KR20140056218A - 아르기닌-없는 tnfr : fc-융합 폴리펩티드 조성물 및 이용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 양상은 염증 또는 자가면역 반응과 연관된 질환을 치료하기 위한 아르기닌-없는 폴리펩티드-내포 조성물과 방법에 관계한다. 특히, 폴리펩티드는 에타네르셉트이다.

Description

아르기닌-없는 TNFR : FC-융합 폴리펩티드 조성물 및 이용 방법{ARGININE-FREE TNFR : FC- FUSION POLYPEPTIDE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}
관련된 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에, 2011년 7월 1일자 제출된 U.S. 가출원 번호 61/504,110에 우선권을 주장하고, 이의 내용은 본원에 전체로서 참고문헌으로 편입된다.
발명의 분야
본 발명의 일정한 양상은 치료적 폴리펩티드-기초된 조성물에 관계한다.
배경
치료적 폴리펩티드 제조물은 종종, 사용에 앞서 보관된다. 폴리펩티드는 하지만, 특히 안정화 작용제 (stabilizing agent), 예를 들면, 아르기닌의 부재에서 연장된 기간 동안 수성 형태에서 보관되면 불안정하다. 수성 보관에 의존에 대한 대안은 폴리펩티드의 건성 냉동 건조된 형태를 제조하는 것이지만, 건조된 폴리펩티드의 재구성은 종종, 집합 또는 변성을 유발한다.
발명의 요약
일부 구체예에서, 아르기닌-없는 폴리펩티드 조성물이 제시된다. 연장된 기간 동안 안정된 아르기닌-없는 폴리펩티드 용액을 제조하기 위한 제제가 확인되었다. 이들 제제는 감소된 비용 및 아르기닌의 존재와 연관된 부작용의 감소된 발생을 비롯하여, 아르기닌-안정화된 용액에 비하여 여러 이점을 갖는다. 놀랍게도, 수성 폴리펩티드 제조물은 아르기닌 또는 기타 안정화 아미노산 (가령, 리신 또는 글리신 또는 기타 안정화 아미노산, 예를 들면, 양성 전하를 갖는 것)의 부재에서 상대적으로 높은 염 농도를 이용함으로써 안정화될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 하기를 포함하는 (또는 하기로 구성되는, 또는 하기로 본질적으로 구성되는) 조성물이 제시된다: 단리된 폴리펩티드 (가령, 예로써 면역글로불린 도메인을 포함하는 치료적 폴리펩티드); 그리고 폴리펩티드의 집합을 예방하고, 따라서 조성물을 안정화시키는데 충분한 양으로 염 (가령, 아르기닌 또는 기타 추가된 아미노산의 부재에서). 일부 구체예에서, 본원에서 제시된 조성물은 수성 조성물 (가령, 수성 용액)이다. 일부 구체예에서, 폴리펩티드와 염은 완충액이 없는 물에 담겨 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 수성 완충액 또는 기타 용매 (가령, 유기 용매)를 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 부형제가 포함된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 양상은 인간 면역글로불린 (가령, IgG1)의 Fc 영역을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함하는 아르기닌-없는 폴리펩티드 조성물에 관계한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 양상은 인간 p75 종양 괴사 인자 (TNF)의 세포외 리간드-결합 부분을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함하는 아르기닌-없는 폴리펩티드 조성물에 관계한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 양상은 인간 IgG1의 Fc 영역에 융합된 인간 p75 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체의 세포외 리간드-결합 부분인 단리된 폴리펩티드를 포함하는 아르기닌-없는 폴리펩티드 조성물에 관계한다.
일부 양상에서, 하기를 포함하는 (또는 하기로 구성되는, 또는 하기로 본질적으로 구성되는) 조성물이 본원에서 제시된다: 인간 IgG1의 Fc 영역에 융합된 인간 p75 종양 괴사 인자 수용체의 세포외 리간드-결합 부분인 단리된 폴리펩티드; 그리고 폴리펩티드의 집합을 예방하고, 따라서 조성물을 안정화시키는데 충분한 양으로 염 (가령, 아르기닌 또는 기타 추가된 아미노산의 부재에서). 일부 구체예에서, 본원에서 제시된 조성물은 수성 조성물 (가령, 수성 용액)이다. 일부 구체예에서, 단백질과 염은 완충액이 없는 물에 담겨 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 수성 완충액 또는 기타 용매 (가령, 유기 용매)를 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 부형제가 포함된다.
다른 양상에서, 하기를 합동시키는 것을 포함하는 방법이 본원에서 제시된다: 인간 IgG1의 Fc 영역에 융합된 인간 p75 종양 괴사 인자 수용체의 세포외 리간드-결합 부분인 단리된 폴리펩티드; 수성 완충액; 그리고 폴리펩티드의 집합을 예방하고, 따라서 안정된 조성물을 조제하는데 충분한 양으로 염.
또 다른 양상에서, 하기를 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에서 제시된다: 인간 IgG1의 Fc 영역에 융합된 인간 p75 종양 괴사 인자 수용체의 세포외 리간드-결합 부분인 단리된 폴리펩티드; 수성 완충액; 그리고 단리된 폴리펩티드의 집합을 예방하고, 따라서 조성물을 안정화시키는데 충분한 양으로 염.
일부 구체예에서, 조성물은 10 mM 이하의 유리 아미노산 (가령, 아르기닌, 리신 및/또는 글리신)을 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 1 mM 이하의 유리 아미노산을 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 1 mM 이하의 아르기닌을 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 0.5 mM 이하의 아르기닌을 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 0.1 mM 이하, 0.05 mM 이하, 0.01 mM 이하, 0.005 mM 이하 또는 0.001 mM 이하의 아르기닌을 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 유리 아미노산을 내포하지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 실질적으로 아르기닌이 없다. 본원에서 설명된 임의의 조성물의 단리된 폴리펩티드는 아미노산 서열의 일부로서, 아르기닌 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 다른 아미노산 잔기와 서로 합쳐, 단백질의 아미노산 서열을 형성하는 아르기닌 잔기는 "유리" 아미노산으로 간주되지 않는다. 따라서 "아미노산을 내포하지 않는" 조성물은 유리 아미노산을 내포하지 않지만 아미노산 서열의 일부로서 아르기닌 아미노산 잔기를 갖는 단리된 폴리펩티드를 내포할 수 있는 조성물을 지칭한다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단리된 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서, 단리된 폴리펩티드는 에타네르셉트이다.
일부 구체예에서, 수성 완충액은 100 mM 이하, 50 mM 이하, 또는 25 mM 이하의 농도에서 존재한다. 일정한 구체예에서, 수성 완충액은 약 1 mM 내지 약 15 mM의 농도에서 존재한다. 일부 구체예에서, 수성 완충액은 약 1 mM의 농도에서 존재한다. 일부 구체예에서, 수성 완충액은 1 mM 이하, 0.5 mM 이하, 0.25 mM 이하, 0.1 mM 이하, 0.05 mM 이하, 또는 0.01 mM 이하의 농도에서 존재한다. 일부 구체예에서, 수성 완충액은 나트륨 인산염, 히스티딘, 칼륨 인산염, 나트륨 또는 칼륨 구연산염, 말레산, 암모늄 아세트산염, 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄 (트리스), 아세트산염, 디에탄올아민 또는 이들의 조합이다. 하지만, 본 발명의 양상이 이에 관하여 한정되지 않기 때문에, 다른 완충액 (가령, 적은 양에서)이 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 수성 완충액을 내포하지 않는다. 이런 구체예에서, 조성물 내에 단백질은 자기-완충이다, 예를 들면, 중간 정도로 농축된 단백질은 자기-완충일 수 있다 (가령, 추가된 완충액이 없는 수성 용액에서).
