JP2014533930A5 - - Google Patents

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Claims (16)

  1. ゲノムが、
    (a)定常領域の上流に、1種または複数のヒトV遺伝子セグメント、1種または複数のヒトD遺伝子セグメントおよび1種または複数のヒトJ遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン重鎖遺伝子座であって、場合により、
    (i)定常領域の上流に、1種または複数のヒトVL遺伝子セグメント、1種または複数のヒトD遺伝子セグメントおよび1種または複数のヒトJ遺伝子セグメント（場合により、再配列されたVLDJHCHまたはVλDJHCH）、または
    (ii)定常領域の上流に、VHIII遺伝子ファミリーメンバー(場合により、VHIIIaまたはVHIIIbファミリーメンバー)、VHIV遺伝子ファミリーメンバー、VHIII 9.1(VH3-15)、VHIII VH26(VH3-23)、VH3-21、LSG6.1、LSG12.1、DP77(V3-21)、VH H11、VH1GRR、ha3h2、VHI-ha1c1、VHIII-VH2-1、VH4.18、ha4h3、Hv1051、71-2、Hv1f10、VH4.11、71-4、VH251、VH1-69およびそれらと少なくとも80%同一である遺伝子セグメントからなる群から選択される1種または複数のVH遺伝子セグメント、1種または複数のヒトD遺伝子セグメントならびに1種または複数のヒトJH遺伝子セグメント
    のいずれかを含む免疫グロブリン重鎖遺伝子座と
    (b)(i)定常領域の上流に、1種または複数のヒトVH遺伝子セグメントおよび1種または複数のヒトJ遺伝子セグメント[場合により、再配列されたVHJLCLまたはVHJλCL(式中、CLは、CλまたはCκである)]、または
    (ii)定常領域の上流に、1種または複数のヒトVL遺伝子セグメント、1種または複数のヒトD遺伝子セグメントおよび1種または複数のヒトJH遺伝子セグメント[場合により、再配列されたVLDJHCLまたはVλDJHCL(式中、CLは、CλまたはCκである)]、または
    (iii)定常領域の上流に、VλII遺伝子ファミリーメンバー、VλVII4A、VλII2.1、VλVII 4A、Vλ1遺伝子ファミリーメンバー、Vλ3遺伝子ファミリーメンバー、IGLV1S2、Vλ3-cML70、lalh2、lalvl、la3h3、Kv325、VKI遺伝子ファミリーメンバー、KI-15A(KL012)、VKIIファミリーメンバー、VKIIIファミリーメンバー、VKI遺伝子ファミリーメンバー、KI-15A(KL012)、VKII A2(場合により、A2a対立遺伝子)、VK A27(Humkv325)およびそれらと少なくとも80%同一の遺伝子セグメントからなる群から選択される1種または複数のヒトVL遺伝子セグメントならびに1種または複数のヒトJL遺伝子セグメント
    のいずれかを含む免疫グロブリン軽鎖遺伝子座と
    を含む、非ヒト脊椎動物(場合により、マウスまたはラット)または脊椎動物細胞であって、
    重鎖遺伝子座中の遺伝子セグメントは、その定常領域と作動可能に連結しており、軽鎖遺伝子座中の遺伝子セグメントは、その定常領域と作動可能に連結しており、その結果、免疫処置の際に、マウスが重鎖遺伝子座の組換えによって生じた重鎖と軽鎖遺伝子座の組換えによって生じた軽鎖とを含む抗体を製造できる、非ヒト脊椎動物(場合により、マウスまたはラット)または脊椎動物細胞。
  2. ゲノムが、
    (a)(i)定常領域の上流に、1種または複数のヒトVL遺伝子セグメント、1種または複数のヒトD遺伝子セグメントおよび1種または複数のヒトJ遺伝子セグメント（場合により、再配列されたVLDJHCHまたはVλDJHCH）、または
