JP2021521119A - 安定なタンパク質組成物を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年4月12日に出願された米国仮特許出願第62/656,687号明細書の利益を主張するものであり、それは、参照により本明細書に組み込まれる。
目標pHは、目的のタンパク質が安定であるpH範囲又はpH値である。いくつかの実施形態では、目標pHは、約3〜約10、約4.0〜約5.0、約4.0〜約6.0、約4.0〜約7.0、約5.0〜約6.0、約6.0〜約7.0、約4.2〜約5.2、約4.4〜約5.4、約4.6〜約5.6、約4.8〜約5.8、約5.2〜約6.2、約5.4〜約6.4、約5.6〜約6.6、約5.8〜約6.8、約4.9〜約5.6、約5.0〜約5.5、約5.1〜約5.4、約5.1〜約5.3、約5.1〜約5.2、約5.2〜約5.3、約6.1〜約6.5又は約6.1〜約6.3の範囲である。いくつかの実施形態では、目標pHは、約4.0、約4.2、約4.4、約4.6、約4.8、約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8又は約7.0である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する方法は、調製物中のタンパク質を目標濃度に濃縮することをさらに含む。一実施形態では、濃縮工程は、最終UF DF操作前に行われる。一実施形態では、濃縮工程は、pH調整工程前に行われる。一実施形態では、濃縮工程は、pH調整工程後及び最終UF/DF操作前に行われる。一実施形態では、濃縮工程は、最終UF DF操作後に行われる。一実施形態では、本明細書に開示する方法は、まず、最終UF DF操作前に調製物中のタンパク質を中間濃度に濃縮し、且つ最終UF DF操作後にタンパク質を目標濃度にさらに濃縮することをさらに含む。目標濃度は、最終UF DF操作から得られた組成物中のタンパク質の濃度又はその近傍である。
本明細書に開示する方法のいくつかの実施形態では、pHが調整される調製物は、目的のタンパク質及び1つ以上の不純物を含む試料を精製プロセスに供することによって得られる。目的のタンパク質を精製するプロセスは、細胞採取から最終精製タンパク質までの全てのプロセス工程を包含し、一般的には、種々の不純物をタンパク質から分離するため、宿主細胞及び/又は細胞残屑からタンパク質を回収する工程(例えば、遠心分離法及び/又は濾過法を使用する)と、タンパク質を精製する工程(例えば、1つ以上のクロマトグラフィー法及び/又は濾過法を使用する)とを少なくとも含む。当技術分野で通常使用される精製工程を以下に記載する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する方法は、タンパク質を含む組成物を最終UF DF操作から得る工程を含む。いくつかの実施形態では、最終UF DF操作から得られる組成物は、タンパク質を含む原薬(DS)である。いくつかの実施形態では、最終UF DF操作から得られる組成物は、タンパク質を含む医薬製剤である。換言すれば、最終UF DF操作により、目的のタンパク質がそのタンパク質のための組成物に入れられる。いくつかの実施形態では、本方法は、最終UF DF操作後、除菌工程及び/又は絶対濾過工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、最終UF DF操作は、pHが調節される調製物が得られる精製プロセスの最後から2番目の工程又は最後の工程である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する方法は、目的のタンパク質の安定性を増加、促進又は維持するために1つ以上の安定化薬剤又は安定剤を調製物に添加する工程を含む。いくつかの実施形態では、安定剤は、アミノ酸、糖、ポリオール、抗酸化剤、キレート剤、脂質若しくは脂質誘導体、塩、ポリマー、不活性タンパク質若しくはポリペプチド、界面活性剤、水混和性共溶媒又はそれらの組み合わせである。本明細書に開示する方法で使用され得るアミノ酸安定剤の非限定的な例としては、ヒスチジン、アルギニン、グリシン、メチオニン、アラニン、アスパラギン酸、塩酸リシン、プロリン、リシン、サルコシン、ガンマ−アミノ酪酸及びグルタミン酸又はアミノ酸を含むジ−及びトリ−ペプチドを含む。抗酸化剤の非限定的な例としては、アスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンE及びポリ(エチレンイミン)が挙げられる。キレート剤の非限定的な例としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、クエン酸、六リン酸塩及びチオグリコール酸が挙げられる。糖の非限定的な例としては、スクロース、トレハロース、キシリトール、マルトース、デキストロース、グルコース、ラフィノース及びラクトースが挙げられる。ポリオールの非限定的な例としては、糖アルコール(例えば、ソルビトール、イノシトール、マンニトール)、グリセロール、エリトリトール、カプリレート、トリプトファネート及びサルコシンが挙げられる。