일부 구체예에서, 염은 50 mM 초과, 또는 100 mM 초과의 농도에서 존재한다. 일부 구체예에서, 염은 약 120 mM 내지 약 150 mM의 농도에서 존재한다. 일부 구체예에서, 염은 용액 내에 존재하는 수성 완충액의 양에 따라, 150 mM 이상의 농도에서 존재한다. 일반적으로, 수성 완충액의 양이 조성물 내에서 감소하면, 염 (가령, NaCl)의 양은 조성물의 토니시티와 열 안정성을 보존하기 위해 증가된다. 가령, 수성 완충액이 조성물 내에 15 mM 이하의 농도에서 존재하면, 염은 조성물 내에 150 mM 이상의 농도에서 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 염은 염화나트륨이다. 조성물의 염 요소는 수성 완충액 내에 존재하는 염 이외에 염을 지칭한다.
다른 구체예에서, 본원에서 설명된 임의의 조성물은 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 수크로오스, 락토오스, 글리세롤, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말토오스, 이노시톨, 트레할로스, 글루코오스, 소 혈청 알부민 (BSA), 인간 SA 또는 재조합 HA, 덱스트란, PVA, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리에틸렌이민, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 프롤린, L-세린, 나트륨 글루타민산, 알라닌, 글리신, 리신 염산염, 사르코신, 감마-아미노부티르산, Tween?-20, Tween?-80, SDS, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 공중합체, 칼륨 인산염, 나트륨 아세트산염, 암모늄 황산염, 마그네슘 황산염, 나트륨 황산염, 트리메틸아민 N-산화물, 베타인, 아연 이온, 구리 이온, 칼슘 이온, 망간 이온, 마그네슘 이온, CHAPS, 수크로오스 모노라우레이트, 2-O-베타-만노글리세르산 또는 이들의 조합일 수 있다. 본 발명의 양상이 이에 관하여 한정되지 않기 때문에, 다른 부형제가 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 부형제는 수크로오스이다. 이런 구체예에서, 수크로오스는 약 0.5% 내지 약 1.5%의 농도에서 존재할 수 있다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 임의의 조성물은 중량으로 약 1%의 농도에서 수크로오스를 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 임의의 조성물은 약 5.5 내지 약 7.8의 pH를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 임의의 조성물은 약 5.8 내지 약 6.5의 pH를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 5.8 내지 6.5의 pH를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 또는 6.5의 pH를 가질 수 있다.
한 구체예에서, 조성물은 50 mg/ml 에타네르셉트, 약 10 mM 나트륨 인산염, 약 140 mM 염화나트륨, 그리고 약 1% 수크로오스를 포함하고 (또는 이들로 구성되고, 또는 이들로 본질적으로 구성되고), 여기서 조성물의 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0이다.
본원에서 설명된 각 구체예에서, 조성물은 추가의 L-아르기닌이 없다 (아르기닌-없음). 다시 말하면, L-아르기닌이 본원에서 설명된 임의의 조성물에서 폴리펩티드에 부가되거나 또는 펩티드와 합동되지 않는다. 하지만, 폴리펩티드 자체는 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같이, 아르기닌 아미노산 잔기를 내포할 수 있다.
본원에서 설명된 임의의 조성물은 적어도 24개월의 상업적으로 실용적인 보관 수명을 가질 수 있다.
본원에서 설명된 임의의 조성물은 또한, 피하 투여 (가령, 비-독성, 정제된, 멸균된, 및/또는 적절한 등장성)에 적합할 수 있다.
이에 더하여, 본원에서 설명된 임의의 조성물에서, 단리된 폴리펩티드는 정제될 수 있다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 멸균될 수 있다.
본원에서 설명된 임의의 조성물은 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 베게너병 (육아종증), 크론병 (또는 염증성 장 질환), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), C형 간염, 자궁내막증, 천식, 악액질, 건선, 또는 아토피성 피부염, 또는 기타 염증성 또는 자가면역-관련된 질환, 질병 또는 장애를 치료하는데 이용될 수 있다. 조성물은 질환을 치료하기 위한 (이의 증상을 경감하거나, 이의 진행을 중지시키거나 또는 이의 진행을 늦추기 위한) 충분한 양 (가령, 치료 효과량)으로 투여될 수 있다.
발명의 상세한 설명
Fc 도메인에 융합된 TNF 수용체 (TNFR:Fc)의 상업적으로 가용한 가용성 형태는 에타네르셉트로 알려져 있다. 에타네르셉트 (상표명 ENBREL?)는 TNF 저해제로서 기능함으로써 종양 괴사 인자 (TNF)를 간섭한다. 인간 IgG1의 Fc 부분에 연결된 인간 75 킬로달톤 (p75) 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR)의 세포외 리간드-결합 부분으로 구성되는 이러한 이합체 융합 폴리펩티드는 현재, 폴리펩티드의 집합을 예방하기 위해 L-아르기닌으로 조제된다 (본원에서 참고문헌으로 편입되는 U.S. Patent No. 5,447,851과 7,648,702를 참조한다).
아르기닌은 대부분의 사람들에 의해 관용되지만, 일부 사람들에서 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 아나필락시스 (anaphylaxis)로 불리는 심각한 알레르기 반응뿐만 아니라 메스꺼움, 위경련, 또는 대변의 증가된 횟수를 비롯한 위 불쾌감이 아르기닌 주입 후 발생할 수 있다. 다른 잠재적 부작용에는 저혈압 및 혈액 내에 다수의 화학물질과 전해질에서 변화, 예를 들면, 높은 칼륨 수준, 높은 염화물 수준, 낮은 나트륨 수준, 낮은 인산염 수준, 높은 혈액 요소성 질소 수준, 그리고 높은 크레아티닌 수준이 포함된다. 이론적으로, 아르기닌은 출혈의 위험을 증가시키고, 혈당 수준을 증가시키고, 칼륨 수준을 증가시키고, 그리고 겸상적혈구병의 증상을 악화시킬 수 있다. 따라서 간 또는 신장 질환을 앓는 개체, 또는 응혈약을 이용하는 개체는 아르기닌을 이용하는 것에 대해 주의해야 한다.
U.S. Patent No. 6,748,702에서 논의된 바와 같이, Fc 도메인 내포 폴리펩티드를 포함하는 수성 조성물은 폴리펩티드의 집합을 예방하기 위해, 약 1 mM 내지 약 100 mM의 농도에서 L-아르기닌을 필요로 하는 것으로 생각된다. 이것은 또한, 이런 수성 조성물의 장기 보관 (가령, 2년 또는 그 이상)을 위해 필요한 것으로 생각된다.
