JP2010518096A - 胎盤幹細胞を使用した炎症性疾患の治療 - Google Patents
胎盤幹細胞を使用した炎症性疾患の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010518096A JP2010518096A JP2009549140A JP2009549140A JP2010518096A JP 2010518096 A JP2010518096 A JP 2010518096A JP 2009549140 A JP2009549140 A JP 2009549140A JP 2009549140 A JP2009549140 A JP 2009549140A JP 2010518096 A JP2010518096 A JP 2010518096A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- stem cells
- cells
- placental stem
- placental
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
- A61K35/50—Placenta; Placental stem cells; Amniotic fluid; Amnion; Amniotic stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
- A61K35/63—Arthropods
- A61K35/64—Insects, e.g. bees, wasps or fleas
- A61K35/644—Beeswax; Propolis; Royal jelly; Honey
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
- C12N5/0605—Cells from extra-embryonic tissues, e.g. placenta, amnion, yolk sac, Wharton's jelly
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/122—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells for inducing tolerance or supression of immune responses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2500/00—Specific components of cell culture medium
- C12N2500/05—Inorganic components
- C12N2500/10—Metals; Metal chelators
- C12N2500/20—Transition metals
- C12N2500/24—Iron; Fe chelators; Transferrin
- C12N2500/25—Insulin-transferrin; Insulin-transferrin-selenium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2500/00—Specific components of cell culture medium
- C12N2500/30—Organic components
- C12N2500/36—Lipids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/10—Growth factors
- C12N2501/11—Epidermal growth factor [EGF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/10—Growth factors
- C12N2501/135—Platelet-derived growth factor [PDGF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/30—Hormones
- C12N2501/38—Hormones with nuclear receptors
- C12N2501/39—Steroid hormones
Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、2007年2月12日に出願された米国仮出願第60/901,067号の利益を主張するものである。
ヒト幹細胞は、様々な成熟ヒト細胞系列を生じさせることができる全能性または多能性の前駆細胞である。幹細胞を使用して、全てではないが多数の組織を再増殖させ、生理学的解剖学的機能を回復させることができることを示す証拠が存在する。
本明細書では、免疫応答に伴うまたはそれによって引き起こされる、例えば炎症に伴う、それに至る、またはそれによって引き起こされる疾患、障害および/または状態を治療、管理、改善または予防する方法が提供される。一実施形態では、有害な、害のある、不適当なまたは望まれない免疫応答、例えば炎症に伴うまたはそれによって引き起こされる疾患、障害または状態を有する、または発症するリスクがある個体を治療する方法であって、治療有効量の胎盤幹細胞、または胎盤幹細胞で馴化した培地を個体に投与することを含み、治療有効量が、前記疾患、障害または状態の1つもしくは複数の症状における検出可能な改善、または1つもしくは複数の症状の進行における低減を引き起こすのに十分な量である方法が本明細書で提供される。本明細書では、免疫応答に伴うまたはそれによって引き起こされる、例えば炎症に伴う、それに至る、またはそれによって引き起こされる疾患、障害および/または状態を治療、管理、改善または予防するための医薬品の製造における胎盤幹細胞の使用も提供される。具体的な実施形態では、前記胎盤幹細胞は、CD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞である。別の具体的な実施形態では、前記胎盤幹細胞はCD200およびHLA−Gを発現し、またはCD73、CD105、およびCD200を発現し、またはCD200およびOCT−4を発現し、またはCD73、CD105、およびHLA−Gを発現し、またはCD73およびCD105を発現し、胚様体(embryoid-like bodies)の形成を可能にする条件下で前記幹細胞を含む胎盤細胞の集団を培養したときに前記集団における1つもしくは複数の胚様体の形成を促進し、またはOCT−4を発現し、(c)胚様体の形成を可能にする条件下で前記幹細胞を含む胎盤細胞の集団を培養したときに前記集団における1つもしくは複数の胚様体の形成を促進する。より具体的な実施形態では、胎盤幹細胞は免疫細胞の活性を抑制し、例えばT細胞の増殖を抑制する。
本明細書において、用語「SH2」は、マーカーCD105上のエピトープに結合する抗体のことをいう。よって、SH2+と呼ばれる細胞は、CD105+である。
本明細書では、不適当な、望まれない、有害な、または害のある免疫応答を伴う、それから生じる、またはそれに関連する疾患、障害または状態、例えば自己免疫疾患を有する個体を治療する方法であって、疾患、障害または状態を有する個体に胎盤幹細胞および/または臍帯幹細胞を1回または複数回投与することを含む方法が提供される。そのような個体を治療する方法、および単独でまたは他の療法と組み合わせてそのような幹細胞を投与する方法を下記で詳細に論じる。
本明細書では、免疫細胞(複数可)を複数の胎盤幹細胞と接触させることによって、1つまたは複数の免疫細胞の活性、例えば増殖を調節、例えば抑制する方法が提供される。そのような免疫調節は、望まれないまたは有害な免疫応答によって引き起こされるまたはそれに関連する疾患、障害または状態、例えば炎症性腸疾患、移植片対宿主病、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、糖尿病、菌状息肉腫(Alibert−Bazin症候群)、または強皮症を有する個体の治療で有用である。そのような免疫調節は、例えば、同種異系組織、例えば移植された臓器、複合組織同種異系移植片などに対する宿主の免疫応答の低減または除去でも有用である。
本明細書で提供される免疫抑制の方法は、胎盤幹細胞、すなわち胎盤またはその一部から得ることができる幹細胞を使用し、この細胞は、(1)組織培養基質に接着し、(2)非胎盤細胞型への分化能を有し、(3)十分な数で、混合リンパ球反応アッセイまたはリグレッションアッセイにおける免疫機能、例えばCD4+および/またはCD8+T細胞の増殖の検出可能な抑制能を有する。胎盤幹細胞は、血液、例えば胎盤血または臍帯血に由来しない。本明細書で提供される方法および組成物で使用される胎盤幹細胞は、個体の免疫系の抑制能を有し、その能力について選択される。
本明細書に記載のように使用される胎盤幹細胞は、初代培養または細胞培養において培養する場合、組織培養基質、例えば組織培養容器表面(例えば組織培養プラスチック)に接着する。培養中の胎盤幹細胞は、全般的に線維芽細胞様の星型の外観を呈し、細胞の中心体からいくつかの細胞質内突起が延伸する。しかし、胎盤幹細胞は、同じ条件下で培養される線維芽細胞とは形態的に区別可能である。なぜなら、胎盤幹細胞は、線維芽細胞よりも多数のそのような突起を示すからである。形態学的に、胎盤幹細胞は、一般的により丸いまたは丸石の形態を培養において呈し、造血幹細胞からも区別可能である。
本明細書で提供される方法および組成物において有用な胎盤幹細胞、および胎盤幹細胞集団は、幹細胞もしくは幹細胞を含む細胞集団を同定および/または単離するために用いうる複数のマーカーを発現する。胎盤幹細胞、および幹細胞集団(つまり、2つ以上の胎盤幹細胞)は、胎盤またはその任意の部分(例えば羊膜、絨毛膜、胎盤絨毛叢など)から直接得られる幹細胞および幹細胞含有細胞集団を含む。胎盤幹細胞集団は、培養における胎盤幹細胞の集団(つまり、2つ以上)、および例えばバッグなどの容器内の集団も含む。しかし、胎盤幹細胞は、栄養膜(trophoblast)ではない。
別の実施形態では、複数の胎盤細胞から複数の免疫抑制性胎盤幹細胞を選択する方法が本明細書で提供され、その方法は、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%の細胞がCD200+、HLA−G+の胎盤幹細胞である胎盤細胞の集団を選択することを含み、前記胎盤幹細胞は、混合リンパ球反応(MLR)アッセイでT細胞の増殖を検出可能な程度に抑制する。具体的な実施形態では、前記選択は、CD73+およびCD105+でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態では、前記選択は、CD34-、CD38-またはCD45-でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態では、前記選択は、CD34-、CD38-、CD45-、CD73+およびCD105+でもある胎盤幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態では、前記選択は、胚様体の形成を可能にする条件下で培養したときに、1つまたは複数の胚様体を産生する複数の胎盤幹細胞を選択することも含む。
任意の哺乳動物細胞の場合と同様に、本明細書に記載される胎盤幹細胞の増殖は、増殖のために選択される特定の培地に部分的に依存する。最適条件下において、胎盤幹細胞は、典型的には、3〜5日間で数が倍加する。培養の間に、本明細書で提供される胎盤幹細胞は、培養における基質、例えば組織培養容器(例えば組織培養皿のプラスチック、フィブロネクチン被覆プラスチックなど)の表面に接着して、単層を形成する。
本明細書で提供される、不適当または有害な免疫応答、例えば炎症に伴うまたはそれによって引き起こされる疾患、障害または状態を治療する方法で有用な胎盤幹細胞は、異なる系統に方向付けられた細胞系統に分化可能である。例えば、胎盤幹細胞は、脂肪生成、軟骨形成、神経性、または骨形成系列の細胞に分化することができる。そのような分化は、例えば、例えば骨髄由来間葉系幹細胞を類似した細胞系列に分化させることについて当技術分野で知られている任意の方法によって、または本明細書の他の箇所に記載の方法によって実現することができる。
5.3.1 幹細胞回収組成物
本明細書で提供される方法に従って、胎盤幹細胞を回収および単離することができる。一般に、幹細胞は、生理的に許容される溶液、例えば幹細胞収集組成物を使用して、哺乳動物胎盤から得られる。幹細胞回収組成物は、2005年12月29日に出願された「Improved Composition for Collecting and Preserving Placental Stem Cells and Methods of Using the Composition」という名称の関連する米国仮出願第60/754,969号で詳細に記載されている。
一般的に、ヒト胎盤は、出生後のその娩出後すぐに回収される。好ましい実施形態では、胎盤は、インフォームドコンセントを行った後で、患者の完全な病歴を聴取した後に、胎盤に関連する患者から回収される。好ましくは、病歴は、分娩後も継続される。このような病歴を使用して、胎盤またはそこから採集した幹細胞のその後の使用を調整することができる。例えば、ヒト胎盤幹細胞を、病歴に鑑みて、胎盤に関連する幼児、または幼児の両親、兄弟姉妹もしくは他の親類についての個別の医療に使用することができる。
一実施形態では、例えば上記の5.3.1節で記載した幹細胞回収組成物を使用して、臓器の物理的破壊、例えば酵素消化により、哺乳動物胎盤から幹細胞を回収する。例えば、胎盤またはその一部分は、例えば、緩衝液、培地または幹細胞回収組成物と接触させている間に、粉砕するか、せん断するか、みじん切りにするか、さいの目に切るか、乱切りにするか、浸解(macerate)させてよく、その後、組織を1つまたは複数の酵素で消化する。胎盤、またはその一部は、物理的に破壊して、1つまたは複数の酵素で消化し、得られた物質を、次いで、緩衝液、培地または幹細胞回収組成物に浸漬するか、または混合することもできる。破壊の方法は、例えばトリパンブルー排除により決定される、上記の器官中の細胞の複数、より好ましくは大部分、より好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%または99%を生存したままにするという条件の下で、任意の物理的破壊方法を用いることができる。
胎盤幹細胞は、哺乳動物胎盤の灌流によって得ることもできる。哺乳動物胎盤を灌流して幹細胞を得る方法は、例えば、Hariri、米国出願公開第2002/0123141号、および2005年12月29日に出願された「Improved Composition for Collecting and Preserving Placental Stem Cells and Methods of Using the Composition」という名称の関連する米国仮出願第60/754,969号で開示されている。
哺乳動物胎盤からの幹細胞は、灌流または酵素消化のいずれにより得られても、フィコール勾配遠心分離により他の細胞から純化(すなわち単離)できる。このような遠心分離は、遠心分離速度などについて、任意の標準的なプロトコルに従うことができる。一実施形態では、例えば、胎盤から回収される細胞は、室温にて5000×gで15分間の遠心分離により灌流液から回収され、これにより、例えば混入した破片および血小板から細胞が分離される。別の実施形態では、胎盤灌流液を、約200mlまで濃縮し、フィコールを静かに重層し、約1100×gにて20分間、22℃にて遠心分離し、細胞の低密度界面層をさらなる処理のために回収する。
5.4.1 培地
単離胎盤幹細胞もしくは胎盤幹細胞集団、またはそこから胎盤幹細胞が増殖する細胞もしくは胎盤組織を使用して、細胞培養を開始し、または細胞培養物を播種することができる。一般に、ラミニン、コラーゲン(例えば、天然または変性)、ゼラチン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチン、および細胞外膜タンパク質(例えば、MATRIGEL(BD Discovery Labware Bedford、Mass))などの細胞外マトリックスまたはリガンドでコートされたまたはコートされない、無菌の組織培養容器に細胞を移す。
胎盤幹細胞または幹細胞集団が単離された後(例えば、幹細胞または幹細胞集団が、in vivoにおいて幹細胞または幹細胞集団が通常関連する胎盤細胞の少なくとも50%から分離された後)、幹細胞または幹細胞集団をin vitroにおいて増殖し拡大培養することができる。例えば、幹細胞が70〜90%のコンフルエンスまで増殖するのに十分な時間にわたり、すなわち、幹細胞およびその子孫細胞が組織培養容器の培養表面積の70〜90%を占めるまで、組織培養容器、例えば、皿、フラスコ、マルチウェルプレートなどにおいて胎盤幹細胞集団を培養することができる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、胎盤幹細胞の集団を使用する。胎盤幹細胞集団は、1つまたは複数の胎盤から直接に単離することができる、すなわち、胎盤幹細胞集団は、灌流液から得られるもしくは灌流液中に含有される、または、消化物(すなわち、胎盤またはその一部の酵素的消化により得られる細胞回収物)から得られるもしくは消化物中に含有される、胎盤幹細胞を含む胎盤細胞集団でありうる。本明細書に記載される単離胎盤幹細胞はまた、培養および拡大培養して、胎盤幹細胞集団を作製することもできる。胎盤幹細胞を含む胎盤細胞集団または培養および拡大培養して胎盤幹細胞集団を作製することもできる。
胎盤幹細胞は、保存する、すなわち、長期保存を可能とする条件下、または、例えば、アポトーシスもしくは壊死による細胞死を阻害する条件下に置くことができる。
5.6.1 胎盤幹細胞を含む組成物
本明細書で提供される免疫抑制の方法では、胎盤幹細胞、またはそれ由来の生体分子を含む組成物を使用することができる。同様にして、本明細書で提供される複数の胎盤幹細胞集団は、例えば、研究または治療において用いる、任意の生理的に許容されるまたは医療的に許容される化合物、組成物、または機器と組み合わせることができる。
本明細書に記載の免疫抑制性胎盤幹細胞および細胞の集団は、保存する、例えば、後の使用のために凍結保存することができる。幹細胞などの細胞の凍結保存法は、当技術分野でよく知られている。胎盤幹細胞集団は、個体に容易に投与される形態で調製することができる。例えば、本明細書に記載の胎盤幹細胞または胎盤幹細胞の集団を、医学的使用に適した容器内に入れることができる。このような容器は、例えば、無菌のプラスチック製バッグ、フラスコ、ジャー、または、胎盤幹細胞集団を容易に分注しうる他の容器でありうる。例えば、このような容器は、レシピエントに対する液体の静脈内投与に適する血液バッグ、または他のプラスチック製の医療的に許容されるバッグでありうる。容器は、複合幹細胞集団の凍結保存を可能とする容器であることが好ましい。
免疫抑制性胎盤幹細胞集団または胎盤幹細胞を含む細胞集団は、in vivoで用いる医薬組成物に製剤することができる。このような医薬組成物は、薬学的に許容される担体、例えば、生理食塩液、または、in vivoでの投与に許容される、他の生理的に許容される溶液中に胎盤幹細胞集団または胎盤幹細胞を含む細胞集団を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書の他の箇所で説明される任意の胎盤幹細胞集団、または胎盤幹細胞型を含みうる。医薬組成物は、胎性胎盤幹細胞、母系胎盤幹細胞、または胎性と母系両方の胎盤幹細胞を含みうる。本明細書で提供される医薬組成物は、単独の個体もしくは胎盤、または複数の個体もしくは胎盤から得られる胎盤幹細胞をさらに含みうる。
本明細書で提供される胎盤幹細胞を使用して、免疫抑制性である馴化培地、すなわち、1つまたは複数の型の複数の免疫細胞に対して検出可能な免疫抑制効果を有する幹細胞によって分泌または排出された1つまたは複数の生体分子を含む培地を作製することができる。様々な実施形態では、馴化培地は、胎盤幹細胞が少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14日間以上にわたり増殖した培地を含む。他の実施形態では、馴化培地は、胎盤幹細胞が少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%のコンフルエンス、または100%までのコンフルエンスに増殖した培地を含む。このような馴化培地を用いて、別個の胎盤幹細胞集団または別の種類の幹細胞集団の培養をサポートすることができる。別の実施形態では、馴化培地は、胎盤幹細胞が成体細胞型に分化した培地を含む。別の実施形態では、馴化培地は、胎盤幹細胞および非胎盤幹細胞が培養された培地を含む。
本明細書では、免疫抑制性胎盤幹細胞、例えば胎盤幹細胞の免疫抑制性集団を含むマトリックス、ヒドロゲル、足場(scaffolds)などがさらに提供される。
別の態様では、例えば、対象の核酸またはポリペプチドを生成するように遺伝子改変された胎盤幹細胞および臍帯幹細胞が本明細書で提供される。遺伝子改変は、例えば、非組込み型複製ベクター、例えば、パピローマウイルスベクター、SV40ベクター、アデノウイルスベクター;組込み型ウイルスベクター、例えば、レトロウイルスベクター、またはアデノ関連ウイルスベクター;または、複製欠損型ウイルスベクターを含むがこれらに限られないウイルスベースのベクターを用いて達成することができる。DNAを細胞内に導入する他の方法は、リポソーム、電気穿刺、粒子銃、直接のDNA注入などの使用を含む。
増殖促進遺伝子、すなわち、トランスフェクトされた細胞の増殖を適切な条件下で促進するタンパク質をコードする遺伝子を含有する任意の適切なベクターのトランスフェクションにより、該増殖促進タンパク質の生成および/または活性が、外因性因子により制御されるように、哺乳動物胎盤細胞を条件付きで不死化させることができる。好ましい実施形態では、増殖促進遺伝子は、v−myc、N−myc、c−myc、p53、SV40ラージT抗原、ポリオーマラージT抗原、E1aアデノウイルス、またはヒトパピローマウイルスE7タンパク質などであるがこれらに限られない癌遺伝子である。
胎盤幹細胞をアッセイで使用して、幹細胞の増殖、拡大培養、および/または分化に対する、培養条件、環境因子、分子(例えば、生体分子、無機小分子など)などの影響を、このような条件に曝露されない胎盤幹細胞と比較して判定することができる。
分娩後の胎盤からの幹細胞を多数の異なる方法で培養して、胎盤幹細胞の一連のロット、例えば、個体に投与される胎盤幹細胞の一連の用量を作製することができる。このようなロットは、例えば、胎盤灌流液または酵素で消化した胎盤組織からの幹細胞から得ることができる。複数の胎盤から得られる胎盤幹細胞の一連のロットは、例えば、長期保存用の胎盤幹細胞バンク内に配置することができる。一般に、接着性幹細胞を胎盤物質の初代培養物から得て、種培養物を形成し、これを制御された条件下で拡大培養して、ほぼ同等回数の倍加から細胞集団を形成する。ロットは、単一の胎盤組織に由来することが好ましいが、複数の胎盤組織に由来することも可能である。
本明細書では、不適当なまたは望まれない免疫応答によって引き起こされる、またはそれに伴う疾患、障害または状態、例えば、免疫抑制によって有益に治療することができる疾患、障害または状態を有する個体を治療する方法であって、胎盤幹細胞を個体に投与することを含む方法が提供される。具体的な実施形態では、その量は、個体中で免疫応答を検出可能な程度に抑制するのに十分な量である。そのような免疫応答は、例えば、その個体由来のT細胞を使用して行うMLRまたはリグレッションアッセイにおけるT細胞の増殖でありうる。
別の態様では、多発性硬化症、または多発性硬化症に伴う症状を有する個体を治療する方法であって、個体中で免疫応答を検出可能な程度に調節、例えば抑制するのに十分な量および時間で、複数の胎盤幹細胞、または胎盤幹細胞で馴化した培地を個体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
0.0 正常な神経学的検査結果
1.0 能力障害なし、1つのFSにおける最小限の徴候
1.5 能力障害なし、複数のFSにおける最小限の徴候
2.0 1つのFSにおける最小限の能力障害
2.5 1つのFSにおける軽度の能力障害、または2つのFSにおける最小限の能力障害
3.0 1つのFSにおける中等度の能力障害、または3つもしくは4つのFSにおける軽度の能力障害。完全に歩行可能。
3.5 完全に歩行可能であるが、1つのFSにおける中等度の能力障害およびいくつかの他のFSにおける最小限を超える能力障害を伴う
4.0 比較的重度の能力障害があるにもかかわらず援助なしで完全に歩行可能であり、自分のことは自分ででき、1日に約12時間起き上がって動き回れる;援助および休息なしで約500メートル歩くことができる
4.5 援助なしで完全に歩行可能であり、ほぼ全日起き上がって動き回れ、丸1日働くことができるが、その他の場合完全な活動にいくらかの制限があり、または最小限の支援を必要とすることがある;比較的重度の能力障害を特徴とする;援助および休息なしで約300メートル歩くことができる。
5.0 援助および休息なしで約200メートル歩行可能である;完全な日常活動(特別な設備なしに丸1日働くこと)を損なうほど重度の能力障害
5.5 援助および休息なしで約100メートル歩行可能である;完全な日常活動が不可能になるほど重度の能力障害
6.0 断続的なまたは片側のみの持続的な支援(杖、松葉杖、装具)が、休息を伴うまたは伴わない約100メートルの歩行に必要である
6.5 持続的な両側の支援(杖、松葉杖、装具)が、休息を伴わない約20メートルの歩行に必要である
7.0 援助があっても約5メートルを超えて歩くことができず、基本的に車椅子から離れられない;自分で標準的な車椅子の車輪を動かし、単独で移動する;車椅子で1日に約12時間起き上がって動き回れる
7.5 数歩を超えて進めない;車椅子から離れられない;移動に援助を必要とすることがある;自分で車輪を動かすが、標準的な車椅子では丸1日乗り続けられない;動力付き車椅子を必要とすることがある
8.0 基本的にベッドもしくは椅子から離れられず、または車椅子で動き回るが、ほぼ全日ベッドから離れていることがある;多くのセルフケア機能を保持する;概して腕を有効に使用する
8.5 基本的にほぼ全日ベッドから離れられない;腕を一部有効に使用し、一部のセルフケア機能を保持する
9.0 ベッドに引きこもる;依然として意思伝達し食べることができる。
9.5 全体的に体の不自由な病床患者;有効に意思伝達し、または食べる/飲み込むことができない
10.0 MSによる死亡。
一実施形態では、胎盤幹細胞、胎盤幹細胞集団、および/または胎盤幹細胞もしくは胎盤幹細胞集団を含む組成物を使用して、炎症性腸疾患(IBD)、例えばクローン病または潰瘍性結腸炎を有する、または発症するリスクがある個体を治療する。したがって、別の態様では、炎症性腸疾患、または炎症性腸疾患に伴う症状を有する個体を治療する方法であって、個体中で免疫応答を検出可能な程度に調節、例えば抑制するのに十分な量および時間で、複数の胎盤幹細胞、または胎盤幹細胞で馴化した培地を個体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、IBDは、時に回腸炎または腸炎と呼ばれるクローン病である。クローン病は、消化管(胃腸管またはGI管とも呼ばれる)の炎症を引き起こす慢性障害である。クローン病は、口から肛門までのGI管の任意の部分を冒しうるが、最も一般的には、回腸と呼ばれる小腸の下位の部分を冒す。5つの型のクローン病が知られている。胃十二指腸クローン病は、胃および十二指腸(小腸の最も上位の部分)を冒す。空回腸炎は、小腸の最も長い部分である空腸のクローン病である。回腸炎は、小腸の下位の部分である回腸のクローン病である。クローン病の最も一般的な形である回結腸炎は、回腸および結腸を冒す。最後に、クローン結腸炎(肉芽腫性結腸炎)は結腸を冒し、クローン結腸炎では疾患組織の領域間に健常な組織の領域がしばしば認められるが、クローン結腸炎は直腸が関与しない場合は結腸しか関与しえない点で潰瘍性結腸炎と区別される。クローン病は、例えば食物、有益な細菌などを含めたGI管中の抗原に対する身体の免疫系の不適当な応答から生じ、その結果、小腸の裏打ち層中に白血球が蓄積すると考えられる。クローン病に伴う炎症はまた、サイトカインの腫瘍壊死因子(TNF−α)の作用にも起因している。
