JP2011518110A - タンパク質製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年11月30日に出願された米国仮出願61/004992号の優先権の利益を主張する。優先出願の内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
医薬タンパク質製剤の基本原則は、ある種の不安定性を克服しなければならないことである。タンパク質の分解経路は2つの異なるクラスに分けることが可能であり、化学的不安定性と物理的不安定性が含まれる。化学的不安定性は、結合形成又は切断を通じて、タンパク質の修飾をもたらす。化学的不安定性の問題の例には、脱アミド化、ラセミ化、加水分解、酸化、β脱離及びジスルフィド交換が含まれる。他方、物理的不安定性は、タンパク質中の共有的変化をもたらさない。むしろ、物理的不安定性は、タンパク質の高次構造(二次及びそれ以上)の変化を伴う。これらには、変性、表面への吸着、凝集及び沈降が含まれる(Manning et al.,Pharm.Res.6,903(1989)。
本発明は、長期の液体保存又は凍結/融解及び凍結乾燥などの他の処理工程の間に、高い濃度においてさえ、水の中に製剤化されたタンパク質が溶解度及び安定性を維持するという驚くべき発見に向けられる。
I.定義
本発明をより容易に理解できるようにするために、まず、ある種の用語を定義する。
一般に、透析ろ過は、タンパク質、ペプチド、核酸及びその他の生物分子を含有する溶液から塩又は溶媒を除去し、置換し、又はこれらの濃度を低下させるために膜を使用する技術である。タンパク質作製操作は、タンパク質の発現に起因する不純物(例えば、宿主細胞のタンパク質)からタンパク質が精製されたら、製剤緩衝液中へのタンパク質溶液の最終透析ろ過をしばしば伴う。本明細書に記載されている発明は、透析ろ過溶液として水のみを使用する透析ろ過にタンパク質溶液を供することによって、水性製剤を得るための手段を提供する。従って、本発明の製剤は、透析ろ過プロセスの間の製剤溶媒として水を使用することに基づき、最終製剤中のタンパク質を可溶化及び/又は安定化するために使用される賦形剤(界面活性剤など)を含む伝統的な製剤溶媒に依拠しない。本発明は、安定な製剤中で使用するためにタンパク質(該タンパク質は溶液中に残存し、その安定性を維持するために他の因子を使用せずに、高いレベルで濃縮することができる。)を純水に移すための方法を提供する。
ポリクローナル抗体は、ある抗原に対して特異的であるが、前記抗原上の異なるエピトープに結合する抗体の混合物を一般に表す。ポリクローナル抗体は、関連する抗原及びアジュバントの複数回の皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射によって動物内で一般に産生される。二官能性剤又は誘導化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を通じた連結)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2又はR1NCNR(R及びR1は、異なるアルキル基である。)を用いて、免疫化されるべき種内において免疫原性であるタンパク質(例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン又は大豆トリプシン阻害剤)へ関連抗原を連結するのに有用であり得る。ポリクローナル抗体を作製するための方法は本分野において公知であり、例えば、「Antibodies:A Laboratory Manual,Lane and Harlow(1988)」(参照により、本明細書に組み込まれる。)に記載されている。
本明細書において使用される「モノクローナル抗体」とは、ハイブリドーマに由来する抗体(例えば、標準的なKohler及びMilsteinハイブリドーマ法などのハイブリドーマ技術によって調製されたハイブリドーマによって分泌される抗体)を表すものとする。例えば、モノクローナル抗体は、「Kohler et al.,Nature,256:495(1975)」によって最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製され得、又は組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によって作製され得る。従って、本発明のハイブリドーマ由来二重特異性抗体は単一の抗原より多くの抗原に対して抗原特異性を有するが、なおモノクローナル抗体と称される。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、本分野において周知である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである源からその中に導入された1つ又はそれ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、「輸入」可変ドメインから通例採取される「輸入」残基としばしば称される。ヒト化は、ヒト抗体の対応する配列に対する非ヒト(例えば、げっ歯類)CDR又はCDR配列を置換することによって、Winter及び共同研究者(Jones et al.,Nature,321:522−525(1986);Riechmann et al.,Nature,332:323−327(1988);Verhoeyen et al.,Science,239:1534−1536(1988)の方法に従って本質的に実施することができる。従って、このような「ヒト化」抗体は、非ヒト種由来の対応する配列によって、完全状態より大幅に少ないヒト可変ドメインが置換されているキメラ抗体である(米国特許第4,816,567号)。実際には、ヒト化抗体は、通例、幾つかのCDR残基及びおそらくは幾つかのフレームワーク(FR)残基がげっ歯類抗体中の同等の部位に由来する残基によって置換されているヒト抗体である。ヒト化プロセスを記載するさらなる参考文献には、Sims et al.,J.Immunol.,151:2296(1993);Chothia et al.,J.Mol.Biol.,196:901(1987);Carter et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);Presta et al.,J.Immunol.,151:2623(1993)(これらの各々は、参照により、本明細書に組み込まれる。)が含まれる。
あるいは、免疫化時に、内在の免疫グロブリン産生の不存在下でヒト抗体の完全なレパートリーを作製可能なトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが現在では可能である。例えば、キメラ及び生殖系列変異体マウス中の抗体重鎖連結領域(JH)遺伝子のホモ接合欠失は内在の抗体産生の完全な阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖系列変異体マウス中へのヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の導入は、抗原攻撃誘発時に、ヒト抗体の作製をもたらす。例えば、「Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovits et al.,Nature,362:255−258(1993);Bruggermann et al.,Year in Immuno.,7:33(1993)」を参照されたい。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーから得ることもできる(Hoogenboom et al.,J.Mol.Biol.,227:381(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.,222:581−597(1991))。
二重特異的抗体(BsAb)は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して特異性を有する抗体である。このような抗体は、完全長抗体又は抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異的抗体)に由来し得る。
本発明は、追加の賦形剤が不要な水中でのタンパク質の安定性、タンパク質の溶解度を維持するための追加の賦形剤が不要なタンパク質の増大した濃度及び低い浸透圧など、本分野における旧来の製剤に比べて多数の利点を有する、タンパク質及び水を含む水性製剤を提供する。製剤中のタンパク質は、高いタンパク質濃度及び凍結/融解処理工程の繰り返しでさえ、保存(例えば、7℃で3ヶ月を超えて液体形態として又は凍結/融解条件として保存される)の間に安定な状態を保つので、本発明の製剤は、有利な保存特性も有する。一実施形態において、本発明の製剤は、水性製剤が著しい乳白光、凝集又は沈降を示さないように、タンパク質の高い濃度を含む。
本発明の製剤は、治療的に(すなわち、インビボで)又はインビトロ若しくはインサイチュ用の試薬として使用され得る。
本発明の方法は、治療的使用に有利な特徴を有する水を基礎とする製剤を作製するためにも使用され得る。水性製剤は、対象中の疾患を治療するための医薬製剤として使用され得る。
本発明の水性製剤は、非治療的使用、すなわち、インビトロ目的のためにも使用され得る。
本発明の別の実施形態において、本発明の水性製剤を含有し、その使用に関する指示書を提供する製品が提供される。製品は、容器を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル(例えば、二重チャンバーのバイアル)、注射器(二重チャンバーの注射器など)、注射器を含有する自動注射用ペン及び試験管が含まれる。容器は、ガラス、プラスチック又はポリカーボネートなどの様々な材料から形成され得る。容器は水性製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に添付されたラベルは、使用上の指示を表示し得る。例えば、ラベルは、製剤が皮下投与に有用であり、又は皮下投与用であることを示し得る。製剤を保持する容器は複数回使用のバイアルであり得、水性製剤の反復投与(例えば、2から6回の投与)が可能となる。製品は、第二の容器をさらに含み得る。製品は、他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、注射器及び使用のための指示を有する同封物など、商業的な見地及び使用者の見地から望ましい他の物品をさらに含み得る。
アダリムマブ及びJ695での透析ろ過/限外ろ過
材料及び方法
純水を用いてアダリムマブ及びJ695を透析ろ過処理した。純水で少なくとも5倍体積の交換を行った後、少なくとも150mg/mLの最終目標濃度までタンパク質溶液を限外ろ過した。DF/UF処理中のタンパク質の状態を監視するために、浸透圧、目視及びタンパク質濃度測定(OD280)を行った。
・アダリムマブ、SEC分析:Sephadex200カラム(Pharmacia カタログ番号175175−01、S/N0504057)。移動相:20mMリン酸ナトリウム、150mM塩化ナトリウム、pH7.5、0.5mL/分流速、周囲温度、検出UV214nm及び280nm。Milli−Q水で各試料を1.0mg/mLに希釈、試料注入処理量50μg(2回注入)。
計算式:
DF/UF装置製造者の標準的な操作手順に従い、DF/UF実験を行う。例えば、Millipore LabscaleTMTFFシステムには500mLリザーバーが備えられており、Millipore操作説明書に従い、周囲温度にて不連続モードでシステムを操作した。撹拌速度はおよそ1.5に設定し、ポンプ速度はおよそ3に設定した。標的インレット及びアウトレット圧は、それぞれ、15mmpsig及びおよそ50mmpsigであり、標的圧力を超過しないように、標的圧力を監視した。
図1は、DF/UF処理手順前(中央の行)後(最上行)のアダリムマブ薬物標準物質溶液と比較したアダリムマブ参照基準物質(アダリムマブ標準物質(最下行))のSECクロマトグラムを示す。分析前に−80℃で全試料を凍結させたことに注意。
純水中にJ695を処方した場合、動的光散乱(DLS)測定により測定したときのJ695の流体力学直径が顕著に縮小したことが既に分かっている。WFI中のJ695のDhは約3nmであり、免疫グロブリンに対して予想される値をはるかに下回る。イオン化NaClの少量を添加した際、Dh値は、〜10nmに上昇した(NaCl濃度と独立)。非イオン化マニトールの添加により、J695溶液浸透圧が上昇したが、J695Dhには影響しなかった。
1Mリン酸でJ695溶液およそ200mLをpH4.4に調整し、TFFリザーバーに満たした(J695単量体のゼータ電位が確実に正になるようにpH調整を行い、このようにして、データに対する非荷電タンパク質単量体の潜在的効果を回避する。)。次いで、TFFリザーバーにMilli−Q水300mLを添加し、不連続モードでDF/UF処理を開始した。250mLリザーバー体積、Milli−Q水250mLを添加し、DF/UF処理を再び開始した。全部で5体積交換段階を行った後、DF/UF処理を停止した(1体積交換はおよそ250mLに相当)。