놀랍게도, 실질적으로 L-아르기닌이 없는 (가령, 실질적인 양의 L-아르기닌을 내포하지 않는) 안정된 수성 조성물 (가령, 제약학적 조성물)은 그들이 2년 또는 그 이상의 기간 동안 안정되도록 제조될 수 있다. 출원인들은 염의 농도를 증가시키고 조성물의 완충능을 감소시킴으로써, 개체에 피하 투여될 수 있는 안정된 폴리펩티드 조성물을 제공하는 것이 여전히 가능하다는 것을 발견하였다. 장기 보관에 대하여 용어 "안정된"은 제약학적 조성물의 활성 폴리펩티드가 보관의 시작 시점에서 조성물의 활성에 비하여, 활성의 20% 이상, 15% 이상, 10% 이상, 또는 5% 이상을 상실하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
일부 구체예에서, 하기를 포함하는 조성물이 본원에서 제시된다: 인간 IgG1의 Fc 영역에 융합된 인간 p75 종양 괴사 인자 수용체의 세포외 리간드-결합 부분인 단리된 폴리펩티드; 수성 완충액; 그리고 폴리펩티드의 집합을 예방하고, 따라서 조성물을 안정화시키는데 충분한 양으로 염, 여기서 조성물은 1 mM 이하 농도의 L-아르기닌을 포함한다. 일정한 다른 구체예에서, Fc 내포 폴리펩티드 조성물은 L-아르기닌이 없거나 또는 실질적으로 없다. 본원에서 이용된 바와 같이, "실질적으로 없는"은 추가의 유리 아미노산, 예를 들면, 아르기닌이 없는 조성물을 지칭한다. 폴리펩티드 자체는 구조 내에 아미노산 아르기닌을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 일부 구체예에서, 조성물은 유리 아르기닌 아미노산을 내포하지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "조성물" 또는 "조성물들"은 필요한 개체 내로 주사 및/또는 투여에 적합하도록 제조된 폴리펩티드를 포함하는 제제(들)를 지칭할 수 있다. "조성물"은 또한, "제약학적 조성물"로서 지칭될 수 있다. 일정한 구체예에서, 본원에서 제시된 조성물은 실질적으로 무균이고, 그리고 수용자에게 과도하게 독성이거나 또는 전염성인 임의의 작용제를 내포하지 않는다. 게다가, 본원에서 이용된 바와 같이, 용액 또는 수성 조성물은 적절한 용매 (가령, 물 및/또는 기타 용매, 예를 들면, 유기 용매) 또는 상호 혼화성 용매의 혼합물에서 용해된 하나 또는 그 이상의 화학 물질을 내포하는 유체 (액체) 제조물을 의미할 수도 있다.
이에 더하여, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약"은 소정의 값의 5%, 10%, 15% 또는 20%을 포함하는 20%까지, 설명된 조성물의 요소의 농도가 변동될 수 있다는 것을 의미할 수 있다. 가령, 조성물이 약 10 mg/ml의 Fc 도메인 내포 폴리펩티드를 가지면, 상기 조성물은 8 내지 12 mg/ml의 규정된 폴리펩티드를 가질 수 있다. 일정한 구체예에서, 조성물은 약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 폴리펩티드를 포함한다. 관련된 구체예에서, 조성물은 50 mg/ml 또는 약 50 mg/ml의 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명의 양상이 이에 관하여 한정되지 않기 때문에, 조성물은 다소의 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, Fc 도메인 내포 폴리펩티드는 Fc 도메인에 융합된 TNF 수용체 (TNFR:Fc)의 가용성 형태이다. 상업적으로 가용한 TNFR:Fc는 에타네르셉트 (Enbrel?, Immunex Corporation)로서 알려져 있는데, 이것은 인간 IgG1의 Fc 부분에 연결된 인간 75 킬로달톤 (p75) 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR)의 세포외 리간드-결합 부분으로 구성되는 이합체 융합 폴리펩티드이다. 에타네르셉트의 Fc 요소는 인간 IgG1의 불변 중쇄 2 (CH2) 도메인, 불변 중쇄 3 (CH3) 도메인 및 힌지 영역을 내포하지만, 불변 중쇄 1 (CH1) 도메인을 내포하지 않는다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 앞서 설명된 도메인 중에서 하나를 내포할 수 있고, 반면 다른 구체예에서, Fc 도메인은 앞서 설명된 도메인 모두를 내포할 수 있다. 에타네르셉트는 중국 햄스터 난소 (CHO) 포유류 세포 발현 시스템에서 재조합 DNA 기술에 의해 생산된다. 이것은 934개 아미노산으로 구성되고, 그리고 대략 150 킬로달톤의 겉보기 분자량 (apparent molecular weight)을 갖는다 (Physicians' Desk Reference, 2002, Medical Economics Company Inc.).
본원에서 설명된 특정 조성물과 방법에서 이용이 고려되는 다른 폴리펩티드에는 제한 없이, 항체의 Fc 도메인의 적어도 일부분을 포함하는 재조합 융합 폴리펩티드가 포함된다. Fc 도메인에 융합되고, 그리고 하기 폴리펩티드 중에서 하나에 동일하거나 실질적으로 유사한 폴리펩티드가 본 발명의 조성물에서 이용하기 적합하다: flt3 리간드, CD40 리간드, 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 칼시토닌, Fas 리간드, NF-카파 B의 수용체 활성자에 대한 리간드 (RANKL), 종양 괴사 인자 (TNF)-관련된 아폽토시스-유도 리간드 (TRAIL), 흉선 기질-유래된 림포포이에틴, 과립구 집락 자극 인자, 과립구-대식세포 집락 자극 인자, 비만 세포 성장 인자, 줄기 세포 성장 인자, 표피 성장 인자, RANTES, 성장 호르몬, 인슐린, 인슐리노트로핀, 인슐린-유사 성장 인자, 부갑상선 호르몬, 인터페론, 신경 성장 인자, 글루카곤, 인터류킨 1 내지 18, 집락 자극 인자, 림포톡신-β, 종양 괴사 인자 (TNF), 백혈병 저해 인자, 온코스타틴-M, 그리고 세포 표면 분자 ELK와 Hek에 대한 다양한 리간드 (가령, eph-관련된 키나아제 또는 LERKS에 대한 리간드).
일정한 구체예에서, 폴리펩티드에는 제한 없이, 항체의 Fc 도메인 + 전술한 임의의 폴리펩티드에 대한 수용체 또는 이런 수용체와 실질적으로 유사한 폴리펩티드를 포함하는 재조합 융합 폴리펩티드가 포함된다. 이들 수용체에는 제한 없이, 하기가 포함된다: TNFR의 양쪽 형태 (p55와 p75로 지칭됨), 인터류킨-1 수용체 (타입 1과 2), 인터류킨-4 수용체, 인터류킨-15 수용체, 인터류킨-17 수용체, 인터류킨-18 수용체, 과립구-대식세포 집락 자극 인자 수용체, 과립구 집락 자극 인자 수용체, 온코스타틴-M과 백혈병 저해 인자에 대한 수용체, NF-카파 B의 수용체 활성자 (RANK), TRAIL에 대한 수용체 (TRAIL 수용체 1, 2, 3, 그리고 4), 그리고 사멸 도메인을 포함하는 수용체, 예를 들면, Fas 또는 아폽토시스-유도 수용체 (AIR).
다른 구체예에서, 폴리펩티드에는 제한 없이, 항체의 Fc 도메인에 융합되는, 분화 항원 (CD 폴리펩티드로 지칭됨) 또는 이들의 리간드, 또는 이들 중에서 어느 한쪽과 실질적으로 유사한 폴리펩티드가 포함된다. 이런 항원은 Leukocyte Typing VI (Proceedings of the VIth International Workshop and Conference, Kishimoto, Kikutani et al., eds., Kobe, Japan, 1996)에서 개시된다. 유사한 CD 폴리펩티드는 후속 공동 연구에서 개시된다. 이런 항원의 실례에는 CD27, CD30, CD39, CD40, 그리고 이들의 리간드 (CD27 리간드, CD30 리간드 등)가 포함된다. 몇몇 CD 항원은 TNF 수용체 패밀리의 구성원인데, 여기에는 41BB 리간드와 OX40 역시 포함된다. 이들 리간드는 종종, 41BB 리간드와 OX40 리간드가 그러한 것처럼, TNF 패밀리의 구성원이다. 따라서 TNF와 TNFR 패밀리의 구성원은 본원에서 설명된 바와 같이 조제될 수 있다.
