JP2020534366A - アダリムマブ用医薬製剤 - Google Patents
アダリムマブ用医薬製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020534366A JP2020534366A JP2020537851A JP2020537851A JP2020534366A JP 2020534366 A JP2020534366 A JP 2020534366A JP 2020537851 A JP2020537851 A JP 2020537851A JP 2020537851 A JP2020537851 A JP 2020537851A JP 2020534366 A JP2020534366 A JP 2020534366A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adalimumab
- concentration
- polyol
- salt
- nacl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 60
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 30
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003841 chloride salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 41
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 12
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 6
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012781 high pressure - size exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002849 thermal shift Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004597 plastic additive Substances 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
Abbott Biotechnology,Ltd(AbbVieの前身)に対して米国特許第8216583号としてその後許可された、米国特許出願公開第2006/0153846号は、アダリムマブ(D2E7)の注射可能な水性製剤について記載している。製剤は、クエン酸およびリン酸緩衝剤を含む緩衝系を特徴とする。典型的には、製剤は、界面活性剤およびポリオールをさらに含有する。アダリムマブ濃度は、1〜150mg/mlの範囲であることが教示されるが、好ましい濃度および例示される濃度は50mg/mlである。4〜8のpHを有する緩衝化製剤は、安定であり、少なくとも18カ月の長期の貯蔵寿命を有すると記載されている。この緩衝系製剤の戦略は、50mg/mlの濃度であるが、100mg/mlの濃度ではない市販のHUMIRA(登録商標)製剤に対応すると考えられている。
タンパク質/抗体の水性製剤での緩衝剤の使用は一般的であるが、米国特許第9346880号に言及されるように緩衝剤の省略は、時折試みられる変形形態である。国際公開第2006/138181号は、いくつかの利点を有する「自己緩衝化」バイオ医薬タンパク質組成物について記載している。緩衝剤は、製剤の所望のpHを維持するのに役立つが、この開示によれば、正しい緩衝剤を見出すことは困難であり得る。自己緩衝化製剤は、製剤に緩衝能を付与するのに抗体などのタンパク質を使用し、緩衝剤を添加または含有しない。十分な緩衝能は、一般に、とりわけ、タンパク質濃度の関数である。緩衝剤を除去することにより、製剤は簡素化され、安定性、貯蔵寿命などに有害な影響を与えるリスクが低減される。アダリムマブは、多くの可能性のあるタンパク質の1つとして言及されているが、製剤において例示されていない。
高濃度アダリムマブ製剤の別の開示は、米国特許出願公開第2010/0278822号に見出される。液体製剤は、NaClを排除するが、20mg/ml超のポリオールおよび100mg/ml(またはこれ以上)のアダリムマブを含有する。塩NaClは排除されるが、緩衝剤はこれらの高濃度製剤中に存在し得る。
上記の開示は、安定な水性アダリムマブ製剤を製造するために、多くの提案が示されたことを示している。しかし、さらに安定な高濃度アダリムマブ製剤が必要とされている。
本発明の医薬組成物は、医薬品グレードの水中に溶解および/または分散されるが、典型的には完全に溶解されるいくつかの成分を含む。これらとしてはアダリムマブ、塩、ポリオールおよびポリソルベートが挙げられる。さらに、組成物は緩衝剤を含まない。本発明で使用する「緩衝剤を含まない」は、顕著な緩衝能を有する追加の成分が存在しないこと、すなわち、アダリムマブが、自己緩衝であるように十分な濃度で存在することを意味する。当技術分野で周知のように、緩衝剤は所与のpHまたはpH範囲の変化に対して耐性があり、緩衝能は、その耐性の程度または大きさを指す。したがって、緩衝化剤は、緩衝能または効果がごくわずかであるように十分に低い濃度であるという条件で本発明の製剤中に存在し得る。これは、賦形剤、例えば、クエン酸塩が、多様な用途を有するが、意味のある緩衝効果を付与するのに不十分な量(または形態)で存在する場合に生じ得る。より好ましくは、リン酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、ヒスチジン、酒石酸およびマレイン酸緩衝剤などの緩衝剤は、いかなる量でも存在しない。
本発明の医薬組成物は、典型的には、4.9〜5.5の範囲のpHを有する。pHは、必要な場合、酸、例えば、HCl、酢酸など、または塩基、例えば、NaOHなどのpH調整剤を添加することにより調整され得る。一般に、組成物のpHは約5.2である。
本発明の医薬組成物は比較的安定である。典型的には、組成物は、十分なバルク安定性を少なくとも6ヶ月間有する。一般に、このような安定性はアダリムマブの化学的および物理的安定性を含み、これによりタンパク質の断片化と凝集の両方がごく少量しか観察されない。
本発明を、以下の非限定的実施例においてさらに例示する。
アダリムマブの熱安定性に対するNaClの影響を、SYPRO Orange色素(Invitrogen、Cat. no.S6651)を用いてqPCRベースのThermofluorアッセイによりApplied Biosystems製の7500リアルタイムPCRサーモサイクラーシステムで試験し、アダリマブタンパク質の見掛けの融解温度(Tm)を評価した。タンパク質の変性または融解の程度と相関する蛍光量を、様々な濃度のNaClを有するいくつかのアダリムマブ試料の温度の関数として求めた。手順を以下に示す。
アダリムマブタンパク質は、リン酸緩衝液を含有するマトリックス中で凍結させて供給された。材料を解凍し、次いで、注射用水(約6体積)と緩衝液交換し、UF/DF装置を用いて108mg/mlに濃縮した。次いで、試験用試料を、最終濃度の0.2mg/mlアダリムマブタンパク質、1:2000希釈の供給されたSYPRO Orange色素ストック、および示された濃度のNaCl:0、5、25または125mM NaClで調製した。