表5は、SECクロマトグラムにより測定した場合の、3種類の溶液に対する、凝集体、単量体及び断片含量に対する%を示す。
上記の実施例は、モノクローナル抗体アダリムマブ及びJ695に対する透析ろ過媒体として水(HPLC用のMilli−Q水)を使用した、透析ろ過/限外ろ過(DF/UF)実験を提供する。
・注射用水中のアダリムマブタンパク質溶液(10mg/mL)、タンパク質製剤原料(DS)物質(49.68mg/mL)、DSは、Tween80、アダリムマブ、アダリムマブ製品(DP)(40mg、注射用の溶液、市販製品からのろ過済み溶液)を含有する。タンパク質吸収係数280nm:1.39。
・6Rバイアル及び10Rバイアル
・バイアルの準備:バイアルを洗浄し、加圧滅菌処理
・停止液、19mm、West、4110/40/グレイ
・試料容器(例えば、エッペンドルフ試料容器、Safe−Lock又は単純なスナップ式、1−2mL)
・使い捨てシリンジ、滅菌、20mL;NormJect、10mL
・使い捨てフィルターユニット(フィルターMillex(R)−GV、Syringe Driven Filter Unit、PVDF0.22μm;Millex(R)−GP、Syringe Driven Filter Unit、PES 0.22μm、Sterivex(R)0.22μmフィルターユニット)
・Vivaspin濃縮装置(カットオフ10kDa、PES;カットオフ3kDa、PES)
・ピペット(例えば、Eppendorf、max.:1000μL)
・注射用水
・遠心機(Eppendorf)及びCentrifuge No.1(温度制御)
・透析ろ過装置:Millipore LabscaleTMTFFシステム、Millipore透析ろ過膜:アダリムマブ:ポリエーテルスルホン;J695:ポリエーテルスルホン;HSA:再生セルロース
・pHプローブ(Metrohm pHメーター、タンパク質に適切なプローブ、biotrode 46)
・Laminar−Air−Flow(層流)ベンチ、Steag LF−Werkbank、Mp.−No.12.5
・NaCl;マニトール
・Gemini 150 ペルチェプレートレオメーター、Malvern
・レオメーターMCR301[温度制御P−PTD200(ペルチェ・テンパーリング(Peltiertempering)付きプレート)]及びコーン/プレート測定系CP50/0.5°TiならびにCP50/1°(ステンレス鋼);Anton Paar
・毛細管粘度計、Schott、毛細管:タイプ537 20、タイプ537 10、タイプ537 13
・1M塩酸(J.T.Baker)
分析
・UV/VIS分光光度計(OD280nm);光子相関分光法(PCS):およそ10mg/mL及びおよそ20mg/mLに対して:1.1mPas、3回操作、30s、1回測定、25℃、およそ30mg/mL以上:1.9mPas、30s、3回操作、1回測定、25℃
・下記記載のとおりの、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)及びイオン交換クロマトグラフィー(IEC)
・粘度測定:個別及び異なる設定の様々な粘度計を使用
タンパク質濃度の計算
計算式:
アダリムマブ市販製剤(およそ194mg/mL)密度:
ρ=1.05475g/cm3
アダリムマブ市販製剤(およそ194mg/mL)動粘性率:
K−毛細管の定数
t−毛細管を通過するために溶液が必要とする時間[s]
v−動粘性率
v=K×t=0.03159mm2/s2×279.36s=8.825mm2/s
アダリムマブ市販製剤(およそ194mg/mL)動的粘度:
η−動的粘度
p−密度
一般に、高濃度の、塩不含、タンパク質製剤に到達するための本発明のプロセスには、最初の製剤原料の透析ろ過とそれに続く、溶液中で製剤原料の濃度を上昇させるための手順が含まれる。これは、個別の手順で行われ得るか又は同じ手順中で個別にもしくは同じ段階で行われ得る。
製剤原料(DS)材料の十分量(DSのタンパク質濃度に依存)を透析ろ過に供した。透析ろ過前に、注射用水でDS材料を約10mg/mLに希釈した。この実験に対して全部で10mg/mL溶液およそ540mLが必要とされたことに注意。
撹拌機:ポジション2
ポンプ:ポジション2
圧力 上流/インレット:最大20−30psi
圧力 下流/アウトレット:最大10psi
(この実験で使用されるパラメータは製造者の推奨からのものであった。特定のタンパク質又は、装置、処方、粘度及びその他の可変要素の相違を調節するために、当業者は、装置作動のパラメータを変更することができる。)。
透析ろ過処理されたタンパク質溶液(例えば、アダリムマブ、J695、HSA)20mLをVivaspin 20濃縮装置に添加した。濃縮装置を閉じ、遠心機に入れた。タンパク質溶液を最大速度(5000rpm)で遠心した。
10mg/mLで及び次いで10mg/mLごとに(20、30、40mg/mLなど)又はタンパク質の凝集体が視覚的に見られるまで、濃縮溶液の試料を採取し、試料を次のように分析した。
そのままでタンパク質試料を用いて、Hellma精密セル(Plainview、NY)、suprasilクウォーツ、型番105.251−QS、光路3mm、中央Z8.5mm(少なくとも60μL試料充填)を備え、測定セルに直接置かれた、Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments、Southborough、MA)を用い、動的光散乱を行った。測定前に、DLS測定に影響を及ぼし得る気泡又は粒子/塵/その他の夾雑物が溶液中にないことを確認するために、セルの窓部を調べた。標準的な操作手順下で測定を行った(「汎用」モード、25℃、屈折率は1.45に設定し、測定モードは「手動」に設定し、各測定あたり1回作動、それぞれ30秒ごとに3回測定、測定タイプを「サイズ」に設定)。データを分析するために、Dispersion Technology Software、バージョン4.10b1、Malvern Instrumentsを使用した。流体力学直径(Dh)の分析のために、試料溶液約70μLを精密セルに充填した。初期設定試料粘度は、低濃縮タンパク質溶液(例えば<5mg/mL)に対して1.1mPasに設定した。基本的な測定原理から、測定しようとする試料溶液の実際の粘度値と初期設定粘度の使用の間の僅かな差異はDLSデータ読み取りに実質的に影響を与えないと結論付けられた。低タンパク質濃度溶液(<5mg/mL)のDLS測定を行うことにより、これを確認した(溶液粘度を測定し、続くDLS測定の際に考慮に入れる。)。より高いタンパク質濃度の全ての試料に対して、粘度を測定し、DLS測定中に考慮に入れた。
高TNFα抗体濃度を含む製剤
2.1:透析ろ過
透析ろ過前に、アダリムマブ(49.68mg/mL)を注射用水でおよそ15mg/mLの濃度に希釈した。従って、140.8mLアダリムマブ溶液(49.68mg/mL)を500mL容量フラスコに入れた。このフラスコに較正目盛まで注射用水を入れた。この容量フラスコを閉じ、溶液を均質化するために穏やかに振盪した。TFF Labscaleシステムを水で洗い流した。次に、膜(PES)を適合させ、これも1Lの蒸留水で洗い流した。次に、TFF Labscaleシステム及び膜を注射用水およそ300mLで洗い流した。次に、希釈したアダリムマブ溶液をTFFのリザーバーに入れた。浸透圧測定(300μL)、UV分光光度計(500μL)用の試料及びSEC分析(120μL)用の試料を採取した。このシステムを閉じ、透析ろ過を開始した。5体積交換の後、及び3mosmol/kgの浸透圧値に到達した後、DF/UF(透析ろ過/限外ろ過)を終了した。透析ろ過後のアダリムマブ溶液のpH値はpH5.25であった。
−ポンプ:ポジション2
−圧力 上流/インレット:最大20−30psi
−圧力 下流/アウトレット:最大10psi
透析ろ過後、OD280によりタンパク質濃度を評価した。濃度を測定したところ、13.29mg/mLであった。
抗体を濃縮する前に、OD280によりタンパク質濃度を再び評価した。アダリムマブ濃度を測定したところ、13.3mg/mLであった。次に、アダリムマブ溶液を10mg/mLに希釈した。アダリムマブ溶液(13.3mg/mL)375.94mLを500mL容量フラスコに入れ、フラスコに較正目盛まで注射用水(WFI)を入れた。アダリムマブ溶液(13.3mg/mL)75.19mLもまた100mL容量フラスコに入れ、較正目盛まで純水、即ち注射用水(WFI)を入れた。均質化するために両フラスコを穏やかに振盪した。両フラスコからの溶液を1L PETGボトルに入れた。均質化するためにこのボトルを穏やかに振盪した。
濃縮アダリムマブ溶液の濃度が10mg/mLに到達した際及びそれぞれ続いて10mg/mL濃度ずつ上昇した際に(20mg/mL、30mg/mL、40mg/mLなど、およそ200mg/mLまで)、この試料を採取した。40分間隔で、濃縮装置を遠心機から取り出し、溶液を均質化し、溶液及び遠心アダプターをおよそ10分間氷中で冷却した。10mg/mLずつ濃度が上昇した後ごとに、、濃縮装置中の溶液を均質化し、視覚的な様相を調べ、UV(300μL)、PCS(160μL)、SEC(120μL)及びIEC(300μL)による分析のために試料を採取した。試料採取後、濃縮装置におよそ20mLまでアダリムマブ溶液(10mg/mL)を入れた。
WFI中の50mg/mL又はWFI中の200mg/mLの何れかを含むアダリムマブ溶液の粘度を測定した。Gemini 150 ペルチェ・プレートレオメーター、Malvernを用いてWFI中の50mg/mL及び200mg/mLを測定し、WFI溶液中の200mg/mLはまた、レオメーターMCR301[温度制御P−PTD200(ペルチェ・テンパーリング(Peltier tempering)付きプレート)]及びコーン/プレート測定系CP50/1(ステンレス鋼);Anton Paar)でも測定した。
まとめると、4本の異なるチューブ中のVivaspin 20チューブで50mg/mLからおよそ194mg/mLまでアダリムマブを濃縮した。初めに、アダリムマブ溶液(50mg/mL)20mLが各チューブ(4本)に入っていた。濃縮終了時に、アダリムマブ溶液(およそ194mg/mL)5mLが各チューブに入っていた。5000rpm(およそ4500g)でこの濃縮段階を行った。1時間ごとに、楕円ビーカー及びVivaspinチューブ中のタンパク質溶液を砕いた氷の中でおよそ10から15分間冷却した。密度測定装置DMA4500、Anton Paarで密度を測定した。高アダリムマブ濃度製剤のさらなる分析は実施例5から11で与える。
高濃度IL−12抗体を含む製剤
3.1:透析ろ過
透析ろ過前に、およそ15mg/mLの濃度まで、IL−12抗体J695(54mg/mL)を注射用水で希釈した。500mL容量フラスコ中に150mLのJ695溶液(54mg/mL)を入れ、注射用水を較正目盛までフラスコに入れることによって、この希釈を行った。容量フラスコを閉じ、溶液の均質化のために振盪した。TFF Labscaleシステムを水で洗い流した。次に、ポリエーテルスルホン膜(PES)を付け、また蒸留水1Lで洗い流した。その後、TFF Labscaleシステム及び膜を注射用水およそ300mLで洗い流した。次に、希釈したJ695溶液をTFFのリザーバーに入れた。浸透圧測定のための試料(300μL)、UV分光光度計(500μL)及びSEC分析のための試料(120μL)を採取した。このシステムを閉じ、透析ろ過を開始した。DF体積200mLを処理した後、透析ろ過を停止し、UV測定のための別の試料を採取した。1800mL透析ろ過体積(およそ係数(factor)3.5体積交換)後、DF/UFを停止し、浸透圧値は4mosmol/kgの値に到達した。透析ろ過後のJ695溶液のpH値はpH6.48であった。
−ポンプ:ポジション2
−圧力 上流/インレット:最大20−30psi
−圧力 下流/アウトレット:最大10psi
透析ろ過後、OD280によりタンパク質濃度を評価した。
濃縮前に、J695溶液を10mg/mLに希釈し、J695溶液(16.63mg/mL)316mLを500mL容量フラスコに入れ、このフラスコに較正目盛まで注射用水(WFI)を入れた。さらに、J695溶液(16.63mL)64mLを100mL容量フラスコに入れ、WFIを較正目盛まで入れた。均質化のために両フラスコを穏やかに振盪した。両フラスコからの溶液を1L PETGボトルに入れた。均質化のためにこのボトルを穏やかに振盪した。
濃縮J695溶液の濃度が10mg/mL濃度に到達した際及びそれぞれ続く10mg/mL濃度ずつ上昇した際に(20mg/mL、30mg/mL、40mg/mLなど、200mg/mLまで)、この試料を採取した。40分間隔で、濃縮装置を遠心機から取り出し、溶液を均質化し、溶液及び遠心アダプターをおよそ10分間氷中で冷却した。10mg/mLずつ濃度が上昇した後ごとに、濃縮装置中の溶液を均質化し、視覚的な様相を調べ、UV(300μL)、PCS(160μL)、SEC(120μL)及びIEC分析(300μL)に対して試料を採取した。試料採取後、濃縮装置におよそ20mLまでJ695溶液(10mg/mL)を入れた。
