JP2014519029A - フレームワークシグネチャーペプチドを用いて動物サンプルにおける治療抗体を検出するための多重反応モニタリングlc−ms/ms法 - Google Patents
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Abstract
Description
37CFR §1.53(b)のもとで提出されたこの非仮出願は、2011年5月12日に提出された米国仮出願第61/485,249号の35 USC §119(e)のもとでの利益を主張し、それは全体が参照により援用される。
本発明は、組織、血漿又は血清などの動物サンプルから目的のヒト又はヒト化抗体の量を検出および測定する方法に関する。本方法は、検出されて質量分析法により定量されるヒト又はヒト化抗体のフレームワーク領域にユニークで保存された一以上のペプチドを産生するために、サンプルの親和性濃縮及びプロテアーゼ消化を含む。
治療用タンパク質のインビボでの研究から生成された血漿/血清サンプルの分析は、生物製剤産業において興味深いものである。従来のELISA法は、25年以上にわたって使用され、幾つか限界がある。ELISAは、生成するのに数ヶ月を要しうる高品質なカスタム試薬を必要とし、そのアッセイの最適化は更に多くの月を要する。従って、ELISAは、長期のアッセイ開発時間を有し、それは早期発見ステージとタンパク質ベースの開発段階の両方における制限である (Murray et al (2001) J. Imm. Methods 255:41-56; Kirchner et al (2004) Clin. Pharmacokinetics 43(2):83-95)。適切なELISA試薬およびアッセイ条件は、各タンパク質治療薬の高度なカスタム結合要件に起因し、場合によっては可能でないかもしれない。ELISAの他の制限は、試薬が血漿/血清タンパク質に非特異的に結合することができ、マトリックス干渉が一般的な現象であることである。一方、質量分析によるタンパク質の定量は非常に特異的であり、従って、マトリックス干渉はELISAに比べて稀である。ELISAアッセイの開発は、大きな労働力を要し、複雑な特定の試薬が必要になる可能性がある。ELISAはまた、マトリックス干渉及び抗体の交差反応性に敏感である。ELISAは、結合特性を利用して間接的に分析物の濃度を測定する。これらの多くの変数が、開発して堅牢な能力を持つ他の研究室へ転送するための、タンパク質定量のELISA法を困難なものとしている。これらの違いに基づいて、質量分析は、ELISAと直交方法である。タンパク質定量の質量分析法、特にLC−MS/MSは、カスタム試薬を必要とせず、より迅速なアッセイ開発を一般的にもたらす。加えて、質量分析は、マトリックス干渉を受けにくく、高度に特異的であり、多重化して自動化することができる一般的なアッセイ条件を提供する。質量分析の高い特異性は、分析物の固有の物理化学的特性、即ち、質量及び断片化パターンを用いて分析物濃度を測定する。堅牢なフォーマットは、承認された抗体療法において重要な利点である、素早い研究室から研究室への転送を可能とする。質量分析によりタンパク質を定量化するための一般的な方法は、インタクトなタンパク質のトリプシン消化である。得られたペプチドを、固定濃度での対応する安定同位体標識化内部標準を導入することにより質量分析によって分析される。
本発明は、
(a)生物学的サンプルが、ヒト又はヒト化抗体で処置された動物からの血清、血漿、組織、又は細胞であり、消化された抗体サンプルを形成するために、消化酵素で生物学的サンプルを処理し、;
(b)一以上のヒトフレームワークペプチドを検出するために質量分析によって消化された抗体サンプルを分析する
工程を含む、ヒト又はヒト化抗体を検出する方法を提供する。
特に定義しない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有し、Singleton et al, (1994) “Dictionary of Microbiology and Molecular Biology", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, New York, NY;及びJaneway, et al (2001) “Immunobiology", 5th Ed., Garland Publishing, New Yorkと一致している。商品名が本明細書で使用される場合、商品名の製品製剤、ジェネリック医薬品、および商品名製品の活性医薬成分(複数可)も含まれる。
用語「生物学的サンプル」は動物から由来又は分離された任意の成分であり、血液、血漿、血清、細胞、尿、脳脊髄液(CSF)、ミルク、気管支洗浄液、骨髄、羊水、唾液、胆汁、硝子体、涙、又は組織を含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれ得る。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、又はペプチド合成によって調製することができる。このような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を有していることを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終コンストラクトに到達させるために作成され得る。
ある実施態様において、一つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換型変異誘発の対象となる部位は、HVRとFRを含む。保存的置換は、表1の「保存的置換」の見出しの下に示されている。より実質的な変更が、表1の「典型的な置換」の見出しの下に与えられ、アミノ酸側鎖のクラスを参照して以下に更に説明される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入することができ、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、又はADCC又はCDCの改善についてスクリーニングされた。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe.
