MX2014000093A - Composiciones del polipéptido de fusión tnfr: fc exentas de argina y métodos de uso. - Google Patents

Composiciones del polipéptido de fusión tnfr: fc exentas de argina y métodos de uso.

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Abstract

Aspectos de la invención que están dirigidos a composiciones que contienen polipéptidos exentos de arginina, y a los métodos para tratar trastornos asociados con la inflamación o la respuesta inmune; en particular, el polipéptido es etanercept.

Description

COMPOSICIONES DEL POLIPÉPTIDO DE FUSIÓN TNFR: FC EXENTAS DE ARGININA Y MÉTODOS DE USO SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio según el apartado 1 19(e) del Artículo 35 de Código de Comercio de los E.U.A. de la solicitud provisional con número 61/504,1 10 presentada el 1 de julio de 201 1 , el contenido de la cual se incorpora por la presente por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Determinados aspectos de la invención se refieren a composiciones terapéuticas basadas en polipéptido.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las preparaciones terapéuticas basadas en polipéptidos se almacenan a menudo antes del uso. Los polipéptidos, sin embargo, son inestables si se almacenan en forma acuosa durante largos periodos de tiempo, particularmente, en ausencia de un agente estabilizante tal como arginina. Una alternativa que se basa en el almacenamiento acuoso es preparar una forma liofilizada seca de un polipéptido, aunque la reconstitución de un polipéptido seco con frecuencia tiene como resultado una agregación o desnaturalización.
BREVE DESCIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En algunas modalidades, se proporcionan composiciones de polipéptido exentas de arginina. Se han identificado formulaciones para preparar disoluciones de polipéptido exentas de arginina que sean estables durante un largo periodo de tiempo. Estas formulaciones tienen algunos beneficios con respecto a las disoluciones estabilizadas con arginina, incluyendo un coste reducido y una menor incidencia de efectos secundarios asociados con la presencia de arginina. De forma sorprendente, se puede estabilizar una preparación de polipéptido acuoso mediante el uso de una concentración salina relativamente elevada en ausencia de arginina o de otro aminoácido estabilizante (por ejemplo, lisina o glicina u otro aminoácido estabilizante, por ejemplo, uno que tenga una carga positiva).
Algunas modalidades, que se proporcionan en el presente documento consisten en composiciones que comprenden (o que consisten, o que consisten esencialmente de): un polipéptido aislado (por ejemplo, un polipéptido terapéutico, que comprende por ejemplo un dominio de inmunoglobulina); y una sal en una cantidad suficiente para evitar la agregación del polipéptido, estabilizando de esta forma la composición (por ejemplo, en ausencia de arginina u otro aminoácido añadido). En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas en el presente documento son composiciones acuosas (por ejemplo, disoluciones acuosas). En algunas modalidades, el polipéptido y la sal se proporcionan en agua sin ningún regulador de pH. En algunas modalidades, la composición comprende un regulador de pH acuoso u otro disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico). En algunas modalidades, se incluyen uno o más excipientes.
En algunas modalidades, los aspectos de ia invención se refieren a composiciones de polipéptido exentas de arginina que comprende un polipéptido aislado que incluye una región Fe de una inmunoglobulina humana {por ejemplo, lgG1 ). En algunas modalidades, los aspectos de la invención se refieren a composiciones de polipéptido exentas de arginina que comprenden un polipéptido aislado que incluye una porción de unión a un ligando extracelular de un factor de necrosis tumoral p75 humano (TNF). En algunas modalidades, los aspectos de la invención se refieren a composiciones de polipéptido exentas de arginina que comprenden un polipéptido aislado que es una porción de unión a un ligando extracelular de un receptor del factor de necrosis tumoral p75 humano (TNF) fusionado a la región Fe región de una lgG1 humana.
En algunos aspectos, se proporcionan en el presente documento composiciones que comprenden (o que consisten, o que consisten esencialmente de): un polipéptido aislado que es una porción de unión a un ligando extracelular de un receptor del factor de necrosis tumoral p75 humano fusionado a la región Fe de una lgG1 humana; y una sal en una cantidad suficiente para evitar la agregación del polipéptido, estabilizando de esta forma la composición (por ejemplo, en ausencia de arginina u otro aminoácido añadido). En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas en el presente documento son composiciones acuosas (por ejemplo, disoluciones acuosas). En algunas modalidades, la proteína y la sal se proporcionan en agua sin un regulador de pH. En algunas modalidades, la composición comprende un regulador de pH acuoso u otro disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico). En algunas modalidades, se incluyen uno o más excipientes.
En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos que comprenden combinar un polipéptido aislado que es una porción de unión a un ligando extracelular de un receptor del factor de necrosis tumoral p75 humano fusionado a la región Fe de una lgG1 humana; un regulador de pH acuoso; y una sal en cantidad suficiente para evitar la agregación del polipéptido, formulando de esta forma una composición estable.
En otros aspectos adicionales, se proporcionan en el presente documento métodos que comprenden administrar a un individuo una composición, que comprende: un polipéptido aislado que es una porción de unión a un ligando extracelular de un receptor del factor de necrosis tumoral p75 humano fusionado a la región Fe de una lgG1 humana; un regulador de pH acuoso; y una sal en una cantidad suficiente para evitar la agregación del polipéptido aislado, estabilizando de esta forma la composición.
En algunas modalidades, la composición contiene menos de 10 mM de aminoácidos libres (por ejemplo, arginina, lisina y/o glicina). En algunas modalidades, la composición contiene menos de 1 mM de aminoácidos libres. En algunas modalidades, la composición contiene menos de 1 mM de arginina. En algunas modalidades, la composición contiene menos de 0.5 mM de arginina. En algunas modalidades, la composición contiene menos de 0.1 mM, menos de 0.05 mM, menos de 0.01 mM, menos de 0.005 mM o menos de 0.001 mM de arginina. En algunas modalidades, la composición no contiene aminoácidos libres. En algunas modalidades, la composición está sustancialmente exenta de arginina. El polipéptido aislado de una cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento puede comprender, como parte de su secuencia de aminoácidos, restos del aminoácido arginina. Los restos de arginina que, junto con otros restos de aminoácidos, forman la secuencia de aminoácidos de una proteína y no se consideran aminoácidos "libres". De esta manera, una composición que "no contiene aminoácidos" se refiere a una composición que no contiene aminoácidos libres, pero que puede contener un polipéptido aislado que tiene restos del aminoácido arginina como parte de su secuencia de aminoácidos.
En determinadas modalidades, las composiciones descritas en el presente documento comprenden aproximadamente de 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml del polipéptido aislado. En algunas modalidades, el polipéptido aislado es etanercept.
En algunas modalidades, el regulador de pH acuoso está a una concentración de menos de 100 mM, menos de 50 mM, o menos de 25 mM. En determinadas modalidades, el regulador de pH acuoso está a una concentración de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 15 mM. En algunas modalidades, el regulador de pH acuoso está a una concentración de aproximadamente 1 mM. En algunas modalidades, el regulador de pH acuoso está a una concentración de menos de 1 mM, menos de 0.5 mM, menos de 0.25 mM, menos de 0.1 mM, menos de 0.05 mM, o menos de 0.01 mM. En algunas modalidades, el regulador de pH acuoso es fosfato de sodio, histidina, fosfato de potasio, citrato de sodio o de potasio, ácido maleico, acetato de amonio, tris-(hidroximetil)-aminometano (tris), acetato, dietanolamina o una de sus combinaciones. Sin embargo, se pueden usar otros reguladores de pH (por ejemplo, en bajas cantidades) ya que los aspectos de la invención no están limitados a este respecto). En algunas modalidades, las composiciones descritas en el presente documento no contienen un regulador de pH acuoso. En dichas modalidades, las proteínas de la composición son autotamponantes, por ejemplo, las proteínas moderadamente concentradas pueden ser autotamponantes (por ejemplo, en una disolución acuosa sin regulador de pH añadido).
