多层堆中的样品阱。
图3-8中示出了根据一些实施方式的形成于样品阱的表面上的表面涂层。
图3-9A至图3-9E中示出了根据一些实施方式的与形成样品阱的剥离工艺相关的结构。
图3-9F中示出了根据一些实施方式的与形成样品阱的替代剥离工艺相关的结构。
图3-10A至图3-10D中示出了根据一些实施方式的与形成样品阱的直接刻蚀工艺相关的结构。
图3-11中示出了根据一些实施方式的可利用剥离工艺或直接刻蚀工艺而形成于多层中的样品阱。
图3-12中示出了根据一些实施方式的与可用于形成凹穴的刻蚀工艺相关的结构。
图3-13A至图3-13C中示出了根据一些实施方式的与形成凹穴的替代工艺相关的结构。
图3-14A至图3-14D中示出了根据一些实施方式的与用于使粘附剂和钝化层沉积的工艺相关的结构。
图3-15中示出了根据一些实施方式的与用于使粘附剂沉积于样品阱内部中心的工艺相关的结构。
图4-1A和图4-1B中示出了根据一些实施方式的激发源的光谱激发带。
图4-2A至图4-2D中示出了根据一些实施例的可被包括在集成装置上的激发源的各种布置的平面视图。
图4-2E中示出了根据一些实施方式的位于与像素区相邻位置的激发源的布置的正视图。
图4-3A中示出了根据一些实施方式的被集成于一个像素内部的有机发光二极管(OLED)。
图4-3B中示出了根据一些实施方式的被集成于一个像素内部的发光二极管结构的进一步的细节。
图4-3C中示出了根据一些实施方式的被集成于一个像素内部的垂直腔表面发射激光(VCSEL)。
图4-3D中示出了根据一些实施方式的被集成于一个像素内部的自对准纳米LED。
图4-3E中示出了根据一些实施方式的被集成于一个像素内部的自对准纳米VCSEL。
图4-4A至图4-4F中示出了根据一些实施方式的与用于制造纳米LED或纳米VCSEL的工艺步骤相关的结构。
图4-4G至图4-4I中示出了根据一些实施方式的与用于制造纳米LED的替代工艺步骤相关的结构。
图4-5A中示出了根据一些实施方式的可被集成于一个像素中的非辐射激发源。
图4-5B中示出了根据一些实施方式的可被集成于一个像素中的非辐射激发源的正视图。
图4-5C中示出了根据一些实施方式的用于非辐射激发源的互连线的平面视图。
图4-5D中示出了根据一些实施方式的可被集成于一个像素中的纳米二极管、非辐射激发源。
图4-6A至图4-6U中示出了根据一些实施方式的与用于制造自对准非辐射激发源的工艺步骤相关的结构。
图5-1A和图5-1B中示出了根据仅一个实施方式的表面等离子激元结构。
图5-1C中示出了根据一些实施方式的形成于与样品阱相邻位置的表面等离子激元结构。
图5-1D和图5-1E中示出了根据一些实施方式的形成于样品阱中的表面等离子激元结构。
图5-2A至图5-2C中示出了根据一些实施方式的周期性表面等离子激元结构的实例。
图5-2D中示出了根据一些实施方式的在形成于与周期性表面等离子激元结构相邻位置的样品阱处的激发辐射的数值模拟。
图5-2E至图5-2G中示出了根据一些实施方式的周期性表面等离子激元结构。
图5-2H和图5-2I中示出了根据一些实施方式的包括表面等离子激元结构的纳米天线。
图5-3A至图5-3E中示出了根据一些实施方式的与用于形成表面等离子激元结构的工艺步骤相关的结构。
图5-4A至图5-4G中示出了根据一些实施方式的与用于形成表面等离子激元结构和自对准样品阱的工艺步骤相关的结构。
图5-5A至图5-5E中示出了根据一些实施方式的与用于形成表面等离子激元结构和自对准样品阱的工艺步骤相关的的结构。
图5-6A中示出了根据一些实施方式的形成于与样品阱相邻位置的薄损耗膜。
图5-6B和图5-6C中示出了根据一些实施方式的基于在样品阱和薄损耗膜附近的激发辐射的数值模拟的结果。
图5-6D中示出了根据一些实施方式的与样品阱间隔的薄损耗膜。
图5-6E中示出了根据一些实施方式的形成于与样品阱相邻位置的薄损耗膜堆。
图5-7A中示出了根据一些实施方式的可用于在与样品阱相邻位置形成谐振腔的反射堆。
图5-7B中示出了根据一些实施方式的可用于将激发辐射集中于样品阱的介电结构。
图5-7C和图5-7D中示出了根据一些实施方式的可在与样品阱相邻位置图案化的光子带隙结构。
图5-8A至图5-8G中示出了根据一些实施方式的与用于形成介电结构和自对准样品阱的工艺步骤相关的的结构。
图5-9A和图5-9B中示出了根据一些实施方式的用于通过非辐射工艺将激发能量耦合到样品的结构。
图5-9C和图5-9D中示出了根据一些实施方式的用于通过多个非辐射过程将激发能量耦合到样品的结构。
图5-9E中示出了根据一些实施方式的包括通过辐射或非辐射过程将激发能量耦合到样品的一个或多个能量转换颗粒的结构。
图5-9F中示出了根据一些实施方式的与将激发能量下转换到样品相关的光谱。
图5-9G中示出了根据一些实施方式的与将激发能量上转换到样品相关的光谱。
图6-1A中示出了根据一些实施方式的同心的等离激元圆形光栅。
图6-1B中示出了根据一些实施方式的螺旋形等离激元光栅。
图6-2A至图6-2D中示出了根据一些实施方式的来自用于各种发射波长的同心等离激元圆形光栅的发射空间分布格局。
图6-3A至图6-3D中示出了根据一些实施方式的等离激元纳米天线。
图6-4A中示出了根据一些实施方式的用于螺旋形等离激元纳米天线的图案。
图6-4B中示出了根据一些实施方式的图6-4A的在螺旋形等离激元纳米天线附近的电磁场的数值模拟的结果。
图6-4C至图6-4E中示出了根据一些实施方式的螺旋形等离激元纳米天线的各种构造。
图6-5A至图6-5D中示出了根据一些实施方式的基于与从被等离激元纳米天线包围的样品阱中发出的不同波长相关的空间分布格局的数值模拟的结果。
图6-6A和图6-6B中示出了根据一些实施方式的远场光谱分选光学部件。
图6-7A和图6-7B中示出了根据一些实施方式的远场光谱滤波光学部件。
图7-1A中示出了根据一些实施方式的在一个像素内部的传感器3-260的正视图。
图7-1B中示出了根据一些实施方式的具有两个分离的且同心的有效区域的牛眼传感器。
图7-1C中示出了根据一些实施方式的具有四个分离的有效区域的条形传感器。
图7-1D中示出了根据一些实施方式的具有四个分离的有效区域的四传感器。
图7-1E中示出了根据一些实施方式的具有四个分离的有效区域的弧段传感器。
图7-1F中示出了根据一些实施方式的叠加的段传感器。
图7-2A中示出了根据一些实施方式的用于在第一波长处所发射辐射的来自样品阱的发射分布。
图7-2B中示出了根据一些实施方式的与图7-2A中所示发射分布相对应的由牛眼传感器所接收的辐射图案。
图7-2C中示出了根据一些实施方式的用于在第二波长处所发射辐射的来自样品阱的发射分布。
图7-2D中示出了根据一些实施方式的与图7-2C中所示发射分布相对应的由牛眼传感器所接收的辐射图案。
图7-2E中示出了根据一些实施方式的基于具有用于来自样品的第一发射波长的两个有效区域的用于牛眼传感器的信号检测的数值模拟的结果，。
图7-2F中示出了根据一些实施方式的基于用于来自样品的第二发射波长的与图7-2E相关的用于牛眼传感器的信号检测的数值模拟的结果。
图7-2G中示出了根据一些实施方式的基于与用于来自样品的第三发射波长的与图7-2E相关的应用牛眼传感器的信号检测的数值模拟的结果。
图7-2H中示出了根据一些实施方式的基于用于来自样品的第四发射波长的与图7-2E相关的用于牛眼传感器的信号检测的数值模拟的结果。
图7-2I中示出了根据一些实施方式的基于用于来自样品的第一发射波长的具有四个有效区域的牛眼传感器的信号检测的数值模拟的结果。
图7-2J中示出了根据一些实施方式的基于用于来自样品的第二发射波长的与图7-2I相关的的牛眼传感器信号检测的数值模拟的结果。
图7-3A中示出了根据一些实施方式的可用于来自包括两个有效区域的传感器的读信号的在集成装置上的电路。
图7-3B中示出了根据一些实施方式的可包括在用于信号积累和读出的传感器段处的三晶体管电路。
图7-3C中示出了根据一些实施方式的可用于读取来自包括四个有效区域的传感器的信号的在集成装置上的电路。
图7-4A中示出了根据一些实施方式的可用于样品分析的两个不同发射物的时间发射特征。
图7-4B中示出了根据一些实施方式的激发源和来自样品的发光的时间演化。
图7-4C中示出了根据一些实施方式的延时采样。
图7-4D中示出了根据一些实施方式的两个不同发射物的时间发射特征。
图7-4E中示出了根据一些实施方式的在传感器的一个电荷积累节点处的电压动态。
图7-4F中示出了根据一些实施方式的没有复位的传感器段的双读取。
图7-4G和图7-4H中示出了根据一些实施方式的与具有时间上不同的发射特征的两个发射物相关的第一和第二读取信号电平。
图8-1中示出了根据一些实施方式的可用于生物和化学试样的快速移动分析的紧凑型装置的操作方法。
图8-2中示出了根据一些实施方式的校准过程。
图8-3中示出了根据一些实施方式的数据分析过程。
基于下面记载的的结合附图的详细说明，本发明的特征和优点将变得更加显而易见。
当参照附图描述实施方式时，可采用方向引述(“在上方”、“在下方”、“顶部”、“底部”、“左”、“右”、“水平的”、“垂直的”等)。这种引述意图只是帮助读者在正常方向上观看附图。这些方向引述并非意图描述具体装置的优选或仅有方位。装置可具体采用其它方位。
具体实施方式
I.导论
本发明人已认识并理解到，用于实施生物测定的常规装置是大且昂贵的，并且要求先进的实验室技术而实施。本发明人已认识并理解到，对于可以简单地且低成本地对生物和/或化学试样进行分析以达到医学、法庭取证、研究、和各种诊断目的的紧凑型装置存在着需求。这种装置的一种用途可用于对生物分子进行序列测定，例如的核酸分子或者具有多个氨基酸的多肽(例如，蛋白质)。用于实施单分子或颗粒的检测和定量的紧凑型高速装置可以降低实施生物和/或化学样品的复杂定量测量的成本并且快速地推进生物化学各种领域中的研究与开发的速度。另外，可容易的运输的高性价比装置不仅可以改变在发达国家中执行生物测定的方式，而且使发展中地区的人们可在第一时间迅速获得基本诊断测试，由此可以显著地改善他们的健康和福利。例如，在一些实施方式中，用于实施生物测定的装置是用于实施生物样品(例如血液、尿液和/或唾液)的诊断测试，该诊断测试由个人在他们的家中使用，由在发展中国家或任何其它地区的医生在现场或者在远离距的诊所(例如乡村医生的办公室)使用。这种诊断测试可以包括对受试者生物样品中的生物分子(例如核酸分子或蛋白质)的检测。在一些实例中，诊断测试包括对受试者生物样品中的核酸分子进行序列测定，例如对受试者生物样品中的无细胞脱氧核糖核酸分子或表达产物的序列测定。
尽管紧凑型仪器可用于检测在试样或生物样品中生物化学物质(例如，核酸、蛋白质、抗原、抗体、病毒、小分子，等)的存在，但该仪器可用于更加复杂的任务，例如对动态生物化学过程进行分析。其中可使用该仪器的一个目标领域是单分子基因序列测定。根据一些实施方式，可利用该仪器实施实时的单分子核酸序列测定，以便对基因或基因片段进行解码。这可使临床医生例如能够实时地跟踪有害病毒的突变。
本文中使用的术语“核酸”通常指代包含一个或多个核酸亚单位的分子。核酸可包括选自腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)、或者其变体的一个或多个亚单位。在一些实例中，核酸是脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)、或者其衍生物。核酸可以是单链或双链的。核酸可以是环形。
本文中使用的术语“核苷酸”通常是指核酸亚单位，该核酸亚单位可以包括A、C、G、T或U、或者其变体或类似物。核苷酸可以包括可以被加入到正在生长的核酸链中的任何亚单位。这种亚单位可以是A、C、G、T或U，或者针对一个或多个互补的A、C、G、T或U，或者与嘌呤(即，A或G，或者其变体或类似物)或嘧啶(即，C、T或U，或者其变体或类似物)互补的任何其它亚单位。亚单位可以使单个核酸碱基或碱基组(例如，AA、TA、AT、GC、CG、CT、TC、GT、TG、AC、CA、或者其尿嘧啶对应体)被分解。
一个核苷酸通常包含一个核苷及至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多的磷酸(PO3)基。一个核苷酸可以包括一个核碱基、一个五碳糖(核糖或者脱氧核糖)、和一个或多个磷酸基。核糖核苷酸是其中糖为核糖的核苷酸。脱氧核糖核苷酸是其中糖为脱氧核糖的核苷酸。核苷酸可以是单磷酸核苷或者多磷酸核苷。核苷酸可以是多磷酸脱氧核糖核苷，例如三磷酸脱氧核糖核苷，该三磷酸脱氧核糖核苷可以是选自脱氧腺苷三磷酸(dATP)、三磷酸脱氧胞苷(dCTP)、三磷酸脱氧鸟苷(dGTP)、三磷酸脱氧尿苷(dUTP)和三磷酸脱氧胸苷(dTTP)dNTPs，这些三磷酸脱氧核糖核苷包含可检测的标签，如发光标签或标记(例如，荧光团)。
多磷酸核苷可以具有“n”个磷酸基，其中“n”为大于或等于2、3、4、5、6、7、8、9或10的数字。多磷酸核苷的例子包括二磷酸核苷和三磷酸核苷。核苷可以是末端磷酸标记的核苷，例如末端磷酸标记的多磷酸核苷。这种标记可以是发光(例如，荧光或化学发光)标记、荧光标记、有色标记、发色标记、质量标签、静电标记、或电化学标记。标记(或标记)可以经由接头联接到末端磷酸。该接头可以包括例如至少一个或多个的羟基、巯基、氨基或卤代烷基，这些基团可适合于在天然或修饰核苷酸的末端磷酸处形成例如磷酸酯、硫酯、磷酰胺酯或烷基磷酸酯键。接头可以是可断开的以便使标记从末端磷酸中分离，例如借助于聚合酶。美国专利7,041,812中提供了核苷酸和接头的例子，该专利的全部内容以参考的方式并入本文中。
本文中使用的术语“聚合酶”通常指代能够催化聚合反应的任何酶(或聚合酶)。聚合酶的例子包括但不限于：核酸聚合酶、转录酶或连接酶。聚合酶可以是聚合化酶。
术语“基因组”通常指代整体的生物体的遗传信息。可以在DNA或者在RNA中对基因组进行编码。基因组可以包括对蛋白质进行编码的编码区以及非编码区。基因组可以包括生物体中的所有染色体的序列。例如，人类基因组总共具有46个染色体。所有的这些序列共同地构成人类基因组。
本公开提供用于对生物分子或其亚单位(例如核酸分子)进行检测的装置、系统和方法。这种检测可以包括序列测定。可从自受试者中所获得生物样品中提取出生物分子。可从受试者的体液或组织中提取出生物样品，例如呼吸液、唾液、尿液或血液(例如，全血或血浆)。该受试者可怀疑具有健康问题，例如疾病(如癌症)。在一些实例中，从受试者的体液或组织中提取出一个或多个核酸分子。可从自受试者中所获得的一个或多个细胞中提取出一个或多个核酸，例如受试者的组织的一部分，或者从受试者的无细胞体液(如全血)中获得。
在对检测(例如，序列测定)的准备中，可对生物样品进行处理。这种处理可以包括从生物样品中分离和/或纯化生物分子(例如，核酸分子)，以及产生更多的生物分子的拷贝。在一些实例中，从受试者的体液或组织中分离并纯化处一个或多个核酸分子，并且通过核酸扩增(例如聚合酶链式反应(PCR))而扩增。然后，可以对一个或多个其核酸分子或亚单位进行识别，例如通过序列测定。
序列测定可以包括通过合成与该模板为互补或类似的另一个生物分子而确定模板生物分子(例如，核酸分子)的单独亚单位，例如通过合成与模板核酸分子为互补的核酸分子并识别随时间推移核苷酸的加入(即，通过合成的序列测定)。作为替代的序列测定，可以包括生物分子的单独亚单位的直接识别。
在序列测定期间，可将是生物分子的各个亚单位的指示的信号汇集于存储器中并且实时地或者在随后的时间点进行处理从而确定生物分子的序列。这种处理可以包括对信号与参考信号的比较由此能够识别单独的亚单位，这在一些情况下获得读取片段(reads)。读取片段可以是具有充分长度(例如，至少大约30个碱基对(bp))的序列，该系列可以用于鉴定例如可以与染色体或基因组区段或基因中的一个位置对准的较大序列或区段。
序列读取片段可以用于重建受试者(对准)的较长区域的基因组。读取片段可以用于重建染色体区域、全染色体、或全基因组。序列读取片段或者基于这种读取片段所产生的较大序列可以用于对受试者的基因组进行分析，例如鉴定变异或多态性。变异的例子包括但不限于：包括串联SNP、小规模多碱基缺失或插入(也被称为得失位或者缺失插入多态性或DIP)的单个核苷酸多态性(SNP)；多核苷酸多态性(MNP)、短串联重复序列(STR)、缺失(包括微缺失)、插入(包括微插入)、结构变异(包括重复、倒位、易位、扩增)、复杂的多位点变异、拷贝数变异(CNV)。基因组序列可以包括变异的组合。例如，基因组序列以包括一个或多个SNP与一个或多个CNV的组合。
可利用标记来识别生物分子的各个亚单位。在一些实例中，利用发光标记来识别生物分子的各个亚单位，如在本文中的其它地方所描述。
核酸(例如，DNA)序列测定包括确定在核苷酸在靶核酸分子中的顺序和位置。核酸序列测定技术在用于判定核酸序列的方法以及在速率、读取片段长度、及序列测定过程中的错误发生率方面会有所不同。例如，一些核酸序列测定方法是基于通过合成的序列测定，其中核苷酸的身份是当把核苷酸加入与靶核酸分子为互补的新合成的核酸链时而确定。
在序列测定期间，聚合酶可联接(例如，附接)到靶核酸分子的引发位置。引发位置可以是与靶核酸分子为互补的引物。作为一个替代，引发位置是设置在靶核酸分子的双链段内部的缺口或切口。缺口或切口可以具有从0到至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30或40个核苷酸的长度。切口可以在双链序列的一条链中提供间断，这可以提供用于聚合酶的引发位置，例如链置换聚合酶。
在一些情况下，可以使序列测定引物粘着到可以被或者可以不被固定到固体载体(如样品阱)靶核酸分子。在一些实施方式中，可将序列测定引物固定到固体载体，并且靶核酸分子的杂交也可将靶核酸分子固定到固体载体。通过能够将核苷酸添加或加入到引物的酶(例如，聚合酶)的作用，可以以5’到3’模板结合方式将核苷酸加入到引物。这种将核苷酸加入到引物(例如，通过聚合酶的作用)通常可以被称为引物延伸反应。各核苷酸可以与可检测标签相关，该可检测标签可以被检测并且被用于确定被加入到引物中的各核苷酸、因此确定新合成核酸分子的序列。也可以利用新合成核酸分子的序列互补性来确定靶核酸分子的序列。在一些情况下，将序列测定引物粘着到靶核酸分子和将核苷酸加入到序列测定引物中可以在类似的反应条件(例如，相同或相似的反应温度)下或者在不同的反应条件下(例如，不同的反应温度)发生。另外，采用合成方法的一些序列测定可以包括靶核酸分子的群体(例如，靶核酸的拷贝)和/或靶核酸的扩增的步骤的存在，以便获得靶核酸的群体。
本公开的装置和系统能够在高准确度和长读取片段长度下对单核酸分子进行序列测定，例如至少大约50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％、99.99％、99.999％、或99.9999％的准确度，和/或大于或等于约10个碱基对(bp)、50bp、100bp、200bp、300bp、400bp、500bp、1000bp、10,000bp、20,000bp、30,000bp、40,000bp、50,000bp、或100,000bp的读取片段长度。在一些实施方式中，在单分子序列测定中所使用的靶核酸是分子单链靶核酸(例如，脱氧核糖核酸(DNA)、DNA衍生物、核糖核酸(RNA)、RNA衍生物)模板，该模板被添加或被固定到容纳被固定或附接到固体载体(如样品阱的底部)的序列测定反应(例如，聚合酶例如DNA聚合酶、序列测定引物)的至少一个其它组分的样品阱。可以直接地或者经过接头将靶核酸分子或聚合酶附接到样品壁，例如样品阱的底部。样品阱也可以容纳在通过引物延伸反应而合成核酸中所需任何其它试剂，例如合适的缓冲剂、辅因子、酶类(例如，聚合酶)、和多磷酸脱氧核糖核苷，例如三磷酸脱氧核糖核苷，包括三磷酸脱氧腺苷(dATP)、三磷酸脱氧胞苷(dCTP)、三磷酸脱氧鸟苷(dGTP)、三磷酸脱氧尿苷(dUTP)和三磷酸脱氧胸苷(dTTP)dNTP，这些多磷酸脱氧核糖核苷包括发光标签(如荧光团)。各类的dNTP(例如含腺嘌呤的dNTP(如dATP)、含胞嘧啶的dNTP(如，dCTP)、含鸟嘌呤的dNTP(如dGTP)、含尿嘧啶的dNTP(例dUTP)和含胸腺嘧啶的dNTP(如dTTP))被结合到不同的发光标签，使得对从标签中所发出光的检测可表明被加入新合成核酸中的dNTP的一致性。可以通过任何合适的装置和/或方法对从发光标签中发出的光进行检测，并且可归因于其合适的发光标签(和因此相关的dNTP)，包括在本文中其它地方所描述的用于检测的装置和方法。可在任何部位将发光标签结合到dNTP，使得发光标签的存在不抑制将dNTP加入到新合成核酸链中或者聚合酶的活性。在一些实施方式中，将发光标签结合到dNTP的末端磷酸基团(γ-磷酸基团)。
单链靶核酸模板可以与序列测定引物、dNTP、聚合酶和核酸合成中所必需的其它试剂接触。在一些实施方式中，所有合适的dNTP可以同时地与单链靶核酸模板接触(例如，所有dNTP同时地存在)，使得dNTP的加入可以连续地进行。在其它实施方式中，dNTP可以顺序地与单链靶核酸模板接触，其中单链靶核酸模板分布与各合适的dNTP接触，并且在单链靶核酸模板与不同的dNTP接触之间具有清洗步骤。使单链靶核酸模板分别地与各dNTP接触接着清洗的这种循环可以重复，以便对单链靶核酸模板各相继的碱基位置进行识别。
序列测定引物粘着到单链靶核酸模板并且聚合酶利用单链靶核酸模板连续地将dNTP(或其它的多磷酸脱氧核糖核苷)加入到引物。可以在将dNTP加入到引物的期间或之后用合适的激发光激发与各加入的dNTP相关的唯一发光标签，随后可以利用任何合适的装置和/或方法(包括在本文中的其它地方所描述的用于检测的装置和方法)对其发射进行。检测出的特定光发射可以归因于被加入的特定dNTP。然后，利用基于被检测发光标签的收集所获得的序列可用于利用序列互补性来确定单链靶核酸模板的序列。
虽然本公开提到dNTP，但本文中所提供的装置、系统和方法可用于各种类型的核苷酸，例如核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸(如，具有至少4、5、6、7、8、9或10个磷酸基的多磷酸脱氧核糖核苷)。这种核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸可以包括各种类型的标签(或标记)和接头。
可将在加入核苷时所发出的信号保存于存储器中并且在随后的时间点进行处理以确定靶核酸模板的序列。这可包括对这些信号与参考信号进行比较从而随为时间的函数而确定所加入核苷的一致性。替代的或除外，在加入核苷时所发出的信号的加入可以被采集并实时地(即，在核苷加入时)进行处理以确定靶核酸模板的序列。
如果可获得多个样品阱则可完成多个单链靶核酸模板的核酸序列测定，如在本文中其它地方所描述的装置中的情况。可以给各样品阱提供单链靶核酸模板，并且可以在各样品阱中完成序列测定反应。在引物延伸反应期间可以使每个样品阱与核酸合成所必需的合适试剂(例如，dNTP、序列测定引物、聚合酶、辅因子、合适的缓冲剂等)接触并且序列测定反应可以在各样品阱中进行。在一些实施方式中，使多个样品阱同时地与所有合适的dNTP接触。在其它实施方式中，使多个样品阱分别地与各合适的dNTP接触并且各自在与不同dNTP接触之间进行清洗。可以在各样品阱中对所加入的dNTP进行检测并且如上所述确定各样品阱中的单链靶核酸的序列。
涉及单分子核酸序列测定的实施方式可采用能够合成出与靶核酸分子为互补的核酸的任何聚合酶。聚合酶的例子包括：DNA聚合酶、RNA聚合酶、热稳定的聚合酶、野生型聚合酶、修饰的聚合酶、大肠杆菌DNA聚合酶I、T7DNA聚合酶、噬菌体T4DNA聚合酶(psi29)DNA聚合酶、Taq聚合酶、Tth聚合酶、Tli聚合酶、Pfu聚合酶、Pwo聚合酶、VENT聚合酶、DEEPVENT聚合酶、EX-Taq聚合酶、LA-Taq聚合酶、Sso聚合酶、Poc聚合酶、Pab聚合酶、Mth聚合酶、ES4聚合酶、Tru聚合酶、Tac聚合酶、Tne聚合酶、Tma聚合酶、Tca聚合酶、Tih聚合酶、Tfi聚合酶、铂Taq聚合酶、Tbr聚合酶、Tfl聚合酶、Tth聚合酶、Pfutubo聚合酶、Pyrobest聚合酶、Pwo聚合酶、KOD聚合酶、Bst聚合酶、Sac聚合酶、克列诺片段、具有3’至5’外切核酸酶活性的聚合酶、及其变异体、修饰产物和衍生物。在一些实施方式中，聚合酶是单个的亚单位聚合酶。在一些实施方式中，聚合酶是具有高处理性的聚合酶。聚合酶处理性通常是指a聚合酶在不除去核酸模板的情况下连续地将dNTP加入核酸模板中的能力。当在靶核酸的核碱基与互补的dNTP之间发生碱基配对使，聚合酶通过在新合成链的3’羟基端与dNTP的α磷酸基团之间形成磷酸二酯键而将dNTP加入新合成的核酸链中。在其中结合到dNTP的发光标签是荧光团的实例中，其存在是通过激发而显示并且在加入步骤期间或之后对发射的脉冲进行检测。就被结合到dNTP的末端(γ)磷酸基团的检测标记而言，将dNTP加入进入新合成链中导致β和γ磷酸基团和检测标记的释放，该检测标记自由地在该样品阱中扩散，从而导致基于荧光团所检测的发射的减小。
涉及单分子RNA序列测定的实施方式可使用能够基于RNA模板合成出互补的DNA(cDNA)的任何逆转录酶。在这种实施方式中，逆转录酶可以以类似于聚合酶的方式而其作用，其中cDNA可以基于RNA模板通过将dNTP加入到粘着到RNA模板的逆转录引物中而合成。然后，该cDNA可以参与到序列测定反应中并且以如上所述的方式确定其序列。然后，可利用所确定的cDNA的序列，通过序列互补性来判定原来的RNA模板的序列。逆转录酶的例子包括：莫洛尼鼠白血病病毒逆转录酶(M-MLV)、禽成髓细胞病毒(AMV)逆转录酶、人类免疫缺陷病毒逆转录酶(HIV-1)和端粒酶逆转录酶。
因为已认识到对用于执行单分子检测和/或核酸序列测定的简单且较不复杂的装置的需求，所以本公开提供了利用标签组例如光学(如，发光)标签来标记不同分子从而检测单分子的技术。这种单分子可以是具有标签的核苷酸或氨基酸。可在结合到单分子时、在从单分子中释放出时、或者在结合到单分子和从单分子中释放出时，对标签进行检测。在一些实例中，标签是发光标签。在所选择组中的各发光标签与各自分子是相关的。例如，一组四个标签可用于“标记”存在于DNA中的核碱基，该组的各标签与不同的核碱基是相关的，例如第一标签与腺嘌呤(A)是相关的、第二标签与胞嘧啶(C)是相关的、第三标签与鸟嘌呤(G)是相关的、第四标签与胸腺嘧啶(T)是相关的。另外，该组标签中每个发光标签的具有不同的特性，该特性可用于将该组的第一标签与该组的其它标签加以辨别。这样，各标签可利用一个或多个的这些辨别特性而唯一地识别。举例而非限制地，可用于将标签相互辨别的标签的特征可包括响应于激发特定标签的激发光的激发和/或能量和/或波长而由标签发出光的发射能量和/或波长。
实施方式可采用标签特性的任意适当组合从而将一组标签中的第一标签与相同组中的其它标签加以辨别。例如，一些实施方式可仅使用来自标签的发射光的波长来识别标签。在这种实施方式中，在所选择一组标签中的各标签具有不同于该组中其它标签的峰值发射波长，并且这些发光标签都是由来自单个激发源的光所激发。图1-1中示出了根据一个实施方式的来自四个发光标签的发射光谱，其中四个标签在不同的发射波长处显示它们各自的强度峰，在本文中被称为标签的“峰值发射波长”。来自第一发光标签的第一发射光谱1-101具有在λ1处的峰值发射波长，来自第二发光标签的第二发射光谱1-102具有在λ2处的峰值发射波长，来自第三发光标签的第三发射光谱1-103具有在λ3处的峰值发射波长，来自第四发光标签的第四发射光谱1-104具有在λ4处峰值发射波长。在本实施方式中，四个发光标签的发射峰可具有满足关系λ1<λ2<λ3<λ4的任何合适的值。这四个发射光谱可以或者可以不重叠。然而，如果两个以上的标签的发射光谱重叠，可取的是对发光标签组进行选择使得在各自的峰值波长处其中一个标签发出比任何其它标签显著地更多的光。在本实施方式中，四个标签各自最大地吸收来自激发源的光的激发波长基本上是相同的，但不必是这种情况。利用所述的标签组，可用来自该标签组的各自标签来标记四种不同的分子，可利用单个激发源来激发标签，并且可以通过利用光学系统和传感器检测各标签的发射波长而将这些标签相互辨别。虽然图1-1中示出了四个不同的标签，但应当理解的是可使用任何合适数量的标签。