ポリマー及び不活性タンパク質の非限定的な例としては、硫酸プロタミン、ポリガラクトウロン酸、フィチン酸、ポリフマル酸、ポリセバシン酸、PEG−ポリ(リシン)、ポリアスパラギン酸ブロックコポリマー、カルボキシフェノキシプロパン:セバシン酸コポリマー、キトサン、キチン、パルミトイルグリコールキトサン、糖化キトサン、NNN、トリメチルキトサン、クロロゲン酸キトサン、アシル化アミノ酸のポリマー、ポリ(エチルアクリル酸)、ポリ(プロピルアクリル酸)、長鎖アルキルアミン置換ポリ(アクリル酸)、プロテイノイド(修飾アシル化アミノ酸の縮合ポリマー)、ヘパリン、ヘパリン硫酸、デキストラン硫酸、PEG(例えば、コハク酸PEG)などのコンジュゲーションを有する塩基、ポリロタキサン、ガラクトシル化ポリ(リシン)、アルファ−2−マクログロブリン−ポリ(リシン)、ガラクトシル化ポリ(エチレンイミン)、N−(ベータ−ヒドロキシエチル)−ラクトアミド、ポリ(アミドアミン)デンドリマー、ステリル−ポリ(L−リシン)、ポリ(ホスホエステル)、PEG−トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、ラウリン酸スクロース、PEG−酢酸トコフェロール、PEG−コハク酸トコフェロール、ゼラチン、ラクトグロブリン、血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)、ウシ血清アルブミン(BSA)及び組換えHA)、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリアクリル酸(PAA)及びそれらの誘導体(例えば、Amphipol A8−35、PAA5−25C8−40C3、Carbopol(登録商標)934、Carbopol(登録商標)980)、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシエチル(heta)デンプン、硫酸化多糖、ポリアミノ酸、デキストラン、ジエチルアミノエチルデキストラン、シクロデキストリン及びそれらの誘導体(例えば、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン)、ポリエチレンイミン(PEI)並びにカルボキシメチルセルロースが挙げられる。塩の非限定的な例としては、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、乳酸塩(例えば、乳酸カルシウム)、ジオレオイルプロピルトリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、カプリル酸ナトリウム、硫酸コレステロール、硫酸プロタミン及び塩酸グアニジンが挙げられる。脂質及び脂質誘導体の非限定的な例としては、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、リン脂質及びリン脂質誘導体、リン酸DEA、セチルリン酸DEA、オレス10リン酸、オレス−10、マンノシルグリセレート、ポリドカノール、コール酸スルホベタイン及びC12〜15アルコールベンゾエートが挙げられる。界面活性剤界面活性剤の非限定的な例としては、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポロキサマー(例えば、Pluronic F68及びF127)、PEGドデシルエーテル(例えば、Brij35及びBrij30)及びPEG tert−オクチルフェニルエーテル(例えば、Triton X−100)を含む非イオン界面活性剤が挙げられる。水混和性共溶媒の非限定的な例としては、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、エタノール、PEG−40ヒマシ油及びカンファースルホン酸(CSA)が挙げられる。本明細書に開示する方法では、上記リストからの1つ以上の安定剤の組み合わせを使用し得る。
本明細書に開示する方法によって調製され得るタンパク質としては、規制当局(例えば、FDA及びEMA)によってヒトの治療用途に認可されているような治療用タンパク質が挙げられる。特定の実施形態では、治療用タンパク質は、治療用抗体であり、例えばキメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体及びドメイン抗体(dAb)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示する方法は、不安定なタンパク質(例えば、治療用タンパク質)を含む組成物の製造に特に有用である。
これらの実施例は、適切なpHを有するタンパク質組成物が事前のpH調整工程なしに最終UF DF操作から得られ得るかどうかを試験する。これらの実施例で使用するタンパク質は、エタネルセプトであった。TMS(トリス、マンニトール、スクロース)中にエタネルセプトを含有する種々の調製物を、製剤溶液SAS_100NaCl及びPASSを使用して試験製剤に交換し、最終pHを目標pHと比較した。
結果の概要を下記の表1に示す。