アダリムマブの熱安定性に対する他の塩の影響を、実施例1に記載の手順に従って試験した。各々3つの異なる濃度で、塩MgCl2、KClおよびCaCl2について上記の手順に従って求められた融点を以下の表3に報告する。
表4の以下の製剤を製造し、以下に記載するように安定させた。2つの製剤は本発明に対応し(試料1および2)、対照試料は、承認100mg/ml HUMIRA(登録商標)組成物で用いられる製剤に対応する。
Claims (12)
- (a)90〜110mg/mlのアダリムマブ;(b)5mM〜25mMの塩;(c)180mM〜300mMのポリオール;および(d)0.1%(w/v)のポリソルベートを溶解および/または懸濁した医薬品グレードの水を含み、
緩衝剤を含まない、
医薬組成物。 - 前記塩が、塩化物塩であり、好ましくは、MgCl2、KCl、NaCl、CaCl2またはこれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記塩がNaClである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記ポリオールがマンニトール、スクロースおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項1〜3までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリオールがマンニトールであり、前記ポリオール濃度が220mM〜240mMである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記ポリオールがスクロースであり、前記ポリオール濃度が240mM〜270mMである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記ポリソルベートがポリソルベート80またはポリソルベート20である、請求項1〜6までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記塩濃度が10mM〜20mMである、請求項1〜7までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記塩がNaClであり、前記塩濃度が10mMであり、前記ポリオールがマンニトールであり、前記ポリオール濃度が230mMである、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- 前記塩がNaClであり、前記塩濃度が10mMであり、前記ポリオールがスクロースであり、前記ポリオール濃度が255mMである、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が300〜400mOsm/kg、典型的には330〜380mOsm/kgの範囲内の浸透圧モル濃度を有する、請求項1〜10までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が4.9〜5.5のpH、好ましくは5.2±0.2のpHを有する、請求項1〜11までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762560889P | 2017-09-20 | 2017-09-20 | |
US62/560,889 | 2017-09-20 | ||
PCT/EP2018/074912 WO2019057631A1 (en) | 2017-09-20 | 2018-09-14 | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR ADALIMUMAB |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020534366A true JP2020534366A (ja) | 2020-11-26 |
Family
ID=63683156
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020537851A Pending JP2020534366A (ja) | 2017-09-20 | 2018-09-14 | アダリムマブ用医薬製剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20210070850A1 (ja) |
EP (1) | EP3684407A1 (ja) |
JP (1) | JP2020534366A (ja) |
CN (1) | CN111491664A (ja) |
AU (3) | AU2018336826B2 (ja) |
CA (1) | CA3076423A1 (ja) |
WO (1) | WO2019057631A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
AU2020244106A1 (en) * | 2019-03-18 | 2021-09-30 | Alvotech Hf | Aqueous formulations of TNF-alpha antibodies in high concentrations |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006511457A (ja) * | 2002-08-16 | 2006-04-06 | アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド | Tnf−アルファ関連疾患の治療用ヒト抗体の製剤 |
JP2008543839A (ja) * | 2005-06-14 | 2008-12-04 | アムジェン インコーポレーテッド | 自己緩衝タンパク質製剤 |
JP2011518110A (ja) * | 2007-11-30 | 2011-06-23 | アボット・ラボラトリーズ | タンパク質製剤及びその製造方法 |
JP2013543868A (ja) * | 2010-11-11 | 2013-12-09 | アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド | 改良型高濃度抗tnfアルファ抗体液体製剤 |
JP2015527402A (ja) * | 2012-09-07 | 2015-09-17 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 安定水性アダリムマブ製剤 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
US8883146B2 (en) * | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
CA2760185A1 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Abbott Biotechnology Ltd. | Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha antibodies |