この実験において、J695の流体力学直径における塩化ナトリウム及びマニトールの影響を個別に分析した。このために、塩化ナトリウム(12mg/mL)及びマニトール(120mg/mL)の原溶液を調製した。ビーカー中で1.2gのNaClを秤量した。これにWFIおよそ70mLを入れ、ビーカー中でマニトール12.002gを秤量し、このビーカーにWFIおよそ70mLを入れた。均質化するためにこの2種類の溶液を撹拌した。各溶液を容量フラスコに入れ、較正目盛までWFIを入れた。均質化するためにこのフラスコを穏やかに振盪した。
高濃度ヒト血清アルブミン(HSA)製剤
4.1:透析ろ過
透析ろ過前に、15.29mg/mLの濃度まで、HSA溶液(200mg/mL、市販製剤)を注射用水で希釈した。これを行うために、38mL HSA(200mg/mL)を500mL容量フラスコに入れた。このフラスコに較正目盛まで注射用水を入れた。この容量フラスコを閉じ、溶液の均質化のために穏やかに振盪した。TFF Labscaleシステムを水で洗い流した。次に、膜(再生セルロース)を付け、これをまた蒸留水1Lで洗い流した。その後、TFF Labscaleシステム及び膜をおよそ300mLの注射用水で洗い流した。次に、希釈したHSA溶液をTFFのリザーバーに入れた。浸透圧測定用の試料(300μL)、UV分光光度計(500μL)及びSEC分析(120μL)用の試料を採取した。このシステムを閉じ、透析ろ過を開始した。体積およそ300mLの透析ろ過後、透過液のUV測定を行った。透過液から2.74mg/mLの濃度が明らかとなり、このことから、タンパク質が膜を通過していたことが示された。DFおよそ500mL後に透析ろ過を停止し、UV測定用の別の試料を採取した(HSA濃度11.03mg/mL)。透析ろ過体積950mL(およそ2体積交換)後及び浸透圧値が4mosmol/kgに達した後、DF/UFを終了した。透析ろ過後のHSA溶液のpH値はpH7.13であった。
−ポンプ:ポジション2
−圧力 上流/インレット:最大20−30psi
−圧力 下流/アウトレット:最大10psi
透析ろ過後、OD280によりタンパク質濃度を評価した。濃度を測定したところ、9.41mg/mLであった。
HSAタンパク質溶液を濃縮する前に、OD280により濃度を評価し、測定したところ、9.52mg/mLであった。4本のVivaspin 20濃縮装置(10kDa)を使用した。HSA溶液(9.52mg/mL)20mLを3本のVivaspin濃縮装置のそれぞれに入れた。4個目のVivaspin装置に、遠心中の平衡錘として水を入れた。濃縮装置を閉じ、遠心機に入れた。4500xg遠心力をかけて(スイングアウト型ローター中で)HSA溶液を遠心した。
濃縮HSA溶液の濃度が10mg/mLに到達した際及びそれぞれ続き10mg/mL濃度ずつ上昇した際に(20mg/mL、30mg/mL、40mg/mLなど、およそ180mg/mLまで)、この試料を採取した。40分間隔で、濃縮装置を遠心機から取り出し、溶液を均質化し、溶液及び遠心アダプターをおよそ10分間氷中で冷却した。10mg/mLずつ濃度が上昇した後ごとに、濃縮装置中の溶液を均質化し、視覚的な様相を調べ、UV(300μL)、PCS(160μL)、SEC(120μL)及びIEC(300μL)による分析のために試料を採取した。試料採取後、濃縮装置におよそ20mLまでHSA溶液(9.52mg/mL)を添加した。
タンパク質がWFI中で溶解される場合の、HSAの流体力学直径におけるpHの潜在的影響を評価するために、実験の次の部分を行った。4個の6Rバイアルに5.09mLのHSA溶液(9.83mg/mL)を入れ、1M HClで3から6のpH値に設定した(実際のpH:3.04、3.99、5.05、6.01)。別個の10mL容量フラスコにこれらの溶液をそれぞれ移した。次にこれらのフラスコを較正目盛まで満たし、均質化のために穏やかに振盪した。
キュベットを試料50μLで洗い流した。試料体積100μLを用いて測定を行った。
市販製剤中のHSA(200mg/mL)に対して及びWFI中のHSA(およそ180mg/mL)に対して、毛細管粘度計(Schott、MP−No.33.2)で粘度を測定した。
高タンパク質製剤の分析−視覚的な様相
市販製剤中のアダリムマブとは対照的に、WFI中のアダリムマブは、乳白光が見られなかった。J695もまた、WFI中で溶解された場合、何ら乳光現象は見られなかった。アダリムマブのタンパク質濃度がWFI中で80mg/mL及び200mg/mLであったという事実にもかかわらず、実際に乳白光は観察されなかった。一方、50mg/mLアダリムマブを含む市販製剤から、市販製剤において顕著な乳白光が見られた。従って、溶解媒体としての純水即ちWFIの使用は、タンパク質溶液の乳白光に好ましい効果があった。
高タンパク質製剤の分析−タンパク質濃度
タンパク質濃度の計算は、上記材料及び方法セクションで示す。
高タンパク質製剤の分析−粘度
7.1:アダリムマブ粘度
注射用水中のアダリムマブ(およそ50mg/mL)の粘度を調べたところ、1.5−2mPas前後であった。WFI中のアダリムマブ(およそ200mg/mL)に対して、2種類の値を調べた。Malvern(Gemini150)からのコーン/プーレートレオメーターで測定した一方の値はおよそ6−6.5mPasであり、他方の値(Anton Paar、MCR301からのコーン/プレートレオメーターで測定)はおよそ12mPasであった。
K−毛細管の定数
t−毛細管を通過するために溶液が必要とする時間[s]
v−動粘性率
η−動的粘度
p−密度
HSA市販製剤(およそ200mg/mL)粘度:
K−毛細管の定数
t−毛細管を通過するために溶液が必要とする時間[s]
v−動粘性率
η−動的粘度
p−密度
K−毛細管の定数
t−毛細管を通過するために溶液が必要とする時間[s]
v−動粘性率
η−動的粘度
p−密度
WFI中のアダリムマブ50mg/mLの動的粘度は、それぞれWFI中及び市販緩衝液中のアダリムマブ200mg/mLの粘度よりも低い。HSAの場合、WFI中の180mg/mLの濃度に対する動的粘度は、市販緩衝液中の200mg/mLの濃度に対するものよりも約6倍高い。従って、溶解媒体としての純水によりもたらされる影響による粘度変化の強度(即ちそれぞれ上昇及び低下)は、個々のタンパク質に依存し得ると思われる。
高タンパク質製剤の流体力学直径の分析−光子相関分光法(PCS)
次の実施例は、本発明のDF/UF法を用いて得られる水性製剤中の様々なタンパク質の流体力学直径(Dh)(平均流体力学的分子直径のz−平均)の分析を提供する。
図5及び6で示されるように、アダリムマブ濃度の上昇とともに流体力学直径(Dh)が拡大するという傾向が観察され得る。図5は、WFI中のアダリムマブの流体力学直径(z−平均)と濃度との間の相関を示す。図6は、WFI中のアダリムマブの流体力学直径(ピーク単量体)と濃度との間の相関を示す。
図7及び8は、J695の流体力学直径が、114.52mg/mL濃度に到達するまで、タンパク質濃度とは比較的独立であったことを示す。114.52mg/mLから133.25mg/mLにJ695濃度が上昇することによって、Dhの急速な拡大が誘導された。217.53mg/mLの濃度での流体力学直径は、114.52mg/mLでの流体力学直径よりも大きかった。この所見は、実際にタンパク質濃度が上昇するにつれて粘度が上昇した場合、同じSOP(1.9mPasの同じ粘度を仮定)を用いて両方のタンパク質溶液を測定したので、驚くことではなかった。従って、114.52mg/mLから133.25mg/mLへの大幅な上昇は、アーチファクトと説明され得る。
9.88mg/mLから112.74mg/mLに濃度が上昇した場合、WFI中のHSAの流体力学直径が縮小することが分かった。しかし、112.74mg/mLから177.69mg/mLまでは、流体力学直径が拡大することが分かった。
J695:流体力学直径の賦形剤の影響
純水中で高濃度でタンパク質が溶解され得るという驚くべき結果が分かったので、流体力学直径における、非経口製剤で通常使用されるイオン化及び非イオン化賦形剤の影響を評価した。モデルタンパク質としてJ695を使用した。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)での高タンパク質製剤の分析
SEC分析の場合、注入前にアダリムマブ、J695及びHSAの試料を2mg/mLに希釈した。アダリムマブに対する注入体積は20μLであった。J695及びHSAの場合、10μLの注入体積を使用した。
9.35mg/mLから206.63mg/mLに濃縮される一方で、アダリムマブ単量体の量は、99.4%から98.8%に僅かに減少する傾向がある。この単量体の減少には、それぞれ、23.27mg/mLから206.62mg/mLへの濃縮の一方で0.4%から1.1%のアダリムマブ溶液の凝集体量の増加が付随する。
J695単量体の量は、9.99mg/mLから217.53mg/mLのタンパク質濃度の上昇に伴い、99.4%から98.6%に僅かに減少した。単量体の減少には、タンパク質濃度が9.99mg/mLから217.53mg/mLに上昇する一方で、約0.4%から約1.2%の凝集の増加が付随した。タンパク質濃度と独立して、断片の量は、タンパク質濃度が9.99mg/mLから217.53mg/mLに上昇する一方で、0.17%から0.23%と殆ど一定であった。
単量体HSAの量は、9.88mg/mLから112.1mg/mLへの濃縮と同時に、95.9%から92.75%に減少した。177.69mg/mLの試料の場合、最大で94.5%単量体が増加することが分かった。単量体量の減少には、9.88mg/mLから112.74mg/mLへの濃縮の一方で、4.1%から7.25%のタンパク質凝集体の増加が付随する。従って、HSAタンパク質もまた、純水中で処方される場合、安定であると思われる。
高タンパク質製剤の分析−イオン交換クロマトグラフィー(IEC)
IEC分析の場合、注入前に、アダリムマブ、J695及びHSAの試料を1mg/mLに希釈した。全てのタンパク質に対する注入体積は100μLであった。
図9で示されるように、アダリムマブはWFI中で安定であった。図9は、WFI中のアダリムマブ濃度上昇に伴い、リジン変異体の集合体(リジン0、1及び2)が減少することを示すように解釈され得る僅かな傾向を示す。しかし、全体的に、リジン変異体の%の変動は0.25%未満であった。
図10は、J695濃度の上昇とともに、J695ピーク1から7の合計が僅かに低下することを示す。ピーク1−7の低下とともに、酸性及び塩基性ピークの合計は僅かに上昇し、酸性ピークの上昇は僅かにより顕著である(図11及び12参照)。それぞれ、酸性ピークの合計はおよそ10.2%から10.6%に僅かに上昇し、塩基性ピークの合計は0.52%から0.59%に上昇する。
最初、抗体などのタンパク質をWFIに移すことによって、純水中のその溶解限度を超えるタンパク質を濃縮することによるタンパク質沈殿が誘導されるようであると考えられた。上記研究から、抗体を含むタンパク質は、何ら沈殿現象及び溶解制限を起こすことなくより低濃度で純粋なWFIに移され得るだけでなく、驚くべきことに、アダリムマブ(ならびにその他の2種類の試験タンパク質)が、UF/DF及び遠心技術(例えば、TFF装置、Vivaspin装置)を用いて200mg/mLを超える超高濃度まで、純水中で濃縮され得ることが示される。さらに、タンパク質がWFI中で処方された場合、予想外にアダリムマブ乳白光が実質的に低下することが分かった。アダリムマブ緩衝液が純粋な塩不含水(即ちWFI)により完全に変換されたことを確認するために、浸透圧を監視した。さらに、分析のための試料調製中に凍結融解処理を行い、実質的には、SEC及びIEC分析により不安定現象は観察されなかった。
−高濃縮タンパク質製剤の乳白光を低下させることにより、
−高濃縮タンパク質製剤の粘度を低下させることにより、
−粘度及び非乳白光性などの特性を変化させることなくマニトールなどの非イオン性賦形剤を添加することによってタンパク質−WFI溶液で所望されるように浸透圧を調整することができることにより(J695に対して、マニトールが添加された場合、流体力学直径及び乳白光性は変化しなかったが、NaClを添加した場合、劇的に上昇したことが示された。)、
−タンパク質が、実質的な安定性への影響なく、超高濃度になるようにWFI中でタンパク質を濃縮するためのDF/UFなどの操作及び凍結及び融解に共され得ることが示されたので、製剤原料処方及び処理における新しいパラダイムを提供することにより、
抗体及び球状モデルタンパク質HSAが超高濃度で純水中で可溶性であるという所見が、基本的なタンパク質計画への新しい識見を提供し、タンパク質薬物処方及び製造における新しいアプローチを潜在的に与える可能性があるというように結論付けられた。DF/UF中に、タンパク質製剤の組成物が、特に高濃度への処理中に、必ず変化することが周知であるという背景を仮定すると(Stoner、M.ら、Protein−solute interactions affect the outcome of ultrafiltration/diafiltration operations、93 J.Pharm.Sci.2332(2004))、これらの新しい所見は、純水中でのタンパク質のDF/UFにより製剤原料濃度を調整し、続いて高DS濃度で賦形剤を添加することによって、(これが、プロセス単位の操作中のDS製剤の変化のリスクを回避することにより)有利に適用され得る。あるいは、製剤最終製品化(fill finishing)中に、製剤原料に賦形剤が添加され得る。