其它实施方式可使用来自标签的发射光的波长和标签吸收激发光的波长两者来识别标签。在这种实施方式中，在所选择标签组中的各标签具有发射波长和和激发波长的组合，该组合不同于该组中的其它标签。因此，在所选择标签组内的一些标签可具有相同的发射波长，但是由不同波长的光所激发。相反，在所选择标签组内的一些标签可具有相同的激发波长，但在不同的波长处发出光。图1-2A中示出了根据一个实施方式的来自四个发光标签的发射光谱，其中两个标签具有第一峰值发射波长并且其它两个标签具有第二峰值发射波长。来自第一发光标签的第一发射光谱1-105具有在λ1处的峰值发射波长，来自第二发光标签的第二发射光谱1-106也具有在λ1处的峰值发射波长，来自第三发光标签的第三发射光谱1-107具有在λ2处的峰值发射波长，来自第四发光标签的第四发射光谱1-108也具有在λ2处的峰值发射波长。在本实施方式中，四个发光标签的发射峰可具有满足关系λ1<λ2的任何合适的值。图1-2B中示出了来自四个发光标签的吸收光谱，其中两个标签具有第一峰值吸收波长并且其它两个标签具有第二峰值吸收波长。用于第一发光标签的第一吸收光谱1-109具有在λ3处的峰值吸收波长，用于第二发光标签的第二吸收光谱1-110具有在λ4处的峰值吸收波长，用于第三发光标签的第三吸收光谱1-111具有在λ3处的峰值吸收波长，用于第四发光标签的第四吸收光谱1-112具有在λ4处的峰值吸收波长。注意到，在图1-2A中共有一个发射峰值波长的标签在图1-2B中不共有一个吸收峰值波长。利用这种标签组能够在四个标签之间进行辨别，甚至当对于四种染料仅存两个发射波长时。可以使用在不同波长处发射的两个激发源，或者能够在多个波长处发射的单个激发源。如果对于各检测的发射事件激发光的波长是已知的，那么可以判定存在哪个标签。激发源可在第一激发波长和第二激发波长之间变换，这被称为交替。可替代地，可使用两个以上的第一激发波长的脉冲，接着使用两个以上的第二激发波长的脉冲。
虽然在附图中未中示出，但其它实施方式可单独地基于吸收频率来确定发光标签的身份。如果可以将激发光调整到与标签组中的标签的吸收光谱相匹配的特定波长，那么这种实施方式是可行的。在这种实施方式中，用于引导和检测从各标签中所发出光的光学系统和传感器无需是能够检测发出光的波长。这在一些实施方式中会是有利的，因为这降低光学系统和传感器的复杂性，因为在这种实施方式中不要求对发射波长进行检测。
如上所述，本发明人已认识并理解到对能够利用标签的各种特征来相互辨别不同发光标签的需求。用于判定标签的身份的特征的类型对用于实施该分析的物理装置造成了影响。本申请公开了用于实施这些不同实验的装置、装置、仪器和方法的若干实施方式。
简略地，本发明人已认识并理解到，具有大量像素(例如，数百、数千、数百万或更多)的一个像素化装置能够并行地检测多个各个分子或颗粒。通过举例并且没有限制，这些分子可以是蛋白质和/或DNA。此外，可以以每秒多于100帧的速率获取数据的高速装置能够对在正进行分析的样品内部随时间推移所发生的动态过程或变化进行检测和分析。
本文中所描述紧凑型装置可将自动化生物分析带到世界上以前不能实施生物样品的定量分析的地区。例如，婴儿的血液检查可通过如下实施：将血液样品放置在一次性或可回收的集成检测芯片(本文中也被称为“集成装置”)上，再将该集成装置放置于小的便携式仪器中进行分析，并且由连接到仪器的计算机对结果进行处里以便户即时评价。可可将该数据通过数据网络传输到远处进行分析，并且/或者存档用于以后的临床分析。可替代地，该仪器可包括一个或多个处理器，处理器能够对从集成装置中所获得数据进行分析的，并且在无需外部计算机的情况下提供结果用于评价。
II.装置的概述
将用于对试样进行分析的装置2-100的示意性概述示于图2-1。根据一些实施方式，装置2-100包括集成检测芯片(在本文中也被称为“集成装置”)2-110和基础仪器2-120，可将集成装置插入该基础仪器2-120。基础仪器2-120可包括计算机接口2-124、至少一个电子处理器2-123、和用户界面2-125。该集成装置可包括仪器接口2-130、至少一个样品阱2-111、至少一个激发源2-121、各至少一个传感器2-122，尽管在优选实施方式中，将存在被设置在集成装置2-110上的多个样品阱、激发源、和传感器。根据一些实施方式，仪器2-120包括用于与集成装置2-110连接的任何合适的插座。例如，仪器2-120可包括一个插座(未图示)，该插座包括用于容置集成装置2-110的机械对准和多引脚电连接。
在一些实施方式中，计算机接口2-124是用于与计算装置2-130连接。可使用任何合适的计算机接口2-124和计算装置2-130。例如，计算机接口2-124可以是USB接口或火线接口。计算装置2-130可以是任何的通用计算机，例如膝上型或桌上型计算机。计算机接口2-124促成了仪器2-120与计算装置2-130之间的信息通信。可经过连接到仪器的计算机接口2-124的计算装置2-130而提供用于控制和/或设置仪器2-120的输入信息。此外，计算装置2-130可经过计算机接口2-124接收来自仪器的输出信息。这种输出信息可包括关于仪器2-120的性能的反馈、和与来自传感器2-122的信号相关的信息，在一些实施方式中该信息可包括原始和/或经处理的数据。
仪器2-120也可包括用于对从传感器2-122中所接收数据进行分析的至少一个处理装置2-123。在一些实施方式中，处理装置2-123可包括特别改装的处理器(例如，中央处理单元(CPU)(例如一个或多个微处理器或微控制器芯)、现场可编程门阵列(FPGA)、专用集成电路(ASIC)、定制的集成电路、数字信号处理器(DSP)、或者其组合)。存储器(未图示)可存储机器可读指令，该机器可读指令特别地使处理器2-123适应于执行仪器管理功能、信号采集和处理功能，以及发出控制信号至集成装置用于各种目的，例如激发源的操作。在一些实施方式中，对来自传感器2-122的数据的处理可由处理装置2-123和外部计算装置2-130两者实施。在其它实施方式中，可省略计算装置2-130，并且对来自传感器2-122的数据的处理可仅由处理装置2-123执行。
在一些实施方式中，仪器2-120包括用于仪器的交互操作的用户界面2-125。用户界面2-125可构造成允许用户将信息输入该仪器，例如用于控制仪器运行的命令和/或设置。在一些实施方式中，用户界面2-125可包括按钮、开关、度盘、触摸屏、触控板、显示器、和用于接收语音命令的传声器的中的任一个或组合。此外，用户界面2-125可允许用户接收关于仪器和/或集成装置的性能的反馈，例如正确的对准和/或通过由来自集成装置上的传感器的读出信号所获得的信息。在一些实施方式中，用户界面2-125可利用扬声器来提供反馈从而提供听觉反馈，并且/或者利用指示灯和/或显示屏来提供视觉反馈。
在一些实施方式中，集成装置2-110包括多个像素，各像素与其自己的单个样品阱2-111及其自身的相关传感器2-122是相关的。可将多个像素布置在一个阵列中，并且可存在任何合适数量的像素。例如，根据一些实施方式集成装置可包含在100和1,000之间的像素，根据一些实施方式包含在1,000和10,000之间的像素，根据一些实施方式包含在10,000和100,000之间的像素，根据一些实施方式包含在100，000和1,000,000之间的像素，根据一些实施方式包含在1,000,000和10,000,000之间的像素。在一些实施例中，在集成装置上可存在更少或更多的像素。集成装置2-110和仪器2-120可包括多通道高速通信链路，该通信链路是用于对与大的像素阵列(例如，多于1000个像素)相关的数据进行处理。
集成装置可以是如图2-2中所示。电子的、光学的和相关的结构均可被并入单个基板2-200上。集成装置可包括有源像素2-205的阵列、和集成电子电路。该集成电子电路可包括：联接到像素阵列的传感器的驱动和读出电路2-215、和信号处理电路。该信号处理电路可包括模数转换器2-217、和一个或多个现场可编程门阵列和/或数字信号处理器2-219。一些实施方式可具有更多的电路部件，一些实施方式可具有较少的集成于基板上的电路部件。尽管在图2-2中集成装置2-110的部件是以单个水平而中示出，但这些部件可以多个水平制造在基板2-200上。
根据一些实施方式，在集成装置上可存在形成于多个像素2-205周围的有壁室。该有壁室可构造成将流体试样保持在多个像素的上方。在一些实施例中，可存在一个盖，该盖可以在有壁室上方密封从而防止在有壁室外部光照射多个像素。根据一些实施例，可存在在多个像素2-205周围延续的脊部，或者可在凹部中形成多个像素。有壁室、脊部、或凹部可构造成将流体试样保持在多个像素的上方。可将集成装置插入仪器2-120的容置区，封闭在容置区上方的盖防止在容置区外部的光照射多个像素。在一些实施方式中，将集成装置2-110和室封装在单个模块中。该模块可具有外部电接触件，这些点接触件布置为与仪器2-120的容置区的引脚电接触。
在一些实施方式中，可存在位于集成装置2-110上的光学元件(未图示)，这些光学元件上用于将来自一个或多个激发源2-121的激发能量引导并耦合到样品阱2-111。这种源到阱元件可包括位于与样品阱相邻位置的等离激元结构和其它微制造的结构。此外，在一些实施方式中，可存在位于集成装置上的光学元件，这些光学元件构造成将来自样品阱2-111的发射能量引导至相应的传感器2-122。这种阱到样品元件可包括位于与样品阱相邻位置的等离激元结构和其它微制造的结构。在一些实施方式中，单个部件可在将激发能量耦合到样品阱和将来自样品阱的发射能量输送至相应传感器这两种情况下发挥作用。
在一些实施例中，集成装置2-110可包括用于在样品阱处激发样品的多于一种类型的激发源。例如，可存在构造成产生用于激发样品的多个激发能量或波长的多个激发源。在一些实施方式中，单个激发源可构造成发出用于激发在样品阱中的样品的多个波长。在一些实施方式中，在集成装置2-110的一个像素处的各传感器可包括多个分传感器，这些分传感器构造成检测来自样品的不同的发射能量特性。
在操作中，通过利用激发源2-121激发在样品阱内部样品并且用传感器2-122检测来自样品发射的信号，而实施在样品阱2-111内部的样品的平行分析。可由相应的传感器2-122对来自样品的发射能量进行检测，并将该发射能量转换成至少一个电信号。在一些实施方式中，可在集成装置2-110上对所生成的一个或多个信号进行处理，或者将信号传输至仪器2-120由处理装置2-123和/或计算装置2-130进行处理。来自样品阱的信号可独立于与其它像素相关的信号进行接收和处理。
当激发源2-121将激发能量输送至一个样品阱时，在阱内部的至少一个样品会发光，所获得的发射可由传感器进行检测。本文中使用的短语“样品会发光”或“样品会发射辐射”或“来自样品的发射”表示发光标签、标记、或报告体、该样品自身、或者与样品相关的反应产物可产生发射的辐射。
在一些实施方式中，可用一个或多个标签对样品进行标记，与这些标签相关的的发射可由仪器进行辨别。例如，集成装置的各部件会影响来自样品阱的发射从而形成基于发射波长的空间发射分布图案。用于样品阱的相应的传感器可构造成检测来自样品阱的空间分布图案并且产生在不同发射波长之间加以区别的信号，如下面更详细地描述。
各种标签、标记、或报告体可使用于集成装置和仪器。发光标记(在本文中也被称为“标记”)可以是外源性或内源性的标记。外源性标志物可以是用作用于发光标记的报告体和/或标签的外部发光标记。外源性标志物的例子可包括但不限于：荧光分子、荧光团、荧光染料、荧光染色剂、有机染料、荧光蛋白质、参与光共振能量传递(FRET)的物质、酶类、和/或量子点。其它外源性标志物在本技术领域是已知的。这种外源性标志物可结合到探针或官能团(例如，分子、离子、和/或配体)，该探针或官能团特定地结合到特定的靶或部件。将外源性标签或报告体附接到探针允许通过检测外源性标签或报告体的存在而对靶进行识别。探针的例子可包括：蛋白质、核酸(例如，DNA、RNA)分子、脂类和抗体探针。外源性标志物与官能团的组合可形成用于检测的任何合适的探针、标签、和/或标记，包括分子探针、标记探针、杂交探针、抗体探针、蛋白质探针(例如，生物素结合探针)、酶标记、荧光探针、荧光标记、和/或酶报告体。
尽管本公开提到发光标记，但可使用于本文中所提供装置、系统和方法的使用其它类型的标记。这种标记可以是质量标签、静电标签、或电化学标记。
虽然可将外源性标志物添加到样品中，但内源性标记可已是样品的部分。外源性标记可包括在激发能量存在下可发光或“自发荧光”的任何存在的发光标记。内源性荧光团的自发荧光可不要求导入外源性荧光团的情况下提供无标记和非侵入性的的标记。通过举例并且没有限制，这种内源性荧光团的例子可包括：血红蛋白、氧合血红蛋白、脂类、胶原和弹性蛋白交联、还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、氧化的黄素类(FAD和FMN)、脂褐素、角蛋白、和/或卟啉类。
图2-3中示出了计算装置2-310的部件。部分或全部的图示的部件可存在于用于对试样进行分析的装置2-100的实施方式中。在分布式计算环境中，一些部件可位于服务器上，一些部件可位于客户装置上。在一些实施例中，与基础仪器2-120连接的计算装置2-130可包括图2-3中所示的计算系统2-300的部分或全部的部件。在一些实施方式中，基础仪器2-120可包括计算装置2-310的部分或全部的部件。
计算装置2-310的部件可包括但不限于：处理单元2-320、存储器2-330、和连接各种部件(包括将存储器连接到处理单元2-320)的总线2-321。总线2-321可以是任何的若干类型的总线结构，包括内存总线或者存储器控制器、外围总线、和采用任何多种总线结构的局部总线。通过举例但没有限制，这种结构包括：工业标准结构(ISA)总线、微通道结构(MCA)总线、扩展工业标准结构(EISA)总线、视频电子标准协会(VESA)局域总线、和外围部件互连(PCI)总线也被称为Mezzanine总线。
计算机2-310可包括一种或多种类型的机器可读介质。机器可读介质可以是任何有效介质，该介质可以被计算机2-310访问并且包括易失性和非易失性的制造的存储介质两者、可拆除和不可拆除的制造的存储介质。通过举例并且没有限制，机器可读介质可包含信息，例如计算机可读指令、数据结构、程序模块或者其它数据。机器可读介质包括但不限于：RAM、ROM、EEPROM、闪速存储器或者其它存储器件技术、CD-ROM、数字通用光盘(DVD)或其它光盘存储器、磁带盒、磁带、磁盘储存器或其它磁存储装置，或者可以用于存储期望的信息并且可以被计算机2-310访问的任何其它制造的数据存储装置。
存储器2-330可包括采用易失性和/或非易失性存储器形式的计算机存储介质，例如只读存储器ROM)2-331和随机存储器(RAM)2-332。可将基本输入/输出系统2-333(BIOS)中所含有有助于在计算机2-310内部的各元件之间传递信息(例如在启动期间)的基本例程存储于ROM2-331中。RAM 2-332可包含可立即访问和/或目前正在被处理单元2-320操作的数据和/或程序模块。通过举例并且没有限制，图2-3中示出了操作系统2-334、应用程序2-335、其它程序模块2-336、和程序数据2-337。
计算机2-310也可包括其它可拆除/不可拆除的、易失性/非易失性机器可读介质。仅通过举例，图2-3中示出了读取或写入不可拆除的非易失性磁性介质的硬盘驱动器2-341、读取或写入可拆除的非易失性磁盘2-352的磁盘驱动器2-351、和读取或写入可拆除的非易失性光盘2-356(例如CD-ROM或其它光学介质)的光盘驱动器2-355。可以使用于该示例性操作环境的其它可拆除/不可拆除的易失性/非易失性机器可读介质包括但不限于：磁带盒、闪速存储卡、数字通用光盘、数字视频磁带、固态RAM、固态ROM等。硬盘驱动器2-341可经过不可拆除的存储器接口(例如接口2-340)连接到系统总线2-321，并且磁盘驱动器2-351和光盘驱动器2-355可利用可拆除的存储器接口(例如接口2-350)连接到系统总线2-321。
上述的且在图2-3中所示的驱动器及它们的相关的机器可读介质，提供机器可读指令、数据结构、程序模块和用于计算机2-310的其它数据的存储。在图2-3中，例如将硬盘驱动器2-341图示为存储有操作系统2-344、应用程序2-345、其它程序模块2-346、和程序数据2-347。这些部件可以是相同或者不同于操作系统2-334、应用程序2-335、其它程序模块2-336、和程序数据2-337。操作系统2-344、应用程序2-345、其它程序模块2-346、和程序数据2-347在这里是以不同的数量给出，以便说明在最小数量下它们是不同的拷贝。
用户可经由输入装置(例如键盘2-362和指点装置2-361(通常被称为鼠标)、跟踪球或触控板)将命令和信息输入计算机2-310。其它输入装置(未图示)可包括传声器、操纵杆、游戏机手柄、碟形卫星天线、扫描仪等。这些和其它输入装置可经过联接到系统总线的用户输入接口2-360而连接到处理单元2-320，但也可利用其它接口和总线结构(例如并行端口、游戏端口或通用串行总线(USB))而连接。监视器2-391或其它类型的显示装置也可经由接口(例如视屏接口2-390)而连接到系统总线2-321。除了监视器外，计算装置2-310也可包括其它外围输出装置，例如扬声器2-397和打印机2-396，这些装置可经由输出外围接口2-395而连接。
计算机2-310可利用与一个或多个远程装置(例如远程计算机2-380)的逻辑连接而在网络环境中运行。远程计算机2-380可以是个人计算机、服务器、路由器、网络PC、对等设备或其它普通网络结点，并且可包括上面有关于计算机2-310所描述的任何或全部元件，尽管在图2-3中仅中示出了记忆存储器件2-381。图2-3中所示的逻辑连接包括局域网(LAN)2-371和广域网(WAN)2-373，但也可包括其它网络。这种网络环境可以是办公室中普通网络、企业计算机网络、内联网和互联网。网络连接可以是有线的、基于光学纤维的、或无线的。
当在LAN网络环境中使用时，计算机2-310可经过网络接口或适配器2-370连接到LAN2-371。当在WAN网络环境中使用时，计算机2-310可包括调制解调器2-372或者用于在WAN 2-373上建立通信的其它方式，例如互联网。可以是内部或外部的调制解调器2-372可经由用户输入接口2-360或其它合适的机构而连接到系统总线2-321。在网络环境中，可将关于计算机2-310所中示出的程序模块或者其部分存储于远程记忆存储器件中。通过举例并且没有限制，图2-3中示出了存在于存储装置2-381中的远程应用程序2-385。应当理解的是所图示的网络连接是示例性的，可采用在各计算机之间建立通信链路的其它方式。
III.有源像素和样品阱
III.A.有源像素
现在参照图3-1，在各种实施方式中，集成装置可包括多个有源像素3-100。有源像素(在本文中也被称为“像素”)可包括位于像素处的一个激发源。可将多个像素可布置在基板3-105上的规则的阵列(例如，一维或二维阵列)中。根据一个实施方式，像素3-100可布置为具有在各像素之间的至少一个周期性间距。例如，沿第一方向(行方向)的像素可具有第一周期性间距，沿第二方向(列方向)的像素可具有第二周期性间距。然而，一些实施例可以不具有在像素之间的规则的周期性间距，或者可具有可包括多于两个的周期性间距的其它像素布置。在集成装置2-110上可存在在100像素和1百万之间的像素，尽管在一些实施方式中，在集成装置上可存在更多的像素。
如图3-1中所示并且根据集成装置2-110的一个实施方式，有源像素可包括样品阱3-210，其中可保持来自试样的至少一个样品3-101以便观察。一个像素还可包括：提供能量以激发样品阱中样品的至少一个激发源3-240、和检测来自样品的发射的传感器3-260。根据一些实施方式，像素3-100可包括其它的结构。例如，像素3-100可包括能够将激发能量耦合到在样品阱内部的样品的激发耦合结构3-220。一个像素也可包括能够将来自孔内部样品的发射能量耦合到传感器3-260的发射耦合结构3-250。
在一些实施方式中，像素3-100可包括用于处理来自传感器3-260的信号的至少一个集成的互补型金属氧化物半导体(CMOS)装置(例如，至少一个集成放大器、至少一个门控晶体管等，在附图中未中示出)。集成的CMOS电路可位于在传感器器3-260附近的一个或多个高度上。接地面和/或互连线可也位于集成装置的一个像素的内部。
部件在一个像素中的布置并不局限于图3-1中所示的布置。在一些实施方式中，第一结构3-220、激发源3-240、第二结构3-250、和传感器3-260可按不同于附图中所示的从顶部到底部的顺序而布置。
III.B.样品阱实施方式
根据一些实施方式，可在集成装置的一个或多个像素处形成样品阱3-210。样品阱可包括小空间或区域，该小空间或区域是形成于基板3-105的表面并且布置为使得样品3-101可从沉积在基板表面上的试样中扩散入和扩散出样品阱，如图3-1和图3-2中所示。样品阱3-210可具有在垂直于基板表面的方向(有时被称为样品阱的纵向方向)上延伸的长度或深度。在各种实施方式中，样品阱3-210可布置为接收来自激发源3-240的激发能量。可利用粘附剂3-211将扩散入样品阱的样品3-101暂时地或永久地保持在样品阱的激发区3-215内。在激发区中，可用激发能量(例如，激发辐射3-247)激发样品，随后可对发射辐射进行观察和评估以识别该样品。
在操作的进一步的细节中，可将待分析的至少一个样品3-101，例如从含有样品的悬浮液的试样(未图示)中，导入样品阱3-210中。来自基板上的激发源3-240的能量可激发样品或者附接到样品或与样品结合的至少一个标签(也被称为生物标记、报告体、或探针)，同时该标签是在样品阱内部的激发区3-215中。根据一些实施方式，标签可以是发光分子(例如，发光标签或探针)或量子点。在一些实施例中，可存在用于对样品进行分析的多于一个的标签(例如，用于单分子基因序列测定的不同标签，如由J.Eid等人所发表的“来自单个聚合酶分子的实时DNA序列测定”，Science 323，第133页(2009)中所描述，其内容以参考的方式并入本文中)。在激发期间和/或之后，样品或标签可发出发射能量。当使用多个标签时，它们能以不同的特征能量发射并且/或者以不同的时间特性发射。来自该样品阱的发射可辐射或者其它方式行进至传感器3-260，在该传感器中对发射进行检测并转换成可以用于识别样品的电信号。
根据一些实施方式，样品阱3-210可以是部分封闭的结构，如图3-2中所示。在一些实施例中，样品阱3-210包括形成于至少一个材料层3-230中的亚微米级的孔或开口(特征是具有至少一个横向尺寸Dsw)。在一些情况下，该孔可被称为“纳米穴”。根据一些实施方式，样品阱的横向尺寸可以是在大约20纳米和大约1微米之间，尽管在一些实施例中可采用较大和较小的尺寸。在一些实施例中，样品阱3-210的容积可以是在大约10-21升和大约10-15升之间。样品阱可形成为可以或者可以不支持传播模式的波导。在一些实施方式中，样品阱可形成为具有直径(或者最大的横向尺寸)为Dsw的圆柱形形状(或类似形状)的零模波导(ZMW)。ZMW可以纳米级孔的形式形成于单个金属层中，该纳米级孔不支持经过该孔的传播光学模式。
因为样品阱3-210具有小容积，所以在各像素处能够实施单样品事件(例如，单分子事件)的检测，即使样品会以类似于在自然环境中所发现的浓度集中在检查试样中。例如，微摩尔浓度的样品可存在于被置于与集成装置接触的试样中，但在该像素水平下在任意给出的时间仅有大约一个样品(或单分子事件)可在样品阱的内部。在统计学上，一些样品阱可不含有样品，一些样品阱可含有多于1个的样品。然而，相当数量的样品阱可容纳单个样品(在一些实施方式中，例如至少30％)，以便可以并行地实施大量像素的单分子分析。因为在各像素处可对单分子或单样品事件进行分析，所以集成装置能够对在总体平均下会不被觉察的小概率事件进行检测。
样品阱的横向尺寸Dsw在一些实施方式中可以是在大约500纳米(nm)和大约1微米之间，在一些实施方式中可以是在大约250nm和大约500nm之间，在一些实施方式中在大约100nm和大约250nm之间，在一些实施方式可以是在大约20nm和大约100nm之间。根据一些实施例，样品阱的横向尺寸是在大约80nm和大约180nm之间，或者在激发波长或发射波长的大约四分之一和八分之一之间。在一些实施方式中，样品阱3-210的深度或高度可以是在大约50nm和大约500nm之间。在一些实施例中，样品阱3-210的深度或高度可以是在大约80nm和大约250nm之间。
具有亚波长横向尺寸的样品阱3-210可以以至少两种方式来改进集成装置2-110的像素3-100的操作。例如，从与试样相反侧入射到样品阱的激发能量可在功率的指数衰减下耦合进入激发区3-215，并且不以传播模式经过样品阱而传播至试样。因此，在其中激发目标样品的激发区中使激发能量增加，并且在试样中减小，在试样中激发能量可激发会导致背景噪声的其它样品。另外，被保持在孔底部(例如，较靠近传感器3-260)的样品的发射优选地被引导至传感器，因为经过样品阱向上传播的发射被高度地抑制。这两种作用均可以改进在该像素处的信-噪比。本发明人已认识到了样品阱可以改进若干方面，以进一步提高在像素处的信-噪比。这些方面设计样品阱的形状和结构，并且也涉及有助于将激发能量耦合到样品阱和来自样品阱的发射辐射的相邻的光学和等离激元结构(下面会描述)。
根据一些实施方式，样品阱3-210可形成为亚截止纳米孔(SCN)。例如，样品阱3-210可包括在导电层中的圆柱形形状的穴或孔。样品阱的剖面无需是圆形，在一些实施方式中可以是椭圆形、正方形、矩形、或多边形。激发能量3-247(例如，光辐射)可经过进入孔3-212进入样品阱，进入孔可由位于样品阱的第一端的壁3-214所限定，如图3-2中所示。当形成为SCN时，激发能量可沿SCN的长度(例如，在朝试样的方向上)指数地衰减。在一些实施例中，波导可包括用于来自样品的发射辐射的SCN，但可以不是用于激发能量的SCN。例如，由样品阱所形成的孔和波导可以足够大到支持激发能量的传播模式，因为它可具有比发射辐射更短的波长。在较长波长处的发射可超过在波导中用于传播模式的截止波长。根据一些实施方式，样品阱3-210可包括用于激发能量的SCN，使得最大强度的激发能量集中于样品阱的处于样品阱入口处的激发区域3-125(例如，集中于在层3-235和层3-230之间的界面附近，如附图中所示)。激发能量的这种集中可以改进来自样品的发射能量的集中，并且将观察到的发射限制于从单个样品(例如，单分子)中发出的发射。
将在包含SCN的样品阱的进口附近的激发集中化的一个实例示于图3-3。实施数值模拟以确定在形成为SCN的样品阱3-210的内部或附近的激发辐射的强度。结果表明，在样品阱的进入孔处激发辐射的强度为入射能量的大约70％，并且在样品阱中大约100nm内下降至入射强度的大约20％。就此模拟而言，激发能量的特征波长为633nm并且样品阱3-210的直径为140nm。将样品阱3-210形成于金质金属的层中。在图中各水平的分区为50nm。如图所示，多于一半的被接收于样品阱中的激发能量被集中化到样品阱进入孔3-212内部大约50nm。
为了提高在样品阱处集中化的激发能量的强度，本发明人开发并研究了其它的样品阱结构。图3-4中示出了样品阱的一个实施方式，该样品阱包括在样品阱3-210的激发端处的腔或凹穴3-216。正如可以在图3-3的模拟结果中所见，较高激发强度的区域刚好存在于样品阱的进入孔3-212之前。根据一些实施方式，添加凹穴3-216从而使样品阱延长，如图3-4中所示例如，允许样品移动进入较高激发强度的区域。在一些实施例中，凹穴的形状和结构改变局部激发场(例如，由于层3-235与样品阱中的流体之间的折射率的差)，并且可以进一步增加在凹穴中的激发能量的强度。
凹穴可具有任何合适的形状。凹穴可具有基本上等同于样品阱的横向形状的横向形状，例如圆形、椭圆形、正方形、矩形、多边形等。在一些实施方式中，凹穴的侧壁可以是大体上平直且垂直的，如同样品阱的壁。在一些实施例中，凹穴的侧壁可以是倾斜的和/或弯曲的，如附图中所示。凹穴的横向尺寸可以是与样品阱的横向尺寸大致相同的尺寸。在一些实施方式中，可小于样品阱的横向尺寸，或者在一些实施方式中可大于样品阱的横向尺寸。凹穴3-216可延伸超过样品阱达在大约10nm和大约200nm之间。在一些实施例中，凹穴可延伸超过样品阱达在大约50nm和大约150nm之间。通过形成凹穴，激发区3-215可延伸到被层3-230所包围的样品阱的区域的外部，如图3-4中所示。
图3-5中示出了在含有凹穴(示于左侧模拟图像中)的样品阱的激发区处的激发能量的改进。为了比较，也对没有凹穴的样品阱的激发场进行了模拟，如示于右侧的。已基于这些图中的显色性转换出场幅值，并且凹穴基部的暗区代表比在样品阱内部的光区域更高的强度。在样品阱上方的暗区代表最低强度。正如可看见的，凹穴允许样品3-101移动到较高激发强度的区域，并且凹穴也增加在样品阱激发端处的最高强度区域的集中化。应注意，对于没有凹穴样品阱，高强度的区域分布更广。在一些实施方式中，凹穴3-216在激发区提供增加一倍以上的激发能量。在一些实施例中，可基于凹穴的形状和长度，获得大于一倍的增加。在这些模拟中，样品阱包括厚度为100nm的Al层3-230，并且具有深度为50nm的凹穴3-216，激发能量的波长在635nm处。
图3-6中示出了样品阱3-210的另一个实施方式，其中样品阱和凹穴是利用在基板表面处的突起部3-615而形成。与图3-1中所示的样品阱相比所形成的用于样品阱的结构可使在样品处的激发能量增加大于两倍，并且可将来自样品阱的发射集中到传感器3-260。根据一些实施方式，使突起部3-615在第一层3-610材料中图案化。在一些实施例中该突起部可形成为圆形基座，并且可使第二层3-620材料沉积在第一层和突起部的上方。在突起部处，第二层可在突起部上方形成近似球形部3-625的形状，如图所示。在一些实施方式中，可使导电层3-230(例如，反射金属)沉积在第二层3-620的上方并图案化从而在位于突起部上方的导电层中形成样品阱3-210。然后，可将凹穴3-216刻蚀入第二层。凹穴可在导电层3-230下面延伸达在大约50nm和大约150nm之间。根据一些实施方式，第一层3-610和第二层3-620可以是光学透明的，并且可以由或者可以不由相同材料构成。在一些实施例中，第一层3-610可由氧化物(例如，SiO2)或氮化物(例如，Si3N4)构成，第二层3-620可由氧化物或氮化物构成。