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少するように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、一以上のグリコシル化部位が作成又は削除されるようにアミノ酸配列を変えることによって簡便に達成することができる。
ある実施態様において、1つ又は複数のアミノ酸改変を、本明細書で提供される抗体のFc領域に導入することができ、それによってFc領域変異体を生成する。Fc領域の変異体は、1つ又は複数のアミノ酸位置においてアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域の配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含んでもよい。
ある実施態様において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作抗体、例えば、「thioMAbs」を作成することが望まれ得る。特定の実施態様において、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で起きる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書中でさらに記載されるように、イムノコンジュゲーとの呼ばれる抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を作成するために、例えば薬物部分又はリンカー−薬剤部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートするために使用することができる。ある実施態様において、一以上の以下の残基がシステインで置換され得る:軽鎖のV205(Kabatの番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7521541号に記載のように生成され得る。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られ、容易に入手される追加の非タンパク質部分を含むように更に改変することができる。抗体の誘導体化に適した部分としては、限定されないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキソラン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(単独重合体又はランダム共重合体の何れか)及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコール単独重合体、プロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物を包含する。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性に起因して製造における利点を有し得る。ポリマーは何れかの分子量のものであってよく、そして分枝鎖又は未分枝鎖であってよい。抗体に結合するポリマーの数は変動してよく、そして、一以上の重合体が結合する場合は、それらは同じか又は異なる分子であることができる。一般的に、誘導体化に使用するポリマーの数及び/又は種類は、限定されないが、向上させるべき抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が特定の条件下で治療に使用されるのか等を考慮しながら決定することができる。
(1)BMPR1B(骨形成タンパク質レセプターIB型,Genbank受託番号NM_001203)ten Dijke,P., et al Science 264 (5155):101-104 (1994), Oncogene 14 (11):1377-1382 (1997));国際公開第2004/063362号(請求項2);国際公開第2003/042661号(請求項12);米国特許出願公開第2003/134790−A1号(頁38−39);国際公開第2002/102235号(請求項13;頁296);国際公開第2003/055443号(頁91−92);国際公開第2002/99122号(実施例2;頁528−530);国際公開第2003/029421号(請求項6);国際公開第2003/024392号(請求項2;図112);国際公開第2002/98358号(請求項1;頁183);国際公開第2002/54940号(頁100−101);国際公開第2002/59377号(頁349−350);国際公開第2002/30268号(請求項27;頁376);国際公開第2001/48204号(実施例;図4);NP_001194骨形成タンパク質レセプター,タイプIB/pid=NP_001194.1.相互参照:MIM:603248;NP_001194.1;AY065994
抗体は、例えば米国特許第4816567号で説明したように、組換えの方法および組成物を用いて製造することができる。一実施態様において、本明細書に記載される抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードし得る。更なる実施態様において、そのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。一実施態様において、宿主細胞は以下を含む(例えば、以下で形質転換される):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一ベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第ニベクター。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様において、抗体を作成する方法が提供され、その方法は、上記のように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することを含み、および必要に応じて、宿主細胞(又は宿主細胞培養培地)から抗体を回収することを含む。