水溶液製剤中のアダリムマブの調製
次の実施例は、DF/UF手順の拡大を示すが、この結果として水中のアダリムマブの大規模製造が可能となる。
その他の賦形剤、例えば、マニトール及び塩化ナトリウムを含有するリン酸/クエン酸緩衝系中で処方されるバルクアダリムマブ薬物溶液の透析に対する適切なパラメータを定めるために、実験室規模で透析プロセス評価実験を行った(図13及び14)。
第一段階で、処方されたバルク薬物溶液(その他の賦形剤、例えば、マニトール及び塩化ナトリウムを含有するリン酸/クエン酸緩衝系)を限外ろ過/透析ろ過により、およそ100mg/mL(12Lスケール、Millipore Pellicon 2 Mini Bio−A MWCO10kカラム)の濃度まで濃縮(up−concentrated)した。第二段階において、濃縮(up−concentrated)溶液を脱イオン水に対して透析した(SpectraPor7 MWCO10k、希釈係数 1:100,000)。第三段階として、Millipore Pellicon 2 Mini Bio−A MWCO10kカラムを用いて、およそ250mg/mLの濃度まで、透析済み溶液を限外ろ過/透析ろ過により濃縮(up−concentrated)した。
−50℃以下、通常は−70℃から−80℃の温度で、凍結しようとする液体47kgの製造規模処理量で、超低温冷凍庫(Revco Ultima II、20cu.ft.)を用いて凍結を行った。1.6kgの充填重量(例えば、Nalgene 2L PETG square media)の個々のボトルに液体を入れた。48時間後、凍結を完了した。物質が完全に融解するまで、20℃から40℃の間の温度、通常は30℃で、24kgの製造規模処理量で循環水浴(例えば、Lindergh/Blue)中で融解を行った。
ボトル容積中の個別の水平な溶液層を単離し、分析した。250mg/mL及び200mg/mLのタンパク質濃度では、図15から19で見られるように、アダリムマブ水溶液中でごく僅かな勾配形成しか検出されなかった。しかし、250mg/mL及び200mg/mLで処方されたアダリムマブ溶液(その他の賦形剤、例えば、マニトール及び塩化ナトリウムを含有するリン酸/クエン酸緩衝系入りの溶液)の凍結及び融解により、ボトルの底部に沈殿が形成された。
アダリムマブの市販及び低イオン性(水)製剤における凍結融解手順による勾配形成を比較した。表16bは、f/t段階後の様々な濃度の市販アダリムマブ溶液の目視の結果を示す。沈殿の形成から、f/t手順により溶液において不安定性が生じたことが示される。100mg/mL以上で、顕著な沈殿形成が観察された。表17は、凍結融解実験前の2種類の50mg/mL溶液及び1種類の100mg/mL低イオン性製剤の分析データを示す。
DF/UF後のJ695の安定性
次の実施例は、本発明の方法に従うDF/UF処理後のJ695の安定性におけるデータを与える。
J695の純度評価のために、サイズ排除法を開発した。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、分子量に従い巨大分子を分離する。レジンは、ふるい剤として働き、より小さい分子はレジンの孔に保持され、より大きな分子はカラムを通過できる。保持時間及び分解能は、選択されるレジンの孔サイズの関数である。
表19は、サイズ排除クロマトグラフィー実験からのデータを記す。
表19におけるデータは、J695(DS PFS、pH=4.4)の市販製剤がJ695参照基準と同程度の断片及び凝集体レベルを有することを示す。市販製剤J695対照と、水中(H2O中DS、pH=4.7、192mg/mL)でDF/UFを行ったJ695と、の間で、凝集体量の差があることが示され:0.4%から0.7%への凝集の増加が見られた。これは有意な増加ではなく、UF/DF中、室温で時間を費やしたことによるものであり得る。断片については変化はない。
Dionex WCX−10カラムを用いて、J695の不均一性の評価のために、陽イオン交換法を開発した。一般に、陽イオン交換クロマトグラフィーは、見かけのpI及びレジンとの表面電荷相互作用に従い、タンパク質アイソフォームを分離する。関心のあるタンパク質を特異的な低塩出発条件下でカラムに結合させ、勾配を通じて塩濃度を上昇させることによりカラムから溶出させる。見かけのpIが低いタンパク質ほど、陽イオン交換カラムへの結合は弱く、最初に溶出され、見かけのpIが高いタンパク質ほど、強く結合し、最後に溶出される。
表21は、市販緩衝液(DS pH=4.4)中のJ695とJ695参照基準を比較する実験からの結果ならびにDF/UF(DF/UF H2O、pH=4.7)後のJ695と市販緩衝液製剤の比較を与える。
J695参照基準と市販製剤(DS、pH4.4)との間である程度の差が示された。これらの差は、DS作業稼動試料の最初の稼動で顕著であり、3000Lと6000Lキャンペーンとの間の製造プロセスにおける差が原因である。DS、pH4.4対照とH2O pH=4.7中のJ695、192mg/mL試料との間に顕著な差はなかった。
DF/UF及び2−8℃での長期保存後のアダリムマブの安定性
次の実施例は、2−8℃での22.5ヶ月間の保存後の、本発明の方法に従う、水性製剤中のアダリムマブの安定性を示すデータを与える。
抗体断片及び凝集体の存在について調べるために、既にサイズ排除法を開発した。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、分子量に従い巨大分子を分離する。レジンは、ふるい剤として働き、より小さい分子はレジンの孔に保持され、より大きな分子はカラムを通過できる。保持時間及び分解能は、選択されるレジンの孔サイズの関数である。
図20及び表22は、−80℃で保存された同じ低イオン性アダリムマブ溶液と比較した、2−8℃で8.5ヶ月間液体として保存された低イオン性アダリムマブ溶液の分析の結果を含有する。表23は、アダリムマブの参照基準試料と比較した、2−8℃で22.5ヶ月間保存された低イオン性アダリムマブ溶液に対する分析データを含有する。
2−8℃での8.5ヶ月間にわたる保存後、アダリムマブ溶液(水に対してDF/UF)において、ごく僅かな高分子量(HMW)種(0.2%)及びごく僅かな断片(0.3%)が見られた。−80℃での4.5ヶ月間にわたる保存及び続く融解(水浴、23℃)は、アダリムマブ安定性に影響を与えなかった(0.1%凝集体、0.3%断片)。
陽イオン交換法は、DionexWCX−10カラムを用いて抗体電荷不均一性の評価のために開発された。陽イオン交換クロマトグラフィーは、見かけのpI及びレジンとの表面電荷相互作用に従いタンパク質アイソフォームを分離する。関心のあるタンパク質を特異的な低塩出発条件下でカラムに結合させ、勾配を通じて塩濃度を上昇させることによりカラムから溶出させる。見かけのpIが低いタンパク質ほど、陽イオン交換カラムへの結合は弱く、最初に溶出され、見かけのpIが高いタンパク質ほど強く結合し、最後に溶出される。
表25は、保存前の、アダリムマブ参照基準、市販製剤(150mg/mL)及びDF/UF後の低イオン性溶液に対するイオン交換クロマトグラフィーデータを示す。表26は、2−8℃で22.5ヶ月間保存した後の低イオン性溶液と比較した参照基準に対するデータを示す。
T0試料の場合、データから、参照基準アダリムマブ、市販製剤アダリムマブ(DF/UFにより水中でアダリムマブを処方するためのDSとして使用)と、水に対して透析ろ過処理され、177mg/mLに濃縮されたアダリムマブとの間の酸性領域1、2、0Lys、1Lys又は2Lysの%の有意差(即ち電荷不均一性)は示されない(表25)。
低イオン性1D4.7溶液の凍結/融解安定性
透析により水中で1D4.7タンパク質(免疫グロブリンG1)抗−IL12/抗−IL23を処方し(製造者、Pierce Rockford、ILの操作説明書に従い使用される、slide−a−lyzerカセットを使用)、2mg/mLの濃度、pH6で反復凍結/融解(F/T)処理(−80℃/25℃水浴)中に安定であることが分かった。通常の製剤(2mg/mL、pH6)とデータを比較し、水中で処方される1D4.7の安定性は、日常的にスクリーニングされる緩衝液系(例えば20mMヒスチジン、20mMグリシン、10mMリン酸、10mMクエン酸)中で処方される1D4.7の安定性を上回り、タンパク質製剤中で一般に使用される様々な賦形剤、例えば10mg/mLマニトール、10mg/mLソルビトール、10mg/mLスクロース、0.01%ポリソルベート80、20mM NaCl入りの、ユニバーサル緩衝液(10mMリン酸、10mMクエン酸)に基づく1D4.7の安定性さえも上回ることが分かった。
−4回の凍結/融解サイクル適用
−30mL PETG容器、約25mL充填、2mg/mL、pH6
−T0、T1(即ち1回のf/t段階後)、T2、T3及びT4で試料採取
−分析法:目視、SEC、DLS、肉眼で見えない粒子の測定
図21は、肉眼で見えない粒子>1μmの形成により反映される、反復f/tサイクル(−80℃/25℃)中の1D4.7の安定性を示す。ユニバーサル緩衝液(10mMクエン酸、10mMリン酸)中で1D4.7を処方し、次いで、次の様々な賦形剤:ソルビトール(10mg/mL)、マニトール(10mg/mL)、スクロース(10mg/mL)、NaCl(100mM)及びポリソルベート80(0.01%)を試験した。賦形剤を全く添加せずに、(透析により)水中で1D4.7をまた処方した。粒子負荷における、物質操作、f/t及び試料採取の潜在的な影響を評価するために、注射用水をまたf/tサイクル及び肉眼では見えない粒子の試験に供した。
低イオン性13C5.5抗体溶液の凍結/融解安定性
水中で処方される13C5.5抗IL−13タンパク質は、2mg/mL濃度、pH6で、反復凍結/融解処理(−80℃/25℃水浴)中に安定であることが示された。通常の製剤(2mg/mL、pH6)とデータを比較し、水中で処方された13C5.5の安定性が、日常的にスクリーニングされる緩衝液系(例えば20mMヒスチジン、20mMグリシン、10mMリン酸、10mMクエン酸)中で処方される13C5.5の安定性を上回り、タンパク質製剤において一般に使用される様々な賦形剤(例えば10mg/mLマニトール、10mg/mLソルビトール、10mg/mLスクロース、0.01%ポリソルベート80、20mM NaCl、200mM NaCl)を含むユニバーサル緩衝液(10mMリン酸、10mMクエン酸)に基づく13C5.5製剤の安定性さえも上回ることが分かった。
−4回の凍結/融解サイクル適用
−30mL PETG容器
−2mg/mL、pH6
−T0、T1、T2、T3及びT4で試料採取
−分析法:目視、SEC、DLS、肉眼で見えない粒子の測定
図22は、肉眼で見えない>10μmの形成により反映される、反復f/tサイクル(−80℃/25℃)中の13C5.5の安定性を示す。10mMリン酸緩衝液、10mMクエン酸緩衝液、20mMグリシン緩衝液及び20mMヒスチジン緩衝液の何れかの中で13C5.5を処方した。賦形剤を全く添加せずに、水中で(透析により)13C5.5をまた処方した。粒子負荷での、物質操作、f/t及び試料採取の潜在的な影響を評価するために、注射用水もf/tサイクル及び肉眼で見えない粒子の試験に供した(ブランク)。
WFI中のアダリムマブにおける溶液pHの影響
WFI中で処方された高度濃縮アダリムマブの物理化学的特性における溶液pHの影響を調べるために、次の実験を行った。次の濃度を試験した:2mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL及び250mg/mL。
・アダリムマブ製剤原料(DS)、市販材料
・融解のために使用される25℃水浴(循環)
・透析ろ過装置:Sartorius Sartocon Slice、膜:PES 50kD、1000cm2
・透析ろ過装置:Millipore LabscaleTMTFFシステム、膜:PLCTK 30kD、再生セルロース、サイズ:50cm2
・エッペンドルフ Centrifuge 5810R
・遠心用のAmicon Ultra−15容器、Ultracel−30k、再生セルロース30,000MWCO
・Millex GV 0.22μm、試料のろ過滅菌用のMillipore
・試料容器(エッペンドルフ試料容器1.5mL、Roth凍結バイアル5mL、PETGボトル 125mL)
分析:
・Biothrodeを用いたpH測定
・密度測定
・浸透圧測定
・タンパク質濃度測定のためのUV/VIS分光光度計
・光子相関分光法(PCS)
・粘度測定
・濁度測定
・サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)
・フーリエ変換中赤外分光法(FT−M−IR)
17.1アダリムマブ市販製剤のDF/UFのための調製の概要