根据一些实施方式，在突起部3-625上方的导电层3-230的形状被设计成大致类似于球形的反射器3-630。通过对突起部的突起部高度h、直径或横向尺寸w，和第二层3-620的厚度t进行选择，可控制球形部的形状。可通过对多凹穴深度d的选择，可相对于球形反射器光学焦点调节激发区的位置和样品的位置。可理解到，球形反射器3-630可以将激发能量集中在激发区3-215，并且也可以收集从样品中发射的辐射并且将辐射向传感器3-260反射和集中。
如上所述，样品阱可以形成为任何合适的形状，并且仅不局限于圆柱形形状。在一些实施例中，样品阱可以是圆锥形、四面体、五面体等形状。图3-7A至图3-7F中示出了可使用于一些实施方式的一些示范性样品阱形状和结构。根据一些实施方式，样品阱3-210可形成为具有进入孔3-212，该进入孔大于用于激发能量的离开孔3-218。样品阱的侧壁可以是锥形或弯曲形状。以这种方式所形成的样品阱可以允许更多的激发能量进入激发区，但仍然明显地减小朝向试样行进的激发能量。此外，由于在该方向上的有利的能量传递。因而由样品所发射的辐射可优先地朝向样品阱的具有较大进入孔的端部辐射。
在一些实施方式中，凹穴3-216可具有比样品阱的底部更小的横向尺寸，如图3-7B中所示。通过在刻蚀凹穴前用牺牲层覆盖样品阱的侧壁并随后去除牺牲层，可形成较小的凹穴。较小的凹穴可形成为将样品保持在与样品阱的导电壁更加等距离的区域。将样品保持在与样品阱的壁等距离处可减小样品阱壁对发出辐射的样品的不良影响，例如发射的熄灭、和/或辐射寿命的改变。
图3-7C和3-7D中示出了样品阱的另一个实施方式。根据本实施方式，样品阱3-210可包括激发能量增强结构3-711和形成于与激发能量增强结构相邻位置的粘附剂3-211。根据一些实施方式，能量增强结构3-711可包括形成于在光学透明层3-235上的导电材料中的表面等离子激元或纳米天线结构。图3-7C中示出了样品阱3-210和附近结构的正视图，图3-7D中示出了平面视图。激发能量增强结构3-711可形状设计成且布置为增强在小的集中区域中的激发能量。例如，这些结构可包括在样品阱处的具有锐角的尖导体，该导体增加在激发区3-215内的激发能量的强度。在图示的实例中，激发能量增强结构3-711是采用蝴蝶结的形式。扩散进入该区域的样品3-101可利用粘附剂3-211暂时或永久地保持，并且由可从位于与样品阱3-210相邻位置的激发源3-240中输送出的激发能量所激发。根据一些实施方式，激发能量可在能量增强结构3-711中驱动表面等离子激元波。所形成的表面等离子激元波可在结构3-711的尖点处产生高电场，这些高电场可激发被保持在激发区3-215中的样品。在一些实施方式中，图3-7C中所示的样品阱3-210可包括凹穴3-216。
图3-7E中示出了样品阱的另一个实施方式，并且示出了沿样品阱3-210的内壁所形成的激发能量增强结构3-720。该激发能量增强结构3-720可包含金属或导体，并且可利用角度(或阴影)定向沉积而形成，其中在沉积期间使上面形成有样品阱的基板发生旋转。在沉积期间，样品阱的底部3-210被样品阱的上壁掩盖，使得沉积的材料不堆积在底部。所形成的结构3-720在该结构的底部可形成锐角3-722，导体的该锐角可以增强在样品阱内部的激发能量。
在如图3-7E中所示的一个实施方式中，其中形成有样品阱的材料3-232无需是导体，可以是任何合适的介电体。根据一些实施例，可在被刻蚀入介电层3-235的盲孔处形成样品阱3-210和激发能量增强结构3-720，并且无需沉积独立层3-232。
在一些实施例中，随后可在图3-7E中所示的结构上实施阴影蒸发，从而在样品阱的底部沉积金属或导电能量增强结构，例如梯形结构或尖的锥体，如用虚线所表示。该能量增强结构可利用表面等离子激元增强在孔内部的激发能量。在阴影蒸发之后，可实施平面化工艺(例如，化学机械抛光步骤或等离子体刻蚀工艺)从而在样品阱的顶部去除或回蚀掉沉积的材料，同时使能量增强结构留在孔的内部。
在一些实施方式中，样品阱3-210可由多于单个的金属层所组成。图3-7F中示出了形成于多层结构中的样品阱，其中不同的材料可用于不同的层。根据一些实施方式，样品阱3-210可形成于第一层3-232(可以是半导电或导电材料)、第二层3-234(可以是绝缘体或介电体)、和第三层3-230(可以是导体或半导体)中。在一些实施方式中，退行性掺杂的半导体或者石墨烯可用于样品阱的层。在一些实施例中，可将样品阱形成于两层中，在其它实施例中可将样品阱形成于四个或更多的层中。在一些实施方式中，可对用于形成样品阱的多层材料进行选择从而增加在样品阱底部的表面等离子激元生成或者抑制在样品阱的顶部表面的等离子激元辐射。在一些实施方式中，可对用于形成样品阱的多层材料进行选择从而抑制激发辐射传播超过样品阱和多层结构进入主体试样。
在一些实施方式中，可对用于形成样品阱的多层材料进行选择从而增加或抑制可由入射到样品阱上的激发辐射所产生的界面激子。例如，多个激子，如双激子和三激子，可在与样品阱相邻的两个不同半导体层之间的界面处产生。可在金属层和第一半导体层两者中形成样品阱，使得在第一半导体层与第二半导体层之间的界面是在样品阱的激发区3-215。界面激子可具有比在单半导体层的空间内部的激子更长的使用寿命，从而增加激子通过FRET或DET激发样品或标签的可能性。在一些实施方式中，可将可激发多个激子的至少一个量子点附接到样品阱的底部(例如，利用；连接分子)。在量子点处被激发的激子可也具有比在单个半导体层的空间内部的激子更长的寿命。根据一些实施方式，界面激子或在量子点处产生的激子可增加FRET或DET的速率。
各种材料可用于形成在前述实施方式中所描述的样品阱。根据一些实施方式，样品阱3-210可由至少一层的材料3-230构成，该材料包括中导电材料、半导体、和绝缘体的任一个或组合。在一些实施方式中，样品阱3-210包括高导电性金属层，例如金、银、铝、铜。在一些实施方式中，阱3-230可包括多层堆，该堆包含金、银、铝、铜、钛、氮化钛、钯、铂、和铬中的任一个或组合。此外或可替代地，在一些实施例中可使用其它金属。根据一些实施方式，样品阱可包含合金，例如AlCu或AlSi。
在一些实施方式中，不同金属或合金的多层可用于形成样品阱。在一些实施例中，其中形成有样品阱3-210的材料可包括交替的金属和非金属的层，例如交替的金属和一种或多种氧化物的层。在一些实施方式中，非金属可包括聚合物，例如聚乙烯磷酸或者巯基-聚乙二醇(PEG)。
根据一些实施方式，可使其中形成有样品阱的层3-230沉积到至少一个光学透明层3-235上或者与之相邻，以便在没有显著衰减的情况下激发能量(采用光学的形式)和发射能量(采用光学的形式)可传送到样品阱3-210和从样品阱3-210中传输出。例如，来自激发源3-240的激发能量可通过至少一个光学透明层3-235到达激发区3-215，并且来自样品的发射可通过相同的一层或多层到达传感器3-260。
在一些实施方式中，可用一个或多个层3-211、3-280影响样品阱内样品行为的材料将样品阱3-210的至少一个表面覆盖，如图3-8中所示。例如，可使薄介电层3-280(例如，氧化铝、氮化钛、或氧化硅)作为钝化涂层而沉积在样品阱的侧壁上。可实施这种涂布以减小在外激发区3-215外部的样品的粘附，或者减小样品与其中形成有样品阱3-210的材料3-230之间的相互作用。根据一些实施方式，在样品阱内部的钝化涂层的厚度可以是在大约5nm和大约50nm之间。
在一些实施例中，可基于化学剂对材料的亲合性对用于涂层层3-280的材料进行选择，以便用化学或生物物质对层3-280进行处理从而进一步阻止样品物质粘附到该层。例如，根据一些实施方式，涂层3-280可包含氧化铝，可用多磷酸盐钝化层使氧化铝钝化。在一些实施方式中，可使用其它或替代的涂层和钝化剂。
根据一些实施方式，可用化学或生物粘附剂3-211(例如，生物素)对至少样品阱3-210和/或凹穴3-216的底面进行处理从而有助于样品的保持。可永久地或暂时地保持该样品，例如至少达在大约0.5毫秒和大约50毫秒之间的时间段。在另一个实施方式中，粘附剂可有助于样品3-101的暂时保持达较长的时段。在各种实施方式中，可使用任何合适的粘附剂，并且不限于生物素。
根据一些实施方式，可基于粘附剂对该层材料的亲合性，对与样品阱相邻的材料3-235的层进行选择。在一些实施方式中，样品阱的侧壁的钝化可阻止粘附剂涂覆于侧壁上，以便粘附剂3-211优先地沉积在样品阱的底部。在一些实施方式中，粘附剂涂层可在一部分的样品阱的侧壁上向上延伸。在一些实施例中，可利用各向异性的物理沉积工艺(例如，蒸发、溅射)使粘附剂沉积，使得粘附剂堆积在样品阱或凹穴的底部并且不明显地形成于样品阱的侧壁上。
III.C.样品阱制造
可采用各种制造技术来制造用于集成装置的样品阱3-210。下面描述了一些示范性工艺，但本发明并不仅局限于这些实例。
可利用任何合适的微米或纳米制造工艺形成样品阱3-210，该制造工艺可包括但不限于：与光刻相关的处理步骤、深紫外线光刻、浸没式光刻、近场光学接触光刻、EUV光刻、X射线光刻、纳米压印光刻、干涉光刻、步进和闪光光刻、直写电子束光刻、离子束光刻、离子束铣削、剥离处理、反应离子刻蚀等。根据一些实施方式，可利用光刻和剥离工艺而形成样品阱3-210。将与样品阱的剥离处理相关的示范性的制造步骤示于图3-9。尽管在附图中通常示出了在一个像素处的仅单个样品阱或结构的制造，但应当理解的是可以并行地在基板(例如，在各像素处)上制造处大量的样品阱或结构。
根据一些实施方式，可用抗反射(ARC)层3-910和光致抗蚀剂3-920将在基板上的层3-235(例如，氧化物层)覆盖，如图3-9A中所示。可利用光刻和抗蚀剂的显影使光致抗蚀剂暴露和图案化。可使抗蚀剂显影以便去除暴露部分或未暴露部分(基于抗蚀剂类型)，从而留下具有大致等于样品阱的期望直径的直径的柱3-922，如图3-9B中所示。该柱的高度可大于样品阱的期望深度。
可利用各向异性的反应离子刻蚀(RIE)将柱3-922的图案传递至ARC层3-910，例如如图3-9C中所示。然后，该区域可用期望形成样品阱的至少一种材料3-230(例如导体或金属)覆盖。一部分的沉积材料(一种材料或多种材料)在柱3-922的上方形成罩盖3-232，如图3-9D中所示。然后，可利用选择性去除工艺将抗蚀剂和ARC从基板上剥去(例如，利用有搅拌或没有搅拌的利用化学浴，该化学浴至少溶解抗蚀剂和罩盖并且释放或“剥离”该罩盖)。如果ARC仍然存在，则可利用选择性刻蚀将其从基板上剥去，从而留下样品阱3-210，如图3-9E中所示。根据一些实施方式，由于至少一种材料3-230的沉积的性质，会使样品阱的侧壁3-214倾斜。
本文中使用的“选择性刻蚀”表示刻蚀工艺，其中刻蚀剂以比刻蚀剂刻蚀不想去除的其它材料更高的速率(例如，至少两倍速率)选择性地刻蚀期望被去除或刻蚀的一种材料。
因为抗蚀剂和ARC通常是基于聚合物的，所以它们被认为是软质材料，会不适合于形成具有高宽比(例如，高宽比大于约2：1)的样品阱。就具有较高的深宽比的样品阱而言，在剥离工艺中可包括硬质材料。例如，在使ARC和光致抗蚀剂沉积之前，可沉积硬(例如，无机材料)的层。在一些实施方式中，可沉积一层钛或氮化硅。硬质材料的层应显示比其中形成样品阱的材料3-230优越的刻蚀性。在使光致抗蚀剂图案化之后，可将柱的图案传递进入ARC和下面的硬质材料3-930，从而获得如图3-9F中所示的结构。然后，可将光致抗蚀剂和ARC剥去，使材料3-230沉积，实施剥离步骤从而形成样品阱。
根据一些实施方式，剥离工艺可用于形成包括能量增强结构3-711的样品阱，如图3-7C和图3-7D中所示。
将一种用于形成样品阱的替代工艺示于图3-10。在此工艺中，可将样品阱直接地刻蚀入至少一种材料3-230。例如，可使其中形成有样品阱的至少一种材料3-230沉积在基板上。可用ARC层3-910和光致抗蚀剂3-920覆盖该层，如图3-10A中所示。可将光致抗蚀剂图案化，从而形成具有大致等于样品阱的期望直径的直径的孔，如图3-10B中所示。例如，可利用各向异性的反应离子刻蚀将该孔的图案传递至ARC并且穿过3-230，如图3-10C中所示。可将抗蚀剂和ARC剥去，从而获得如图3-10D中所示的样品阱。根据一些实施方式，通过刻蚀入材料3-230的层而形成的样品阱的侧壁可比利用剥离工艺所形成的侧壁更加垂直。
在一些实施方式中，光致抗蚀剂和ARC可用于使在材料3-230上方的硬掩模(例如，氮化硅或氧化物层，未图示)图案化。然后，可将图案化的孔传递至硬掩模，然后被用于将图案传递进入材料3-230的层。硬掩模可允许进入材料3-230的层的更大的刻蚀深度，以便形成具有较高深宽比的样品阱。
应当理解的是，当将多层的不同材料用于形成其中形成有样品阱的材料3-230的堆叠时，可将上述的剥离工艺和直接刻蚀制造技术用于形成样品阱。将一个示范性的堆示于图3-11中。根据一些实施方式，材料的堆叠可用于形成样品阱，从而改进激发能量到样品阱的激发区的耦合、或者减小激发能量进入主体试样的传递或再辐射。例如，可使吸收层3-942沉积在第一层3-940的上方。该第一层可包含金属或金属合金，吸收层可包含抑制表面等离子激元的材料，例如非晶硅、TaN、TiN、或Cr。在一些实施例中，也可使表面层3-944沉积从而使样品阱周围的表面钝化(例如，阻止分子的粘附)。
与样品阱相邻的凹穴3-216的形成可以任何合适的方式完成。在一些实施方式中，通过进一步刻蚀入相邻的层3-235、和/或与样品阱相邻的任何介于中间的一层或多层，可形成一个凹穴。例如，在材料3-230的层中形成样品阱之后，可将该层3-230用作用于使凹穴图案化的刻蚀掩模，如图3-12至所示。例如，可对基板实施选择性的各向异性的反应离子刻蚀，以便可将凹穴3-216刻蚀入相邻层3-235。例如，在其中材料3-230是金属且相邻层3-235是氧化硅的一个实施方式中，可利用具有包括CHF3或CF4的进料气体的反应离子等离子体刻蚀优先地去除在样品阱下面的暴露的氧化硅，并且形成凹穴3-216。本文中使用的“氧化硅”通常是指SiOx，并且可包括例如二氧化硅。
在一些实施方式中，在刻蚀期间可对等离子体内部的状态(例如，对基板的偏压或压力)进行控制从而决定凹穴的刻蚀剖面。例如，在低压(例如，小于约100mTorr)和高DC偏压(例如，大于约20V)下，刻蚀可以是高度各向异性的并且形成基本上为平直且垂直的凹穴的侧壁，如附图中所示。在较高压力和较低偏压下，刻蚀可以是更加各向同性，从而获得锥形的和/或弯曲的凹穴的侧壁。在一些实施例中，湿法刻蚀可用于形成凹穴，该湿法刻蚀可以是基本上各向同性并且形成大致呈球形的凹穴，该凹穴可在材料3-230的下方侧向地延伸，高达或超过样品阱的侧壁。
图3-13A至图3-13C中示出了可用于形成具有小于样品阱3-210的横向尺寸的凹穴3-216的工艺步骤(例如，如图3-7B中所示的凹穴)。在一些实施例中，在形成样品阱之后，可使共形的牺牲层3-960沉积于包括样品阱的区域的上方。根据一些实施方式，可利用气相沉积工艺(例如化学气相沉积(CVD)、等离子体增强CVD、或原子层沉积(ALD))使牺牲层3-960沉积。然后，可利用对牺牲层3-960具有选择性的第一各向异性刻蚀对牺牲层进行回蚀，从水平表面中去除该层，在样品阱的壁上留下侧壁涂层3-962，如图3-13B中所示。在一些实施方式中，回蚀可以是选择性的并且停止在材料3-230和相邻的层3-235上，或者在一些实施方式中可以是非选择性的定时刻蚀。
可实施对相邻层3-235具有选择性的第二各向异性刻蚀，从而将凹穴3-216刻蚀入相邻层，如图3-13C中所示。然后，可通过选择性的湿法或干法刻蚀任选地去除牺牲侧壁涂层3-962。侧壁涂层的去除打开样品阱从而具有比凹穴3-216更大的横向尺寸。
根据一些实施方式，牺牲层3-960可包含与相邻层3-235相同的材料。在这种实施方式中，在将凹穴刻蚀入相邻层3-235时，第二次刻蚀可去除至少部分的侧壁涂层3-962。在一些实施方式中，该侧壁涂层的回蚀可以形成凹穴的锥形侧壁。
在一些实施例中，牺牲层3-960可由用于使样品阱的侧壁钝化(例如，减小样品在样品阱侧壁处的粘附)的材料形成或者包括包括该材料层。然后，在凹穴形成之后，可使至少部分的层3-960留在样品阱的壁上。
根据一些实施方式，侧壁涂层3-962的形成是发生在凹穴形成之后。在这种实施方式中，层3-960将凹穴的侧壁覆盖。这种工艺可用于使凹穴的侧壁钝化并且使该样品集中于凹穴的中心。
将与使粘附剂3-211沉积于样品阱3-210的底部和钝化层3-280相关的工艺步骤示于图3-14。根据一些实施方式，样品阱可包括在样品阱的壁上的第一钝化层3-280。第一钝化层可以例如以上面结合图3-13B或图3-8所描述的方式而形成。在一些实施方式中，可利用任何合适的沉积工艺和回蚀形成第一钝化层
3-280。在一些实施方式中，可通过将其中形成有样品阱的材料3-230氧化而形成第一钝化层。例如，样品阱可由铝构成，可将该铝氧化从而在样品阱的侧壁上形成氧化铝涂层。
利用各向异性的物理沉积工艺(例如蒸发沉积)使粘附剂3-980或粘附剂前驱体(例如，优先地与粘附剂结合的材料)沉积在基板上，如图3-14A中所示。该粘附剂或者粘附剂前驱体可在样品阱的底部形成粘附剂层3-211，如图3-14B中所示，并且可将其中形成有样品阱的材料3-230的上表面覆盖。随后的图3-14C中所示的角度定向沉积(有时被称为阴影沉积或阴影蒸发工艺)可用于在不覆盖粘附剂层3-211的情况下使第二钝化层3-280沉积于材料3-230的上表面的上方。在该阴影沉积工艺期间，可使基板围绕垂直于基板的轴线而旋转，使得第二钝化层3-280更均匀地沉积在样品阱的上缘周围。根据一些实施方式，将所形成的结构示于图3-14D。作为使第二钝化层沉积的替代，可利用平面化刻蚀(例如，CMP步骤)将粘附剂从材料3-230的上表面去除。
根据一些实施例，可使粘附剂层3-211中心地沉积于锥形样品阱的底部，如图3-15中所示。例如，可使粘附剂或粘附剂前驱体定向地沉积于以如上所述方式所形成的锥形样品阱中，如图3-14A中所示。在粘附剂层3-211的沉积之前或之后，可通过氧化工艺使样品阱的壁钝化。可以如结合图3-14D所描述的方式使留在材料3-230的表面上的粘附剂或前驱体钝化。在一些实施方式中，通过化学机械抛光步骤将在材料3-230的上表面上的粘附剂去除。通过在样品阱的基部居中心地形成粘附剂层或粘附剂层前驱体，可减小对来自样品的发射的有害影响(例如，来自样品壁的样品辐射的抑制或熄灭、来自样品不有利的的辐射分布，因为该分布不中心地位于相对于形成于样品阱周围的能量耦合结构，从而负面地影响用于样品的发光寿命)。
在一些实施方式中，用于形成样品阱和凹穴的剥离图案化、刻蚀和沉积工艺可与用于在集成装置上形成集成CMOS电路的CMOS工艺相兼容。因此，可利用常规的CMOS设备和制造技术来制造该集成装置，尽管在一些实施例中可采用定制的或专用的制造设备。
上述工艺步骤的变型可用于形成样品阱的替代实施方式。例如，可利用图3-14C中所示的角度沉积工艺而形成例如图3-7A或图3-7B中所示的锥形样品阱。就图3-7B的样品而言，在沉积工艺期间可改变沉积的角度。就这种实施方式而言，可首先形成具有大体上平直且垂直的侧壁的样品阱，然后通过角度沉积使另外的材料3-230沉积从而使样品阱的侧壁形成锥形。
在一些实施方式中，可在形成激发源之后，在像素处形成样品阱3-210。例如，可在集成装置上另一个区域和/或在另一个高度，于一像素的内部或外部，形成用于一像素的激发源。激发源的类型会对用于制造样品阱3-210的步骤带来工艺约束。例如，如果激发源包括有机发光二极管(OLED)，那么用于制造样品阱3-210的工艺步骤会不超过大于约100℃的温度。此外，工艺步骤会使OLED经受苛刻的化学环境或氧化环境。
可将样品阱的任何一个或多个的前述实施方式包括在在集成装置的一个实施方式中。
IV.激发源
再次参照图3-1，存在使用于集成装置上中以便激发在样品阱3-210内部的样品3-101的不同类型的激发源3-240。根据一些实施方式，激发源可通过辐射过程激发样品。例如，激发源可将可见辐射(例如，具有在大约350nm和大约750nm之间波长的辐射)、近红外辐射(例如，具有在大约0.75微米和大约1.4微米之间波长的辐射)、和/或短波长红外辐射(例如，具有在大约1.4微米和大约3微米之间波长的辐射)提供给至少一个样品阱的至少一个激发区3-215。根据一些实施例，激发源可提供能量，该能量通过非辐射工艺而激发样品。例如，可通过谐振能量传递(FRET)或Dexter能量传递(DET)将能量传递至样品。
也可考虑能量传递路径的组合。例如，辐射激发源可提供能量以激发与样品阱的激发区紧邻的中介体(例如，分子、量子点、或者包括所选择分子和/或量子点的材料层)。该中介体可利用非辐射工艺(例如，利用FRET或DET)将其能量传递至样品。
在一些实施方式中，激发源可提供多于一个的激发能量源。例如，辐射激发源可输送具有两个以上的不同光谱特征的激发能量。作为一个例子，多色LED可发出集中于两个以上的波长的能量，并且可将这些能量输送至样品阱的激发区。
IV.A.辐射激发源
在概述中并且根据一些实施方式，集成装置可包括被布置在该装置上的至少一个辐射激发源，用于将激发能量提供至至少一个样品阱的至少一个激发区或者提供给至少一个中介体，该中介体将激发能量传递或耦合到在一个或多个激发区内的至少一个样品。如图3-2中所示，例如，来自激发源3-240的辐射3-247可冲击到在样品阱3-210周围的区域上。在一些实施方式中，可存在激发耦合结构(未图示)，该结构有助于将入射激发能量集中在样品阱的激发区3-215的内部。
辐射激发源可利用各自具有特征波长的一个或多个不同的光谱带表征。仅为了说明的目的，将来自激发源的光谱发射的一个例子示于图4-1A的光谱图中。激发能量可以是基本上包含在光谱激发带4-110内。光谱激发带的峰值波长4-120可用于识别激发能量。激发能量也可通过光谱分布加以识别，例如如附图中所示全宽度半最大(FWHM)值。如图4-1A中所示的产生能量的激发源可以是具有在大约540nm的波长辐射处输送能量并且具有大约55nm的FWHM带宽的特征。
图4-1B中示出了可以将两个激发能量带提供至一个或多个样品阱的一个激发源(或多个激发源)的光谱特性。根据一些实施方式，第一激发带4-112是在大约532nm处，第二激发带4-114是在大约638nm处，如附图中所示。在一些实施方式中，第一激发带可以在大约638nm处，第二激发带可以在大约650nm处。在一些实施方式中，第一激发带可在大约680nm处，第二激发带可在大约690nm处。根据一些实施方式，激发带的峰可以是在这些值的±5nm内。在一些实施方式中，可采用其它激发带。
在一些情况下，辐射激发源可产生宽激发带，如图4-1A中所示。根据一些实施方式，宽激发带4-110可具有大于约20nm的带宽。例如，可由发光二极管(LED)产生宽激发带。在一些实施例中，辐射激发源可产生窄激发带，如图4-1B中所示。可由激光二极管产生窄激发带，例如，或者可通过对来自LED的输出进行光谱滤波而产生窄激发带。
在一些实施方式中，可在集成装置的基板1-100上的各有源像素3-100处形成至少一个激发源3-240，如图4-2A中所示。根据一些实施方式，因为样品阱和其激发区较小(例如，具有大约100nm的横向尺寸)，所以可仅在样品阱3-210的附近形成激发源3-240，如图4-2A中所示。例如，激发源可具有小于样品阱的横向尺寸的大约20倍(例如，对于直径约100nm的样品阱，激发源的直径小于约2微米)的横向尺寸。尽管图4-2A仅中示出了四个像素，在但在基板1-100上可存在许多更多的像素。
在一些方面，可单独地控制各激发源。这会要求在基板1-100上的互连线和驱动电路(在图4-2A中未中示出)，用于各激发源的行和列寻址。互连线可在像素的下面和/或在像素3-100之间的缺口4-230中延续。根据一些实施方式，集成布线和电路可布置为分别地控制并驱动激发源的行或列。例如，可用共同的控制信号来驱动在一行中的所有激发源3-240。在一些实施方式中，集成布线和电路可布置为用共同的控制信号来控制并驱动在基板上的各组激发源。在一些实施例中，集成布线和电路可布置为用共同的控制信号来控制并驱动所有激发源。通过共同的驱动较大数量的激发源，激发源需要较少的互连线和驱动电子器件。
图4-2B中示出了其中将激发源4-242布置成位于集成装置的基板1-100上的长条的一个实施方式。当布置成长条时，激发源可显示导波特性，并且可侧向地沿长条将来自激发源的光引导至样品阱3-210。在一些实施方式中，可单独地驱动长条激发源4-242，或者可共同地驱动。在一些实施方式中，可将这些长条布置在在样品阱处交叉的网格图案中。
在一些实施例中，可存在比像素更少的形成于集成装置上的激发源，并且可利用激发耦合结构(例如波导)将来自激发源的光输送至多于一个的样品阱。在一些情况下，单个激发源可延伸超过由单个驱动信号所控制的所有源像素，并且同时地照亮所有样品阱中的激发区。
根据一些实施方式，可将激发源4-244布置在棋盘格图案中，如图4-2C中所示。在这种实施方式中，激发源4-244可位于其中不存在像素3-100的区域。将激发源定位在远离像素的区域可减少用于制造集成装置的制造约束。例如，可在加工传感器和样品阱之后执行激发源的制造。例如，可利用长条或平板波导(未图示)将来自激发源的能量提供给各像素。根据一些实施方式，可单独地驱动激发源4-244，根据一些实施方式在组中驱动激发源，或者在一些实施方式中共同地驱动全部激发源。单独地驱动激发源会要求比驱动一组激发源所需的更大数量的控制电路和互连线。
在一些实施例中，可在一组像素3-100的周围形成激发源4-246，如图4-2D中所示。根据一些实施方式，可利用平板波导或条形波将来自激发源4-246的辐射输送至像素3-100导。在一些实施例中，激发源4-246的外周可存在反射壁，用于将辐射朝向像素向内反射。在一些实施方式中，可存在位于在基板1-100上的集成装置的外周周围的集成电路4-210(例如，驱动电子装置、放大器、晶体管、和/或读出电路)。
通过将激发源置于其中没有像素的区域，可简化集成装置的制造。例如，用于激发源4-244的制造工艺可基本上独立于用于像素3-100的制造工艺。例如，图4-2C和图4-2D中所示的激发源可在制造像素和/或集成电路4-210之后制造。当激发源包含有机材料或者会对制造集成装置的像素结构和/或集成电路所需的高工艺温度敏感或者被高工艺温度降解的其它材料时，这是合适的
图4-2E中示出了其中使激发源4-246在与一组像素相邻的基板1-100的区域中图案化的一个实施方式。该附图中示出了激发源4-246和可位于与该激发源相距大于100微米处的样品阱3-210两者的正视图。样品阱可位于在任何像素的内部、在集成装置上的一组像素的内部。激发源4-246在一些实施例中可包括边发射发光二极管(LED)，或者在一些实施方式中包括激光二极管，并且包括二极管堆4-250。与二极管堆的电连接可包括阴极垫板4-281和阳极垫板4-282。阴极和阳极可以是金属的和反射的并且可包括散射结构以便侧向地反射和/或散射辐射。
根据一些实施方式，来自二极管4-246的光可耦合到平板波导中，平板波导该将辐射引导至在一组像素内部的样品阱。该平板波导可包括第一介电层3-235、芯层4-270、和第二介电层3-245。芯层4-270的折射率可大于第一和第二介电层的折射率。例如，该芯层可包括氮化硅层，并且第一和第二介电层可包括氧化硅层。来自激发源4-246的光可基本上被限制到芯介电层4-270，并且被引导至样品阱3-210。在一些实施方式中，样品阱的凹穴的可延伸至、达到一半地经过、或者完全地经过芯层4-270。在一些实施方式中，在样品阱处的凹穴的刻蚀期间，该芯层可起刻蚀停止层的作用。
尽管图4-2E中所示的实施方式是结合如图4-2D中所示的分布式激发源4-246进行描述，但在其它实施方式中分离的激发源可位于一组像素的外周并且利用条形波导而不是平板波导被输送至至少一些像素(例如，在一个或多个行或列中的像素)。
将各种类型的辐射激发源示于图4-3A至图4-3E。根据一些实施方式，激发源可包括有机发光二极管(OLED)。OLED可包括有机发光层4-342和有机导电层4-344，如图4-3A中所示。各有机层可包含有机分子和/或由有机聚合物构成。可对该发光层中的有机分子进行选择，从而以期望的波长或者期望波长的组合而发射。与OLED的电接触可通过阴极和阳极4-346而实现。阳极可由任何合适的导电材料构成，并且可在有机层的沉积之前形成。根据一些实施方式，阳极4-346可包括与样品阱相邻的开口4-347，使得来自样品的发射可通过基板而到达位于样品下方的传感器。在一些实施方式中，阴极可包括其中形成有样品阱3-210的导电材料3-230或导电层。在一些实施例中，可将凹穴3-216形成入OLED的发光层4-342，以便可将来自OLED的光更高效率地输送入样品阱的激发区。
