JP2017186349A - アルギニンを含まない腫瘍壊死因子受容体:fc融合ポリペプチド組成物およびその使用方法 - Google Patents
アルギニンを含まない腫瘍壊死因子受容体:fc融合ポリペプチド組成物およびその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】本発明のある態様は治療のためのポリペプチドに基づく組成物に関する。
【解決手段】本発明の態様は、炎症または自己免疫反応に関連する疾患の治療のための、アルギニンを含まないポリペプチドを含む組成物および方法に関する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明の態様は、炎症または自己免疫反応に関連する疾患の治療のための、アルギニンを含まないポリペプチドを含む組成物および方法に関する。
【選択図】なし
Description
関連出願への相互参照
本出願は米国特許法119条(E)のもと2011年7月1日に提出された米国仮出願第61/504110号に基づく優先権による利益を主張するものであり、当該仮出願の内容は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は米国特許法119条(E)のもと2011年7月1日に提出された米国仮出願第61/504110号に基づく優先権による利益を主張するものであり、当該仮出願の内容は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明のある態様は治療のためのポリペプチドに基づく組成物に関する。
本発明のある態様は治療のためのポリペプチドに基づく組成物に関する。
治療のためのポリペプチド製剤は使用の前に保存されることが多い。しかしポリペプチドは水溶形態で長時間保存されると、特にアルギニンなどの安定剤が存在しない場合、不安定である。水溶液での保存の代わりとしてポリペプチドを凍結乾燥させた形態があるが、乾燥させたポリペプチドの再構成はしばしば凝集や変性を引き起こす。
いくつかの態様では、アルギニンを含まないポリペプチド組成物が提供される。長期間安定な、アルギニンを含まないポリペプチド溶液を調製するための処方が特定された。これらの処方にはアルギニンで安定化された溶液と比べて、コストの減少やアルギニンの存在に関する副作用発生の減少を含む、いくつかの利点がある。驚くべきことに、水溶のポリペプチド調剤はアルギニンや他の安定化アミノ酸(例としてリジンやグリシンや他の安定化アミノ酸、例えば正電荷を持つもの)の不存在下、比較的高い濃度の塩を用いることで安定化することができる。
いくつかの態様において、本明細書で提供されるのは単離されたポリペプチド(例として治療のためのポリペプチド、例えばイムノグロブリン領域を含むもの)、およびポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化(例えばアルギニンや他の添加されたアミノ酸の不存在下)させる塩を含む(またはこれらから成る、または実質的にこれらから成る)組成物である。いくつかの態様において、本明細書で提供されるのは水性組成物(例えば水溶液)である。いくつかの態様において、ポリペプチドおよび塩は緩衝剤無しに水中に提供される。いくつかの態様において、組成物は水性緩衝液又は他の溶液(例えば有機溶媒)を含む。いくつかの態様において、一つ又は二つ以上の添加剤が含まれる。
いくつかの実施態様において、本発明の態様はヒトイムノグロブリン(例えばIgG1)のFc領域を含む単離されたポリペプチドを含む、アルギニンを含まないポリペプチド組成物に関する。いくつかの実施態様において、本発明の態様はヒトp75腫瘍壊死因子(TNF)の細胞外リガンド結合部位を含む単離されたポリペプチドを含む、アルギニンを含まないポリペプチド組成物に関する。いくつかの実施態様において、本発明の態様は、ヒトIgG1のFc領域に融合したヒトp75腫瘍壊死因子(TNF)受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチドを含む、アルギニンを含まないポリペプチド組成物に関する。
いくつかの態様において、本明細書で提供されるのはヒトIgG1のFc領域に融合したヒトp75腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、およびポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化(例えばアルギニンや他の添加されたアミノ酸の不存在下)させる塩を含む(またはこれらから成る、または実質的にこれらから成る)組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は水性組成物(例えば水溶液)である。いくつかの実施態様において、タンパク質および塩は緩衝液無しの水中に提供される。いくつかの実施態様において、組成物は水性の緩衝液または他の溶液(例えば有機溶媒)を含む。いくつかの実施態様において、一つまたは二つ以上の添加剤が含まれる。
他の態様において、本明細書で提供されるのは、ヒトIgG1のFC領域に融合したヒトp75腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、水性緩衝液、およびポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化させる塩、の組み合わせを含む方法である。
さらに他の態様において、本明細書で提供されるのは、ヒトIgG1のFC領域に融合したヒトp75腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、水性緩衝液、およびポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化させる塩を含む組成物を個人に投与することを含む方法である。
いくつかの実施態様において、組成物が含有する遊離アミノ酸(例えばアルギニン、リジン、および/またはグリシン)は10mMよりも少ない。いくつかの実施態様において、組成物が含有する遊離アミノ酸は1mMよりも少ない。いくつかの実施態様において、組成物が含有するアルギニンは1mMよりも少ない。いくつかの実施態様において、組成物が含有するアルギニンは0.5mMよりも少ない。いくつかの実施態様において、組成物が含有するアルギニンは0.1mMよりも少ないか、0.05mMよりも少ないか、0.01mMよりも少ないか、0.005mMよりも少ないか、または0.001mMよりも少ない。いくつかの実施態様において、組成物は遊離アミノ酸を含まない。いくつかの実施態様において、組成物は実質的に遊離アミノ酸を含まない。本明細書で開示されるいずれの組成物の単離されたポリペプチドも、そのアミノ酸配列の一部としてアルギニンアミノ酸残基を含み得る。他のアミノ酸残基とともにアミノ酸配列を形成するアルギニン残基は「遊離」アミノ酸と考えられない。よって「アミノ酸を含まない」組成物とは、遊離アミノ酸を含まないが、そのアミノ酸配列にアルギニンアミノ酸残基を持つ単離されたポリペプチドを含み得る組成物を言う。
ある実施態様において、本明細書で開示される組成物は約10mg/mlから約100mg/mlの単離されたポリペプチドを含む。いくつかの実施態様において、単離されたポリペプチドはエタネルセプトである。
いくつかの実施態様において、水性緩衝液は100mMよりも低い濃度か、50mMよりも低い濃度か、または25mMよりも低い濃度である。ある実施態様において、水性緩衝液は約1mMから約15mMの濃度である。いくつかの実施態様において、水性緩衝液は約1mMの濃度である。いくつかの実施態様において、水性緩衝液は1mMよりも低い濃度か、0.5mMよりも低い濃度か、0.25mMよりも低い濃度か、0.1mMよりも低い濃度か、0.05mMよりも低い濃度か、または0.01mMよりも低い濃度である。いくつかの実施態様において、水性緩衝液はリン酸ナトリウム、ヒスチジン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、マレイン酸、酢酸アンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)、アセテート、ジエタノールアミン、またはそれらの組み合わせである。しかし他の緩衝剤(例えば低量で)も用いることができ、本発明の態様はこの点において限定されない。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物は水性緩衝液を含まない。このような実施態様においては、組成物中のタンパク質は自己緩衝(self buffering)であり、例えば適度に濃縮されたタンパク質は自己緩衝(self buffering)であり得る(例えば緩衝剤の添加無しの水溶液中)。