    (ii)定常領域の上流に、VHIII遺伝子ファミリーメンバー(場合により、VHIIIaまたはVHIIIbファミリーメンバー)、VHIV遺伝子ファミリーメンバー、VHIII 9.1(VH3-15)、VHIII VH26(VH3-23)、VH3-21、LSG6.1、LSG12.1、DP77(V3-21)、VH H11、VH1GRR、ha3h2、VHI-ha1c1、VHIII-VH2-1、VH4.18、ha4h3、Hv1051、71-2、Hv1f10、VH4.11、71-4、VH251、VH1-69およびそれらと少なくとも80%同一である遺伝子セグメントからなる群から選択される1種または複数のVH遺伝子セグメント、1種または複数のヒトD遺伝子セグメントならびに1種または複数のヒトJH遺伝子セグメント
    のいずれかを含む免疫グロブリン重鎖遺伝子座と
    (b)定常領域の上流に、1種または複数のヒトV遺伝子セグメントおよび1種または複数のヒトJ遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン軽鎖遺伝子座であって、場合により、請求項１の(b)(i)または(b)(ii)に定義の免疫グロブリン軽鎖遺伝子座と
    を含む、非ヒト脊椎動物(場合により、マウスまたはラット)または脊椎動物細胞であって、
    重鎖遺伝子座中の遺伝子セグメントが、その定常領域と作動可能に連結しており、軽鎖遺伝子座中の遺伝子セグメントが、その定常領域と作動可能に連結しており、その結果、免疫処置の際に、マウスが重鎖遺伝子座の組換えによって製造される重鎖と軽鎖遺伝子座の組換えによって生じる軽鎖とを含む抗体を製造できる、非ヒト脊椎動物(場合により、マウスまたはラット)または脊椎動物細胞。
  3. 所定の抗原と結合する抗体を単離する方法であって、
    (a)請求項1または2に記載の脊椎動物(場合により、マウスまたはラット)を用意する工程と、
    (b)前記抗原を用いて前記脊椎動物を免疫処置する工程(場合により、抗原は、感染性疾患病原体の抗原である)と、
    (c)脊椎動物からBリンパ球を回収し、抗原と結合する抗体を発現する1種または複数のBリンパ球を選択する工程と、
    (d)場合により、前記選択されたBリンパ球またはその後代を、場合により、それからハイブリドーマを製造することによって不死化させる工程と、
    (e)Bリンパ球によって発現される抗体(例えば、IgG型抗体)を単離する工程と
    を含む、方法。
  4. 前記Bリンパ球から前記抗原と結合する前記抗体をコードする核酸を単離する工程と、場合により、抗体の重鎖定常領域ヌクレオチド配列を、ヒトまたはヒト化重鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列と交換する工程と、場合により、前記抗体の可変領域を親和性成熟させる工程と、場合により、前記核酸を発現ベクター、場合により、宿主中に挿入する工程とを含む、請求項3に記載の方法。
  5. 請求項3または4に記載の方法によって製造される抗体の突然変異体または派生体を作製する工程をさらに含む、請求項3または4に記載の方法。
  6. ポリクローナル抗体混合物を製造する方法であって、抗原を用いて第1および第2の脊椎動物(場合により、第1および第2のマウスまたは第1および第2のラット)を個別に免疫処置すること、および各脊椎動物から単離された抗-抗原抗体(または前記抗体の突然変異体もしくは派生体)を組み合わせてポリクローナル抗体混合物を製造することによって、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法を実施する工程を含み、場合により、
    (i)脊椎動物は、同一抗原または異なる抗原を用いて免疫処置される(場合により、異なる抗原は、同一病原性生物(またはそのファミリーメンバー)によって発現される)こと、
    (ii)免疫処置に先立って、脊椎動物の軽鎖遺伝子座は、同一のVH遺伝子レパートリー(場合により、単一VH遺伝子)および場合により、同一のJレパートリーを含有し、場合により、哺乳類の軽鎖遺伝子座は、免疫処置に先立って同一であること、
    (iii)免疫処置に先立って、脊椎動物の軽鎖遺伝子座は、同一の再配列されたVJまたはVDJレパートリー(場合により、単一VJまたはVDJ)を含有し、場合により、脊椎動物の軽鎖遺伝子座は、免疫処置に先立って同一であること
    が個別に、または組み合わせて((i)および(ii)または(i)および(iii))適用される、方法。