En algunas modalidades, la sal está presente a una concentración por encima de 50 mM, o por encima de 100 mM. En algunas modalidades, la sal está presente a una concentración de aproximadamente 120 mM a aproximadamente 150 mM. En algunas modalidades, la sal está presente a una concentración de más de 150 mM, dependiendo de la cantidad de regulador de pH acuoso presente en la disolución. Generalmente, si se reduce la cantidad de regulador de pH acuoso en la composición, la cantidad de sal (por ejemplo, NaCI) aumenta a fin de preservar la tonicidad y la estabilidad térmica de la composición. Por ejemplo, si en una composición está presente un regulador de pH acuoso en una concentración de menos de 15 mM, entonces la sal puede estar presente en la composición a una concentración mayor de 150 mM. En algunas modalidades, la sal es cloruro de sodio. El componente salino de una composición se refiere a la sal además de la sal presente en el regulador de pH acuoso.
En otras modalidades, una cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento puede comprender un excipiente. El excipiente puede ser sacarosa, lactosa, glicerol, xilitol, sorbitol, manitol, maltosa, inositol, trehalosa, glucosa, albúmina de suero bovino (BSA), SA humana o HA recombinante, dextrano, PVA, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenimina, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxietilcelulosa (HEC), polietilenglicol, etilenglicol, glicerol, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), prolina, L-serina, ácido sodio glutámico, alanina, glicina, clorhidrato de lisina, sarcosina, ácido gamma-aminobutírico, Tween®-20, Tween®-80, SDS, polisorbato, copolímero de polioxietileno, fosfato de potasio, acetato de sodio, sulfato de amonio, sulfato de magnesio, sulfato de sodio, N-óxido de trimetilamina, betaína, iones de cinc, iones de cobre, iones de calcio, iones de manganeso, iones de magnesio, CHAPS, monolaurato de sacarosa, 2-O-beta-manoglicerato o una de sus combinaciones. Se pueden usar otros excipientes, como aspectos de la invención que no están limitados a este respecto. En modalidades concretas, el excipiente es sacarosa. En dichas modalidades, la sacarosa puede estar a una concentración de entre aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5%. En determinadas modalidades, cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento puede tener sacarosa a una concentración de aproximadamente 1% en peso.
En algunas modalidades, cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento puede tener un pH de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.8. En algunas modalidades, cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento puede tener un pH de aproximadamente 5.8 a aproximadamente 6.5. En algunas modalidades, la composición descrita en el presente documento puede tener un pH de 5.8 a 6.5. En algunas modalidades, la composición puede tener un pH de 5.8, 5.9, 6.0, 6.1 , 6.2, 6.3, 6.4, o 6.5.
En una modalidad, la composición comprende (o consiste en, o consiste esencialmente en) 50 mg/ml de etanercept, aproximadamente 10 mM de fosfato de sodio, aproximadamente 140 mM de cloruro de sodio, y aproximadamente 1 % de sacarosa, donde el pH de la composición es aproximadamente de pH 6.0 a aproximadamente pH 7.0.
En cada una de las modalidades descritas en el presente documento, la composición está exenta de L-arginina adicional (exenta de arginina). Esto es, no se añade ni se combina L-arginina con el polipéptido en cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento. El propio polipéptido, sin embargo, puede contener restos del aminoácido arginina, tal como se describe en otra parte en el presente documento.
Cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento puede tener una duración en el almacenamiento comercialmente viable de al menos 24 meses.
Cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento puede ser también adecuada para la administración subcutánea (por ejemplo., no-tóxica, purificada, esterilizada, y/o de isotonicidad adecuada).
Además, en cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento, se puede purificar el polipéptido aislado.
En determinadas modalidades, se pueden esterilizar las composiciones descritas en el presente documento.
Cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento se puede usar para tratar la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Wegener (granulomatosis), la enfermedad de Crohn (o enfermedad inflamatoria del intestino), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la hepatitis C, la endometriosis, el asma, la caquexia, la psoriasis, o la dermatitis atópica, u otras enfermedades, trastornos, o dolencias inflamatorias o autoinmunes relacionadas. Las composiciones pueden administrarse en una cantidad suficiente para tratar (aliviar los síntomas, parar o retrasar la progresión) del trastorno (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una forma soluble comercialmente disponible del receptor de TNF receptor fusionado con un dominio de Fe (TNFR:Fc) se conoce como etanercept. Etanercept (nombre comercial ENBREL®) interfiere con el factor de necrosis tumoral (TNF) actuando como un inhibidor de TNF. Este polipéptido de fusión dimérico consistente en la porción de unión al ligando extracelular del receptor del factor de necrosis tumoral humano de 75 kilodalton (p75) (TNFR) unido a la porción Fe de la lgG1 humana se formula actualmente con L-arginina para evitar la agregación del polipéptido (véanse las patentes de los Estados Unidos N° 5,447,851 y 7,648,702, incorporadas en el presente documento por referencia).
La arginina, aunque tolerada por la mayoría de personas, puede producir graves efectos secundarios en algunas personas. Una grave reacción alérgica, denominada anafilaxis, puede producirse después de las inyecciones de arginina, así como molestias estomacales, que incluyen náuseas, calambres estomacales, o un número creciente de deposiciones. Otros efectos secundarios potenciales incluyen tensión arterial baja y cambios en numerosas sustancias químicas y electrolitos en la sangre, tales como valores de potasio altos, valores de cloro altos, valores de sodio bajos, valores de fosfato bajos, valores de nitrógeno ureico en sangre altos, y niveles de creatinina altos. En teoría, la arginina puede aumentar el riesgo de sangrado, aumento de los niveles de azúcar en sangre, aumento de los niveles de potasio, y puede haber síntomas de empeoramiento de la enfermedad de la anemia falciforme. De acuerdo con esto, los individuos con patología hepática o renal, o aquellos que utilizan coagulantes tienen que tener precaución en lo que respecta a la utilización de arginina.
Tal como se describe en la patente de los Estados Unidos N° 6,748,702, se cree que las composiciones que comprenden polipéptidos que contienen un dominio Fe requieren L-arginina en concentraciones de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM para evitar la agregación de los polipéptidos. Se cree también que es necesario para el almacenamiento a largo plazo (por ejemplo, dos años o más) de dichas composiciones acuosas.
De forma sorprendente, las composiciones acuosas estables (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que están sustancialmente exentas de L-arginina (por ejemplo, no contienen una cantidad sustancial de L-arginina) se pueden preparar de tal manera que sean estables durante un periodo de dos años o más. Los solicitantes han encontrado que aumentando la concentración de sal y disminuyendo la capacidad tamponante de la composición, sigue siendo posible proporcionar una composición de polipéptido estable, que se puede administrar por vía subcutánea a un individuo. El término "estable" con respecto al almacenamiento a largo plazo se entiende que significa que el polipéptido activo de la composición farmacéutica no pierde más de un 20%, más de un 15%, más de un 10%, o más de un 5% de su actividad con respecto a la actividad de la composición al principio del almacenamiento.