アダリムマブDS溶液(120mg/mL)を7つに分け、それぞれ0.25N NaOH及び0.25N HClでそれらをpH3、pH4、pH5、pH6、pH7、pH8、pH9に調整した。次に、個々のpHのアダリムマブ緩衝液で試料を100mg/mLに希釈した。この溶液は、僅かに濁度があり、これはろ過滅菌後に消失した(0.22μm、PVDF滅菌フィルター)。希釈後、pH値を再び監視した(下記表27参照)。
・濁度及び続くゼータ電位測定に対して4mL
・粘度測定に対して1mL(落下球粘度計を使用)
・浸透圧測定に対して0.15mL
・密度測定に対して2mL
・PCSに対して0.15mL(測定に対して試料粘度を考慮)
・FT−M−IRに対して1mL
・粘度及び静的光散乱法測定に対して2mL
ゼータ電位、粘度及び静的光散乱測定のための試料を凍結した(−80℃)。交換媒体として注射用水を用いて、pH4、pH5、pH6、pH7及びpH8溶液の残存体積を連続モードの透析ろ過に共した。最初に試料を−80℃に凍結した。DF/UF前に、25℃でJulabo水浴中で試料を融解した。
100mg/mLの濃度で、4、5、6、7及び8のpHレベルの市販製剤中のアダリムマブ溶液をDF/UF処理に供し、遠心におけるUFでの濃縮プロセスにさらに共した。このセクションは、例として、pH6のアダリムマブ溶液の処理を記す。同様にしてその他の溶液に対する処理を行った。
・ポンプ:スピード1
・圧 上流/インレット:2−2.4bar
・圧 下流/アウトレット:0.6−0.8bar
・膜:再生セルロース、カットオフ30kD
・連続モードDF/UF
・DF/UF操作中に約6倍体積の交換を適用
6体積交換段階を行った後、OD280、光度計M.P.9.7によりアダリムマブの濃度を調べた。透過液及び保持液の浸透圧を調べた。
浸透圧 透過液:57mOsmol/kg
浸透圧 保持液:12mOsmol/kg
DF後の水中のアダリムマブ溶液を注射用水で100mg/mLに希釈し、ろ過滅菌した。DF/UFプロセス後、100mg/mL溶液から次の試料を採取した:
・濁度及び続くゼータ電位測定に対して4mL
・粘度測定に対して1mL
・浸透圧測定に対して0.15mL
・密度測定に対して2mL
・PCSに対して0.15mL(測定に粘度を考慮)
・SECに対して0.15mL
・pH−測定
・FT−M−IRに対して1mL
・粘度及び静的光散乱測定に対して2mL
50mg/mL及び2mg/mL溶液を調製するために、100mg/mLアダリムマブ溶液の一部を注射用水で希釈した。両溶液から次の試料を採取した。
・粘度測定に対して2mL
・浸透圧測定に対して0.15mL
・密度測定に対して2mL
・PCSに対して0.15mL(粘度を考慮)
・pH−測定
遠心を用いて、水中のアダリムマブ溶液(pH6、100mg/mL)を濃縮実験に供した。エッペンドルフCentrifuge(5810R M.P.33.57)を用いて遠心を行った。4000rpmで15分間にわたり、各遠心段階を行った。その後、溶液を均質化し、それにより膜に直接隣接する領域でゲルが形成されるのを回避するために、穏やかに転倒撹拌することによって、遠心濃縮装置での試料溶液の均質化を行った。濃縮中の温度は15℃であった。約250mg/mLになるように遠心を行った。OD280(光度計M.P.9.7)を測定することにより、濃度を調べた。次に、250mg/mL、200mg/mL及び150mg/mLの濃度になるようにアダリムマブ溶液を希釈した。
・PCSに対して0.15mL(粘度を考慮)
・浸透圧測定に対して0.15mL
・SECに対して0.15mL
・pH−測定
200mg/mL溶液から採取された試料体積は、次のとおりであった。
・粘度測定に対して1mL
・浸透圧測定に対して0.15mL
・密度測定に対して2mL
・PCSに対して0.15mL(粘度を考慮)
・SECに対して0.15mL
・pH−測定
・ABCにおいて行われるべき分析実験に対して2mL(粘度及び静的光散乱測定)
より高い濃度の、特にpIに近いpH(アダリムマブの場合約pH8.5)での、水中のアダリムマブ溶液の粘度が劇的に上昇したので(ゲル形成に接近する粘度)、水中でのアダリムマブ溶液の濃縮処理を各pH値においておよそ250mg/mLで停止した。
DF/UF及び250mg/mLまでの濃縮後、様々なpHの水中のアダリムマブ溶液は、緩衝液中のアダリムマブ溶液(市販製剤)よりも乳白光が少ないようであった。水中のアダリムマブ溶液は全て、各pH値で透明な溶液に見えた。アダリムマブ溶液で、希釈後に乳白光は見られなかった。全体的に、濃縮及び希釈手順中、水中のアダリムマブ溶液において沈殿は観察されなかった。
個々の各濃度でのpH5アダリムマブ溶液の密度を考慮して、粘度測定を行った。落下球粘度計を使用した。200mPa*sより高い粘度は毛細管粘度計を用いて測定した。
図25で見られるように、濁度データに対して同じ傾向が見出された(即ち、濁度は、濃度の上昇及びpHの上昇に伴い上昇した。)。濁度測定前に全試料をろ過滅菌(0.22μm)した。
各濃度及び各pH値で、各試料に対する粘度を考慮に入れて、PCS測定を行った。200mg/mL及び250mg/mLの溶液を測定したが、Zetasizerナノシリーズ(Malvern Instruments)装置の試験パラメータの範囲外であり、それ故に、これらの測定からのデータは分析しなかった。
水を用いたDF/UF前後に、100mg/mLで溶液pHの測定を行った(即ち、それぞれ緩衝液中及び水中で処方されたアダリムマブにおいて行った。)。表27は、結果を示す。DF/UF前後で、pH値はpH5、pH6及びpH7では一定のままである。媒体交換なので溶液pHは変化しない。水を用いたDF/UF後に、pH4のpH値は僅かに上昇し、pH8では僅かに低下した。
15mOsmol/kg以下の値に浸透圧を低下させるために5倍体積交換が十分であるか否かを調べるため、pH5溶液試料のDF/UF中に、各体積交換段階後に溶液浸透圧を測定した(即ち、100mL透過、200mL透過後など)。表28は結果を示す。
SECデータは、濃度範囲全体(100−250mg/mL)にわたり、pH4の溶液でのタンパク質の比較的顕著な断片化を示し、一方で、同じ濃度範囲で、5から8のpH範囲では断片化が殆ど検出されなかった。結果として、pH4溶液の単量体含量はこれに応じて減少した(図30)。凝集体の値は、pH値の上昇(pH4からpH8)に伴い上昇し、濃度とは独立していた(図31)。
DF/UF処理により水中で処方されたアダリムマブ溶液の粘度及びDh(流体力学直径)における溶液pH及びタンパク質濃度の影響を調べるために、この実験を計画した。このような溶液は低イオン性溶液と呼ばれる。4−8のpH範囲を評価し、試験したタンパク質濃度は、2から250mg/mLの間の範囲であった。
J695粘度におけるpHの影響
交換媒体として水を用いたDF/UF処理後にJ695に対して粘度データを作成した。少なくとも5回のDF/UF段階を使用して、J695DS(実施例1参照)を水に対して透析ろ過処理した。次に、プレート−プレート粘度計、100rpmせん断速度、150μm gap、60mmプレート直径(装置:Bohlin Geminim粘度計(Malvern Instruments、Southborough、MA)、評価温度範囲8−25℃)を用いて、様々な温度で粘度を測定した。
純水中の抗体の薬物動態(PK)
この研究の目的は、アフェリモマブでの皮下(s.c.)投与後の局所的忍容性及びPKにおける、製剤パラメータの潜在的な影響を評価すること(即ち、緩衝液及び塩などのイオン性賦形剤を用いた従来のタンパク質製剤に対する、水を含有する低イオン性タンパク質製剤)である。さらに、この製剤の全身的毒性及びトキシコキネティクスデータを調べた。使用したタンパク質濃度は50mg/mLから200mg/mLの範囲であり、イオン強度は3mOsm/kgから300mOsm/kgの範囲であった。
01 対照(ビヒクル)
02 50mg/mLアフェリモマブ、液体、標準的製剤
07 200mg/mL アフェリモマブ、液体、水溶液製剤
A群 観察期間2日間
B群 観察期間7日間
C群 観察期間14日間
群分け及びラット識別(1群あたりN=1)
・07群において僅かな広汎性の皮下炎症
・病巣の皮下出血は、07群の全体的な病変における発赤と相関(第3日)(投与関連であると思われる。)
・局所反応における、pan−T、サプレッサー/細胞毒性T細胞/ナチュラルキラー細胞、pan−B細胞及びpan−マクロファージマーカーの予備的な免疫組織化学の結果から、主にマクロファージ及びナチュラルキラー細胞が皮下炎症/浸潤に関与したことが示される。従って、今までのところ、使用される製剤に対する局所的免疫原性反応に対する兆候はない。
2.5(E)mgl(抗IL−18抗体)のDF/UF
注射用水(以後、「水」と呼ぶ。)を用いた約4倍体積交換を利用して、2.5(E)mglバルク溶液(59.6mg/mL)の透析ろ過/限外ろ過(連続モード)を行った。保持液の、濁度、タンパク質濃度(OD280)、pH及び浸透圧を監視すること及びDLS測定によって、DF/UF操作を調節した。2.5(E)mglバルク溶液の賦形剤の減少を調節するために、DF/UF中に、透過液の浸透圧も監視した。
−2.5(E)mglバルク製剤原料(メチオニン、ヒスチジン、ポリソルベート80は不含)(Abbott Bioresearch Center、Worcester、MA):全部で589.12g、溶液濃度59.6mg/mLの溶液が入った2本のPETGボトル。
−UV/VIS分光光度計、Specord50、280nm波長
−Biotrodeプローブ番号57付きの、Metrohm pHメーター、タイプ744
−浸透圧計:Knauer、K−7400
−Paarの装置、DMA4100を用いた密度測定
−層流ボックスHereaus
−濁度測定:Hach、2100AN
−粘度計:Paar、AMVn
−重量計:Mettler Toledo、AT261及び33.45
−フィルター:Millex AP20(グラスファイバー)及びMinisart High Flow Filter(酢酸セルロース)、0.20μm孔サイズ。
2.5(E)mgl DS試料の融解:23℃で循環水浴を用いて2時間以内に、凍結DSを含有する2L PETGボトルを融解した。融解したDSは透明で、僅かに乳白色であり、目に見える粒子はなかった。
2.5(E)mgl(メチオニン、ヒスチジン中で緩衝化)がより高い濃度で基本的に水中で処方され得ることが実験から分かった(130mg/mLで溶解限度は観察されず。)。水を用いた3体積交換後、透過液及び保持液の浸透圧は10mOsmol/kg以下であり、このことから、緩衝賦形剤が効果的に減少したことが分かった。2.5(E)mgl溶液の乳白光は、水を用いたDF/UF中で減少し(最適な外観)、これは濁度値の低下にも反映された(DS出発溶液の比濁分析の濁度単位(NTU)14.5、3倍体積交換後6.55、4倍体積交換後10.5)。
水の中に製剤化されたアダリムマブの調製及びその安定性研究
以下の実施例は、上記実施例に記載されているプロセスから得られたアダリムマブを含む製剤の安定性について記載する。すなわち、アダリムマブは、水の中に首尾よく透析された。
純水を用いて、アダリムマブ溶液3323.6g(71.3mg/mL)を透析ろ過した。純水での7倍容積交換後(理論的賦形剤減少率、99.9%)、それぞれ、220及び63mg/mLの最終標的濃度になるように、タンパク質溶液を希釈/限外ろ過した。DF/UF処理プロセス後のタンパク質の状態を監視するために、pH、浸透圧、粘度、伝導度、PCS、視覚的検査及びタンパク質濃度の測定(OD280)を行った。
・タンパク質濃度測定(280nm波長)のために、PerkinElmerUV可視光分光光度計Lambda35を使用した。濃度測定のために、使い捨てUVキュベット、1.5mL、セミミクロ、ポリ(メタクリル酸メチル)(PMMA)を使用した。
・アダリムマブ、SEC分析:Sephadex200カラム(Pharmacia カタログ番号175175−01)。移動相:20mMリン酸ナトリウム、150mM塩化ナトリウム、pH7.5、0.5mL/分流速、周囲温度、検出UV214nm及び280nm。Milli−Q水で各試料を1.0mg/mLに希釈、試料注入量50μg(2回注入)。
計算式:
調製された溶液の試料を以下に列記されている温度で保存し、試験開始後の表記時点で吸引(x)した。
表51は、透析ろ過後のアダリムマブ特性を記載する。
上記実施例は、モノクローナル抗体アダリムマブに対する透析ろ過溶媒として、水(無菌注射用水Ph.Eur./USP)を使用した透析ろ過/限外ろ過(DF/UF)実験を提供する。
非イオン性賦形剤を用いた、水の中に製剤化されたアダリムマブの安定性研究
以下の実施例は、さらなる非イオン性賦形剤を加えた水の中に抗体、すなわちアダリムマブを含有する製剤の安定性研究について記載する。
アダリムマブ材料は、実施例21(DF/UF処理プロセス)のものと同じであった。DF/UF処理プロセス後に、表52に表記されているように、タンパク質溶液を製剤化した。マニトール、ソルビトールなどの糖アルコールの群から得られる例として、マニトールを選択した。ショ糖、トレハロース、ラフィノース、マルトースなどの糖の群から得られる例として、ショ糖を選択した。ポリソルベート80、ポリソルベート20、プルロニックF86などのような非イオン性界面活性剤の群から得られる例として、ポリソルベート80を選択した。何れの製剤に対しても、約10.7mLを調製した。調製後、あらゆる製剤に対して、浸透圧、粘度及びPCS測定を行った。