  7. ポリクローナル抗体混合物を製造する方法であって、第1および第2の抗原を用いて1種または複数の脊椎動物(場合により、マウスまたはラット)を免疫処置すること、および各脊椎動物から単離された抗-抗原抗体(または前記抗体の突然変異体もしくは派生体)を組み合わせてポリクローナル抗体混合物を製造することによって、請求項3から6のいずれか一項に記載の方法を実施する工程を含み、場合により、
    (i)抗原は、同一病原性生物(またはそのファミリーメンバー)によって発現されること、
    (ii)免疫処置に先立って、脊椎動物の軽鎖遺伝子座は、同一のVH遺伝子レパートリー(場合により、単一VH遺伝子)および場合により、同一のJレパートリーを含有し、場合により、哺乳類の軽鎖遺伝子座は、免疫処置に先立って同一であること、
    (iii)免疫処置に先立って、脊椎動物の軽鎖遺伝子座は、同一の再配列されたVJまたはVDJレパートリー(場合により、単一VJまたはVDJ)を含有し、場合により、脊椎動物の軽鎖遺伝子座は、免疫処置に先立って同一であること
    が個別に、または組み合わせて((i)および(ii)または(i)および(iii))適用される、方法。
  8. ポリクローナル抗体混合物を発現できる宿主細胞を製造する方法であって、請求項4に記載の方法において、
    (a)第1および第2の抗原を用いて1種または複数の脊椎動物(場合により、マウスまたはラット)を免疫処置する工程(場合により、異なる抗原が同一病原性生物(またはそのファミリーメンバー)によって発現される)と、
    (b)前記脊椎動物から得られるBリンパ球から、第1および第2の抗-抗原抗体をコードする核酸を単離する工程と、
    (c)第1の抗体の重鎖および軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を決定する工程と、
    (d)第2の抗体の重鎖可変領域および場合により軽鎖可変領域のヌクレオチド配列を決定し、各抗体の重鎖可変領域コード配列を、重鎖発現ベクターに挿入する工程であって、場合により、各重鎖の定常領域コード配列は、ヒトまたはヒト化定常領域をコードするヌクレオチド配列と交換される、工程と、
    (e)第1の抗体の軽鎖可変領域コード配列を、軽鎖発現ベクター中に挿入する工程であって、場合により、第1の抗体の軽鎖の定常領域コード配列は、ヒトまたはヒト化定常領域をコードするヌクレオチド配列と交換される、工程と、
    (f)場合により、第2の抗体の軽鎖可変領域コード配列を、軽鎖発現ベクター中に挿入する工程であって、場合により、第2の抗体の軽鎖の定常領域コード配列は、ヒトまたはヒト化定常領域をコードするヌクレオチド配列と交換される、工程と、
    (g)各発現ベクターを宿主細胞中に導入し、前記宿主細胞の混合物中で抗体鎖を同時発現させて、各々、前記重鎖可変領域および軽鎖の一方または両方を含む抗体を製造する工程であって、場合により、発現ベクターは、細胞が、抗体軽鎖および重鎖を発現できるように同一宿主細胞(例えば、CHOまたはHEK293細胞)中に一緒に導入され、その結果、細胞または複数の宿主細胞が、各々、前記重鎖可変領域および軽鎖の一方または両方を含む抗体を発現する、工程とを含み、
    (h)場合により、
    免疫処置に先立って、脊椎動物の軽鎖遺伝子座は、同一のVH遺伝子レパートリー(場合により、単一VH遺伝子セグメント)および場合により、同一のJレパートリー(場合により、単一J遺伝子セグメント)を含有し、場合により、脊椎動物の軽鎖遺伝子座は、免疫処置に先立って、同一であるか、または
    免疫処置に先立って、脊椎動物の軽鎖遺伝子座は、同一の再配列されたVJまたはVDJレパートリー(場合により、単一VJまたはVDJ)を含有し、場合により、脊椎動物の軽鎖遺伝子座は、免疫処置に先立って同一である、方法。
  9. モノクローナルまたはポリクローナル抗体混合物を製造する方法であって、請求項8に記載の方法を実施する工程と、モノクローナル抗体または前記抗体のポリクローナル混合物を発現させる工程と、場合により、続いて、第1および/または第2の抗体の重鎖可変領域を含む抗体を単離する工程とを含む、方法。