緒言:目的は、緩衝液を含まないSAS製剤溶液(120mMの塩化ナトリウム、25mMのL−アルギニン、1%のスクロース、pH6.3)にエタネルセプトを製剤化することであった。実施例1は、pH7.56の試料中のエタネルセプトから出発する場合、UF DFを使用して目標pH6.3を達成することが困難であったため、緩衝液なしの製剤溶液にエタネルセプトを製剤化するために多段階プロセスが必要であることを実証したことから、SAS製剤への交換の異なるより単純な方法が必要であった。以下の異なる最終UF DF出発材料を利用した2つの方法を評価した:1)出発材料としてカラム3(AEX)中間体プール、及び2)出発材料として、Enbrel原薬を含有するPASS製剤緩衝液(PASS DS中間体プール)中のEnbrel原薬。それぞれの方法を以下に記載し、50g/LのSAS製剤化エタネルセプトを製造するための最終UF DFユニット操作工程の開発を、SAS製剤溶液の調製、最終UF DFのロード調整及び処理を含めて要約する。
調整したAEX中間体プールは、制御された室温(CRT)で52.6時間まで保管することができる。保管中のプールのpHを図1に示す。
AEX中間体プールを出発材料として使用して生成された最終UF DF SASプールは、CRTで96.3時間まで保管することができる。保管中のpH及び導電率を図2A及び2Bに示す。96.3時間の保管にわたり、pH及び導電率は、許容限界内に留まる。
この中間体プールは、既に目標pH(6.3)にあるため、SAS溶液によるUF DF処理前にこのPASSプールを調整する必要はない。プールの状態は、Enbrel PASS DSから変えられていないため、この中間体プールではプール保管試験を実施しなかった。プールは、25℃で96時間まで保管することができる。
PASS DS中間体プールを出発材料として生成された最終UF DF SASプールは、CRTで96.3時間まで保管することができる。保管中のpH及び導電率を図2A及び2Bに示す。96.3時間にわたる保管にわたり、pH及び導電率は、許容限界内に留まる。
SAS製剤溶液は、CRTで28日間まで保管することができる。pH及び導電率を図3A及び3Bに示す。非常に小さいヘッドスペースを有する小規模ステンレス鋼安定性チャンバー内での42日間にわたる保管にわたり、SAS製剤溶液は、pHを5.6〜6.5内に維持することが示された。35日目及び42日目の時点で沈殿が観察された。21日目の時点の測定値5.09は、その後の時点では提案された許容基準内にあるという事実から、外れ値のようである。
製造目的のために規模を拡大することができる緩衝液非含有製剤を開発するために、上の実施例1で記載した多段階プロセスを改変した。驚くべきことに、緩衝剤非含有製剤化プロセスを3段階プロセスから1段階プロセスに転換することが可能であることがわかった。このアプローチでは、交換前材料(例えば、VFプール材料)を、最終的な製剤pHを予想するためにpH調整し、次いでUF DF操作を使用して製剤溶液に交換する。結果は、塩が存在しないか又は最小である、所望のpHの緩衝剤非含有製剤である。このアプローチは、良好に機能し、UF DF操作後に残留する塩が存在しないか又は最小になることがわかった。
この試験に使用したタンパク質は、アダリムマブであり、ウイルス濾過から得た材料(VFプール材料)を試験の交換前材料として使用した。これらの試験では、VFプール材料のpHを緩衝化製剤及び緩衝剤非含有製剤の調製時にpH5.2の目標pH又はその近傍に調整した(表6を参照されたい)。存在する高分子量種(HMW)の濃度を、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いてモニターした。このアッセイのために使用するカラムは、TSK−GEL、G3000SWXL、粒径5μm、サイズ7.8×300mm(Tosoh Bioscience、08541)であり、タンパク質は、波長220nm、流量0.5mL/分で検出する。タンパク質の注入ロード量は、35μgであった。
この実施例の目的は、事前のpH調整工程を伴うUF DF操作によりって、緩衝液を含むか又は含まないアフリベルセプト組成物を調製することであった。製剤A〜Fを調製したが、製剤Aのみが緩衝液を含有する。全ての製剤は、pH6.2を有する。
図5に示す4つのオプション(A、B、C及びDと標識される)により、100mMの酢酸塩、300mMのNaCl、pH5からなる緩衝液中に3.6mg/mLの濃度で配合されたアフリベリセプト出発材料(UF DF工程前の製造の最後の工程から)を、50mLのCentriconチューブを用いて緩衝液中に交換し、UF DFプロセスをシミュレーションした。アプローチAでは、3.6mg/mLの出発材料の15mLアリコートを、1M NaOHを用いて、それぞれpH5.0、5.5、5.8、6.2、6.4及び6.8に調整した。次に、各pH調整溶液を50mLのCentriconチューブ中で約40mg/mLに濃縮した。約40mg/mLのpH調整材料を、緩衝液を含まず、5%のスクロース、3.5%のトレハロースを含有する溶液に初期容量の少なくとも10〜20倍でcentricon−緩衝液交換した。初期容量の少なくとも20倍の交換後、pHをチェックし、目標pHと比較した。出発材料を最初に約40mg/mLに濃縮し、次いでpHを1M NaOHを用いてアプローチAに示すレベルに調整したことを除いて、Aと同様のアプローチをBにおいて行った。最後に、centricon−緩衝液交換工程を5%スクロース及び3.5%トレハロースを含有する非緩衝溶液中に初期容量の少なくとも20倍で行った。アプローチCは、濃縮工程及び緩衝液交換工程を40mg/mLではなく、10mg/mLで行ったことを除いて、アプローチAの工程と同一であった。交換工程に続いて、溶液を5%スクロース、3.5%トレハロース溶液中で約40mg/mLに濃縮した。アプローチDは、3.6mg/mLの出発材料でpH6.2にpH調整を行い、次いで濃縮工程を行わずにpH6.2に調整された材料のcentricon−緩衝液交換を行った。初期容量の20倍の交換後、材料を5%スクロース、3.5%トレハロース溶液中で約40mg/mLに濃縮した。アプローチA、B及びCのpH5.0、5.5、5.8、6.2、6.4及び6.8に対し、アプローチDではpH6.2のみが調べられた。