別の実施形態では、IBDは潰瘍性結腸炎である。潰瘍性結腸炎は、直腸および/または結腸の裏打ち層中に炎症およびただれ(潰瘍)を引き起こす疾患である。潰瘍は、通常は結腸を裏打ちする細胞を炎症が死滅させた場所にでき、潰瘍は、典型的にはその後出血し膿を生じる。炎症が直腸、および結腸の下位の部分に起こったとき、その疾患は潰瘍性直腸炎と呼ばれる。結腸全体が冒されたとき、その疾患は汎結腸炎(pancolitis)と呼ばれる。結腸の左側だけが冒されたとき、その疾患は限局性または遠位結腸炎と呼ばれる。潰瘍性結腸炎の症状には、それだけに限らないが、腹痛、出血性下痢、発熱、悪心、腹部痙攣、貧血、疲労、体重減少、食欲の喪失、直腸出血、体液および栄養素の喪失、皮膚病変、関節痛、ならびに(小児における)成長不全がある。潰瘍性結腸炎はまた、眼の炎症、肝疾患や骨粗鬆症などの合併症をも引き起こしうる。
別の実施形態では、移植片対宿主病(GVHD)を有する、またはその症状を起こしている、またはそれを発症するリスクがある個体、例えば、移植レシピエントまたは移植を受ける個体を治療する方法であって、治療有効量の胎盤幹細胞、または胎盤幹細胞で馴化した培地を個体に投与することを含み、治療有効量が、GVHDの1つもしくは複数の症状における検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、またはGVHDの1つもしくは複数の症状の発症を検出可能な程度に低減するのに十分な量である方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、関節リウマチ(RA)を有する、またはその症状を起こしている、またはそれを発症するリスクがある個体を治療する方法であって、治療有効量の胎盤幹細胞もしくは臍帯幹細胞、または胎盤幹細胞もしくは臍帯幹細胞で馴化した培地を個体に投与することを含み、治療有効量が、RAの1つもしくは複数の症状における検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、またはRAの1つもしくは複数の症状の発症を検出可能な程度に低減するのに十分な量である方法が本明細書で提供される。関節リウマチは、身体の免疫系が関節、および典型的には身体の他の組織を攻撃する慢性の炎症性自己免疫状態である。
別の実施形態では、強皮症を有する、またはその症状を起こしている、またはそれを発症するリスクがある個体を治療する方法であって、治療有効量の胎盤幹細胞もしくは臍帯幹細胞、または胎盤幹細胞もしくは臍帯幹細胞で馴化した培地を個体に投与することを含み、治療有効量が、強皮症の1つもしくは複数の症状における検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、または強皮症の1つもしくは複数の症状の発症を検出可能な程度に低減するのに十分な量である方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、乾癬を有する、またはその症状を起こしている、またはそれを発症するリスクがある個体を治療する方法であって、治療有効量の胎盤幹細胞もしくは臍帯幹細胞、または胎盤幹細胞もしくは臍帯幹細胞で馴化した培地を個体に投与することを含み、治療有効量が、乾癬の1つもしくは複数の症状における検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、乾癬の1つもしくは複数の症状の発症を検出可能な程度に低減するのに十分な量、または乾癬の進行を低減するのに十分な量である方法が本明細書で提供される。
関与する領域の百分率 グレード
0 0
<10 1
10〜29% 2
30〜49 3
50〜69 4
70〜89 5
90〜100 6
別の実施形態では、紅斑性狼瘡(LE)を有する、またはその症状を起こしている、またはそれを発症するリスクがある個体を治療する方法であって、治療有効量の胎盤幹細胞もしくは臍帯幹細胞、または胎盤幹細胞もしくは臍帯幹細胞で馴化した培地を個体に投与することを含み、治療有効量が、LEの1つもしくは複数の症状における検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、LEの1つもしくは複数の症状の発症を検出可能な程度に低減するのに十分な量、またはLEの進行を低減するのに十分な量である方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、菌状息肉腫を有する、またはその症状を起こしている、またはそれを発症するリスクがある個体を治療する方法であって、治療有効量の胎盤幹細胞もしくは臍帯幹細胞、または胎盤幹細胞もしくは臍帯幹細胞で馴化した培地を個体に投与することを含み、治療有効量が、菌状息肉腫の1つもしくは複数の症状における検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、菌状息肉腫の1つもしくは複数の症状の発症を検出可能な程度に低減するのに十分な量、または菌状息肉腫の進行を低減するのに十分な量である方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、糖尿病を有する、またはその症状を起こしている、またはそれを発症するリスクがある個体を治療する方法であって、治療有効量の接着性胎盤幹細胞もしくは接着性臍帯幹細胞、または胎盤幹細胞もしくは臍帯幹細胞で馴化した培地を個体に投与することを含み、治療有効量が、糖尿病の1つもしくは複数の症状における検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、糖尿病の1つもしくは複数の症状の発症を検出可能な程度に低減するのに十分な量、または糖尿病の進行を低減するのに十分な量である方法が本明細書で提供される。具体的な実施形態では、糖尿病は真性糖尿病1型であり、それは1型糖尿病、I型糖尿病、T1D、またはインスリン依存性真性糖尿病(IDDM)としても知られる。
上記治療方法のいずれかにおいて、その方法は、第2の治療用組成物または第2の治療を施すことを含んでよい。上記の具体的な疾患を治療する方法における具体的な第2の治療用組成物または第2の治療の列挙は、限定的なものであることを意図していない。例えば、本明細書で論じた疾患、障害または状態のいずれかを、本明細書に記載の抗炎症性化合物または免疫抑制性化合物のいずれかで治療することができる。胎盤幹細胞を第2の治療薬と共に、または第2の型の幹細胞と共に投与する実施形態では、胎盤幹細胞と第2の治療薬および/または第2の型の幹細胞は、同じまたは異なるときに投与することができ、例えば、互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、もしくは50分以内に、または互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、もしくは22時間以内に、または互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10日以内に投与を行うことができる。
R1は、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり、
R2は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、または(C2〜C8)アルキニルであり、
R3およびR3'は独立して(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリールであり、
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2〜C5)ヘテロアリールであり、
出現ごとに、R6はそれぞれ独立してH、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリール、もしくは(C0〜C8)アルキル−C(O)O−R5であり、またはR6基は結合してヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
nは0または1であり、
*はキラル炭素中心を表す]を有する化合物、
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは立体異性体の混合物である。別のより具体的な実施形態では、前記免疫調節性化合物は、構造
XおよびYの一方はC=Oであり、その他方はCH2またはC=Oであり、
Rは、HまたはCH2OCOR’であり、
(i)各R1、R2、R3、もしくはR4は、その他と独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであり、または(ii)R1、R2、R3、もしくはR4の1つはニトロもしくは−NHR5であり、残りのR1、R2、R3、もしくはR4は水素であり、
R5は、水素または1〜8個の炭素原子のアルキルであり、
R6は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロであり、
R’はR7−CHR10−N(R8R9)であり、
R7は、m−フェニレンまたはp−フェニレンまたは−(CnH2n)−(nは0〜4の値を有する)であり、
各R8およびR9は、他方と独立して、水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであり、またはR8およびR9は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは−CH2CH2X1CH2CH2−(X1は−O−、−S−、または−NH−である)であり、
R10は水素、8個の炭素原子のアルキル、またはフェニルであり、
*はキラル炭素中心を表す]を有する化合物、
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは立体異性体の混合物である。
6.1 実施例1:接着性胎盤幹細胞の単離
この実施例は、接着性胎盤幹細胞の収集および単離を示すものである。
胎盤のドナーは、民間の臍帯血バンクプログラムに登録し、かつ、臍帯血の回収の後に、放血した胎盤を調査目的のために使用することを許可するインフォームドコンセントを提供している妊婦から採用した。これらのドナーは、冷凍保存のための自らの臍帯血試料の通常の処理で得られる盲検データの使用も許可していた。このことにより、収集された臍帯血の組成と、以下に記載するこの実験方法を用いて回収された流出灌流液の組成との間の比較が可能になった。
胎盤幹細胞の増殖および収集(recruitment)のために生理的に適合する環境をシミュレートし、持続させるために、胎盤を様々な条件の下で維持した。カニューレに、2U/mlのヘパリン(EJkins−Sinn、N.J.)を含むIMDM無血清培地(GibcoBRL、NY)を流した。約150mlの灌流液が収集されるまで、毎分50mLの速度で胎盤の灌流を実施した。この容量の灌流液は「初期画分」とラベル付けした。同じ速度で胎盤を灌流して約150mLの二次画分を収集し、それには「後期画分」とラベル付けした。手順の過程において、胎盤を穏やかに揉んで灌流プロセスを促進し、細胞材料の回収を促した。重力排水および動脈カニューレを介した吸引の両方によって、流出液を灌流回路から収集した。
約200×gで15分間、室温で遠心分離することにより、灌流液から細胞を回収する。この手順は、汚染性の残渣物および血小板から細胞を分離する役目を果たすものであった。2U/mlのヘパリンおよび2mMのEDTAを含むIMDM無血清培地(GibcoBRL、NY)に、細胞ペレットを再懸濁した。全単核細胞画分を、製造者の推奨する手順に従ってLymphoprep(Nycomed Pharma、Oslo、Norway)を用いて単離し、単核細胞画分を再懸濁した。細胞は血球計を用いて計数した。生存率を、トリパンブルー排除によって評価した。0.05%のトリプシンと0.2%のEDTAとの溶液(Sigma)を用いて差異的(differential)にトリプシン処理することによって、間葉系細胞の単離を行った。線維芽細胞様細胞が約5分以内にプラスチック表面から離れた一方で、他の接着性集団は20〜30分を超えるインキュベーションが必要であったため、差異的なトリプシン処理が可能であった。離れた線維芽細胞様細胞を、トリプシン処理およびトリプシン中和溶液(TNS、BioWhitaker)を用いたトリプシン中和の後に採取した。細胞をHDMEM内で洗浄し、MSCGM内に再懸濁した。骨髄由来MSC(間葉系幹細胞)に対する既知のマーカーに基づいて選択された、FITC標識モノクローナル抗体およびPE標識モノクローナル抗体とを用いるBecton−Dickinson FACSCalibur機器を用いて、細胞のフローサイトメトリーを行った。抗体はB.D.およびCaltag laboratories(South San Francisco、Calif.)から購入し、SH2、SH3、およびSH4抗体産生ハイブリドーマは、AM.Cul.から入手し、抗体の、それらの培養上清における反応性を、FITC標識またはPE標識したF(ab)’2ヤギ抗マウス抗体によって検出した。系統分化は、市販の誘導および維持培地(BioWhittaker)を製造者の指示のように用いて実施した。
培養フラスコにおける接着性細胞の顕微鏡試験により、紡錘状の細胞、巨大な核および多くの核周辺の小さな空胞を有する円形の細胞、ならびにいくつかの突起を有し、その1つを介して細胞がフラスコに付着している星状の細胞を含む、形態的に異なる細胞型が明らかになった。類似の非幹細胞が、骨髄、臍帯、および末梢血の培養物において見られたため、これらのタイプの接着性細胞をさらに特徴付けるための試みは行わなかった。しかし、塊として存続し、視覚的な検査によって骨髄由来間葉系幹細胞に類似しているように見える線維芽細胞様細胞を、差異的なトリプシン処理により単離し、第2のフラスコで継代培養した。トリプシン処理の後に丸く見えた、細胞の位相顕微鏡観察により、これらの細胞が、非常に顆粒状(granulated)であり、実験室で作製されるかまたはBioWhittakerから購入される骨髄由来のMSCに類似していることが示された。
分娩後の哺乳動物胎盤から、灌流または例えば酵素消化などの物理的破壊によって、胎盤幹細胞を得る。60%DMEM−LG(Gibco)、40%MCDB−201(Sigma)、2%ウシ胎児血清(FCS)(Hyclone Laboratories)、1×インスリン−トランスフェリン−セレニウム(ITS)、1×レノレン酸(lenolenic-acid)−ウシ血清アルブミン(LA−BSA)、10-9Mのデキサメタゾン(Sigma)、10-4Mのアスコルビン酸2−リン酸塩(Sigma)、10ng/mlの上皮成長因子(EGF)(R&D Systems)、10ng/mlの血小板由来成長因子(PDGF−BB)(R&D Systems)、および100Uペニシリン/1000Uストレプトマイシンを含む培地において細胞を培養する。
胎盤灌流液から得た胎盤幹細胞の培養物を以下のように樹立する。フィコール勾配から得た細胞を、上述のように調製したFNで被覆したT75フラスコ内に、50〜100×106個細胞/フラスコで、15mlの培地内に播種する。典型的には、5から10個のフラスコに播種する。フラスコを37℃で12〜18時間インキュベートし、接着性細胞を付着させる。10mlの温PBSをそれぞれのフラスコに加えて懸濁液内に細胞を取り出し、穏やかに混合する。次に、15mlの培地を除去し、15mlの新鮮な培地で置き換える。全ての培地を、培養の開始の3〜4日後に交換する。その後、培地の交換を行い、その間に50%または7.5mlの培地を除去する。
胎盤幹細胞の培養物を、消化された胎盤組織から以下のようにして樹立する。灌流された胎盤を、母系側を上にして無菌のペーパーシート上に置く。胎盤の母系側の約0.5cmの表面層を刃物で削り取り、刃物を用いて約1×2×1cmのサイズの胎盤組織ブロックを取り出す。次に、この胎盤組織を細かく切断して約1mm3の切片とする。これらの切片を50mlのFalconチューブ内に収集し、コラゲナーゼIA(2mg/ml、Sigma)で30分間消化し、その後、ウォーターバス内において37℃で、トリプシン−EDTA(0.25%、GIBCO BRL)で10分間消化する。得られた溶液を400gで10分間、室温で遠心分離し、消化溶液を除去する。ペレットをPBSと共に約10倍の容積に再懸濁し(例えば、5mlのペレットを45mlのPBSと再懸濁する)、チューブを400gで10分間、室温で遠心分離する。組織/細胞ペレットを130mLの培地内に再懸濁し、フィブロネクチンで被覆したT−75フラスコ当たり13mlで細胞を播種する。細胞を、37℃で、5%CO2の加湿環境でインキュベートする。場合により、胎盤幹細胞をこの段階で冷凍保存する。
冷凍保存した細胞は37℃のウォーターバス内で速やかに解凍することができる。胎盤幹細胞を10mlの温かい培地を用いて凍結バイアルから速やかに取り出し、15mlの無菌チューブ内に移す。細胞を400gで10分間、室温で遠心分離する。細胞を10mlの温かい培地内にピペッティングによって穏やかに再懸濁し、生存細胞数をトリパンブルー排除によって測定する。次に、上述のように調製した、FNで被覆したフラスコに、1cm2当たり約6000〜7000個で細胞を播種する(T−75フラスコ当たり約5×105個細胞)。細胞を37℃、5%CO2、および90%湿度でインキュベートする。細胞が75〜85%のコンフルエンスに達したら、全ての使用済みの培地をフラスコから無菌で取り除き、捨てる。3mlの0.25%トリプシン/EDTA(w/v)溶液を加えて細胞層を覆い、細胞を37℃、5%CO2、および90%湿度で5分間インキュベートする。フラスコを1回または2回軽く叩き、細胞の剥離を促進する。95%超の細胞が円形になり剥離した後、7mlの温かい培地をそれぞれのT−75フラスコに加え、細胞層の表面全体にわたり数回ピペッティングすることで溶液を分散させる。
6.3.1 材料および方法
6.3.1.1 目的の表現型の単離
5つの異なる胎盤細胞集団を、正常な満期妊娠の胎盤から得た。全てのドナーは、調査目的のための自らの胎盤の使用について完全な書面での同意を提供した。5つの細胞集団、すなわち、(1)胎盤灌流液(胎盤血管系の灌流から得たもの)から得た胎盤細胞;ならびに、(2)羊膜、(3)絨毛膜、(4)羊膜−絨毛膜板の酵素消化物、および(5)臍帯の細胞の酵素消化から得た胎盤細胞を試験した。様々な組織を無菌PBS(Gibco−Invitrogen Corporation、Carlsbad、CA)内で清掃し、個別の無菌ペトリ皿に置いた。様々な組織を、無菌外科用メスを用いて細かく切断し、50mLのFalconコニカルチューブ内に置いた。細かく切断した組織を1×コラゲナーゼ(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)で20分間、37℃のウォーターバス内で消化し、遠心分離し、次に、0.25%のトリプシン−EDTA(Gibco−Invitrogen Corp)で10分間、37℃のウォーターバス内で消化した。様々な組織を消化の後に遠心分離し、無菌PBS(Gibco−Invitrogen Corp)で1回すすいだ。次に、再構成された細胞を、1回は100μmの細胞ストレーナーを、1回は30μmの分離フィルターを用いて2回濾過し、あらゆる残余の細胞外マトリックスまたは細胞残渣物を除去した。
手作業のトリパンブルー排除法を消化の後に行って細胞数を計算し、細胞生存率を評価した。細胞をトリパンブルー染料(Sigma−Aldrich)と1:1の比率で混合し、細胞を血球計で読み取った。
HLA ABC-/CD45-/CD34-/CD133+である細胞を特徴付けのために選択した。この表現型を有する細胞を同定し、定量化し、Becton−Dickinsonフローサイトメーター、FACSCalibur、およびFACS Aria(Becton−Dickinson、San Jose、CA、USA)のうちの2つによって特徴付けした。様々な胎盤細胞を、100万個の細胞当たり約10μLの抗体の割合で、室温で30分間、振とう器上で染色した。以下の抗ヒト抗体を用いた。HLA−G(Serotec、Raleigh、NC)、CD10(BD Immunocytometry Systems、San Jose、CA)、CD44(BD Biosciences Pharmingen、San Jose、CA)、およびCD105(R&D Systems Inc.、Minneapolis、MN)に対するフルオレセインイソチオシアネート(FITC)結合モノクローナル抗体、CD44、CD200、CD117、およびCD13(BD Biosciences Pharmingen)に対するフィコエリスリン(PE)結合モノクローナル抗体、CD117(BD Biosciences Pharmingen)に対するフィコエリスリン−Cy5(PE Cy5)結合ストレプトアビジンおよびモノクローナル抗体、CD33およびCD10(BD Biosciences)に対するフィコエリスリン−Cy7(PE Cy7)結合モノクローナル抗体、CD38(BD Biosciences Pharmingen)に対するアロフィコシアニン(APC)結合ストレプトアビジンおよびモノクローナル抗体、ならびに、ビオチン化CD90(BD Biosciences Pharmingen)。インキュベーションの後、細胞を1回すすいで未結合の抗体を取り除き、4%パラホルムアルデヒド(USB、Cleveland、OH)を用いて4℃で一晩固定した。翌日、細胞を2回すすぎ、30μmの分離フィルターを通して濾過し、1つまたは複数のフローサイトメーターにかけた。
1セット(set)の胎盤細胞(灌流液、羊膜、または絨毛膜から得たもの)を、7−アミノ−アクチノマイシンD(7AAD、BD Biosciences Pharmingen)および目的の表現型に特異的なモノクローナル抗体で染色した。100万個の細胞当たり10μLの抗体の割合で細胞を染色し、室温で30分間、振とう器上でインキュベートした。次に、これらの細胞に、BD FACS Ariaで、目的の表現型を発現している生細胞についてポジティブ選別を行い、播種して培養した。選別された(目的の集団)および「全ての」(選別されていない)胎盤細胞集団を、比較のために播種した。細胞は、フィブロネクチン(Sigma−Aldrich)で被覆した96ウェルプレート上に、表4に記載した細胞密度(細胞/cm2)で播種した。細胞密度、および、その細胞型を二重または三重のどちらで播種したかは、目的の表現型を発現している細胞の数によって決定および管理した。
FACSCaliburデータは、標準的なゲート作成技術を用いてFlowJo(Tree star,Inc)において分析した。BD FACS Ariaデータは、FACSDivaソフトウェア(Becton−Dickinson)を用いて分析した。FACS Ariaデータは、ダブレットを最小化するためのダブレット識別ゲート作成および標準的なゲート作成技術を用いて分析した。全ての結果はマイクロソフト社のエクセルにコンパイルし、ここでの全ての値は、平均±標準偏差(数、平均の標準誤差)として表す。
6.3.2.1 細胞生存率
消化後の生存率を、手作業のトリパンブルー排除法を用いて評価した(図1)。消化した組織の大部分から得た細胞(羊膜、絨毛膜、または羊膜−絨毛膜板から得たもの)の平均生存率は約70%であった。羊膜から得た細胞は74.35%±10.31%(n=6、SEM=4.21)の平均生存率を有し、絨毛膜は78.18%±12.65%(n=4、SEM=6.32)の平均生存率を有し、羊膜−絨毛膜板は69.05%±10.80%(n=4、SEM=5.40)の平均生存率を有し、臍帯は63.30%±20.13%(n=4、SEM=10.06)の平均生存率を有していた。消化を行っていない、灌流から得た細胞は、89.98±6.39%(n=5、SEM=2.86)の最も高い平均生存率を保持していた。
5つの異なる胎盤由来の細胞の集団を分析し、HLA ABC-/CD45-/CD34-/CD133+細胞の数を決定した。BD FACSCaliburデータの分析から、羊膜、灌流液、および絨毛膜が、それぞれ30.72±21.80個細胞(n=4、SEM=10.90)、26.92±22.56個細胞(n=3、SEM=13.02)、および18.39±6.44個細胞(n=2、SEM=4.55)の最大総数の、これらの細胞を含むことが観察された(データは示していない)。羊膜−絨毛膜板および臍帯は、それぞれ4.72±4.16個細胞(n=3、SEM=2.40)および3.94±2.58個細胞(n=3、SEM=1.49)の最小総数の、目的の表現型を発現する細胞を含んでいた(データは示していない)。
灌流液由来の細胞は、常に、HLA−G、CD33、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38、CD105、およびCD13につき陽性であった(図4)。灌流液由来の細胞についてのそれぞれのマーカーの平均発現は以下の通りであった。37.15%±38.55%(n=4、SEM=19.28)の細胞がHLA−Gを発現し、36.37%±21.98%(n=7、SEM=8.31)の細胞がCD33を発現し、39.39%±39.91%(n=4、SEM=19.96)の細胞がCD117を発現し、54.97%±33.08%(n=4、SEM=16.54)の細胞がCD10を発現し、36.79%±11.42%(n=4、SEM=5.71)の細胞がCD44を発現し、41.83%±19.42%(n=3、SEM=11.21)の細胞がCD200を発現し、74.25%±26.74%(n=3、SEM=15.44)の細胞がCD90を発現し、35.10%±23.10%(n=3、SEM=13.34)の細胞がCD38を発現し、22.87%±6.87%(n=3、SEM=3.97)の細胞がCD105を発現し、25.49%±9.84%(n=3、SEM=5.68)の細胞がCD13を発現した。
羊膜由来の細胞は、常に、HLA−G、CD33、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38、CD105、およびCD13につき陽性であった(図5)。羊膜由来の細胞についてのそれぞれのマーカーの平均発現は以下の通りであった。57.27%±41.11%(n=3、SEM=23.73)の細胞がHLA−Gを発現し、16.23%±15.81%(n=6、SEM=6.46)の細胞がCD33を発現し、62.32%±37.89%(n=3、SEM=21.87)の細胞がCD117を発現し、9.71%±13.73%(n=3、SEM=7.92)の細胞がCD10を発現し、27.03%±22.65%(n=3、SEM=13.08)の細胞がCD44を発現し、6.42%±0.88%(n=2、SEM=0.62)の細胞がCD200を発現し、57.61%±22.10%(n=2、SEM=15.63)の細胞がCD90を発現し、63.76%±4.40%(n=2、SEM=3.11)の細胞がCD38を発現し、20.27%±5.88%(n=2、SEM=4.16)の細胞がCD105を発現し、54.37%±13.29%(n=2、SEM=9.40)の細胞がCD13を発現した。