  10. (a)ヒト血液または組織(例えば、Bリンパ球、PBMC、骨髄、脾臓、扁桃腺またはリンパ節)サンプルから、所定の抗原(例えば、感染性疾患病原体によって発現される抗原であり、場合により、前記血清または組織は、前記抗原を有するか、または分泌する生物によって引き起こされるか、または媒介される疾患または状態を患っているか、それに対して感受性であるか、またはそれから回復したヒト個体から得られた、または前記生物を有するヒト個体から得られた)と結合する抗体を発現するBリンパ球を単離する工程と、
    (b)抗体の重鎖可変領域をコードする前記Bリンパ球のヌクレオチド配列を製造するために、ヒトにおいてどのヒト生殖系列VH遺伝子セグメントが組み換えられたかを決定する工程と、
    (c)請求項1に記載の、その軽鎖遺伝子座中に前記ヒト生殖系列VH遺伝子セグメントが提供されるトランスジェニック脊椎動物を構築する工程と、
    (d)請求項3から9のいずれか一項に記載の方法における免疫処置のために前記トランスジェニック脊椎動物を提供する工程と
    によって、免疫処置に使用される各脊椎動物が提供される、請求項3から9のいずれか一項に記載の方法。
  11. (a)ヒト血液または組織(例えば、Bリンパ球、PBMC、骨髄、脾臓、扁桃腺またはリンパ節)サンプルから、所定の抗原(例えば、感染性疾患病原体によって発現される抗原であり、場合により、ここで、前記血清または組織は、前記抗原を有するか、または分泌する生物によって引き起こされるか、または媒介される疾患または状態を患っているか、それに対して感受性であるか、またはそれから回復したヒト個体から得られた、または前記生物を有するヒト個体から得られた)と結合する抗体を発現するBリンパ球を単離する工程と、
    (b)抗体の再配列されたVDJまたはVJ領域をコードする前記Bリンパ球のヌクレオチド配列を決定する工程と、
    (c)請求項1に記載された、その軽鎖遺伝子座中に前記の再配列されたVDJまたはVJ領域が提供されるトランスジェニック脊椎動物を構築する工程と、
    (d)請求項3から9のいずれか一項に記載の方法における免疫処置のために前記トランスジェニック脊椎動物を提供する工程と
    によって、免疫処置に使用される各脊椎動物が提供される、請求項3から9のいずれか一項に記載の方法。
  12. モノクローナルまたはポリクローナル抗体組成物であって、抗体が感染性疾患病原体の抗原に結合し、抗体が、
    ヒト定常領域の上流に、VHIII遺伝子ファミリーメンバー(場合により、VHIIIaまたはVHIIIbファミリーメンバー)、VHIV遺伝子ファミリーメンバー、VHIII 9.1(VH3-15)、VHIII VH26(VH3-23)、VH3-21、LSG6.1、LSG12.1、DP77(V3-21)、VH H11、VH1GRR、ha3h2、VHI-ha1c1、VHIII-VH2-1、VH4.18、ha4h3、Hv1051、71-2、Hv1f10、VH4.11、71-4、VH251、VH1-69およびそれらと少なくとも80%同一である遺伝子セグメントからなる群から選択されるヒトVH遺伝子セグメント、ヒトD遺伝子セグメントならびにJH6*02であるヒトJH遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン重鎖遺伝子座によってコードされる重鎖であって、少なくとも20個のアミノ酸長を有する可変ドメインHCDR3を含み、かつ、対応するヒト生殖系列V、DおよびJ配列と比べて、マウスまたはラットのターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)パターンの接合部突然変異を含む、重鎖と
    ヒト定常領域の上流に、VλII遺伝子ファミリーメンバー、VλVII4A、VλII2.1、VλVII 4A、Vλ1遺伝子ファミリーメンバー、Vλ3遺伝子ファミリーメンバー、IGLV1S2、Vλ3-cML70、lalh2、lalvl、la3h3、Kv325、VKI遺伝子ファミリーメンバー、KI-15A(KL012)、VKIIファミリーメンバー、VKIIIファミリーメンバー、VKI遺伝子ファミリーメンバー、KI-15A(KL012)、VKII A2(場合により、A2a対立遺伝子)、VKA27(Humkv325)およびそれらと少なくとも80%同一の遺伝子セグメントからなる群から選択されるヒトVL遺伝子セグメントならびにヒトJL遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン軽鎖遺伝子座によってコードされる軽鎖であって、対応するヒト生殖系列VおよびJ配列と比べて、マウスまたはラットのターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)パターンの接合部突然変異を含む、軽鎖と