抗体は、同定され、当技術分野で公知の様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされ、又は特徴づけることができる。一態様において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウェスタンブロット法などの公知の方法によってその抗原結合活性について試験される。別の態様では、競合アッセイは、抗原に対する結合について別の既知の抗体と競合する抗体を同定するために使用されてもよい。所定の実施態様において、このような競合する抗体は、既知の抗体により結合される同一のエピトープ(例えば、直鎖状又は立体構造エピトープ)に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な典型的な方法が、Morris (1996) “Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)に提供されている。
ここでpは1から約20、又は約2から約5である。反応性のリンカー部分を介して抗体分子にコンジュゲートすることができる薬物部分の数は、本明細書に記載される方法によって導入される遊離システイン残基の数によって制限され得る。
本発明の一態様は、前臨床研究由来の、カニクイザル及びラット血漿及び組織サンプル、及び潜在的に他の非ヒト種において、一般的な抗体の骨格構造を持つ様々なヒトモノクローナル抗体(MAb)及びヒト化モノクローナル抗体治療薬の定量化のための再現性のある効率的かつ経済的で一般的なLC−MS/MSに基づいた方法である。抗体の消化は、投与されたヒト又はヒト化治療用抗体にユニークであり、サルとラットの内因性タンパク質には見られない保存されたフレームワーク領域に由来するペプチドを与える。
(a)血清又は血漿サンプルが、ヒト又はヒト化抗体で処置された動物に由来し、消化された抗体サンプルを形成するために、消化酵素で生物学的サンプルを処理し;
(b)ヒトフレームワークペプチドが配列番号1〜8から選択される一又は複数の配列を含む、一又は複数の一般的なヒトフレームワークペプチドの濃度を検出および測定するために、質量分析によって消化された抗体サンプルを分析する
工程を含むヒト又はヒト化抗体を検出する一般的なアプローチを包含する。
ヒト抗体のフレームワーク領域は大部分が保存されている。図1は、ヒト2H7抗体のオクレリズマブ(配列番号11)、及び5つのカニクイザル抗CD20抗体:CynoHC 1a D3 1(配列番号12),CynoHC 1b E5 1(配列番号13),Cyno HC 2a(配列番号14),CynoHC 2b E6 1(配列番号15),CynoHC 3(配列番号16)の重鎖アミノ酸配列の配列アラインメントを示す。ヒト2H7(hu 2H7)Mabに固有であり、カニクイザルのIgG重鎖に存在しない、フレームワークシグネチャーペプチドが同定され(FSP1−8)各々はその配列に少なくとも一のアミノ酸の違いを有する。入手可能な配列情報に基づくと、フレームワークシグネチャーペプチド(FSP1−8)はヒト抗体対してにのみ特有であり、カニクイザルのIgG変異体には特有ではない。表2のフレームワークシグネチャーペプチド(FSP1−8)は、内因性IgG1及びある場合にはIgG2、IgG3及びIgG4にも存在する。これらのペプチドは、他のヒト治療用抗体又はヒト化治療用抗体及びヒトIgGの間でも共通している。
図2は、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、ジェネンテック、rhuMAbHER2、抗p185HER2)、組換えに由来したヒト化モノクローナル抗体、CAS登録番号180288−69−1の重鎖(配列番号17)及び軽鎖(配列番号18)を示す。
図15は、ビオチン化捕捉プローブに結合したストレプトアビジン被覆磁気ビーズ上、又は、プロテインA、G被覆磁気ビーズ上における動物の血漿/血清からのmAbの捕捉、続く磁気分離による単離、捕捉された抗体の消化、及びLC−MS/MSによる分析の画を示す。
FSP特異性、検出感度及び再現性を評価するための2つのアプローチが調査された:(1)全血漿消化/SPE(固相抽出)、及び(2)免疫沈降(IP)。
ELISA(図19a)およびLC−MS/MS(図19b)は、抗体の単回投与後にラット血漿中の全抗体を測定することで比較した。図19aは、固定化細胞外ドメイン(ECD)又は抗ヒトIgGポリクローナル抗体との結合によって捕捉され、電気化学発光、比色分析、又は発色性基質の検出を伴うELISAアッセイにおいて、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)で標識した抗ヒトIgGポリクローナル抗体を用いて検出されるモノクローナル抗体(mAb治療薬)の画を示す。