いくつかの実施態様において、塩は50mM以上の濃度または100mM以上の濃度で存在する。いくつかの実施態様において、塩は約120mMから約150mMの濃度で存在する。いくつかの実施態様において、塩は溶液中の水性緩衝液の量に応じて150mMよりも高い濃度で存在する。通常、組成物中の水性緩衝液の量が減らされると、組成物の浸透圧と熱安定性を保持するために塩(例えばNaCl)は増やされる。例えば、組成物中の水性緩衝液が15mMよりも低い濃度であると、塩は組成物中に150mMよりも高い濃度で存在しうる。いくつかの実施態様において、塩は塩化ナトリウムである。組成物の塩成分とは、水性緩衝液中に存在する塩以外の塩を言う。
他の実施態様において、本明細書で開示される組成物はいずれも、添加剤を含み得る。添加剤はスクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース、ウシ血清アルブミン(BSA)、ヒトSAまたは組換え型HA、デキストラン、PVA、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、プロリン、L−セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン、グリシン、塩酸リジン、サルコシン、ガンマ−アミノ酪酸、Tween(登録商標)−20、Tween(登録商標)−80、SDS、ポリソルベート、ポリオキシエチレンコポリマー、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンN―オキサイド、ベタイン、亜鉛イオン、銅イオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、マグネシウムイオン、CHAPS、スクロースモノラウレート、2−O−ベータ−マンノグリセレート、またはこれらの組み合わせであり得る。他の添加物も用いることができ、本発明の態様はこの点において限定されない。特定の実施態様において、添加物はスクロースである。このような実施態様において、スクロースは約0.5%から約1.5%の濃度であり得る。ある実施態様において、本明細書で開示される組成物のいずれも、スクロースを約1重量%の濃度で含み得る。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物のいずれも、約5.5から約7.8のpHであり得る。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物のいずれも、約5.8から約6.5のpHであり得る。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物のpHは5.8から6.5であり得る。いくつかの実施態様において、組成物のpHは5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4または6.5であり得る。
一つの実施態様において、組成物のpHはpH約6.0からpH7.0であり、該組成物は約50mg/mlのエタネルセプト、約10mMのリン酸ナトリウム、約140mMの塩化ナトリウムおよび約1%のスクロースを含む(またはこれらから成る、または実質的にこれらから成る)。
本明細書で開示されるそれぞれの実施態様において、組成物は付加的なL−アルギニンを含まない(アルギニンフリー)。これは、本明細書で開示されるいずれの組成物中のポリペプチドにもL−アルギニンが添加されたり混合されたりしていないということである。しかし本明細書の他の箇所で述べたように、ポリペプチドそれ自体はアルギニンアミノ酸残基を含み得る。
本明細書で開示される組成物のいずれも、少なくとも24か月の、商業的に実現可能な保存可能期間を有し得る。
本明細書で開示される組成物のいずれもが、皮下投与にも適している(例えば毒性がない、精製されている、滅菌されている、および/または適切な等張性である)。
さらに、本明細書で開示される組成物のいずれにおいても、単離されたポリペプチドは精製されたものであり得る。
ある実施態様において、本明細書で開示される組成物は滅菌されたものであり得る。
本明細書で開示される組成物のいずれも、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ウェゲナー病(肉芽腫症)、クローン病(または炎症性腸疾患)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、C型肝炎、子宮内膜症、ぜんそく、悪液質、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他の炎症性または自己免疫関連の疾患、障害、病気の治療に使用され得る。組成物は病気の治療(症状を緩和する、病気を停止させるまたは進行を遅らせる)に十分な量(例えば治療有効量)で投与され得る。
発明の詳細な説明
市販の、Fc領域に結合したTNF受容体(TNFR:Fc)の可溶形態はエタネルセプトとして知られている。エタネルセプト(商標ENBREL(登録商標))はTNF阻害剤として働くことで腫瘍壊死因子(TNF)を阻害する。このヒトIgG1のFc領域に結合したヒト75キロダルトン(p75)腫瘍壊死因子受容体(TNFR)から成る二量体の融合ポリペプチドは現在、ポリペプチドの凝集を防ぐためL−アルギニンと一緒に処方される(参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許5447851および 7648702を参照)。
市販の、Fc領域に結合したTNF受容体(TNFR:Fc)の可溶形態はエタネルセプトとして知られている。エタネルセプト(商標ENBREL(登録商標))はTNF阻害剤として働くことで腫瘍壊死因子(TNF)を阻害する。このヒトIgG1のFc領域に結合したヒト75キロダルトン(p75)腫瘍壊死因子受容体(TNFR)から成る二量体の融合ポリペプチドは現在、ポリペプチドの凝集を防ぐためL−アルギニンと一緒に処方される(参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許5447851および 7648702を参照)。
アルギニンは大抵の人々に許容されるが、深刻な副作用が起きる人々もいる。吐き気や胃痙攣を含む胃の不快感や便の数の増加に加えて、アナフィラキシーと呼ばれる重度のアレルギー反応がアルギニン注射の後に起こり得る。他の可能性のある副作用としては低血圧および、高カリウム、高塩素、低ナトリウム、低リン、高血中尿素窒素および高クレアチニン値などの、血中の多くの化学物質や電解質の変化がある。理論上は、アルギニンは出血、血糖値の上昇、カリウム値の上昇のリスクを増加させる可能性があり、鎌状赤血球症の症状を悪化させる可能性もある。結果として、肝臓や腎臓疾患を持つ人や、凝固剤を用いている人は、アルギニンの使用に対して警告される。
米国特許第6748702号で議論されているとおり、Fc領域を含んでいるポリペプチドを含む水性組成物は、ポリペプチドの凝集を防ぐために約1mMから約100mMの濃度のL−アルギニンが必要であると考えられている。またそれは、このような水性組成物の長期保存(例えば2年かそれよりも長く)に必要であるとも信じられている。