・DF/UF溶媒として、注射用無菌水Ph.Eur./USPを使用した。
・浸透圧測定のために(400mOsmol/kgNaCl較正溶液、Art.No.Y1241、Herbert KnauerGmbH、Berlin、Germanyを用いて較正)、Vogel OsmometerOM815を使用した。
・標準的な方法を適用して、Z−平均値の測定のために、Malvern Instruments Zetasizer nano ZSを使用した。球形粘度測定器(Anton Paar Microviscosimeter、typeAWVn、25℃)を落とすことによって得られた粘度データを用いて、25℃で測定を行った。
・アダリムマブ、SEC分析:Sephadex200カラム(Pharmacia カタログ番号175175−01)。移動相:20mMリン酸ナトリウム、150mM塩化ナトリウム、pH7.5、0.5mL/分の流速、周囲温度、検出UV214nm及び280nm。Milli−Q水で各試料を1.0mg/mLに希釈、試料注入量50μg(2回注入)。
調製された溶液の試料を5℃、25℃及び40℃で保存し、研究開始から1分後に(5℃及び40℃)又はT0及び1分後(25℃)に吸引した。試験パラメータは、適切な方法に従って測定した。例えば、色は視覚的に測定し、344nmの吸収で濁度を測定した。
表53は、最初の製剤の浸透圧及び粘度を記載した。
付表Eは、保存時のアダリムマブ安定性に関するデータを提供する。
表55は、様々なアダリムマブ製剤の伝導度に対する非イオン性賦形剤の影響を記載する。全てのプラセボ溶液は、無菌注射用水Ph.Eur./USPを用いて調製された。
2から8℃、25℃及び40℃で1ヶ月間、調製物をSCF注射器中に保存した。保存研究から得られたデータは、検査した全ての製剤中でタンパク質の全体的な安定性が存在することを示した。安定性データは、実施例21から得られた試料の安定性と同等であった。非イオン性賦形剤を含有するプラセボ溶液の伝導度の測定は、幾つかの賦形剤に対して、数μS/cmの範囲の伝導度の僅かな増加を示す。PCS測定は、非イオン性賦形剤を含まない系と比べて、水力学的直径の有意な増加を示さない。
非イオン性賦形剤を加えない水の中に製剤化されたJ695の調製
以下の実施例は、さらなる非イオン性賦形剤を加えた水の中での抗体(すなわち、アダリムマブ)を含有する製剤の調製について記載する。本実施例は、さらなる非イオン性賦形剤を加えた水の中に製剤化されたJ695の安定性(例えば、SE−HPLC及びIECによって測定される。)についても記載する。
純水を用い、Slide−A−Lyzer透析カセットを適用して、異なるpHの2×30mLJ695溶液(約125mg/mL)を透析した。それぞれ、3Lの純水に対して、試料の透析を3回行った(理論的な賦形剤減少率、1:1,000,000)。Vivaspin20濃縮装置を使用することによって、200mg/mLの最終標的濃度になるように、タンパク質溶液を限外ろ過した。処理プロセスの間及び後のタンパク質の状態を監視するために、pH、浸透圧、粘度、伝導度、PCS、視覚的検査、HPLC及びタンパク質濃度の測定(OD280)を行った。
・透析溶媒として、無機物が除去され及び滅菌ろ過された水を使用した。
・浸透圧測定のために(400mOsmol/kgNaCl較正溶液、Art.No.Y1241、Herbert KnauerGmbH、Berlin、Germanyを用いて較正)、Vogel OsmometerOM815を使用した。
・Eppendorf Centrifuge5810R
・Slide−A−Lyzer透析カセット、Pierce Biotechnology(Cat No66830)
・標準的なOperating Instructionに従って、Vivaspin20濃縮装置、10KDa PES膜(Vivascience,Product番号VS2001)を使用した
・タンパク質濃度測定(280nm波長)のために、PerkinElmerUV可視光分光光度計Lambda35を使用した。濃度測定のために、使い捨てUVキュベット、1.5mL、セミミクロ、ポリ(メタクリル酸メチル)(PMMA)を使用した。
・J695、SEC分析:Tosoh Bioscience G3000swxlカラム、7.8mm×30cm、5μm(カタログ番号08541)。移動相:211mMNa2SO4/92mMNa2HPO4、pH7.0。0.25mL/分の流速、周囲温度、検出UV214nm及び280nm。Milli−Q水で各試料を2.0mg/mLに希釈、試料注入量20μg(2回注入)。
計算式:
何れかの非イオン性賦形剤を添加する前に、水中のJ695を性質決定した。表57は、透析/限外ろ過の間のJ695の性質決定の詳細を与える。
J695製剤に様々な非イオン性賦形剤を添加した後(表56中の記述参照)、各製剤を分析した。浸透圧及び視覚的検査から得られた結果及びpHが、下表58に記載されている。
非イオン性賦形剤含有J695製剤の各々も、SE−HPLC及びIEXを用いて調べた。これらの分析から得られたデータが表59及び60に提供されており、処理プロセス及び製剤の間のJ695安定性の概要を与える。
上記実施例は、モノクローナル抗体J695に対する透析溶媒として水(無機物が除去され及び滅菌ろ過された水)が使用された実験を提供する。
水の中に製剤化されたアダリムマブの注射可能性
実施例21から得られた製剤(63及び220mg/mLアダリムマブ)を、シリンジを空にする際の力の測定に供した。それぞれ、200mg/mL、150mg/mL及び100mg/mLになるようにアダリムマブの220mg/mL試料を希釈し、同じく評価した。80mm/分の一定の供給速度でZwickZ2.5/TN1Sを使用した。最後に、20℃で、Anton Paar Microviscosimeter、タイプAWVnを用いて、製剤の粘度データを評価した。以下のデータ群は、注射器を空にする際の滑り力に対して、針及び注射器の直径の両者が著しい影響を有することを示唆する。驚くべきことに、63mg/mLのより低濃縮製剤(20℃で粘度1.8cP)と等しい枯渇力を加えることによって、220mg/mLで高度に濃縮された溶液(20℃で粘度27.9cP)を送達することができる。
実施例25から28は、水の中に製剤化された抗体を含有する様々な抗体製剤(実施例26から28において、低イオン強度タンパク質製剤と称される。)の凍結/融解安定性実験を記載する。凍結状態と液体状態の間に最大4回、様々なタンパク質製剤を行き来させることによって、多数の抗体の凍結融解挙動を評価した。凍結は、温度制御された−80℃凍結装置を用いて行い、融解は、25℃の温度制御された水槽を用いて行った。これらの実験の系列に対して、それぞれ抗体溶液約25mLを30mLのPETG貯蔵庫中に充填した。
水の中に及び非イオン性賦形剤とともに製剤化されたアダリムマブの凍結/融解安定性
以下の実施例は、水製剤中及びその中に非イオン性賦形剤が添加された水製剤中の抗体(例えば、アダリムマブ)の安定性を記載する。実施例21及び22から得られた試料のアリコートを凍結/融解実験に供し、SE−HPLCによって分析した。以下の組成の緩衝液中でアダリムマブを使用する凍結/融解実験から得られたSE−HPLCの結果とデータを比較した。10mMリン酸緩衝液、100mM塩化ナトリウム、10mMクエン酸緩衝液、12mg/mLマニトール、0.1%ポリソルベート80、pH5.2。この後者の緩衝液中のアダリムマブ濃度は、それぞれ、50mg/mL及び200mg/mLであった。−80℃まで凍結し、凍結装置中に8時間保存し、室温で1時間融解し、その後、試料を吸引することによって、Eppendorfキャップ中で凍結/融解サイクルを行った。各製剤を5サイクル(すなわち、以下の表に記載されているサイクル0、1、2、3、4及び5)に供した。
アダリムマブ、SEC分析:Sephadex200カラム(Pharmacia カタログ番号175175−01)。移動相:20mMリン酸ナトリウム、150mM塩化ナトリウム、pH7.5、0.5mL/分の流速、周囲温度、検出UV214nm及び280nm。Milli−Q水で各試料を1.0mg/mLに希釈、試料注入量50μg(2回注入)。
表62は、凍結/融解実験の間のアダリムマブの純度を記載する。試料の組成に関しては、実施例21及び22を参照されたい。
上記実施例は、水(無菌注射用水Ph.Eur./USP)中にDF/UF処理され、様々な非イオン性賦形剤とともに製剤化されたアダリムマブを凍結/融解サイクルに供した実験を提供する。(表62に記載されている)得られたデータは、検査した全ての製剤中でタンパク質の好ましい全体的な安定性を示す。全ての製剤は、サイクルが継続するにつれて、凝集物又は断片の最小限の量とともに、98.5%を超える単量体種を5回の凍結/融解サイクル後に含有していた。
低イオン性1D4.7溶液の凍結/融解安定性
透析(slide−a−lyzerカセットを使用、製造業者Pierce、Rockford、IL)の使用説明書に従って使用)によって、1D4.7タンパク質(抗IL12/抗IL23IgG1)を水の中に製剤化し、2mg/mL濃度、pH6での反復凍結/融解(f/t)処理(−80℃/25℃の水槽)の間に安定であることが示された。非経口タンパク質製剤の開発において一般に使用される緩衝液及び賦形剤を用いて、データを様々な製剤(2mg/mLタンパク質、pH6)のデータと比較した。水の中に製剤化された1D4.7の安定性は確立された緩衝液系(例えば、20mMヒスチジン、20mMグリシン、10mMホスファート又は10mMシトラート)中に製剤化された1D4.7の安定性を上回り、タンパク質製剤を安定化させるために一般的に使用される様々な賦形剤、例えば、10mg/mLマニトール、10mg/mLソルビトール、10mg/mLショ糖、0.01%ポリソルベート80又は20mMNaClと組み合わされた普遍的緩衝液(10mMホスファート、10mMシトラート)を基礎とする1D4.7製剤の安定性さえ上回ることが見出された。
−4凍結/融解サイクルを適用
−30mLのPETG貯蔵庫、約20mL充填、2mg/mLタンパク質、pH6
−T0、T1(すなわち、1回のf/t工程後)、T2、T3及びT4での試料採取
−分析:視覚的検査、SEC、DLS、目に見えない粒子の測定
図33は、1μmを超える目に見えない粒子の形成によって反映される、反復f/tサイクル(−80℃/25℃)の間の1D4.7の安定性を示す。普遍的緩衝液(10mMシトラート、10mMホスファート)中に、1D4.7を製剤化し、次いで、以下の様々な賦形剤を検査した。ソルビトール(10mg/mL)、マニトール(10mg/mL)、ショ糖(10mg/mL)、NaCl(100mM)及びポリソルベート80(0.01%)。1D4.7は、(透析によって)賦形剤が全く添加されていない水の中にも製剤化した(図33の「水」)。材料の取り扱い、f/t及び試料の吸引が粒子の搭載に対して及ぼし得る影響を調べるために、注射用水は、f/tサイクル及び目に見えない粒子の検査にも供した。
低イオン性13C5.5溶液の凍結/融解安定性
水の中に製剤化された13C5.5(抗IL−13IgG1)は、2mg/mLの濃度、pH6で、反復凍結/融解処理プロセス(−80℃/25℃水槽)の間に安定であることが示された。データを他の製剤(2mg/mLタンパク質、pH6)と比較し、水中に製剤化された13C5.5の安定性が非経口タンパク質製剤中でしばしば使用される緩衝液系(例えば、20mMヒスチジン、20mMグリシン、10mMホスファート又は10mMシトラート)中に製剤化された13C5.5の安定性を上回り、タンパク質製剤中で一般的に使用される様々な賦形剤(例えば、10mg/mLマニトール、10mg/mLソルビトール、10mg/mLショ糖、0.01%ポリソルベート80、20mMNaCl、200mMNaCl)と組み合わされた普遍的緩衝液(10mMホスファート、10mMシトラート)を基礎とする13C5.5製剤の安定性さえ上回ることが見出された。
−4凍結/融解サイクルを適用
−30mLのPETG貯蔵庫
−2mg/mL、pH6
−T0、T1、T2、T3及びT4での試料採取
−分析:視覚的検査、SEC、DLS、目に見えない粒子の測定
図34は、>10μmを超える目に見えない粒子の形成によって反映される、反復f/tサイクル(−80℃/25℃)の間の13C5.5の安定性を示す。10mMリン酸緩衝液、10mMクエン酸緩衝液、20mMグリシン緩衝液及び20mMヒスチジン緩衝液の何れかの中に、13C5.5を製剤化した。(透析によって)賦形剤が全く添加されていない本発明の製剤中にも、13C5.5を製剤化した。材料の取り扱い、f/t及び試料の吸引が粒子の搭載に対して及ぼし得る影響を評価するために、注射用水は、f/tサイクル及び目に見えない粒子の検査にも供した(ブランクと称する。)。
低イオン性7C6溶液の凍結/融解安定性
水の中に製剤化された7C6(抗アミロイドβIgG1)は、2mg/mLの濃度、pH6で、反復凍結/融解処理プロセス(−80℃/30℃水槽)の間に安定であることが示された。データを他の製剤(2mg/mLタンパク質、pH6)と比較し、水中に製剤化された7C6の安定性が非経口タンパク質製剤中でしばしば使用される緩衝液系中に製剤化された7C6の安定性を上回り、タンパク質製剤中で一般的に使用される様々な賦形剤と組み合わされた普遍的緩衝液(10mMホスファート、10mMシトラート)を基礎とする7C6製剤の安定性さえ上回ることが見出された。