在一些实施例中，OLED可比图4-3A中所示的更远地垂直地与样品阱间隔。例如，可在绝缘或透明的层3-235的下方形成OLED。在这种实施方式中，OLED的阴极可包含透明导体，例如氧化铟锡(ITO)，以便来自OLED的光可通过样品阱。根据一些实施方式，OLED可在样品阱下面间隔达在500nm和10微米之间的距离。
将OLED用于集成装置的一个优点是现代的OLED能够进行高光强度输出。另一个优点是OLED的低成本。与OLED寿命相关的问题对于集成装置并不是成问题的，因为集成装置可使用一次或数次，并且会在充分使用OLED而性能下降之前就丢弃集成装置。
根据一些实施方式，固态或半导体LED也可用于照亮样品阱。图4-3B中示出了一个集成半导体发光二极管，在一些实施例中该集成半导体发光二极管可被制造成与样品阱相邻。半导体LED可包括多层，如附图中所示。在一些实施例中，这些层可包括电子传输层4-352、电洞阻挡层4-354、和发光层4-356、电洞传输层4-357、和电子阻挡层4-359。可利用阳极和阴极使层的堆叠电接触，如结合图4-3A所描述。图4-3B中所示的LED结构可用于其它类型的LED，包括但不限于OLED、PhOLED、和量子点LED(QLED)。
根据一些实施方式，可将半导体激光二极管集成于基板1-100上。图4-3C中示出了可使用于一些实施例的垂直腔表面发射激光(VCSEL)。VCSEL可包括形成于VCSEL腔的相对端的反射堆4-364、4-362。可在VCSEL的腔的内部形成多个量子孔4-365。在一些实施例中，反射材料3-230可在VCSEL腔的一端形成阴极或阳极，并且可在阴极或阳极中形成样品阱3-210。根据一些实施方式，凹穴3-216可延伸进入VCSEL的腔，如附图中所示。
因为该凹穴延伸进入VCSEL谐振器，所以可使样品暴露于比样品位于腔外部明显更高的强度。例如，如果VCSEL腔的反射堆大于90％，那么在腔内部的强度可比在腔外部的强度高大约10和100倍之间。在一些实施方式中，VCSEL腔的至少一个发射物可以是二色性的，使得该反射器对激发能量是高度反射的(例如，大于约90％)并且传输高百分率的来自样品的发射(例如，大于约60％)。
在图4-3B和图4-3C中，激发源延伸超过明显大于样品阱的横向尺寸的区域。因此，来自样品的发射必须通过激发源而到达位于样品阱下方的传感器。在这种实施方式中，部分的来自样品的发射可在激发源内部被吸收。
图4-3D和图4-3E中示出了具有大致等于样品阱的横向尺寸的横向尺寸的纳米级激发源。例如，根据一些实施方式纳米级激发源的横向尺寸可以是在50和500nm之间，尽管在其它实施方式中可以是更大的。根据一些实施方式，在制造期间这些纳米级激发源可自对准到样品阱。在一些实施方式中，可在与样品阱相邻的位置形成微米级激发源，该微米级激发源类似于纳米级激发源，但具有微米级横向尺寸。
图4-3D中示出了形成于样品阱的下方的纳米LED。该纳米LED可包括具有第一导电类型的柱4-374、和具有第二导电类型的罩盖4-376，从而形成p-n结。可通过从半导体层4-380中外延生长，而形成柱4-374。根据一些实施方式，在柱的生长期间，通过变更柱的材料和/或掺杂浓度，可形成反射堆4-375。与柱4-374的电接触可通过半导体层4-380而完成。纳米LED还可包括导电性表面涂层4-372，该涂层是用于经由其中形成有样品阱的导电材料3-230而电性连接到罩盖4-376。在一些实施方式中，在纳米LED中可存在比附图中所示的更多的层。例如，纳米LED可包括电子传输层、电子阻挡层、电洞传输层、和/或孔阻挡层。根据一些实施方式，可使钝化层4-378(例如，氧化物)沉积在位于样品阱周围和内部的区域的上方。
在一些实施方式中，导电层4-372中的钝化层4-378对于由在样品阱中的样品所发出的辐射可以是透明的。例如，钝化层4-378可包含氧化铝或氧化物。根据一些实施方式，导电性涂层4-372对于由样品所发出的辐射也可以是透明的，并且可包含氧化铟锡(ITO)。在一些实施例中，导电性涂层4-372可包含石墨烯、铟-掺杂氧化锌、铝掺杂氧化锌、或镓掺杂氧化锌。因为钝化层和导电性涂层是透明的，所以来自样品的光可行进到半导体基板4-380并且不通过硅或半导体，正如会在图4-3B和图4-3C中所示的装置中所发生。在一些实施方式中，可在基板4-380中形成一个或多个传感器(未图示)，用以检测来自样品的发射。
根据一些实施方式，纳米LED4-371或纳米级激发源可包括垂直的波导。例如，该纳米LED的折射率可以是明显大于周围层3-235的折射率。因此，来自纳米LED 4-371的发射可被垂直地引导至并且被集中在样品阱3-210的激发区。因此，例如，纳米LED可比较大装置(例如图4-3B中所示的二极管)更高效率地照射激发区。
在一些实施方式中，可对具有第二导电类型纳米LED的罩盖4-376进行回蚀从而使柱暴露。然后，可在与反射堆4-375相反的上表面上形成反射涂层，从而形成纳米级的垂直边发射激光二极管(纳米VEELD)。
可通过外延生长而仔细地控制该纳米LED的高度。因此，可仔细地控制在纳米LED的发射端与其中形成有样品阱材料3-230的下表面之间的距离。此外，钝化材料或介电体的定向物理沉积(例如结合图3-9D所描述)可用于仔细地控制在样品阱的激发区与纳米LED的发射端之间的距离。对这些距离的仔细控制连同形成于与样品阱相邻位置的耦合结构可改进激发能量进入激发区的耦合和从样品到一个或多个传感器的耦合。
图4-3E中示出了根据一些实施例的形成于样品阱下方的自对准纳米VCSEL。可利用与用于形成纳米LED(下面更详细地描述)相类似的技术而形成该纳米VCSEL。根据一些实施方式，纳米VCSEL可包括第一反射堆4-377、多个量子孔结构4-330或量子点、和在柱外延生长期间所形成的第二反射堆4-373。与纳米VCSEL的一端电性连接可由导电性涂层4-372而实现，如结合纳米LED所描述的。
由于它们的小尺寸，纳米LED4-371和纳米VCSEL将具有低的结电容。因此，它们可高速调制。在一些实施方式中，纳米LED、纳米VEELD、或纳米VCSEL可具有小于约1皮秒的开启和关闭时间。纳米LED、纳米VEELD、或纳米VCSEL可在一些实施例中具有小于约100纳秒开启和关闭时间，在一些实施例中小于约10纳秒，在一些实施方式中小于约1纳秒，在一些实施方式中小于约100皮秒。
此外，因为在样品阱的激发区只需要强的激发能量，所以纳米LED、纳米VEELD、或纳米VCSEL可更加高效率地用较小的总输出功率来激发样品。在一些实施例中这会是有利的，因为高功耗会把试样较热到不可接收地高温度并且有可能损坏该样品。此外，因为来自纳米LED、纳米VEELD、或纳米VCSEL的发射主要地仅被输送至激发区，所以与在显著大于样品阱3-210的激发区3-215的区域上发射辐射的较大激发源相比，需要的总激发能量较小。根据一些实施方式，因为需要较小的总激发能量，所以来自样品的发射的信-噪比可增大，这是因为来自激发源背景辐射较小。
各种技术可用于制造图4-3A至图4-3D中所描述的激发源。根据一些实施方式，常规技术可用于在集成装置上形成至少一个OLED、PhOLED、或QLED。例如，可在其中形成有LED的区域实施多层沉积，虽然可将其它区域掩盖以防止在这些区域沉积于基板上。因为OLED、PhOLED、或QLED装置对高度会是敏感的，所以在这种装置形成后的处理温度会需要保持在低于温度限值，超过该在温度限值会造成对OLED、PhOLEDs、或QLED器件的损坏。例如，由于暴露于超过约100℃的温度，会使OLED损坏或降解。因此，在使OLED形成于集成装置上之后，在随后的制造步骤期间可将处理温度限制在大约100℃。
根据一些实施方式，无机半导体LED、激光二极管、或VCSEL在集成装置上的形成可利用常规技术(例如，利用离子注入和扩散和/或多外延沉积)实施。在其它实施例中，可使无机半导体LED、激光二极管、VCSEL、和/或样品阱形成于独立的绝缘体上半导体(SOI)基板上，随后将该基板对准并且粘结到集成装置的基板1-100。例如，可使用于激光二极管或VCSEL的外延层可形成于SOI基板上，然后将该SOI基板可以粘结到图4-3B中所示的介电层3-235，例如。在粘结之后，将具有所形成的VCSEL的硅层从SOI基板中拆除，并且根据一些实施方式可进一步进行回蚀。然后，可在各像素处形成样品阱3-210。
IV.B.辐射激发源的制造
图4-4A至图4-4I中示出了根据一些实施方式的与可用于形成自对准到样品阱的纳米LED、纳米VEELD、或纳米VCSEL的工艺步骤相关的结构。该图示的工艺步骤说明了可用于制造这些装置的方法的一些实施方式。在一些实施方式中，可利用其它或另外的工艺步骤来制造纳米LED、纳米VEELD、或纳米VCSEL装置。例如，一些工艺会要求这些装置与样品阱的光刻对准。在一些实施方式中，可利用为纳米级激发源的制造所描述的一个或多个步骤来制造微米级的激发源。
根据一些实施例，可在包括半导体层4-380、绝缘层3-235和顶层3-230的基板中形成孔或空隙4-410，如图4-4A中所示。可通过使穴在位于顶层3-230上方的抗蚀剂中图案化，而使穴图案化，如结合图3-10A至图3-10D所描述。第一次选择性各向异性刻蚀可用于蚀刻穿通顶层的孔图案，第二次选择性各向异性刻蚀可用于将孔图案刻蚀入绝缘层3-235。
顶层可包括其中形成有样品阱的材料或者多种材料的堆叠，并且孔4-410可限定样品阱的位置。在一些实施方式中，半导体层4-380可包含硅，尽管可采用其它半导体材料。在一些情况下，半导体层4-380可包括薄或超薄(例如，厚度小于约50nm)的SOI基板的半导体层，使得来自样品阱的发射可以小于约30％的损失而通过该层。绝缘层3-235可包含氧化物(例如，SiO2)或者传输来自激发源的辐射和来自样品的发射的任何适当材料。根据一些实施例，顶层3-230可包含导电金属，多种材料的堆叠(例如，半导体、金属、和绝缘体)、或者本文中结合样品阱3-210的制造所描述的材料的任意适当组合。
然后，可使牺牲涂层4-420沉积从而给孔4-410提供衬里，如图4-4B中所示。可首先沉积在该区域上方的牺牲涂层4-420是均匀的层(未图示)。例如，可利用共形沉积工艺(例如化学气相沉积(CVD)工艺或原子层沉积(ALD)工艺)使该牺牲涂层沉积。在沉积之后，可对牺牲涂层进行回蚀以便去除在水平的平面表面上的牺牲材料(如附图中所示)。结合图3-13A和图3-13B对这种沉积和回蚀工艺进行了描述。任何合适的材料可使用于该牺牲涂层4-420。在各种实施方式中，用于牺牲涂层4-420的材料将显示相对于顶层3-230、绝缘层3-235、和将从半导体层4-380中外延地生长的半导体材料的刻蚀选择性。在一些实施方式中，牺牲涂层4-420可由氮化硅构成，例如。在牺牲涂层4-420的形成之后，可将第二孔4-412刻蚀到半导体层4-380以使半导体层的表面暴露。根据一些实施例，所形成的结构可以是如图4-4C中所示。
然后，可从半导体层4-380中生长出半导体柱4-374，如图4-4D中所示。根据一些实施方式，通过外延生长工艺(例如分子有机化学气相沉积(MOCVD))使该柱生长。根据一些实施方式，可在被刻蚀到半导体层的孔中形成该柱，并且该柱被绝缘层3-235的壁和牺牲涂层4-420所限定。该孔可提供用于柱生长的模具。因为随后将使样品阱3-210形成于孔的上部，所以柱4-374以自对准到随后所形成样品阱3-210的方式生长。
在一些实施方式中，在柱生长期间，反射堆4-375可以或者可以不形成于柱的基部。根据一些实施例，该反射堆可显示对来自纳米LED的发射的高反射率，并且可用于将来自纳米LED的大约一半的发射朝向样品阱反射。在一些实施方式中，反射堆4-375对于来自样品阱中的样品的发射可显示低反射率(例如，小于约30％)。
柱4-374可形成为具有任意选定的导电类型。例如，在柱的外延生长期间可添加供体或者受体物质，以确定柱的导电类型。在一些实施方式中，该柱可以是p型，在其它实施方式中该柱可以是n型。
在柱4-374的形成之后，可通过选择性刻蚀工艺去除牺牲涂层4-420。刻蚀工艺可以是湿法刻蚀或干法刻蚀，该刻蚀优先地去除牺牲涂层但不明显地去除绝缘层3-235、顶层3-230或半导体柱4-374。牺牲涂层4-420的去除使半导体柱的上部暴露于孔的内部。
然后，可实施第二次外延生长，从而在柱的上方形成半导体罩盖4-376，如图4-4E中所示。可将半导体罩盖4-376的导电类型制成与柱4-374的导电类型相反，从而形成p-n结。在一些实施方式中，在从暴露的柱中生长出时，半导体罩盖4-376可填充孔4-410的中间区。在一些实施例中，该半导体罩盖可以不完全地填充孔的下区，并且可在它与绝缘层3-235的侧壁之间留下开放的空间。
然后可使导电表面层4-372沉积在该区域的上方，如图4-4E中所示。在一些实施方式中，导电表面层可包括一层的ITO，并且提供从顶层3-230到半导体罩盖4-376的电连接(例如，到纳米LED的p或n区的电连接)。根据一些实施方式，可利用任何合适的共形沉积工艺(例如原子层沉积或化学气相沉积)使导电性表面层4-372沉积。
在一些实施例中，然后可共形地使钝化层4-378沉积在该区域的上方，如图4-4F中所示。根据一些实施方式，该钝化层可以是绝缘层，例如氧化铝或氧化硅。例如，可可使粘附剂(未图示)沉积在样品阱的底部，如结合图3-14或图3-15所描述的。如可在图4-4F所见，所形成的样品阱3-210和纳米-LED是自对准的。
将与用于制造纳米LED的替代实施方式的工艺步骤相关的结构示于图4-4G至图4-4I。在获得图4-4B中所示的结构之后，例如可实施选择性各向异性刻蚀步骤以便选择性地去除涂层层4-372的水平的平面表面和一部分的半导体罩盖4-376和半导体柱4-374。所形成的结构可以是如图4-4G中所示。
在一些实施方式中，然后可使间隔层4-440沉积在该区域的上方。该间隔层可包含透明材料，例如氧化硅。通过物理沉积工艺(例如电子束蒸发)使该间隔层沉积。该间隔层可在样品阱的底部形成栓塞4-442。该栓塞可用于仔细地将样品的位置与纳米LED的一端间隔开。因为可将沉积层的厚度非常准确地控制在数纳米内，所以可以相当精确地控制在纳米LED的一端与样品的位置之间的间隔。然后，如图4-4I中所示，可使钝化层4-378沉积在该区域的上方，随后使粘附剂沉积。
用于形成自对准的纳米LED一些工艺步骤也可用于制造自对准纳米VEELD或自对准纳米VCSEL。纳米VCSEL的制造可不需要图4-4B和图4-4C中所示的步骤。替代地，可将孔4-410刻蚀到半导体层4-380，并且通过外延生长可在孔中形成包括反射堆4-375的VCSEL柱的第一部(例如，p-型部)。随后，可形成柱的n-型部，并且例如利用如图4-4E中所示的步骤将电接触制作至n-型部。
根据一些实施例，用于形成纳米LED、纳米VEELD、或纳米VCSEL的绝缘层3-235的厚度可以是在大约100nm和大约2微米之间。在一些实施例中，可将一个或多个传感器3-260(在附图中未中示出)在半导体层4-380中图案化，用以检测来自样品阱3-210的发射。可使一个或多个传感器在纳米级激发源的附近图案化，以便将激发源、样品阱、和传感器容纳在最大横向尺寸小于约20微米且高度小于约2微米的空间中。在一些实施方式中，该空间的最大横向尺寸可以是小于约5微米。
如果需要更大的光子通量，可在纳米级激发源的形成之后，利用类似于图3-13A和图3-13B中所描述的工艺步骤将纳米LED、纳米VEELD、或纳米VCSEL制造成具有大于样品阱的横向尺寸的横向尺寸。
IV.C.非辐射激发源
根据一些实施方式，可利用非辐射过程激发在样品阱的激发区中的样品3-101。非辐射过程可包括课在多达约10nm的距离上发生的谐振能量传递(FRET)、或者可在多达约1nm的距离上发生的Dexter能量传递(DET)。因此，本发明人也想到了可被包括在集成装置中的非辐射激发源。如同辐射激发源，在集成装置上可存在一个或多个可单独控制的非辐射激发源。例如，在一些实施方式中，单个非辐射源可被集成装置当前一组像素或整个像素阵列所共用。在一些实施例中，在各像素处可制造一个非辐射激发源。
图4-5A中示出了可形成于集成装置的一个像素处的非辐射激发源的仅一个实施方式。根据一些实施方式，可在绝缘基板4-530上形成半导体层4-510。该半导体层可包含有机半导体或无机半导体。在一些实施例中，该半导体层可以是SOI基板的薄或超薄的半导体层。根据一些实施方式，该半导体层可具有在大约10nm和大约100nm之间的厚度。可将第一电极4-520设置在半导体层上。电极4-520可沿半导体层4-510的表面延续，例如沿在样品阱3-210之间的空间延伸，并且提供与半导体层的第一电连接。可在与半导体层和第一电极4-520相邻的位置形成第二绝缘层4-540。可在与第二绝缘层4-540相邻的位置形成导电层4-542。根据一些实施方式，可在第二绝缘层和导电层4-542中形成样品阱3-210，并且可在样品阱的壁上形成导电性涂层4-544，如附图中所示。导电性涂层4-544可提供与半导体层的第二电接触。
在操作中，可在第一电极4-520与导电层4-542之间施加电偏压。电流可在样品阱的附近流动经过半导体层4-510，并且在半导体层5-510内部产生激子4-508。根据一些实施方式，这些激子可通过碰撞激发产生，并且可扩散到在样品阱3-210处的半导体层4-510的表面。当接近在样品阱处的该表面时，这些激子可利用FRET或DET将能量输送至在样品阱内部的样品。
将非辐射激发源的一个替代实施方式示于图4-5B。根据一些实施方式，非辐射激发源可包括在与样品阱3-210的底部相邻位置而形成的侧向二极管4-512。在一些实施方式中，该二极管可包括p-n结或者可包括本征或未掺杂区4-513从而形成p-i-n结。如图4-5B中所示的非辐射激发源可包括阴极和阳极电极4-520，以便形成与二极管的p和n区的电接触。在一些实施方式中，可存在形成于二极管的结区处的薄钝化层(例如，小于10nm)和/或粘附剂层4-550。
根据一些实施方式。将图4-5B中所示非辐射激发源的一个实施方式的平面视图示于图4-5C。该平面视图是在第一绝缘层4-530与第二绝缘层4-540之间的界面处所截取。该平面视图中示出了如何可以将二极管和电极的p和n区布置在集成装置上的仅一个实施方式。在一些实施方式中，半导体4-515、4-517的重掺杂区域可形成于靠近电极的位置，并且可延伸至靠近各样品阱的区域。任何合适的图案可用于将二极管的p和n区布置在集成装置中。例如，代替采用如图4-5C中所示的相互交错的图案，可采用二极管的蛇形图案。
图4-5D中示出了可通过在样品阱3-210处的垂直生长而形成的非辐射激发源的一个替代实施方式。在一些实施例中，该激发源包括自对准到样品阱3-210的二极管4-514。该二极管可包括纳米级的p-n或p-i-n二极管，该二极管具有由具有第一导电类型的半导体所构成的圆柱形柱，该圆柱形体被具有第二导电类型的半导体圆柱形外壳所包围，如附图中所示。该纳米二极管的形状可具有任何合适的形状并且无需是圆柱形。例如，如果样品阱被成型为具有正方形、矩形、或多边形剖面，那么该纳米二极管可呈现类似的形状。
与二极管的第一区(例如，n区)的连接可通过半导体层4-380而实现。在一些实施方式中，可在位于纳米二极管基部的半导体层上形成重掺杂的孔4-582，以改进与二极管的电连接。与二极管的第二区的连接可通过其中形成有样品阱的导电层3-230、和导电性涂层4-372而完成。在一些实施方式中，导电性涂层4-372可包含ITO。
在操作中，在纳米二极管内部的电流可产生激子，这些激子扩散到二极管的表面，其中大部分激子再结合。在一些情况下，当再结合时，激子可将能量非辐射地传递至在样品阱3-210内部的样品。因此，可在没有来自激发源的辐射发射的情况下，发生样品阱内部的样品激发。非辐射激发的一个益处是在信号检测期间激发源可不增加在传感器处的明显的辐射噪声。第二益处是样品激发被集中到与激发源相隔在大约10nm内。这可有利于从样品到传感器的耦合能量，并且也可减小或者消除来自与激发源相距大于约10nm处的试样中的其它样品的噪声辐射。
各种制造技术可用于制造图4-5A至图4-5D中所示的非辐射源。图4-5A中所示装置的制造可采用常规的图案化与刻蚀工艺步骤，并且可包括如本文中所描述的与形成样品阱相关的工艺步骤。在一些实施方式中，如图4-5A中所示的纳米二极管可采用用于形成纳米LED的制造步骤而形成，如结合图4-4G所描述。
IV.D.非辐射激发源的制造
图4-6A至图4-6U中示出了例如如图4-5B中所示的与可用于形成侧向结、自对准到样品阱的非辐射激发源的工艺步骤相关的结构。本征区或p-n结可自对准到样品阱的底部。
根据一些实施方式，该工艺可开始于在包括半导体基板4-535、绝缘层4-530、和本征或未掺杂的半导体层4-513的绝缘体基板上获得硅，如图4-6A中所示。在一些实施方式中，可在半导体基板4-535中形成集成电路(例如用于检测来自样品的发射的一个或多个传感器)、及可使用于集成装置的相关集成电路。根据一些实施方式绝缘层4-530可具有在大约50nm和大约500nm之间的厚度，尽管在其它实施方式中可采用其它厚度。半导体层4-513可被设置在绝缘层上，并且具有在大约10nm和大约100nm之间的厚度。
掩模4-610包括可在半导体层4-513上图案化的棒，如图4-6B中所示。这些棒可沿该半导体层的表面延续，并且可具有光栅的外观。在一些实施方式中，该掩模可以是硬掩模，例如由氧化硅所构成的掩模，尽管可采用其它材料。在其它实施方式中，可使用例如由聚合物所构成的软掩模。掩模可显示在半导体层4-513上方的刻蚀选择性。掩模的厚度可以是在大约50nm和大约250nm之间。在掩模的棒之间的间距可大致为在集成装置的各像素之间的分离距离。这些棒的宽度也可大致为在集成装置的各像素之间的分离距离。这些棒可延伸穿过集成装置的有源像素区。在一些实施例中，可使掩模4-610与基板对准，使得棒的边缘大致定心在形成于半导体基板4-535上的传感器的上方。
在一些实施方式中，可使层4-620共形地沉积在掩模4-610的上方，如图4-6C中所示。根据一些实施方式，该层可包含硬质材料(例如氮化硅)。层4-620可在半导体层4-513和掩模4-610上方显示刻蚀选择性，根据一些实施方式。在一些实施例中，层4-620的厚度可大致等于样品阱3-210的期望尺寸。例如，层4-620的厚度可以是在大约80nm和大约250nm之间，尽管在一些实施方式中可采用其它厚度。
然后可利用选择性各向异性刻蚀对工艺层4-620进行回蚀，从而获得如图4-6D中所示的结构。层4-620的刻蚀去除该层的水平部并且留下与掩模棒4-610相邻的垂直侧壁4-622。然后，可对基板的该区域实行离子注入，如附图中所示。例如，可将施主或受主离子注入其中使层暴露的半导体层4-513。可利用垂直侧壁4-622和掩模4-610阻挡离子进入该半导体层。在一些实施方式中，离子注入可包括施主并且形成n-型半导体区4-632，如图4-6E中所示。在垂直侧壁和掩模下方的区域可仍然是半导体4-630的本征区。
然后，可使薄层4-624共形地沉积在该区域的上方，如图4-6F中所示。根据一些实施方式，该薄层可由与层4-620相同的材料所构成。根据一些实施方式。该薄层可以是氮化硅，尽管在其它实施方式中可采用其它材料。根据一些实施方式，层4-624的厚度可以是在大约5nm和大约20nm之间。
然后，可使平面化材料4-640沉积在该区域的上方，如图4-6G中所示。根据一些实施方式，平面化材料4-640显示在掩模4-610、垂直侧壁4-622、和薄层4-624上方的刻蚀选择性。在一些实施方式中，该平面化材料还可在半导体层4-630的本征区的上方显示刻蚀选择性。根据一些实施例，平面化材料4-640可包含非晶硅，尽管在其它实施方式中可采用其它材料。
然后，可使材料4-640和基板的表面平面化，如图4-6H中所示。例如，可将化学机械抛光(CMP)步骤可用于使该区域平面化。在一些实施例中，CMP步骤可选择性地刻蚀材料4-640但不刻蚀层4-624，并且大体上停止在层4-624上。然后，可利用非选择性平面化刻蚀对基板进行回蚀，从而使掩模棒4-610暴露，如图4-6I中所示。
然后，可通过选择性刻蚀工艺将掩模棒4-610去除。该选择性刻蚀工艺可以是干法刻蚀或湿法刻蚀。所形成的结构可以是如图4-6J中所示。然后，可对基板实施第二次离子注入，如附图中所示。例如，可将受主离子注入本征半导体层4-512的暴露区域，从而将这些区域转换成p-型半导体区4-634。然后，可通过选择性干法或湿法刻蚀将平面化的材料4-640去除。
在一些实施方式中，在去除平面化材料4-640之前，可在基板上形成另外的平面化聚合物或氧化物层(未图示)从而保护p-型区4-634并且平面化从而使平面化材料4-640暴露。在平面化材料4-640的去除之后，可对另外的平面化材料进行选择性刻蚀，从而留下垂直侧壁4-622和薄层4-624的剩余部分。
当使垂直侧壁4-622和薄层4-624暴露时，可利用各向异性的选择性刻蚀对它们进行回蚀，以去除覆盖n-型区4-632的薄层4-624的水平部分。所形成的结构可以是如图4-6K中所示，并且中示出了剩余的垂直棒4-626，垂直棒包括垂直侧壁4-622的剩余部分和薄层4-624的剩余部分。半导体层的未掺杂的本征区4-630仍然留在垂直棒4-626的下方。在一些实施方式中，可利用热扩散工艺(例如尖峰退火)来驱动在垂直棒下方的掺杂物以减小p-i-n结的空间范围，或者如果p-n结是优选的代替p-i-n结。
根据一些实施方式，可使抗蚀剂4-650(例如，光致抗蚀剂)沉积在该区域的上方，如图4-6L中所示。可利用与垂直棒4-626对准掩模使抗蚀剂图案化，使得在侧向二极管结构的n-和p-型区上方的抗蚀剂的部分暴露并显影去掉。根据一些实施方式，然后可利用剥离工艺形成电极4-520。例如，可使电极材料沉积在二极管的暴露的n-和p-型区上。可将剩余的抗蚀剂从基板中剥去，从而将在抗蚀剂4-650顶部上的电极材料的部分剥去，留下在侧向p-i-n区上方的垂直棒和电极。
然后，可使平面化材料4-660沉积在该区域及平面化的材料和区域的上方，如图4-6M中所示。平面化材料4-660在一些实施方式中可以是氧化物或者在一些实施方式中可以是聚合物。在一些实施例中，可利用CMP工艺使该区域平面化并且使垂直的棒4-626暴露。图4-6N中示出了根据一些实施方式的在平面化后该区域的平面视图。虚线表示与图4-6M中所示正视图相对应的剖面的位置。
然后，可使另外的掩蔽棒4-670在有源像素区的顶部上图案化，如图4-6O的平面视图中所示。可利用任何合适的光刻工艺使这些棒图案化，并且可具有大致等于垂直棒4-626的宽度的宽度。掩蔽棒4-670可取向在垂直于垂直棒4-626，并且掩蔽棒可相互间隔达大致等于该集成装置的各像素之间的距离的距离。在各种实施方式中，使掩蔽棒与传感器的中心对准，这些传感器可位于在垂直棒4-626下面半导体基板4-535中。根据一些实施方式，掩蔽棒4-670显示在垂直棒4-626上方的刻蚀选择性。例如，这些掩模棒可由聚合物或氧化物构成，并且垂直棒可包含氮化硅。
如图4-6P中所示，可利用选择性各向异性刻蚀刻蚀掉垂直棒4-626的各部分从而使下面的半导体层的本征区4-630暴露。由于掩蔽棒4-670，垂直棒4-626的各部分留在掩模棒的下面。
然后，可将掩蔽棒4-670从该区域中去除，并且使平面化层4-680(例如，氧化物层)沉积在该区域的上方。可利用CMP步骤使像素区平面化，从而获得如图4-6Q的平面视图和图4-6R的正视图中所示的结构。根据一些实施方式，垂直棒的剩余部分形成垂直柱4-628。在一些实施例中，垂直柱4-628的横向尺寸是在大约80nm和大约250nm之间。这些垂直柱可具有大致呈正方形或矩形的剖面形状。然后，可选择性地刻蚀柱4-628并从基板上去除，从而形成基本上自对准到下面的二极管结的样品阱，如图4-6S中所示。
如图4-6Q中所示，在第一方向(观看页面时的垂直方向)上在柱4-628之间的间距可以是大致相等。在第二方向(观看页面时的水平方向)上在这些柱之间的间距可以不相等。在一些实施方式中，可定义掩模棒4-610的宽度和间距、层4-622的厚度、和层4-624的厚度进行选择，从而在第二方向上在样品阱之间形成大致相等的间距。
在一些实施例中，代替用于平面化层4-680的被沉积的单一材料(如图4-6R中所示)，可使各材料的堆沉积，例如绝缘体、半导体、和金属的组合。然后，可将该堆平面化从而形成用于样品阱的分层结构。
在图4-6S中，二极管的p-和n-型区是平面状的。在一些实施方式中并且再次参照图4-6L，在使抗蚀剂4-650图案化之后和在使电极沉积之前，可对暴露的p-和n-型区进行刻蚀，如图4-6T中所示。作为一个例子，可利用湿法各向异性刻蚀沿半导体的晶面进行选择性刻蚀。根据一些实施方式，刻蚀可以是定时的刻蚀，该定时刻蚀将剩余的抗蚀剂4-650底切，如附图中所示。然后，可使电极材料沉积，如图4-6U中所示。
在一些实施方式中，电极材料4-520可以是透明的导体(例如ITO)，以便来自样品的发射可通过电极材料。在一些实施例中，采用薄的半导体层4-512，以便对通过半导体层的来自样品的发射的吸收小于约30％。例如，组成二极管的半导体层的厚度以是小于约50nm。