表10に示すように、いくつかのアダリムマブ製剤(製剤18A〜18F)を調製した。表に示すように、乳酸及び水酸化カルシウム又は酢酸及びHClを使用して、UF DF操作前にpHを調整した。
アダリムマブを含有するVFプール材料のpHを、UF DF操作前に塩酸又は乳酸のいずれかを用いてpH5.2の目標pH又はその近傍に調整した。UF DF操作後、アダリムマブを、以下の表11に示すような所望の組成溶液に交換する。アダリムマブ組成物中に存在する高分子量種(HMW)の濃度を、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いてモニターした。このアッセイのために使用するカラムは、TSK−GEL、G3000SWXL、粒径5μm、サイズ7.8×300mm(Tosoh Bioscience、08541)であり、タンパク質は、波長220nm、流量0.5mL/分で検出する。タンパク質の注入ロード量は、35μgであった。
Claims (46)
- タンパク質を含む組成物を調製する方法であって、
目的のタンパク質を含む調製物であって、前記タンパク質及び1つ以上の不純物を含む試料を精製プロセスに供した後に得られる調製物を提供する工程と、
最終限外濾過及び透析濾過操作前に前記調製物のpHを目標pHに調整する工程と、
前記タンパク質を含む組成物を前記最終限外濾過及び透析濾過操作から得る工程と
を含み、前記目標pHは、前記最終限外濾過及び透析濾過操作から得られる、前記タンパク質を含む前記組成物のpH又はその近傍である、方法。 - 前記pHは、pH調整剤を使用して調製される、請求項1に記載の方法。
- 前記pH調整剤は、酸、塩基又は緩衝液である、請求項2に記載の方法。
- 前記酸は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ホウ酸、カンファースルホン酸、クエン酸、カプリル酸、ギ酸、グルタミン酸、塩酸、臭化水素酸、ヒドロキシ酸、ヒアルロン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、スルホン酸、トラネキサム酸及び酒石酸からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記酸は、乳酸、ヒドロキシ酸及びヒアルロン酸からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記塩基は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、水酸化カルシウム、エタノールアミン、リシン、メグルミン、ポリリシン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及びトリエタノールアミンからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記緩衝液は、酢酸緩衝液、アスパラギン酸緩衝液、アスコルビン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、安息香酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、グリシン緩衝液、HEPES緩衝液、MOPS緩衝液、MES緩衝液、N−(2−アセトアミド)イミノ二酢酸(ADA)緩衝液、ヒスチジン緩衝液、乳酸緩衝液、リン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液及び酒石酸緩衝液からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記目標pHは、約pH4.0〜約pH7.0である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記目標pHは、約pH4.0〜約pH6.0である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記調製物中の前記タンパク質を目標濃度に濃縮する工程をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記濃縮工程は、前記pH調整工程前に行われる、請求項10に記載の方法。
- 前記濃縮工程は、前記pH調整工程後及び前記最終UF DF操作前に行われる、請求項10に記載の方法。
- 前記最終限外濾過及び透析濾過操作は、緩衝液を実質的に含まない媒体を使用して行われる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記最終限外濾過及び透析濾過操作から得られる前記組成物は、前記タンパク質を約40mg/mL〜約200mg/mLの濃度で含む、請求項13に記載の方法。
- 前記最終限外濾過及び透析濾過操作は、緩衝液を含む媒体を使用して行われる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記媒体は、緩衝液を2mM〜約300mMの濃度で含む、請求項15に記載の方法。