を有し、ここでAbは、システインアミノ酸を介してリンカーのマレイミドカプロイル(MC)基に連結された抗LY6E抗体であり、pはADC分子中の抗体当たりの薬物部分(MMAE)の数である、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)、抗LY6E−MC−vc−PAB−MMAEを投与したマウス(A、B、C)からの血漿/血清サンプルの個々の薬物動態(PK)に基づく、図19aのELISAアッセイ及び図19bに示すLC−MS/MSアッセイの間の一致を示す。ADCの典型的な混合物中のpの範囲は、約0から約20、又は0から約8である。pが0である場合には、一定量のネイキッド、非結合型抗体が存在してもよい。抗体当たりの平均薬物負荷は約2から約5、又は約3から約4であって良い。このように、抗体−薬物複合体(ADC)の典型的な調製剤は、MMAEなどの幾つかの数の薬物部分とコンジュゲートした抗体種の不均一な混合物である。リンカーはまたカテプシン認識の影響を受けやすいバリン−シトルリン(ヴァル−CIT)ジペプチドユニットと、パラ−アミノベンジルオキシメチル(PAB)ユニットを含む(米国特許第7659241号;米国特許第7498298号; Doronina et al. (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124; 及びDoronina et al. (2003) Nat. Biotech. 21:778-784)。
を有する。
検量線は、DWYIHWVR(配列番号9),FSP3,FSP4,FSP5,FSP8(全てサルとラットの両方)及びNQVSLTCLVK(配列番号10)(ラットのみ)の免疫沈降のアプローチで確立され、全血漿消化/SPEのアプローチがFSP4,FSP5,FSP8(全てサルとラットの両方)で確立された。ブランクと添加血漿サンプルに対する特異性データが確立された。FSP8に関して、異なるペプチドの面積比及び対応するCV(変動係数)が、消化再現性の基準として与えられている。二次の(1/濃度(conc.)2重み付き)回帰をデータにフィッティングするために使用した。
1. Lo−バインドプレートの中に(クエン酸ナトリウム)血漿の10μLを分取する。
2. 50mM重炭酸アンモニウム中の10mMのDTT溶液を95μL添加する。
3. 混合し、60分間60℃でインキュベートする。
4. 50mM重炭酸アンモニウム中の100mMのヨードアセトアミド(IAA)の20μLを添加する。
5. 暗所で30分間室温でインキュベートする。
6. 20分間、光の当たる所に放置する。
7. 50mM重炭酸アンモニウム中の500μg/mLのトリプシン溶液の15μLを添加する。
8. 37℃で一晩インキュベートする。
9. 1%ギ酸溶液15μlを加える。混合し、遠心分離する。
10. LC−MS/MS(0.7mL/分で20L注入、UPLC)で分析する。
1. 600μLの血清/血漿消化物を100μLの8%のH3PO4と混合する。
2. MAX/WCX Elution SPEプレート(ウォーターズ社、Milfo rd MA)を200μLのMeOHで調整する。
3. MAX/WCX Elution SPEプレートを200μLのH2Oで平衡化する。
4. MAX/WCX Elution SPEプレート上に希釈した血清/血漿消化物をロードする(2×350μLのアリコート)。サンプルが滴下方式でベッドを通過できるように各添加後にちょうど十分な真空を適用する。
5. 5%のNH4OHの200μLで洗浄する。
6. 20%のACN(アセトニトリル)を200μLで洗浄する。
7. 中程度の真空下で(2×25μL)の75:25:1のアセトニトリル/水/TFA、v/v/vにより96カ所の位置の、2.0mL、正方形ウェル、円錐の底、ポリプロピレンプレート中に溶出する。
8. 水200μLを加え、紫色のマットシールでプレートを密封し、約30秒間ボルテックスする。
9. 4000 QTRAP(登録商標)LC/MS/MS上に25μLを注入する(AB Sciex, Foster City, CA, USA)。
1. Lo−バインドプレートの中に血漿の10μLを分取する。
2. 50mM重炭酸アンモニウム中の10mMのDTT溶液を95μL添加する。
3. 混合し、60分間60°Cでインキュベートする。
4. 50mM重炭酸アンモニウム中の100mMのヨードアセトアミドの20μLを添加する。
5. 暗所で30分間室温でインキュベートする。
6. 20分間、光の当たる所に放置する。
7. 50mM重炭酸アンモニウム中の500μg/mLのトリプシンの15μLを添加する。
8. 37℃で一晩インキュベートする。
9. 1%ギ酸溶液15μlを加える。混合し、遠心分離する。
10. LC−MS/MSにより分析する。
1. 25μLの血漿サンプルを100μLのRapiGestTM(ウォーターズ社、Milford MA)SF界面活性剤溶液(0.05:40:10 RapiGestTM/酢酸アンモニウム、50mM/ACN、w/v/v)と混合するRapiGestTM希釈液(80:20酢酸アンモニウム、50mM/ACN、v/v)の更なる400μLを添加する。
2. DTT(1M)を10μL添加する。60℃で約1時間インキュベートする。
3. IAA(1M)を25μL添加する。光から保護して、室温で約0.5時間インキュベートする。
4. トリプシンを20μg添加する。37℃で約16時間インキュベートする。
5. 別用量の20μgのトリプシンを添加する。37℃で約4時間インキュベートする。
6. 6MのHClを50μL添加する。37℃で約0.5時間インキュベートする。
7. Oasis(登録商標)MAX Elutionプレート(ウォーターズ社、Milford MA)を用いて、全血漿消化物の500μLをSPEに供する。
8. 500μLの血清/血漿消化を100μLの8%のH3PO4と混合する。