驚いたことに、2年かそれよりも長い期間安定であるような、実質的にL−アルギニンを含まない(例えば相当量のL−アルギニンを含まない)安定な水性組成物(例えば医薬組成物)を調製することができる。出願人は塩の濃度を高め、組成物の緩衝能を低下させることにより、個人に皮下投与することができる安定なポリペプチド組成物が提供できることを見出した。長期保存に関する「安定」という用語は、医薬組成物の活性なポリペプチドが、保存の始めにおける組成物の活性と比較して20%を超える、15%を超える、10%を超える、又は5%を超えるその活性を失わないことを意味するものとして理解される。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、L−アルギニンの含有量が1mMよりも少なく、ヒトIgG1のFc領域に融合したヒトp75腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、水性緩衝液、およびポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化させる塩、を含む組成物である。他の実施態様において、Fc含有ポリペプチド組成物はL−アルギニンを含まないか実質的に含まない。本明細書において「実質的に含まない」とは、アルギニンなどの付加的な遊離アミノ酸のない組成物を言う。ポリペプチド自体はその構造中にアミノ酸アルギニンを含み得ることが理解される。いくつかの実施態様において、組成物はアルギニン遊離アミノ酸を含まない。
本明細書で用いられる「組成物」という表現は、それが必要な個人に注入および/または投与するのに適するよう調製されたポリペプチドを含む処方を言う。「組成物」はまた、「医薬組成物」として言及されることもある。ある実施態様において、本明細書中で提供される組成物は実質的に無菌であり、レシピエントにとって過度に有毒であったり感染性である薬剤を含まない。さらに、本明細書中において、溶液または水性組成物とは、適した溶媒(例えば水および/または有機溶媒などの他の溶媒)または相互に混和する溶媒の混合物に溶解された一つまたは二つ以上の化学物質を含む液体の調製物を意味する。
さらに、本明細書で用いられる「約」という用語は、開示された組成物の成分の濃度において、与えられた値の5%以下、10%以下、15%以下または20%を含むそれ以下まで変動があり得ることを意味する。例えば、組成物が、Fc領域を含むポリペプチドを約10mg/ml有する場合、該組成物は8から12mg/mlの該ポリペプチドを有し得る。ある実施態様において、組成物は約10mg/mlから約100mg/mlのポリペプチドを含む。関連する実施態様において、組成物は50mg/mlまたは約50mg/mlのポリペプチドを含む。組成物はより多くの、またはより少ないポリペプチドを含むことができ、本発明の態様はこの点において限定されない。
特定の実施態様において、ポリペプチドを含むFc領域は、Fc領域(TNFR:Fc)に融合したTNF受容体(TNFR:Fc)の可溶形態である。市販のTNFR:Fcはエタネルセプト(Enbrel(登録商標)、Immunex Corporation)として知られており、ヒトIgG1のFc部位に結合した、ヒト75キロダルトン(p75)腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位からなる二量体の融合ポリペプチドである。エタネルセプトのFc成分は定常重鎖2(CH2)領域、定常重鎖3(CH3)領域、およびヒンジ部を含むが、ヒトIgG1の定常重鎖1(CH1)領域を含まない。いくつかの実施態様において、Fc領域は上記の領域の一つを含み得る。一方、他の実施態様において、Fc領域は上記領域の全てを含み得る。エタネルセプトはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)哺乳類細胞発現系における組換えDNA技術により産生される。それは934アミノ酸からなり、およそ150キロダルトンの見かけ上の分子量を持つ(Physicians‘Desk Reference, 2002, Medical Economics Company Inc.)。
本明細書で開示される特定の組成物および方法における使用を考慮された他のポリペプチドは、少なくとも抗体のFc領域の一部を含む組換え融合ポリペプチドを含むがこれらに限定されない。Fc領域に融合し、次のポリペプチドのうちの一つと同一か実質的に類似のポリペプチドは本組成物への使用に適している:flt3リガンド、CD40リガンド、エリスロポエチン、トロンボポエチン、カルシトニン、Fasリガンド、NFカッパーB活性化受容体リガンド(RANKL)、腫瘍壊死因子(TNF)関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、胸腺間質由来リンホポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、マスト細胞増殖因子、幹細胞成長因子、表皮成長因子、RANTES、成長ホルモン、インスリン、インスリノトロピン、インスリン様成長因子、副甲状腺ホルモン、インターフェロン、神経成長因子、グルカゴン、インターロイキン1から18、コロニー刺激因子 、リンホトキシン−β、腫瘍壊死因子(TNF)、白血病抑制因子、オンコスタチン−M、および(eph関連キナーゼまたはLERKSに対するリガンドのような)細胞表面分子ELKおよびHeKに対する様々なリガンド。
ある実施態様において、ポリペプチドは抗体のFc領域を含む組換え融合ポリペプチドに加えて上述したポリペプチドのいずれかに対する受容体またはこのような受容体に実質的に類似したポリペプチドを含むがこれらに限定されない。これらの受容体としては次のものを含むがこれらに限定されない:TNFRの両方の形態(p55とp75を言う)、インターロイキン−1受容体(タイプ1および2)、インターロイキン−4受容体、インターロイキン−15受容体、インターロイキン−17受容体、インターロイキン−18受容体、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体、顆粒球コロニー刺激因子受容体、オンコスタチン−Mおよび白血病抑制因子に対する受容体、NFカッパーB活性化受容体(RANK)、TRAIL (TRAIL受容体1、2、3および4)に対する受容体、およびのFasまたはアポトーシス誘導受容体(AIR)のようなデスドメインからなる受容体。
他の実施態様において、ポリペプチドは分化抗原(CDポリペプチドとして言及される)またはそれらのリガンドやそれらのいずれかに実質的に類似のポリペプチドであって抗体のFc領域に融合しているものを含むがこれらに限定されない。これらの抗原はLeukocyte Typing VI(Proceedings of the VIth International Workshop and Conference,Kishimoto,Kikutani et al.,eds.,Kobe, Japan, 1996)において開示されている。類似のCDポリペプチドはそれに続くワークショップで開示されている。このような抗体の例としてCD27、CD30、CD39、CD40およびそれらのリガンド(CD27リガンド、CD30リガンドなど)が挙げられる。CD抗原のいくつかはTNF受容体ファミリーメンバーであり、41BBリガンドおよびOX40をまた含んでいる。リガンドはしばしばTNFファミリーメンバーであり、41BBリガンドおよびOX40リガンドである。結果として、TNFおよびTNFRファミリーは本明細書で開示されるとおり処方され得る。
ある実施態様において、酵素的に活性なポリペプチドまたはそれらのリガンドが、本明細書で開示される組成物中または方法において使用され得る。例として、次のポリペプチドのうち一つの全てまたは一部に融合した抗体のFc領域からなる組換え融合ポリペプチド、またはそれらのリガンド、またはこれらの一つに実質的に類似のポリペプチドが挙げられるがこれらに限定されない:メタロプロテイナーゼディスインテグリンファミリーメンバー、種々のキナーゼ、グルコセレブロシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、第VIII因子、第IX因子、アポリポタンパク質E、アポリポタンパク質A−I、グロビン、IL−2拮抗剤、アルファ−1アンチトリプシン、TNF−アルファ変換酵素、上述の酵素のいずれかに対するリガンド、および多くの他の酵素とそのリガンド。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物および方法は抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、例えば、一つまたは二つ以上のマウス可変抗体イムノグロブリン領域に結合したヒト定常抗体イムノグロブリン領域を持つ抗体、および/または非ヒト抗体、またはそれらの断片を含む組成物を調製するのに用いられる。