En algunas modalidades, se proporcionan en el presente documento composiciones, que comprenden: un polipéptido aislado que es una porción de unión al ligando extracelular del receptor del factor de necrosis tumoral p75 humano fusionado a la región Fe de una lgG1 humana; un regulador de pH acuoso; y una sal en una cantidad suficiente para evitar la agregación del polipéptido, estabilizando por tanto la composición, donde las composiciones comprenden concentraciones de menos de 1 mM de L-arginina. En determinadas modalidades diferentes, las composiciones polipeptídicas que contienen Fe están exentas o sustancialmente exentas de L-arginina. "Sustancialmente exenta," tal como se usa en el presente documento, se refiere a una composición sin aminoácidos libres adicionales, tales como arginina. Debe entenderse que el propio polipéptido puede comprender el aminoácido arginina en su estructura. En algunas modalidades, la composición no contiene arginina en forma de aminoácido libre.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "composición" o "composiciones" puede referirse a una(s) formulación(es) que comprende(n) un polipéptido preparado de tal manera que sea adecuado para su inyección y/o administración a un individuo que lo necesite. Una "composición" puede referirse también a una "composición farmacéutica". En determinadas modalidades, las composiciones proporcionadas en el presente documento son sustancialmente estériles y no contienen ningún agente que sea excesivamente tóxico o infeccioso para el receptor. Además, tal como se usa en el presente documento, una disolución o composición acuosa puede significar una preparación fluida (líquido) que contiene una o más sustancias químicas disueltas en un disolvente adecuado (por ejemplo, agua y/u otro disolvente, (por ejemplo, un disolvente orgánico) o una mezcla de disolventes mutuamente miscibles.
Además, tal como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" puede significar que pueden existir variaciones en la concentración de un componente de las composiciones descritas que pueden ser de o hasta un 5%, 10%, 15% e incluyendo un 20% del valor dado. Por ejemplo, si la composición tiene aproximadamente 10 mg/ml de un polipéptido que contiene un dominio Fe, esta composición puede tener entre 8 y 12 mg/ml del polipéptido indicado. En determinadas modalidades, las composiciones comprenden de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml del polipéptido. En modalidades relacionadas, las composiciones comprenden 50 mg/ml o aproximadamente 50 mg/ml del polipéptido. Las composiciones pueden incluir más o menos polipéptido como aspectos de la invención y no se limitan a este fin.
En modalidades concretas, el polipéptido que contiene un dominio Fe es una forma soluble del receptor de TNF fusionado a un dominio Fe (TNFR:Fc). Se conoce un TNFR:Fc comercialmente disponible como etanercept (Enbrel®, Immunex Corporation), que es un polipéptido de fusión dimérico que consiste en una porción de unión al ligando extracelular del receptor del factor de necrosis tumoral humano de 75 kilodalton (p75) (TNFR) unido a la porción Fe de la lgG1 humana. El componente Fe de etanercept contiene el dominio 2 pesado constante (CH2), el dominio 3 pesado constante (CH3) y la región bisagra, pero no el dominio 1 pesado constante (CH1 ) de la lgG1 humana. En algunas modalidades, un dominio Fe puede contener uno de los dominios descritos anteriormente, mientras que en otras modalidades, un dominio Fe puede contener todos los dominios descritos anteriormente. Etanercept se produce mediante tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión de células de mamífero procedente de ovario de hámster chino (CHO). Consiste en 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de /aproximadamente 150 kilodaltons (Physicians' Desk Reference, 2002, Medical Economics Company Inc.).
Otros polipéptidos contemplados para su uso en las composiciones y métodos concretos descritos en el presente documento incluyen, sin limitación, polipéptidos de fusión recombinantes que comprenden al menos una porción de un dominio Fe de un anticuerpo. Un polipéptido fusionado a un dominio Fe e idéntico a o sustancialmente similar a uno de los siguientes polipéptidos es adecuado para su uso en la presente composición: un ligando flt3, un ligando CD40, eritropoyetina, trombopoyetina, calcitonina, ligando de Fas, ligando del activador del receptor de NF-kappa B (RANKL), ligando inductor de la apoptosis relacionada con (TRAIL) el factor de necrosis tumoral (TNF) linfopoyetina derivada de estroma tímico, factor estimulador de colonias de granulocitos, factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, factor de crecimiento de mastocitos, factor de crecimiento de citoblastos, factor de crecimiento epidérmico, RANTES, hormona del crecimiento, insulina, insulinotropina, factores de crecimiento análogos a insulina, hormona paratiroidea, interferones, factores de crecimiento nervioso, glucagón, interleuquinas 1 a 18, factores estimuladores de colonias, linfotoxina-ß, factor de necrosis tumoral (TNF), factor inhibidor de la leucemia, oncoestatina-M, y diversos ligandos de las moléculas superficiales celulares ELK y Hek (tales como los ligandos de las quinasas relacionadas con eph-o LERKS).
En determinadas modalidades, los polipéptidos incluyen, sin limitación, polipéptidos de fusión recombinantes que comprenden un dominio Fe de un anticuerpo junto con un receptor de cualquiera de los polipéptidos anteriormente mencionados o polipéptidos sustancialmente similares a dichos receptores. Estos receptores incluyen, sin limitación: ambas formas de TNFR (denominadas p55 y p75), receptores de la lnterleuquina-1 (tipo 1 y 2), receptor de la lnterleuquina-4, receptor de la lnterleuquina-15, receptor de la lnterleuquina-17, receptor de la lnterleuquina-18, receptor del factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, receptor del factor estimulador de colonias de granulocitos, receptores para la oncoestatina-M factor inhibidor de la leucemia, activador del receptor de NF-kappa B (RANK), receptores para TRAIL (receptores para TRAIL 1 , 2, 3, y 4), y receptores que comprenden dominios de muerte, tales como Fas o receptor Inductor de la Apoptosis (AIR).
En otras modalidades, los poiipéptidos incluyen, sin limitación, antígenos de la diferenciación (denominados como poiipéptidos CD) o sus ligandos o poiipéptidos sustancialmente similares a cualquiera de estos, que se fusionan a un dominio Fe de un anticuerpo. Dichos antígenos se divulgan en Leukocyte Typing VI (Proceedings of the VIa International Workshop and Conference, Kishimoto, Kikutani y col., eds., Kobe, Japón, 1996). Se divulgan poiipéptidos CD similares en los seminarios posteriores. Los ejemplos de dichos antígenos incluyen CD27, CD30, CD39, CD40, y ligandos de los anteriores (ligando de CD27, ligando de CD30, etc.). Algunos de los antígenos de CD son miembros de la familia del receptor de TNF, que incluye también el ligando 41 BB y OX40. Los ligandos son a menudo miembros de la familia del TNF, como son el ligando 41 BB y el ligando OX40. De acuerdo con esto, los miembros de las familias de TNF y TNFR se pueden formular tal como se describe en el presente documento.
En determinadas modalidades, se pueden usar poiipéptidos enzimáticamente activos o sus ligandos en las composiciones y métodos descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, sin limitación, poiipéptidos de fusión recombinantes que comprenden un dominio Fe de un anticuerpo fusionado a todo o parte de uno de los siguientes poiipéptidos o sus ligandos o un polipéptido sustancialmente similar a uno de estos: miembros de la familia de las metaloproteinasas-desintegrina, diversas quinasas, glucocerebrosidasa, superóxido dismutasa, activador del plasminógeno tisular, Factor VIII, Factor IX, apolipoproteína E, apolipoproteína A-l, globinas, un antagonista de IL-2, antitripsina alfa-1 , Enzima Convertidora de TNF-alfa, ligandos para cualquiera de las enzimas anteriormente mencionadas, y numerosas enzimas diferentes y sus ligandos.