EP2946765B1 (en) * | 2014-05-23 | 2016-08-31 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
-
2018
- 2018-09-14 CA CA3076423A patent/CA3076423A1/en active Pending
- 2018-09-14 JP JP2020537851A patent/JP2020534366A/ja active Pending
- 2018-09-14 US US16/646,864 patent/US20210070850A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-14 AU AU2018336826A patent/AU2018336826B2/en active Active
- 2018-09-14 CN CN201880061044.1A patent/CN111491664A/zh active Pending
- 2018-09-14 WO PCT/EP2018/074912 patent/WO2019057631A1/en unknown
- 2018-09-14 EP EP18773969.3A patent/EP3684407A1/en active Pending
-
2020
- 2020-10-12 AU AU2020102677A patent/AU2020102677B4/en active Active
-
2022
- 2022-02-16 US US17/673,149 patent/US20220169716A1/en active Pending
- 2022-04-19 AU AU2022202538A patent/AU2022202538A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006511457A (ja) * | 2002-08-16 | 2006-04-06 | アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド | Tnf−アルファ関連疾患の治療用ヒト抗体の製剤 |
JP2008543839A (ja) * | 2005-06-14 | 2008-12-04 | アムジェン インコーポレーテッド | 自己緩衝タンパク質製剤 |
JP2011518110A (ja) * | 2007-11-30 | 2011-06-23 | アボット・ラボラトリーズ | タンパク質製剤及びその製造方法 |
JP2013543868A (ja) * | 2010-11-11 | 2013-12-09 | アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド | 改良型高濃度抗tnfアルファ抗体液体製剤 |
JP2015527402A (ja) * | 2012-09-07 | 2015-09-17 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 安定水性アダリムマブ製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210070850A1 (en) | 2021-03-11 |
AU2022202538A1 (en) | 2022-05-12 |
CN111491664A (zh) | 2020-08-04 |
EP3684407A1 (en) | 2020-07-29 |
AU2020102677B4 (en) | 2021-03-11 |
AU2018336826B2 (en) | 2022-01-27 |
AU2018336826A1 (en) | 2020-03-26 |
AU2020102677A4 (en) | 2020-12-03 |
CA3076423A1 (en) | 2019-03-28 |
WO2019057631A1 (en) | 2019-03-28 |
US20220169716A1 (en) | 2022-06-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11712471B2 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
AU2020286276B2 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
EP3354280B1 (en) | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies | |
US20220169716A1 (en) | Pharmaceutical formulations for adalimumab | |
AU2020201090B2 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
US10010513B2 (en) | Aqueous pharmaceutical composition containing a biologic therapeutic agent and guanidine or a guanidine derivative and an injection including the composition | |
JP7357540B2 (ja) | 液体医薬組成物 | |
US20190083402A1 (en) | Process for lyophilized pharmaceutical formulation of a therapeutic protein | |
JP4610154B2 (ja) | 注射用製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210910 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220721 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221121 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20230127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230221 |
|
A59 | Written plea |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A59 Effective date: 20230601 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20230726 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240226 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240307 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20240329 |