絨毛膜由来の細胞は、常に、HLA−G、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38、およびCD13につき陽性であったが、CD33およびCD105の発現は変化した(図6)。絨毛膜細胞についてのそれぞれのマーカーの平均発現は以下の通りであった。53.25%±32.87%(n=3、SEM=18.98)の細胞がHLA−Gを発現し、15.44%±11.17%(n=6、SEM=4.56)の細胞がCD33を発現し、70.76%±11.87%(n=3、SEM=6.86)の細胞がCD117を発現し、35.84%±25.96%(n=3、SEM=14.99)の細胞がCD10を発現し、28.76%±6.09%(n=3、SEM=3.52)の細胞がCD44を発現し、29.20%±9.47%(n=2、SEM=6.70)の細胞がCD200を発現し、54.88%±0.17%(n=2、SEM=0.12)の細胞がCD90を発現し、68.63%±44.37%(n=2、SEM=31.37)の細胞がCD38を発現し、23.81%±33.67%(n=2、SEM=23.81)の細胞がCD105を発現し、53.16%±62.70%(n=2、SEM=44.34)の細胞がCD13を発現した。
羊膜−絨毛膜板から得た細胞は、常に、HLA−G、CD33、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38、CD105、およびCD13につき陽性であった(図7)。羊膜−絨毛膜板由来の細胞についてのそれぞれのマーカーの平均発現は以下の通りであった。78.52%±13.13%(n=2、SEM=9.29)の細胞がHLA−Gを発現し、38.33%±15.74%(n=5、SEM=7.04)の細胞がCD33を発現し、69.56%±26.41%(n=2、SEM=18.67)の細胞がCD117を発現し、42.44%±53.12%(n=2、SEM=37.56)の細胞がCD10を発現し、32.47%±31.78%(n=2、SEM=22.47)の細胞がCD44を発現し、5.56%(n=1)の細胞がCD200を発現し、83.33%(n=1)の細胞がCD90を発現し、83.52%(n=1)の細胞がCD38を発現し、7.25%(n=1)の細胞がCD105を発現し、81.16%(n=1)の細胞がCD13を発現した。
臍帯由来の細胞は、常に、HLA−G、CD33、CD90、CD38、CD105、およびCD13につき陽性であったが、CD117、CD10、CD44、およびCD200の発現は変化した(図8)。臍帯由来の細胞についてのそれぞれのマーカーの平均発現は以下の通りであった。62.50%±53.03%(n=2、SEM=37.50)の細胞がHLA−Gを発現し、25.67%±11.28%(n=5、SEM=5.04)の細胞がCD33を発現し、44.45%±62.85%(n=2、SEM=44.45)の細胞がCD117を発現し、8.33%±11.79%(n=2、SEM=8.33)の細胞がCD10を発現し、21.43%±30.30%(n=2、SEM=21.43)の細胞がCD44を発現し、0.0%(n=1)の細胞がCD200を発現し、81.25%(n=1)の細胞がCD90を発現し、64.29%(n=1)の細胞がCD38を発現し、6.25%(n=1)の細胞がCD105を発現し、50.0%(n=1)の細胞がCD13を発現した。
最大パーセンテージのHLA ABC、CD45、CD34、およびCD133を発現した胎盤細胞の3つの異なる集団(灌流液、羊膜、および絨毛膜に由来する細胞)を、7AADおよびこれらのマーカーに対する抗体で染色した。3つの集団に、目的の表現型を発現している生細胞についてポジティブ選別を行った。BD FACS Ariaの選別の結果を表5に記載する。
接着性胎盤幹細胞は、いくつかの異なる細胞系統に分化した。接着性胎盤幹細胞を、羊膜、絨毛膜、胎盤葉、またはそれらのあらゆる組合せを含む、胎盤内の解剖部位から得た組織の物理的破壊によって胎盤から単離し、臍帯幹細胞を、臍帯組織の物理的破壊によって得た。
胎盤幹細胞は、T細胞およびナチュラルキラー細胞の増殖を抑制することを含む、免疫調節効果を有する。以下の実験は、混合リンパ球反応アッセイおよびリグレッションアッセイの2つのアッセイにおいて、胎盤幹細胞が、刺激に対するT細胞の応答を調節する能力を有することを示す。
MLRにより、標的集団に対するエフェクター集団の反応を測定する。エフェクターは、リンパ球、または、CD8+T細胞もしくはNK細胞などの精製された亜集団(subpopulations)でありうる。標的集団は、放射線照射された同種異系PBMCであるか、または、本研究においては成熟DCである。レスポンダー集団は、全T細胞の20%であると推定されているアロ特異的な細胞からなる。改変型の胎盤幹細胞MLRは、反応において胎盤幹細胞を使用する。
胎盤幹細胞を、上記の実施例1および2に記載したようにして得た。胎盤幹細胞は、羊膜(AM)または羊膜/絨毛膜(AC)である胎盤組織から得た。臍帯幹細胞は、臍帯(UC)の消化から得た。線維芽細胞(FB)および骨髄由来間葉系幹細胞(MSC)を対照として加えた。
胎盤幹細胞をMLRに加えると、T細胞の増殖は弱まった(図12)。図10に示されている実験において用いた胎盤幹細胞は、61665と称される1つの胎盤に由来するものであった。試験した全ての胎盤幹細胞について、CD4+T細胞およびCD8+T細胞のいずれかを用いて両方を用いなかった場合、CD4+区画はCD8+区画よりも著しく抑制された(図12A)。AM胎盤幹細胞およびUC胎盤幹細胞によるCD4+の活性化の抑制は、約60%〜75%の抑制である、MSCを介した抑制とほぼ等しかった。CD4+T細胞およびCD8+T細胞の両方を用いてMLRを行った場合、胎盤幹細胞は、CD8+区画における増殖よりもCD4+区画における増殖を非常に著しく抑制した(図12B)。とりわけ、AM胎盤幹細胞によるCD4+T細胞の増殖の抑制は90%に達し、MSCにより示される抑制を上回った。これらの2つの区画の間での抑制における差異は、AM胎盤幹細胞およびAC胎盤幹細胞で最も大きかった。
胎盤幹細胞は、リグレッションアッセイにおいて、エプスタイン・バーウイルス(Epstein-Barr virus)(EBV)抗原を発現するB細胞系統に対するT細胞の応答を抑制することが示された。リグレッションアッセイは、EBVにより形質転換されたB細胞のMHCクラスIおよびII上でのEBV抗原ペプチドの提示によりもたらされるエフェクターT細胞のメカニズムを測定するリコールアッセイ(recall assay)である。アッセイは、T細胞を、同一のドナーから得たリンパ芽球様細胞系統(lymphoblastoid cell line)(LCL)である、人工的に作製した形質転換B細胞系統と混合することにより実施する。LCLは、9個のエプスタイン・バーウイルス抗原を発現し、それは前記抗原間で様々な適応性のT細胞応答およびB細胞応答を引き起こすものであるが、従来のリグレッションアッセイにおいては、T細胞エフェクターのメカニズムのみが測定される。リグレッションアッセイは、活性化したB細胞のマーカーであるCD23をLCLが発現することから、自然に生じる病原体に感染した標的に対する細胞傷害性を測定する便利な方法を提供するものである。したがって、CD23を発現する細胞の細胞数は、アッセイにおいて生存しているLCLの数の尺度である。
いずれの場合においても、あらゆるドナーまたはあらゆる胎盤解剖部位から得た胎盤幹細胞に対して、5%を超えるバックグラウンドのT細胞増殖は見られなかった。
リグレッションアッセイにおける細胞傷害効果およびMLRにおけるアロ認識は共に、標的とエフェクター細胞との間のTCR(T細胞受容体):MHCの相互作用に依存する。胎盤幹細胞を介した抑制における細胞間接触に対する要求を、トランスウェルアッセイを用いて評価した。このアッセイにおいて、T細胞と胎盤幹細胞とが膜により分離されるようにしてMLRを行った。図16に見られるように、MLRにおいて用いた胎盤幹細胞の数が大きいほど、抑制の減少が大きく、このことは、特に高い密度では、胎盤幹細胞(UC)はT細胞の増殖を抑制するためにはT細胞との顕著な接触を要求することを示している。
免疫調節における接触依存性の程度を決定するための実験において、臍帯幹細胞は免疫調節のために、骨髄由来幹細胞のものとは大きく異なる、細胞間接触に対する要求を示した。とりわけ、胎盤幹細胞は、特に多数の胎盤幹細胞または間葉系幹細胞で免疫調節をもたらすためには、より多く細胞間接触に依存した。
臍帯幹細胞(UC)および羊膜絨毛膜板(amnion chorion plate)から得た胎盤幹細胞(AC)は、MLR培地内に特定のサイトカインを分泌することが明らかになった。
この実施例は、胎盤幹細胞の単離および凍結された幹細胞に基づく生産物の生産を示すものである。
胎盤組織を切開し、消化し、その後、初代培養および拡大培養を行って、多くの細胞量を生産する拡大細胞生産物を得る。細胞を、二層構造の細胞バンクに保存し、凍結細胞生産物として分配する。単一のドナー胎盤に由来する全ての細胞量を1つのロットとして規定し、1つの胎盤ロットを、専用室およびクラス100の層流フードにおける無菌技術を用いて一度に処理する。細胞生産物を、正常な核型を有し母系性の細胞含有物を含まないかまたは実質的に含まない、CD105+、CD200+、CD10+、およびCD34-であると定義する。
組織の切開および消化。
胎盤を娩出後24時間未満に得る。胎盤組織を、羊膜、羊膜と絨毛膜の組合せ、または絨毛膜から得る。組織を細かく切断して、約1mmのサイズの小さな切片にする。細かく切断した組織を1mg/mlのコラゲナーゼ1A内において、37℃で1時間消化し、その後、トリプシン−EDTAで、37℃で30分間消化する。PBS内の5%FBS内で3回洗浄した後、組織を培地内に再懸濁する。
初代培養の目的は、消化された胎盤組織から細胞を樹立することである。消化された組織を培地に懸濁し、コーニングT−フラスコ内に置き、それを37℃、5%CO2に維持した加湿室内でインキュベートする。培地の半分を培養の5日後に補充する。2週間の培養によって、高密度の細胞コロニーが形成される。トリプシン−EDTAを用いてコロニーを採取し、次にトリプシン−EDTAをPBS内の2%FBSでクエンチする。細胞を遠心分離し、拡大培養物を播種するための培地内に再懸濁する。これらの細胞は、分裂が0回である継代0細胞と定義される。
初代培養物から採取した細胞、拡大培養物から採取した細胞、または細胞バンクから解凍した細胞を、拡大培養物の播種に用いる。Cell Factories(NUNC(商標))を空気中5%のCO2で、無菌フィルターを通して50ml/分/トレイで10分間処理し、37℃、5%CO2に維持した加湿インキュベータ内において温める。細胞播種物をトリパンブルーを用いて血球計上で計数し、細胞の数、生存率、継代数、および分裂の累積数を記録する。細胞を培地内に約2.3×104個細胞/mlまで懸濁し、110ml/トレイをCell Factories内に播種する。3〜4日の培養の後、また、5〜6日の培養の後、培地を除去し、新鮮な培地で置き換え、その後、空気中5%のCO2でもう一度処理を行う。細胞が約105個細胞/cm2に達したら、トリプシン−EDTAを用いて細胞を採取し、その後、PBS内の2%FBSでクエンチする。次に細胞を遠心分離し、培地内に再懸濁する。
凍結させるための細胞を、トリプシン−EDTAを用いて培養物から採取し(例えば、0.44ml/cm2で5分間)、PBS内の2%FBSでクエンチし、血球計で計数する。遠心分離(例えば300×g)の後、FBS内の10%DMSOを用いて、細胞バンクの構築に用いるための細胞では約100万個細胞/mlの濃度となるように、個別の凍結細胞の1回投与量では1000万個細胞/mlの濃度となるように、細胞を再懸濁する。別の実施形態では、Plasmalyte内の10%HAS、10%DMSO中で、細胞を約200万個細胞/mlに希釈する。細胞溶液を凍結容器に移し、それを、−80℃のフリーザー内のイソプロピルアルコールバス内に置く。翌日、細胞を液体窒素に移す。
「ロット」は、単一のドナー胎盤に由来する全細胞量と定義される。細胞は、正常な増殖、核型、および細胞表面マーカーの表現型を、拡大培養の間の8回の継代および30回の分裂を超えて維持した。この制限を考慮すると、1回投与量は、5回の継代および約20回の分裂から得た細胞を含むことになる。等しい細胞を供給するために、単一のロットを培養において拡大し、二層構造の細胞バンク内および凍結1回投与量(frozen dose)に保存する。とりわけ、分裂が0回である継代0細胞と定義される、初代培養から採取した細胞を、拡大培養を開始するために用いる。最初の継代の後、約4回の分裂が生じ、細胞を凍結してMaster Cell Bank(MCB)とする。MCBから得たバイアルを用いて、さらなる拡大培養物を播種する。MCBから解凍した細胞をさらに2回継代した後、約12回のさらなる分裂で、細胞を凍結させてWorking Cell Bank(WCB)とする。WCBから得たバイアルを用いて、さらに2回の継代のために拡大培養物を播種し、その結果、約20回の分裂で継代5の細胞が得られ、それを、凍結して個別の1回投与量とする。
細胞の凍結容器を、密封したプラスチック製の袋の中に置き、37℃のウォーターバス内に浸す。小さな氷の欠片以外の全内容物が融解するまで容器を穏やかに回す。密封したプラスチック製の袋から容器を取り出し、10×容量の培地を、穏やかに混合しながらゆっくりと細胞に加える。試料を血球計で計数し、拡大培養物に播種する。
細胞の凍結容器を、乾燥窒素輸送容器内で、投与の場所に移す。投与の前に、密封したプラスチック製の袋の中に容器を置き、37℃のウォーターバス内に浸す。小さな氷の欠片以外の全内容物が融解するまで容器を穏やかに回す。密封したプラスチック製の袋から容器を取り出し、等量の2.5%HSA/5%デキストランを加える。それ以上洗浄することなく細胞を注入する。
母系性の血液試料は全てのドナー胎盤に付随するものである。試料をB型肝炎のコア抗体および表面抗原、C型肝炎ウイルスの抗体および核酸、ならびにHIV IおよびIIの抗体および核酸についてスクリーニングする。胎盤の処理および初代培養は、試験の結果を受け取る前に開始するが、全てのウイルスに対して試験が陰性であった母系性血液試料を伴う胎盤についてのみ継続する。ドナーの試験がいずれかの病原体に対して陽性であった場合は、ロットを廃棄する。加えて、表6に記載する試験を、MCB、WCB、およびWCBのバイアルに由来する、細胞の1回投与量の材料の試料について実施する。全ての特徴が適合した場合のみ、ロットを出荷する。
細胞をPBS内の1%パラホルムアルデヒド(PFA)内に20分間置き、染色するまで冷却装置内で保管する(最大1週間)。細胞をPBS内の2%FBS、0.05%アジ化ナトリウム(染色緩衝液)で洗浄し、次に、染色緩衝液内に再懸濁する。細胞を、以下の後退複合体で染色する:CD105−FITC、CD200−PE、CD34−PECy7、CD10−APC。細胞は、アイソタイプの対照でも染色する。30分間のインキュベーションの後、細胞を洗浄および染色緩衝液で再懸濁し、その後、フローサイトメーターで分析する。アイソタイプの対照と比較して増大した蛍光を有する細胞を、マーカーにつき陽性であるとみなす。
この実施例は、免疫に関連した疾患または状態のための治療計画の例を提供するものである。
ある個体は、クローン病の一形態である回結腸炎を有し、腹痛、出血性下痢、および発熱を起こしている。この個体に、0.9%NaCl溶液内の1〜5×108個のCD10+CD34-CD105+CD200+胎盤幹細胞および/または臍帯幹細胞を静脈内投与する。その後の2週間にわたり個体をモニターし、1つまたは複数の症状の減少を評価する。翌年の間にわたって個体をモニターし、同じ投与量の胎盤幹細胞を必要に応じて投与する。
同種異系骨髄移植を待っている個体に、0.9%NaCl溶液内の5〜10×108個のCD10+CD34-CD105+CD200+胎盤幹細胞および/または臍帯幹細胞を、骨髄移植の24時間未満前に静脈内投与する。骨髄移植の24時間未満後に幹細胞の投与を繰り返す。個体をその後100日間にわたりモニターし、GVHDが発症し、重症度Iよりも進行した場合、追加の1回投与量の5〜10×108個のCD10+CD34-CD105+CD200+胎盤幹細胞および/または臍帯幹細胞を投与する。
ある個体は、3個以上の関節に関節リウマチを有する。この個体に、胎盤幹細胞または臍帯幹細胞とIL−1RaおよびDHFRを含む融合ポリペプチドを産生するように修飾されている胎盤幹細胞の組合せを投与し、、ここで、この2つのタイプの幹細胞は1:1の比率で投与する。操作した、または操作していない細胞は、0.9%NaCl溶液内の1〜5×108個のCD10+CD34-CD105+CD200+胎盤幹細胞および/または臍帯幹細胞である。個体に標準的な投与量のメトトレキサートを投与し、関節の炎症の減少についてモニターする。
本明細書において開示される組成物および方法は、本明細書に記載した特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実際、記載されているものに加えた、組成物および方法の様々な変更が、前記の記載および添付の図面から当業者には明らかとなろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあるものとする。
Claims (18)
- 不適当なまたは望まれない免疫応答に伴うまたはそれによって引き起こされる疾患、障害または状態を有する、または発症するリスクがある個体を治療する方法であって、治療有効量の胎盤幹細胞、または胎盤幹細胞で馴化した培地を個体に投与することを含み、治療有効量が、前記疾患、障害または状態の1つまたは複数の症状における検出可能な改善を引き起こすのに十分な量である方法。
- 前記胎盤幹細胞が、CD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞が、CD200およびHLA−Gを発現し、またはCD73、CD105、およびCD200を発現し、またはCD200およびOCT−4を発現し、またはCD73、CD105、およびHLA−Gを発現し、またはCD73およびCD105を発現し、胚様体の形成を可能にする条件下で前記幹細胞を含む胎盤細胞の集団を培養したときに前記集団における1つもしくは複数の胚様体の形成を促進し、または胚様体の形成を可能にする条件下で前記幹細胞を含む胎盤細胞の集団を培養したときにOCT−4を発現し、前記集団における1つもしくは複数の胚様体の形成を促進する、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患、障害または状態が強皮症である、請求項2に記載の方法。
- 強皮症がびまん性強皮症である、請求項4に記載の方法。
- 強皮症が限局性強皮症(CREST症候群)である、請求項4に記載の方法。
- 強皮症が斑状/線状強皮症である、請求項4に記載の方法。
- 前記症状が、顔面の皮膚の硬化、指の皮膚の硬化、レイノー症候群、末端における不適当な血管収縮、石灰沈着、毛細血管拡張、食道運動不全、または血中における抗セントロメア抗体もしくは抗scl70/抗トポイソメラーゼ抗体の存在のうち1つまたは複数である、請求項4に記載の方法。
- 第2の治療薬を前記個体に投与することを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、抗炎症薬、プロトンポンプ阻害剤、免疫抑制性化合物、または血管拡張剤である、請求項9に記載の方法。
- 前記疾患、障害または状態が菌状息肉腫(Alibert−Bazin症候群)である、請求項2に記載の方法。
- 前記菌状息肉腫が斑形成相にある、請求項11に記載の方法。
- 前記菌状息肉腫が皮膚腫瘍相にある、請求項11に記載の方法。
- 前記菌状息肉腫が皮膚発赤(紅皮症)段階にある、請求項11に記載の方法。
- 前記菌状息肉腫がリンパ節段階にある、請求項11に記載の方法。
- 前記症状が、痒い扁平な赤斑の発生;隆起し固い扁平な赤斑(局面)の発生;隆起した塊(小節)の発生、身体全体にわたる赤く痒い鱗屑性の大きな領域の発生;手掌および足裏の皮膚のひび割れ;手掌および足裏の皮膚の肥厚;およびひび割れ;またはリンパ節の炎症のうち1つまたは複数である、請求項11に記載の方法。
- 第2の治療薬を前記個体に投与することを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、抗炎症薬、免疫抑制性化合物、日光への曝露、紫外線への曝露、外用ステロイド、局所表在放射線療法、全身皮膚電子線照射、紅皮症に冒された皮膚への有機ハチミツの塗布、インターフェロン、レチノイド、レキシノイド、またはボリノスタットである、請求項9に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90106707P | 2007-02-12 | 2007-02-12 | |
US60/901,067 | 2007-02-12 | ||
PCT/US2008/001831 WO2008100498A2 (en) | 2007-02-12 | 2008-02-12 | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014136491A Division JP2014221790A (ja) | 2007-02-12 | 2014-07-02 | 胎盤幹細胞を使用した炎症性疾患の治療 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010518096A true JP2010518096A (ja) | 2010-05-27 |
JP2010518096A5 JP2010518096A5 (ja) | 2012-03-08 |
JP5979811B2 JP5979811B2 (ja) | 2016-08-31 |
Family
ID=39618996
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009549140A Active JP5979811B2 (ja) | 2007-02-12 | 2008-02-12 | 胎盤幹細胞を使用した炎症性疾患の治療 |
JP2014136491A Pending JP2014221790A (ja) | 2007-02-12 | 2014-07-02 | 胎盤幹細胞を使用した炎症性疾患の治療 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014136491A Pending JP2014221790A (ja) | 2007-02-12 | 2014-07-02 | 胎盤幹細胞を使用した炎症性疾患の治療 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8460650B2 (ja) |
EP (6) | EP2687220A3 (ja) |
JP (2) | JP5979811B2 (ja) |
KR (2) | KR20150039214A (ja) |
CN (3) | CN101657206B (ja) |
AU (1) | AU2008216749B2 (ja) |
CA (1) | CA2677397C (ja) |
CY (1) | CY1114301T1 (ja) |
DK (1) | DK2120977T3 (ja) |
ES (1) | ES2425181T3 (ja) |
HK (2) | HK1135328A1 (ja) |
HR (1) | HRP20130765T1 (ja) |
IL (5) | IL200338A (ja) |
ME (1) | ME01562B (ja) |
MX (2) | MX349225B (ja) |
NZ (3) | NZ612888A (ja) |
PL (1) | PL2120977T3 (ja) |
PT (1) | PT2120977E (ja) |
RS (1) | RS52921B (ja) |
SI (1) | SI2120977T1 (ja) |
WO (1) | WO2008100498A2 (ja) |
ZA (2) | ZA200905376B (ja) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014516988A (ja) * | 2011-06-01 | 2014-07-17 | アントフロゲネシス コーポレーション | 胎盤幹細胞を使用する疼痛の治療 |
WO2014126176A1 (ja) * | 2013-02-13 | 2014-08-21 | 国立大学法人名古屋大学 | 炎症性疾患の予防又は治療用組成物 |
WO2015025810A1 (ja) | 2013-08-19 | 2015-02-26 | 独立行政法人国立循環器病研究センター | 羊膜間葉系細胞組成物の製造方法及び凍結保存方法、並びに治療剤 |
JP2015166694A (ja) * | 2014-03-03 | 2015-09-24 | 国立大学法人名古屋大学 | 幹細胞の培養産物の評価指標及びその利用 |
JP2016506968A (ja) * | 2013-02-05 | 2016-03-07 | アントフロゲネシス コーポレーション | 胎盤由来のナチュラルキラー細胞 |
JP2016510013A (ja) * | 2013-03-01 | 2016-04-04 | アプセト ゲーエムベーハー アンド ツェーオー.カーゲー | ヒトcd34陰性前駆細胞による免疫に媒介される細胞傷害性反応からの血管内皮の保護 |
JP2016512555A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-04-28 | アントフロゲネシス コーポレーション | 急性腎損傷の治療における胎盤幹細胞の使用 |
WO2018092769A1 (ja) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | 株式会社カネカ | 胎児付属物に由来する間葉系幹細胞を含む細胞集団とその製造方法、及び医薬組成物 |
WO2019132026A1 (ja) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | 株式会社カネカ | 接着性幹細胞を含む細胞集団とその製造方法、及び医薬組成物 |
WO2020251020A1 (ja) | 2019-06-14 | 2020-12-17 | 株式会社カネカ | 間葉系細胞を含む細胞集団、それを含む医薬組成物、及び、その製造方法 |
Families Citing this family (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8147824B2 (en) | 1999-08-05 | 2012-04-03 | Athersys, Inc. | Immunomodulatory properties of multipotent adult progenitor cells and uses thereof |
US7311905B2 (en) * | 2002-02-13 | 2007-12-25 | Anthrogenesis Corporation | Embryonic-like stem cells derived from post-partum mammalian placenta, and uses and methods of treatment using said cells |
KR100915483B1 (ko) | 2000-12-06 | 2009-09-03 | 로버트 제이 하리리 | 태반 줄기 세포의 회수 방법 |
ES2629155T3 (es) | 2001-02-14 | 2017-08-07 | Anthrogenesis Corporation | Matrices de tejido que comprenden células madre placentarias, y métodos para su preparación |