En algunas modalidades, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento se usan para preparar composiciones que comprenden anticuerpos, anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos, por ejemplo, anticuerpos que tienen dominios constantes de la inmunoglobulina del anticuerpo humano acoplados con uno o más dominios variables de la inmunoglobulina de murino, y/o anticuerpos no humanos, o sus fragmentos. Los ejemplos específicos de anticuerpos adecuados para el uso en las presentes composiciones incluyen, sin limitación anticuerpos comercialmente disponibles tales como muromonab-CD3 (Orthoclone OKT-3®, Ortho Biotech), abciximab (REOPRO®, Lilly), rituximab (RITUXAN®, IDEC), dacliximab (ZENAPAX®, Roche Laboratories), basiliximab (SIMULECT®, Novartis), infliximab (REMICADE®, Centocor), palivizumab (SYNAGIS®, Medlmmune), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), gemtuzuman ozogamicina (MYLOTARG™, Wyeth-Ayerst), y alemtuzumab (CAMPATH®, Berlex). Actualmente, cada uno de los anteriores está disponible tanto como un polvo liofilizado que requiere rehidratación o como un concentrado que requiere dilución antes de la administración o como un concentrado que requiere dilución antes de la administración. La presente composición obvia la necesidad de cualquier manipulación antes de la administración, por ejemplo, rehidratacion o dilución, preservando al mismo tiempo la estabilidad de los principios activos durante un almacenamiento a largo plazo.
En modalidades concretas, las composiciones descritas en el presente documento se utilizan para almacenar polipéptidos que comprenden un anticuerpo conjugado con una sustancia citotóxica o luminiscente. Dichas sustancias incluyen, sin limitación: derivados de la maitansina (tales como DM1); enterotoxinas (tales como enterotoxinas estafilocócicas); isótopos del yodo (tal como yodo-125); isótopos del tecnecio (tales como Tc-99m); fluorocromos de la cianina (tales como Cy5.5.18); y polipéptidos inactivadores de los ribosomas (tales como bouganina, gelonina, o saporina-S6).
Los ejemplos de anticuerpos o conjugados de anticuerpo/citotoxina o anticuerpo/luminóforo contemplados para el uso en el presente documento incluyen, sin limitación, aquellos que reconocen uno o más de los siguientes antígenos: CD2, CD3, CD4, CD8, CD1 1a, CD14, CD18, CD20, CD22, CD23, CD25, CD33, CD40, CD44, CD52, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD147, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, receptor de IL-2, receptor de IL-4, receptor de IL-6, receptor de IL-13, PDGF-ß, VEGF, TGF, TGF- 2, TGF-ß? , receptor de EGF, receptor de VEGF, complemento C5, IgE, antígeno tumoral CA125, antígeno tumoral MUC1 , antígeno PEM, LCG (que es un producto génico que se expresa en asociación con el cáncer de pulmón), HER-2, una glicoproteína TAG-72 asociada a tumor, el antígeno SK-1 , epítopos asociados a tumor que están presentes en niveles elevados en el suero de individuos con cáncer de colon y/o cáncer de páncreas, epítopos o polipéptidos asociados a cáncer expresados en células de cáncer de mama, colon, espinocelular, próstata, páncreas, pulmón, y/o riñon y/o en células de melanoma, glioma, o neuroblastoma, receptores de TRAIL 1 , 2, 3 y 4, el núcleo necrótico de un tumor, ¡ntegrina alfa 4 beta 7, la integrina VLA-4, integrinas B2, TNF-a, la molécula de adhesión VAP-1 , molécula de adhesión celular epitelial (EpCAM), molécula-3 de adhesión intercelular (ICAM-3), adhesina de la leucointegrina, la glicoproteína gp llb/llla de plaquetas, cadena pesada de la miosina cardiaca, hormona paratiroidea, rNAPc2 (que es un inhibidor del factor Vlla-factor tisular), MHC I, antígeno carcinoembriónico (CEA), alfa-fetoproteína (AFP), factor de necrosis tumoral (TNF), CTLA-4 (que es un antígeno asociado a los linfocitos T citotóxicos), receptor de Fc-y-1 , HLA-DR 10 beta, antígeno HLA-DR, L-selectina, IFN-?, Virus Sincitial Respiratorio, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB), Streptococcus mutans, y Staphylococcus aureus.
En algunas modalidades, las composiciones descritas en el presente documento se usan para anticuerpos antiidiopáticos, o polipéptidos sustancialmente similares, que incluyen, sin limitación, anticuerpos antiidiopáticos contra: un anticuerpo dirigido contra el antígeno tumoral gp72; un anticuerpo dirigido contra el gangliósido GD3; o un anticuerpo dirigido contra el gangliósido GD2.
En otras modalidades, el polipéptido que contienen el dominio Fe utilizado en las composiciones descritas en el presente documento se produce mediante células hospedadoras vivas que expresan el polipéptido, tales como hibridomas en el caso de anticuerpos, o células hospedadoras que se han diseñado mediante ingeniería genética para producir el polipéptido en el caso de polipéptidos de fusión o anticuerpos. Los métodos para diseñar células mediante ingeniería genética para producir polipéptidos son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo., Ausubel y col., eds. (1990), Current Protocols in Molecular Biology (Wiley, Nueva York). Dichos métodos incluyen introducir ácidos nucleicos que codifican y permiten la expresión del polipéptido en células hospedadoras vivas. Estas células hospedadoras pueden ser, sin limitación, células bacterianas, células fúngicas o células animales que crecen en cultivo. Las células hospedadoras bacterianas incluyen, sin limitación, células de Escherichia coli. Los ejemplos de cepas de E. coli adecuadas incluyen, sin limitación: HB101 , DH5a, GM2929, JM109, KW251 , NM538, NM539, y cualquier cepa de E. coli que no consiga escindir el ADN extraño. Las células hospedadoras fúngicas que se pueden usar incluyen, sin limitación, células de Saccharomyces cerevisiae, Pichia pastoris y Aspergillus. Unos pocos ejemplos de líneas de células animales que se pueden usar son CHO, VERO, BHK, HeLa, Cos, MDCK, 293, 3T3, y W138. Se pueden establecer nuevas líneas de células animales utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, mediante transformación, infección vírica, y/o selección). Opcionalmente, el polipéptido puede secretarse desde las células hospedadoras al medio.
En determinadas modalidades, el polipéptido que contiene el dominio Fe expresado se purifica mediante cualquier método estándar. Cuando el polipéptido que contiene el dominio Fe se produce intracelularmente, el desecho particulado se elimina, por ejemplo, mediante centrifugación o ultrafiltración. Cuando el polipéptido se secreta en el medio, los sobrenadantes de dichos sistemas de expresión se pueden concentrar en primer lugar utilizando filtros normalizados para concentración de polipéptidos. Se pueden añadir también inhibidores de la proteasa para inhibir la proteolisis y se pueden incluir antibióticos para evitar el crecimiento de microorganismos.
