JP2012523851A - 生物試料回収/輸送組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、1つ以上の従来法またはアッセイを使用して後に単離、精製および/または特徴付けすることができる核酸の集団を含有する生物サンプルの回収、輸送、および保存のための組成物および方法に関する。
分子分析および診断分析の分野では、核酸を首尾よく分析することができるかどうかは、遠隔位置、医院または研究室のいずれにおいて試料を得るかに関わらず、生物サンプル中の核酸(特に、ヒト患者から入手する診断サンプル中に含有される核酸)を安定状態に保つ能力によって決定されることが多い。生物サンプル中の核酸は、室温ですぐに分解および/または変性し、安定状態に保つために凍結温度下で一般に保存しなければならない。しかし、それでも、ある程度の分解が経時的に依然として起こる。この問題は、試料を遠隔位置、または医院もしくは研究室環境から相当な距離で回収するとき、特に、電源、または冷凍/凍結機器へのアクセスが信頼できないか、存在しないかのいずれかの場合など、サンプルを分析するまで持続的および一定の冷却/冷蔵/凍結状態へのアクセスが限られる、または存在しない可能性がある場合、拡大する。そこから核酸を入手することが望ましい生物試料の回収および処理に関する問題は、下流分析に望ましい核酸が、内因性または外因性ヌクレアーゼ活性による分解を特に受けやすいリボ核酸(RNA)を含むとき、さらに悪化する。市販の試料輸送法は、回収地点から分析地点まで輸送するための生物サンプル用の特別な輸送媒体を使用することが多く、特に、サンプルを保存することができる時間に制約を課すパッケージングは、輸送または長期保存中でさえ低温での連続的なサンプル維持を必要とし、回収場所と診断研究室の間の考えられる時間および距離に実際制約を与える。
本発明は、1つ以上の生物供給源から核酸を調製するための従来の回収、溶解、輸送および保存法を有利に改善することができる、新規で有用な組成物、ならびにそれらを作製および利用する方法を包含する。したがって、本発明は有利なことに、核酸を含有する生物試料を不活性化および溶解するため、および核酸の完全性が少なくとも実質的に維持される、および好ましくは全て維持されるように、核酸の一部分が分子学的診断分析に容易に利用可能であるように、生物試料内、好ましくは全て単一反応容器中に核酸(例えば、RNAまたはDNA)を保存するための、回収および保存製剤を提供する。本発明の他の利点は、冷蔵または冷凍など持続的および一定冷却温度を必要とせずに、製剤が分離または放出された核酸を少なくとも実質的に安定状態に保つことができることである。
a)i)サンプル中のおそらく感染性がある病原体を少なくとも実質的に殺滅または不活性化する
ii)細胞の一部分を少なくとも溶かしてサンプルからRNAおよび/またはDNAを放出する、および
iii)サンプル中に放出されたポリヌクレオチドをさらなる加水分解または酵素分解、修飾、または不活性化から少なくとも実質的に阻害または予防して、サンプルからポリヌクレオチド集団を得る
のに有効な量のワンステップ水性製剤とサンプルを接触させるステップを少なくとも含む。
本発明は、開示する組成物および本明細書に開示する回収/保存/輸送溶液を使用する、診断キットおよびサンプル回収システムも提供する。特定の実施形態では、このようなサンプル回収システムは、1つ以上の本明細書に開示する組成物を含有する、スワブ、キューレット、または培養ループ、およびバイアル試験管、または試料カップなどの回収容器などの回収デバイスを含むことができる。回収容器は、それを開放してワンステップ組成物を挿入することができ、閉鎖および梱包する、開放してサンプルおよび任意に回収デバイスの一部分を挿入し、保存および輸送用に閉鎖する、またはその両方ができるように、放出可能なように開放可能であることが好ましい。回収容器は、スクリューキャップ、スナップトップ、プレス−アンド−ターントップなどを非制限的に含む、任意の適切な放出可能または開放可能なメカニズムを使用することができる。このようなシステムは、1つ以上の他の試薬、保存デバイス、輸送デバイス、および/またはこのようなシステムにおいてサンプルを入手、回収、溶解、保存、または輸送するための説明書も任意にさらに含むことができる。好ましい実施形態では、本発明のワンステップ組成物を、サンプルが結合可能である反応帯中に事前に置くことができる。このような実施形態では、本発明は、回収デバイスと回収容器のみを必要とする。キットは、同定、検出、またはさらなる分子分析に適した少なくとも部分的、または実質的に精製された核酸を得るために、1つ以上の他の生物分子もしくはサンプル構成要素からのサンプル内に含有される1つ以上の核酸集団もしくは多数の核酸の遊離および/または分離を助長するための、1つ以上の単離または抽出デバイスも含むことができる。
本発明の例示的な実施形態を以下に記載する。明確性のため、実際の履行の全ての特徴を本明細書に記載するわけではない。当然ながら、任意のこのような実際の実施形態の開発において、多数の履行特異的な決定をして、一履行と別の履行で変わるシステム関連およびビジネス関連の制約があるコンプライアンスなどの、開発者の特異的な目標を達成しなければならないことは理解される。同様に、このような開発努力は複雑または時間を浪費する可能性がある一方で、それにもかかわらずそれらは、本開示の利点を有する当業者には通常の作業であることも理解される。