−シトラート緩衝液、15mM
−スクシナート緩衝液、15mM
−ヒスチジン緩衝液、15mM
−アルギニン緩衝液、15mM
−低イオン性タンパク質製剤、賦形剤添加せず
−普遍的緩衝液、ソルビトール(10mg/mL)
−普遍的緩衝液、マニトール(10mg/mL)
−普遍的緩衝液、ショ糖(10mg/mL)
−普遍的緩衝液、トレハロース(10mg/mL)
−普遍的緩衝液、0.01%(w/w)ポリソルベート80
試料の調製、実験の処理プロセス、試料の吸引及び試料の分析は、実施例26及び27に概説されているのと極めて似た方法で行った。
−4凍結/融解サイクルを適用
−30mLのPETG貯蔵庫、約20mL充填
−2mg/mL、pH6
−T0、T1、T2、T3及びT4での試料採取
−分析:以下の方法によって、Aβ抗体の安定性を評価した。
水の中に製剤化されたJ695の調製及びその安定性研究
材料及び方法
精製された水を用いて、J695の427.1g(80mg/mL)を40mg/mLに希釈した。精製された水での5倍容積交換後(理論的賦形剤減少率、99.3%)、100mg/mLの標的濃度になるように、タンパク質溶液を限外ろ過した。DF/UF処理プロセス後のタンパク質の状態を監視するために、pH、浸透圧、密度、視覚的検査及びタンパク質濃度の測定(OD280)を行った。
・タンパク質濃度測定(280nm波長)のために、PerkinElmerUV可視光分光光度計Lambda25を使用した。濃度測定のために、使い捨てUVキュベット、1.5mL、セミミクロを使用した。
・浸透圧測定のために(400mOsmol/kgNaCl較正溶液、Art.No.Y1241、Herbert KnauerGmbH、Berlin、Germanyを用いて較正)、Knauer Osmometer Type MLを使用した。
・J695、SEC分析:Superdex200カラム(Pharmacia)。移動相:92mMリン酸水素二ナトリウム、211mM硫酸ナトリウム、pH7.0、0.75mL/分の流速、周囲温度、検出UV214nm。移動相で各試料を2.0mg/mLに希釈、試料注入量20μg(2回注入)。
・マニトール:ReproGelCaカラム(Dr.Maisch,Germany)による分離及びRI検出、移動相:脱イオン水、0.6mL/分の流速、20μLの試料注入。外部較正標準曲線を用いて、定量を行った。
計算式:
調製された溶液の試料を以下に列記されている温度で保存し、試験開始後の表記時点で吸引(x)した(表63)。検査パラメータ及び方法は、表64に記載されている。
表65は、透析ろ過後のJ695の状態を提供する。
上記実施例は、モノクローナル抗体J695に対する透析ろ過溶媒として、水(0.22μmろ過された精製水)が使用された透析ろ過/限外ろ過(DF/UF)実験を提供する。
高濃度アダリムマブ水溶液の凍結融解特性及び安定性検査−均一性及び物理的安定性
低イオン性アダリムマブ溶液の調製
2LのPETG瓶中の薬物物質(DS)材料1.6Lを、水槽中において、25℃で融解し、均質化し、透析ろ過交換溶媒として注射用水を用いるDF/UFに供した。以下のパラメータを適用することによって、Satorius Sartocon Slice装置を用いた連続モードで、透析ろ過を行った。
−圧力注入口:最大1バール(0.8バール)
−膜:2×PES、カットオフ50kD
透析ろ過の間、浸透圧を8mOsmol/kgまで低下させるのに、5倍容量交換が十分であった。
−サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)
−pH−測定
−浸透圧測定
−密度測定
−OD280によるタンパク質濃度
−光学的外観
−イオン交換クロマトグラフィー(IEC)
アダリムマブ1L容器の凍結/融解実験
1LのPETG溶液中で水の中に製剤化されたアダリムマブ100°mg/mLを2から8℃になるように予め冷却し、次いで、−80℃で凍結し、12時間を越える凍結サイクル。水槽中において、25℃で、1LのPETG瓶中の凍結された試料を連続的に融解した。融解の間、凍結された溶液の瓶を、最大液体レベルまで水槽中に浸した。均質化せずに、並びに15及び30回、上下を逆さまにすることによる均質化後に、融解直後に以下の試料を吸引した。
水の中に製剤化されたアダリムマブ50mg/mL及び100°mg/mLは、毎回透明で、淡黄色、非乳白光で、緩やかな動きの後に波状パターンがないように見受けられた。
凍結/融解処理プロセス後及び最長6ヶ月間の−30℃又は−80℃の保存後に、50及び100mg/mLで水の中に製剤化されたアダリムマブの顕著な不安定性は、適用された分析法を用いて観察されなかった。
低イオン性製剤中でのアダリムマブの凍結及び融解プロセス−タンパク質含量を含むプロセス設計空間
溶液の調製
23℃の循環する水槽中で、アダリムマブBDS(バルク薬物物質)を融解した。限外ろ過/透析ろ過(UF/DF)法(Pellicon「Mini」2)を使用して、容量を低下させる目的で、100mg/mLの標的濃度になるように、溶液を上方濃縮(up−concentrated)した。Biomax10Kポリエーテルスルホンを有するMillipore Pellicon2接線流ミニカセットの2つのカセットを、Pellicon2ユニット中に取り付けた。プロセスの開始時に、流速は60mL/分で測定され、供給圧力は21psiであった。プロセスは、111.3mg/mLのタンパク質濃度で停止された。
この評価では、一連の増加する凍結速度を使用した。超低温凍結装置下部棚<超低温凍結装置中央棚<超低温凍結装置上部棚<<ドライアイス。
この評価では、一連の融解速度を使用した。4℃の冷却された空気<<水槽23℃<水槽37℃。
試料を性質決定するために、以下の分析を行った。
・伝導度
・pH
・密度
・直接のUV(280nm)によるタンパク質濃度
濃縮試験のために、1.2未満の吸光度が達成されるまで、水で試料を希釈した。1.39の280nmでのアダリムマブ分子に対する吸光係数を使用した。
ボトルマッピング研究によって、瓶容積中で勾配形成に対する僅かな傾向が明らかになった。特に、より遅い凍結及び融解速度に関して、瓶の底近くに、より高いタンパク質濃度が検出された。この現象は、伝導度、密度及び浸透圧データ中でも反映された。pHは、全ての検査条件において、実質的に一定であるように見受けられる。
当業者は、定型的な実験操作のみを用いて、本明細書に記載されている発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識し、又は確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。本願を通じて引用されている特許及び公開された特許出願は、参照により、本明細書に組み込まれる。
Claims (101)
- タンパク質及び水を含む水性製剤(前記製剤は約2.5mS/cm未満の伝導度を有し、及び前記タンパク質は約47kDaより大きな分子量(Mw)を有する。)。
- タンパク質が約57kDaより大きな分子量を有する、請求項1の製剤。
- タンパク質が約100kDaより大きな分子量を有する、請求項1の製剤。
- タンパク質が約150kDaより大きな分子量を有する、請求項1の製剤。
- タンパク質が約200kDaより大きな分子量を有する、請求項1の製剤。
- タンパク質が約250kDaより大きな分子量を有する、請求項1の製剤。
- 製剤が約2mS/cm未満の伝導度を有する、請求項1の製剤。
- 製剤が約1.5mS/cm未満の伝導度を有する、請求項1の製剤。
- 製剤が約1mS/cm未満の伝導度を有する、請求項1の製剤。
- 製剤が約0.5mS/cm未満の伝導度を有する、請求項1の製剤。
- 少なくとも約10μg/mLの濃度のタンパク質及び水を含む水性製剤(前記製剤は約2mS/cm未満の伝導度を有する。)。
- タンパク質の濃度が少なくとも約1mg/mLである、請求項11の製剤。
- タンパク質の濃度が少なくとも約10mg/mLである、請求項11の製剤。
- タンパク質の濃度が少なくとも約50mg/mLである、請求項11の製剤。
- タンパク質の濃度が少なくとも約100mg/mLである、請求項11の製剤。
- タンパク質の濃度が少なくとも約150mg/mLである、請求項11の製剤。
- タンパク質の濃度が少なくとも約200mg/mLである、請求項11の製剤。
- タンパク質の濃度が約200mg/mLより大きい、請求項11の製剤。
- 約1mS/cm未満の伝導度を有する、請求項11の製剤。
- 約0.5mS/cm未満の伝導度を有する、請求項11の製剤。
- 少なくとも約50mg/mLの濃度のタンパク質及び水を含む水性製剤(前記製剤は、約30mOsmol/kg以下の浸透圧を有する。)。
- 製剤の浸透圧が約15mOsmol/kg以下である、請求項21の製剤。
- タンパク質の濃度は少なくとも約100mg/mLである、請求項21の製剤。
- タンパク質の濃度が少なくとも約150mg/mLである、請求項21の製剤。
- タンパク質の濃度が少なくとも約200mg/mLである、請求項21の製剤。
- タンパク質の濃度が約200mg/mLより大きい、請求項21の製剤。
- 水及びタンパク質の所定濃度を含む水性製剤(前記タンパク質は、前記所定濃度の緩衝化された溶液中の前記タンパク質のDhの少なくとも約50%未満である水力学的直径(Dh)を有する。)。
- タンパク質のDhが、前記所定濃度の、リン酸緩衝化された生理的食塩水(PBS)中の前記タンパク質のDhの少なくとも約50%未満である、請求項27の製剤。
- タンパク質のDhが、前記所定濃度の、PBS中の前記タンパク質のDhの少なくとも約60%未満である、請求項28の製剤。
- タンパク質のDhが、前記所定濃度の、PBS中の前記タンパク質のDhの少なくとも約70%未満である、請求項28の製剤。
- タンパク質が抗体又はその抗原結合断片である、請求項1から30の何れか一項の製剤。
- 抗体又はその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体及びドメイン抗体(dAb)からなる群から選択される、請求項31の製剤。
- 抗体又はその抗原結合断片が、抗TNFa又は抗IL−12抗体である、請求項31の製剤。
- 抗体又はその抗原結合断片が、Humira(adalimumab)、Campath(Alemtuzumab)、CEA−Scan Arcitumomab(fab断片)、Erbitux(Cetuximab)、Herceptin(Trastuzumab)、Myoscint(Imciromab Pentetate)、ProstaScint(Capromab Pendetide)、Remicade(Infliximab)、ReoPro(Abciximab)、Rituxan(Rituximab)、Simulect(Basiliximab)、Synagis(Palivizumab)、Verluma(Nofetumomab)、Xolair(Omalizumab)、Zenapax(Daclizumab)、Zevalin(Ibritumomab Tiuxetan)、Orthoclone OKT3(Muromonab−CD3)、Panorex(Edrecolomab)、Mylotarg(Gemtuzumab ozogamicin)、golimumab(Centocor)、Cimzia(Certolizumab pegol)、Soliris(Eculizumab)、CNTO1275(ustekinumab)、Vectibix(panitumumab)、Bexxar(tositumomab及びI131tositumomab)及びAvastin(bevacizumab)からなる群から選択される、請求項31の製剤。
- タンパク質が治療用タンパク質である、請求項1から30の何れか一項の製剤。
- 治療用タンパク質が、Pulmozyme(ドルナーゼα)、Rebif、Regranex(ベカプレルミン)、Activase(アルテプラーゼ)、Aldurazyme(ラロニダーゼ)、Amevive(Alefacept)、Aranesp(ダルベポエチンα)、Becaplermin濃縮物、Betaseron(インターフェロンβ−1b)、BOTOX(ボツリヌス毒素A型)、Elitek(ラスブリカーゼ)、Elspar(アスパラギナゼーゼ)、Epogen(エポエチンα)、Enbrel(Etanercept)、Fabrazyme(アガルシダーゼβ)、Infergen(インターフェロンαcon−1)、IntronA(インターフェロンα−2a)、Kineret(Anakinra)、MYOBLOC(ボツリヌス毒素B型)、Neulasta(Pegfilgrastim、Neumega(Oprelvekin)、Neupogen(Filgrastim)、Ontak(Denileukin diftitox)、PEGASYS(Pegインターフェロンα−2a)、Proleukin(Aldesleukin)、Pulmozyme(ドルナーゼα)、Rebif(インターフェロンβ−1a)、Regranex(Becaplermin)、Retavase(Reteplase)、Roferon−A(インターフェロンα−2)、TNKase(Tenecteplase)、Xigris(Drotrecoginα)、Arcalyst(Rilonacept)、NPlate(Romiplostim)、Mircera(メトキシポリエチレングリコール−エポエチンβ)、Cinryze(C1エステラーゼ阻害剤)、Elaprase(イズロン酸硫酸化酵素)、Myozyme(アルグルコシダーゼα)、Orencia(abatacept)、Naglazyme(ガルスルファーゼ)、Kepivance(palifermin)及びActimmune(インターフェロンγ−1b)からなる群から選択される、請求項35の製剤。