En algunas modalidades, el polipéptido que contiene el dominio Fe se purifica utilizando, por ejemplo, cromatografía de hidroxiapatita, electroforesis en gel, diálisis, y cromatografía de afinidad, y/o cualquier combinación de técnicas de purificación conocidas o aún por descubrir. Por ejemplo, se puede usar proteína A para purificar los polipéptidos que contienen el dominio Fe que están basados en las cadenas pesadas gamma 1 , gamma 2, o gamma 4 humanas (Lindmark y col., 1983, J. Immunol. Meth. 62:1-13). Se recomienda la proteína G para todos los isotipos de ratón y la gamma 3 para seres humanos (Guss y col., 1986, EMBO J. 5:1567-1575).
Dependiendo de las necesidades, se pueden utilizar también otras técnicas para la purificación de polipéptidos tales como el fraccionamiento en una columna de intercambio iónico, precipitación en etanol HPLC en fase inversa, cromatografía en gel de sílice, cromatografía en heparina SEPHAROSET™, cromatografía en una resina de intercambio aniónico o catiónico (tal como una columna de ácido poliaspártico), cromatofocalización, SDS-PAGE, y la precipitación con sulfato de amonio. Se pueden usar otras técnicas/métodos de purificación de polipéptidos.
En modalidades concretas, las composiciones descritas en el presente documento se preparan combinando, además de un polipéptido purificado descrito anteriormente, regulador de pH, sal (por ejemplo, NaCI), y un excipiente adicional (por ejemplo, sacarosa). En algunas modalidades, las presentes composiciones comprenden menos de 1 mM de L-arginina, mientras que en otras modalidades, las composiciones descritas en el presente documento están exentas o sustancialmente exentas de arginina (por ejemplo, L-arginina). Una persona normalmente experta en la materia entenderá que la combinación de los diferentes componentes que se van a incluir en la composición se puede llevar a cabo en cualquier orden adecuado, concretamente, el regulador de pH se puede añadir en primer lugar, en la mitad o en último lugar y el modificador de la tonicidad se puede añadir también en primer lugar, entremedias o en último lugar. Una persona normalmente experta en la materia también deberá entender que algunas de estas sustancias químicas pueden ser incompatibles en determinadas combinaciones, y de acuerdo con esto, se sustituyen fácilmente con sustancias químicas diferentes que tengan propiedades similares pero que sean compatibles en la mezcla relevante.
Los inhibidores de la agregación reducen la tendencia del polipéptido a asociarse en complejos ternarios o cuaternarios no adecuados o no deseados. De forma sorprendente, los presentes inventores han encontrado que aumentando la sal y disminuyendo la capacidad tamponante en una composición que comprende un polipéptido que contiene Fe, no se requiere la adición de aminoácidos libres (por ejemplo, arginina, lisina, glicina). Los polipéptidos comprendidos en las composiciones exentas de arginina siguen siendo activos (eficaces) y pueden almacenarse durante al menos 24 meses. En determinadas modalidades, la concentración salina es mayor de 100 mM, mientras que en otras modalidades, la concentración salina es aproximadamente de 140 mM, o mayor. Las sales utilizadas en el presente documento, pueden incluir, sin limitación, cloruro de sodio (NaCI), cloruro de potasio (KCI), citrato de sodio (Na3C3H506-2H20), sulfato de magnesio (MGS04), cloruro de calcio (CaCI), hipoclorito de sodio (NaCIO), nitrato de sodio ( aNOa), sulfuro de mercurio (HgS), cromato de sodio (Na2CrO2) y dióxido de magnesio (Mg02). Ambas sales mantienen la isotonicidad y la estabilidad térmica de la composición, por ejemplo, en ausencia de arginina (por ejemplo, L-arginina).
Los agentes reguladores de pH mantienen el pH en un intervalo deseado y diversos reguladores de pH adecuados para el uso en las composiciones descritas en el presente documento incluyen, sin limitación, histidina, fosfato de potasio, citrato de sodio o potasio, ácido maleico, acetato de amonio, tris-(hidroximetil)-aminometano(tris), diversas formas de acetato y dietanolamina. En determinadas modalidades, el regulador de pH es fosfato de sodio ya que su capacidad tamponante está o es próxima a pH 6.2. En algunas modalidades, la concentración del regulador de pH en las composiciones es aproximadamente de 25 mM, o menos. En algunas modalidades, la concentración del regulador de pH es de 25 mM. En modalidades concretas, la concentración del regulador de pH es aproximadamente de 10 mM, o menos. En algunas modalidades, la concentración del regulador de pH es de 10 mM. Los reguladores de pH son bien conocidos en la técnica y se fabrican mediante métodos conocidos y están disponibles de suministradores comerciales.
Cuando el pH de la composición se configure en o cerca de los niveles fisiológicos, se maximiza la comodidad del individuo tras la administración. En determinadas modalidades, el pH es aproximadamente de 5.8 a 8.4. En otras modalidades, el pH es aproximadamente de 6.2 a 7.4. Debe entenderse que el pH se puede ajusfar tanto como sea necesario para maximizar la estabilidad y la solubilidad del polipéptido en una composición concreta y de este modo, un pH fuera de los intervalos fisiológicos, pero que aún siga siendo tolerable para el individuo, está comprendido en el alcance de la invención.
En determinadas modalidades, se añaden a la composición excipientes, denominados también aditivos químicos, co-solutos, o co-disolventes, que estabilizan el polipéptido en la disolución (también en formas secas o congeladas). Los ejemplos incluyen , pero no se limitan a azúcares/polioles tales como: sacarosa, lactosa, glicerol, xilitol, sorbitol, manitol, maltosa, inositol, trehalosa, glucosa; polímeros tales como: albúmina de suero (albúmina de suero bovino (BSA), SA humana o HA recombinante), dextrano, PVA, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenimina, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxietilcelulosa (HEC); disolventes no acuosos tales como: alcoholes polihidricos, {por ejemplo, PEG, etilenglicol y glicerol) dimetilsulfóxido (DMSO) y dimetilformamida (DMF); aminoácidos tales como: prolina, L-serina, ácido sodio glutámico, alanina, glicina, clorhidrato de lisina, sarcosina y ácido gamma-aminobutírico; tensioactivos tales como: Tween®-80 (polisorbato 80), Tween®-20 (polisorbato 20), SDS, copolímero de polioxietileno, fosfato de potasio, acetato de sodio, sulfato de amonio, sulfato de magnesio, sulfato de sodio, N-óxido de trimetilamina, betaína, iones de cinc, iones de cobre, iones de calcio, iones de manganeso, iones de magnesio, CHAPS, monolaurato de sacarosa, 2-O-beta-manoglicerato o una de sus combinaciones.
En determinadas modalidades, la concentración de uno o más excipientes en una composición descrita en el presente documento es/son aproximadamente de 0.001 a 5 por ciento en peso, mientras que en otras modalidades, la concentración de uno o más excipientes es/son aproximadamente de 0.1 a 2 por ciento en peso. Los excipientes son bien conocidos en la técnica y se fabrican mediante métodos conocidos y están disponibles de suministradores comerciales. En algunas modalidades, el excipiente es sacarosa. En otras modalidades, la sacarosa está presente en la composición a una concentración de aproximadamente 1 por ciento.