일정한 구체예에서, 효소적으로 활성 폴리펩티드 또는 이들의 리간드가 본원에서 설명된 조성물과 방법에서 이용될 수 있다. 실례에는 제한 없이, 하기 폴리펩티드 또는 이들의 리간드 중에서 한 가지 또는 이들 중에서 한 가지와 실질적으로 유사한 폴리펩티드의 전부 또는 일부에 융합된 항체의 Fc 도메인을 포함하는 재조합 융합 폴리펩티드가 포함된다: 메탈로프로테이나제-디스인테그린 패밀리 구성원, 다양한 키나아제, 글루코세레브로시다아제, 슈퍼옥시드 디스뮤타아제, 조직 플라스미노겐 활성자, 인자 VIII, 인자 IX, 아포리포단백질 E, 아포리포단백질 A-I, 글로빈, IL-2 길항제, 알파-1 항트립신, TNF-알파 전환 효소, 전술한 임의의 효소에 대한 리간드, 그리고 다수의 다른 효소와 이들의 리간드가 포함된다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물과 방법은 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 뮤린 가변 항체 면역글로불린 도메인에 커플링된 인간 불변 항체 면역글로불린 도메인을 갖는 항체, 및/또는 비-인간 항체, 또는 이들의 단편을 포함하는 조성물을 제조하는데 이용된다. 본 발명의 조성물에서 이용하기 적합한 항체의 특정 실례에는 제한 없이, 상업적으로 가용한 항체, 예를 들면, 무로모납-CD3 (Orthoclone OKT-3?, Ortho Biotech), 압식시맙 (REOPRO?, Lilly), 리툭시맙 (RITUXAN?, IDEC), 다클릭시맙 (ZENAPAX?, Roche Laboratories), 바실릭시맙 (SIMULECT?, Novartis), 인플릭시맙 (REMICADE?, Centocor), 팔리비주맙 (SYNAGIS?, MedImmune), 트라스투주맙 (HERCEPTIN?, Genentech), 겜투주맙 오조가미신 (MYLOTARG™, Wyeth-Ayerst), 그리고 알렘투주맙 (CAMPATH?, Berlex)이 포함된다. 현재, 전술한 항체 각각은 재수화를 요하는 냉동 건조된 분말로서, 또는 투여에 앞서 희석을 요하는 농축물로서 가용하다. 본 발명의 조성물은 장기 보관 동안 활성 성분의 안정성을 보존하면서, 투여에 앞서 임의의 조작, 예를 들면, 재수화 또는 희석에 대한 요구를 회피한다.
특정 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 세포독성 또는 발광 물질에 접합된 항체를 포함하는 폴리펩티드를 보관하는데 이용된다. 이런 물질에는 제한 없이, 하기가 포함된다: 메이탄신 유도체 (가령, DM1); 장독소 (가령, 포도상구균 장독소); 요오드 동위원소 (가령, 요오드-125); 테크네튬 동위원소 (가령, Tc-99m); 시아닌 형광색소 (가령, Cy5.5.18); 그리고 리보솜-비활성 폴리펩티드 (가령, 보우가닌, 젤로닌, 또는 사포린-S6).
본원에서 이용이 고려되는 항체 또는 항체/세포독소 또는 항체/발광단 접합체의 실례에는 제한 없이, 하기 항원 중에서 하나 또는 그 이상을 인식하는 것들이 포함된다: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD14, CD18, CD20, CD22, CD23, CD25, CD33, CD40, CD44, CD52, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD147, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-2 수용체, IL-4 수용체, IL-6 수용체, IL-13 수용체, PDGF-β, VEGF, TGF, TGF-β2, TGF-β1, EGF 수용체, VEGF 수용체, C5 보체, IgE, 종양 항원 CA125, 종양 항원 MUC1, PEM 항원, LCG (이것은 폐암과 관련하여 발현되는 유전자 산물이다), HER-2, 종양-연관된 당단백질 TAG-72, SK-1 항원, 대장 및/또는 췌장 암을 앓는 개체의 혈청 내에 상승된 수준으로 존재하는 종양-연관된 에피토프, 유방, 대장, 편평상피 세포, 전립선, 췌장, 폐, 및/또는 신장 암 세포 및/또는 흑색종, 신경교종, 또는 신경모세포종 세포 상에서 발현된 암-연관된 에피토프 또는 폴리펩티드, TRAIL 수용체 1, 2, 3과 4, 종양의 괴사 중심, 인테그린 알파 4 베타 7, 인테그린 VLA-4, B2 인테그린, TNF-α, 부착 분자 VAP-1, 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 세포내 부착 분자-3 (ICAM-3), 류코인테그린 부착소, 혈소판 당단백질 gp IIb/IIIa, 심장 미오신 중쇄, 부갑상선 호르몬, rNAPc2 (이것은 인자 VIIa-조직 인자의 저해제이다), MHC I, 암배 항원 (CEA), 알파-태아단백질 (AFP), 종양 괴사 인자 (TNF), CTLA-4 (이것은 세포독성 T 림프구-연관된 항원이다), Fc-γ-1 수용체, HLA-DR 10 베타, HLA-DR 항원, L-셀렉틴, IFN-γ, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 바이러스 (HBV), 스트렙토코커스 무탄스 (Streptococcus mutans), 그리고 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus).
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 제한 없이, 항-이디오타입 항체, 또는 적대하는 항-이디오타입 항체: 종양 항원 gp72에 표적화된 항체; 강글리오시드 GD3에 대한 항체; 또는 강글리오시드 GD2에 대한 항체를 비롯한 실질적으로 유사한 폴리펩티드가 이용된다.
다른 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물에 이용되는 Fc 도메인 내포 폴리펩티드는 이러한 폴리펩티드를 발현하는 살아있는 숙주 세포, 예를 들면, 항체의 경우에 하이브리도마, 또는 융합 폴리펩티드 또는 항체의 경우에 폴리펩티드를 생산하도록 유전자 조작된 숙주 세포에 의해 생산된다. 세포를 유전자 조작하여 폴리펩티드를 생산하는 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예로써, Ausubel et al., eds. (1990), Current Protocols in Molecular Biology (Wiley, New York)를 참조한다. 이런 방법은 폴리펩티드를 인코딩하고 이의 발현을 가능하게 하는 핵산을 살아있는 숙주 세포 내로 도입하는 것을 포함한다. 이들 숙주 세포는 제한 없이, 배양 동안 성장된 박테리아 세포, 진균 세포, 또는 동물 세포일 수 있다. 박테리아 숙주 세포에는 제한 없이, 대장균 (Escherichia coli) 세포가 포함된다. 적절한 대장균 (E. coli) 균주의 실례에는 제한 없이, 하기가 포함된다: HB101, DH5α, GM2929, JM109, KW251, NM538, NM539, 그리고 외래 DNA를 개열하지 못하는 임의의 대장균 (E. coli) 균주. 이용될 수 있는 진균 숙주 세포에는 제한 없이, 사카로미세스 세레비지에 (Saccharomyces cerevisiae), 피치아 파스토리스 (Pichia pastoris) 및 아스페르길루스 (Aspergillus) 세포가 포함된다. 이용될 수 있는 동물 세포주의 몇몇 실례는 CHO, VERO, BHK, HeLa, Cos, MDCK, 293, 3T3, 그리고 W138이다. 새로운 동물 세포주는 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용하여 확립될 수 있다 (가령, 형질전환, 바이러스 감염, 및/또는 선별에 의해). 선택적으로, 폴리펩티드는 숙주 세포에 의해 배지 내로 분비될 수 있다.