nからn+y
上式でnは1から配列の最後の数までの整数であり、yはプライマーの長さ−1であり、n+yは配列の最後の数を超えない。したがって、25量体に関して、プローブは塩基1から25、2から26、3から27などに相当する。45量体に関して、プローブは塩基1から45、2から46、3から47などに相当する。60量体に関して、プローブは塩基1から60、2から61、3から62などに相当する。
本明細書に記載する「核酸」または「ポリヌクレオチド」組成物は、一本鎖または二本鎖ポリヌクレオチドのいずれか、例えばデオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、ペプチド核酸(PNA)、またはこれらの任意の組合せもしくは誘導体(例えば、ゲノム、ゲノム外、プラスミド、コスミド、組換え、人工、および/または合成を含む)などを含有する組成物だけには限られないが、これらを含む。このような配列はコードまたは非コード配列、センス、ナンセンス、またはアンチセンス配列であってよく、1つ以上の集団以上のポリヌクレオチド内に存在し得るが、必ずしもその必要はない(本発明のいずれか、ポリヌクレオチドは他の分子および/または担体物質と連結し得るが、必ずしもその必要はない)。
例示的な実施形態では、本発明は、前に開示した任意の1つ以上の配列、特に配列番号2から配列番号13のいずれか1つで開示する配列と好ましくは少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%以上同一である核酸配列を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなるIPC配列をさらに提供する。
本発明は、IPC、特に、PSS製剤を非制限的に含む本明細書に開示する製剤の1つの中に含有されるRNAまたはDNAIPC配列を検出および/または増幅するためのキットをさらに提供する。このようなキットは、IPC特異的配列を増幅するのに必要な2個以上の構成要素を典型的に含み、このような構成要素は化合物、試薬、容器および/または機器であってよい。例えば、キット内の一容器は第一のプライマーを含有することができ、一方キット内の第二の容器は第二のプライマーを含有することができる。キット内の第三の容器は、一組のハイブリダイゼーションプローブ、またはプローブを標識するための1つ以上の蛍光プローブを含有することができる。さらに、本発明のキットは、使用説明書、例えば、本明細書に記載する増幅および/または検出反応中でプライマー、および1つ以上の蛍光分子、または必要に応じて、例えば、バッファー、酵素、ポリメラーゼ、RNasesなどだけには限られないが、これらを含めた他の試薬を使用するための説明書も含むことができる。
リアルタイムPCRおよびFRET法は文献中で十分記載されている(例えば、その明確な参照によりその全容をそれぞれ本明細書に具体的に組み込む、米国特許第4,996,143号、同第5,565,322号、同第5,849,489号、同第6,162,603号を参照)。LightCycler(登録商標)プラットホームは、遺伝子突然変異スクリーニングおよび分析における著しい躍進である。このシステムは、20分未満で30ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)サイクルを実施することができる、迅速な、エア駆動式の熱循環装置を組み込む。それは蛍光標識ハイブリダイゼーションプローブを検出し定量化するためのインライン微小体積蛍光検出装置を利用し、融解曲線の分析値を決定するのに必要なデータを提供する。LightCycler(登録商標)プラットホームは、遺伝子分析ツールの開発を容易にするため、および特異的ヌクレオチド配列、および遺伝子突然変異のアッセイ用の迅速な定量法をもたらすための革新的装置となる。増幅および検出法における装置の詳細な適用は、製造者のウエブサイト上、および製品適用マニュアル中で見ることができる。この技術は、例えば(その明確な参照によりその全容をそれぞれ本明細書に具体的に組み込む)PCT Intl.Appl.Publ.Nos.WO97/46707、WO97/46714およびWO97/46712を含めてさらに記載されている。
回収は、ウイルスを含めた病原体からのおそらく最小量の核酸の検出を必要とする、診断基盤または分子学的プロトコールにおける第一のステップである。核酸ベースの検出戦略の機能的進展および主流診断検査所へのそれらの組み込みを容易にするために、前述の基盤などの下流の核酸ベースの検出に利用する目的で具体的に開発された、確かな、確固たる、標準化された回収システムに関する多大な必要性が存在する。本発明は代替的に、医院または手術室からの核酸の運搬、または代替的に病院などの総括局への運搬に適合させることが可能である。
1)当技術分野で現在入手可能な収量を超える高収量の適切な試料を入手し、
2)おそらく感染性がある生物病原体を、それらがもはや生命力がなく、病原体放出もしくは汚染の恐れが最小限で、処理、出荷、または運搬することができるように不活性化し、または
3)サンプルを診断検査所で処理することができるまで、および好ましくはこれらの目標の2つ以上、または3つ全てを達成するため、周囲温度で長期間、加水分解またはヌクレアーゼ分解から溶解した「裸状態の」RNA/DNAポリマーを有効に安定化し保存するための、
1つ以上の回収ツールおよび1つ以上の試薬を含むことができる。