- 前記最終限外濾過及び透析濾過操作から得られる前記組成物は、前記タンパク質を約1mg/mL〜約200mg/mLの濃度で含む、請求項15又は16に記載の方法。
- 前記媒体は、緩衝液を2mM〜10mMの濃度で含み、前記限外濾過及び透析濾過操作から得られる前記組成物は、前記タンパク質を約1mg/mL〜約50mg/mLの濃度で含む、請求項15に記載の方法。
- 前記媒体は、緩衝液であって、前記緩衝液の緩衝能範囲外のpHにおける緩衝液を含み、前記限外濾過及び透析濾過操作から得られる前記組成物は、前記タンパク質を約1mg/mL〜約50mg/mLの濃度で含む、請求項15に記載の方法。
- 前記精製プロセスは、以下の工程:遠心分離、精密濾過、TFF、ウイルス不活化、アフィニティークロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、限外濾過、透析濾過、SPTFF、深層濾過及び混合モードクロマトグラフィーの1つ以上を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記精製プロセスは、ウイルス濾過工程と、以下の工程:遠心分離、精密濾過、TFF、ウイルス不活化、アフィニティークロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、混合モードクロマトグラフィー、限外濾過、透析濾過、SPTFF及び深層濾過の1つ以上とを含み、前記調製物は、前記ウイルス濾過工程から得られる、請求項20に記載の方法。
- 前記精製プロセスは、陽イオン交換クロマトグラフィー工程と、以下の工程:遠心分離、精密濾過、TFF、ウイルス不活化、アフィニティークロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、混合モードクロマトグラフィー、限外濾過、透析濾過、SPTFF、ウイルス濾過及び深層濾過の1つ以上とを含み、前記調製物は、前記陽イオン交換クロマトグラフィー工程から得られる、請求項20に記載の方法。
- 前記精製プロセスは、陰イオン交換クロマトグラフィー工程と、以下の工程:遠心分離、精密濾過、TFF、ウイルス不活化、アフィニティークロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、混合モードクロマトグラフィー、限外濾過、透析濾過、SPTFF、ウイルス濾過及び深層濾過の1つ以上とを含み、前記調製物は、前記陰イオン交換クロマトグラフィー工程から得られる、請求項20に記載の方法。
- 前記精製プロセスは、疎水性相互作用クロマトグラフィー工程と、以下の工程:遠心分離、精密濾過、TFF、ウイルス不活化、アフィニティークロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、混合モードクロマトグラフィー、限外濾過、透析濾過、SPTFF、ウイルス濾過及び深層濾過の1つ以上とを含み、前記調製物は、前記疎水性相互作用クロマトグラフィー工程から得られる、請求項20に記載の方法。
- 前記精製プロセスは、混合モードクロマトグラフィー工程と、以下の工程:遠心分離、精密濾過、TFF、ウイルス不活化、アフィニティークロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、限外濾過、透析濾過、SPTFF、ウイルス濾過及び深層濾過の1つ以上とを含み、前記調製物は、前記混合モードクロマトグラフィー工程から得られる、請求項20に記載の方法。
- 前記調製物に安定剤を添加する工程をさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安定剤は、アミノ酸、糖、ポリオール、抗酸化剤、キレート剤、脂質又は脂質誘導体、塩、ポリマー、不活性タンパク質、界面活性剤及び水混和性共溶媒から選択される1つ以上である、請求項26に記載の方法。
- 前記アミノ酸は、ヒスチジン、アルギニン、グリシン、メチオニン、アラニン、アスパラギン酸、塩酸リシン、プロリン、リシン、サルコシン、ガンマ−アミノ酪酸及びグルタミン酸から選択される1つ以上である、請求項27に記載の方法。
- 前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンE及びポリ(エチレンイミン)から選択される1つ以上である、請求項27に記載の方法。
- 前記糖は、スクロース、トレハロース、キシリトール、マルトース、デキストロース、グルコース、ラフィノース及びラクトースから選択される1つ以上である、請求項27に記載の方法。
- 前記ポリオールは、糖アルコール、グリセロール、エリトリトール、カプリレート、トリプトファネート及びサルコシンから選択される1つ以上である、請求項27に記載の方法。
- 前記ポリマーは、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリアクリル酸(PAA)、Amphipol A8−35、PAA5−25C8−40C3、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシエチル(heta)デンプン、硫酸化多糖、ポリアミノ酸、デキストラン、ジエチルアミノエチルデキストラン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、ポリエチレンイミン(PEI)及びカルボキシメチルセルロースから選択される1つ以上である、請求項27に記載の方法。