使用に適した抗体の具体的な例として、ムロモナブ−CD3(Orthoclone OKT−3(登録商標)、Ortho Biotech)、アブシキシマブ(REOPRO(登録商標),Lilly)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標),IDEC)、ダクリズマブ(ZENAPAX(登録商標),Roche Laboratories)、バシリキシマブ(SIMULECT(登録商標),Novartis)、インフリキシマブ (REMICADE(登録商標),Centocor)、パリビズマブ(SYNAGIS(登録商標),MedImmune)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標),Genentech)、ゲムツズマブ オゾガマイシン(MYLOTARG(商標),Wyeth−Ayerst)、およびアレムツズマブ(CAMPATH(登録商標),Berlex)のような市販の抗体が挙げられるがこれらに限定されない。現在前述のそれぞれは、投与前に再水和を必要とする凍結乾燥させた粉末、または希釈を必要とする濃縮液で入手可能である。本組成物は、長期保存にも活性成分の安定性を保ちながら、例えば再水和や希釈のような投与前の操作の必要をなくすことができる。
特定の実施態様において、本明細書で開示される組成物は、細胞毒性のあるまたは発光性の物質に結合した抗体を含むポリペプチドの保存に用いられる。このような物質としては、マイタンシン誘導体(例えばDM1など)、エンテロトキシン(例えばブドウ球菌性エンテロトキシンなど)、ヨウ素同位体(例えばヨウ素−125など)、テクネチウム同位体(例えばTc−99mなど)、シアニン蛍光色素(例えばCy5.5.18など)、およびリボソーム不活性化ポリペプチド(例えばブーガニン(bouganin)、ジェロニン(gelonin)、またはサポリンS−6(saporin−S6)など)を含むがこれらに限定されない。
本明細書での使用を考慮された抗体または抗体/細胞毒複合体または抗体/発光団複合体の例として、次の抗原の一つまたは二つ以上を認識するものが挙げられるがこれらに限定されない:CD2、CD3、CD4、CD8、CD11a、CD14、CD18、CD20、CD22、CD23、CD25、CD33、CD40、CD44、CD52、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD147、IL−4、IL−5、IL−8、IL−10、IL−2受容体、IL−4受容体、IL−6受容体、IL−13受容体、PDGF−β、VEGF、TGF、TGF−β2、TGF−β1、EGF受容体、VEGF受容体、補体C5、IgE、腫瘍抗原CA125、腫瘍抗原MUC1、PEM抗原、LCG(肺がんに関連して発現する遺伝子産物)、HER−2、腫瘍関連糖タンパク質TAG−72、SK−1抗原、結腸および/または膵臓がんの人の血清中に高い度合いで存在する腫瘍関連エピトープ、乳房・結腸・扁平細胞・前立腺・膵臓・肺・および/または腎臓がん細胞および/または黒色腫・神経膠腫または神経芽細胞腫細胞に発現するがん関連エピトープまたはポリペプチド、TRAIL受容体1,2,3および4、腫瘍の壊死性コア、インテグリン アルファ4ベータ7、インテグリンVLA−4、B2インテグリン、TNF−α、接着分子VAP−1、上皮細胞接着分子(EpCAM)、細胞間接着分子−3(ICAM−3)、白血球インテグリンアドヘシン、血小板糖タンパク質gp IIb/IIIa、心筋ミオシン重鎖、副甲状腺ホルモン、rNAPc2(VIIa組織因子阻害剤)、MHC I、癌胎児抗原(CEA)、アルファ−胎児タンパク質(AFP)、腫瘍壊死因子(TNF)、CTLA−4(細胞毒性Tリンパ球関連抗原)、Fc−γ−1受容体、HLA−DR 10 ベータ、HLA−DR抗原、L−セレクチン、IFN−γ、呼吸器合胞体ウイルス 、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ミュータンス菌、および黄色ブドウ球菌。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物は、腫瘍抗原gp72を標的とする抗体、ガングリオシドGD3に対する抗体、またはガングリオシドGD2に対する抗体に対する抗イディオタイプ抗体を無制限に含む抗イディオタイプ抗体、または実質的に類似のポリペプチドに使用される。
他の実施態様において、本明細書で開示される組成物に使用されるFc領域を含むポリペプチドは、抗体の場合はハイブリドーマ、融合ポリペプチドまたは抗体の場合はポリペプチドを産生するよう遺伝子改変された宿主細胞など、ポリペプチドを発現する生きている宿主細胞により産生される。ポリペプチドを産生する遺伝子改変細胞の方法は当業者によく知られている。例えばAusubel et al., eds. (1990)Current Protocols in Molecular Biology (Wiley, New York)を参照のこと。このような方法は生きている宿主細胞内にポリペプチドをコードし発現させる核酸の導入を含む。これらの宿主細胞は培地中で増殖するバクテリア細胞、真菌細胞、または動物細胞であり得るがこれらに限定されない。バクテリア宿主細胞は大腸菌細胞を含むがこれらに限定されない。適したE.coli株の例としてHB101、DH5α、GM2929、JM109、KW251、NM538、NM539、および外来DNAを切断しない任意のE.coli株が挙げられるがこれらに限定されない。使用できる真菌宿主細胞としてはサッカロマイセス セレビシエ、ピキア パストリスおよびアスペルギルス細胞が挙げられるがこれらに限定されない。使用できる動物細胞株の数個の例としてCHO、VERO、BHK、HeLa、Cos、MDCK、293、3T3、およびW138がある。当業者に周知の方法(例えば形質転換、ウイルス感染および/または選択)を用いて新しい動物細胞株が確立され得る。任意に、ポリペプチドは宿主細胞により培地中に分泌され得る。
ある実施態様において、発現したFc領域を含むポリペプチドは任意の標準的な方法により精製される。Fc領域を含むポリペプチドが細胞内で産生された場合、微粒子状破片は例えば遠心分離や限外ろ過により除かれる。ポリペプチドが培地中に分泌される場合、このような発現システムの上清は最初に標準的なポリペプチド濃縮フィルターを用いて濃縮される。タンパク質分解を阻害するためプロテアーゼ阻害剤を加えてもよく、微生物の繁殖を防ぐため抗生剤を含んでもよい
いくつかの実施態様において、Fc領域を含むポリペプチドは例えばヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、およびアフィニティークロマトグラフィー、および/または公知の、または未だ発見されていない精製技術の任意の組み合わせにより精製される。例えば、Fc領域を含むポリペプチドを精製するのに、ヒトガンマ1、ガンマ2、またはガンマ4重鎖に基づいた(Lindmark et al., 1983, J. Immunol. Meth. 62:1−13)タンパク質Aを用いることができる。全てのマウスアイソタイプとヒトガンマ3(Guss et al., 1986, EMBO J. 5:1567−1575)にはタンパク質Gが推奨される。
イオン交換カラムにおける分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカを用いたクロマトグラフィー、ヘパリンSEPHAROSET(商標)を用いたクロマトグラフィー、アニオンまたはカチオン交換樹脂(例えばポリアスパラギン酸など)を用いたクロマトグラフィー、等電点電気泳動、SDS−PAGE、および硫酸アンモニウム沈殿などの、ポリペプチドを精製するための他の技術もまた必要に応じて用いることができる。他のポリペプチドを精製する技術/方法も用いることができる。
特定の実施態様において、本明細書で開示される組成物は、上述のポリペプチドに加えて、緩衝剤、塩(例えばNaCl)、および付加的な添加剤(例えばスクロース)を混合することにより調製される。いくつかの実施態様において、本組成物はL−アルギニン含有量が1mMよりも少ない。一方で他の実施態様においては本明細書で開示される組成物はアルギニン(例えばL−アルギニン)を含まないか実質的に含まない。組成物に含まれる様々な成分の混合は任意の適切な順番で行うことができる、すなわち、緩衝剤は最初、中間、または最後に加えることができ、浸透圧調整剤もまた最初、中間または最後に加えることができると当業者によって理解される。これらの化学物質のうちいくつかはある組み合わせにおいて不適合であり、その結果、類似の特性を持つが関連する混合物に適合する他の化学物質に容易に置き換えられることもまた当業者によって理解される。