・微生物、ウイルス、または病原体の不活性化、殺滅、および/または溶解、
・RNaseおよび/またはDNaseを非制限的に含む外因性または内因性ヌクレアーゼの破壊および/または不活性化、
・様々な従来の核酸抽出、精製、および増幅システムとの適合性、
・サンプル内のRNAおよび/またはDNA完全性の保存、
・周囲温度、さらに長期間、または極端な温度変化での運搬および出荷の容易化、および
・単離核酸の短期(数時間から数日間)、中期(数日間から数週間)、または長期(数週間から数カ月)期間の保存の適性。
以下の概要は、本発明のPSS製剤を利用する例示的な市販のキットを与える(図5)。
1.5mLのPrimeStore(商標)溶液を含有する5mLチューブ、回収用スワブ(例えば、FlockedSWABS(登録商標)[Copan Diagnostics、Inc.、Murrieta、CA、USA])、およびサンプルの回収および/または処理に関する説明書。(例えば、50ポーチ/単位でパック状態)(このようなシステムの概略的実証に関しては図4A、図4B、図4C、図4D、および図4Eを参照)。
製剤化後、PrimeStore(商標)ストック溶液は、少なくとも1年以上の間4℃以下で安定状態である。製剤化PrimeStore(商標)溶液は、数カ月の間周囲温度(例えば、約20−30℃)で安定状態であることも示されている。
環境サンプルの回収用の開示する製剤の例示的な市販のパッケージは、有効量の保存溶液を含有する回収容器(例えば、0.1mL、0.2mL、0.25mL、0.5mL、0.75mL、または1mLのPrimeStore(商標)溶液をそれぞれ含有する、0.1−、0.2−、0.5−、1−、2−、または3−mL回収バイアル)、およびサンプルの回収および/または処理に関する説明書を非制限的に含む。回収容器は、示される試料(複数可)または回収法(複数可)に応じて、必要に応じてより小さいまたはより大きい大きさに分類またはパッケージすることができる。特定の適用例では、多数の容器に個々の回収デバイスをパッケージすることが望ましい可能性もある(例えば、10または20回収デバイス/単位パッケージを含有する市販のパックを非制限的に含む)。
2つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈での用語「同一」または「同一性」の割合は、以下に記載する配列比較アルゴリズム(または当業者が利用可能な他のアルゴリズム)の1つを使用してまたは目視により測定して、最大対応性に関して比較しアラインメントをとるとき、同一であり、または同一である特定割合のアミノ酸残基もしくはヌクレオチドを有する、2つ以上の配列または部分列を指す。
他に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載するのと同等または均等な任意の方法および組成物を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および組成物を本明細書に記載する。本発明の目的で、以下の用語を以下に定義する:
本明細書で使用する用語「約」と「およそ」は交換可能であり、所与の数値周辺の一定範囲の数値、および列挙する数値範囲内の全ての数値を指すと一般に理解されるはずである(例えば、他に言及しない限り「約5から15」は「約5から約15」を意味する)。さらに、本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内のそれぞれの完全整数を含むと理解されるはずである。
以下の実施例は、本発明の例示的な実施形態を実証するために含める。以下の実施例中に開示する技法は本発明を実施する際に十分機能することが発見された技法を表し、したがって本発明を実施するのに好ましい形態を構成すると考えることができることは、当業者によって理解されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示する具体的な実施形態の多くの変形を作製することができ、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、同様または類似の結果をさらに得ることができることを理解するはずである。
この実施例は、本発明のPSS(PanFlu)組成物の一般的な製剤を提供する。PSS組成物の他の製剤も実施例2から実施例5中に例示する。
グアニジンチオシアネート、クエン酸ナトリウム、消泡剤A(登録商標)Concentrate、およびN−ラウロイルサルコシンナトリウム塩は、いずれもSigma Chemical Co.(St.Louis、MO、USA)から購入した。トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)はSoltec Ventures Inc.(Beverly、MA、USA)から得た。2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(TRIS)はApplied Biosystems/Ambion(Austin、TX、USA)から得た。2−[2−(ビス(カルボキシメチル)アミノ)エチル−(カルボキシメチル)アミノ]酢酸(EDTA)GIBCO(登録商標)Ultra PureはInvitrogen Corp.(Carlsbad、CA、USA)から得た。全ての他の試薬はSigma−AldrichまたはUSB Corporationから市販されている。