- 少なくとも約10mg/mLの濃度の抗体又は抗原結合断片及び水を含み、前記抗体又は抗原結合断片が約5μm未満の水力学的直径(Dh)を有する、水性製剤。
- 抗体が約3μm未満のDhを有する、請求項37の製剤。
- 抗体又はその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体及びドメイン抗体(dAb)からなる群から選択される、請求項37又は38の製剤。
- 抗体又はその抗原結合断片が、抗TNFa又は抗IL−12抗体である、請求項37又は38の製剤。
- 抗体又はその抗原結合断片が、Humira(adalimumab)、Campath(Alemtuzumab)、CEA−Scan Arcitumomab(fab断片)、Erbitux(Cetuximab)、Herceptin(Trastuzumab)、Myoscint(Imciromab Pentetate)、ProstaScint(Capromab Pendetide)、Remicade(Infliximab)、ReoPro(Abciximab)、Rituxan(Rituximab)、Simulect(Basiliximab)、Synagis(Palivizumab)、Verluma(Nofetumomab)、Xolair(Omalizumab)、Zenapax(Daclizumab)、Zevalin(Ibritumomab Tiuxetan)、Orthoclone OKT3(Muromonab−CD3)、Panorex(Edrecolomab)及びMylotarg(Gemtuzumab ozogamicin)、golimumab(Centocor)、Cimzia(Certolizumab pegol)、Soliris(Eculizumab)、CNTO1275(ustekinumab)、Vectibix(panitumumab)、Bexxar(tositumomab及びI131tositumomab)及びAvastin(bevacizumab)からなる群から選択される、請求項37又は38の製剤。
- 非イオン化可能な賦形剤をさらに含む、請求項1から30又は37の何れか一項の製剤。
- 非イオン化可能な賦形剤が糖アルコール及びマニトール又はソルビトールなどのポリオール、非イオン性界面活性剤、ショ糖、トレハロース、ラフィノース及びマルトースからなる群から選択される、請求項42の製剤。
- 非イオン性界面活性剤がポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60又はポリソルベート80である、請求項43の製剤。
- 製剤が液体形態で少なくとも約3ヶ月間安定である、請求項1から30又は37の何れか一項の製剤。
- 製剤が液体形態で少なくとも約12ヶ月間安定である、請求項1から30又は37の何れか一項の製剤。
- 製剤が、凍結、凍結乾燥又は噴霧乾燥からなる群から選択される形態で、少なくとも約3ヶ月間安定である、請求項1から30又は37の何れか一項の製剤。
- 製剤が浸透圧修飾剤、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤、凍結保護剤、充填剤、凍結乾燥保護剤、塩基性成分及び酸性成分からなる群から選択される因子を含まない、請求項1から30又は37の何れか一項の製剤。
- 少なくとも約1つのさらなる別個のタンパク質をさらに含む、請求項1から30又は37の何れか一項の製剤。
- インビトロでの使用に適している、請求項1から30又は37の何れか一項の製剤。
- インビボでの使用に適している、請求項1から30又は37の何れか一項の製剤。
- 皮下、静脈内、吸入、皮内、経皮、腹腔内及び筋肉内投与からなる群から選択される投与の様式を介して、対象に投与するのに適している、請求項51の製剤。
- 対象中の疾患の治療における、請求項51の製剤の使用。
- 請求項1から30又は37の何れか一項の製剤を含む装置。
- 注射器、ペン、インプラント、無針注入装置、吸入装置及びパッチからなる群から選択される、請求項54の装置。
- 請求項1から30又は37の何れか一項の製剤を含む製品。
- a)第1の溶液中にタンパク質を準備すること、及び
b)水性製剤を調製するために、少なくとも5倍の水との容積交換が達成されるまで、透析ろ過溶媒として水を使用する透析ろ過に前記第1の溶液を供すること、
を含む、タンパク質及び水を含む水性製剤を調製する方法。 - a)第1の溶液中にタンパク質を準備すること;
b)透析ろ過されたタンパク質溶液を調製するために、少なくとも5倍の水との容積交換が達成されるまで、透析ろ過溶媒として水を使用する透析ろ過に前記第1の溶液を供すること、及び
c)タンパク質の水性製剤を調製するために、透析ろ過されたタンパク質溶液を濃縮すること、
を含む、タンパク質の水性製剤を調製する方法。 - 透析ろ過されたタンパク質溶液の濃縮が遠心を介して達成される、請求項58の方法。
- 透析ろ過溶媒が水からなる、請求項57から59の何れか一項の方法。
- 少なくとも約6倍の容積交換が達成されるまで、第1の溶液が水との透析ろ過に供される、請求項57から59の何れか一項の方法。
- 少なくとも約7倍の容積交換が達成されるまで、第1の溶液が水との透析ろ過に供される、請求項57から59の何れか一項の方法。
- 水性製剤が、第1の溶液より少なくとも約95%低い賦形剤の最終濃度を有する、請求項57から59の何れか一項の方法。
- 水性製剤が、第1の溶液より少なくとも約99%低い賦形剤の最終濃度を有する、請求項57から59の何れか一項の方法。
- 最初のタンパク質溶液が、哺乳動物の細胞発現系から得られ、及び宿主細胞タンパク質(HCP)を除去するために精製されている、請求項57から59の何れか一項の方法。
- タンパク質が約1kDaより大きい分子量を有する、57から59の何れか一項の方法。
- タンパク質が約10kDaより大きい分子量を有する、請求項57から59の何れか一項の方法。
- タンパク質が約47kDaより大きい分子量を有する、請求項57から59の何れか一項の方法。
- タンパク質が約57kDaより大きい分子量を有する、請求項57から59の何れか一項の方法。
- タンパク質が約100kDaより大きい分子量を有する、請求項57から59の何れか一項の方法。
- タンパク質が約150kDaより大きい分子量を有する、請求項57から59の何れか一項の方法。
- タンパク質が約200kDaより大きい分子量を有する、請求項57から59の何れか一項の方法。
- タンパク質が約250kDaより大きい分子量を有する、請求項57から59の何れか一項の方法。
- 賦形剤を水性製剤に添加することをさらに含む、請求項57から59の何れか一項の方法。
- 水性製剤が医薬製剤である、請求項74の方法。
- 水性製剤が医薬製剤である、請求項57から59の何れか一項の方法。
- 水性製剤を対象に投与するのに適した装置中に水性製剤を搭載することをさらに含む、請求項76の方法。
- 装置が注射器、ペン、インプラント及び皮膚パッチからなる群から選択される、請求項77の方法。
- タンパク質が抗体又はその抗原結合断片である、請求項57から59の何れか一項の方法。
- 抗体又はその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体及びドメイン抗体(dAb)からなる群から選択される、請求項79の方法。
- 抗体又はその抗原結合断片が、抗TNFα及び抗IL−12抗体である、請求項79の方法。
- 抗体又はその抗原結合断片が、Humira(adalimumab)、Campath(Alemtuzumab)、CEA−Scan Arcitumomab(fab断片)、Erbitux(Cetuximab)、Herceptin(Trastuzumab)、Myoscint(Imciromab Pentetate)、ProstaScint(Capromab Pendetide)、Remicade(Infliximab)、ReoPro(Abciximab)、Rituxan(Rituximab)、Simulect(Basiliximab)、Synagis(Palivizumab)、Verluma(Nofetumomab)、Xolair(Omalizumab)、Zenapax(Daclizumab)、Zevalin(Ibritumomab Tiuxetan)、Orthoclone OKT3(Muromonab−CD3)、Panorex(Edrecolomab)、Mylotarg(Gemtuzumab ozogamicin)、golimumab(Centocor)、Cimzia(Certolizumab pegol)、Soliris(Eculizumab)、CNTO1275(ustekinumab)、Vectibix(panitumumab)、Bexxar(tositumomab及びI131tositumomab)及びAvastin(bevacizumab)からなる群から選択される、請求項79の方法。
- タンパク質が治療用タンパク質である、請求項57から59の何れか一項の方法。
- 治療用タンパク質が、Pulmozyme(ドルナーゼα)、Rebif、Regranex(ベカプレルミン)、Activase(アルテプラーゼ)、Aldurazyme(ラロニダーゼ)、Amevive(Alefacept)、Aranesp(ダルベポエチンα)、Becaplermin濃縮物、Betaseron(インターフェロンβ−1b)、BOTOX(ボツリヌス毒素A型)、Elitek(ラスブリカーゼ)、Elspar(アスパラギナゼーゼ)、Epogen(エポエチンα)、Enbrel(Etanercept)、Fabrazyme(アガルシダーゼβ)、Infergen(インターフェロンαcon−1)、IntronA(インターフェロンα−2a)、Kineret(Anakinra)、MYOBLOC(ボツリヌス毒素B型)、Neulasta(Pegfilgrastim、Neumega(Oprelvekin)、Neupogen(Filgrastim)、Ontak(Denileukin diftitox)、PEGASYS(Pegインターフェロンα−2a)、Proleukin(Aldesleukin)、Pulmozyme(ドルナーゼα)、Rebif(インターフェロンβ−1a)、Regranex(Becaplermin)、Retavase(Reteplase)、Roferon−A(インターフェロンα−2)、TNKase(Tenecteplase)及びXigris(Drotrecoginα)、Arcalyst(Rilonacept)、NPlate(Romiplostim)、Mircera(メトキシポリエチレングリコール−エポエチンβ)、Cinryze(C1エステラーゼ阻害剤)、Elaprase(イズロン酸硫酸化酵素)、Myozyme(アルグルコシダーゼα)、Orencia(abatacept)、Naglazyme(ガルスルファーゼ)、Kepivance(palifermin)及びActimmune(インターフェロンγ−1b)からなる群から選択される、請求項83の方法。
- 水性製剤が少なくとも約2つの異なるタンパク質を含む、請求項57から59の何れか一項の方法。
- 請求項57から59の何れか一項の方法に従って調製された水性製剤。
- タンパク質が少なくとも約10μg/mLの濃度を有する、請求項86の製剤。
- タンパク質が少なくとも約1mg/mLの濃度を有する、請求項86の製剤。
- タンパク質が少なくとも約10mg/mLの濃度を有する、請求項86の製剤。
- タンパク質が少なくとも約50mg/mLの濃度を有する、請求項86の製剤。
- タンパク質が少なくとも約100mg/mLの濃度を有する、請求項86の製剤。
- タンパク質が少なくとも約150mg/mLの濃度を有する、請求項86の製剤。
- タンパク質が少なくとも約200mg/mLの濃度を有する、請求項86の製剤。
- タンパク質が約200mg/mLを上回る濃度を有する、請求項86の製剤。
- 約2mS/cm未満の伝導度を有する、請求項86の製剤。
- 約1mS/cm未満の伝導度を有する、請求項86の製剤。
- 約0.5mS/cm未満の伝導度を有する、請求項86の製剤。
- さらに賦形剤を含む、請求項86の製剤。
- 賦形剤が非イオン性賦形剤又はイオン性賦形剤である、請求項98の製剤。
- タンパク質がその生物活性を保持する、請求項86の製剤。
- 医薬製剤である、請求項85の製剤。
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