일정한 구체예에서, 발현된 Fc 도메인 내포 폴리펩티드는 임의의 표준 방법에 의해 정제된다. Fc 도메인 내포 폴리펩티드가 세포내 생산될 때, 미립자 잔해는 예로써, 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다. 폴리펩티드가 배지 내로 분비될 때, 이런 발현 시스템으로부터 상층액은 먼저, 표준 폴리펩티드 농축 필터를 이용하여 농축될 수 있다. 또한, 프로테아제 저해제가 단백분해를 저해하기 위해 첨가될 수 있고, 그리고 항생제가 미생물의 성장을 예방하기 위해 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, Fc 도메인 내포 폴리펩티드는 예로써, 히드록시아파티트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 그리고 친화성 크로마토그래피, 및/또는 공지되거나 아직 발견되지 않은 정제 기술의 임의의 조합을 이용하여 정제된다. 가령, 단백질 A가 인간 감마 1, 감마 2, 또는 감마 4 중쇄에 기초된 Fc 도메인 내포 폴리펩티드를 정제하는데 이용될 수 있다 (Lindmark et al., 1983, J. Immunol. Meth. 62:1-13). 단백질 G는 모든 생쥐 이소타입 및 인간 감마 3에 대해 권장된다 (Guss et al., 1986, EMBO J. 5:1567-1575).
폴리펩티드 정제를 위한 다른 기술, 예를 들면, 이온-교환 칼럼에서 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상에서 크로마토그래피, 헤파린 SEPHAROSET™ 상에서 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지 (가령, 폴리아스파르틱산 칼럼) 상에서 크로마토그래피, 크로마토포커싱 (chromatofocusing), SDS-PAGE, 그리고 암모늄 황산염 침전 역시 필요에 따라 활용될 수 있다. 기타 폴리펩티드 정제 기술/방법이 이용될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 전술한 정제된 폴리펩티드 이외에, 완충액, 염 (가령, NaCl), 그리고 추가의 부형제 (가령, 수크로오스)를 합동함으로써 제조된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 1 mM 이하 L-아르기닌을 포함하고, 반면 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 아르기닌 (가령, L-아르기닌)이 없거나 또는 실질적으로 없다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 조성물 내에 포함되는 다양한 요소의 합동은 임의의 적절한 순서로 실행될 수 있다, 다시 말하면, 완충액이 최초에, 중간에 또는 마지막에 첨가될 수 있고, 그리고 토니시티 조절제 역시 최초에, 중간에 또는 마지막에 첨가될 수 있다. 또한, 이들 화학물질 중에서 일부는 일정한 조합에서 양립하지 않을 수 있고, 그리고 따라서, 유사한 성질을 갖지만 관련된 혼합물에서 양립하는 상이한 화학물질로 쉽게 대체되는 것으로 당업자에 의해 이해된다.
집합 저해제는 부적절한 또는 원치 않는 3원 또는 4원 복합체로 결합하는 폴리펩티드의 경향을 감소시킨다. 놀랍게도, 본 발명자들은 Fc 내포 폴리펩티드를 포함하는 조성물에서 염을 증가시키고 완충능을 감소시킴으로써, 유리 아미노산 (가령, 아르기닌, 리신, 글리신)의 추가가 필요하지 않다는 것을 발견하였다. 아르기닌-없는 조성물 내에서 폴리펩티드는 활성 (효과적인) 상태로 남아있고, 그리고 적어도 24개월 동안 보관될 수 있다. 일정한 구체예에서, 염 농도는 100 mM 이상이고, 반면 다른 구체예에서, 염 농도는 약 140 mM, 또는 그 이상이다. 본원에서 이용된 염에는 제한 없이, 염화나트륨 (NaCl), 염화칼륨 (KCl), 나트륨 구연산염 (Na3C6H5O7ㆍ2H2O), 마그네슘 황산염 (MGSO4), 염화칼슘 (CaCl), 나트륨 하이포아염소산염 (NaClO), 나트륨 질산염 (NaNO3), 황화수은 (HgS), 나트륨 크롬산염 (Na2CrO4) 및 이산화마그네슘 (MgO2)이 포함될 수 있다. 염은 예로써, 아르기닌 (가령, L-아르기닌)의 부재에서, 조성물의 등장성과 열 안정성 둘 모두를 유지시킨다.
완충 작용제는 pH를 원하는 범위에서 유지시키고, 그리고 본원에서 설명된 조성물에서 이용하기 적합한 완충액에는 제한 없이, 히스티딘, 칼륨 인산염, 나트륨 또는 칼륨 구연산염, 말레산, 암모늄 아세트산염, 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄 (트리스), 다양한 형태의 아세트산염 및 디에탄올아민이 포함된다. 일정한 구체예에서, 완충액은 나트륨 인산염인데, 그 이유는 이의 완충능이 pH 6.2에 있거나 또는 pH 6.2에 가깝기 때문이다. 일부 구체예에서, 조성물 내에 완충액의 농도는 약 25 mM, 또는 그 이하이다. 일부 구체예에서, 완충액의 농도는 25 mM이다. 특정 구체예에서, 완충액의 농도는 약 10 mM, 또는 그 이하이다. 일부 구체예에서, 완충액의 농도는 10 mM이다. 완충액은 당분야에 널리 공지되어 있고, 공지된 방법에 의해 제조되고, 그리고 상업적 공급업체로부터 구입가능하다.
조성물의 pH가 생리학적 수준에서 또는 생리학적 수준에 가깝게 설정될 때, 투여 시에 개체의 편안이 극대화된다. 일정한 구체예에서, pH는 약 5.8 내지 8.4이다. 다른 구체예에서, pH는 약 6.2 내지 7.4이다. pH는 특정 조성물에서 폴리펩티드의 안정성과 용해성을 극대화시키기 위해 필요에 따라 조정될 수 있고, 그리고 따라서, 생리학적 범위를 벗어나지만 개체가 여전히 견딜 수 있는 pH는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다.
일정한 구체예에서, 용해 상태에서 (또한, 건조된 또는 냉동된 형태에서) 폴리펩티드를 안정화시키는, 화학 첨가제, 보조-용질, 또는 보조-용매로 지칭되는 부형제가 조성물에 첨가된다. 실례에는 당/폴리올, 예를 들면: 수크로오스, 락토오스, 글리세롤, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말토오스, 이노시톨, 트레할로스, 글루코오스; 중합체, 예를 들면: 혈청 알부민 (소 혈청 알부민 (BSA), 인간 SA 또는 재조합 HA), 덱스트란, PVA, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리에틸렌이민, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC); 비-수성 용매, 예를 들면: 다가 알코올, (가령, PEG, 에틸렌 글리콜 및 글리세롤) 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 디메틸포름아미드 (DMF); 아미노산, 예를 들면: 프롤린, L-세린, 나트륨 글루타민산, 알라닌, 글리신, 리신 염산염, 사르코신 및 감마-아미노부티르산; 계면활성제, 예를 들면: TWEEN-80™ (폴리소르베이트 80), TWEEN-20™ (폴리소르베이트 20), SDS, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 공중합체; 그리고 기타 부형제, 예를 들면: 칼륨 인산염, 나트륨 아세트산염, 암모늄 황산염, 마그네슘 황산염, 나트륨 황산염, 트리메틸아민 N-산화물, 베타인, 금속 이온 (가령, 아연, 구리, 칼슘, 망간, 그리고 마그네슘), CHAPS, 모노라우레이트, 2-O-베타-만노글리세르산 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물 내에 하나 또는 그 이상의 부형제의 농도는 약 0.001 내지 5 중량 퍼센트이고, 반면 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 부형제의 농도는 약 0.1 내지 2 중량 퍼센트이다. 부형제는 당분야에 널리 공지되어 있고, 공지된 방법에 의해 제조되고, 그리고 상업적 공급업체로부터 구입가능하다. 일부 구체예에서, 부형제는 수크로오스이다. 다른 구체예에서, 수크로오스는 조성물 내에 약 1 퍼센트의 농도에서 존재한다.