この実施例は、本発明の組成物の第一の例示的な製剤を記載する。この製剤は、本発明者らによって「PrimeStore(商標)Solution」または「PSS」バージョン1とも代替的に呼ばれている。
この実施例は、本発明による別の例示的な保存溶液の調製を記載する。この製剤は、本発明者らによってPrimeStore(商標)バージョン2とも代替的に呼ばれている。
この実施例は、本発明による別の例示的な保存溶液の調製を記載する。この製剤は、本発明者らによってPSSバージョン2.2とも代替的に呼ばれている。
1. 攪拌棒を用いて新たなビーカーに40mLのヌクレアーゼを含まない水を加える。
2. ホットプレート/攪拌機上にビーカーを置き、60−65℃に温度を調節する。攪拌スピードは中程度に設定する。
3. 35.488gmのグアニジンチオシアネートをゆっくりと水に加え、添加時にそれが溶けるようにする。
4. 0.0287gmのTCEPをビーカーに加え、攪拌スピードを増大して結晶の溶解を助長する。
5. 0.2931gmのクエン酸ナトリウムをビーカーに加える。
6. 0.5gmのNLSを溶液に加える。攪拌スピードを増大してビーカー内に攪拌状態を作製する。これによってNLSは溶液中に引き込まれ、試薬の溶解を助長する。
7. 調製した10%消泡剤A溶液(1mLの消泡剤A Concentrate+9mLのヌクレアーゼを含まない水)を攪拌する。200μLの10%消泡剤Aを溶液にピペッティングする。
8. 10mLの1M TRISを溶液にピペッティングする。
9. 20μLの0.5M EDTAを溶液にピペッティングする。
10. 温度を上昇させ溶液を75−80℃にし、3−5分間攪拌する。
11. 熱源からビーカーを遠ざけ、溶液は室温(約22−25℃)まで冷やす。
12. 23mLのエタノールを溶液に加え、完全に混合する。
13. HClを用いてpHを6.9に調節する。
14. 新たな100mLの目盛りつきシリンダーに溶液を注ぐ。
15. ヌクレアーゼを含まない水を加え合計体積を100mLにする。
16. 溶液をラベル付き滅菌容器に移す。室温(約22−25℃)で保存する。
*注:次の添加前にそれぞれの試薬が完全に溶けていることを、確認することが好ましい。
インフルエンザA(H3N2)で攻撃したコットンラット(Sigmodon hispidus)由来の均質鼻部組織のサンプル、または2006−07期の間のヒト臨床用鼻部洗浄時に回収したヒト臨床インフルエンザA(H1N1)サンプルをPSS(バージョン1)中に置き、3つの市販のキット:RNAqueous(登録商標)−マイクロキット(Ambion、Austin、TX、USA)、QIAampウイルスRNAミニキット(カタログ番号52904、Qiagen、Valencia、CA、USA)、およびMagMax AI/NDウイルスRNA単離キット(カタログ番号AM1929、Ambion)からの、それぞれの溶解製剤およびプロトコール、および抽出手順と比較して試験した。抽出効率は、ABI7500配列検出システムおよび比較CT法を使用して評価した(図2参照)。
予期臨床検出試験を、1)症候性小児患者および2)無症候性または症候性家人由来の鼻部洗浄試料を使用して実施した。それぞれqRT−PCRおよび従来の培養法によって、PrimeStore(商標)溶液およびVTMに回収した鼻部洗浄試料と比較したインフルエンザウイルスの検出。ヘマグルチニン(HA)、ノイラミニダーゼ(NA)、およびマトリクス表面(MA)タンパク質をコードするインフルエンザ遺伝子の遺伝的特徴付けを、PrimeStore(商標)溶液中に保存した選択鼻部洗浄試料を使用して実施して、ウイルス株内のワクチン有効性および薬剤感受性を評価した。
インフルエンザ感染および126の家族間接触に関する臨床試験基準に適合した合計100人の小児(指標)患者をこの試験に登録した。鼻部洗浄試料をPrimeStore(商標)溶液およびUniversal VTM中に置き、それぞれrRT−PCRまたは培養分析によって分析した。rRT−PCRは、Daumら(2007)に従いインフルエンザ(AまたはB)型および(H3、H1、H5)亜型特異的プライマー/プローブを使用して実施した。PSS中に保存した選択臨床サンプルのさらなる遺伝的特徴付けを、ヘマグルチニンHA、NA、およびMAウイルスタンパク質の標準的なRT−PCRおよび直接的ヌクレオチド配列決定を使用して実施した。
評価した全サンプル(N=226;100指標、126の家族間接触)の中で、66人(29%)がrRT−PCRによってインフルエンザウイルスに陽性反応を示した(45人がH3N2、2人がH1N1および19人がB)。PSS中に保存した鼻部洗浄試料からのrRT−PCRによって、培養法によって検出されなかった11人の患者(9人がインフルエンザAおよび2人がインフルエンザB)からインフルエンザウイルスを検出した(表5および表6)。これらの11試料のうち、5試料が家族間接触として登録した患者由来であった。
qRT−PCRは、PSS中に保存した原型鼻部洗浄試料からのインフルエンザウイルスの検出に関して従来の培養法より優れており、インフルエンザは2時間以内に検出し(ちなみに、従来の培養法に関しては2から7日)、この分析はより感度が高かった(11個の試料;培養限界未満で検出した9個のインフルエンザAおよび2個のインフルエンザB)。さらに、従来の生物培養に代わる分子診断法の使用はおそらく感染性があるウイルスを増殖させず、同時にインフルエンザウイルス型および亜型をもたらさなかった。