9. Oasis(登録商標)MAX ElutionSPEプレートを200μLのMeOHで調整する。
10. Oasis(登録商標)MAX ElutionSPEプレートを200μLのH2Oで平衡化する。
11. Oasis(登録商標)MAX ElutionSPEプレート上に希釈した血清/血漿消化物をロードする(2×300μLのアリコート)。サンプルが滴下方式でベッドを通過できるようにちょうど十分な真空を適用する。
12. 5%のNH4OHの200μLで洗浄する。
13. 20%のアセトニトリルの200μLで洗浄する。
14.中程度の真空下で(2×25μL)の75:25:1のアセトニトリル/水/ TFA、v/v/vにより溶出する。
15. 水200μLを加え、プレートを密封する。約30秒間ボルテックスする。
16. SPE溶出液の最終容量は約250μLである。この抽出物の25μLを直接注入する。
1. 全てのビーズが均一に懸濁されるように、プロテインAビーズ懸濁液をゆっくりと混合する。
2. ポリプロピレンチューブ中の浮遊ビーズの必要な量をピペッティングする。外部磁石の助けを借りて、貯蔵緩衝液からビーズを分離し、ビーズを乱すことなくピペットにより貯蔵緩衝液を除去する。(注:ウェル当たりに必要な25−μLのビーズ容量に基づいて、必要なビーズ容量を計算する)。
3. 初期のビーズ容量に等しいポリプロピレンチューブにSN1緩衝液の容量を加える。ビーズがSN1緩衝液に再懸濁されるように簡潔にボルテックスする。
4. 再び外部磁石の助けを借りて、SN1緩衝液からビーズを分離し、ビーズを乱すことなくSN1緩衝液を除去する。
5. 工程3−4を更に2回繰り返す。
6. ビーズを洗浄後、初期のビーズ容量に等しいSN1緩衝液の容量を加える。ビーズがSN1緩衝液に再懸濁されるように簡潔にボルテックスする。洗浄されたビーズ溶液は、使用日に新たに調製すべきである。1時間の洗浄内で使用されない場合は2〜4°で保存すべきである。
7. 血漿サンプルをボルテックスし、マイクロチューブに25μLを分取する。
8. SN1緩衝液50μlで血漿サンプルを希釈する。簡潔にボルテックスする。
9. 96ウェルマイクロタイタープレート内に希釈血漿サンプルの25μLを分取する。
10. 各ウェルにSN1緩衝液125μlを加える。
11. 各ウェルに(工程6からの)洗浄プロテインAビーズを25μL加える。ビーズは添加する前によく溶液に懸濁されていることを確認すること。
12. 接着性封止フィルムでプレートを覆い、タイタープレートシェーカー上で室温で約2時間ゆっくりと振盪する。
13. 外部磁石とプレート洗浄機を使用して磁気ビーズを分離し、上清中の非結合タンパク質を捨てる。プレート洗浄機を使用してSN2緩衝液でビーズを3回洗浄する。ビーズは、各洗浄工程の前にタイタープレートシェーカー上で振盪することによりよく溶液に懸濁されていることを確認すること。
14. 内部標準を含まないブランクを除き、各ウェルに作業内部溶液25μlを加える。内部標準を含まないブランクを含む各ウェルに作業内部標準希釈液25μlを加える。
15. 各ウェルにRapiGest溶液75μlを加える。
16. 各ウェルに0.1MのDTT10μlを加える。接着性封止フィルムでプレートを覆い、タイタープレートシェーカー上で室温で約1分間ゆっくりと振盪する。
17. 約1時間予熱したオーブンで60℃でプレートをインキュベートする。
18. 各ウェルに0.1MのIAA25μlを加える。接着性封止フィルムでプレートを覆い、タイタープレートシェーカー上で室温で約1分間ゆっくりと振盪する。これらの工程は光から保護されて実行されるべきである。アルミホイルでプレートを覆い、約30分間室温でインキュベートする。
19. 各ウェルにトリプシン溶液10μlを加える。接着性封止フィルムでプレートを覆い、タイタープレートシェーカー上で室温で約1分間ゆっくりと振盪する。
20. 約90分予熱したインキュベーター中で37℃でプレートをインキュベートする。
21. 各ウェルに2MのHClを15μl加える。接着性封止フィルムでプレートを覆い、タイタープレートシェーカー上で室温で約1分間ゆっくりと振盪する。
22. 30分予熱したインキュベーター中で37℃でプレートをインキュベートする。
23. 約1分間タイタープレートシェーカー上でゆっくりとプレートを振盪する。Tomtecを用いて、96ウェル、円錐形底回収プレートの上部に配置されたマルチスクリーンHTSフィルタープレートへ各ウェルから溶液を移す。
24. マルチスクリーンHTSフィルタープレート/96ウェルの円錐底回収プレートの組み合わせを3000rpmで5分間遠心分離し、96ウェルの円錐底回収プレート中にろ液を収集する。
25. 96ウェルの円錐底回収プレートを黄色の注入マットで密封し、直接注入する。
例示的なHPLC法#2:
カラム:Waters BioSuite C18 PA−A,3μm,2.1x50mm(部品#188002425)
移動相A:0.1:100ギ酸/水、v/v
移動相B:0.1:75:25ギ酸/アセトニトリル/メタノール,v/v/v
流速:0.20mL/分
勾配:
Claims (12)
- 消化酵素がトリプシンである、請求項1に記載の方法。
- 消化された抗体サンプルを親和性捕捉媒体又はクロマトグラフィーの吸着剤と接触させ、濃縮された消化された抗体サンプルを溶出させることを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 生物学的サンプルを親和性捕捉媒体又はクロマトグラフィーの吸着剤と接触させ、濃縮された消化された生物学的サンプルを溶出させ、次いで濃縮された生物学的サンプルを消化酵素で処置することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 親和性捕捉媒体がビーズ担持プロテインA/Gである、請求項3又は4に記載の方法。