US8460650B2 (en) | 2007-02-12 | 2013-06-11 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
KR20050086780A (ko) * | 2002-11-26 | 2005-08-30 | 안트로제네시스 코포레이션 | 세포요법제, 세포요법제 단위 및 이를 이용한 치료방법 |
US8790637B2 (en) | 2003-06-27 | 2014-07-29 | DePuy Synthes Products, LLC | Repair and regeneration of ocular tissue using postpartum-derived cells |
EP1641915B1 (en) | 2003-06-27 | 2016-07-27 | DePuy Synthes Products, Inc. | Repair and regeneration of ocular tissue using postpartum-derived cells |
US9592258B2 (en) | 2003-06-27 | 2017-03-14 | DePuy Synthes Products, Inc. | Treatment of neurological injury by administration of human umbilical cord tissue-derived cells |
US9572840B2 (en) | 2003-06-27 | 2017-02-21 | DePuy Synthes Products, Inc. | Regeneration and repair of neural tissue using postpartum-derived cells |
NZ550027A (en) * | 2004-03-26 | 2009-03-31 | Celgene Corp | Systems and methods for providing a stem cell bank |
JP5340599B2 (ja) | 2004-12-23 | 2013-11-13 | エシコン・インコーポレイテッド | 臍帯組織由来産褥細胞ならびにその製造方法および使用方法 |
AU2006304274B2 (en) * | 2005-10-13 | 2012-08-16 | Celularity Inc. | Production of oligodendrocytes from placenta-derived stem cells |
CA2624925C (en) | 2005-10-13 | 2014-09-30 | Anthrogenesis Corporation | Immunomodulation using placental stem cells |
US10117900B2 (en) | 2005-11-09 | 2018-11-06 | Athersys, Inc. | MAPC treatment of brain injuries and diseases |
US11000546B2 (en) | 2005-11-09 | 2021-05-11 | Athersys, Inc. | Immunomodulatory properties of MAPCs and uses thereof |
PL1971681T3 (pl) | 2005-12-16 | 2018-01-31 | Depuy Synthes Products Inc | Kompozycje oraz sposoby do hamowania niepożądanej odpowiedzi immunologicznej w przypadku transplantacji z brakiem zgodności tkankowej |
EP1974013A2 (en) * | 2005-12-29 | 2008-10-01 | Anthrogenesis Corporation | Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition |
JP5550235B2 (ja) | 2005-12-29 | 2014-07-16 | アントフロゲネシス コーポレーション | 胎盤幹細胞集団 |
EP2412801A1 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-01 | Anthrogenesis Corporation | Co-Culture of placental stem cells and stem cells from a second source |
NZ727755A (en) | 2006-01-23 | 2023-01-27 | Abt Holding Co | Mapc therapeutics without adjunctive immunosuppressive treatment |
US7993918B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-08-09 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using placental stem cells |
CN104099290A (zh) | 2006-10-23 | 2014-10-15 | 人类起源公司 | 用胎盘细胞群治疗骨缺损的方法和组合物 |
US8506949B2 (en) | 2007-01-17 | 2013-08-13 | Stemnion, Inc. | Methods for modulating inflammatory and/or immune responses |
US8221741B2 (en) | 2007-01-17 | 2012-07-17 | Marshall Vivienne S | Methods for modulating inflammatory and/or immune responses |
AU2008216748A1 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Anthrogenesis Corporation | Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and CD34+, CD45- placental stem cell-enriched cell populations |
JP5597129B2 (ja) | 2007-06-18 | 2014-10-01 | チルドレンズ ホスピタル アンド リサーチ センター アット オークランド | 胎盤由来の幹細胞および前駆体細胞の単離方法 |
US9200253B1 (en) | 2007-08-06 | 2015-12-01 | Anthrogenesis Corporation | Method of producing erythrocytes |
EP2200622B2 (en) | 2007-09-19 | 2015-07-29 | Pluristem Ltd. | Adherent cells from adipose or placenta tissues and use thereof in therapy |
WO2009045360A2 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Celgene Cellular Therapeutics | Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells |
US9393273B2 (en) | 2008-05-27 | 2016-07-19 | Pluristem Ltd. | Methods of treating inflammatory colon diseases |
NZ591294A (en) | 2008-08-20 | 2012-10-26 | Anthrogenesis Corp | Treatment of stroke using isolated placental cells |
KR20210010648A (ko) | 2008-08-20 | 2021-01-27 | 안트로제네시스 코포레이션 | 개선된 세포 조성물 및 그의 제조 방법 |
RU2011110736A (ru) | 2008-08-22 | 2012-09-27 | Антродженезис Корпорейшн (Us) | Способы и композиции для лечения костных дефектов с помощью плацентарных клеточных популяций |
EP3115451A1 (en) | 2008-09-02 | 2017-01-11 | Pluristem Ltd. | Adherent cells from placenta tissue and use thereof in therapy |
EP2334310B1 (en) * | 2008-09-02 | 2016-06-29 | Pluristem Ltd. | Adherent cells from placenta tissue and use thereof in therapy |
US20110243922A1 (en) * | 2008-10-08 | 2011-10-06 | Hakon Hakonarson | Genetic Alterations Associated with Type I Diabetes and Methods of Use Thereof for Diagnosis and Treatment |
RU2015130665A (ru) | 2008-11-19 | 2018-12-24 | Антродженезис Корпорейшн | Амниотические адгезивные клетки |
NZ602569A (en) * | 2008-11-21 | 2014-03-28 | Anthrogenesis Corp | Treatment of diseases, disorders or conditions of the lung using placental cells |
JP5646502B2 (ja) * | 2008-12-19 | 2014-12-24 | デピュイ・シンセス・プロダクツ・エルエルシーDePuy Synthes Products, LLC | 神経因性疼痛を治療するための臍帯組織由来細胞 |
US10557116B2 (en) * | 2008-12-19 | 2020-02-11 | DePuy Synthes Products, Inc. | Treatment of lung and pulmonary diseases and disorders |
US8771677B2 (en) | 2008-12-29 | 2014-07-08 | Vladimir B Serikov | Colony-forming unit cell of human chorion and method to obtain and use thereof |
WO2010082787A2 (ko) * | 2009-01-15 | 2010-07-22 | 코아스템(주) | 연골줄기세포를 유효성분으로 포함하는 골질환 치료용 또는 항염증용 약제학적 조성물 |
PL2411506T3 (pl) * | 2009-03-25 | 2019-07-31 | Celularity, Inc. | Hamowanie nowotworu z użyciem ludzkich pochodzących z łożyska komórek nk pośrednich i związki immunomodulujące |
WO2010111663A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ethicon, Inc. | Human umbilical cord tissue cells as therapy for alzheimer' s disease |
US8796315B2 (en) | 2009-06-25 | 2014-08-05 | Darlene E. McCord | Methods for improved wound closure employing olivamine and human umbilical vein endothelial cells |
CA2767014C (en) | 2009-07-02 | 2022-01-25 | Anthrogenesis Corporation | Method of producing erythrocytes without feeder cells |
CA2781649C (en) * | 2009-11-30 | 2017-07-11 | Pluristem Ltd. | Adherent cells from placenta and use of same in disease treatment |
KR20120115602A (ko) | 2010-01-26 | 2012-10-18 | 안트로제네시스 코포레이션 | 태반 줄기 세포를 사용한 골 관련 암의 치료 |
WO2011103462A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Osiris Therapeutics, Inc. | Methods of manufacture of immunocompatible amniotic membrane products |
TW201703777A (zh) * | 2010-04-07 | 2017-02-01 | 安瑟吉納西斯公司 | 利用胎盤幹細胞之血管新生 |
CN102933221A (zh) * | 2010-04-08 | 2013-02-13 | 人类起源公司 | 使用胎盘干细胞治疗结节病 |
US8883210B1 (en) | 2010-05-14 | 2014-11-11 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same |
US10130736B1 (en) | 2010-05-14 | 2018-11-20 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same |
US9352003B1 (en) | 2010-05-14 | 2016-05-31 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same |
PT2576768T (pt) | 2010-06-01 | 2017-08-11 | Auxocell Laboratories Inc | Células estaminais da geleia nativa de wharton e a sua purificação |
JP5996533B2 (ja) | 2010-07-13 | 2016-09-21 | アントフロゲネシス コーポレーション | ナチュラルキラー細胞を生成させる方法 |
CN103501822A (zh) * | 2010-12-17 | 2014-01-08 | 人类起源公司 | 使用胎盘干细胞治疗脊髓损伤和外伤性脑损伤 |
US20120164114A1 (en) * | 2010-12-17 | 2012-06-28 | Abbot Stewart | Treatment of immune-related diseases and disorders using amnion derived adherent cells |
US8574899B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-11-05 | Vladimir B Serikov | Methods for augmentation collection of placental hematopoietic stem cells and uses thereof |
US20120171161A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Sascha Abramson | Compositions comprising placental stem cells and platelet rich plasma, and methods of use thereof |
AU2011352036A1 (en) * | 2010-12-31 | 2013-07-18 | Anthrogenesis Corporation | Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules |
US8709401B2 (en) * | 2011-02-25 | 2014-04-29 | Howmedica Osteonics Corp. | Primed stem cells and uses thereof to treat inflammatory conditions in joints |
JP6030114B2 (ja) | 2011-03-22 | 2016-11-24 | プルリステム リミテッド | 放射線照射または化学物質による傷害を治療するための方法 |
EP2696901A1 (en) * | 2011-04-13 | 2014-02-19 | Biocell Center S.p.a. | Method of collection, classification and preservation of samples containing stem cells |
WO2012149046A1 (en) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | University Of Southern California | Methods and compositions for improved tissue regeneration by suppression of interferon -gamma and tumor necrosis factor-alpha |
WO2013055476A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-04-18 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using placental stem cells |
ITTO20111183A1 (it) * | 2011-12-21 | 2013-06-22 | Univ Degli Studi Torino | Mezzo condizionato ottenuto da cellule staminali mesenchimali placentari e suo uso nel trattamento terapeutico della preeclampsia |
CN103185778B (zh) * | 2011-12-30 | 2015-03-18 | 深圳市亚辉龙生物科技有限公司 | 一种检测抗Scl70抗体的试剂装置及其方法 |
EP3321355B1 (en) * | 2011-12-30 | 2021-08-25 | Amit Patel | Methods and compositions for the clinical derivation of an allogenic cell and therapeutic uses |
ES2666576T3 (es) | 2012-02-23 | 2018-05-07 | Anthrogenesis Corporation | Identificación de compuestos antitumorales usando placenta |
US8940294B2 (en) | 2012-03-02 | 2015-01-27 | Tissuetech, Inc. | Methods of isolating and culturing stem cells |
ES2671932T3 (es) | 2012-08-01 | 2018-06-11 | United Therapeutics Corporation | Tratamiento de hipertensión arterial pulmonar con células madre mesenquimatosas |
ES2713988T3 (es) | 2012-08-01 | 2019-05-24 | United Therapeutics Corp | Tratamiento de hipertensión arterial pulmonar con células progenitoras endoteliales tratadas con prostaciclina |
RU2522972C2 (ru) * | 2012-08-27 | 2014-07-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ". | Способ лечения хронических воспалительных заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитными состояниями |
KR101532556B1 (ko) | 2012-09-03 | 2015-06-30 | 메디포스트(주) | 간엽줄기세포의 배양 방법 |
CN103040860B (zh) | 2012-11-29 | 2018-08-14 | 刘学武 | 一种启动哺乳动物干细胞的方法及二氧化氯在制备用于启动哺乳动物干细胞的药物的应用 |
CA2892375A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Darlene E. MCCORD | Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of dna damage, cell death and lsd1 inhibition |
EP3878452B1 (en) * | 2013-01-09 | 2023-09-20 | United Therapeutics Corporation | Treatment of vasculopathy with prostacyclin and mesenchymal stem cells |
WO2014141111A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Pluristem Ltd. | Methods for prevention and treatment of graft-versus-host disease |
US10039792B1 (en) | 2013-03-16 | 2018-08-07 | Brahm Holdings, Llc | Methods for the treatment of inflammation and pain using human birth tissue material composition |
US20160287642A1 (en) * | 2013-11-15 | 2016-10-06 | Women And Infants Hospital Of Rhode Island | Methods of treating or preventing a lung disorder |
CN103555664B (zh) * | 2013-11-19 | 2015-11-04 | 武汉道培胎盘干细胞生物技术有限公司 | 一种培养人胎盘间充质干细胞的方法 |
EP3137084B1 (en) * | 2014-05-02 | 2019-12-25 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Benzyl amiloride for the treatment of psoriasis |
US10363278B2 (en) | 2014-06-15 | 2019-07-30 | Amnio Technology Llc | Frozen therapeutic dose and package |
US20160095307A1 (en) * | 2014-10-07 | 2016-04-07 | NuTech Medical, Inc. | Method and composition for hypothermic storage of placental tissue |
EP3250389B1 (en) | 2015-01-30 | 2020-12-30 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Mobile printing |
CA3177726A1 (en) | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Modified demineralized cortical bone fibers |
MX2017015145A (es) * | 2015-05-28 | 2018-08-01 | Celularity Inc | Celulas madre derivadas de placenta para restaurar el motor regenerativo, corregir defectos proteomicos y extender la esperanza de vida. |
AU2016330612A1 (en) * | 2015-09-29 | 2018-04-26 | Celularity Inc. | Cell potency assay |
CN108473949A (zh) | 2015-12-04 | 2018-08-31 | 弗莱德哈钦森癌症研究中心 | 扩增的造血干细胞/祖细胞群体的用途 |
ES2930011T3 (es) | 2016-07-04 | 2022-12-05 | Kangstem Biotech Co Ltd | Complejo que comprende lisado sin condrocitos y células madre para promover la diferenciación del cartílago y uso del mismo |
EP3503933A1 (en) | 2016-08-24 | 2019-07-03 | Arthrex, Inc. | Tissue use for repair of injury |
WO2018053233A1 (en) * | 2016-09-15 | 2018-03-22 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Inhibition of acetyl-coa metabolism for treatment and prevention of immune system diseases and disorders |
TW201819623A (zh) * | 2016-10-18 | 2018-06-01 | 美商幹細胞生物科技股份有限公司 | 用於降低膽紅素位準之組成物及方法 |