ワクチン関連性
H3N2株:インフルエンザA(H3N2)ヘマグルチニン(HA)のHA1遺伝子の分析は、2007−08A/ウィスコンシン/67/2005ワクチン株と比較して全てのテキサス株において、5個のアミノ酸差異を含めた遺伝的浮動を明らかにした。全てのテキサス株において示された1つのHA1突然変異(D122N)は潜在的グリコシル化部位であった。全てのA/テキサス(H3N2)株は、新たに選択した2008−09A/ブリスベン/10/2007株に対して高いHA相同性(99.0−99.7%)を示した。
家人間でNA、HA1、M1およびM2eにおいてアミノ酸変化が示された。HA1ヘマグルチニンは分析したインフルエンザ遺伝子の最も高度な突然変異を示し、1家族は5個のアミノ酸変化を示した。
アダマンタン:マトリクス遺伝子(MA)の遺伝子分析、具体的には位置31(S31N)におけるセリンからアスパラギンへの置換によって、全てのインフルエンザA(H3N2)株におけるアダマンタン耐性、ただし両インフルエンザA(H1N1)ウイルスにおける感受性が明らかになった。
本発明の組成物は、1)臨床または環境試料からの高品質の核酸の調達、2)試料の安全な処理および輸送のためのおそらく感染性がある生物病原体の不活性化、および3)周囲温度における長期の加水分解/ヌクレアーゼ分解を予防する放出された「裸状態の」RNA/DNAの安定化および保存を容易にする1つのサンプル回収、輸送、および保存試薬となる。1つのこのような試験の結果は以下の実施例中に表す。この実施例は、病原性微生物(複数可)を殺滅する際のPSS(バージョン2.2)の有効性を例示する。
qRT−PCRを使用してPrimeStore(商標)溶液中に保存したインフルエンザA(H5N1)ウイルス核酸をアッセイした。室温での時間行程試験を実施して臨床試料、排出腔サンプルの完全性を評価し、クローン鋳型鳥類インフルエンザAウイルス(H5)RNAを、PSS、VTM、RNA保存溶液、またはヌクレアーゼを含まない水から抽出し保存した。PrimeStore(商標)溶液の抽出効率を3つの市販の核酸抽出キットと比較した。さらに、ヌクレアーゼ分解に耐性を示すPSS中に含有されるRNAの能力を評価した。
PSS(バージョン2、ただしエタノールを含まず)は、臨床材料、すなわち鼻部洗浄液、咽頭スワブ、または環境サンプルから放出されたRNA/DNAを保存しながら微生物因子を不活性化した。この溶液中に置いた臨床試料または環境サンプルは30日まで室温で安定状態であり、一方で核酸の分解が他の輸送媒体中で起こった。PSSは市販のRNA単離キットと適合性があり、高い核酸収率をもたらした。
この実施例は、細菌病原体を殺滅する際のPSS(バージョン2.2)の有効性を例示する。メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(MRSA)株ATCC33592を、PSS(バージョン2.2)中に10倍および1000倍希釈し定量化した(図6参照)。
日数 手順
0 MRSA(ATCC33592)をCulti−loop(登録商標)(Remel)から15ml円錐形試験管中の1.5mLTSBに移す。約15分間37℃で温置する。縣濁液を軽く攪拌し、100μLを血液寒天プレートに移す。プレートを一晩37℃で温置する。
結果は表7および表8中に表す。簡単に言うと、細菌縣濁液は約4.7×109cfu/mlを含有した。したがって、1:10希釈は約4.7×108cfu/mlを含有し、1:1000希釈は4.7×106cfu/mlを含有した。全ての時間地点で、TSB中に縣濁した細菌は数え切れなかった。全ての時間地点で、PrimeStore(商標)溶液中に縣濁し、血液寒天プレート上に平板培養した細菌は、検出可能なコロニーは有していなかった。
日数 手順
0 MRSA(ATCC33592)を前に記載した試験からのTNTCプレートから4mLのTSBに移す。これらのプレートは約48時間4℃で保存した。細菌は軽く攪拌し、使用前に約10分間室温で放置した。0.1mLの細菌縣濁液を0.9mLのPSSに移し、軽く攪拌した。約60秒後、PrimeStore(商標)中の細菌を再度軽く攪拌し、0.1mLの細菌縣濁液を0.3mLのTSBに移した(1:4希釈)。100μLのPrimeStore(商標)溶液中の細菌(「非希釈」と示す)、および1:4希釈からTSBに血液寒天プレート上に平板培養した(5%ヒツジRBC、TSA中)。このプロセスを5分と15分で繰り返し、次いでPrimeStore(商標)溶液の代わりにTSBに再度希釈した。血液寒天プレート上の液体細菌縣濁液を室温で乾燥させ、次いで37℃において一晩温置した。
細菌縣濁液は1mL当たり未知数のコロニー形成単位(cfu)を含有していた。全ての時間地点で、トリプシン大豆ブロス(TSB)中に縣濁した細菌は数え切れなかった(TNTC)。全ての時間地点で、PrimeStore(商標)組成物中に縣濁し血液寒天プレート上に平板培養した細菌はコロニーを生成しなかった(表9)。
図7B中に示すデータは、微生物を不活性化するPSSの能力を例示する。示すのは、ニワトリクローン試料をPSS(バージョン1)中に回収した試験である。PrimeStore(商標)溶液は細菌因子を1時間以内に不活性化した。4つの原型ニワトリ排出腔サンプルをPSSまたは水中に浸し、血液寒天プレート上に後に平板培養した。これらの結果は、開示する組成物が、サンプル中の微生物を迅速に殺滅または不活性化することが可能であったことを示した。