특정 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0에서, 약 25 내지 약 50 mg TNFR:Fc (가령, 에타네르셉트), 약 10 mM 내지 약 50 mM 나트륨 인산염 (가령, 일염기성 및/또는 이염기성), 약 0.75% 내지 약 1.25% 수크로오스, 약 50 mM 내지 약 150 mM NaCl을 포함한다 (또는 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성된다).
다른 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 약 pH 6.2에서, 약 50 mg/ml TNFR:Fc, 약 10 mM 나트륨 인산염, 약 140 mM 염화나트륨, 그리고 약 1% 수크로오스를 포함한다 (또는 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성된다).
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물의 치료 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제시되고, 여기서 개체는 조성물 내에 Fc 도메인 내포 폴리펩티드로 유익하게 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 앓는다. 일부 구체예에서, Fc 도메인 내포 폴리펩티드는 조성물로 치료되는 개체와 동일한 종의 개체로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 개체는 치료가 필요한 인간이다. 조성물의 Fc 도메인 내포 폴리펩티드가 TNFR:Fc일 때, 치료될 수 있는 질환 또는 장애의 실례에는 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 베게너병 (육아종증), 크론병 (또는 염증성 장 질환), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), C형 간염, 자궁내막증, 천식, 악액질, 건선, 그리고 아토피성 피부염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. TNFR:Fc로 치료될 수 있는 추가의 질환 또는 장애에는 WO 00/62790, WO 01/62272 및 U.S. Patent Application No. 2001/0021380에서 기술된 것들이 포함된다.
다른 양상에서, 활성 성분, 예를 들면, Fc 도메인 내포 폴리펩티드가 액체 (또는 냉동) 상태에서 보관의 경과 동안 안정되도록 향상된 장기 보관을 갖는 폴리펩티드 조성물이 본원에서 제시된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "장기" 보관은 조성물이 3개월 또는 그 이상, 6개월 또는 그 이상, 또는 1년, 또는 2년 또는 그 이상 동안 보관될 수 있다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 장기 보관은 또한, 조성물이 2-8℃에서 액체로서 보관되거나 또는 예로써, -20℃ 또는 이보다 차가운 온도에서 냉동된다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 일정한 구체예에서, 조성물은 1회 이상 냉동되고 해동될 수 있다. 장기 보관에 대하여 용어 "안정된"은 조성물의 활성 폴리펩티드가 활성의 20%, 또는 15%, 또는 심지어 10% 이상을 상실하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 구체예에서, 조성물의 활성 폴리펩티드는 보관의 시작 시점에서 조성물의 활성에 비하여, 활성의 5% 이상을 상실하지 않는다. 조성물의 안정성은 효능, 외관, 농도, pH, 그리고 산화에 기초하여 평가될 수 있고, 그리고 예로써, 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC), 모세관 전기영동-나트륨 도데실 황산염 (CE-SDS), 높은 정확도 (HIAC) 액체 입자 계수기, 및/또는 등전위 초점을 이용하여 평가될 수 있다. 기타 단백질 안정성 검정은 당분야에 공지되어 있고 본원에서 이용될 수 있다.
조성물의 Fc 도메인-내포 폴리펩티드의 적절한 용량, 또는 치료 효과량은 치료되는 질환, 질환의 심각도, 이전 요법, 그리고 개체의 병력 및 치료제에 대한 반응에 좌우될 것이다. 적절한 분량은 한 번에 또는 일련의 투여를 거쳐 개체에 투여될 수 있도록 담당 의사의 판단에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 단일 치료제로서, 또는 필요에 따라 추가의 치료제와 공동으로 투여될 수 있다.
일정한 구체예에서, 성인 분량 (adult dose)당 효과적인 Fc 도메인 내포 폴리펩티드 양은 약 1-500 mg/m2, 또는 약 1-200 mg/m2, 또는 약 1-40 mg/m2 또는 약 5-25 mg/m2의 범위에서 변한다. 대안으로, 플랫 분량 (flat dose)이 투여될 수 있는데, 이의 양은 2-500 mg/분량, 2-100 mg/분량 또는 약 10-80 mg/분량의 범위에서 변할 수 있다. 분량이 주 1회 이상 투여되면, 예시적인 분량 범위는 전술한 분량 범위와 동일하거나 이보다 적고, 그리고 바람직하게는 25-100 mg/분량의 분량당 범위에서 주 2회 또는 그 이상 투여된다. 다른 구체예에서, 주사에 의한 투여를 위한 허용되는 분량은 80-100 mg/분량을 내포하거나, 또는 대안으로, 80 mg/분량을 내포한다. 분량은 격주, 매주, 또는 여러 주 (가령, 2 내지 8주)의 간격을 두고 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, TNFR:Fc (에타네르셉트)는 25 mg에서 단일 피하 (SC) 주사에 의해 투여된다. 다른 투여 루트가 고려된다.
많은 경우에, 개체의 질환에서 향상은 비록 더욱 긴 기간 동안 치료가 원하는 정도의 향상을 유도하는데 필요할 수도 있지만, 적어도 3주의 기간에 걸쳐 주 1회 내지 3회, 약 100 mg까지의 조성물의 분량에 의해 달성될 것이다. 불치성 만성 질환의 경우에, 섭생은 무한히 지속될 수 있다. 소아 개체 (4-17세)의 경우에, 적절한 섭생은 주 1회 또는 그 이상 투여된, 본 발명의 폴리펩티드의 0.4 mg/kg 내지 5 mg/kg의 분량을 수반한다.
다른 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 벌크 제제에서 제조되고, 그리고 따라서, 조성물의 요소는 투여를 위해 요구되는 것보다 많고 투여에 앞서 적절하게 희석되도록 조정된다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 비경구, 예를 들면, 피하, 근육내, 정맥내, 복막내, 뇌척수내, 관절내, 활액내, 및/또는 척추강내 투여된다. 비경구 투여는 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의해 달성될 수 있다. 주사용 조성물은 보존제가 첨가된 단위 제형 (unit dosage form), 예를 들면, 앰플 또는 다중-분량 용기에 담겨 제공될 수 있다. 이에 더하여, 다양한 최신 약물 전달 접근법이 개발되었고, 그리고 본 발명의 조성물은 이들 새로운 방법, 예를 들면, Inject-ease™, GENJECT™, 주입기 펜, 예를 들면, GENPEN™, 그리고 바늘 없는 장치, 예를 들면, MEDIJECTOR™ 및 BIOJECTOR™을 이용한 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물은 또한, 아직 발견되지 않은 투여 방법을 위해 개조될 수 있다. Langer, 1990, Science, 249:1527-1533을 참조한다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 데포 제조물로서 조제된다. 이런 장기 작용 조성물은 이식 (가령, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서 예로써, 조성물은 적절한 중합성 또는 소수성 물질 (가령, 허용되는 오일에서 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지에 의해, 또는 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 변형될 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 활성 성분을 내포하는 하나 또는 그 이상의 단위 제형을 내포할 수 있는 바이알, 팩 또는 디스펜서 장치에 담겨 제공된다. 일부 구체예에서, 디스펜서 장치는 주사를 위해 준비된 액체 조성물의 단일 분량을 갖는 주사기를 포함한다. 주사기는 투여를 위한 설명서를 동반할 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명의 수성 조성물을 내포하는 키트 또는 용기가 본원에서 제시된다. 수성 조성물 내에 폴리펩티드의 농도는 넓은 범위에서 변할 수 있다. 일정한 구체예에서, 이것은 약 0.05 내지 약 20,000 마이크로그램/밀리리터 (μg/ml)의 수성 조성물의 범위에서 변한다. 키트는 또한, 사용 설명서를 동반할 수 있다.