- 前記不活性タンパク質は、HSA、BSA及び組換えHAから選択される1つ以上である、請求項27に記載の方法。
- 前記キレート剤は、EDTA、DPTA、クエン酸、六リン酸塩及びチオグリコール酸から選択される1つ以上である、請求項27に記載の方法。
- 前記塩は、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、乳酸カルシウム及び塩酸グアニジンから選択される1つ以上である、請求項27に記載の方法。
- 前記界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポロキサマー、PEGドデシルエーテル及びPEG tertオクチルフェニルエーテルから選択される1つ以上である、請求項27に記載の方法。
- 前記水混和性共溶媒は、DMSO、DMF、DMA及びCSAから選択される1つ以上である、請求項27に記載の方法。
- 前記脂質又は脂質誘導体は、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、リン脂質及びリン脂質誘導体、リン酸DEA、セチルリン酸DEA、オレス−10リン酸、オレス−10、マンノシルグリセレート、ポリドカノール、コール酸スルホベタイン及びC12〜15アルコールベンゾエートの1つ以上である、請求項27に記載の方法。
- 前記タンパク質は、以下のタンパク質:エタネルセプト、アフリベルセプト、アダリムマブ、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、ベバシズマブ、セツキシマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、エクリズマブ、トラスツズマブ、エボロクマブ、デノスマブ、ロモソズマブ、エレヌマブ、ブリナツモマブ及びBiTE抗体コンストラクトのいずれか1つである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BiTE抗体コンストラクトは、ブリナツモマブ、抗CD33及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクト、抗EGFRvIII及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクト、抗DLL3及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクト、抗CD19及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクト、抗MSLN及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクト、抗CDH19及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクト、抗FLT3及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクト、抗DLL3及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクト、抗CDH3及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクト、抗CD70及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクト、抗PSMA及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクト又は抗BCMA及び抗CD3 BiTE抗体コンストラクトである、請求項39に記載の方法。
- 前記限外濾過及び透析濾過操作は、約25℃〜約50℃の温度で行われる、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記限外濾過及び透析濾過操作は、約25℃〜約40℃の温度で行われる、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記限外濾過及び透析濾過操作は、約30℃〜約40℃の温度で行われる、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記最終限外濾過及び透析濾過操作から得られる前記組成物は、前記タンパク質を含む医薬製剤である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記最終限外濾過及び透析濾過操作から得られる前記組成物は、前記タンパク質を含む原薬である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記最終限外濾過及び透析濾過操作から得られる前記組成物は、前記pH調整工程なしで同じ方法によって調製された組成物と比較してより安定である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
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