ES2927406T3 (es) | 2016-10-24 | 2022-11-04 | United Therapeutics Corp | Potenciación de las propiedades inmunomoduladoras de las MSC mediante treprostinil |
WO2018106931A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
EP3601531B1 (en) | 2017-03-30 | 2023-06-07 | Biora Therapeutics, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with live biotherapeutics |
US20210369786A1 (en) * | 2017-10-27 | 2021-12-02 | Alis Pharma Ltd. | Fetal tissue extract, methods for producing the extract, and the use thereof |
CN108089057B (zh) * | 2018-01-26 | 2019-09-17 | 吉林大学 | 一种用于超低温光电输运测试的测试平台 |
US11400119B2 (en) | 2018-04-09 | 2022-08-02 | Cellresearch Corporation Pte. Ltd. | Method of transporting mesenchymal stem cells by means of a transporting solution and a method of administering stem cells to wounds |
AU2019283518A1 (en) * | 2018-06-05 | 2021-01-14 | Medipost Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising mesenchymal stem cells as effective ingredient for prevention or treatment of inflammatory disease |
DE202018003814U1 (de) | 2018-08-19 | 2018-11-09 | Mohamed Shehata Ali Mohamed | Antipsoriatisches Gel für Hautanwendung II |
KR102159630B1 (ko) * | 2018-11-06 | 2020-09-24 | 차의과학대학교 산학협력단 | 태반-유래 중간엽 줄기세포를 포함하는 담즙정체성 간질환 또는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
US11511017B2 (en) | 2019-03-12 | 2022-11-29 | Arthrex, Inc. | Ligament reconstruction |
JP2022524687A (ja) * | 2019-03-27 | 2022-05-10 | プルリステム リミテッド | 審美および化粧処置ならびに毛髪成長の刺激のための方法および組成物 |
CA3138884A1 (en) | 2019-05-06 | 2020-11-12 | Accelerated Biosciences Corp. | Precursory regulatory cytotrophoblast cells and uses thereof |
KR20200000415A (ko) * | 2019-12-24 | 2020-01-02 | (주)안트로젠 | 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 중간엽줄기세포 배양액 및 이의 제조방법 |
MX2021007943A (es) * | 2020-03-12 | 2021-11-04 | Pluristem Ltd | Metodos y composiciones para el tratamiento de infecciones virales y secuelas de las mismas. |
KR102340058B1 (ko) | 2020-05-12 | 2021-12-16 | 경북대학교 산학협력단 | 양막상피세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 함유하는 안구질환 예방 또는 치료용 조성물 |
CN111821251B (zh) * | 2020-07-07 | 2022-06-14 | 北京清大赛尔生物科技有限公司 | 化妆品用组合物和化妆品 |
CN113827618B (zh) * | 2021-10-20 | 2023-09-26 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 干细胞条件培养基在制备用于治疗炎症性皮肤的药物中的用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005517402A (ja) * | 2002-02-13 | 2005-06-16 | アンスロジェネシス コーポレーション | 分娩後の哺乳動物胎盤由来の胚様幹細胞、ならびに該細胞の用途および該細胞を用いる治療法 |
Family Cites Families (311)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3862002A (en) * | 1962-05-08 | 1975-01-21 | Sanfar Lab Inc | Production of physiologically active placental substances |
US4060081A (en) | 1975-07-15 | 1977-11-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Multilayer membrane useful as synthetic skin |
US4458678A (en) | 1981-10-26 | 1984-07-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell-seeding procedures involving fibrous lattices |
US4520821A (en) | 1982-04-30 | 1985-06-04 | The Regents Of The University Of California | Growing of long-term biological tissue correction structures in vivo |
US4485097A (en) | 1982-05-26 | 1984-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Bone-equivalent and method for preparation thereof |
US4829000A (en) | 1985-08-30 | 1989-05-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Reconstituted basement membrane complex with biological activity |
US4798824A (en) * | 1985-10-03 | 1989-01-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Perfusate for the preservation of organs |
US5902741A (en) | 1986-04-18 | 1999-05-11 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Three-dimensional cartilage cultures |
US5266480A (en) | 1986-04-18 | 1993-11-30 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Three-dimensional skin culture system |
US5863531A (en) * | 1986-04-18 | 1999-01-26 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | In vitro preparation of tubular tissue structures by stromal cell culture on a three-dimensional framework |
NZ226750A (en) | 1987-10-29 | 1990-09-26 | Amrad Corp Ltd | Immortalisation of neural precursor cells by introducing a retrovirus vector containing a myc-oncogene |
US5192553A (en) | 1987-11-12 | 1993-03-09 | Biocyte Corporation | Isolation and preservation of fetal and neonatal hematopoietic stem and progenitor cells of the blood and methods of therapeutic use |
US5004681B1 (en) | 1987-11-12 | 2000-04-11 | Biocyte Corp | Preservation of fetal and neonatal hematopoietic stem and progenitor cells of the blood |
GB8803697D0 (en) | 1988-02-17 | 1988-03-16 | Deltanine Research Ltd | Clinical developments using amniotic membrane cells |
US5284766A (en) * | 1989-02-10 | 1994-02-08 | Kao Corporation | Bed material for cell culture |
FR2646438B1 (fr) | 1989-03-20 | 2007-11-02 | Pasteur Institut | Procede de remplacement specifique d'une copie d'un gene present dans le genome receveur par l'integration d'un gene different de celui ou se fait l'integration |
US5437994A (en) | 1989-06-15 | 1995-08-01 | Regents Of The University Of Michigan | Method for the ex vivo replication of stem cells, for the optimization of hematopoietic progenitor cell cultures, and for increasing the metabolism, GM-CSF secretion and/or IL-6 secretion of human stromal cells |
US5635386A (en) | 1989-06-15 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for regulating the specific lineages of cells produced in a human hematopoietic cell culture |
US5605822A (en) * | 1989-06-15 | 1997-02-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods, compositions and devices for growing human hematopoietic cells |
US5399493A (en) | 1989-06-15 | 1995-03-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for the optimization of human hematopoietic progenitor cell cultures |
US5763266A (en) | 1989-06-15 | 1998-06-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods, compositions and devices for maintaining and growing human stem and/or hematopoietics cells |
DE69033493D1 (de) | 1989-07-25 | 2004-08-12 | Cell Genesys Inc | Homologe rekombination für universelle donorzellen und chimerische säugetierzellen |
US5464764A (en) | 1989-08-22 | 1995-11-07 | University Of Utah Research Foundation | Positive-negative selection methods and vectors |
AU635844B2 (en) | 1989-11-06 | 1993-04-01 | Cell Genesys, Inc. | Production of proteins using homologous recombination |
US5272071A (en) | 1989-12-22 | 1993-12-21 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Method for the modification of the expression characteristics of an endogenous gene of a given cell line |
US5061620A (en) | 1990-03-30 | 1991-10-29 | Systemix, Inc. | Human hematopoietic stem cell |
US5635387A (en) | 1990-04-23 | 1997-06-03 | Cellpro, Inc. | Methods and device for culturing human hematopoietic cells and their precursors |
US6326198B1 (en) | 1990-06-14 | 2001-12-04 | Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for the ex vivo replication of stem cells, for the optimization of hematopoietic progenitor cell cultures, and for increasing the metabolism, GM-CSF secretion and/or IL-6 secretion of human stromal cells |
US5811094A (en) | 1990-11-16 | 1998-09-22 | Osiris Therapeutics, Inc. | Connective tissue regeneration using human mesenchymal stem cell preparations |
US5733542A (en) | 1990-11-16 | 1998-03-31 | Haynesworth; Stephen E. | Enhancing bone marrow engraftment using MSCS |
US5226914A (en) | 1990-11-16 | 1993-07-13 | Caplan Arnold I | Method for treating connective tissue disorders |
US5486359A (en) | 1990-11-16 | 1996-01-23 | Osiris Therapeutics, Inc. | Human mesenchymal stem cells |
US5197985A (en) * | 1990-11-16 | 1993-03-30 | Caplan Arnold I | Method for enhancing the implantation and differentiation of marrow-derived mesenchymal cells |
US5837539A (en) | 1990-11-16 | 1998-11-17 | Osiris Therapeutics, Inc. | Monoclonal antibodies for human mesenchymal stem cells |
US6010696A (en) | 1990-11-16 | 2000-01-04 | Osiris Therapeutics, Inc. | Enhancing hematopoietic progenitor cell engraftment using mesenchymal stem cells |
US5192312A (en) * | 1991-03-05 | 1993-03-09 | Colorado State University Research Foundation | Treated tissue for implantation and methods of treatment and use |
US5190556A (en) | 1991-03-19 | 1993-03-02 | O.B. Tech, Inc. | Cord cutter sampler |
US5744361A (en) * | 1991-04-09 | 1998-04-28 | Indiana University | Expansion of human hematopoietic progenitor cells in a liquid medium |
AU2515992A (en) | 1991-08-20 | 1993-03-16 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
US5356373A (en) | 1991-11-15 | 1994-10-18 | Miles Inc. | Method and apparatus for autologous transfusions in premature infants |
AU679436B2 (en) | 1991-12-23 | 1997-07-03 | British Bio-Technology Limited | Stem cell inhibiting proteins |
US6120735A (en) | 1992-02-26 | 2000-09-19 | The Ohio States University | Fractional cell sorter |
CA2110283A1 (en) | 1992-03-31 | 1993-10-14 | Tatsutoshi Nakahata | Physiologically active protein and hemotopoietic stem cell growth agent |
US5552267A (en) | 1992-04-03 | 1996-09-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Solution for prolonged organ preservation |
US5460964A (en) | 1992-04-03 | 1995-10-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for culturing hematopoietic cells |
AU4543193A (en) | 1992-06-22 | 1994-01-24 | Henry E. Young | Scar inhibitory factor and use thereof |
US5672346A (en) | 1992-07-27 | 1997-09-30 | Indiana University Foundation | Human stem cell compositions and methods |
US5928947A (en) | 1992-07-27 | 1999-07-27 | California Institute Of Technology | Mammalian multipotent neural stem cells |
US5849553A (en) | 1992-07-27 | 1998-12-15 | California Institute Of Technology | Mammalian multipotent neural stem cells |
SG86980A1 (en) | 1992-11-16 | 2002-03-19 | Applied Immunesciences | Pluripotential quiescent stem cell population |
US5772992A (en) | 1992-11-24 | 1998-06-30 | G.D. Searle & Co. | Compositions for co-administration of interleukin-3 mutants and other cytokines and hematopoietic factors |
US5654186A (en) | 1993-02-26 | 1997-08-05 | The Picower Institute For Medical Research | Blood-borne mesenchymal cells |
RU2155066C2 (ru) * | 1993-03-31 | 2000-08-27 | Про-Ньюрон, Инк. | Ингибитор пролиферации стволовых клеток и его использование |
GB9308271D0 (en) | 1993-04-21 | 1993-06-02 | Univ Edinburgh | Method of isolating and/or enriching and/or selectively propagating pluripotential animal cells and animals for use in said method |
US5709854A (en) * | 1993-04-30 | 1998-01-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Tissue formation by injecting a cell-polymeric solution that gels in vivo |
US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
US5372581A (en) | 1993-07-21 | 1994-12-13 | Minneapolis Children's Services Corporation | Method and apparatus for placental blood collection |
IL107483A0 (en) | 1993-11-03 | 1994-02-27 | Yeda Res & Dev | Bone marrow transplantation |
US5599705A (en) * | 1993-11-16 | 1997-02-04 | Cameron; Robert B. | In vitro method for producing differentiated universally compatible mature human blood cells |
US5591625A (en) * | 1993-11-24 | 1997-01-07 | Case Western Reserve University | Transduced mesenchymal stem cells |
US6288030B1 (en) * | 1993-12-22 | 2001-09-11 | Amgen Inc. | Stem cell factor formulations and methods |
US6001654A (en) | 1994-01-28 | 1999-12-14 | California Institute Of Technology | Methods for differentiating neural stem cells to neurons or smooth muscle cells using TGT-β super family growth factors |
US5942496A (en) | 1994-02-18 | 1999-08-24 | The Regent Of The University Of Michigan | Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells |
EP0952792B1 (en) * | 1994-06-06 | 2003-08-27 | Case Western Reserve University | Biomatrix for tissue regeneration |
US6174333B1 (en) * | 1994-06-06 | 2001-01-16 | Osiris Therapeutics, Inc. | Biomatrix for soft tissue regeneration using mesenchymal stem cells |
DE4422667A1 (de) | 1994-06-30 | 1996-01-04 | Boehringer Ingelheim Int | Verfahren zur Herstellung und Züchtung hämatopoetischer Vorläuferzellen |
US6103522A (en) * | 1994-07-20 | 2000-08-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Human marrow stromal cell lines which sustain hematopoiesis |
US5516532A (en) | 1994-08-05 | 1996-05-14 | Children's Medical Center Corporation | Injectable non-immunogenic cartilage and bone preparation |
US5827742A (en) | 1994-09-01 | 1998-10-27 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Method of selecting pluripotent hematopioetic progenitor cells |