このアッセイの試薬は以下の試薬を含む:
(a)45mLの滅菌N/CEMEM、(b)3mLのストック7.5%重炭酸ナトリウム(2%)、(c)1.5mLのSPG(1%)、(d)75μLのトリプシン(0.05%)、(e)1.5mLのファンギゾン(1%)および(f)150μLのゲンタマイシンを含有するトリプシン培地。
血清サンプルを解凍し攪拌する。それぞれのサンプルに関して、対応するSpin−X(商標)チューブの蓋にラベルを付ける。450μLの非完全EMEMと50μLの血清をSpin−X(商標)チューブ中に組合せる。30分間56℃の水浴中で血清およびEMEMを含有するチューブを温める。室温において2分間8000RPMでチューブを遠心分離にかける。サンプルにラベルを付け、アッセイするまで−20℃のフリーザー中に置く。
160μLのそれぞれの非希釈化合物または血清サンプルをウエルA1からA12に充填する。残りのウエルには120μLのトリプシン培地を充填する。マルチチャンネルピペットを使用して、40μLの非希釈サンプルを列Aから取り出し、列B中の対応するウエルに希釈する。それぞれの列に関して希釈を繰り返し、それぞれの移動後ウエルを混合する。列Hでは、混合後、列Gから移動させ、それぞれのウエルから40μLを取り出し廃棄する。−80℃のフリーザーからウイルスストック(106)を得て解凍する。ウイルスストックはトリプシン培地中に103希釈まで希釈する。連続希釈が終了した後、120μLのインフルエンザウイルス(1ml当たり104TCID50)を希釈用プレート中の全てのウエルに移す。これは全てのウエルで合計240μLをもたらす。室温で1時間、希釈用プレート(複数可)を温置する。
ガラス容器、コームディスペンサーおよびチューブを滅菌し、ヒュームフード中に置く。フード中では、チューブを容器に接続し、コームのノズルを充填する。アスピレーター用チューブをコームの真空ノズルに接続する。容器を上昇面に置き、アスピレーターのスイッチを入れる。PBSを容器に入れる(プレートの数に応じて1L以上が必要とされ得る)。セルプレートはPBSコームで3回洗浄し、(培地を吸引し、次いでボタンを約1秒押してウエルを洗浄し、2回繰り返す)。マルチチャンネルピペットを使用して、希釈用プレートの縦列1中のそれぞれのウエルからの50μLを、セルプレートの縦列1から4に移す。希釈用プレートの縦列2中のそれぞれのウエルからの50μLは、セルプレートの縦列5から8に移す。縦列3中のそれぞれのウエルからの50μLは、セルプレートの縦列9から12に移す。残りのサンプルに関して他のセルプレートへの移動を繰り返す。セルプレートは37℃で1時間温置する。温置時間後、50μLのトリプシン培地をセルプレートの全てのウエルに加える。プレートは温置チャンバーに戻し、感染後4日間温置する。
100μLのクリスタルバイオレットを全てのウエルに加える。1時間放置する。プレートは冷たい流水ですすぎ、空気で乾燥させる。
以下のデータは、室温で保存したサンプルで30日間核酸の完全性を保つ際の、様々なPrimeStore(商標)組成物の有効性を実証する。PrimeStore(商標)組成物を、水単独、エタノール単独、VTMおよびAVLなどの市販のバッファーと比較している。
本明細書で記すように、特定の実施形態では、核酸担体分子および/またはIPC配列を含めて単離ポリヌクレオチドの調製、安定化、および定量化を容易にすることが望ましい。
前に記したように、本発明のIPCは、従来の方法を使用して直接化学合成することができ、または代替的に、組換えDNA技術を使用して調製することができる。この実施例は後者の方法の例を与え、PCRおよびインビトロRNA転写アッセイを使用したdsDNAアンプリコンの調製を例示する。このような組換え技法を使用して、病原体特異的配列のqPCRに関する正規化群として働く安定状態のIPCとしてPSSに加えるための、オリゴヌクレオチドを生成する。141ヌクレオチド(nt)の配列を5’から3’に表し、1)T7RNA転写開始(一本下線)部位、2)内部フォワードおよびリバースプライマー(二本下線)、および3)リアルタイム内部プローブ配列(太線)を示す。RNAはT7フォワード(一本下線)およびIPCリバース(二本下線)プライマーを使用したPCR増幅によって合成し、GreenT7転写開始部位を使用してインビトロ転写する。生成する一本鎖RNAポリマーは130ヌクレオチド長であり、IPC配列はRNA転写産物内に(フォワードおよびリバースプライマーにより結合して)位置する。
Gの%=22.70 (32ヌクレオチド)
Tの%=26.24 (37ヌクレオチド)
Cの%=24.11 (34ヌクレオチド)
G+Cの含有率:
A+Tの%=53.19 (75ヌクレオチド)
C+Gの%=46.81 (66ヌクレオチド)
塩基数:38(A)、34(C)、32(G)、および37(T)。
Claims (22)
- 組成物であって
a)1つ以上のカオトロープ、
b)1つ以上の界面活性剤、
c)1つ以上の還元剤、
d)1つ以上のキレート剤、
e)1つ以上のバッファー、および
f)核酸セグメントであって、
(1)核酸セグメントの検出に特異的である約12から約40ヌクレオチド長の標識プローブと特異的に結合する第一の配列ドメインを含み、
(2)約20から約40ヌクレオチド長のフォワードPCR増幅プライマーと特異的に結合する第二の配列ドメインを含み、ならびに