凝集阻害剤はポリペプチドが不適切な、または不要な三元複合体または四元複合体に結びつく傾向性を減少させる。驚いたことに、本発明者らはFc領域を含むポリペプチドからなる組成物中に塩を増加させ緩衝能を低下させることで、遊離アミノ酸(例えばアルギニン、リジン、グリシン)を加える必要がなくなることを見出した。アルギニンを含まない組成物中のポリペプチドは活性(有効性)を維持し、少なくとも24か月保存され得る。ある実施態様において、塩濃度は100mMよりも高い。一方他の実施態様において塩濃度は約140mMか、またはそれより高い。本明細書において用いられる塩は、塩化ナトリウム(NaCl)、塩化カリウム(KCl)、クエン酸ナトリウム(Na3C6H5O7・2H2O)、硫酸マグネシウム(MGSO4)、塩化カルシウム(CaCl)、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO)、硝酸ナトリウム(NaNO3)、硫化水銀(HgS)、クロム酸ナトリウム(Na2CrO4)、および過酸化マグネシウム(MgO2)を含むがこれらに限定されない。塩は、例えばアルギニン(例えばL−アルギニン)の不存在下、組成物の等張性および熱安定性の両方を維持する。
緩衝剤はpHを望ましい範囲に維持する。本明細書で開示される組成物での使用に適した様々な緩衝剤としては、ヒスチジン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、マレイン酸、酢酸アンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)、酢酸およびジエタノールアミンの様々な形態を含むがこれらに限定されない。ある実施態様において、緩衝剤は緩衝能がpH6.2かその近辺であるリン酸ナトリウムである。いくつかの実施態様において、組成物中の緩衝剤の濃度は約25mMかそれよりも低い。いくつかの実施態様において、緩衝剤の濃度は25mMである。いくつかの実施態様において、緩衝剤の濃度は約10mMかそれよりも低い。いくつかの実施態様において、緩衝剤の濃度は10mMである。緩衝剤は当該分野で周知であり、公知の方法で製造され商業的な供給者から入手できる。
組成物のpHが生理的レベルまたはその近辺に設定されていると、投与に際しての個人の快適さは最大化される。ある実施態様において、pHは約5.8から8.4である。他の実施態様において、pHは約6.2から7.4である。pHは特定の組成物においてポリペプチドの安定性と溶解性を最大化するために必要に応じて調整することができ、そのようなものとして、生理的範囲外だが個人に許容されるpHも本発明の範囲内であることが理解される。
ある実施態様において、溶液中(乾燥または凍結した形態でも同様)でポリペプチドを安定化させる化学添加物、共溶質、または共溶媒とも言う添加剤が組成物に添加される。例として、スクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコースなどの糖/ポリオール;血清アルブミン(ウシ血清アルブミン(BSA)、ヒトSAまたは組換えHA)、デキストラン、PVA、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)などのポリマー;多価アルコール(例えばPEG、エチレングリコールおよびグリセロール)、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびジメチルホルムアミド(DMF)などの非水性溶媒;プロリン、L−セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン、グリシン、塩酸リジン、サルコシン、ガンマ−アミノ酪酸などのアミノ酸;Tween(商標)−80(ポリソルベート80)、Tween(商標)−20(ポリソルベート20)、SDS、ポリソルベート、ポリオキシエチレンコポリマーなどの界面活性剤;およびリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンN―オキサイド、ベタイン、金属イオン(例えば亜鉛、銅、カルシウム、マンガン、マグネシウム)、CHAPS、モノラウレート、2−O−ベータ−マンノグリセレートなどの種々の添加剤、または上述したこれらの任意の組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
ある実施態様において、本明細書で開示される組成物中の、一つまたは二つ以上の添加剤濃度は約0.001から5重量パーセントである。一方他の実施態様において、一つまたは二つ以上の添加剤の濃度は約0.1から2重量パーセントである。添加剤は当該分野で周知であり、公知の方法で製造され商業的な供給者から入手できる。いくつかの実施態様において、添加剤はスクロースである。他の実施態様において、スクロースは組成物中に約1パーセントの濃度で存在する。
特定の実施態様において、本明細書で開示される組成物は約25から50mgのTNFR:Fc(例えばエタネルセプト)、約10mMから約50mMのリン酸ナトリウム(例えば一塩基および/または二塩基)、約0.75%から約1.25%のスクロース、約50mMから約150mMのNaClを含み(またはこれらから成り、または実質的にこれらから成り)、pH約6.0からpH約7.0である。
他の実施態様において、本明細書で開示される組成物は約50mg/mlのTNFR:Fc、約10mMのリン酸ナトリウム、約140mMの塩化ナトリウム、および約1%のスクロース含み(またはこれらから成り、または実質的にこれらから成り)、pH約6.2である。
ある実施態様において、本明細書で開示されるのは治療有効量の本明細書で開示される組成物を個人に投与することからなる、個人を治療する方法であって、該個人は組成物中のFc領域を含むポリペプチドにより有益に治療され得る疾患または障害を持つ。いくつかの実施態様において、Fc領域を含むポリペプチドは組成物で治療される個人と同じ種由来である。特定の実施態様において、個人は治療が必要なヒトである。組成物のFc領域を含むポリペプチドがTNFR:Fcである場合、治療され得る疾患または障害の例としては関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ウェゲナー病(肉芽腫症)、クローン病(または炎症性腸疾患)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、C型肝炎、子宮内膜症、ぜんそく、悪液質、乾癬、アトピー性皮膚炎が含まれるがこれらに限定されない。TNFR:Fcで治療され得るさらなる疾患または障害には、WO00/62790、WO01/62272および米国特許出願番号2001/0021380に開示されているものが含まれる。
他の態様において、本明細書で提供されるのは、活性成分、例えばFc領域を含むポリペプチドが、液体(または凍結)状態で保存期間を通して安定である、改良された長期保存性を有するポリペプチド組成物である。本明細書で用いられる「長期」という表現は、組成物が3か月またはそれよりも長く、6か月またはそれよりも長く、または1年かそれよりも長く、または2年かそれよりも長く保存され得ることを意味するものとして理解される。長期保存はまた、組成物が2−8℃において液体で、または例えば−20℃かそれよりも低い温度で凍結されて保存されることを意味するものとして理解される。ある実施態様において、組成物は一度よりも多く凍結および解凍され得る。長期保存に関する「安定」という用語は、組成物の活性ポリペプチドが20%を超える、または15%を超える、または10%を超えるその活性を失わないことを意味するものとして理解される。特定の実施態様において、組成物の活性ポリペプチドは保存の初期における組成物の活性と比較して5%を超えるその活性を失わない。組成物の安定性は効力、外観、濃度、pH、および酸化に基づいて評価することができ、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)、キャピラリー電気泳動−ドデシル硫酸ナトリウム(CE−SDS)、高精度(HIAC)液中パーティクルカウンター、および/または等電点電気泳動を用いて評価することができる。他のタンパク質安定性試験も当該分野で公知であり本明細書で用いることができる。