조성물은 하기의 무제한적 실시예에 의해 더욱 설명된다.
실시예
실시예 1: 안정된 폴리펩티드 조성물의 한 구체예:
에타네르셉트 조성물.
성분 기능 제형의 mL당 양 등급
에타네르셉트 활성 성분 50 mg N/A
나트륨 인산염, 이염기성,
7수화물		 완충액 0.67 mg

10 mM		 USP
나트륨 인산염, 일염기성,
일수화물		 완충액 1.04 mg USP
염화나트륨 (NaCl) 안정제 8.18 mg 140 mM USP/Ph.Eur.
수크로오스 안정제 0.01 mg 1% NF/Ph.Eur.
물
(주사용)		 용매 충분히 (Q.S.) USP/Ph.Eur.
실시예 2: -70℃에서 폴리펩티드 조성물에 대한 안정성 데이터:
-70℃ 에서 에타네르셉트에 대한 안정성 데이터 .
시점 (개월)
검사 방법 예상 결과/범위 최초 1 3 6
외관 색채 < Y3,
투명도 < 80NTU,
보고 (FIO)
가시적 입자		 Y7-Y6
3-6NTU		 Y7-Y6
0-3NTU		 Y7-Y6
3-6NTU		 Y7-Y6
3-6NTU
UV에 의한
단백질 농도 		45.0 내지 55.0 mg/mL 48.2 49.4 51.5 51.0
크기 배제
크로마토그래피
(SEC)		 보고 % HMW,
예상 결과는
≤ 5.0% HMW이다		 1.2 1.1 1.1 1.2
실시예 3: 5 ± 3℃에서 폴리펩티드 조성물에 대한 안정성 데이터:
5 ± 3℃에서 에타네르셉트에 대한 안정성 데이터
시점 (개월)
검사 방법 예상 결과/범위 최초 1 3 6
외관 색채 < Y3,
투명도 < 80NTU,
보고 (FIO)
가시적 입자		 W-Y7
3-6NTU
입자		 Y7-Y6
W-3NTU
입자		 Y7-Y6
6-18NTU
입자		 Y7-Y6
3-6NTU
입자
UV에 의한
단백질 농도 		45.0 내지 55.0 mg/mL 47.8 49.3 51.3 50.0
크기 배제
크로마토그래피
(SEC)		 보고 % HMW,
예상 결과는
≤ 5.0% HMW이다		 1.2 1.3 1.3 1.6

미립자
 보고 결과
≥ 10 μm		 460 435 135 180
보고 결과
≥ 25 μm		 110 25 55 25
등가물 및 범위
당업자는 본원에서 설명된 특정 구체예에 대한 많은 등가물을 단지 일과적인 실험을 이용하여 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명에 한정되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구항에서 진술된 바와 같다.
청구항에서, 관사, 예를 들면, 부정 관사 및 정관사는 달리 지시되거나 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않으면, 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다. 한 그룹의 하나 또는 그 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 상세한 설명은 달리 지시되거나 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않으면, 그룹 구성원 중에서 하나, 하나 이상, 또는 모두가 소정의 산물 또는 공정 내에 존재하거나, 소정의 산물 또는 공정에서 이용되거나, 또는 소정의 산물 또는 공정에 달리 관련되면, 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확하게 한 구성원이 소정의 산물 또는 공정 내에 존재하거나, 소정의 산물 또는 공정에서 이용되거나, 또는 소정의 산물 또는 공정에 달리 관련되는 구체예를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원 중에서 하나 이상, 또는 모두가 소정의 산물 또는 공정 내에 존재하거나, 소정의 산물 또는 공정에서 이용되거나, 또는 소정의 산물 또는 공정에 달리 관련되는 구체예를 포함한다. 게다가, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 열거된 청구항로부터 하나 또는 그 이상의 한정, 원소, 조항, 서술 용어 등이 다른 청구항 내로 도입된 모든 변이, 조합, 그리고 변경을 포함하는 것으로 이해된다. 가령, 다른 청구항에 종속하는 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속하는 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 또는 그 이상의 한정을 포함하도록 변경될 수 있다.
원소가 예로써, 마쿠쉬 그룹 형식 (Markush group format)에서 목록으로 제공되는 경우에, 이들 원소의 각 하위그룹 역시 개시되고, 그리고 임의의 원소(들)가 상기 그룹으로부터 제거될 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 양상이 특정한 원소, 특질 등을 포함하는 것으로 지칭되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 양상의 일정한 구체예는 이런 원소, 특질 등으로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성되는 것으로 이해되어야 한다. 간편함을 위하여, 이들 구체예는 본원에서 구체적으로 진술되지 않았다. 또한, 주목할 점은 용어 "포함하는"이 개방적인 것으로 의도되고, 그리고 추가의 원소 또는 단계의 포함을 허용한다는 것이다.
범위가 주어지는 경우에, 종점이 포함된다. 게다가, 달리 지시되거나, 또는 문맥으로부터 또는 당업자의 이해로부터 달리 명백하지 않으면, 범위로서 표시되는 값은 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않으면, 상기 범위의 하한의 단위의 10분의 1까지, 본 발명의 상이한 구체예에서 규정된 범위 내에 임의의 특정 값 또는 하위-범위를 취할 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용되는 오차 범위 이내를 의미할 수 있는데, 이것은 값이 어떻게 측정되거나 결정되는 지, 예를 들면, 측정 시스템의 한정에 부분적으로 좌우될 것이다. 가령, "약"은 당분야의 관례에 따라, 1 또는 1 이상 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안으로, "약"은 소정의 값의 20%까지, 10%까지, 5%까지, 또는 1%까지의 범위를 의미할 수 있다. 대안으로, 상기 용어는 값의 1 크기 자릿수 (order of magnitude), 예를 들면, 5-배 이내, 또는 2-배 이내를 의미할 수 있다. 특정 값이 출원 및 청구항에서 기재되는 경우에, 달리 규정되지 않으면, 용어 "약"은 특정 값에 대한 허용되는 오차 범위 이내를 의미하는 것으로 가정된다.
이에 더하여, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 구체예는 하나 또는 그 이상의 청구항으로부터 명시적으로 배제되는 것으로 이해된다. 이런 구체예가 당업자에게 알려져 있는 것으로 간주되기 때문에, 이들은 배제가 본원에서 명시적으로 진술되지 않는 경우에도 배제된다. 본 발명의 방법의 임의의 특정 구체예는 선행 기술의 존재와 관련되는 지의 여부에 상관없이, 여타의 이유로 하나 또는 그 이상의 청구항으로부터 배제될 수 있다.

Claims (53)

  1. 하기를 포함하는 조성물:
    인간 IgG1의 Fc 영역에 융합된 인간 p75 종양 괴사 인자 수용체의 세포외 리간드-결합 부분인 단리된 폴리펩티드; 그리고
    단리된 폴리펩티드의 집합을 예방하고, 따라서 조성물을 안정화시키는데 충분한 양으로 염,
    여기서 조성물은 L-아르기닌을 1 mM 이하의 농도에서 포함한다.