En una modalidad concreta, la composición descrita en el presente documento comprende (o consiste en, o consiste esencialmente de) aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg de TNFR:Fc (por ejemplo, etanercept), aproximadamente 10 mM a aproximadamente 50 mM de fosfato de sodio (por ejemplo, monobásico y/o dibásico), aproximadamente 0.75% a aproximadamente 1.25% de sacarosa, aproximadamente 50 mM a aproximadamente 150 mM de NaCI, a aproximadamente pH 6.0 a aproximadamente pH 7.0 En otra modalidad, la composición descrita en el presente documento comprende (o consiste en, o consiste esencialmente de) aproximadamente 50 mg/ml de TNFR:Fc, aproximadamente 10 mM de fosfato de sodio, aproximadamente 140 mM de cloruro de sodio, y aproximadamente 1% de sacarosa a aproximadamente pH 6.2.
En determinadas modalidades, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar a un individuo que comprenden administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición descrita en el presente documento, donde el individuo tiene una enfermedad o trastorno que se puede tratar de forma beneficiosa con un dominio Fe que contiene un polipéptido en la composición. En algunas modalidades, el dominio Fe que contiene el polipéptido se deriva de la misma especie de individuo que se va a tratar con la composición. En modalidades concretas, el individuo es un ser humano que necesita tratamiento. Cuando el polipéptido de la composición que contiene el dominio Fe es TNFR:Fc, los ejemplos de enfermedades o dolencias que se pueden tratar incluyen, pero no se limitan a artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Wegener (granulomatosis), enfermedad de Crohn (o enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), Hepatitis C, endometriosis, asma, caquexia, psoriasis, y dermatitis atópica. Las enfermedades o trastornos adicionales que se pueden tratar con TNFR:Fc incluyen las descritas en los documentos WO 00/62790, WO 01/62272 y en la solicitud de patente de los Estados Unidos N° 2001/0021380.
En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento composiciones de polipéptidos que tienen una capacidad de almacenamiento a largo plazo mejorada de tal manera que el principio activo, por ejemplo, un polipéptido que contiene el dominio Fe, sea estable durante el almacenamiento en estado líquido (o congelado). Tal como se usa en el presente documento, se entiende que la frase "almacenamiento a "largo plazo" significa que la composición se puede almacenar durante tres meses o más, durante seis meses o más, o durante un año, o dos años, o más. Se entiende también que almacenamiento a largo plazo significa que la composición se almacena tanto como un líquido a 2-8° C o un congelado, por ejemplo, a -20 °C o más fría. En determinadas modalidades, la composición puede congelarse y descongelarse más de una vez. Se entiende que el término "estable" con respecto al almacenamiento a largo plazo significa que el polipéptido activo de la composición no pierde más del 20%, o del 15%, o incluso del 10% de su actividad. En modalidades concretas, el polipéptido activo de la composición no pierde más del 5% de su actividad con respecto a la actividad de la composición al principio del almacenamiento. Se puede evaluar la estabilidad de la composición basándose en la potencia, la apariencia, la concentración, el pH, y la oxidación y se puede evaluar utilizando, por ejemplo, la cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC), la electroforesis capilar con dodecil sulfato de sodio (CE-SDS), los contadores de partículas líquidas de alta precisión (HIAC), y/o la focalización isoeléctrica Se conocen en la técnica otros ensayos de estabilidad de proteínas y se pueden usar en el presente documento.
La dosificación adecuada, o la cantidad terapéuticamente eficaz, del polipéptido de las composiciones que contiene el dominio Fe dependerá de la dolencia que se va a tratar, la gravedad de la dolencia, el tratamiento previo y los antecedentes clínicos del individuo y la respuesta al agente terapéutico. Se puede ajustar la dosis adecuada de acuerdo con el criterio del médico a cargo del tratamiento de tal manera que se puede administrar al individuo una vez o en una serie de administraciones. La composición se puede administrar en monoterapia o en combinación con terapias adicionales según sea necesario.
En determinadas modalidades, la cantidad eficaz del polipéptido que contiene el dominio Fe, adecuada para la dosificación de adultos varía desde aproximadamente 1-500 mg/m2, o desde aproximadamente 1-200 mg/m2, o desde aproximadamente 1-40 mg/m2 o aproximadamente 5-25 mg/m2. De manera alternativa, se puede administrar una dosis uniforme, cuya cantidad puede variar desde 2-500 mg/dosis, 2-100 mg/dosis o desde aproximadamente 10-80 mg/dosis. Si la dosis se va a administrar más de una vez por semana, un intervalo de dosis a modo de ejemplo es el mismo que los intervalos de dosis descritos anteriormente, o menor, y se administra preferiblemente dos o más veces por semana según el intervalo de dosis de 25-100 mg/dosis. En otras modalidades, una dosis aceptable para la administración mediante inyección contiene 80-100 mg/dosis, o de manera alternativa, contiene 80 mg/dosis. La dosis se puede administrar en dosis bisemanales, dosis mensuales, o con varias semanas de separación (por ejemplo 2 a 8). En una modalidad concreta, TNFR:Fc (etanercept) se administra a 25 mg mediante una única inyección subcutánea (SC). Se contemplan otras rutas de administración.
En muchos casos, se obtendrá una mejora en una dolencia del individuo mediante una dosis de hasta aproximadamente 100 mg de la composición administrada de una a tres veces por semana durante un periodo de al menos tres semanas, aunque puede ser necesario el tratamiento durante periodos más largos para inducir el grado deseado de mejora. Para dolencias crónicas incurables se puede continuar la pauta terapéutica de forma indefinida. En pacientes pediátricos (edades de 4-17), una pauta terapéutica adecuada implica una dosis de 0.4 mg/kg a 5 mg/kg de uno de los polipéptidos de la invención, administrado una o más veces por semana.
En otras modalidades, las composiciones descritas en el presente documento se preparan en una formulación a granel y de este modo, los componentes de la composición se ajustan de tal manera que sean más altos de lo que se necesitaría para su administración y se diluyen adecuadamente antes de la administración.
En determinadas modalidades, las composiciones descritas en el presente documento se administran por vía parenteral, por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intracerebroespinal, intra-articular, intrasinovial, y/o intratecal. La administración parenteral puede ser mediante inyección en bolo o infusión continua. Las composiciones para la inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido Además, se han desarrollado recientemente numerosas soluciones para administración de fármacos y las composiciones de la presente invención son adecuadas para su administración utilizando estos nuevos métodos, por ejemplo, Inject-ease™, GENJECT™, plumas inyectoras tales como GENPEN™, y dispositivos sin agujas tales como MEDIJECTOR™ y BIOJECTOR™. La presente composición puede adaptarse también a métodos de administración aún por descubrir. Véase también Langer, 1990, Science, 249:1527-1533.
En algunas modalidades, las composiciones descritas en el presente documento se formulan como una preparación de depósito. Dichas composiciones de acción a largo plazo pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, de forma subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, las composiciones se pueden modificar con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como derivados muy poco solubles, por ejemplo, como una sal muy poco soluble.
En otras modalidades, las composiciones descritas en el presente documento se presentan en un vial, envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el principio activo. En algunas modalidades, el dispositivo dispensador comprende una jeringuilla que tiene una única dosis de composición líquida lista para la inyección. La jeringuilla puede ir provista de instrucciones para la administración.
En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento kits o envases, que contienen una composición acuosa de la invención La concentración del polipéptido en la composición acuosa puede variar en un amplio intervalo. En determinadas modalidades, varía desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20.000 microgramos por mililitro ( g/ml) de composición acuosa. El kit también puede ir provisto de instrucciones para la administración.