組成物のFc領域を含むポリペプチドの適切な用量または治療有効量は、状態の重症度、以前の治療、および個人の病歴および治療薬への応答など治療される状態次第である。適切な用量は、個人に一度の投与または連続投与され得るというように、主治医の判断に従って調製され得る。組成物は単独の治療として、または必要に応じて他の療法との組み合わせで投与され得る。
ある実施態様において、Fc領域を含むポリペプチドの成人用量当たりの有効量は、約1−500mg/m2、または約1−200mg/m2、または約1−40mg/m2または約5−25mg/m2に及ぶ。あるいは、均一の用量が投与されても良く、その量は2−500mg/1回の服用、2−100mg/1回の服用、または10−80mg/1回の服用に及び得る。投与される服用が週に一度よりも多い場合、典型的な用量の範囲は前述の用量範囲と同じかそれよりも低く、好ましくは週に二回または三回以上25−100mg/一回の服用で投与される。他の実施態様において、注射による投与で許容できる用量は80−100mg/一回の服用、あるいは、80mg/一回の服用を含む。投与は週二回、週一回でも良く、または幾週かに分けられても良い(例えば2から8)。特定の実施態様において、TNFR:Fc(エタネルセプト)が25mg一度の皮下(SC)注射で投与される。他の経路による投与も考慮される。
多くの例で、少なくとも三週間の期間に一から三回、組成物を約100mg以下服用することにより個人の状態の改善が得られるが、望ましい程度の改善を引き起こすためより長い期間の治療が必要な場合もある。不治の慢性状態に対しては、処方計画は無期限に続き得る。小児(4歳から17歳)に対しては、適した処方計画は本発明のポリペプチド0.4mg/kgから5mg/kgの服用、週一回かそれ以上の投与である。
他の実施態様において、本明細書で開示される組成物はバルクの形態で調製され、そのようなものとして、組成物の成分は投与に必要とされるより高く調整されており、投与の前に適宜希釈される。
ある実施態様において、本明細書で開示される組成物は非経口で、例えば皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投与、脳脊髄内投与、間接内投与、滑液内投与、および/または莢膜内投与される。非経口投与はボーラス注射または持続点滴でも良い。注射への組成物は、例えば添加された保存料とともに、アンプルや複数回投与容器(multi−dose container)などの単位投与形態で存在しても良い。さらに、最近多くの薬物送達手段が開発されており、本発明の組成物はこれらの新しい方法を用いた投与に適している。例えば、Inject−ease(商標)、GENJECT(商標)、GENPEN(商標)などのペン型注射器、およびMEDIJECTOR(商標)およびBIOJECTOR(商標)などの針のない装置である。本組成物は未だ発見されていない投与方法にも適応し得る。Langer, 1990, Science, 249:1527−1533も参照のこと。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される組成物はデポー製剤として処方される。このような長時間作用型組成物は、埋め込み(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射で投与することができる。よって例えば、組成物は適したポリマー材料や疎水性材料(例えば許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂、または難溶性の誘導体、例えば難溶の塩、で修飾することができる。
他の実施態様において、本明細書で開示される組成物は、一回かそれ以上の活性成分を含む単位投与形態を含むバイアル、パックまたはディスペンサー装置中に存在しても良い。いくつかの実施態様において、ディスペンサー装置は注射の準備ができている液体組成物の単回投与分を有するシリンジからなる。シリンジには投与の説明書が添付されていても良い。
他の態様において、本明細書で提供されるのは本発明の水性組成物を含むキットまたは容器である。水性組成物中のポリペプチドの濃度は広い範囲に変動し得る。ある実施態様において、それは水性組成物のミリリットル当たり約0.05から約20、000マイクログラム(μg/ml)に及ぶ。キットもまた使用の説明書が添付されていても良い。
組成物は、これらに限定されない例を通して下記に更に説明される。
組成物は、これらに限定されない例を通して下記に更に説明される。
実施例1:安定なポリペプチド組成物の一つの実施態様
均等物と範囲
当業者は、ただのありふれた実験により本明細書で開示される特定の実施態様の多くの均等物を認識または解明することができる。本発明の範囲は上記明細書に限定されることを意図しておらず、範囲は添付の特許請求の範囲に明記される。
特許請求の範囲において、「a」「an」および「the」などの冠詞は、それに反することが明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り、一つまたはそれ以上を意味する。特許請求の範囲または明細書で、グループの一つまたはそれ以上の要素の間に「or」を含むものは、それに反することが明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り、グループ要素の一つ、二つ以上、または全てが、与えられた産物または方法中に存在するか、用いられるか、または関連していれば要求を満たすと考えられる。本発明はグループ要素のちょうど一つが与えられた産物または方法中に存在するか、用いられるか、または関連する実施態様を含む。本発明はグループ要素の二つ以上、または全てが与えられた産物または方法中に存在するか、用いられるか、または関連する実施態様を含む。さらに本発明は、記載された請求項の一つまたは二つ以上からの、一つまたは二つ以上の限定、要素、節、記述用語などが他の請求項に導入される全ての変動、組み合わせ、置換を包含することが理解される。例えば、他の請求項に従属する請求項のいずれも、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に設けられた一つまたは二つ以上の限定を含むよう修正され得る。
要素が例えばマーカッシュグループ形式で一覧として存在する場合、要素のそれぞれのサブグループもまた開示され、要素のいずれもグループから除かれ得ることが理解される。一般的に、本発明または本発明の態様が特定の要素、特徴を含むものとして言及される場合、本発明のある実施態様または本発明の態様がこのような要素、特徴などから成る、または実質的にこれらから成ることが理解されるべきである。簡潔にするために、これらの実施態様は本明細書において具体的にこのように(in haec verba)明記されていない。また、「comprising」という用語は限定されないことを意図し、付加的な要素または工程を含んでも良いことも指摘される。
範囲が与えられている場合、端点(endpoint)も含まれる。さらに、他に明示のない限りまたは文脈と当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表された値は、文脈において明確に定めのない限り、範囲の下限の単位の10分の1までの、任意の具体的な値または本発明の他の実施態様で記載された範囲中の部分的な範囲(sub−range)と推測できることが理解される。
「about」または「approximately」という用語は、当業者により決定される特定の値に対して許容できる誤差範囲内であることを意味し、その特定の値は、例えば測定システムの限界など、値がどのように測定または決定されたかに部分的に依存する。例えば「about」は、当該分野の実施につき、1または1よりも大きい標準偏差内であることを意味しても良い。あるいは、「about」は与えられた値の20%以下、10%以下、5%以下または1%以下の範囲を意味し得る。あるいは、この用語は同じ桁内であること、例えば値の5倍以内、または2倍以内であること、を意味し得る。明細書および特許請求の範囲で特定の値が示されている場合、他に記載のない限り、「about」は特定の値の許容できる誤差範囲内を意味していると推測されるべきである。