可将激发源的任何一个或多个前述实施方式包括在集成装置的一个实施方式中。
V.激发耦合
通过在样品阱内部和/或与样品阱相邻位置形成激发耦合结构，可改进或影响从激发源向样品阱的能量的耦合。激发耦合结构在一些实施方式中可包括制造在样品阱周围的微米或纳米级结构，或者在一些实施方式中可包括在样品阱处形成的结构或颗粒。激发耦合结构在一些实施例中可影响样品的辐射激发，并且在一些实施例中可影响样品的非辐射激发。在各种实施方式中，辐射激发耦合结构可增加在样品阱的激发区中的激发能量的强度。非辐射激发-耦合结构可改进和/或改变从激发源(可以是辐射或非辐射)到样品的非辐射能量传递路径。
V.A.辐射等离激元激发耦合结构
存在可用于影响激发能量从激发源到在样品阱内部的激发区的耦合的一些不同类型的辐射的激发耦合结构。一些辐射耦合结构可由导体构成(例如，包括金属层)，并且支持表面等离子激元振荡，该振荡局部地影响激发能量(例如，局部地改变电磁场)。在一些情况下，表面等离子激元结构可增强在样品阱的激发区内部的激发能量达两倍以上。一些辐射耦合结构可改变激发场的相位和/或幅度，从而增强在样品阱内部的激发能量。在本节中，描述了辐射激发耦合结构的各种实施方式。
图5-1A中示出了可用于增强激发能量进入样品阱的耦合的表面等离子激元结构5-120的仅一个实例。该附图中示出了在表面等离子激元结构5-120周围的区域的平面视图，并且示出了在该结构周围的电场强度的数值模拟的结果。该附图示出了包括三个三角形结构的表面等离子激元结构，所述三角形结构具有非常靠近样品阱(未图示)的尖锐顶点。根据一些实施方式，表面等离子激元结构可包含金属或导体(例如，以下金属或金属合金中的任一个或组合的图案化薄膜：Al、Au、Ag、Ti、TiN)。该薄膜的厚度在一些实施方式中可以是在大约10nm和大约100nm之间，尽管在其它实施方式中可采用其它厚度。在一些实施方式中，表面等离子激元结构可包括非常靠近样品阱(例如，在约100nm以内)的尖锐结构5-110。
图5-1B中示出了在虚线处截取的图5-1A的表面等离子激元结构剖面正视图。模拟显示了与表面等离子激元结构的三角形顶点相邻的激发能量的集中化高强度区3-505。就该模拟而言，表面等离子激元结构5-120位于在波导5-130上方的介电层5-135(例如，二氧化硅)上。该表面等离子激元结构从波导的瞬逝场中汲取能量，并且增强在样品阱处的强度。
在一些实施方式中，可将利用表面等离子激元对结构激发能量的增强集中化到无需样品阱3-215的程度。例如，如果形成的高强度区3-505具有大约100nm的直径，并且在该区域的峰强度值大于区域外强度的约80％，那么可不需要深的样品阱。仅在高强度区3-505内的样品可作出用于检测目的的可观的发射。
当入射电磁场与表面等离子激元结构相互作用时，在该结构中产生表面波电流。该结构的形状可以影响这些表面等离子激元的强度和分布。这些集中化的电流可以与紧靠表面等离子激元结构的入射电磁场相互作用并且显著地改变和增强入射电磁场，例如，如图5-1B中的高强度区3-505所示。在一些实施方式中，在表面等离子激元结构附近发射辐射的发射物(例如，发荧光标签)的发射会被该结构改变，从而改变来自发射物的远场辐射图案。
将表面等离子激元结构5-122的另一个实施方式示于图5-1C的平面视图中。图示的蝴蝶结结构包括位于与样品阱3-210相邻位置的两个三角形金属结构。可使这些结构样品阱的下方图案化，例如和/或与样品阱的激发区相邻的。在一些实施例中，在样品阱与表面等离子激元结构尖锐特征5-125之间可存在间隙5-127。根据一些实施方式，间隙5-127可以是在大约10nm和大约200nm之间。在一些实施例中，间隙5-127可以是在大约10nm和大约100nm之间。尖锐结构5-125可包括在表面等离子激元结构的边缘中的点或锐弯部，如附图中所示。该尖锐特征可具有任何合适的形状。在一些实施方式中，尖锐结构5-125的弯曲半径可以是小于与入射激发能量相关的大约五个波长。在一些实施方式中，尖锐结构5-125的弯曲半径可以是小于与入射激发能量相关的达约两个波长。在一些实施方式中，尖锐结构5-125的弯曲半径可以是小于与由入射激发能量所激发的表面等离子激元波相关的大约五个波长。在一些实施方式中，尖锐结构5-125的弯曲半径可以是小于与由入射激发能量所激发的表面等离子激元波相关的大约两个波长。
根据一些实施方式，可使表面等离子激元结构5-122在样品阱3-210内部图案化，如图5-1D的正视图中所示。在一些实施方式中，在样品阱内部的表面等离子激元结构可包括在样品阱侧壁上图案化的一个或多个指状物(例如，金属指状物)，如附图中所示。图5-1E中示出了样品阱3-210的平面视图，该视图示出了形成于样品阱内部的侧壁上的表面等离子激元结构5-122。在一些实施方式中，这些表面等离子激元结构5-122的下端形成尖锐结构或弯曲，其中电磁场将被增强。表面等离子激元结构5-122可以或者可以不延伸至样品阱的底部。
在一些实施方式中，表面等离子激元结构5-122可布置为影响激发能量和/或来自样品阱的发射辐射的极化。例如，如图5-1E中所示的图案可用于影响线性或椭圆形激发极化的优选方位和/或来自在样品阱内部的发射物的线性或椭圆形极化的优选方位。
可以使表面等离子激元结构图案化为除图5-1A至图5-1E中所示形状以外的形状。根据一些实施方式，例如，可以规则或周期性的结构，使表面等离子激元结构图案化，如图5-2A中所示。例如，可图案化的表面等离子激元结构是在其中形成有样品阱3-210的材料3-230的下表面上的突出结构5-210的阵列。周期性表面等离子激元结构可形成于规则的阵列中，例如光栅、网格、格子、圆形光栅、螺旋形光栅、椭圆形光栅，或者任何其它合适的结构。在一些实施例中，在表面等离子激元结构的突起部5-210之间可存在基本上均匀的间距。在一些实施例中，这些间距可具有在大约40nm和大约250nm之间的任何值。根据一些实施方式，突起部可具有在大约20nm和大约100nm之间的高度。在一些实施例中，这些间距可以是不均匀的或者可以是变形的(在较大的径向距离处具有减小的值)。在一些实施方式中，可使表面等离子激元结构的突起部5-210图案化，而作为菲涅耳(Fresnel)波带片。根据一些实施方式，可在与透明层和/或介电层3-235相邻位置形成表面等离子激元结构5-210。
在一些实施例中，表面等离子激元结构5-212可与其中形成有样品阱的材料3-230间隔，如图5-2B中所示。例如，在表面等离子激元结构5-212与材料3-230之间，可存在介于中间的介电层5-247。根据一些实施方式，表面等离子激元结构5-212可位于与样品阱的凹穴3-216相邻的位置，如附图中所示。例如，表面等离子激元结构5-212可位于与凹穴3-216的侧壁相邻的位置，如图5-2B中所示。
图5-2C中示出了形成为同心圆形光栅的表面等离子激元结构5-214。根据一些实施方式，结构5-214可包括同心导电环5-215。这些导电环可分开达规则的间距并且具有高度h，如结合图5-2A所描述。根据一些实施方式，具有可选的凹穴的样品阱3-210可位于该环的中心。可使圆形光栅在与样品阱的底部相邻的位置图案化。
根据一些实施方式，可对表面等离子激元结构的周期性进行选择从而形成谐振结构。例如，可将表面等离子激元结构的间距选择为在该结构中通过激发能量所产生的表面等离子激元波的大约一半波长。当形成为谐振结构时，表面等离子激元结构可沿周期性表面等离子激元结构的方向而累积并谐振激发能量。这种谐振行位可以增强在样品阱内部或者与样品阱相邻位置的电磁能量，如图5-2D中所示。
图5-2D中示出了样品阱的底部和在周期性表面等离子激元结构周围的数字模拟的电磁场结果。表面等离子激元结构5-216是位于与其中形成有样品阱的材料3-230相邻的位置，并且与样品阱3-210的底部相邻。该表面等离子激元结构可采用光栅或圆形光栅的形式，该光栅在远离样品阱和在模拟区域外部的区域中以规则的间距重复。例如，可存在在3和50个之间表面等离子激元结构5-216的重复的光栅突起部。在样品阱3-210的底部，可看到高强度5-240的区域。与在包围在表面等离子激元结构正下方的区域上相比，在此区域中的强度已被增强达多于2倍。
图5-2E中示出了谐振表面等离子激元结构5-218的一个替代实施方式的正视图。根据一些实施方式，表面等离子激元结构可形成为周期性光栅或网格图案，并且可在多个层5-247中图案化。根据一些实施方式，可使样品阱3-210穿过多层5-247并且在谐振表面等离子激元结构5-218内部图案化。在一些实施例中，包括离散的导电元件5-222的谐振表面等离子激元结构示于图5-2F的平面视图中。在一些实施例中，谐振表面等离子激元结构可包括连续的格子图案5-250，如图5-2G中所示。介电填料5-252可位于导电材料5-250的空隙中，并且样品阱3-210可位于空隙中。
存在多种不同的可用于增强进入样品阱的耦合或影响来自样品阱内部的样品的发射的表面等离子激元结构。图5-2H中示出了表面等离子激元结构的又一个替代实施方式的平面视图。将该结构的正视图示于图5-2I。根据一些实施例，表面等离子激元结构可包括分布在样品阱3-210周围的环阵列。在一些实施例中，代替使用导电滑环5-260，表面等离子激元结构可包括导电层，孔的分布图案穿过该导电层而形成。这种结构可被称为“纳米天线”。
V.B.等离激元激发-耦合结构的制造
多种不同工艺可用于使与样品阱相邻的表面等离子激元结构图案化。图5-3A至图5-5E中示出了根据一些实施方式的与可用于形成与样品阱相邻表面等离子激元结构工艺步骤相关的结构。现在参照图5-3A，用于形成表面等离子激元结构的工艺可包括在位于掩蔽层5-330上的抗反射涂层(ARC)5-320上形成抗蚀剂层5-310。根据一些实施例，可将这些层设置在透明介电层3-235上。抗蚀剂层5-310可包括光致抗蚀剂或者可被光刻图案化的电子或离子束抗蚀剂。根据一些实施方式，掩蔽层5-330可包括由无机材料(例如，硅或氮化硅或者任何其它合适材料)构成的硬掩模。
在一些实施例中，光刻工艺可用于抗蚀剂5-310的图案化，如图5-3B中所示。所选择的图案可包括将被用于形成期望的表面等离子激元结构的突起部或孔的布置。在抗蚀剂5-310显影的之后，将使ARC的区域暴露，并且可将图案刻蚀入ARC层5-320然后刻蚀入掩蔽层5-330。可将抗蚀剂和ARC从基板中剥去，并且所形成的结构可以是如图5-3C中所示。可将掩蔽层5-330用作刻蚀掩模，以便可通过选择性各向异性刻蚀将图案传递进入下面的介电层3-235，如图5-3D中所示。
然后，可使导电材料3-230或者包含导体的各层的材料沉积在该区域的上方，如图5-3E中所示。任何合适的导电材料可以是用于形成表面等离子激元结构，无论它是否以分离层的形式由材料3-230沉积而成。例如，在一些情况下，第一导电材料可以其中形成有表面等离子激元结构的材料3-230的基层的形式而沉积。可用于形成表面等离子激元结构的材料的例子包括但不限于：Au、Al、Ti、TiN、Ag、Cu、及其合金或组合层。
可利用任何合适的沉积工艺(包括但不限于：物理沉积工艺或化学气相沉积工艺)使材料3-230或材料的层沉积。在一些实施方式中，材料3-230可具有在大约80nm和大约300nm之间的厚度。在一些实施例中，可使材料3-230平面化(例如，利用CMP工艺)，尽管平面化是不必要的。可利用本文中结合制作样品阱所描述的任何适当工艺在材料3-230中形成一个样品阱。
本发明人已认识到根据图5-3A至图5-3E中所示的步骤形成表面等离子激元结构会要求样品阱准确地对准到表面等离子激元结构。例如，包括同心光栅的表面等离子激元结构，如图5-2C中所示，会要求样品阱3-210准确地对准到表面等离子激元结构5-214的中心。为避免与这种准确对准相关的制造困难，本发明人已开发出图5-4A至图5-5E中所示自对准工艺。
现在参照图5-4A，用于形成表面等离子激元结构和自对准到表面等离子激元结构的样品阱的工艺可包括在透明介电层3-235上形成掩蔽层5-410。根据一些实施方式，掩蔽层可包括由无机材料(例如硅或氮化硅)所构成的硬掩模。掩蔽层5-410的厚度可以是大致等于样品阱3-210的期望高度。例如，根据一些实施方式该掩蔽层的厚度可以是在大约50nm和大约200nm之间，尽管在其它实施方式中可采用其它厚度。
可使掩蔽层5-410图案化从而形成具有表面等离子激元结构的期望图案的空隙5-430，该表面等离子激元结构将在介电层3-235中图案化。可利用任何合适的光刻工艺(例如，光刻、电子束光刻、离子束光刻、EUV光刻、X射线光刻)完成掩蔽层5-410的图案化。所形成的结构可以是如图5-4B中所示。该结构可包括中心柱5-420，该中心柱将被用于随后形成自对准样品阱。
然后，可使抗蚀剂5-440(例如，光致抗蚀剂)在图案化掩蔽层5-410上图案化，如图5-4C中所示。用于使抗蚀剂5-440图案化的对准(例如，掩模与基板的对准)无需是高度准确的，只要求抗蚀剂5-440覆盖中心柱5-420并且不覆盖将被用于形成表面等离子激元结构的空隙5-430。
根据一些实施方式，然后可利用选择性各向异性刻蚀来刻蚀介电层3-235并且将表面等离子激元结构的图案传递入该介电层，如图5-4D中所示。然后，可利用选择性各向同性刻蚀来去除掩蔽层5-410的暴露部分。例如，各向同性刻蚀可以是湿法刻蚀，尽管在一些实施方式可采用各向同性的干法刻蚀。因为抗蚀剂5-440覆盖中心柱5-420，所以该中心柱将不被刻蚀并且仍然在基板上，如图5-4E中所示。然后，可将抗蚀剂5-440从基板中剥去，从而使柱5-420暴露，如图5-4F中所示。
根据一些实施方式，然后可使金属导电材料3-230或者包括导电材料的材料的堆沉积在该区域的上方，如图5-4G中所示。然后，可通过柱的选择性湿法蚀刻再剥离罩盖，而将对中心柱5-420和在该柱上方的沉积材料去除；中心柱的去除留下自对准到下面的表面等离子激元结构5-450的样品阱。
替代工艺可用于形成被自对准到表面等离子激元结构的样品阱，并且示于图5-5A至图5-5E。根据一些实施方式，可利用任何合适的光刻工艺，将一个或多个导电层5-510、5-520在透明介电层3-235上图案化，如图5-5A中所示。在一些实施例中，第一层5-510可包含铝，第二层5-520可包含氮化钛，尽管其它材料组合可使用于各种实施方式。根据一些实施方式，一个或多个层的总厚度可大致等同于样品阱的期望的高度。图案化可形成样品阱3-210、和与一个或多个金属层中的样品阱相邻的空隙5-525。可将该空隙布置在期望的表面等离子激元结构的图案中。
在一些实施例中，可对介电层3-235进行刻蚀，从而将表面等离子激元结构和样品阱3-210的图案传递进入介电层，如图5-5B中所示。根据一些实施方式，进入介电层的刻蚀深度可以是在大约20nm和大约150nm之间。可使抗蚀剂5-440图案化从而覆盖样品阱，如图5-5C中所示。用于使抗蚀剂图案化的对准需是高度准确的，并且仅需覆盖样品阱并且不覆盖将用于形成表面等离子激元结构的与介电层3-235的刻蚀区域相邻的区域。
如图5-5D中所示，可利用任何合适的沉积工艺使导电材料5-512、或者包含导体的材料的层沉积在该区域的上方。材料5-512可填充介电层的刻蚀区域，并且可在一个或多个层5-510、5-520的上方延伸。然后，可根据剥离工艺，讲抗蚀剂5-440和覆盖抗蚀剂的材料去除。图5-5E中所示的所形成的结构留下自对准到周围的表面等离子激元结构的样品阱。该样品阱包括凹穴3-216。
在一些实施方式中，可将图5-5A至图5-5E中所示的工艺用于形成不具有凹穴3-216的样品阱。例如，在对介电层3-235进行刻蚀之前，可使抗蚀剂5-440在样品阱3-210的上方图案化。然后可对介电层3-235进行刻蚀，该介电层将把表面等离子激元结构的图案传递至介电层，但不形成凹穴。然后，可以如图5-5D和图5-5E中所示的方式实施该工艺，从而形成不具有凹穴的自对准样品阱。
V.C.幅度/相位激发耦合结构
除了表面等离子激元结构或作为其替代，可在样品阱3-210的附近图案化其它结构，以便增加在样品阱内部的激发能量。例如，一些结构可改变入射激发场的相位和/或幅度，从而增加在样品阱内部的激发能量的强度。图5-6A中示出了薄损耗膜5-610，该膜可用于改变入射激发辐射的相位和幅度并且增加在样品阱内部的电磁辐射的强度。
根据一些实施方式，薄损耗膜可形成激发辐射的相长干涉，从而导致在样品阱的激发区内部的场增强。图5-6B中示出了在样品阱上的激发辐射入射的数值模拟，其中已在与样品阱紧邻的位置形成薄损耗膜5-610。就模拟而言，样品阱具有大约80nm的直径，并且形成于具有约200nm厚度的金的金属层中。样品阱包括SCN，并且抑制激发辐射经过样品阱的传播。薄损耗膜5-610具有大约10nm的厚度，是由锗构成，并且覆盖包含二氧化硅的下面的透明介电。薄损耗膜延伸经过样品阱的进入孔。模拟表明在样品阱的进入孔处的激发辐射的强度是最高值。在该亮域5-620中的激发辐射的强度比样品阱的左和右侧大两倍的强度值。
薄损耗膜可有任何合适的材料制成。例如，薄损耗膜可由其中折射率n是与材料的消光系数k大致相同数量级的材料所制成。在一些实施方式中，薄损耗膜可由其中折射率n使在该材料的消光系数k的值的大约差两个数量级以内的材料所制成。在可见波长处的这种材料的非限制性例是锗和硅。
薄损耗膜可具有任何合适的厚度，该厚度可取决于特征波长或者与激发源或多个源相关的波长。在一些实施方式中，薄损耗膜可具有在大约1nm和大约45nm之间的厚度。在其它实施方式中，薄损耗膜可具有在大约15nm和大约45nm之间的厚度。在其它实施方式中，薄损耗膜可具有在大约1nm和大约20nm之间的厚度。
将薄损耗膜对来自其中形成有样品阱的材料3-230的反射的影响、在薄损耗膜内部的激发能量损失、和在材料3-230内部的激发能量损失示于图5-6C中。在绘出的一条曲线代表反射率曲线5-634，并且显示来自材料3-230和薄损耗膜5-610的发射率当薄损耗膜的厚度从0nm变化到100nm时如何变化。根据所模拟的实施方式，在大约25nm处反射率达到最小值。基于激发能量的特征波长及用于薄损耗膜的材料和材料3-230，反射率将在不同的厚度处达到最小值。在一些实施例中，对薄损耗膜的厚度进行选择，使得反射率大致在其最小值。
在一些实施方式中，可将薄损耗膜5-610与样品阱3-210和材料3-230间隔，如图5-6D中所示。例如，可在薄损耗膜的上方形成薄介电层5-620(例如，氧化硅SiOx)，可在与介电层5-620相邻的位置形成样品阱3-210。根据一些实施方式介电层5-620的厚度可以是在大约10nm和大约150nm之间，尽管在一些实施方式中可采用其它厚度。
尽管被图示为单层，但薄损耗膜可包括两种以上材料的多层。在一些实施例中，可在与样品阱3-210相邻的位置，形成包括薄损耗膜5-610和介电层5-620的交替层的多层堆，如图5-6E中所示。根据一些实施方式，在各层的堆中的薄损耗膜5-610的厚度可以是在大约5nm和大约100nm之间，在该堆内部的介电层5-620的厚度可以是在大约5nm和大约100nm之间。在一些实施例中，多层堆可包括具有在大约2nm和大约8nm之间厚度的二氧化硅层，具有在大约5nm和大约20nm之间厚度的硅层、和具有在大约2nm和大约12nm之间厚度的锗层，尽管在其它实施方式中可采用其它厚度。在一些实施例中，该多层堆可包括二氧化硅层(厚度大约4.2nm)、硅层(厚度大约14.4nm)、和锗层(厚度大约6.5nm)，尽管在其它实施方式中可采用其它厚度。
薄损耗膜可由显示入射辐射的至少一些损失的任何合适材料所制成。在一些实施方式中，薄损耗膜可包含半导体材料，例如硅和锗，尽管可采用其它材料(例如，SiGe、Ga、N、C、GaN、InP、AlGaN、InGaP等)。在一些实施例中，薄损耗膜可包含无机材料或金属。在一些实施方式中，薄损耗膜可包括合金或者化合物半导体。例如，薄损耗膜可包括包含Si(57.4重量％)、Ge(25.8重量％)、和SiO2(16.8重量％)的合金，尽管在其它实施方式中可采用其它比率和组成。
根据一些实施方式，可利用任何合适的均厚沉积工艺(例如物理沉积工艺、化学气相沉积工艺、旋涂工艺、或者其组合)在基板上形成薄损耗膜。在一些实施方式中，可在沉积之后对薄损耗膜进行处理，例如烘烤、退火和/或实施离子注入。
此外或者可替代地，可利用其它相位/幅度改变结构来增强在样品阱内部的激发能量。根据一些实施例并且如图5-7A中所示，反射堆5-705可与样品阱3-210间隔。在一些实施方式中，反射堆可包括具有交替折射率的材料的介电堆。例如，第一介电层5-710可具有第一折射率，第二介电层5-720可具有不同于第一折射率的第二折射率。在一些实施方式中，反射堆5-705可显示对激发辐射的高反射率，并且显示对来自在样品阱内部的发射物的辐射发射的低反射率。例如，反射堆5-705可显示大于约80％的针对多激发辐射的反射率和低于约40％的针对来自样品的发射的反射率，尽管在一些实施方式中可采用其它反射率值。传输激发能量的介电层5-730可位于反射堆与样品阱之间。
根据一些实施例，图5-7A中所示的反射堆5-705可形成含有其中形成有样品阱3-210的材料3-230的谐振器或谐振腔。例如，该反射可与材料3-230间隔达大致等于在介电材料5-730内部激发辐射的波长的一半或其整数倍的距离。通过形成谐振器，激发能量可通过反射堆，谐振，并且在材料3-230与反射堆5-705之间的空间中聚积。这可以增加在样品阱3-210内的激发强度。例如，在谐振结构内部的强度在一些实施方式中可增加大于2倍，在一些实施方式中大于5倍，而在一些实施方式中大于10倍。
根据一些实施方式，形成于样品阱处的可谐振腔包括GT(Gires-Tournois)谐振器。在一些实施例中，谐振结构可包括线性谐振腔或环谐振器。在一些实施例中，谐振结构可包括形成于与样品阱相邻位置的分布式布拉格反射器。该分布式布拉格反射器可包括具有不同折射率的材料的交替层。在一些实施例中，谐振腔可包括微腔。该微腔可具有微米级尺寸。在一些方面，微腔可具有大致等于激发源的特征波长的一半或其整数倍(用谐振腔的折射率n进行修改)的尺寸。例如，微腔的尺寸可以是Mλ/2n，其中M为整数。
在样品阱的附近可形成另外的结构，如图5-7B和图5-7C中所示。根据一些实施方式，可在与样品阱3-210相邻的位置形成具有高于介电层5-730的第二折射率的第一折射率的介电栓塞5-740，如图5-7B中所示。该栓塞可采用具有大致等于样品阱的直径的直径的圆柱体的形状，尽管可采用其它形状和尺寸。由于其较高折射率，介电栓塞5-740可将激发辐射集中并引导至样品阱。
根据一些实施方式，可在有或没有反射堆5-705的情况下使用介电结构(如栓塞5-740)。这种介电结构可被称为介电谐振天线。该介质谐振天线可具有任何合适的形状，例如圆柱形、矩形、正方形、多边形、梯形、或角锥形。
图5-7C和图5-7D中示出了根据一些实施方式的可形成于样品阱3-210附近的光子带隙(PBG)结构。光子带隙结构可包括光学对比结构5-750的规则的阵列或点阵。根据一些实施方式，该光学对比结构可包含具有不同于周围介电材料的折射率的折射率的介电材料。在一些实施例中，光学对比结构5-750可具有不同于周围介质的损失值。在一些实施例中，样品阱3-210可位于在点阵中的缺陷处，如图5-7D中所示。根据各种实施方式，可将光子限制在缺陷的区域内，这能增强在样品阱处的激发能量的强度。由于光子带隙结构的限制可以是大致上在与基板表面垂直的两个维度上。当与反射堆5-705结合时，限制可以是在样品阱处的三个维度上。在一些实施方式中，可在没有反射堆的情况下，采用光子带隙结构。
已想到用于制造图5-6A至图5-7D中所示的激发耦合结构的各种方法。根据一些实施方式，可利用平面的沉积工艺形成需要薄平面膜(例如，交替折射率的介电膜)的结构。平面的沉积工艺可包括物理沉积(例如，电子束蒸发或溅射)或化学气相沉积工艺。例如，要求分离的埋入的形成于三维形状中的介电材料的结构，例如图5-7B中所示的介质谐振天线5-740或者图5-7C中所示的光学衬比结构5-750，可利用光刻图案化并且利用刻蚀工艺将图案刻蚀进入基板，并且利用随后的介电层沉积、和基板的平面化而形成。也可想到用于在样品阱3-210的附近形成介质谐振天线以及光子带隙结构的自对准处理技术。
V.D.幅度/相位激发耦合结构的制造
图5-8A至图5-8G中示出了与用于仅一个自对准工艺的工艺步骤相关的结构，该自对准工艺可用于形成光子带隙结构和如图5-7C中所示的自对准样品阱。根据一些实施方式，可首先使反射堆5-705形成于在介电层3-235上方的基板上，如图5-8A中所示。然后，可使第二介电层5-730沉积在反射堆的上方。介电层5-730的厚度可以是约等于该材料中的激发辐射的大约一半波长或其整数倍。然后，可实施结合图5-4A至图5-4E所描述的工艺步骤，从而在介电层5-730的上方形成柱5-420并且使用于光子带隙结构的刻蚀结构5-810图案化。这些刻蚀的结构可延伸进入介电层5-730并且任选地进入反射堆5-705。所形成的结构可以是如图5-8A中所示。
可将覆盖柱5-420的抗蚀剂5-440从基板中剥去并实施共形沉积从而用填充材料5-820填充刻蚀的结构，如图5-8B中所示。根据一些实施方式，填充材料5-820可以是与用于形成柱5-420的材料相同的材料。例如，填充材料5-820和柱5-420可由氮化硅构成，介电层5-730可包含氧化物，例如SiO2。
然后，可实施各向异性刻蚀从而对填充材料5-820进行回蚀。根据一些实施方式，可对该填充材料进行回蚀以使介电层5-730的表面暴露，从而形成如图5-8C中所示的结构。该刻蚀可留下柱5-830，该柱5-830包括原始柱5-420和从填充材料5-820中留下的侧壁5-822。
然后，可使抗蚀剂5-440可在基板上方图案化，如图5-8D中所示。例如，可将抗蚀剂涂覆于基板上，使孔在抗蚀剂中图案化，并且将抗蚀剂显影从而打开在柱5-830周围的抗蚀剂中的一个区域。孔与柱的对准无需高度准确，并且只需使柱5-83暴露并且不使埋在介电层5-730中的下面的光子带隙结构暴露。
在使柱5-830暴露之后，可利用各向同性刻蚀来减小该柱的横向尺寸。根据一些实施方式，所形成的柱形状可以是如图5-8E中所示。然后，可将抗蚀剂5-440从基板上剥去并且使材料3-230或各材料的层沉积在该区域的上方。在一些实施方式中，可利用CMP工艺对材料3-230进行回蚀，从而使该区域平面化，如图5-8F中所示。随后，可利用选择性干法湿法刻蚀来去除剩余的柱结构，从而留下样品阱3-210，如图5-8G中所示。如附图中所示，样品阱3-210自对准到在介电层5-730中的光子带隙结构图案化。
作为一个替代工艺，填充材料5-820可包括与用于形成柱5-420的材料所不同的材料。在此工艺中，可省略与图5-8D和图5-8E相关的步骤。在材料3-230的沉积和平面化之后，如图5-8F中所示，可实施选择性刻蚀以去除柱5-420。这留下作为样品阱3-210衬里的填充材料5-820的侧壁。
V.E.非辐射激发耦合结构和制造
本发明人也已想到用于将激发能量非辐射耦合到在样品阱内部的样品的结构。将非辐射耦合结构的仅一个实施方式示于图5-9A。根据一些实施方式，非辐射耦合结构可包括形成于与样品阱3-210紧邻位置的半导体层5-910。半导体层5-910在一些实施方式中可以是有机半导体，或者在一些实施方式中是无机半导体。在一些实施例中，凹穴3-216可以或者可以不形成于半导体层中。根据一些实施方式半导体层5-910可具有在大约5nm和大约100nm之间的厚度，尽管在一些实施方式中可采用其它厚度。根据一些实施例，来自激发源的激发辐射或光子5-930可撞击到半导体层5-910上而产生激子5-920。这些激子可扩散到样品阱的表面，其中它们可非辐射地再结合并且将能量传递至与样品阱的壁相邻的样品。
图5-9B中示出了其中可利用半导体层5-912来非辐射地将来自激发能量的能量递至样品的另一个实施方式。在一些实施方式中，半导体层5-912可形成于样品阱的底部或者在样品阱3-210的凹穴中，如附图中所示。根据一些实施方式，可利用定向沉积工艺半使导体层5-912形成于样品阱中，如本文中结合用于使粘附剂沉积在样品阱的底部的工艺步骤所描述。根据一些实施方式，半导体层5-912可具有在大约5nm和大约100nm之间的厚度，尽管在其它实施方式中可采用其它厚度。入射辐射可在半导体层的内部产生激子，然后这些激子可扩散到样品阱3-210的底面。然后，这些激子可非辐射地将能量传递至在样品阱内部的样品。
本发明人也已想到用于将激发能量传递至样品的多条非辐射路径。根据一些实施方式并且如图5-9C中所示，可以使能量传递颗粒5-940沉积在样品阱的内部。该能量传递颗粒在一些实施方式中可包括量子点，或者在一些实施方式中可包括分子。在一些实施例中，可利用连接分子将能量传递颗粒5-940官能化到样品阱的表面。可在与样品阱相邻的位置或者在样品阱的内部，形成薄的半导体层5-910，并且可利用入射到半导体层上的激发辐射在半导体层内部产生激子，如附图中所示。这些激子可扩散到样品阱的表面，并且非辐射地将能量传递至能量传递颗粒5-940。然后，能量传递颗粒5-940可非辐射地将能量传递至在样品阱内部的样品3-101。
根据一些实施例，在样品阱内部可存在多于一个的能量传递颗粒5-940。例如，可以使能量传递颗粒5-942的层沉积在样品阱的内部，例如图5-9C中所示的样品阱。