US5665557A (en) | 1994-11-14 | 1997-09-09 | Systemix, Inc. | Method of purifying a population of cells enriched for hematopoietic stem cells populations of cells obtained thereby and methods of use thereof |
DK0793714T3 (da) * | 1994-11-16 | 2002-09-02 | Tosoh Corp | Anvendelse af stamcellefaktor og opløselig interleukin-6-receptor til ex vivo ekspansion af hæmatopoietiske multipotentielle celler |
US5874301A (en) * | 1994-11-21 | 1999-02-23 | National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine | Embryonic cell populations and methods to isolate such populations |
US5914268A (en) | 1994-11-21 | 1999-06-22 | National Jewish Center For Immunology & Respiratory Medicine | Embryonic cell populations and methods to isolate such populations |
US5789147A (en) | 1994-12-05 | 1998-08-04 | New York Blood Center, Inc. | Method for concentrating white cells from whole blood by adding a red cell sedimentation reagent to whole anticoagulated blood |
US5736396A (en) | 1995-01-24 | 1998-04-07 | Case Western Reserve University | Lineage-directed induction of human mesenchymal stem cell differentiation |
US5695998A (en) * | 1995-02-10 | 1997-12-09 | Purdue Research Foundation | Submucosa as a growth substrate for islet cells |
US6011000A (en) * | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
US5906934A (en) | 1995-03-14 | 1999-05-25 | Morphogen Pharmaceuticals, Inc. | Mesenchymal stem cells for cartilage repair |
US5716616A (en) * | 1995-03-28 | 1998-02-10 | Thomas Jefferson University | Isolated stromal cells for treating diseases, disorders or conditions characterized by bone defects |
EP1304113B1 (en) | 1995-03-28 | 2007-07-25 | Thomas Jefferson University | Isolated stromal cells and methods of using the same |
US6974571B2 (en) | 1995-03-28 | 2005-12-13 | Thomas Jefferson University | Isolated stromal cells and methods of using the same |
US5677139A (en) | 1995-04-21 | 1997-10-14 | President And Fellows Of Harvard College | In vitro differentiation of CD34+ progenitor cells into T lymphocytes |
US5733541A (en) * | 1995-04-21 | 1998-03-31 | The Regent Of The University Of Michigan | Hematopoietic cells: compositions and methods |
DK0822955T3 (da) | 1995-04-27 | 1999-09-27 | Procter & Gamble | Bærersubstrat behandlet med invers emulsion med højt indhold af indvendig vandfase og fremstillet med et organopolysiloxanp |
US5925567A (en) | 1995-05-19 | 1999-07-20 | T. Breeders, Inc. | Selective expansion of target cell populations |
US5908782A (en) | 1995-06-05 | 1999-06-01 | Osiris Therapeutics, Inc. | Chemically defined medium for human mesenchymal stem cells |
US5830708A (en) | 1995-06-06 | 1998-11-03 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Methods for production of a naturally secreted extracellular matrix |
WO1996040875A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Novartis Ag | Methods for obtaining compositions enriched for hematopoietic stem cells and antibodies for use therein |
US5654381A (en) | 1995-06-16 | 1997-08-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Functionalized polyester graft copolymers |
US5877299A (en) * | 1995-06-16 | 1999-03-02 | Stemcell Technologies Inc. | Methods for preparing enriched human hematopoietic cell preparations |
US6306575B1 (en) | 1995-06-16 | 2001-10-23 | Stemcell Technologies, Inc. | Methods for preparing enriched human hematopoietic cell preparations |
US5858782A (en) * | 1995-11-13 | 1999-01-12 | Regents Of The University Of Michigan | Functional human hematopoietic cells |
AU1119397A (en) | 1995-11-14 | 1997-06-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Ex vivo culture of stem cells |
ATE288480T1 (de) | 1995-11-16 | 2005-02-15 | Univ Case Western Reserve | Chondrogene in vitro induktion von menschlichen mensenchymalen stammzellen |
EP0861894B1 (en) * | 1995-11-17 | 2006-03-08 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Differentiation-suppressive polypeptide |
US5716794A (en) * | 1996-03-29 | 1998-02-10 | Xybernaut Corporation | Celiac antigen |
EP2311471A3 (en) * | 1996-04-19 | 2013-05-15 | Osiris Therapeutics, Inc. | Regeneration and augmentation of bone using mesenchymal stem cells |
AU2808397A (en) | 1996-04-26 | 1997-11-19 | Case Western Reserve University | Skin regeneration using mesenchymal stem cells |
US5919176A (en) | 1996-05-14 | 1999-07-06 | Children's Hospital Medical Center Of Northern California | Apparatus and method for collecting blood from an umbilical cord |
US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US5827740A (en) | 1996-07-30 | 1998-10-27 | Osiris Therapeutics, Inc. | Adipogenic differentiation of human mesenchymal stem cells |
US6358737B1 (en) * | 1996-07-31 | 2002-03-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Osteocyte cell lines |
KR100539030B1 (ko) | 1996-08-12 | 2005-12-27 | 셀진 코포레이션 | 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법 |
US5851984A (en) | 1996-08-16 | 1998-12-22 | Genentech, Inc. | Method of enhancing proliferation or differentiation of hematopoietic stem cells using Wnt polypeptides |
US5916202A (en) | 1996-08-30 | 1999-06-29 | Haswell; John N. | Umbilical cord blood collection |
US6227202B1 (en) | 1996-09-03 | 2001-05-08 | Maulana Azad Medical College | Method of organogenesis and tissue regeneration/repair using surgical techniques |
US5945337A (en) | 1996-10-18 | 1999-08-31 | Quality Biological, Inc. | Method for culturing CD34+ cells in a serum-free medium |
US5919702A (en) | 1996-10-23 | 1999-07-06 | Advanced Tissue Science, Inc. | Production of cartilage tissue using cells isolated from Wharton's jelly |
US5969105A (en) | 1996-10-25 | 1999-10-19 | Feng; Yiqing | Stem cell factor receptor agonists |
US6335195B1 (en) * | 1997-01-28 | 2002-01-01 | Maret Corporation | Method for promoting hematopoietic and mesenchymal cell proliferation and differentiation |
US5968820A (en) | 1997-02-26 | 1999-10-19 | The Cleveland Clinic Foundation | Method for magnetically separating cells into fractionated flow streams |
US6152142A (en) | 1997-02-28 | 2000-11-28 | Tseng; Scheffer C. G. | Grafts made from amniotic membrane; methods of separating, preserving, and using such grafts in surgeries |
US6231880B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-15 | Susan P. Perrine | Compositions and administration of compositions for the treatment of blood disorders |
PT1028737E (pt) | 1997-07-03 | 2007-07-11 | Osiris Therapeutics Inc | Células estaminais mesenquimatosas humanas de sangue periférico |
US7514074B2 (en) | 1997-07-14 | 2009-04-07 | Osiris Therapeutics, Inc. | Cardiac muscle regeneration using mesenchymal stem cells |
DE69831957T3 (de) | 1997-07-14 | 2009-07-23 | Osiris Therapeutics, Inc. | Herzmuskelregenerierung unter verwendung mesenchymaler stammzellen |
US6077708A (en) | 1997-07-18 | 2000-06-20 | Collins; Paul C. | Method of determining progenitor cell content of a hematopoietic cell culture |
US5879318A (en) * | 1997-08-18 | 1999-03-09 | Npbi International B.V. | Method of and closed system for collecting and processing umbilical cord blood |
AU9127098A (en) * | 1997-09-04 | 1999-03-22 | Osiris Therapeutics, Inc. | Ligands that modulate differentiation of mesenchymal stem cells |
US5968829A (en) | 1997-09-05 | 1999-10-19 | Cytotherapeutics, Inc. | Human CNS neural stem cells |
US6093531A (en) | 1997-09-29 | 2000-07-25 | Neurospheres Holdings Ltd. | Generation of hematopoietic cells from multipotent neural stem cells |
US5955476A (en) | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
US6248587B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-06-19 | University Of Southern Cailfornia | Method for promoting mesenchymal stem and lineage-specific cell proliferation |
US6059968A (en) | 1998-01-20 | 2000-05-09 | Baxter International Inc. | Systems for processing and storing placenta/umbilical cord blood |
US6291240B1 (en) | 1998-01-29 | 2001-09-18 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Cells or tissues with increased protein factors and methods of making and using same |
AU760560B2 (en) * | 1998-02-12 | 2003-05-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and reagents for the rapid and efficient isolation of circulating cancer cells |
PT1062321E (pt) * | 1998-03-13 | 2005-05-31 | Osiris Therapeutics Inc | Utilizacoes para celulas estaminais mesenquimais humanas nao autologas |
TR200101501T2 (tr) | 1998-03-16 | 2002-06-21 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı. |
CA2320040C (en) | 1998-03-18 | 2007-05-22 | Osiris Therapeutics, Inc. | Mesenchymal stem cells for prevention and treatment of immune responses in transplantation |
US6368636B1 (en) | 1998-03-18 | 2002-04-09 | Osiris Therapeutics, Inc. | Mesenchymal stem cells for prevention and treatment of immune responses in transplantation |
US20030118567A1 (en) | 1999-03-26 | 2003-06-26 | Stewart Duncan John | Cell-based therapy for the pulmonary system |
AU2999199A (en) | 1998-04-03 | 1999-10-25 | Osiris Therapeutics, Inc. | Mesenchymal stem cells as immunosuppressants |
CA2331122A1 (en) | 1998-05-04 | 1999-11-11 | Point Therapeutics, Inc. | Hematopoietic stimulation |
US6835377B2 (en) | 1998-05-13 | 2004-12-28 | Osiris Therapeutics, Inc. | Osteoarthritis cartilage regeneration |
CA2328425A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Osiris Therapeutics, Inc. | Production of megakaryocytes by co-culturing human mesenchymal stem cells with cd34+ cells |
WO1999061587A1 (en) | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Osiris Therapeutics, Inc. | Human cd45+ and/or fibroblast + mesenchymal stem cells |
JP2003505006A (ja) | 1998-06-08 | 2003-02-12 | オシリス セラピューティクス,インコーポレイテッド | ヒト間葉幹細胞の使用による造血幹細胞分化の調節 |
WO1999064566A2 (en) | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Osiris Therapeutics, Inc. | In vitro maintenance of hematopoietic stem cells |
US6713245B2 (en) | 1998-07-06 | 2004-03-30 | Diacrin, Inc. | Methods for storing neural cells such that they are suitable for transplantation |
ATE238049T1 (de) | 1998-07-28 | 2003-05-15 | Synthes Ag | Verwendung von kreatinsubstanzen zur behandlung von knochen- und knorpelzellen und geweben |
US5958767A (en) | 1998-08-14 | 1999-09-28 | The Children's Medical Center Corp. | Engraftable human neural stem cells |
JP3517359B2 (ja) | 1998-09-14 | 2004-04-12 | テルモ株式会社 | 細胞分離・回収装置および細胞の分離・回収方法 |
CA2345397A1 (en) | 1998-09-23 | 2000-03-30 | Mount Sinai Hospital | Trophoblast cell preparations |
CA2349415A1 (en) | 1998-11-09 | 2000-05-18 | Monash University | Embryonic stem cells |
CN1180079C (zh) | 1998-11-12 | 2004-12-15 | 基质细胞有限责任公司 | 在三维装置中从造血祖细胞产生淋巴组织-特异细胞 |
US6548299B1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-04-15 | Mark J. Pykett | Lymphoid tissue-specific cell production from hematopoietic progenitor cells in three-dimensional devices |
US6184035B1 (en) * | 1998-11-18 | 2001-02-06 | California Institute Of Technology | Methods for isolation and activation of, and control of differentiation from, skeletal muscle stem or progenitor cells |
US6102871A (en) | 1998-11-23 | 2000-08-15 | Coe; Rosemarie O. | Blood collection funnel |
US6328765B1 (en) | 1998-12-03 | 2001-12-11 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Methods and articles for regenerating living tissue |
KR20010101266A (ko) | 1998-12-17 | 2001-11-14 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | Jnk 단백질 키나제의 억제제로서의 4-아릴옥신돌 |
US6288089B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-11 | Michael Zawada | Use of kinase inhibitors for treating neurodegenerative diseases |
PT1144026E (pt) | 1998-12-24 | 2004-12-31 | Biosafe Sa | Sistema para separacao sanguinea util, em particular, para concentracoes de celulas estaminais hematopoieticas |
CA2361806C (en) * | 1999-03-18 | 2012-03-13 | Celgene Corporation | Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels |
US20030007954A1 (en) * | 1999-04-12 | 2003-01-09 | Gail K. Naughton | Methods for using a three-dimensional stromal tissue to promote angiogenesis |
ATE321803T1 (de) | 1999-04-16 | 2006-04-15 | Univ Wm Marsh Rice | Funktionalisiertes polypropylenfumarat und polypropylenfumarat-co-ethylenglykol |
IN191359B (ja) | 1999-04-20 | 2003-11-29 | Nat Inst Immunology | |
AU4860900A (en) | 1999-06-02 | 2000-12-18 | Lifebank Services, L.L.C. | Methods of isolation, cryopreservation, and therapeutic use of human amniotic epithelial cells |