(3)約20から約40ヌクレオチド長のリバースPCR増幅プライマーと特異的に結合する第三の配列ドメインを含む
核酸セグメントを含む約60から500ヌクレオチド長の単離、一本鎖核酸分子
を含み、
第二の配列ドメインと第三の配列ドメインが操作可能に位置して、フォワードおよびリバースプライマーからの、核酸セグメントの少なくとも第一部分のPCR定方向増幅を、前記少なくとも第一部分を増幅するのに有効な条件下で容易にし、
前記分子が、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下において、哺乳動物ゲノム、または哺乳動物に対して病原性である細菌、真菌、またはウイルスのゲノムと実質的に結合せず、ならびに
さらに(a)−(e)が、サンプルと組成物の接触時に、1つ以上のタンパク質を変性する、1つ以上のヌクレアーゼを不活性化する、1つ以上の病原体を殺滅する、または核酸集団を含有する疑いがあるサンプル中で1つ以上の核酸が分解するのを妨げるのに十分な量で組成物中に存在する、組成物。 - (a)−(e)のそれぞれが、約1日から約90日の間約10℃から約40℃の温度で保存するとき、一本鎖核酸分子を含むヌクレオチド集団の実質的分解を阻害または予防するのに十分な量で組成物中に存在する、請求項1の組成物。
- a)1つ以上のカオトロープが約0.5Mから約6Mの量でそれぞれ存在し、
b)1つ以上の界面活性剤が約0.1%から約1%(重量/体積)の量でそれぞれ存在し、
c)1つ以上の還元剤が約0.05Mから約0.3Mの量でそれぞれ存在し、
d)1つ以上のキレート剤が約0.01mMから約1mMの量でそれぞれ存在し、および
e)1つ以上のバッファーが約1mMから約1Mの量でそれぞれ存在する、
請求項1から2のいずれかに記載の組成物。 - 標識プローブが、少なくとも第一の副溝結合剤、放射性標識、発光標識、化学発光標識、蛍光標識、酵素標識、磁気標識、またはスピン共鳴標識、またはこれらの組合せを含む、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- a)1つ以上のカオトロープが、グアニジンチオシアネート、グアニジンイソシアネート、グアニジン塩酸塩、またはこれらの任意の組合せを含み、
b)1つ以上の界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸リチウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシン、またはこれらの任意の組合せを含み、
c)1つ以上の還元剤が、2−メルカプトエタノール、トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン、ジチオスレイトール、ジメチルスルホキシド、またはこれらの任意の組合せを含み、
d)1つ以上のキレート剤が、エチレングリコール四酢酸、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、N,N−ビス(カルボキシメチル)グリシン、エチレンジアミン四酢酸、無水クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸二アンモニウム、クエン酸第二鉄アンモニウム、クエン酸リチウム、またはこれらの任意の組合せを含み、または
e)1つ以上のバッファーが、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、クエン酸、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸、1,3−ビス(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)プロパン、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸、重炭酸塩、リン酸塩、またはこれらの任意の組合せを含む、
請求項1から4のいずれかに記載の組成物。 - g)シリコーンポリマー、ポリソルベート、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の表面活性剤、
h)メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、またはヘキサノール、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の短鎖アルカノール、ならびに
i)シリコーンポリマー、ポリソルベート、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の消泡剤、ならびにこれらの任意の組合せ
の1つ以上をさらに含む、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。 - a)約6.0から7.0のpHに緩衝されている、
b)RNAseもしくはDNAse活性を実質的に含まない、または
c)RNA、DNA、PNA、もしくはこれらの任意の組合せを含む細菌、ウイルスもしくは真菌起源の単離ポリヌクレオチドの集団をさらに含む、
請求項1から6のいずれかに記載の組成物。 - a)約4Mのグアニジンチオシアネート、約30mMのクエン酸ナトリウム、約0.25%(重量/体積)のドデシル硫酸ナトリウム、約0.25%(重量/体積)のN−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、(v)約0.1Mの2−メルカプトエタノール、および約0.1%の(重量/体積)シリコーンポリマー、