图5-9D中示出了沉积在与电激发的半导体层4-510相邻的样品阱底部的能量传递颗粒5-942的层。在半导体层4-510内部所产生的激子可非辐射地将能量传递至能量传递颗粒5-942，该能量传递颗粒可相应地非辐射地将能量传递至在孔内部的样品3-101。在本文中结合图4-5A对图5-9D中所示的结构进行了描述。
在一些实施例中，可使能量传递颗粒5-942或单个能量传递颗粒5-940沉积于样品阱的底部，如图5-9E中所示。该能量传递颗粒或多个颗粒可辐射地或非辐射地将激发能量传递至在孔内部的样品3-101。例如，能量传递颗粒可吸收入射辐射从而形成能量传递颗粒的激发状态，然后可辐射地或非辐射地将能量传递至样品3-101。
在一些实施例中，能量传递颗粒可吸收入射激发能量，然后在不同于被吸收的激发能量波长的波长处重新发射辐射能量。然后，可利用重新发射的能量来激发在样品阱内部的样品。图5-9F中示出了与下转换能量传递颗粒相关的光谱图。根据一些实施方式，下转换能量传递颗粒包括可吸收短波长辐射(较高能量)并发出一个或多个较长波长的辐射(较能量)的量子点。在图中用虚线示出了对于具有在6至7nm之间半径的量子点的示范性的吸收曲线5-952。该量子点可发出由曲线5-954所表示的第一辐射带、由曲线5-956所表示的第二辐射带、和由曲线5-958所表示的第三辐射带。
在一些实施例中，能量传递颗粒可对来自激发源的能量进行上转换。图5-9G中示出了与来自能量传递颗粒的上转换相关的光谱。根据一些实施方式，可用在大约980nm处的辐射来激发一个量子点，然后重新发射成三个光谱带中的一个，如图中所示。第一带可以大约483nm为中心，第二带可以大约538nm为中心，第三带可以大约642nm为中心。来自量子点的重新发射的光子比用于激发量子点的辐射的光子具有更多的能量。因此，对来自激发源的能量进行上转换。可利用一个或多个的发射光谱带来激发在样品阱内部的一个或多个样品。
可将激发耦合结构的任何一个或多个的前述实施方式包括在集成装置的一个实施方式中。
VI.发射耦合
可在样品阱与一个像素中的相应传感器之间形成一个或多个发射耦合部件，以便改进传感器对来自样品阱的发射能量的收集。发射耦合部件可改进发射能量信号与背景信号的信-噪比，从而改进标签的检测，例如用于对样品进行分析的目的。根据一些实施方式，发射耦合部件可构造成在空间上引导和/或在空间上分离不同特征波长的发射能量。
在一些实施例中，发射耦合部件可将来自样品阱的激发能量引导至在像素内部的一个或多个传感器段。在一些实施方式中，对与样品相关的阱发射耦合结构的位置进行选择，从而以特定的方式将来自样品阱的发射能量引导至一个或多个传感器段。例如，发射耦合结构可构造成将发射能量引导进入辐射分布图案，该辐射分布图案具有取决于由标签发射的特征波长的形状。传感器可构造成辨别不同的空间分布图案并产生信号，可以对这些信号进行分析以便在不同的图案之间进行区别。因此，各自在不同光谱带内发射的多个不同标签可利用它们的各自辐射图案加以辨别，该辐射图案是当发射耦合到形成于与样品阱相邻位置的发射耦合结构并且受到该耦合结构影响时形成。其它部件(例如滤波器)可被包括在一个像的素内部并且可减小背景辐射(例如，激发能量及与来自样品的发射无关的其它能量)。
VI.A.表面光学部件
发射耦合部件或结构可以是形成于像素的内部并且位于样品阱的附近(例如，在一些实施例中，在与样品阱相隔大约5微米内)。这些发射耦合部件可被称为“表面光学部件”并且可支撑表面等离子激元。在各种实施方式中，发射耦合部件可构造成与来自在样品阱内部的样品的发射耦合并且影响或改变该发射。在一些实施方式中，表面光学结构可形成于在集成装置的一个像素的内部的两层之间的界面处。例如，一些发射耦合部件可形成于在其中形成有样品阱的层与位于样品阱的进入孔端的相邻层之间的界面处。在一些情况下，与样品阱相邻的层是介电层，尽管可将其它材料(例如，损耗膜、半导体、透明导体)用于相邻的层。
表面能量耦合元件可以是被来自样品阱的辐射发射所激发并与之相互作用的表面光学结构。该表面光学结构可构造成针对不同特征波长的发射能量形成不同的空间辐射图案。
可对表面光学结构的表征尺寸，例如光栅周期、特征结构尺寸、或与样品阱的距离进行选择以将发射能量动量矢量的平行分量最大地耦合进入表面等离子激元的表面波动量矢量。根据一些实施方式，例如，可使发射能量动量矢量的平行分量与用于由该结构所支持的表面等离子激元的表面波动量矢量匹配。在一些实施方式中，可对样品阱与表面光学结构的边缘或特征结构之间的距离d进行选择，从而在所选择的方向上引导来自样品阱的发射能量，例如垂直于该表面或者从垂直于该表面倾斜角度θ。例如，为了在垂直于该表面的方向上引导发射，距离d可以是表面等离子激元波长的整数倍。在一些实施方式中，为了以与垂直于表面的方向呈角度θ引导发射，可将距离d选择成是表面等离子激元波长的分数或者其波长模数。
在操作中，发射耦合部件和样品阱可构造成增加从样品阱朝向含有样品阱的像素中的一个或多个传感器段辐射的发射能量的量。在没有发射耦合部件的情况下，被激发的样品可以半壳或朗伯分布发射辐射，主要是由于其中形成有样品阱的的层的存在。如果样品阱允许发射能量的传播，那么一些发射可进入主体试样。如果样品阱包括ZMW，例如发射在传感器的方向上可以大致为朗伯分布。在样品阱处添加发射耦合部件可形成可显著不同于朗伯分布的高度各向异性的发射分布，并且该分布图案可取决于发射波长。
根据一些实施方式，发射耦合结构可以第一方向和/或以第一特征空间图案耦合来自样品阱的在第一特征波长处的辐射发射能量。例如，耦合的能量可在第一方向上以变窄的各向异性的辐射图案被引导。在一些实施方式中，发射耦合结构还能以不同于第一方向和/或第一特征空间图案的第二方向和/或第二特征空间图案耦合来自相同样品阱的在第二特征波长处的辐射发射能量。也能以变窄的各向异性的辐射图案引导第二发射。在一些实施方式中，在垂直于形成表面光学结构的表面的变窄的波瓣中引导具有第一特征波长的辐射，并且以与垂直于该表面呈角度地在环形波瓣中引导第二特征波长的辐射。对于相同发射耦合结构，可在其它特征波长处形成其它空间分布图案。
发射耦合结构的一个非限制性例是同心光栅，如图6-1A中所示。根据一些实施方式，同心光栅结构可形成于集成装置的一个像素中，并且构造成将发射能量朝向在该像素内部的一个或多个传感器段引导。同心光栅可包括布置为牛眼图案、形成于样品阱的周围的圆形的环或者突起部。该同心光栅结构可与来自样品阱的发射耦合从而改善来自样品阱的发射能量的传播及在该像素内部的一个或多个传感器段处的发射能量的集中。
将发射耦合结构的同心圆形光栅6-102的一个实例示于图6-1A。该圆形光栅可包括任何合适的数量的环，并且图6-1A中所示的环的数量是非限制性例。该圆形光栅可包括从导电膜的表面突出的环。例如，圆形光栅可形成于样品阱层形成与样品阱层下面的与介电层的界面处。样品阱层可以是导电材料，并且同心光栅可通过在导电材料与介电层之间的界面处使光栅结构图案化而形成。圆形光栅的环可采用规则的周期性间距，或者在各环之间可具有不规则或周期性间距。样品阱可以是位于圆形光栅的中心或者靠近该中心。在一些实施方式中，样品阱可以是偏心地位于圆形光栅中并且可位于与光栅的中心相隔某个距离处。
在一些实施方式中，光栅型发射耦合部件可包括螺旋形光栅。将螺旋形光栅6-202的一个实例示于图6-1B。螺旋形光栅6-202在一些实施方式中可包括进入导电膜中的螺旋形孔，或者根据一些实施方式可包括形成于导电层上的螺旋形突起部。可将任何合适的尺寸的螺旋形光栅用于形成螺旋形光栅。
形成于与样品阱相邻位置的光栅结构(如图6-1A或图6-1B中所示)可将来源于样品阱的发射形成不同的空间分布格局。将由于光栅的影响而形成的可能空间分布格局的例子示于图6-2A至图6-2D。例如，集成装置的层6-306可容纳样品阱，其中同心光栅结构6-302位于在样品阱的下面。当由样品阱中的样品发出具有第一特征波长的发射能量时，发射能量与同心光栅耦合并且形成图6-2A中所示的第一空间分布格局6-304。此外，当由样品阱中的一个样品发出具有第二特征波长的发射能量时，可形成第二分布图案，例如图6-2B中所示的分布图案6-404。类似地，图6-2C中示出了用于具有第三特征波长的发射能量的第三空间分布格局6-504，图6-2D中示出了具有第四特征波长的第四空间分布图案6-604。可由在该像素内部的空间上分离的传感器段对不同的空间分布格局进行检测，以便在第一、第二、第三、和第四特征波长之间进行区别。
表面光学部件或表面等离子激元结构的另一个例子是纳米天线结构，将其一个实例示于图6-3A。纳米天线结构可构造成在空间上引导和/或在空间上分离不同特征波长的发射能量。在一些实施方式中，对纳米天线结构相对于样品阱的位置进行选择，从而将来自样品阱的发射能量以特定的方式朝向一个或多个传感器段引导。纳米天线可包括构造当被发射能量激发时形成定向辐射图案的纳米级的偶级天线结构。该纳米天线可分布于样品阱的周围。该定向辐射图案可由天线电磁场求和而产生。在一些实施方式中，定向辐射图案可有天线电磁场的求和而产生，其中该电磁场是直接地从样品中发射。在一些实施例中，直接地从样品中发出的电磁场可由与纳米天线结构相关联的表面等离子激元波所传递。
可对形成纳米天线结构的单个纳米天线的尺寸进行选择，以便获得整体纳米天线结构形成一个或多个发射能量的特定分布图案的组合能力。例如，在纳米天线结构内，单个纳米天线的直径可不同。然而，在一些情况下，在纳米天线组内，这些直径可以是相同的。在其它实施例中，可在整个的纳米天线结构中采用一些所选择的直径。一些纳米天线可分布在半径R的圆圈上并且一些可在径向方向从圆圈中位移。一些纳米天线可以是均等地间隔在半径R的圆圈(例如，定心在相等的极角增量上)周围，并且一些可在圆圈周围位移相等的间距。在一些实施方式中，可将纳米天线以螺旋形构造布置在样品阱周围。此外或可替代地，纳米天线的其它构造是可行的，例如在样品阱周围的矩阵阵列、十字形分布、和星形分布。单个纳米天线可以是除圆形外的形状，例如正方形、矩形、十字星、三角形、蝴蝶结、环形环、五边形、六边形、多边形等，在一些实施方式中，孔或环的周长可以大致是分数波长的整数倍，例如(N/2)λ。
纳米天线阵列可将来自样品的发射能量引导进入具有空间图案的集中辐射波瓣，该空间图案取决于发射能量的特征波长。当样品发射能量时，它可激发表面等离子激元，这些表面等离子激元从样品阱传播至分布在样品阱周围的纳米天线。然后，表面等离子激元可激发辐射模式或在纳米天线处的偶极发射物，这些偶极发射物在垂直于样品阱层的表面的方向上发射辐射。激发模式的相位或者在纳米天线处的偶极将取决于纳米天线与样品阱的距离。对在样品阱与单个纳米天线之间的距离的选择可控制从纳米天线中所发出辐射的相位。在纳米天线处所激发的空间辐射模式将取决于纳米天线的几何形状和/或尺寸。对单个纳米天线的尺寸和/或几何形状的选择可控制从纳米天线中所发射的空间辐射模式。来自阵列中的所有纳米天线和在一些情况下来自样品阱的因素可决定形成辐射图案的总体辐射波瓣或波瓣。正如可以理解的，从单个纳米天线中发出的相位和空间辐射模式可取决于波长，因此形成辐射图案的总体辐射波瓣或波瓣也将取决于波长。电磁场的数值模拟可用于决定用于不同特征波长的发射能量的总体辐射波瓣图案。
纳米天线可包括在导电膜中的穴或孔的阵列。例如，纳米天线结构可形成于在导电样品阱层与下面的介电层之间的界面处。这些穴可包括分布在包围中心点的同心圆中的穴组。在一些实施方式中，一个样品阱位于该阵列的中心点，虽然在其它实施方式中样品阱可以是偏心的。各圆形分布的穴组可包括在圆形分布周围被布置成从最小到最大的一系列不同直径。在各组之间穴直径可以是不同的(例如，一组中的最小穴可大于另一组中的最小穴)，并且最小穴的位置可以是取向在用于各组圆圈的不同极角上。在一些实施方式中，在纳米天线中可存在一至七组的圆形分布穴。在其它实施方式中，可存在多于七个的组。在一些实施方式中，穴可以不是圆形，但可以是任何合适的形状。例如，这些穴可以是椭圆形、三角形、矩形等。在其它实施方式中，穴的分布可以不是圆形，但可形成螺旋形形状。
图6-3A和6-3B中示出了由导电层中的穴或孔所组成的一个示例性纳米天线结构。图6-3A中示出了具有被穴6-122所包围的样品阱6-108的集成装置的表面的俯视平面视图。纳米天线孔大致分布在半径R的圆的周围。在此非限制性例中，沿穴组成的圆周，穴的直径逐步地增大。图6-3B中示出了沿线B-B的图6-3A中所示纳米天线的示意性正视图。样品阱层6-116可包含导体，并且包括是纳米天线结构的一部分的样品阱6-108和孔6-122。相邻的层6-118可以是介电材料和/或光学透明材料。
在一些实施方式中，纳米天线结构可包括多个圆盘。纳米天线结构的圆盘可形成为从导电材料的表面突出的导电圆盘。根据一些实施方式，该导电材料可与光学透明材料相邻。在一些实施方式中，纳米天线可分布在样品阱的周围。在一些情况下，纳米天线可分布在样品阱的周围，它们的中心大致在半径R的圆处。纳米天线阵列可包括大致分布在位于样品阱周围的不同半径的其它圆上的多组纳米天线。
图6-3C和图6-3D中示出了包括从导电层中突出的圆盘的纳米天线结构的一个示例性实施方式。图6-3C中示出了具有被圆盘6-224所包围的样品阱6-208的集成装置的表面的俯视平面示意图。纳米天线圆盘大致分布在半径R的圆的周围。在此非限制性例中，两个直径是用于圆盘，并且圆盘在纳米天线的圆周周围的这两个直径之间变换。图6-3D中示出了沿线D-D的图6-3C中所示纳米天线的示意性正视图。样品阱层6-216可包含导体，并且包括样品阱6-208和是纳米天线结构的部分的圆盘6-224。圆盘6-224从样品阱层6-216中突出达某个距离。在一些实施方式中，圆盘从样品阱层中延伸的距离可在纳米天线结构的内部变化。相邻的层6-218可包含介电材料和/或光学透明材料。样品阱层6-216和突出的圆盘可以是导电材料。
形成纳米天线结构的穴和/或圆盘可以是任何合适的图案或分布，使得来自样品阱的发射能量与纳米天线结构的一个或多个纳米天线耦合。将纳米天线结构的另一个实例示于图6-4A，该实例代表了其中可形成纳米天线的螺旋形图案。一个样品阱可位于样品阱层内部的相对于纳米天线结构6-312的位置6-308。当从样品阱中发出发射能量时，表面等离子激元可在纳米天线结构的该区域形成。图6-4B中示出了根据一些实施方式的基于在纳米天线结构附近的表面等离子激元的数值模拟的结果。这些结果也显示了电磁场强度以及纳米天线的孔。将在一个像素的内部形成纳米天线结构的纳米天线的其它示例性的图案和分布示于图6-4C至图6-4E。
纳米天线结构可用于区分在不同特征波长下的发射。对不同特征波长的发射能量，该纳米天线孔结构可产生从样品阱中以不同方向延伸出的辐射波瓣。基于发射能量的特征波长，这些辐射波瓣形成不同的空间分布格局。将由于具有位于样品阱下面的纳米天线结构而形成的可能空间分布格局的例子示于图6-5A至图6-5D。例如，在一个像素内部的层6-906可容纳具有位于与样品阱相邻位置的纳米孔结构6-902的一个样品阱。当由样品阱中样品发出具有第一特征波长的发射能量时，该发射能量与纳米天线结构中的纳米天线耦合，该纳米天线将发射能量引导进入图6-5A中所示的第一空间分布格局6-904。此外，当由样品阱中的样品发出具有第二特征波长的发射能量使，可形成第二分布图案，例如图6-5B中所示的分布图案6-1004。类似地，图6-5C中示出了用于发射具有第三特征波长的能量的第三空间分布图案6-1104，图6-5D中示出了具有第四特征波长的第四空间分布格局6-1204。在像素内部的空间上分离的传感器可对这些不同的空间分布格局进行检测，从而在第一、第二、第三和第四特征波长之间加以区别。
VI.B.远场光学部件
可以多种方式将从样品阱中的样品中发出的发射能量传输至一个像素传感器，下面详细地描述其一些例子。一些实施方式可采用光学和/或等离激元部件来增加将特定波长的光引导至传感器的一个或多个段的可能性。该传感器可包括用于同时地检测不同波长的发射能量的多个段。
图6-6A是根据一些实施方式的集成装置的单个像素的示意图，其中根据一些实施方式至少一个分选元件是用于将特定波长的发射能量引导至各自的传感器段。形成于导电材料6-603中的样品阱6-601接纳样品并且可发出发射能量6-604。为了清楚起见，图中未示出在样品阱处的任何光学和等离激元部件的细节。发射能量6-604行进经过介电材料6-605直到它到达分选元件6-607。分选元件6-607将发射能量6-604的波长耦合到空间自由度，由此将发射能量分离为其组成波长分量，该分量被称为经分选的发射能量。图6-6B中示意性地示出了发射能量6-604被划分进入四条经分选发射能量路径并经过介电材料6-609，四条路径各自与该像素的分传感器6-611至6-614相关联。这样，各传感器段可与光谱的不同部分相关，从而形成用于集成装置的各像素的光谱仪。
任何合适的分选元件6-607可用于分离不同的波长的发射能量。实施方式可使用光学或等离激元元件。光学分选元件的例子包括但不限于：全息光栅、相位掩模光栅、幅度掩模光栅、频率选择表面、衍射光学元件、和频偏菲涅耳透镜。等离激元分选元件的例子包括但不限于：相位纳米天线阵列、和等离激元准结晶体。
图6-6B是根据一些实施方式的集成装置的单个像素的示意图，其中至少一个滤波元件是用于将特定波长的发射能量引导至各自的分传感器并且防止其它波长的发射能量到达分传感器。如果图6-6B的部件类似于图6-6A的部件，则使用相同的附图标记。形成于导电材料6-603中的样品阱6-601接纳样品并且可发出发射能量6-604。为了清楚起见，图中未中示出在样品阱处的光学和等离激元部件的细节。发射能量6-604行进经过介电材料6-605直到它到达一个滤波元件6-621至6-624。滤波元件6-621至6-624各自可与传感器6-611至6-614的特定段相关，并且各自构造成传输各自波长的发射能量并且通过吸收发射能量(在图6-6B中未中示出)和/或反射发射能量而排斥其它波长的发射能量。在通过各自的滤波元件之后，经过滤的发射能量行进经过介电材料6-609并撞击到该像素的相应的分传感器6-611至6-614。这样，各分传感器与光谱的不同部分相关，从而形成用于集成装置的各像素光谱仪。
任何合适的滤波元件可用于不同波长的发射能量的分离。实施方式可使用光学或等离激元滤波元件。光学分选元件的例子包括但不限于：反射式多层介电滤波器或者吸收式滤波器。等离激元分选元件的例子包括但不限于：构造成在特定的波长处传输能量的频率选择表面、和光子带隙型晶体。
可替代地，或者除上述的分选元件和滤波元件外，可将另外的滤波元件放置在与各分传感器6-61至6-614相邻的位置。另外的滤波元件可包括薄损耗膜，该薄损耗膜构造成在用于特定波长的传感器或传感器段处形成用于特定波长的发射能量的相长干涉。薄损耗膜可以是单或多层的膜。薄损耗膜可以由任何合适的材料构成。例如，薄损耗膜可由其中折射率n是与消光系数k大致相同数量级材料所构成。在其它实施方式中，薄损耗膜可由其中折射率n是在与材料的消光系数k的值大约两个数量级差内的材料所构成。在可见波长处的这种材料的非限制性例是锗和硅。
薄损耗膜可以是任何合适的厚度。在一些实施方式中，薄损耗膜可具有1-45nm的厚度。在其它实施方式中，该薄损耗膜可具有15-45nm的厚度。在其它实施方式，薄损耗膜可具有1-20nm的厚度。图6-7A中示出了其中薄损耗膜6-711至6-714各自具有不同厚度的一个实施方式，该厚度至少部分地决定于与各分传感器6-61至6-614相关的波长。膜的厚度至少部分地决定了将选择性地通过薄损耗膜到达分传感器的不同波长。如图6-7A中所示，薄损耗膜6-711具有厚度d1，薄损耗膜6-712具有厚度d2，薄损耗膜6-713具有高度d3，薄损耗膜6-714具有厚度d4。各随后的薄损耗膜的厚度小于在前的薄损耗膜，使得d1>d2>d3>d4。
此外或可替代地，薄损耗膜可由具有不同特性的不同材料所构成，使得不同波长的发射能量在各自的分传感器处发生相长干涉。例如，可对折射率n和/或消光系数k进行选择，从而优化特定波长的发射能量的传递。图6-图7B中示出了具有相同厚度的薄损耗膜6-721至6-724，但各薄损耗膜是由不同材料构成。在一些实施方式中，可对薄损耗膜的材料和薄损耗膜的厚度两者进行选择，使得期望波长的发射能量相长干涉并且经过膜被传输。
可将发射耦合元件的任何一个或多个的前述实施方式包括在集成装置的一个实施方式中。
VII.传感器
本发明人已想到了传感器、传感器操作和信号处理方法的各种实施方式。根据一些实施方式，在一个像素处的传感器3-260可包括任何合适的传感器，该传感器能够接收来自样品阱中的一个或多个标签的发射能量并且产生是所接收发射的代表的一个或多个(例如，至少2、3、或4个)电信号。在一些实施方式中，传感器可包括至少一个、两个、三个或四个光检测器。各光检测器可包括形成于半导体基板中的p-n结。图7-1A中示出了可被制造在集成装置的像素3-100的内部的传感器的仅一个实施方式。
根据一些实施方式，传感器3-260可形成于集成装置的各有源像素3-100处。传感器可大致定心在样品阱3-210，并且与样品阱间隔达在大约1微米和大约20微米之间的距离。在样品阱与传感器之间可存在一个或多个透明层7-110，以便来自样品阱的发射可在没有明显衰减的情况下行进到传感器。根据一些实施方式，传感器3-260可在像素的基部形成于半导体基板7-120中，并且位于样品阱的与激发源(未图示)相同侧。
该传感器可包括一个或多个半导体结光检测器段。各半导体结可包括第一导电类型的穴。例如，各半导体结可包括形成于p-型基板中的n-型孔，如附图中所示。根据一些实施方式，传感器3-260可布置为牛眼检测器7-162，如图7-1B的平面视图中所示。第一光检测器7-124可位于传感器的中心，第二环形光检测器7-122可包围该中心光检测器。与穴的电接触可利用形成于第一或随后的金属化平面处的导电引线7-134并且利用导电通孔7-132而实现。在通孔的接触区域，可存在高度掺杂的半导体材料7-126的区域。在一些实施方式中，场氧化物7-115可形成于光检测器之间的表面处并且或者可覆盖一部分的各光检测器。在一些实施例中，可存在形成于与传感器3-260相邻的像素内部的另外的半导体器件7-125(例如，晶体管、放大器等)。在该像素内部，可存在另外的金属化平面7-138，7-136。
在一些实施例中，金属化平面7-136可延伸穿过大部分的像素并且具有在样品阱3-210下方的一个开口，以便来自样品阱的发射可以到达传感器。在一些情况下，金属化平面7-136可起参考电位或接地面的作用，并且还起光学阻挡的作用以防止至少一些背景辐射(例如，来自激发源或来自周围环境的辐射)到达传感器3-260。
如图7-1A和图7-1B中所示，可将传感器3-260划分成在空间上和电学上彼此分离的多个光检测器段7-122、7-124。在一些实施方式中，传感器3-260的各段可包括相反掺杂半导体材料的区域。例如，用于第一传感器段的第一电荷积累孔7-124可通过掺杂的基板的第一区从而具有第一导电类型(例如，n-型)而形成于第一壁的内部。该基板可以是p-型。用于第二传感器段的第二电荷积累孔阱7-122可通过掺杂基板的第二区从而具有第一导电类型而形成于第二壁的内部。第一和第二壁可被基板的p-型区分离。
多段的传感器3-260可以除牛眼布置外的任何合适的方式而布置，并且在传感器中可存在多于两个的段。例如，在一些实施方式中，多个光检测器段7-142可侧向地相互分离从而形成条形传感器7-164，如图7-1C中所示。在一些实施方式中，可通过将传感器的段7-144布置成象限图案而形成象限传感器7-166，如图7-1D中所示。在一些实施例中，弧段7-146可与牛眼图案结合而形成，如图7-1E中所示，从而形成弧段传感器7-168。另一个传感器构造可包括饼式件段，该饼式件段可包括布置在圆的分离段中的单个传感器。在一些情况下，传感器段可以是对称地布置在样品阱3-210周围或者不对称地布置在样品阱的周围。传感器段的布置并不仅限于前述的布置，可采用任何合适的传感器段的分布。
本发明人已发现象限传感器7-166、饼扇区传感器、或者类似的扇区传感器可以比其它传感器更有利地按比例制成较小的像素尺寸。象限和扇区检测器可占据较小的像素面积用于多个检测波长和传感器有效区域。象限和扇区检测器可与纳米天线阵列或者表面等离子激元结构接合使用，从而形成可由检测器辨别的不同的空间分布格局。可将传感器布置在各种几何构造中。在一些实例中，将传感器布置在正方形构造或六边形构造中。
本公开的传感器可独立地(或单独地)寻址。一个单独的可寻址传感器能够检测来自相应的样品阱的发射并且提供独立于其它传感器输出信号。单独的可寻址感器可以是可单独读取的。
在一些实施方式中，可通过在垂直堆中制造多个分离的传感器段7-148而形成叠加的传感器7-169，如图7-1F中所示。例如，这些段可位于另一个的上方，并且在叠加的段之间可以存在或者可以不存在绝缘层。各垂直层可构造成吸收特定能量的发射能量，并且通过不同能量的发射。例如，第一检测器可吸收并检测较短波长辐射(例如，来自样品的低于达约500nm的蓝光波长辐射)。第一检测器可使来自样品的绿光和红光波长发射通过。第二检测器可吸收并检测绿色波长辐射(例如，在大约500nm和大约600nm之间)并且使红色发射通过。第三检测器可吸收并检测红色发射。在一些实施方式中，可将反射膜7-149并入该堆中，以便将所选择波长带的光反向反射经过一个段。例如，膜可将未被第二段吸收的绿色波长辐射反向反射经过第二段从而提高其检测效率。
在垂直叠加的传感器段的一些实施方式中，在样品阱处可不包括发射耦合部件来形成取决于发射波长的样品发射的不同空间分布格局。根据一些实施方式，可用垂直叠加的传感器7-169通过分析来自其叠加段的信号的比率而实现光谱学不同的发射的辨别。
在一些实施方式中，传感器3-260的各段是由硅构成，尽管可采用任何合适的半导体(例如，Ge、GaAs、SiGe、InP等)。在一些实施方式中，一个传感器段可包括有机光电导膜。在其它实施方式中，量子点光检测器可用于传感器段。量子点光检测器可对基于量子点尺寸的不同发射能量做出相应。在一些实施方式中，不同尺寸的多个量子点可用于在从样品阱中所接收的不同发射能量或波长之间进行辨别。例如，第一段可由具有第一尺寸的量子点组成，第二段可由具有第二尺寸的量子点组成。在各种实施方式中，可利用常规CMOS工艺形成传感器2-260。
如上所述，在一些实施方式中，可将发射耦合部件制造成与样品阱相邻。这些发射耦合部件可以改变来自样品阱3-210内部的样品的发射从而形成取决于发射波长的样品发射的不同空间分布格局。图7-2A中示出了可由第一样品在第一波长处所形成的第一空间分布格局7-250的一个实例。例如，第一空间分布格局7-250可具有指向牛眼传感器7-162的中心段的一个显著的中心波瓣。仅作为一个例子，这种图案7-250可从被圆形光栅7-220发射耦合结构包围的样品阱产生，其中样品在大约663nm的波长处发射。入射到传感器上的突出图案7-252可以是如图7-2B中所示。
图7-2C中示出了根据一些实施方式，可由在相同样品阱中的在第二波长处发射的第二样品的产生的空间分布格局7-260。第二空间分布图案7-260可包括两辐射波瓣并且不同于第一空间分布图案7-250。根据一些实施方式，第二空间分布格局7-260的突出图案7-262可以是如图7-2D中所示。作为一个例子，第二空间分布格局7-260可由从被圆形光栅7-220发射耦合结构所包围的相同样品阱中形成，其中该样品在大约687nm的波长处发射。
根据一些实施方式，传感器3-260的各段可布置为检测特定的发射能量。例如，与样品阱相邻的发射耦合结构和传感器段可以组合地构造成提高特定发射能量之间的信号辨别。发射能量可对应于将使用于集成装置的所选择标签。作为一个例子，牛眼传感器7-162可以具有尺寸和/或位置被设计成更好的匹配来自样品的突出图案7-260、7-262的段，以便较高强度的区域更集中地落在传感器的有效段内部。可替代地或此外，发射耦合结构可构造成改变突出图案7-260、7-262使得强区域更加集中地落在传感器各段的内部。
尽管传感器3-260可包括两个段，但在一些实施方式中能够辨别来自样品的多于两个的光谱学不同的发射带。例如，各发射带可在传感器段上产生不同的突出图案并且获得来自传感器段的不同的信号组合。可对该信号组合进行分析以区分和识别发射带。图7-2E至图7-2H中示出了来自两段传感器3-260的信号组的数值模拟的结果，传感器3-260暴露于来自四个不同发射物的四个不同发射图案。这些发射图案被模拟成在四个波长(565nm、595nm、663nm、87nm)处产生，该四个波长来自具有形成在其相邻位置的圆形光栅的样品阱。正如可以看见的，来自两个传感器段的信号(或信号组)的各自是不同的，并且可以用于在在四个波长处的发射物之间进行区分。就该模拟而言，因为牛眼传感器7-162的外检测器段具有较大的面积，该检测器累积更多的信号。此外，撞击到在检测器之间的区域上的光产生载流子，这些载流子可朝向检测器段偏移并且导致来自两个段的信号。