さらに、従来技術の範囲に含まれる本発明の特定の実施態様はいずれも、一つまたは二つ以上の請求項のいずれからも明確に除かれ得ることが理解される。このような実施態様は当業者に公知であると見なされるので、本明細書で排除が明確に記載されていなくても、それらの実施態様は除かれ得る。本発明の方法の特定の実施態様のいずれも、理由の如何を問わず、従来技術の存在に関連するか否かに関わらず一つまたは二つ以上の請求項のいずれからも除かれ得る。
Claims (53)
- ヒトIgG1のFc領域に融合したヒトp75腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、および
単離されたポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化させる塩、
を含む組成物であって、含有するL−アルギニンの濃度が1mMよりも低い、組成物。 - 前記組成物が含有するL−アルギニンの濃度が0.1mMよりも低い、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が含有するL−アルギニンの濃度が0.01mMよりも低い、請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物が含有するL−アルギニンの濃度が0.001mMよりも低い、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物がL−アルギニンを含まない、請求項4に記載の組成物。
- 前記単離されたポリペプチドを約10mg/mlから約100mg/ml含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記単離されたポリペプチドがエタネルセプトである、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が更に水性緩衝液を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記水性緩衝液が、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、マレイン酸、酢酸アンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)、アセテート、ジエタノールアミン、またはこれらの組み合わせである、請求項8に記載の組成物。
- 前記水性緩衝液が約1mMから約15mMの濃度で存在する、請求項8または9に記載の組成物。
- 前記塩が塩化ナトリウムである、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記塩が約120mMから約150mMの濃度で存在する、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が更に添加剤を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記添加剤が、スクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース、ウシ血清アルブミン(BSA)、ヒトSAまたは組換え型HA、デキストラン、PVA、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、プロリン、L−セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン、グリシン、塩酸リジン、サルコシン、ガンマ−アミノ酪酸、Tween−20、Tween−80、SDS、ポリソルベート、ポリオキシエチレンコポリマー、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンN―オキサイド、ベタイン、亜鉛イオン、銅イオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、マグネシウムイオン、CHAPS、スクロースモノラウレート、2−O−ベータ−マンノグリセレート、またはこれらの組み合わせである、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記添加剤がスクロースである、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記添加剤が約0.5%から約1.5%の濃度のスクロースである、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが約5.5から約7.8である、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が50mg/mlのエタネルセプト、約10mMのリン酸ナトリウム、約140mMの塩化ナトリウム、および約1%のスクロースを含み、組成物のpHがpH約6.0からpH約7.0である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも24か月の商業的に実現可能な保存可能期間を有する、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が皮下投与に適している、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 単離されたポリペプチドは精製されている、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は滅菌されている、請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒトIgG1のFc領域に融合したヒトp75腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、
25mMよりも低い濃度の水性緩衝液、および
100mMよりも高い濃度の塩、
を含む組成物であって、含有するL−アルギニンの濃度が1mMよりも低い、組成物。 - 前記組成物が含有するL−アルギニンの濃度が0.1mMよりも低い、請求項23に記載の組成物。
- 前記組成物が含有するL−アルギニンの濃度が0.01mMよりも低い、請求項24に記載の組成物。
- 前記組成物が含有するL−アルギニンの濃度が0.001mMよりも低い、請求項25に記載の組成物。
- 前記組成物がL−アルギニンを含まない、請求項26に記載の組成物。
- 実質的に、
ヒトIgG1のFc領域に融合したヒトp75腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、
約10mMの濃度の水性緩衝液、
約140mMの濃度の塩、および
スクロース、
から成る組成物。 - 前記単離されたポリペプチドが50mg/mLの濃度で存在する、請求項28に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドがエタネルセプトである、請求項28または29に記載の組成物。
- ヒトIgG1のFc領域に融合したヒトp75腫瘍壊死因子受容体の細胞外リガンド結合部位である単離されたポリペプチド、
水性緩衝液、および
ポリペプチドの凝集を防ぐのに十分な量であり、よって組成物を安定化させる塩、
を含む組成物であって、
含有するL−アルギニンの濃度が1mMよりも低い組成物
を個人に投与することを含む方法。 - 前記組成物が含有するL−アルギニンの濃度が0.1mMよりも低い、請求項31に記載の方法。
- 前記組成物が含有するL−アルギニンの濃度が0.01mMよりも低い、請求項32に記載の方法。
- 前記組成物が含有するL−アルギニンの濃度が0.001mMよりも低い、請求項33に記載の方法。
- 前記組成物がL−アルギニンを含まない、請求項34に記載の方法。