Las composiciones se describen con más detalle por medio de ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Una modalidad de una composición de un polipéptido estable TABLA 1 Composición de Etanercept EJEMPLO 2 Datos de estabilidad de la composición de polipéptido a -70 °C TABLA 2 Datos de estabilidad para Etanercept a -70 °C EJEMPLO 3 Datos de estabilidad de la composición del polipéptido a 5 ± 3 °C TABLA 3 Datos de estabilidad de Etanercept a 5± 3 °C Equivalentes y Alcance Los expertos en la materia reconocerán o serán capaces de discernir, utilizando solamente una experimentación rutinaria muchos equivalentes de las modalidades específicas descritas en el presente documento. No se pretende que el alcance de la presente invención quede limitado a la anterior descripción, sino tal y como se muestra en las reivindicaciones adjuntas.
En las reivindicaciones, los artículos tales como "un," "uno," y "el" pueden significar uno o más de uno, a no ser que se indique lo contrario o sea evidente de otra forma a partir del contexto. Las reivindicaciones o las descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo, se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean en, o son relevantes de otra forma, para un producto o procedimiento dado, a no ser que se indique lo contrario o sea evidente de otra forma a partir del contexto. La invención incluye modalidades en las que exactamente un miembro del grupo está presente, se emplea, o es relevante de otra forma para un producto o procedimiento dado. La invención incluye modalidades en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean o son relevantes de otra forma para un producto o procedimiento dado. Además, debe entenderse que la invención abarca todas las variaciones, combinaciones, y permutaciones en las que se introducen una o más limitaciones, elementos, cláusulas, términos descriptivos, etc., procedentes de una o más de las reivindicaciones relacionadas en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que sea dependiente de otra reivindicación se puede modificar para incluir una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que sea dependiente de la misma reivindicación base.
Cuando los elementos se presenten como listas, por ejemplo, en un formato de un grupo tipo Markush, debe entenderse que se divulga también cada subgrupo de los elementos, y cualquier elemento(s) puede retirarse del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando la invención, o los aspectos de la invención, se refiere o refieren a que comprenden los elementos, características concretas, etc., determinadas modalidades de la invención consisten, o consisten esencialmente en, dichos elementos, características, etc. A fin de simplificar, aquellas modalidades que no se han definido específicamente con estas palabras en el presente documento. Debe señalarse también que se pretende que el término "que comprende" sea abierto y permita la inclusión de elementos o etapas adicionales.
Cuando se proporcionan intervalos, se incluyen criterios de valoración. Además, debe entenderse que, a no ser que se indique otra cosa o sea evidente de otra forma a partir del contexto y la comprensión de una persona normalmente experta en la materia, los valores expresados en intervalos pueden suponer cualquier valor o subintervalo específico comprendido en los intervalos indicados en diferentes modalidades de la invención, indicado con la precisión de un decimal de la unidad del límite inferior, a no ser que el contexto dicte claramente otra cosa.
El término "de manera aproximada" o "aproximadamente" puede significar estar comprendido en un intervalo de error aceptable del valor concreto, tal como lo determina una persona normalmente experta en la materia, que dependerá en parte de cómo se mide o determina el valor, por ejemplo, las limitaciones del sistema de medida. Por ejemplo, "de manera aproximada" puede significar desviaciones estándar comprendida en 1 o más de 1 , según lo habitual en la técnica. Alternativamente, "de manera aproximada" puede significar un intervalo de hasta 20%, hasta 10%, hasta 5%, o hasta 1 % de un valor dado. De forma alternativa, el término puede significar comprendido en un orden de magnitud, por ejemplo, comprendido en 5 veces, o comprendido en 2 veces, de un valor. Cuando se describen valores concretos en la solicitud y las reivindicaciones, a no ser que se indique otra cosa, el término "de manera aproximada" significa comprendido en un intervalo de valor aceptable para que se pueda asumir el valor concreto.
Además, debe entenderse que cualquier modalidad concreta de la presente invención que quede comprendida en la técnica anterior puede quedar explícitamente excluida de una cualquiera o más de las reivindicaciones. Puesto que se considera que dichas modalidades resultan conocidas para las personas normalmente expertas en la materia, se pueden excluir incluso si no se muestra la exclusión explícitamente en el presente documento. Cualquier modalidad concreta de los métodos de la invención se puede excluir de una cualquiera o más reivindicaciones, por cualquier motivo, tanto si está relacionada o no con la existencia de una técnica anterior.

Claims (72)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Una composición, que comprende: un polipéptido aislado que es una porción de unión a un ligando extracelular de un receptor del factor de necrosis tumoral p75 fusionado con la región Fe de una lgG1 humana; y sal en una cantidad suficiente para evitar la agregación del polipéptido aislado, estabilizando de este modo la composición, donde la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 1 mM.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.1 mM.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.01 mM.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.001 mM.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la composición está exenta de L-arginina.
6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque comprende aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml del polipéptido aislado.
7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el péptido aislado es etanercept.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende además un regulador de pH acuoso.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el regulador de pH acuoso es fosfato de sodio, histidina, fosfato de potasio, citrato de sodio o de potasio, ácido maleico, acetato de amonio, tris-(hidroximetil)-aminometano (tris), acetato, dietanolamina o una de sus combinaciones.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizada además porque el regulador de pH acuoso está presente a una concentración de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 15 mM.
11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque la sal es cloruro de sodio.
12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque la sal está presente en una concentración de aproximadamente 120 mM a aproximadamente 150 mM.
13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque también comprende un excipiente.
14. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque el excipiente es sacarosa, lactosa, glicerol, xilitol, sorbitol, manitol, maltosa, inositol, trehalosa, glucosa, albúmina de suero bovino (BSA), SA humana o HA recombinante, dextrano, PVA, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenimina, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxietilcelulosa (HEC); polietilenglicol, etilenglicol, glicerol, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), prolina, L-serina, ácido sodio glutámico, alanina, glicina, clorhidrato de lisina, sarcosina, ácido gamma-aminobutírico, Tween-20, Tween-80, SDS, polisorbato, copolímero de polioxietileno, fosfato de potasio, acetato de sodio, sulfato de amonio, sulfato de magnesio, sulfato de sodio, N-óxido de trimetilamina, betaína, iones de cinc, iones de cobre, iones de calcio, iones de manganeso, iones de magnesio, CHAPS, monolaurato de sacarosa, 2-O-beta-manoglicerato o una de sus combinaciones.
15. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque el excipiente es sacarosa.
16. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada además porque el excipiente es sacarosa en una concentración de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5%.
17. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada además porque el pH de la composición es de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.8.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende 50 mg/ml de etanercept, aproximadamente 10 mM de fosfato de sodio, aproximadamente 140 mM de cloruro de sodio, y aproximadamente 1 % de sacarosa, donde el pH de la composición es de aproximadamente pH 6.0 a aproximadamente pH 7.0.
19. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque la composición tiene una duración en el almacenamiento comercialmente viable de al menos 24 meses.
20. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada además porque la composición es adecuada para administración subcutánea.
21. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada además porque el polipéptido aislado se purifica
22. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizada además porque la composición se esteriliza.
23. Una composición, que comprende: un polipéptido aislado que es una porción de unión a un ligando extracelular de un receptor del factor de necrosis tumoral p75 fusionado con la región Fe de una lgG1 humana; regulador de pH acuoso a una concentración de menos de 25 mM; y sal a una concentración mayor de 100 mM, donde la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 1 mM.
24. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.1 mM.