  2. 청구항 1에 있어서, 조성물은 L-아르기닌을 0.1 mM 이하의 농도에서 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 조성물은 L-아르기닌을 0.01 mM 이하의 농도에서 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 조성물은 L-아르기닌을 0.001 mM 이하의 농도에서 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 조성물은 L-아르기닌이 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단리된 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, 단리된 폴리펩티드는 에타네르셉트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 조성물은 수성 완충액을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 수성 완충액은 나트륨 인산염, 히스티딘, 칼륨 인산염, 나트륨 또는 칼륨 구연산염, 말레산, 암모늄 아세트산염, 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄 (트리스), 아세트산염, 디에탄올아민 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 청구항 8 또는 9에 있어서, 수성 완충액은 약 1 mM 내지 약 15 mM의 농도에서 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 청구항 1 내지 10중 어느 한 항에 있어서, 염은 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 청구항 1 내지 11중 어느 한 항에 있어서, 염은 약 120 mM 내지 약 150 mM의 농도에서 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 청구항 1 내지 12중 어느 한 항에 있어서, 부형제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 청구항 1 내지 13중 어느 한 항에 있어서, 부형제는 수크로오스, 락토오스, 글리세롤, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말토오스, 이노시톨, 트레할로스, 글루코오스, 소 혈청 알부민 (BSA), 인간 SA 또는 재조합 HA, 덱스트란, PVA, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리에틸렌이민, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 프롤린, L-세린, 나트륨 글루타민산, 알라닌, 글리신, 리신 염산염, 사르코신, 감마-아미노부티르산, Tween-20, Tween-80, SDS, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 공중합체, 칼륨 인산염, 나트륨 아세트산염, 암모늄 황산염, 마그네슘 황산염, 나트륨 황산염, 트리메틸아민 N-산화물, 베타인, 아연 이온, 구리 이온, 칼슘 이온, 망간 이온, 마그네슘 이온, CHAPS, 수크로오스 모노라우레이트, 2-O-베타-만노글리세르산 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 청구항 1 내지 14중 어느 한 항에 있어서, 부형제는 수크로오스인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 청구항 1 내지 15중 어느 한 항에 있어서, 부형제는 약 0.5% 내지 약 1.5%의 농도에서 수크로오스인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 청구항 1 내지 16중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH는 약 5.5 내지 약 7.8인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 청구항 1에 있어서, 50 mg/ml 에타네르셉트, 약 10 mM 나트륨 인산염, 약 140 mM 염화나트륨, 그리고 약 1% 수크로오스를 포함하고, 여기서 조성물의 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 청구항 1 내지 18중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 적어도 24개월의 상업적으로 실용적인 보관 수명을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 청구항 1 내지 19중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 피하 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 청구항 1 내지 20중 어느 한 항에 있어서, 단리된 폴리펩티드는 정제된 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 청구항 1 내지 21중 어느 한 항에 있어서, 조성물 멸균된 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 하기를 포함하는 조성물:
    인간 IgG1의 Fc 영역에 융합된 인간 p75 종양 괴사 인자 수용체의 세포외 리간드-결합 부분인 단리된 폴리펩티드;
    25 mM 이하의 농도에서 수성 완충액; 그리고
    100 mM 이상의 농도에서 염,
    여기서 조성물은 L-아르기닌을 1 mM 이하의 농도에서 포함한다.
  24. 청구항 23에 있어서, 조성물은 L-아르기닌을 0.1 mM 이하의 농도에서 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 청구항 24에 있어서, 조성물은 L-아르기닌을 0.01 mM 이하의 농도에서 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 청구항 25에 있어서, 조성물은 L-아르기닌을 0.001 mM 이하의 농도에서 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 청구항 26에 있어서, 조성물은 L-아르기닌이 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 하기로 본질적으로 구성되는 조성물:
    인간 IgG1의 Fc 영역에 융합된 인간 p75 종양 괴사 인자 수용체의 세포외 리간드-결합 부분인 단리된 폴리펩티드;
    약 10 mM의 농도에서 수성 완충액;
    약 140 mM의 농도에서 염; 그리고
    수크로오스.
  29. 청구항 28에 있어서, 단리된 폴리펩티드는 50 mg/mL의 농도에서 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 청구항 28 또는 29에 있어서, 폴리펩티드는 에타네르셉트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 하기를 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    인간 IgG1의 Fc 영역에 융합된 인간 p75 종양 괴사 인자 수용체의 세포외 리간드-결합 부분인 단리된 폴리펩티드;
    수성 완충액; 그리고
    폴리펩티드의 집합을 예방하고, 따라서 조성물을 안정화시키는데 충분한 양으로 염,
    여기서 조성물은 L-아르기닌을 1 mM 이하의 농도에서 포함한다.
  32. 청구항 31에 있어서, 조성물은 L-아르기닌을 0.1 mM 이하의 농도에서 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 조성물은 L-아르기닌을 0.01 mM 이하의 농도에서 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 조성물은 L-아르기닌을 0.001 mM 이하의 농도에서 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 조성물은 L-아르기닌이 없는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 청구항 31 내지 35중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단리된 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 청구항 31 내지 36중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 에타네르셉트인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 청구항 31 내지 37중 어느 한 항에 있어서, 수성 완충액은 나트륨 인산염, 히스티딘, 칼륨 인산염, 나트륨 또는 칼륨 구연산염, 말레산, 암모늄 아세트산염, 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄 (트리스), 아세트산염, 디에탄올아민 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 청구항 31 내지 38중 어느 한 항에 있어서, 수성 완충액은 약 1 mM 내지 약 15 mM의 농도에서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 청구항 31 내지 39중 어느 한 항에 있어서, 염은 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 청구항 31 내지 40중 어느 한 항에 있어서, 염은 약 120 mM 내지 약 150 mM의 농도에서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 청구항 31 내지 41중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 부형제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 청구항 42에 있어서, 부형제는 수크로오스, 락토오스, 글리세롤, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말토오스, 이노시톨, 트레할로스, 글루코오스, 소 혈청 알부민 (BSC), 인간 SC 또는 재조합 HC, 덱스트란, PVC, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리에틸렌이민, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 프롤린, L-세린, 나트륨 글루타민산, 알라닌, 글리신, 리신 염산염, 사르코신, 감마-아미노부티르산, Tween-20, Tween-80, SDS, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 공중합체, 칼륨 인산염, 나트륨 아세트산염, 암모늄 황산염, 마그네슘 황산염, 나트륨 황산염, 트리메틸아민 N-산화물, 베타인, 아연 이온, 구리 이온, 칼슘 이온, 망간 이온, 마그네슘 이온, CHCPS, 수크로오스 모노라우레이트, 2-O-베타-만노글리세르산 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 청구항 42 또는 43에 있어서, 부형제는 수크로오스인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 부형제는 약 0.5% 내지 약 1.5%의 농도에서 수크로오스인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 청구항 31 내지 45중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH는 약 5.5 내지 약 7.8인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 청구항 31에 있어서, 조성물은 50 mg/ml 에타네르셉트, 약 10 mM 나트륨 인산염, 약 140 mM 염화나트륨, 그리고 약 1% 수크로오스를 포함하고, 여기서 방법의 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 청구항 31 내지 47중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 적어도 24개월의 상업적으로 실용적인 보관 수명을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 청구항 31 내지 48중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 피하 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 청구항 31 내지 49중 어느 한 항에 있어서, 단리된 폴리펩티드는 정제된 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 청구항 31 내지 50중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 멸균된 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 청구항 31 내지 51중 어느 한 항에 있어서, 개체는 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 베게너병 (육아종증), 크론병 (또는 염증성 장 질환), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), C형 간염, 자궁내막증, 천식, 악액질, 건선, 또는 아토피성 피부염에서 선택되는 질환 또는 장애로 진단되는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 청구항 52에 있어서, 조성물은 질환 또는 장애를 치료하는데 충분한 양으로 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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