    を含み、場合によってはIgGである、モノクローナルまたはポリクローナル抗体組成物。
  13. 第1および第2のヒト抗体の混合物であって、各々の抗体が、ヒト重鎖定常領域および感染性疾患病原体の抗原と結合するヒト可変領域を含む単離されたヒト抗体であり、各々の抗体が、
    ヒト定常領域の上流に、VHIII遺伝子ファミリーメンバー(場合により、VHIIIaまたはVHIIIbファミリーメンバー)、VHIV遺伝子ファミリーメンバー、VHIII 9.1(VH3-15)、VHIII VH26(VH3-23)、VH3-21、LSG6.1、LSG12.1、DP77(V3-21)、VH H11、VH1GRR、ha3h2、VHI-ha1c1、VHIII-VH2-1、VH4.18、ha4h3、Hv1051、71-2、Hv1f10、VH4.11、71-4、VH251、VH1-69およびそれらと少なくとも80%同一である遺伝子セグメントからなる群から選択されるヒトVH遺伝子セグメント、ヒトD遺伝子セグメントならびにJH6*02であるヒトJH遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン重鎖遺伝子座によってコードされる重鎖であって、少なくとも20個のアミノ酸長を有する可変ドメインHCDR3を含み、かつ、対応するヒト生殖系列V、DおよびJ配列と比べて、マウスまたはラットのターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)パターンの接合部突然変異を含む、重鎖と
    ヒト定常領域の上流に、VλII遺伝子ファミリーメンバー、VλVII4A、VλII2.1、VλVII 4A、Vλ1遺伝子ファミリーメンバー、Vλ3遺伝子ファミリーメンバー、IGLV1S2、Vλ3-cML70、lalh2、lalvl、la3h3、Kv325、VKI遺伝子ファミリーメンバー、KI-15A(KL012)、VKIIファミリーメンバー、VKIIIファミリーメンバー、VKI遺伝子ファミリーメンバー、KI-15A(KL012)、VKII A2(場合により、A2a対立遺伝子)、VKA27(Humkv325)およびそれらと少なくとも80%同一の遺伝子セグメントからなる群から選択されるヒトVL遺伝子セグメントならびにヒトJL遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン軽鎖遺伝子座によってコードされる軽鎖であって、対応するヒト生殖系列VおよびJ配列と比べて、マウスまたはラットのターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)パターンの接合部突然変異を含む、軽鎖と
    を含み、場合によってはIgGである、第1および第2のヒト抗体の混合物。
  14. 感染性疾患の治療および/または予防のための薬剤の製造のための、場合により、感染性疾患が、細菌性またはウイルス性病原体によって引き起こされる疾患である、請求項12に記載の抗体または請求項13に記載の抗体混合物の使用。
  15. 感染性疾患が、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、大腸菌(E coli)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、ヘルペスファミリーウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、HIVおよびインフルエンザウイルスからなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
  16. 請求項12に記載の抗体または請求項13に記載の抗体混合物と、希釈液、賦形剤または担体とを含み、場合により、IVニードルまたはシリンジと接続している容器中またはIVバッグ中で提供される医薬組成物。
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