在一些实施方式中，每个像素中可存在N个光检测器段，其中N可以是任何整数值。在一些实施方式中，N可以是大于或等于1并且小于或等于10。在其它实施方式中，N可大于或等于2且小于或等于5。可由N个检测器检测的可辨别样品发射(例如不同的来自不同发光标签的发射波长)的数量M可等于或大于N。根据一些实施方式，通过对来自各传感器段的信号的比率进行评估，可实现M个样品发射的辨别。在一些实施例中，可对接收信号的比率、和和/或幅度进行测量和分析，以判定来自样品阱的发射的特征波长。
在一些实施方式中，多于一个的发射物可在不同的特征波长处在给定的时间窗在样品阱3-210内部发射。传感器3-260可同时检测来自采用不同波长的多个发射的信号并且提供求和信号进行数据处理。在一些实施例中，多波长发射可以是可将来自传感器段信号值与另一组的进行辨别(例如，不同于图7-2E至图7-2H中所示的信号值)。可对这些信号值进行分析以辨别多波长发射已发生并且识别发射与相关的发射物的特定组合。
本发明人也已可想到并且分析了具有至少两个、三个、或四个同心段的牛眼传感器。将来自这些段的信号组绘制于图7-2I和图7-2J中，分别用于与图7-2G和图7-2H相关的相同发射条件。该四段牛眼传感器也显示可辨别信号，可对这些可辨别信号进行分析以识别在样品阱内部的特定发射物。
当在各传感器段处采用波长滤波时或者光谱分离为较高时，传感器的各段可基本上仅检测所选择的发射带。例如，可由第一段检测第一波长，可由第二段检测第二波长，可由第三段检测第三波长。
再次参照图7-1A，在一个像素2-205内部可存在另外的电子电路7-125，该电子电路可用于采集并读出来自传感器3-260的各段的信号。图7-3A和图7-3D示出了根据一些实施方式的可与多段传感器接合使用的电路。作为一个例子，信号采集电路7-310可包括用于各传感器段的三个晶体管。根据一些实施例，将三个晶体管的布置示于图7-3B。与各段相关的在电荷积累节7-311处的信号电平可由复位晶体管RST在电荷积累期之前进行复位，并且用于段的信号电平(由在电荷积累节点处的电荷的量所决定)可在电荷积累期的期间和/或结束时用读取晶体管RD进行读取。可将信号提供至处理器(未图示)进行分析以便辨别来自由N个空间上分离的检测器所检测的样品的M个不同发射波长的检测，如上所述。
根据一些实施方式，像素电路还可包括扩增和相关的双采样电路7-320。例如，该扩增和双采样电路可包括：构造成放大来自传感器段的信号的晶体管、以及构造成将在电荷积累节点处的电压水平复位并且当在传感器上面有没有发射辐射(例如，在样品阱处施加激发能量之前)时读取背景或“复位”在节点处的信号并且读取随后的发射信号的晶体管。
根据一些实施方式，相关的双采样是用于通过从检测的发射信号电平中减去背景或复位信号电平而降低背景噪声。所采集发射信号和与传感器各段相关的背景信号可被读取到列线7-330上。在一些实施方式中，将发射信号平面和背景信号被分时多工到共同的列线上。可存在用于各传感器段的分离的列线。来自列线的信号可用发电路7-340(可以是位于有源像素阵列的外部)进行缓冲和/或发，并且提供进行进一步处理和分析。在一些实施方式中，双采样信号的减去步骤是在离芯片的情况下进行，例如由系统处理器进行技术。在其它实施方式中，减去步骤可在芯片上或在基础仪器的电路中执行。
相关的双采样的一些实施方式可通过选择行进行样品而实施，其中与该行相关的传感器在采样期中具有集成信号负荷并且包含信号电平。这些信号电平可以同时地被读取到列线。在对集成信号电平进行采样之后，可得将所选择行中的所有像素复位并且立即采样。该复位电平可与在释放复位之后开始积累并且当再次选择相同的行时结束对帧时间的求和的下一个集成信号是相关的。在一些实施方式中，可将帧的复位值存储于芯片外，以便当信号已完成求和并且已被采样时，可减去存储的相关的复位值。
在一些实施方式中，具有多于两个的段的传感器3-260会需要另外的电路。图7-3C中示出了信号采集7-312、扩增7-320、和与四传感器相关的双采样电路。根据一些实施方式，可对来自两个以上段的信号进行分时多工到在像素处的共同信号通道中，如附图中所示。分时多工信号可包括用于噪声消除的各段的的采样的背景信号。此外，可将来自两个以上段的信号分时多工到共同的列线中。
根据一些实施方式，时间信号采集技术可用于减小来自一个或多个激发源的背景信号电平、和/或辨别来自与一个样品相关的不同发射物的不同发射。图7-4A中示出了根据一些实施方式的来自可用于对样品加标签的两个不同发射物的荧光发射和衰减。这两个发射具有明显不同的时间衰减特性。来自第一发射物的第一时间衰减曲线7-410可对应于共同的荧光分子(例如罗丹明)。第二时间衰减曲线7-420可以是第二发射物的特征，例如量子点或磷光发射物。两种发射物均显示在发射物的初始激发之后延续达一些时间发射衰减拖尾。在一些实施方式中，在一些实施方式中可对在发射衰减拖尾期间所采用的信号采集技术进行定时从而减小来自激发源的背景信号，并且在一些实施方式中在各发射物之间进行辨别。
根据一些实施例，在发射衰减拖尾期间可利用延时采样来减小由于来自激发源的辐射的背景信号。图7-4B和图7-4C中示出了根据一些实施方式的延迟采样。图7-4B中示出了来自激发源的激发辐射的激发脉冲7-440的时间演化、和且可来自在样品阱内部的被激发样品的随后的发射脉冲7-450。激发脉冲7-440可由于用驱动信号7-442驱动激发源达短时间段而产生，如图7-4C中所示。例如，驱动信号可在第一时间t1开始并且在第二时间t2结束。驱动信号(t2–t1)的时段可以是在约1皮秒和约50纳米秒之间，根据一些实施方式，尽管在一些实施例中可采用较短的时段。
在用于激发源的驱动信号结束之后的时间t3，在从时间t3延伸至时间t4的第二时间间隔期间，可将在像素处的传感器3-260(或传感器段)接通以在电荷积累节点7-311处的积累电荷(参照图7-3B)。第二时间间隔根据一些实施方式可在约1纳米秒和约50微秒之间，尽管在一些实施例中可采用其它的时段。如可以参照图7-4所见，电荷积累节点将采集由于发射样品然后由于激发源所导致的更多的信号变化。因此，可获得改进的信-噪比。
再次参照图7-4A，由于发射物的不同时间发射特性，因而在传感器处的相应的信号可在不同的时间达到峰值。在一些实施例中，在发射衰减拖尾期间所采用的信号采集技术可用于辨别不同的发射物。在一些实施方式中，时间检测技术可与空间和光谱技术(如上面结合图7-2所描述，例如)接合使用以辨别不同的发射物。
图7-4D至图7-4H中示出了如何可以将在传感器或传感器段处的双采样用于在具有不同时间发射特征的两个发射物之间进行辨别。图7-4D中示出分别了与第一发射物和第二发射物相关的发射曲线7-470、7-475。作为一个例子，第一发射物可以是常用的荧光团(例如罗丹明)，并且第二发射物可以是量子点或者磷光发射物。
图7-4E中示出了响应于图7-4D中的两个不同发射特性而产生的在电荷积累节点7-311处的动态电压水平。在本实例中，与荧光发射物相对应的第一电压曲线7-472由于较短的发射跨度可更快速地变化，并且在第一时间t1达到其最大值(或最小值，取决于该节点的极性)。第二电压曲线7-477由于第二发射物的较长的发射特性可更缓慢地变化，并且在第二时间t2达到其最大值(或最小值)。
在一些实施方式中，可在在样品激发之后两个时间t3、t4完成电荷积累节点的采样，如图7-4F中所示。例如，第一读信号7-481可用于在第一时间t3从电荷积累节点读出第一电压值。随后，第二读信号7-482可用于在第一读取和第二读取之间不使电荷积累节点复位的情况下在第二时间t4从电荷积累节点读出第二电压值。在时间t3和t4的第一次读取和第二次读取可发生在传感器的相同的电荷积累期期间和用于来自样品阱的发射期间。然后，将对两个采样信号值的分析用于识别两个发射物中的哪个提供检测的信号电平。
图7-4G中示出了来自可获得用于具有发射曲线7-470的第一发射物的第一次读取和第二次读取的第一信号组的一个实例，如图7-4D中所示。图7-4H中示出了来自可获得用于具有发射曲线7-475的第二发射物的第一次读取和第二次读取的第二信号组的一个实例，如图7-4D中所示。例如，用于第一发射物的图7-4F中所示的采样序列将对曲线7-472进行采样并且在两次读取时间处获得打大致相同的值。在第二发射物的情况下，图7-4F中所示的采样序列在两个读取时间对曲线7-477的两个不同值进行采样。来自两次读取时间的所形成的信号对在这两个发射物之间进行辨别，并且可进行分析以识别各发射物。根据一些实施方式，可可实施用于背景减法的双采样以便从第一和第二读取信号减去中背景信号。
在操作中，在来自待分析试样的数据采集之前，可对集成装置的传感器2-260是实施波长校准过程。该波长校准过程可包括使传感器接受具有特征波长的不同的已知能量，该特征波长可以或者可以不对应于可使用于集成装置的荧光团波长。在一个序列中可使用有不同的能量，因此可及记录校准信号用于各能量的传感器。然后，可将这些校准信号保存作为参考信号，该参考信号可用于工艺读取数据采集并且判定哪个发射波长或波长是由传感器所检测。
根据一些实施方式，传感器可包括形成于与样品阱3-210相邻位置的半导体结。该半导体结可以是如图4-5B或图4-5D中所示，例如。在一些实施例中，该半导体结可形成为多层结构，并且样品阱可形成于多层结构中，如图3-7F中所示，例如。在一些实施方式中，被激发样品可非辐射地将发射能量传递至形成于与样品阱相邻位置的半导体结利用FRET或DET，从而在半导体结处产生激子。该半导体结可包括p-n或p-i-n结，该结将所接收的能量转换成由与样品阱相关的CMOS电路所检测的电信号。在一些实施例中，量子点或分子可经由接头附接到半导体结并且可参与从被激发样品到半导体结的非辐射能量传递。
可将传感器的任何一个或多个的前述实施方式包括在集成装置的一个实施方式中。
VIII.仪器操作
可利用软件和/或硬件来控制仪器2-120。例如，可利用处理装置1-123对该仪器进行控制，例如ASIC、FPGA和/或执行软件的通用处理器。
图8-1中示出了根据一些实施方式的仪器2-120的操作的流程图。在用户已获得用于分析的试样之后，在步骤8-101用户开始新的分析。该可以通过经由用户界面2-125通过例如按下按钮向仪器2-120提供指示而完成。在步骤8-103，仪器2-120检查来自以前实施的分析的集成装置2-110是否仍然被插入仪器2-120中。如果判断旧的集成装置存在，那么在步骤8-105可将对激发源的电功率关闭，在步骤8-107促使用户利用用户界面2-125的指示拆除以前的集成装置并且步骤8-109仪器2-120等待旧的集成装置被拆除。
当用户将以前的集成装置拆除，或者如果仪器2-120在步骤8-103判断以前的集成装置已被拆除时，促使用户插入新的集成装置2-110以便在步骤8-111进行新分析。然后，在步骤8-113仪器2-120等待新的集成装置2-110被插入。当用户插入新的集成装置时，在步骤8-115利用用户界面2-125的指示促使用户将待分析试样置于集成装置2-110的暴露的上表面上并且也促使用户将在仪器2-120上的盖闭合。然后，在步骤8-117仪器2-120等待盖被闭合。当用户将盖闭合时，在步骤8-119可驱动激发源产生激发能量以便激发存在于集成装置2-110的样品阱中的试样的样品部分。在步骤8-121，有传感器2-122对来自样品的发射能量进行检测并且将来自传感器2-122的数据发送至处理装置2-123进行分析。在一些实施方式中，可将数据发送至外部计算装置2-130。在步骤2-123，仪器2-120检查数据采集是否完成。数据采集可在特定长度的时间之后、来自激发源或一个特定的靶的特定数量的激发脉冲已被识别之后完成。当数据采集完成时，在步骤8-125结束数据分析。
图8-2中示出了根据一些实施方式的自校准例程的一个实例。可在试样分析之前的任何合适时间，实施该校准例程。例如，可在由制造商将各仪器运送至最终用户之前完成。可替代地，最终用户可在任何合适的时间实施校准。如上所述，仪器2-120能够在从不同样品发出的具有不同波长的发射能量之间进行辨别。可用与例如用于正在进行分析的光学试样的标签分子的发光标签相关的各特定的光的颜色相关的的校准，对仪器2-120和/或计算装置2-130进行校准。这样，可确定与特定颜色相关的精确输出信号。
为了校准该装置，在一个时间将与单个发光标签相关的校准试样提供给仪器2-120。当用户将包括发出单个波长的发射能量的发光标签的试样放置在集成装置2-110上并且将集成装置2-110插入仪器2-120中时，自我校准开始于步骤8-201。利用用户界面2-125，用户指示仪器2-120开始自校准。在响应中，在步骤8-203，通过用激发能量照亮检测块2-110并且测量来自校准试样的单波长发射能量，仪器2-120执行校准分析。然后，仪器2-120可在步骤8-205将测量的检测图案保存在用于传感器阵列的各像素的传感器2-122的分传感器的阵列中。用于各发光标签的检测图案可认为是与发光标签相关的检测特征。这样，可将这些特征用作用于在随后的分析中对从未知样品中所接收数据进行分析的训练数据组。
然后。可为与单个发光标签相关的每个校准试样实施上述的校准例程。这样，像素阵列的各传感器2-122是与可用于在校准例程完成之后在步骤8-207中所实施的随后的分析期间判定发光标签在样品阱中的存在的校准数据是相关的。
图8-3中还中示出了根据一些实施方式的如何可以获得校准数据并且用于对数据进行分析。在步骤8-301，从传感器中获得校准数据。该可通过利用前述自我校准例程而完成。在步骤8-303，基于校准数据生成变换矩阵。变换矩阵传感器数据映射到样品的发射波长并且是m×n矩阵，其中m为具有不同发射波长的发光标签的数量，n为用于检测每个像素的发射能量的分传感器的数量。因此，变换矩阵的各列代表用于传感器的校准值。例如，如果每个像素存在四个分传感器和五个不同的发光标签，那么变换矩阵是4×5矩阵(即，四行和五列)并且各列与不同发光标签、与在自我校准例程期间从分传感器中获得的测量值相对应的列中的值是相关的。在一些实施方式中，各像素可具有其自己的变换矩阵。在其它实施方式中，可对来自至少部分的像素的校准数据进行平均计算，并且所有像素然后可使用基于该平均数据的相同变换矩阵。
在步骤8-305，从传感器中获得与生物测定相关的分析数据。这可在任何上述方法中完成。在步骤8-307，可利用变换矩阵和分析数据来确定发射能量的波长和/或发光标签的身份。这可以任何合适的方式完成。在一些实施方式中，将分析数据乘以变换矩阵的伪逆矩阵，从而形成m×1矢量。然后，可将与具有最大值的矢量分量相关的发光标签识别为存在于样品阱中的发光标签。实施方式并不局限于该技术。在一些实施方式中，为了防止当采用具有小值的逆矩阵时会发生的可能的异常状态，可实施约束优化的例程，例如最小二乘法或者最大可能性技术，以判定发光标签在样品阱中的存在。
利用校准数据对来自传感器的数据进行分析的前述方法可由任何合适的处理器实施。例如，仪器2-120的处理装置2-123可执行分析，或者计算装置2-130可执行该分析。
图8-2中示出了根据一些实施方式的集成生物分析装置212的像素进行前述相关的双采样的基础仪器控制。在数据采集的新帧的开始，将行位移寄存器复位。通过增加列寄存器，而读取来自以前的帧的像素复位值。同时，将当前帧像素采样电平存储于集成装置上的读取元件的内部。一旦达到待测量的期望数量的列，则将列寄存器复位。然后，来自当前帧的的像素采样电平是通过增加列寄存器并且在一个时间将八个像素的样品值输出至缓冲器而读取，在一些实施方式中，可将采样电平的第一帧删除。该缓冲器可位于集成装置外部的存储器中，或者在一些实施方式中可将它可以局部地容纳于集成装置上。一旦达到待测量的列的数量，则增加行寄存器。重复该工艺直到帧完成。当数据的帧结束时，再次用该变化开始该工艺，使得从样品平面的帧帧减去以前的帧复位水平。
IX.结论
已描述了集成生物分析装置的若干实施方式的若干方面，应当理解的是本领域的技术人员将容易地想到各种改变、修改和改进。这种改变、修改和改进意图是本公开的一部分，并且意图是在本发明的精神和范围内。虽然已结合各种实施方式和实施例描述了本发明，但意图是本发明并不局限于这种实施方式或实施例。相反，本发明包括各种替代、修改和等同物，正如本领域技术人员将理解的。
例如，可对实施方式进行修改从而包括上述的任何构造的激发源、能量耦合部件、靶区、和能量收集部件。此外，集成装置可用于对非生物样品进行定量分析。此外，本文中所描述的各种光学元件(例如波导、发射物、和腔)可用它们的光子晶体等效物替代；任何金属材料可用高度简并掺杂的半导体替代；可使用石墨烯来代替金属和/或半导体；可采用磷光来代替发光；并且任何单个功能层可用多个功能层代替。
虽然已描述或说明了各种实施方式，但本领域技术人员将容易地设想用于执行功能和/或获得结果和/或一个或多个的所描述的优点的多种其它方式和/或结构，并且各个这种的变型和/或修改被认为是在所描述实施方式的范围内。一般来说，本领域的技术人将容易地理解，所有所描述的参数、尺寸、材料、和构造意图是例子，并且实际参数、尺寸、材料、和/或构造将取决于本发明所应用的具体的一个或多个用途。本领域的技术人员将认识到或者能够确定使用不多于常规实验、所描述的具体实施方式许多等同物。因此，应该理解的是，前述实施方式是仅通过举例而给出，以及在所附权利要求及其等同物的范围内，可以除具体描述和权利要求以外的方式来实施本发明的实施方式。本公开的实施方式可涉及各单个特征、系统、系统升级、和/或方法描述。另外，两个以上的这种特征、系统、和/或方法的任意组合，如果这种特征、系统、系统升级、和/或方法不相互不一致，是包括在本公开的发明范围内。
此外，尽管可指出本发明的一些优点，但应当理解的是本发明的每个实施方式并不将包括每个所描述的优点。一些实施方式可不实施被描述为有利的任何特征。因此，前面的描述和附图仅仅是举例。
本申请所引用的所有文献和类似，包括但不限于专利、专利申请、论文、书籍、专著、和网页，无论这种文献和类似的材料的格式如何，它们的全部内容均明确地以参考的方式并入本文中。如果一个或多个并入本文中的文献和类似材料不同于本申请或者发生抵触，包括但不限于定义的术语、术语使用、所描述的技术等，则本申请起支配作用。
节标题只是为了组织的目的，而不应被理解成以任何方式限制所描述的主题。
在本公开中术语“程序”或“软件”可用于指代计算机代码或者计算机可执行指令组，该代码或指令组可以用于对计算机或其它处理器进行编程从而实施如上所述的本发明的各种方面。此外，应当理解的是，根据本实施方式的一个方面，一个或多个计算机程序当被执行以实施本发明的方法时无需存在于单个计算机或处理器中，但可以模块化方式分布于一些不同的计算机或处理器中以便实施本发明的各种方面。
术语“与相关的”、“与相关联的”，当于数据结构接合使用时，可在一些实施方式中用于描述数据结构的组合。例如，与第二数据相关的第一数据可表示将第一数据加入到含有第二数据的数据记录，反之亦然。“与相关的”可表示在一些实施方式中在第一和第二数据之间建立关系型数据结构。例如，可将第一数据输入表中。或者同将第一数据交叉引用或链接到第二数据的标识符而增强，即使可将第一和第二数据可存储于不同的数据存储器中。
术语“传输”，当结合数据结构使用时，可用于描述以下的一个或多个步骤：检索数据、在适合于传递的格式中准备数据、识别用于数据的至少一个目的地、和将数据提供至数据传输装置。
在描述用户交互式显示器的情况下，活动文本或按钮当被用户选择或点击时可改变它们的外观。例如，当被选择时可以任何合适的方式使活动文本或按钮可改变颜色或增亮，从而表明该本文或按钮已被选择。
另外，所描述的技术可以是具体化为方法，已提供了其至少一个例子作为该方法的部分而被执行的步骤可以任何合适的方式排序。因此，实施方式可被理解成其中按不同于所图示的顺序来执行步骤，这可包括同时地实施一些步骤，即即在说明性实施方式中被图示为连续的步骤。
本文中被定义和被使用的所有定义，应被理解成优先于词典定义、在以参考方式并入本文中的文件中的定义、和/或定义术语的通常含义。
本说明书和权利要求中所使用的不定冠词“一”和“一个”，除非明确地指出相反的情况，应被理解成表示“至少一个”。
在本说明书和权利要求中使用的短语“和/或”，应被理解成表示前后连接的元件中的“任一或两者”，即，在一些情况下结合地存在并且在其它情况下不结合地存在的元件。用“和/或”表示的多个元件应当被理解成采用相同的方式，即，如此结合的“一个或多个”的元件。除具体地被“和/或”从句所限定元件外的其它元件可任选地存在，无论是否与被具体限定的元件有关。因此，作为一个非限制性例子，“A和/或B”的引述，当结合开放的词语(例如“包括”)而使用时，在一个实施方式中可以指代仅有A(任选地包括除B外的元件)；在另一个实施方式中是指仅有B(任选地包括除A外的元件)；在又一个实施方式中，是指A和B两者(任选地包括其它元件)；等
在本说明书和权利要求中使用的“或者”应当被理解成具有与上述的“和/或”相同的含义。例如，当把在一系列中的各项分开时，“或”或“和/或”应被解释成是包含性的，即，包含至少一个，但也包括多于一个的一些或系列的元件，并且，任选地另外的未列出的项。只有明确指出相反情况的术语，例如“仅一个”或者“亲切地一个”，或者当使用于权利要求时，“由---组成”将指代包含一些或系列元件的确切地一个元件。一般来说，使用的术语“或者”应只被解释成当有排他的术语(例如“任一”“一个”、“仅一个”或“排他地一个”在前面时)表示排他的替代(即“一个或另一个但不是两者”)。“大体上由---组成”当使用于权利要求中时，应具有如专利法领域中所采用的其普通含义。
在本说明书和权利要求中使用的关于一系列的一个或多个元件的短语“至少一个”，应被理解成表示选自该系列元件中的任何一个或多个元件的至少一个元件，但未必包括具体地列在该系列的元件中的各和每个元件的至少一个，并且不排除该系列元件中的元件的任意组合。该定义也允许除具体地被限定在短语“至少一个”所指的该系列元件内部的元件外的这些元件可任选地存在，无论是否与具体限定的元件有关。因此，作为一个非限制性例，“A和B中的至少一个”(或者，相等地，“A或B中的至少一个”，或者相等地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方式中可以指代至少一个，任选地包括多于一个的的A，并且B不存在(和任选地包括除B外的元件)；在另一个实施方式中，指代至少一个的任选地包括多于一个的B，并且A不存在(和任选地包括除A外的元件)；在又一个实施方式，指代至少一个的、任选地包括多于一个的A，和至少一个的任选地包括多于一个的B(和任选地包括其它元件)；等。
在权利要求以及在上面的说明书中，所有的过渡性短语，例如“包括”、“包括”、“承载”、“具有”、“含有”、“涉及到”、“保持”、“由---构成”等应被理解成是开放的，即，表示包括但不限于。仅过渡性短语“由---组成”和“大体上---由组成”应分别是封闭的或般封闭的过渡性短语。
权利要求不应被理解成局限于所描述的顺序或元件，除非另有说明。应当理解的是，在不背离所附权利要求的精神和范围的前提下，本领域技术人员可在形式和细节中作出各种变化。对在所附权利要求及其等同物的精神和范围内的所有实施方式提出保护请求。

Claims (222)

1.一种对核酸分子进行序列测定的方法，包括：
提供激发能量至形成于位于基板上的第一像素处的样品阱；
在形成于所述第一像素处的传感器处接收来自所述样品阱的第一发射，其中所述第一发射与来自不同类型的核酸亚单位的一种类型的核酸亚单位相关；
由所述传感器产生代表所接收的第一发射的第一信号和第二信号；
对所述第一信号和所述第二信号进行分析；和
基于对所述第一信号和所述第二信号的分析来识别所述核酸亚单位的类型。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述提供激发能量包括启动形成于所述第一像素处的激发源。
3.如权利要求2所述方法的，其中所述激发源包括有机发光二极管。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述激发源包括对所述样品阱自对准的纳米级激发源。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述纳米级激发源包括发光二极管、激光二极管、或垂直腔表面发射激光。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述纳米级激发源包括半导体二极管。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述样品阱包括亚截止纳米孔。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述第一发射决定了所述第一信号和所述第二信号两者的非零信号电平。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述传感器包括至少两个空间上分离的光检测器段，并且所述第一信号和所述第二信号代表着所述第一发射的第一光谱带的空间分布格局。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，还包括在电荷积累期间，在用于所述第一发射的所述传感器处在第一时间获取所述第一信号并且第二时间获取所述第二信号。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述分析包括评估所述第一信号和所述第二信号的信号电平的比率。
12.如权利要求1-11所述的方法，其中所述激发源、样品阱、和传感器是位于形成于所述基板上的多个像素的第一像素内，并且所述多个像素各包括各自的激发源、样品阱、和传感器。
13.一种用于对靶核酸分子进行序列测定的方法，所述方法包括：
提供集成装置，所述集成装置包括：(i)容纳所述靶核酸分子、聚合酶和多种类型核苷酸或核苷酸类似物的样品阱，和(ii)将激发能量导向至所述样品阱的至少一个激发源；
在所述聚合酶存在下在所述靶核酸分子的引发位置执行延伸反应从而顺序地将所述核苷酸或核苷酸类似物并入与所述靶核酸分子为互补的生长链，其中当发生并入和来自所述激发源的激发能量的激发时，所述核苷酸或核苷酸类似物从所述样品阱中产生发射；
在构造成接收来自所述样品阱的发射的传感器处，对所述发射进行检测；
接收来自所述传感器的、对应各检测到的发射的信号组，其中所述信号组代表所述检测到的发射的空间和/或时间分布并区分核苷酸或核苷酸类似物的类型；和
基于所接收的信号组来识别核苷酸或核苷酸类似物的类型，由此对所述靶核酸分子进行序列测定。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述核苷酸或核苷酸类似物包括在并入所述生长链中时会产生所述发射的标签产生所述发射。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述标签是发光标签。
16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其中在对所述信号组进行检测之后识别所述核苷酸或核苷酸类似物。
17.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述多种类型的核苷酸或核苷酸类似物包括四种不同类型的核苷酸或核苷酸类似物，并且其中所述信号组与所述四种不同类型的核苷酸或核苷酸类似物相关联，并且可相互区分。
18.如权利要求0-0所述的方法，其中所述空间分布格局可基于所述发射的波长而区分。
19.如权利要求0-0中任一项所述的方法，其中所述引发位置包括与所述靶核酸分子为互补的引物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述执行引物延伸反应包括，利用杂交到所述靶核酸分子的所述引物执行引物延伸反应以获得所述生长链。
21.如权利要求13-20中任一项所述的方法，其中所述靶核酸分子是双链的。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述引发位置是在所述靶核酸分子中的缺口或切口。
23.如权利要求13-22中任一项所述的方法，其中将所述聚合酶固定在所述样品阱中。
24.如权利要求23所述的方法，其中将所述聚合酶固定在所述样品阱的底部。
25.如权利要求23所述的方法，其中利用附接到所述孔的表面的接头将所述聚合酶固定。
26.如权利要求13-25中任一项所述的方法，其中所述聚合酶显示链置换活性。
27.如权利要求13-26中任一项所述的方法，其中所述样品阱是在位于所述集成装置中的多个样品阱之一。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述集成装置包括能操作地联接到所述多个样品阱的多个激发源。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述集成装置包括多个传感器，所述传感器构造成接收来自所述多个样品阱的发射。
30.一种用于并行地对多个样品进行分析的集成装置，包括：
被布置在基板上的多个像素，其中所述多个像素的单个像素包括：
样品阱，所述样品阱具有构造成保持生物样品的激发区；
第一结构，所述第一结构位于与所述样品阱相邻的位置或内部并且构造成将至少激发能量耦合入所述激发区；和
传感系统，所述传感系统包括构造成在来自所述样品阱的至少两种不同发射之间进行辨别的传感器，其中所述两个不同的发射包括光谱和/或时间差别；