US6333029B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-12-25 | Ethicon, Inc. | Porous tissue scaffoldings for the repair of regeneration of tissue |
US6355699B1 (en) | 1999-06-30 | 2002-03-12 | Ethicon, Inc. | Process for manufacturing biomedical foams |
US8075881B2 (en) * | 1999-08-05 | 2011-12-13 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of multipotent adult stem cells in treatment of myocardial infarction and congestive heart failure |
US7015037B1 (en) * | 1999-08-05 | 2006-03-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Multiponent adult stem cells and methods for isolation |
US8147824B2 (en) | 1999-08-05 | 2012-04-03 | Athersys, Inc. | Immunomodulatory properties of multipotent adult progenitor cells and uses thereof |
US20040072888A1 (en) * | 1999-08-19 | 2004-04-15 | Bennett Brydon L. | Methods for treating inflammatory conditions or inhibiting JNK |
US7119114B1 (en) | 1999-08-19 | 2006-10-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazoloanthrone and derivatives thereof as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
IL148090A (en) | 1999-09-03 | 2005-08-31 | Cleveland Clinic Foundation | Continuous particle and molecule separation with an annular flow channel |
US6239157B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-05-29 | Osiris Therapeutics, Inc. | Inhibition of osteoclastogenesis |
US6685936B2 (en) | 1999-10-12 | 2004-02-03 | Osiris Therapeutics, Inc. | Suppressor cells induced by culture with mesenchymal stem cells for treatment of immune responses in transplantation |
US6280718B1 (en) | 1999-11-08 | 2001-08-28 | Wisconsin Alumni Reasearch Foundation | Hematopoietic differentiation of human pluripotent embryonic stem cells |
IL151650A0 (en) * | 2000-03-09 | 2003-04-10 | Saneron Ccel Therapeutics Inc | Human cord blood as a source of neural tissue for repair of the brain and spinal cord |
US7211226B2 (en) | 2000-03-09 | 2007-05-01 | Fleetgaurd, Inc. | Catalyst and filter combination |
WO2001075094A1 (en) | 2000-04-04 | 2001-10-11 | Thomas Jefferson University | Application of myeloid-origin cells to the nervous system |
US7282366B2 (en) * | 2000-04-27 | 2007-10-16 | Geron Corporation | Hepatocytes for therapy and drug screening made from embryonic stem cells |
US7442390B2 (en) * | 2000-06-05 | 2008-10-28 | University Of South Florida | Method for enhancing engraftment of cells using mesenchymal progenitor cells |
ATE332708T1 (de) | 2000-06-06 | 2006-08-15 | Glaxo Group Ltd | Krebsbehandlung zusammensetzung, welche ein antineoplastisches mittel und pde4 inhibitor enthält |
US6455306B1 (en) | 2000-06-09 | 2002-09-24 | Transcyte, Inc. | Transfusable oxygenating composition |
US7211594B2 (en) | 2000-07-31 | 2007-05-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith |
US20050009876A1 (en) * | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
US6897231B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
US20020086005A1 (en) | 2000-11-22 | 2002-07-04 | Choy-Pik Chiu | Tolerizing allografts of pluripotent stem cells |
US7429599B2 (en) | 2000-12-06 | 2008-09-30 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK |
US20080152629A1 (en) | 2000-12-06 | 2008-06-26 | James Edinger | Placental stem cell populations |
US7311905B2 (en) | 2002-02-13 | 2007-12-25 | Anthrogenesis Corporation | Embryonic-like stem cells derived from post-partum mammalian placenta, and uses and methods of treatment using said cells |
US7129242B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
US7122544B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
KR100915483B1 (ko) * | 2000-12-06 | 2009-09-03 | 로버트 제이 하리리 | 태반 줄기 세포의 회수 방법 |
US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
ES2629155T3 (es) | 2001-02-14 | 2017-08-07 | Anthrogenesis Corporation | Matrices de tejido que comprenden células madre placentarias, y métodos para su preparación |
CA3046566A1 (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Anthrogenesis Corporation | Post-partum mammalian placental stem cells for use in the treatment of neurological or renal diseases and disorders |
EP1491093B1 (en) | 2001-02-14 | 2013-07-31 | ABT Holding Company | Multipotent adult stem cells, sources thereof, methods of obtaining and maintaining same, methods of differentiation thereof, methods of use thereof and cells derived thereof |
US6987184B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-01-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Isothiazoloanthrones, isoxazoloanthrones, isoindolanthrones and derivatives thereof as JNK inhibitors and compositions and methods related |
US20020132343A1 (en) | 2001-03-19 | 2002-09-19 | Clark Lum | System and method for delivering umbilical cord-derived tissue-matched stem cells for transplantation |
CA2396536A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Saiko Uchida | Human stem cells originated from human amniotic mesenchymal cell layer |
DE10139783C1 (de) | 2001-08-14 | 2003-04-17 | Transtissue Technologies Gmbh | Zellzusammensetzungen zur Behandlung von Osteoarthrose, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
EP1288293A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-05 | Norio Sakuragawa | Human neural stem cells originated from human amniotic mesenchymal cell layer |
CN1195055C (zh) | 2001-09-06 | 2005-03-30 | 周胜利 | 从胎盘组织中提取造血干细胞用于建立造血干细胞库的新方法 |
US20030068306A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-04-10 | Dilber Mehmet Sirac | Medium |
US9969980B2 (en) | 2001-09-21 | 2018-05-15 | Garnet Biotherapeutics | Cell populations which co-express CD49c and CD90 |
CA2468171C (en) | 2001-11-15 | 2015-10-06 | Children's Medical Center Corporation | Methods of isolation, expansion and differentiation of fetal stem cells from chorionic villus, amniotic fluid, and placenta and therapeutic uses thereof |
JP3728750B2 (ja) | 2001-11-22 | 2005-12-21 | ニプロ株式会社 | 培養皮膚及びその製造方法 |
US7799324B2 (en) | 2001-12-07 | 2010-09-21 | Geron Corporation | Using undifferentiated embryonic stem cells to control the immune system |
JP3934539B2 (ja) | 2001-12-12 | 2007-06-20 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 胎盤等由来の成体又は生後組織の前駆細胞 |
DE60236016D1 (de) | 2001-12-21 | 2010-05-27 | Mount Sinai Hospital Corp | Zelluläre zusammensetzungen und verfahren zur deren bereitung und verwendung |
KR20040081749A (ko) | 2002-01-14 | 2004-09-22 | 헨리 포드 헬쓰 시스템 | 혈관을 형성하고 혈관신생 및 영양 인자를 생성시키는데사용하기 위한 골수 기질 세포로부터의 물질 |
AU2003205266A1 (en) * | 2002-01-22 | 2003-09-02 | Advanced Cell Technology, Inc. | Stem cell-derived endothelial cells modified to disrupt tumor angiogenesis |
US8460650B2 (en) | 2007-02-12 | 2013-06-11 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
US7736892B2 (en) | 2002-02-25 | 2010-06-15 | Kansas State University Research Foundation | Cultures, products and methods using umbilical cord matrix cells |
US20030161818A1 (en) | 2002-02-25 | 2003-08-28 | Kansas State University Research Foundation | Cultures, products and methods using stem cells |
KR20050013531A (ko) | 2002-03-15 | 2005-02-04 | 디파트먼트 오브 베테랑스 어페어스 오피스 오브 더 제네럴 카운셀 (024) | 세포의 아시알로결정자 및 당접합체를 이용하여 세포를조직 및 기관으로 표적화하는 방법 및 이를 위한 조성물 |
US20030187515A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-02 | Hariri Robert J. | Collagen biofabric and methods of preparing and using the collagen biofabric |
US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
MXPA04009996A (es) | 2002-04-12 | 2005-07-01 | Celgene Corp | Metodos para la identificacion de moduladores de la angiogenesis, compuestos descubiertos por los mismos, y metodos de tratamiento usando los compuestos. |
EP1538913A2 (en) | 2002-04-12 | 2005-06-15 | Celgene Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
US20040161419A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-08-19 | Strom Stephen C. | Placental stem cells and uses thereof |
WO2003089619A2 (en) | 2002-04-19 | 2003-10-30 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Placental derived stem cells and uses thereof |
US20050058641A1 (en) * | 2002-05-22 | 2005-03-17 | Siemionow Maria Z. | Tolerance induction and maintenance in hematopoietic stem cell allografts |
MXPA04011851A (es) | 2002-05-30 | 2005-03-31 | Celgene Corp | Metodos para utilizar inhibidores de jnk o mkk para modular diferenciacion de celula y para tratar desordenes mieloproliferativos y sindromes mielodispl??sticos. |
US7422736B2 (en) | 2002-07-26 | 2008-09-09 | Food Industry Research And Development Institute | Somatic pluripotent cells |
AU2003278212B2 (en) | 2002-07-31 | 2009-07-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Stem cells derived from adipous tissue and differentiated cells derived from said cells |
KR20050086780A (ko) | 2002-11-26 | 2005-08-30 | 안트로제네시스 코포레이션 | 세포요법제, 세포요법제 단위 및 이를 이용한 치료방법 |
ES2351386T3 (es) | 2003-02-11 | 2011-02-03 | John E. Davies | Células progenitoras procedentes de la gelatina de wharton de cordón umbilical humano . |
AU2004212009B2 (en) | 2003-02-13 | 2010-07-29 | Celularity Inc. | Use of umbilical cord blood to treat individuals having a disease, disorder or condition |
WO2004087896A2 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Pfizer Products Inc. | Hepatocyte differentiation of stem cells |
CN1548529A (zh) | 2003-05-09 | 2004-11-24 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医 | 一种人胎盘间充质干细胞的分离方法 |
EP1641915B1 (en) * | 2003-06-27 | 2016-07-27 | DePuy Synthes Products, Inc. | Repair and regeneration of ocular tissue using postpartum-derived cells |
US7875272B2 (en) | 2003-06-27 | 2011-01-25 | Ethicon, Incorporated | Treatment of stroke and other acute neuraldegenerative disorders using postpartum derived cells |
US20050042595A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Martin Haas | Banking of multipotent amniotic fetal stem cells |
US20050089513A1 (en) | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Norio Sakuragawa | Side population cells originated from human amnion and their uses |
EP1682654A2 (en) | 2003-11-10 | 2006-07-26 | Amgen Inc. | Methods of using g-csf mobilized c-kit+cells in the production of embryoid body-like cell clusters for tissue repair and in the treatment of cardiac myopathy |
KR100560340B1 (ko) | 2003-11-11 | 2006-03-14 | 한훈 | 제대혈로부터 중간엽 줄기세포의 분리 및 배양 방법 |
KR20050047500A (ko) | 2003-11-17 | 2005-05-20 | 오일환 | 중간엽기질세포를 이용한 생착증진 방법 |
NZ547689A (en) | 2003-11-19 | 2009-05-31 | Signal Pharm Llc | Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors |
JP2005151907A (ja) | 2003-11-27 | 2005-06-16 | Shigeo Saito | 胎盤又は羊膜由来ヒト幹細胞及びその樹立方法並びに臓器への分化誘導方法 |
TWI338714B (en) | 2003-12-02 | 2011-03-11 | Cathay General Hospital | Method of isolation and enrichment of mesenchymal stem cells from amniotic fluid |
BRPI0417186A (pt) | 2003-12-02 | 2007-03-06 | Celgene Corp | método de tratamento de um indivìduo tendo uma hemoglobinopatia ou uma anemia, de modulação da diferenciação de uma célula-tronco ou precursora de cd34+ para uma linhagem de eritróides, e, composição farmacêutica |
US20050176139A1 (en) | 2004-01-12 | 2005-08-11 | Yao-Chang Chen | Placental stem cell and methods thereof |
US20050266391A1 (en) | 2004-01-15 | 2005-12-01 | Bennett Brydon L | Methods for preserving tissue |
US20080095749A1 (en) | 2004-03-22 | 2008-04-24 | Sudeepta Aggarwal | Mesenchymal stem cells and uses therefor |
EP2298861B1 (en) | 2004-03-22 | 2017-09-13 | Mesoblast International Sàrl | Mesenchymal stem cells and uses therefor |
NZ550027A (en) | 2004-03-26 | 2009-03-31 | Celgene Corp | Systems and methods for providing a stem cell bank |
WO2005105992A1 (en) | 2004-04-21 | 2005-11-10 | New York Eye & Ear Infirmary | Chondrocyte culture formulations |
JP2006006249A (ja) | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Hiroshima Univ | 羊膜由来細胞の培養方法及びその利用 |
US7244759B2 (en) | 2004-07-28 | 2007-07-17 | Celgene Corporation | Isoindoline compounds and methods of making and using the same |
US20080292597A1 (en) | 2004-07-29 | 2008-11-27 | David A Steenblock | Umbilical Cord Stem Cell Composition & Method of Treating Neurological Diseases |
WO2006019357A1 (en) | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Cellresearch Corporation Pte Ltd | Isolation of stem/progenitor cells from amniotic membrane of umbilical cord. |
US7147626B2 (en) | 2004-09-23 | 2006-12-12 | Celgene Corporation | Cord blood and placenta collection kit |
US7909806B2 (en) | 2004-09-23 | 2011-03-22 | Anthrogenesis Corporation | Cord blood and placenta collection kit |