b)約3Mのグアニジンチオシアネート、約1mMのTCEP、約10mMのクエン酸ナトリウム、約0.5%のN−ラウロイルサルコシン、約0.0002%のシリコーンポリマー、約100mMの2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(TRIS)、および約0.1mMのEDTA、
c)約1Mから約4Mのグアニジンチオシアネート、約0.5mMから10mMのTCEP、約1mMから100mMのクエン酸ナトリウム、約0.1%から約1%のSDSもしくはNLS、約0.001%から約0.0001%のシリコーンポリマー、約10mMから約500mMのTRIS、約0.1mMから約1mMのAPCA、EDTA、EGTA、HEDTA、DTPA、NTA、もしくはクエン酸、および約10%から約25%のエタノール(体積/体積)、または
d)約3Mのグアニジンチオシアネート、1mMのTCEP、約10mMのクエン酸ナトリウム、約0.5%のN−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、約0.0002%のシリコーンポリマー、約100mMのTRIS、約0.1mMのEDTA、および約10%から約25%のエタノール(体積/体積)
を含む、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。 - 核酸の集団を、組成物を含む単一反応容器中に回収および保存する、請求項1から8のいずれかに記載の組成物。
- サンプルが臨床、獣医学的、疫学的、環境、法医学的、もしくは病理学的起源の生物サンプルである、またはサンプルが、ウイルス、細菌、真菌、または哺乳動物起源の1つ以上のポリヌクレオチドを含有する、もしくは含有する疑いがある、請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
- 微生物、真菌またはウイルス感染の診断または療法において使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 微生物感染、またはその1つ以上の症状を診断または治療するための医薬品の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 細菌、ウイルス、または真菌感染、またはその1つ以上の症状を診断または治療するための、請求項13に記載の使用。
- a)請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物、および
b)微生物感染の診断または治療において組成物を使用するための説明書
を含む、診断キットまたはサンプル回収システム。 - 生物サンプルからポリヌクレオチドの精製集団を入手する有効性を増大するのに十分な量および時間、請求項1から11のいずれか一項に記載の単離、一本鎖核酸分子を含む組成物と前記サンプルを接触させることを含む、ポリヌクレオチドの精製集団を、そのようなポリヌクレオチドを含有する疑いがある生物サンプルから入手する有効性を増大するための方法。
- 生物サンプル中のポリヌクレオチド集団の完全性またはポリヌクレオチドの1つの少なくとも第一配列の適合度が、前記サンプルを含む組成物を(a)約7日から約14日の間、または(b)約14日から約30日の間、約10℃から約40℃の温度で保存するときに、少なくとも実質的に保たれる、請求項16に記載の方法。
- (a)サンプルを含む組成物を、回収時から内部のポリヌクレオチド集団を単離、精製、または特徴付けする時間まで、実質的に約10℃から約40℃の温度で保存する、または(b)サンプルを含む組成物を約7日から約30日の間約10℃から約40℃の温度で保存した後に、サンプル中に含有されるポリヌクレオチド集団の約5%未満が分解される、請求項16または請求項17に記載の方法。
- サンプルを含む組成物を、(a)約24時間から約96時間の間約10℃から約40℃、または(b)約7日から約30日の間約10℃から約30℃の温度で保存する、請求項16から18のいずれか一項に記載の方法。
- 精製サンプルから入手したポリヌクレオチド集団を分析または定量化するステップをさらに含む、請求項16から19のいずれか一項に記載の方法。
- 定量化のステップが分子のPCRサイクル閾値(CT)の決定を含む、請求項20に記載の方法。
- 核酸を含有する疑いがある生物サンプルからポリヌクレオチド集団を入手する方法であって、サンプルを含む組成物を少なくとも約7日から約30日の間約10℃から約40℃の温度で保存した後に、サンプル中に含有されるポリヌクレオチド集団の約30%未満が分解されるように、ポリヌクレオチド集団を安定化するのに十分な量で存在する、
約1Mから約4Mのグアニジンチオシアネート、
約0.5mMから10mMのTCEP、
約1mMから100mMのクエン酸ナトリウム、
約0.1%から約1%のN−ラウロイルサルコシンナトリウム塩
約0.001%から約0.010%の10%消泡剤A溶液
約10mMから約500mMのTris、
約0.1mMから約1mMのEDTA、
約10%から約25%のエタノール(体積/体積)、および
配列
を含む一定量の組成物を、サンプルと接触させることを含む、方法。
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