25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.01 mM.
26. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.001 mM.
27. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque la composición está exenta de L-arginina.
28. Una composición, que consiste esencialmente en: un polipéptido aislado que es una porción de unión a un ligando extracelular de un receptor del factor de necrosis tumoral p75 fusionado con la región Fe de una lgG1 humana; regulador de pH acuoso a una concentración de aproximadamente de 10 mM; y sal a una concentración de aproximadamente 140 mM; y sacarosa.
29. La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el péptido aislado está presente a una concentración de 50 mg/ml.
30. La composición de conformidad con la reivindicación 28 o 29, caracterizada además porque el polipéptido es etanercept.
31. El uso de una composición que comprende: un polipéptido aislado que es una porción de unión a un ligando extracelular de un receptor del factor de necrosis tumoral p75 fusionado con la región Fe de una lgG1 humana; regulador de pH acuoso; y sal en cantidad suficiente para evitar la agregación del polipéptido aislado, estabilizando de este modo la composición, donde la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 1 mM, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionado de entre la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la espondilitis anquilosante, enfermedad de Wegener (granulomatosis), enfermedad de Crohn (o enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), Hepatitis C, endometriosis, asma, caquexia, psoriasis, o dermatitis atópica, en un individuo que lo necesite.
32. El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.1 mM.
33. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.01 mM.
34. El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.001 mM.
35. El uso como se reclama en la reivindicación 34, en donde la composición está exenta de L-arginina.
36. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 35, en donde la composición comprende aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml del polipéptido aislado.
37. El uso como se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36, en donde el polipéptido es etanercept.
38. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 37, en donde el regulador de pH acuoso es fosfato sódico, histidina, fosfato potásico, citrato potásico o de sodio, ácido maleico, acetato de amonio, tris-(hidroximetil)-aminometano (tris), acetato, dietanolamine o una combinación de los mismos.
39. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 38, en donde el regulador de pH acuoso está presente a una concentración de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 15 mM.
40. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 39, en donde la sal es cloruro de sodio.
41. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 40, en donde la sal está presente a una concentración de aproximadamente 120 mM a aproximadamente 150 mM.
42. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 41 , en donde la composición comprende además un excipiente.
43. El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde el excipiente es sacarosa, lactosa, glicerol, xilitol, sorbitol, manitol, maltosa, inositol, trehalosa, glucosa, albúmina de suero bovino (BSA), SA humana o HA recombinante, dextrano, PVC, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenimina, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxietilcelulosa (HEC); polietilenglicol, etilenglicol, glicerol, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), prolina, L-serina, ácido sodio glutámico, alanina, glicina, clorhidrato de lisina, sarcosina, ácido gamma-aminobutírico, Tween-20, Tween-80, SDS, polisorbato, copolímero de polioxietileno, fosfato de potasio, acetato de sodio, sulfato de amonio, sulfato de magnesio, sulfato de sodio, N-óxido de trimetilamina, betaína, iones de cinc, iones de cobre, iones de calcio, iones de manganeso, iones de magnesio, CHCPS, monolaurato de sacarosa, 2-O-beta-manoglicerato o una de sus combinaciones.
44. El uso como se reclama en la reivindicación 42 o 43, en donde el excipiente es sacarosa.
45. El uso como se reclama en la reivindicación 44, en donde el excipiente es sacarosa a una concentración de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5%.
46. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 45, en donde el pH de la composición es aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.8.
47. El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde la composición comprende 50 mg/ml de etanercept, aproximadamente 10 mM de fosfato de sodio, aproximadamente 140 m de cloruro de sodio, y aproximadamente 1 % de sacarosa, donde el pH de la composición es de aproximadamente pH 6.0 a aproximadamente pH 7.0.
48. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 47, en donde la composición tiene una semivida en almacenamiento comercialmente viable de al menos 24 meses.
49. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 48, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable subcutáneamente.
50. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 49, en donde el polipéptido aislado se purifica
51. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 50, en donde la composición se esteriliza.
52. Una composición que comprende un polipéptido aislado que es una porción de unión a un ligando extracelular de un receptor del factor de necrosis tumoral p75 fusionado con la región Fe de una lgG1 humana; regulador de pH acuoso; y sal en cantidad suficiente para evitar la agregación del polipéptido aislado, estabilizando de este modo la composición, donde la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 1 mM, para usarse en el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionado de entre la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la espondilitis anquilosante, enfermedad de Wegener (granulomatosis), enfermedad de Crohn (o enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), Hepatitis C, endometriosis, asma, caquexia, psoriasis, o dermatitis atópica, en un individuo que lo necesite.
53. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.1 mM.
54. La composición de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.01 mM.
55. La composición de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada además porque la composición comprende L-arginina a una concentración de menos de 0.001 mM.
56. La composición de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada además porque la composición está exenta de L-arginina.
57. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 56, caracterizada además porque la composición comprende aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml del polipéptido aislado.
58. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, caracterizada además porque el polipéptido es etanercept.
59. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 58, caracterizada además porque el regulador de pH acuoso es fosfato sódico, histidina, fosfato potásico, citrato potásico o de sodio, ácido maleico, acetato de amonio, tris-(hidroximetil)-aminometano (tris), acetato, dietanolamine o una combinación de los mismos.
60. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 59, caracterizada además porque el regulador de pH acuoso está presente a una concentración de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 15 mM.
61. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 60, caracterizada además porque la sal es cloruro de sodio.
62. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 61 , caracterizada además porque la sal está presente a una concentración de aproximadamente 120 mM a aproximadamente 150 mM.
63. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 62, caracterizada además porque la composición comprende además un excipiente.
64. La composición de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada además porque el excipiente es sacarosa, lactosa, glicerol, xilitol, sorbitol, manitol, maltosa, inositol, trehalosa, glucosa, albúmina de suero bovino (BSA), SA humana o HA recombinante, dextrano, PVC, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenimina, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxietilcelulosa (HEC); polietilenglicol, etilenglicol, glicerol, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), prolina, L-serina, ácido sodio glutámico, alanina, glicina, clorhidrato de lisina, sarcosina, ácido gamma-aminobutírico, Tween-20, Tween-80, SDS, polisorbato, copolímero de polioxietileno, fosfato de potasio, acetato de sodio, sulfato de amonio, sulfato de magnesio, sulfato de sodio, N-óxido de trimetilamina, betaína, iones de cinc, iones de cobre, iones de calcio, iones de manganeso, iones de magnesio, CHCPS, monolaurato de sacarosa, 2-O-beta-manoglicerato o una de sus combinaciones.
65. La composición de conformidad con la reivindicación 63 ó 64, caracterizada además porque el excipiente es sacarosa.
66. La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque el excipiente es sacarosa a una concentración de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5%.
67. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 66, caracterizada además porque el pH de la composición es aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.8.
68. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque la composición comprende 50 mg/ml de etanercept, aproximadamente 10 mM de fosfato de sodio, aproximadamente 140 mM de cloruro de sodio, y aproximadamente 1 % de sacarosa, donde el pH del método es de aproximadamente pH 6.0 a aproximadamente pH 7.0.
69. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 68, caracterizada además porque la composición tiene una semivida en almacenamiento comercialmente viable de al menos 24 meses.
70. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 69, caracterizada además porque la composición es adecuada para administración subcutánea.
71. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 70, caracterizada además porque el polipéptido aislado se purifica
72. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 71 , caracterizada además porque la composición se esteriliza.
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