- 前記組成物が単離されたポリペプチドを約10mg/mlから約100mg/ml含む、請求項31から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがエタネルセプトである、請求項31から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水性緩衝液が、リン酸ナトリウム、ヒスチジン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、マレイン酸、酢酸アンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)、アセテート、ジエタノールアミン、またはこれらの組み合わせである、請求項31から37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水性緩衝液が約1mMから約15mMの濃度で存在する、請求項31から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩が塩化ナトリウムである、請求項31から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩が約120mMから約150mMの濃度で存在する、請求項31から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が更に添加剤を含む、請求項31から41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記添加剤が、スクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース、ウシ血清アルブミン(BSC)、ヒトSCまたは組換え型HC、デキストラン、PVC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、プロリン、L−セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン、グリシン、塩酸リジン、サルコシン、ガンマ−アミノ酪酸、Tween−20、Tween−80、SDS、ポリソルベート、ポリオキシエチレンコポリマー、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンN―オキサイド、ベタイン、亜鉛イオン、銅イオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、マグネシウムイオン、CHCPS、スクロースモノラウレート、2−O−ベータ−マンノグリセレート、またはこれらの組み合わせである、請求項42に記載の方法。
- 前記添加剤がスクロースである、請求項42または43に記載の方法。
- 前記添加剤が約0.5%から約1.5%の濃度のスクロースである、請求項44に記載の方法。
- 前記組成物のpHが約5.5から約7.8である、請求項31から45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が50mg/mlのエタネルセプト、約10mMのリン酸ナトリウム、約140mMの塩化ナトリウム、および約1%のスクロースを含み、組成物のpHがpH約6.0からpH約7.0である、請求項31に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも24か月の商業的に実現可能な保存可能期間を有する、請求項31から47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が皮下投与に適している、請求項31から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記単離されたポリペプチドは精製されている、請求項31から49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は滅菌されている、請求項31から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個人が、
関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ウェゲナー病(肉芽腫症)、クローン病(または炎症性腸疾患)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、C型肝炎、子宮内膜症、ぜんそく、悪液質、乾癬、アトピー性皮膚炎、
から選ばれる疾患または障害を持つと診断されている、請求項31から51のいずれか一項に記載の方法。 - 前記組成物が前記疾患または障害を治療するのに十分な量で個人に投与される、請求項52に記載の方法。
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EP3533441A4 (en) * | 2016-10-28 | 2019-12-04 | Celltrion Inc. | STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION |
CA3042126A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-03 | Michael A. Portman | Methods of treating kawasaki disease |
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GB201901547D0 (en) | 2019-02-05 | 2019-03-27 | Arecor Ltd | Stabilized Fc Fusion protein solutions |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005514394A (ja) * | 2001-11-07 | 2005-05-19 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | タンパク質の水性徐放性製剤 |
JP2005527503A (ja) * | 2002-02-27 | 2005-09-15 | イミユネツクス・コーポレイシヨン | ポリペプチド製剤 |
JP2006517233A (ja) * | 2003-02-10 | 2006-07-20 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 免疫グロブリン製剤およびその調製の方法 |
JP2007521315A (ja) * | 2003-08-01 | 2007-08-02 | アムジェン インコーポレイテッド | 結晶性腫瘍壊死因子レセプター2ポリペプチド |
JP2011518110A (ja) * | 2007-11-30 | 2011-06-23 | アボット・ラボラトリーズ | タンパク質製剤及びその製造方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5447851B1 (en) | 1992-04-02 | 1999-07-06 | Univ Texas System Board Of | Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells |
US20010021380A1 (en) | 1999-04-19 | 2001-09-13 | Pluenneke John D. | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
AU4363200A (en) * | 1999-04-19 | 2000-11-02 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical desorders |
US20040220103A1 (en) * | 1999-04-19 | 2004-11-04 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
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JP2007521315A (ja) * | 2003-08-01 | 2007-08-02 | アムジェン インコーポレイテッド | 結晶性腫瘍壊死因子レセプター2ポリペプチド |
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