- クロマトグラフィーの吸着剤が固相抽出(SPE)吸着剤である、請求項3又は4に記載の方法。
- 生物学的サンプルが血清又は血漿である、請求項1に記載の方法。
- 消化された抗体サンプルの濃度が測定される、請求項1に記載の方法。
- ヒト又はヒト化抗体が、(1)〜(36)から選択される腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体の一又は複数に結合する、請求項1に記載の方法:
(1)BMPR1B(骨形成タンパク質レセプターIB型);
(2)E16(LAT1,SLC7A5);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通型上皮抗原);
(4)0772P(CA125,MUC16);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核球増強因子、メソテリン);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb,SLC34A2,溶質輸送体ファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,II型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター3b);
(7)Sema5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン 5b Hlog,セマドメイン,7回トロンボスポンジン反復(1型及び1型様),膜貫通ドメイン(TM)及び短い細胞質ドメイン(セマフォリン)5B);
(8)PSCA hlg;
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター);
(10)MSG783(RNF124,推定タンパク質 FLJ20315);
(11)STEAP2(HGNC_8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺の6回膜貫通型上皮抗原2,6回膜貫通型前立腺タンパク質);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター電位カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,奇形癌腫由来増殖因子);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)又はC3DR(C3d/エプスタインバーウイルスレセプター)又はHs 73792);
(15)CD79b(CD79B,CD79β,IGb(免疫グロブリン関連β),B29);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C);
(17)HER2(ErbB2);
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20Rα;
(21)ブレビカン;
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF−R(B細胞活性化因子レセプター,BLySレセプター3,BR3);
(27)CD22(B細胞レセプターCD22−Bアイソフォーム);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン関連α);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1);
(30)HLA−DOB(MHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット);
(31)P2X5(プリンレセプターP2Xリガンド開口型イオンチャネル5);
(32)CD72(B細胞分化抗原CD72,Lyb−2);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105),ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質);
(34)FcRH1(Fcレセプター様タンパク質1);
(35)IRTA2(FcRH5,免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連2);及び
(36)TENB2(推定上の膜貫通型プロテオグリカン)。 - ヒト又はヒト化抗体が、トラスツズマブ、オクレリズマブ、ペルツズマブ、抗PDL1、抗ニューロピリン−1、抗MUC16、リツキシマブ、抗メソテリン、及び抗LY6Eから選択される、請求項1に記載の方法。
- ヒト又はヒト化抗体が薬物部分にコンジュゲートされる、請求項1に記載の方法。
- 薬物部分が、メイタンシノイド、ドラスタチン、アウリスタチン、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、PNU−159682、アントラサイクリン、デュオカルマイシン、ビンカアルカロイド、タキサン、トリコテセン、CC1065、デュオカルマイシン、カンプトテシン、エリナフィド、及びそれらの立体異性体、アイソスター、類似体又は誘導体から選択される、請求項11に記載の方法。
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