在所述基板上的至少一个激发源，所述激发源设置为将所述激发能量提供至所述样品阱；以及
电路，所述电路被布置在所述基板上用以接收来自所述传感器的至少一个信号。
31.如权利要求30所述的集成装置，其中所述第一结构包括三维的微米或纳米级的等离激元结构，所述等离激元结构通过在所述第一结构处被激发的等离子激元而改善所述激发能量耦合进入所述激发区。
32.如权利要求30所述的集成装置，其中所述第一结构包括分子或量子点，所述分子或量子点接收至少一些激发能量并且非辐射地将激发能量传递至在所述激发区中的样品。
33.如权利要求30所述的集成装置，其中所述第一结构包括构造成非辐射地将能量输送至在所述激发区内的样品的至少一个半导体器件。
34.如权利要求30所述的集成装置，其中所述第一结构包括微米光学或纳米光学结构，增加在所述激发区内的所述激发能量的强度。
35.如权利要求30所述的集成装置，其中所述像素还包括位于与所述样品阱相邻位置的第二结构，所述第二结构构造成将从所述样品阱发射的辐射引导进入多个不同的空间分布，并且在多个不同方向的各个方向上集中所述发射的辐射，所述空间分布取决于所发射的辐射的波长，。
36.如权利要求30所述的集成装置，其中所述传感系统包括至少一个分子或量子点，所述分子或量子点构造成非辐射地接收来自在所述激发区内的样品的能量。
37.如权利要求30所述的集成装置，其中所述传感系统包括至少一个半导体器件，所述半导体器件构造成非辐射地接收来自在所述激发区内的样品的能量。
38.如权利要求30所述的集成装置，其中在所述基板上将所述多个像素布置成N×M阵列，其中N为所述阵列在第一方向上延伸的像素的数量，并且M为所述阵列在第二方向上延伸的像素的数量。
39.如权利要求38所述的集成装置，其中N和M各自具有在50像素和100000像素之间的值。
40.如权利要求30-39中任一项所述的集成装置，还包括壁室，所述壁室形成为围着所述多个像素，其被构造成保持试样。
41.如如权利要求30-40中任一项所述的集成装置，还包括盖，所述盖布置为将所述有壁的室的上方封闭以防止在所述有壁的室外部的光照亮所述多个像素。
42.如权利要求30-41中任一项所述的集成装置，其中将所述集成装置和所述有壁的室封装在具有外部电接触件的单个模块中，所述电接触件是用于为与仪器的容置区的接触件的电连接。
43.如权利要求30所述的集成装置，其中所述样品阱包括形成于至少第一层的材料中的亚截止纳米孔。
44.如权利要求0或0所述的集成装置，还包括从所述样品阱延伸进入与所述第一层相邻的光学透明材料中的凹穴，其中所述激发区包括所述凹穴。
45.如权利要求14所述的集成装置，其中所述光学透明材料介电材料。
46.如权利要求43或44所述的集成装置，其中所述第一层是导电层。
47.如权利要求46所述的集成装置，其中所述导电层包括与所述样品阱相邻的至少一个集成元件的电极。
48.如权利要求47所述的集成装置，其中所述至少一个集成元件是有机发光二极管。
49.如权利要求30至48中任一项所述的集成装置，其中所述集成装置和样品阱布置为容纳悬浮液中的样品。
50.如权利要求30-49中任一项所述的集成装置，其中所述样品阱的壁在纵向方向上是弯曲的。
51.如权利要求0-0中任一项所述的集成装置，其中所述样品阱的壁是锥形的。
52.如权利要求51所述的集成装置，其中所述锥形壁在所述样品阱的第一端形成与所述试样相邻的开口，其剖面小于位于所述样品阱的第二端的所述样品阱的进入孔。
53.如权利要求中30-52中任一项所述的集成装置，还包括形成于所述样品阱内部的等离激元结构，其中所述等离激元结构增强在所述激发区内的激发能量。
54.如权利要求0-0中任一项所述的集成装置，其中所述样品阱包括接收激发能量的进入孔。
55.如权利要求54所述的集成装置，其中所述进入孔的直径小于所述激发能量的特征波长。
56.如权利要求54所述的集成装置，其中所述进入孔的直径是在大约30纳米和大约250纳米之间。
57.如权利要求54所述的集成装置，其中所述进入孔的直径小于约500纳米。
58.如权利要求0-0中任一项所述的集成装置，还包括与所述样品阱间隔的反射体，其中所述反射体和其中形成所述样品阱的所述材料包括谐振腔，所述谐振腔增加在所述激发区处的激发能量的强度。
59.如权利要求30-58中任一项所述的集成装置，还包括被布置在所述激发区内的粘附剂，其中所述粘附剂是用于成将样品保持在所述激发区中。
60.如权利要求59所述的集成装置，其中所述粘附剂是用于保持所述样品达在大约1毫秒和大约1秒之间的时间段。
61.如权利要求59所述的集成装置，其中所述粘附剂包括形成于在所述样品阱内部的至少一个表面上的生物或化学物质。
62.如权利要求59所述的集成装置，其中所述粘附剂包括分子、酶、蛋白质、小分子、抗体、配体、或抗原。
63.如权利要求59所述的集成装置，还包括被布置在所述样品阱内部的阻止剂，其中所述阻止剂是用于阻止样品粘附到所述样品阱的至少一个表面
64.如权利要求0-0中任一项所述的集成装置，其中所述样品阱构造成将样品保持在与所述第一结构相隔大约30nm的距离内。
65.如权利要求30-64中任一项所述的所述的集成装置，其中所述样品阱的至少一部分位于与半导体结相邻的位置。
66.如权利要求30-64中任一项所述的集成装置，其中所述样品阱的至少一部分位于100nm半导体结的内。
67.如权利要求30-66中任一项所述的集成装置，其中所述第一结构包括用于所述激发能量的特征频率的谐振结构，并且所述样品阱位于与所述谐振结构的耦合区相对应的位置。
68.如权利要求67所述的集成装置，其中所述谐振结构位于与所述样品阱同一层中。
69.如权利要求67所述的集成装置，其中所述谐振结构位于与所述样品阱不同的层中。
70.如权利要求0-0中任一项所述的集成装置，其中所述谐振结构是GT谐振器。
71.如权利要求0-0中任一项所述的集成装置，其中所述谐振结构是线性谐振器或环谐振器。
72.如权利要求0-0中任一项所述的所述的集成装置，其中所述谐振结构包括分布式布拉格反射器。
73.如权利要求30-72中任一项所述的所述的集成装置，其中所述第一结构包括至少一个能量传递颗粒，所述能量传递颗粒用于接收所述激发能量并且非辐射地将经转换能量输送至所述样品。
74.如权利要求0-0中任一项所述的集成装置，其中通过谐振能量传递(FRET)或Dexter能量传递(DET)将所述激发能量输送至样品。
75.如权利要求31所述的集成装置，其中所述等离激元结构位于所述样品阱的内部并且增强在所述激发区内的激发能量。
76.如权利要求31或75所述的集成装置，其中所述等离激元结构包括由导电材料形成的纳米颗粒。
77.如权利要求31所述的集成装置，其中所述等离激元结构位于与所述样品阱相邻的位置并且增强在所述激发区内的激发能量。
78.如权利要求31或77所述的集成装置，其中所述等离激元结构包括纳米天线。
79.如权利要求31或77所述的集成装置，其中所述等离激元结构包括谐振结构。
80.如权利要求31或77所述的集成装置，其中所述等离激元结构包括等离激元线性或环谐振器。
81.如权利要求31或77-80中任一项所述的集成装置，其中所述等离激元结构是形成于装置的至少一个电极中，其中所述至少一个电极位于与所述样品阱相邻的位置。
82.如权利要求31或77-81中任一项所述的集成装置，其中所述等离激元结构构造成在多于一个的频率下谐振，其中所述多于一个的频率包括所述激发能量的特征频率和/或来自所述样品阱的所述发射的特征频率。
83.如权利要求32所述的集成装置，其中所述第一结构包括经由接头结合到所述样品的至少一个能量传递颗粒，其中所述能量传递颗粒被选择为非辐射地将至少一部分的所述激发能量传递至所述样品。
84.如权利要求32所述的集成装置，其中所述第一结构包括被布置在所述样品阱内部的多个能量传递颗粒，以便可以将激发能量非辐射地从至少一个所述能量传递颗粒传递至所述样品。
85.如权利要求83或84所述的集成装置，其中所述至少一个能量传递颗粒适合于通过谐振能量传递(FRET)将能量传递至所述样品。
86.如权利要求83-85中任一项所述的集成装置，其中所述第一结构包括多个能量传递颗粒，所述能量传递颗粒被布置在与所述样品阱相邻位置，以便可以将激发能量非辐射地从至少一个所述能量传递颗粒传递至所述样品。
87.如权利要求83-86中任一项所述的集成装置，其中至少一个能量传递颗粒包括量子点。
88.如权利要求83-87中任一项所述的集成装置，其中至少一个能量传递颗粒将所述激发能量的第一特征频率转换成用于从所述能量传递颗粒输送至所述样品的能量的至少一个较高特征频率。
89.如权利要求88所述的集成装置，其中与所述第一特征频率相对应的波长是在大约900nm和大约1100nm之间，并且与所述较高特征频率相对应的至少一个波长是在大约480nm和大约700nm之间。
90.如权利要求83-87中任一项所述的集成装置，其中至少一个能量传递颗粒将所述激发能量的第一特征频率转换成用于从所述能量传递颗粒被输送至所述样品的能量的较低特征频率。
91.如权利要求90所述的集成装置，其中与所述第一特征频率的相对应的波长是在大约500nm和大约700nm之间，并且与所述较低特征频率相对应的波长是在大约620nm和大约720nm之间。
92.如权利要求84-91中任一项所述的集成装置，其中多个所述能量传递颗粒被布置在与其中形成所述样品阱的层分离的层中。
93.如权利要求33所述的集成装置，其中所述至少一个半导体器件包括形成于与所述样品阱相邻位置的至少一个半导体层，并且还包括形成于所述半导体层与所述样品阱之间的能量传递颗粒层，其中所述能量传递颗粒层适合于将能量从所述至少一个半导体层传递至在所述样品阱中的样品。
94.如权利要求93所述的集成装置，其中在所述半导体层与能量传递颗粒层之间或者在所述能量传递颗粒层与所述样品之间的能量传递是非辐射的。
95.如权利要求33所述的集成装置，其中所述半导体器件包括形成于与所述样品阱相邻位置的至少一个半导体层，并且还包括结合到在所述样品阱中的样品的至少一个能量传递颗粒，其中所述至少一个能量传递颗粒适合于将能量从所述至少一个半导体层传递至所述样品。
96.如权利要求95所述的集成装置，其中在所述半导体层与所述至少一个能量传递颗粒之间或者在所述至少一个能量传递颗粒与样品之间的能量传递是非辐射的。
97.如权利要求93-96中任一项所述的集成装置，其中在所述半导体层与所述至少一个能量传递颗粒之间以及在所述至少一个能量传递颗粒与所述样品之间的能量传递是非辐射的。
98.如权利要求33或93-97所述的集成装置，其中所述半导体器件包括p-n结。
99.如权利要求33或93-98所述的集成装置，其中所述半导体器件包含有机半导体。
100.如权利要求33或93-98所述的集成装置，其中所述半导体器件包含无机半导体。
101.如权利要求33或93-100所述的集成装置，其中从所述至少一个半导体层被传递到所述样品的能量中的至少部分是通过谐振能量传输(FRET)。
102.如权利要求34所述的集成装置，其中所述第一结构包括形成于所述样品阱的周围的二维或三维光子晶体。
103.如权利要求102所述的集成装置，其中所述光子晶体包括在所述样品阱处的缺陷。
104.如权利要求102或103所述的集成装置，其中所述光子晶体包括微结构的周期性阵列，所述微结构具有第一折射率，其不同于其中形成所述周期性阵列的层的第二折射率。
105.如权利要求34所述的集成装置，其中所述第一结构包括构造成将所述激发能量集中在所述激发区的衍射光学元件。
106.如权利要求34所述的集成装置，其中所述第一结构包括与所述样品阱相邻的薄损耗膜。
107.如权利要求106所述的集成装置，还包括被设置在所述薄损耗膜与所述样品阱之间的介电层。
108.如权利要求106或107所述的集成装置，其中所述薄损耗膜的折射率在与所述薄损耗膜在所述激发能量的波长处的消光系数相同的数量级内。
109.如权利要求106-107所述的集成装置，其中所述薄损耗膜是由硅或锗或者其组合所构成。
110.如权利要求106-109所述的集成装置，其中所述薄损耗膜的厚度是在大约3nm和大约80nm之间。
111.如权利要求106-110所述的集成装置，其中所述薄损耗膜包括具有至少两种不同材质的多层。
112.如权利要求106-111所述的集成装置，其中所述薄损耗膜包含有机材料。
113.如权利要求106-111所述的集成装置，其中所述薄损耗膜包含无机材料。
114.如权利要求34所述的集成装置，其中所述第一结构包括微腔，所述微腔位于与所述样品阱相邻的位置并且构造成将所述激发能量集中在所述激发区。
115.如权利要求114所述的集成装置，其中所述微腔构造成在包括所述激发能量的波长的多于一个的光学波长处发生谐振。
116.如权利要求34所述的集成装置，其中所述第一结构包括形成于与所述样品阱相邻位置的GT谐振结构。
117.如权利要求116所述的集成装置，其中所述GT谐振结构构造成在包括所述激发能量的波长的多于一个的光学波长处发生谐振。
118.如权利要求116所述的集成装置，其中所述GT谐振结构的第一反射物包括其中形成所述样品阱的导电层。
119.如权利要求116所述的集成装置，其中所述GT谐振结构的第二反射物包括形成于与所述导电层相邻位置的多层堆。
120.如权利要求30所述的集成装置，其中所述传感系统包括波长区分滤波器，构造成在所述传感器处抑制一定量的激发能量。
121.如权利要求120所述的集成装置，其中所述波长区分滤波器包括多层堆。
122.如权利要求120所述的集成装置，其中所述波长区分滤波器包括频率选择表面。
123.如权利要求30所述的集成装置，其中所述传感系统包括阻挡来自所述激发源的至少一些激发能量的遮光罩。
124.如权利要求30所述的集成装置，其中所述传感系统包括至少一个相位掩模。
125.如权利要求35所述的集成装置，其中所述第二结构包括等离激元结构。
126.如权利要求125所述的集成装置，其中所述等离激元结构是形成于所述样品阱的光学近场中。
127.如权利要求125或126所述的集成装置，其中所述等离激元结构是至少部分地形成于其中形成有所述样品阱的同一层。
128.如权利要求125-127中任一项所述的集成装置，其中所述等离激元结构包括形成于一层中且定心于所述样品阱的多个环状突出部。
129.如权利要求128所述的集成装置，其中在所述多个环状突出部的各突出部之间的径向距离是大致相同的。
130.如权利要求128或129所述的集成装置，其中在所述多个环状突出部的各突出部之间的径向距离是在大约25纳米和大约600纳米之间。
131.如权利要求125-127中任一项所述的集成装置，其中所述等离激元结构包括螺旋形光栅。
132.如权利要求125-127中任一项所述的集成装置，其中所述等离激元结构包括纳米天线阵列。
133.如权利要求132所述的集成装置，其中所述纳米天线阵列包括分布于所述靶区周围的圆孔的阵列，其中所述孔形成于导电层中。
134.如权利要求133所述的集成装置，其中形成有所述孔的的所述导电层是其中形成有所述样品阱的同一层。
135.如权利要求133或134所述的集成装置，其中所述圆孔具有多个不同直径。
136.如权利要求132所述的集成装置，其中所述纳米天线阵列包括分布于所述样品阱周围的圆盘的阵列，其中所述圆盘形成于导电材料中。
137.如权利要求136所述的集成装置，其中所述圆盘具有多个不同直径。
138.如权利要求125-137所述的集成装置，其中所述等离激元结构包括由一种以上金属形成的至少一个层，所述金属选自金、铜、铑、铝、钛、铬、镍、钯、铂、和银。
139.如权利要求35所述的集成装置，其中所述第二结构包括形成于所述样品阱的光学远场中的光学结构。
140.如权利要求35或139所述的集成装置，其中所述第二结构包括衍射光学元件。
141.如权利要求140所述的集成装置，其中所述衍射光学元件是圆形光栅。
142.如权利要求140所述的集成装置，其中所述衍射光学元件是螺旋形光栅。
143.如权利要求140所述的集成装置，其中所述衍射光学元件是孔阵列。
144.如权利要求35-140中任一项所述的集成装置，其中所述第二结构包括波带片。
145.如权利要求35-140所述的集成装置，其中所述第二结构还包括微透镜。
146.如权利要求35-140所述的集成装置，其中所述第二结构包括介电谐振天线。
147.如权利要求35-140所述的集成装置，其中所述第二结构包括菲涅耳透镜。
148.如权利要求36所述的集成装置，其中所述至少一个分子或量子点被布置在与所述样品阱相邻的器件中，用以将所接收的能量转换成由所述CMOS电路所检测的电信号。
149.如权利要求37所述的集成装置，其中所述半导体器件包括位于与所述样品阱相邻位置的p-n结，并且构造成将所接收的能量转换成由所述CMOS电路所检测的电信号。
150.如权利要求30所述的集成装置，其中所述传感器包括牛眼光检测器，所述牛眼光检测器具有中心光检测器及与所述中心光检测器间隔且包围所述中心光检测器的至少一个环形光检测器。
151.如权利要求150所述的集成装置，其中所述中心光检测器包括第一光电二极管，并且所述至少一个环形光检测器包括至少第二光电二极管。
152.如权利要求150所述的集成装置，其中所述中心光检测器包括第一量子点检测器，并且所述至少一个环形光检测器包括至少第二量子点检测器。
153.如权利要求30所述的集成装置，其中所述传感器包括至少两个空间上分开的检测器。
154.如权利要求30所述的集成装置，其中所述传感器包括至少两个环扇形检测器。
155.如权利要求30所述的集成装置，其中所述传感器包括至少两个条状检测器。
156.如权利要求30所述的集成装置，其中所述传感器包括被布置成象限图案的至少两个检测器。
157.如权利要求30所述的集成装置，其中所述传感器包括至少两个叠加的检测器。
158.如权利要求150-157中任一项所述的集成装置，还包括读出电路，所述读出电路构造成对由两个以上空间上分开的检测器所检测的来自样品的四种不同发射能量的检测结果进行区分。
159.如权利要求158所述的集成装置，其中所述传感器和读出电路包括CMOS电路元件。
160.如权利要求150-157中任一项所述的集成装置，其中所述检测器感光面是由具有高于所述试样的折射率的第一光学折射率的材料所构成。
161.如权利要求150-157中任一项所述的集成装置，其中所述传感器还包括形成于至少一个检测器相邻位置的至少一个临界耦合谐振器，其中临界耦合谐振器构造成允许与来自所述样品阱的第一发射相关的第一波长通过并且基本上阻挡与来自所述样品阱的第二发射相关的第二波长。
162.如权利要求161所述的集成装置，其中所述至少一个临界耦合谐振器由至少一个介电层形成。
163.如权利要求30所述的集成装置，其中所述至少一个激发源包括至少一个光辐射源并且构造成激发至少一个样品阱，所述光辐射源具有在大约350nm和大约1000nm之间的特征波长。
164.如权利要求30所述的集成装置，其中所述至少一个激发源包括具有在大约1微米和大约5微米之间的特征波长的至少一个光辐射源，并且构造成激发至少一个样品阱。
165.如权利要求30所述的集成装置，其中所述至少一个激发源包括：
第一激发能量源，所述第一激发能量源具有第一特征波长并且构造成激发至少第一样品阱；和
第二激发能量源，所述第二激发能量源具有不同于所述第一特征波长的第二特征波长并且构造成激发至少第二样品阱。
166.如权利要求30所述的集成装置，其中所述至少一个激发源是单个激发源，构造成同时地激发所述多个像素的第一组像素。
167.如权利要求0、163-166中任一项所述的集成装置，其中所述至少一个激发源位于所述样品阱与所述传感器之间。
168.如权利要求30、163-166中任一项所述的集成装置，其中所述样品阱位于所述至少一个激发源与所述传感器之间。
169.如权利要求83所述的的集成装置，其中所述至少一个激发源包括纳米级半导体结，所述纳米级半导体结与构造成激发所述能量传递颗粒所述样品阱对准。
170.如权利要求30、163-168中任一项所述的集成装置，其中所述至少一个激发源包括有机发光二极管(OLED)。
171.如权利要求170所述的集成装置，其中所述OLED的一个电极是由其中形成有所述样品的孔导电层所形成。
172.如权利要求171所述的集成装置，还包括表面特征，所述表面特征图案化在与所述样品阱相邻的所述电极中并且用于增强由所述OLED所激发并且将激发能量输送至所述激发区的表面波。
173.如权利要求172所述的集成装置，其中所述表面特征包括表面等离激元结构。
174.如权利要求30、163-165、167、168中任一项所述的集成装置，其中所述至少一个激发源包括相干光源。
175.如权利要求30、163-165、167、168中任一项所述的集成装置，其中所述至少一个激发源包括多个OLED、PhOLED、QLED、LED、激光二极管、或者VCSEL，各设置成将激发能量提供至至少一个样品阱。
176.如权利要求175所述的集成装置，其中有至少一个样品阱形成于所述至少一个激发源的一个激发源的内部或者与所述至少一个激发源的一个激发源紧邻。
177.如权利要求175所述的集成装置，还包括用于使来自所述至少一个激发源的输出波长和/或强度变稳定的器件。
178.如权利要求30或163-168中任一项所述的集成装置，其中所述至少一个激发源包括一个或多个量子点。
179.如权利要求178所述的集成装置，其中对所述一个或多个量子点是电激发的。
180.如权利要求178或179所述的集成装置，其中将来自所述一个或多个量子点的所述激发能量通过非辐射过程而耦合到所述样品。
181.如权利要求30或163-168中任一项所述的集成装置，其中所述至少一个激发源包括形成于与所述样品阱相邻位置的半导体p-n或p-i-n结。
182.如权利要求181所述的集成装置，其中所述p-n或者p-i-n结被构造成非辐射地将来自受激发的施主和/或受主的能量传递至所述样品。
183.如权利要求181所述的集成装置，其中所述p-n或p-i-n结被构造成将载流子注入所述样品阱以激发所述样品。
184.如权利要求30所述的集成装置，其中所述电路包括通信接口，所述通信接口是用于将数据传输至在所述集成装置外部的计算装置并接收来自所述计算装置的数据。
185.如权利要求184所述的集成装置，其中所述通信接口包括USB接口、雷电接口、和/或高速数字接口。
186.如权利要求30或184中任一项所述的集成装置，其中所述计算装置包括个人计算机、膝上型计算机、平板计算机、个人数字助理、智能手机、或移动装置。
187.如权利要求30或184-185中任一项所述的集成装置，其中所述电路包括CMOS电路，所述CMOS电路包括多通道模数转换器。
188.如权利要求30或184-187中任一项所述的集成装置，其中所述CMOS电路包括至少一个现场可编程门阵列(FPGA)和/或至少一个专用集成电路(ASIC)。
189.如权利要求30或184-187中任一项所述的集成装置，其中所述CMOS电路包括为至少一个CMOS电路元件提供电连接或者接地面的金属层，并且从该金属层形成用于所述至少一个激发源的电极。
190.如权利要求189所述的集成装置，其中在所述金属层中形成至少一个样品阱。
191.一种便携式仪器，包括：
至少一个处理器；
容置区，所述容置区构造成容置如权利要求30中所述的集成装置；
盖，所述盖构造成防止大部分的外部光进入所述容置区；和
构造成连接到在所述集成装置上的第二组多个电接触件的第一组的多个电接触件，其中能经过所述第一组多个电接触件的至少部分将功率提供至所述集成装置并且能经过至少部分的所述第一组多个电接触件接收来自各传感器的所述至少一个信号。
192.如权利要求191所述的便携式仪器，其中所述第一组的多个电接触件形成于用户可拆除的内插器上。
193.如权利要求191所述的便携式仪器，其中所述第一组的多个电接触件构造成与在用户可替换的内插器上的第三组的多个接触件接触。
194.如权利要求191-193中任一项所述的所述便携式仪器，还包括通信接口，其中所述通信接口包括USB接口、雷电接口、或高速数字接口。
195.一种并行地对多个样品进行分析的方法，所述方法包括：
将含有样品的试样容置在基板的表面；
将来自悬浮液的样品保持在位于在所述基板上的多个像素中的多个样品阱中；
将来自至少一个激发源的激发能量提供至一个或多个所述样品阱；
至少对于一个所述多个像素：
在用于接收来自所述样品阱的发射的传感器处，检测来自样品阱的发射；
接收来自所述传感器的代表着检测到的发射的信号组；和
基于对所述信号组的分析，而识别被保持在所述样品阱中的样品的性质。
196.如权利要求195所述的方法，其中所述信号组包括两个非零信号，所述非零信号是基于所述发射由所述传感器所产生并且代表所述发射的空间和/或时间分布。
197.如权利要求195或196所述的方法，其中所述传感器包括多段传感器。
198.如权利要求195-197中任一项所述的方法，还包括对所述信号组进行分析。
199.如权利要求195-198中任一项所述的方法，其中所述分析包括：
对在所述信号组内部的各信号的比率进行评估；和
基于所述评估的比率，识别产生所述发射的发射物的类型。
200.如权利要求195-199中任一项所述的方法，其中所述至少一个激发源包括形成于各像素的内部并且与所述一个或多个样品阱对准的至少一个纳米级激发源。
201.如权利要求200所述的方法，其中所述纳米级激发源包括发光二极管、垂直的激光二极管、或者垂直的腔表面发射激光。
202.如权利要求200或201或200或201所述的方法，其中至少一个样品阱和与所述至少一个样品阱对准的纳米级激发源的横向尺寸为小于200nm。
203.一种用于制造样品阱和与所述样品阱对准的光学结构的方法，所述方法包括：
在同一图案化步骤中，在被设置于基板上的第一抗蚀剂层中形成用于所述样品阱和用于所述光学结构的的图案；
用第二抗蚀剂层至少覆盖所述样品阱的图案；
将所述光学结构的图案刻蚀入所述基板；
去除所述第一抗蚀剂层中未被所述第二抗蚀剂层覆盖的部分；
去除所述第二抗蚀剂层；
使材料沉积在所述基板的上方；和
去除所述第一抗蚀剂层的剩余部分。
204.如权利要求203所述的方法，其中形成用于所述样品阱的图案包括在所述第一抗蚀剂层中形成具有小于500nm的直径的圆柱形柱。
205.如权利要求203或204所述的方法，其中形成用于所述光学结构的图案包括形成圆形光栅的图案，其中用于所述样品阱的图案位于所述圆形光栅的图案的中心。
206.如权利要求0-205中任一项所述的方法，其中使材料沉积在所述基板的上方包括使导电层沉积。
207.如权利要求0-0中任一项所述的方法，其中使材料沉积在所述基板的上方包括使包括导电层的多层沉积。
208.如权利要求203至207中任一项所述的方法，其中去除所述第一抗蚀剂层的剩余部分在所述沉积材料中界定出一个样品阱。
209.如权利要求203-208中任一项所述的方法，其中所述基板包含光学透明材料。
210.一种用于制造样品阱和与所述样品阱对准的光学结构方法，所述方法包括：
在同一图案化步骤中，在设置于基板上的第一层中形成用于所述样品阱并用于所述光学结构的图案；
将所述样品阱和所述光学结构的图案刻蚀入所述基板；
用抗蚀剂层至少覆盖所述样品阱的图案；
使材料沉积在所述基板的上方，其中所述材料将从所述光学结构的图案的刻蚀中被刻蚀入所述基板的空隙加以填充；和
去除所述抗蚀剂层。
211.如权利要求210所述的方法，其中所述第一层包含导电材料。
212.如权利要求210或211所述的方法，其中所述光学结构包括圆形光栅。
213.如权利要求210至212中任一项所述的方法，其中所述基板是光学透明的。
214.如权利要求210-213中任一项所述的方法，其中去除所述抗蚀剂层留下样品阱，所述样品阱具有小于500nm的横向尺寸并且包括位于被刻蚀入所述基板的所述样品阱的底部的凹穴。
215.一种形成与样品阱对准的纳米级激发源的方法，所述方法包括：
将通孔刻蚀入基板的绝缘层，所述基板包括半导体层、与所述半导体层相邻的绝缘层、和与所述绝缘层相邻的第一导电层；
在所述通孔的壁上形成牺牲涂层；
将所述通孔刻蚀入所述半导体层；和
在所述通孔内部从所述半导体层中外延生长出具有第一导电类型的半导体柱。
216.如权利要求215所述的方法，还包括：
去除所述牺牲涂层从而在所述柱的一部分暴露所述柱的壁；
在所述柱的所述一部分上方外延生长具有第二导电类型的半导体层；和
使第二导电层共形地沉积在所述半导体层上方，其中所述第二导电层与所述第一导电层电连接。
217.如权利要求216所述的方法，其中所述半导体柱和半导体层包括发光二极管或激光二极管。
218.如权利要求216所述的方法，其中所述半导体柱和半导体层包括半导体二极管。
219.如权利要求216所述的方法，其中最接近所述第一导电层的所述外延生长的半导体柱的一端位于与所述第一导电层的最近的表面相隔一定距离处。
220.如权利要求219所述的方法，其中所述通孔的未填充区域形成样品阱。
221.如权利要求215-220中任一项所述的方法，其中所述半导体柱的横向尺寸为小于200nm。
222.如权利要求215-221中任一项所述的方法，其中所述绝缘层是光学透明的。
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