US8039258B2 (en) | 2004-09-28 | 2011-10-18 | Ethicon, Inc. | Tissue-engineering scaffolds containing self-assembled-peptide hydrogels |
US20080213332A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-09-04 | Shimon Slavin | Cells Isolated from Placenta, Device for Isolating Same, and Uses Thereof |
BRPI0518255A2 (pt) | 2004-11-23 | 2008-11-11 | Celgene Corp | mÉtodos de tratamento ou prevenÇço de uma lesço do sistema nervoso central, para reduzir ou evitar um efeito adverso, e composiÇço farmacÊutica |
CA2596957C (en) | 2004-12-03 | 2015-04-14 | New Jersey Institute Of Technology | Substrate recognition by differentiable human mesenchymal stem cells |
WO2006083394A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-08-10 | Ethicon, Inc. | Postpartum cells derived from placental tissue, and methods of making, culturing, and using the same |
US20060171930A1 (en) | 2004-12-21 | 2006-08-03 | Agnieszka Seyda | Postpartum cells derived from umbilical cord tissue, and methods of making, culturing, and using the same |
JP5340599B2 (ja) | 2004-12-23 | 2013-11-13 | エシコン・インコーポレイテッド | 臍帯組織由来産褥細胞ならびにその製造方法および使用方法 |
WO2006071773A2 (en) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Ethicon Incoporated | Treatment of osteochondral diseases using postpartum-derived cells and products thereof |
WO2006071778A2 (en) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Ethicon Incorporated | Treatment of parkinson's disease and related disorders using postpartum derived cells |
US7850960B2 (en) | 2004-12-30 | 2010-12-14 | University Of Washington | Methods for regulation of stem cells |
CA2593549C (en) | 2005-01-07 | 2016-04-26 | Wake Forest University Health Sciences | Regeneration of pancreatic islets by amniotic fluid stem cell therapy |
WO2006091766A2 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Jau-Nan Lee | Human trophoblast stem cells and use thereof |
US20060222634A1 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Clarke Diana L | Amnion-derived cell compositions, methods of making and uses thereof |
AU2006238733A1 (en) | 2005-04-16 | 2006-10-26 | Axordia Limited | Cytotrophoblast stem cell |
WO2006122147A2 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Alginate poly-l-lysine encapsulation as a technology for controlled differentiation of embryonic stem cells |
AU2006202209B2 (en) | 2005-05-27 | 2011-04-14 | Lifescan, Inc. | Amniotic fluid derived cells |
BRPI0611739A2 (pt) * | 2005-06-10 | 2011-12-20 | Celgene Corp | colágeno de atelopeptìdeo, composição, método e kit para aumentar, avolumar ou substituir tecido de um mamìfero, e, processos para preparar e para reticular colágeno de atelopeptìdeo, e para reduzir a quantidade de partìculas virais em uma composição de colágeno |
US20070038298A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-02-15 | Sulner Joseph W | Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric |
EP1919500A2 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
WO2007009061A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
WO2007011693A2 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Medistem Laboratories, Inc. | Compositions of placentally-derived stem cells for the treatment of cancer |
US20080226612A1 (en) | 2005-08-19 | 2008-09-18 | Bio Regenerate, Inc. | Compositions of Cells Enriched for Combinations of Various Stem and Progenitor Cell Populations, Methods of Use Thereof and Methods of Private Banking Thereof |
AU2006304274B2 (en) | 2005-10-13 | 2012-08-16 | Celularity Inc. | Production of oligodendrocytes from placenta-derived stem cells |
CA2624925C (en) * | 2005-10-13 | 2014-09-30 | Anthrogenesis Corporation | Immunomodulation using placental stem cells |
CN100344757C (zh) | 2005-10-18 | 2007-10-24 | 天津昂赛细胞基因工程有限公司 | 人胎盘、脐带间充质干细胞库及其构建方法 |
PL1971681T3 (pl) | 2005-12-16 | 2018-01-31 | Depuy Synthes Products Inc | Kompozycje oraz sposoby do hamowania niepożądanej odpowiedzi immunologicznej w przypadku transplantacji z brakiem zgodności tkankowej |
WO2007073552A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Ethicon, Inc. | In vitro expansion of postpartum derived cells in roller bottles |
SG10201401805YA (en) | 2005-12-22 | 2014-08-28 | Jane Ennis | Viable cells from frozen umbilical cord tissue |
WO2007076522A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Ethicon, Incorporated | Treatment of peripheral vascular disease using postpartum-derived cells |
EP1974013A2 (en) | 2005-12-29 | 2008-10-01 | Anthrogenesis Corporation | Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition |
EP2412801A1 (en) | 2005-12-29 | 2012-02-01 | Anthrogenesis Corporation | Co-Culture of placental stem cells and stem cells from a second source |
JP5550235B2 (ja) * | 2005-12-29 | 2014-07-16 | アントフロゲネシス コーポレーション | 胎盤幹細胞集団 |
US20070253931A1 (en) | 2006-01-12 | 2007-11-01 | Osiris Therapeutics, Inc. | Use of mesenchymal stem cells for treating genetic diseases and disorders |
US9944900B2 (en) | 2006-01-18 | 2018-04-17 | Hemacell Perfusion | Pulsatile perfusion extraction method for non-embryonic pluripotent stem cells |
NZ727755A (en) | 2006-01-23 | 2023-01-27 | Abt Holding Co | Mapc therapeutics without adjunctive immunosuppressive treatment |
JP5733894B2 (ja) * | 2006-03-23 | 2015-06-10 | プルリステム リミテッド | 細胞を拡大培養するための方法ならびに該方法によって作製される細胞および馴化培地の治療のための使用 |
EP1845154A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-17 | RNL Bio Co., Ltd. | Multipotent stem cells derived from placenta tissue and cellular therapeutic agents comprising the same |
CN101501185A (zh) * | 2006-06-09 | 2009-08-05 | 人类起源公司 | 胎盘巢(placental niche)及其培养干细胞的用途 |
US20070287176A1 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-13 | Alireza Rezania | Chorionic villus derived cells |
WO2008003042A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Amnion-derived stem cells and uses thereof |
US7993918B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-08-09 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using placental stem cells |
WO2008021391A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
US20120269774A1 (en) * | 2006-09-21 | 2012-10-25 | Medistem Laboratories, Inc | Allogeneic stem cell transplants in non-conditioned recipients |
US20080131522A1 (en) | 2006-10-03 | 2008-06-05 | Qing Liu | Use of placental biomaterial for ocular surgery |
WO2008060377A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-05-22 | Anthrogenesis Corporation | Placental or umbilical cord tissue compositions |
CA2665369C (en) | 2006-10-06 | 2023-01-10 | Anthrogenesis Corporation | Human placental collagen compositions, and methods of making and using the same |
CN104099290A (zh) | 2006-10-23 | 2014-10-15 | 人类起源公司 | 用胎盘细胞群治疗骨缺损的方法和组合物 |
US9102915B2 (en) | 2006-11-13 | 2015-08-11 | DePuy Synthes Products, Inc. | In vitro expansion of postpartum-derived cells using microcarriers |
AU2008216748A1 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Anthrogenesis Corporation | Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and CD34+, CD45- placental stem cell-enriched cell populations |
WO2009042201A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Celgene Cellular Therapeutics | Angiogenic cells from human placental perfusate |
WO2009045360A2 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Celgene Cellular Therapeutics | Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells |
KR20160040739A (ko) | 2007-11-07 | 2016-04-14 | 안트로제네시스 코포레이션 | 조산 합병증의 치료에 있어서의 제대혈의 용도 |
NZ591294A (en) * | 2008-08-20 | 2012-10-26 | Anthrogenesis Corp | Treatment of stroke using isolated placental cells |
KR20210010648A (ko) * | 2008-08-20 | 2021-01-27 | 안트로제네시스 코포레이션 | 개선된 세포 조성물 및 그의 제조 방법 |
RU2011110736A (ru) * | 2008-08-22 | 2012-09-27 | Антродженезис Корпорейшн (Us) | Способы и композиции для лечения костных дефектов с помощью плацентарных клеточных популяций |
RU2015130665A (ru) | 2008-11-19 | 2018-12-24 | Антродженезис Корпорейшн | Амниотические адгезивные клетки |
NZ602569A (en) | 2008-11-21 | 2014-03-28 | Anthrogenesis Corp | Treatment of diseases, disorders or conditions of the lung using placental cells |
US20100323446A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-23 | Jill Renee Barnett | Method of collecting placental cells |
CA2767014C (en) | 2009-07-02 | 2022-01-25 | Anthrogenesis Corporation | Method of producing erythrocytes without feeder cells |
-
2008
- 2008-02-12 US US12/030,161 patent/US8460650B2/en active Active
- 2008-02-12 AU AU2008216749A patent/AU2008216749B2/en active Active
- 2008-02-12 NZ NZ612888A patent/NZ612888A/en unknown
- 2008-02-12 CN CN200880011754XA patent/CN101657206B/zh active Active
- 2008-02-12 PT PT87254587T patent/PT2120977E/pt unknown
- 2008-02-12 MX MX2013009114A patent/MX349225B/es unknown
- 2008-02-12 EP EP13178020.7A patent/EP2687220A3/en not_active Withdrawn
- 2008-02-12 WO PCT/US2008/001831 patent/WO2008100498A2/en active Application Filing
- 2008-02-12 DK DK08725458.7T patent/DK2120977T3/da active
- 2008-02-12 NZ NZ578819A patent/NZ578819A/en unknown
- 2008-02-12 RS RS20130344A patent/RS52921B/en unknown
- 2008-02-12 EP EP16166462.8A patent/EP3103462A1/en not_active Ceased
- 2008-02-12 CA CA2677397A patent/CA2677397C/en active Active
- 2008-02-12 ES ES08725458T patent/ES2425181T3/es active Active
- 2008-02-12 KR KR1020157005148A patent/KR20150039214A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-02-12 JP JP2009549140A patent/JP5979811B2/ja active Active
- 2008-02-12 CN CN201310233685XA patent/CN103356710A/zh active Pending
- 2008-02-12 EP EP20177748.9A patent/EP3763376A1/en not_active Withdrawn
- 2008-02-12 KR KR1020097018749A patent/KR101569168B1/ko active IP Right Grant
- 2008-02-12 EP EP14193036.2A patent/EP2915537A3/en not_active Withdrawn
- 2008-02-12 CN CN2013102336953A patent/CN103356711A/zh active Pending
- 2008-02-12 ME MEP-2013-92A patent/ME01562B/me unknown
- 2008-02-12 MX MX2009008563A patent/MX2009008563A/es active IP Right Grant
- 2008-02-12 EP EP13162384.5A patent/EP2630959A1/en not_active Withdrawn
- 2008-02-12 EP EP08725458.7A patent/EP2120977B1/en active Active
- 2008-02-12 SI SI200831012T patent/SI2120977T1/sl unknown
- 2008-02-12 PL PL08725458T patent/PL2120977T3/pl unknown
- 2008-02-12 NZ NZ597779A patent/NZ597779A/xx unknown
-
2009
- 2009-07-31 ZA ZA2009/05376A patent/ZA200905376B/en unknown
- 2009-08-11 IL IL200338A patent/IL200338A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-29 HK HK10103211.5A patent/HK1135328A1/xx unknown
- 2010-11-29 ZA ZA2010/08540A patent/ZA201008540B/en unknown
-
2011
- 2011-05-13 US US13/107,778 patent/US8753883B2/en active Active
- 2011-05-13 US US13/107,727 patent/US20110280845A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-05-10 US US13/891,732 patent/US8916146B2/en active Active
- 2013-08-12 HR HRP20130765AT patent/HRP20130765T1/hr unknown
- 2013-08-14 CY CY20131100699T patent/CY1114301T1/el unknown
-
2014
- 2014-06-25 IL IL233377A patent/IL233377A/en active IP Right Grant
- 2014-06-25 IL IL233376A patent/IL233376A/en active IP Right Grant
- 2014-07-02 JP JP2014136491A patent/JP2014221790A/ja active Pending
- 2014-11-21 US US14/550,524 patent/US20150190433A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-03-07 HK HK16102595.7A patent/HK1214530A1/zh unknown
- 2016-09-21 US US15/271,429 patent/US20170007648A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-25 IL IL248463A patent/IL248463A0/en unknown
-
2018
- 2018-10-02 IL IL262075A patent/IL262075B/en unknown
-
2020
- 2020-01-24 US US16/752,326 patent/US11723930B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005517402A (ja) * | 2002-02-13 | 2005-06-16 | アンスロジェネシス コーポレーション | 分娩後の哺乳動物胎盤由来の胚様幹細胞、ならびに該細胞の用途および該細胞を用いる治療法 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
JPN5008016199; Zhang Y, et al.: 'Human placenta-derived mesenchymal progenitor cells support culture expansion of long-term culture-i' Experimental Hematology Vol. 32, No. 7, 200407, p. 657-664 * |
JPN5008016201; Li CD, et al.: 'Mesenchymal stem cells derived from human placenta suppress allogeneic umbilical cord blood lymphocy' Cell Research Vol. 15, No. 7, 200507, p. 539-547 * |
JPN6013011197; PALUDAN,C. et al: 'Placenta Derived Stem Cells (PDAC) suppress the Allo-MLR and the EBV regression assay' Blood Vol.108, No.11, 2006, p.493A * |
JPN6013011200; CHANG,C. et al: 'Placenta-derived multipotent cells exhibit immunosuppressive properties that are enhanced in the pre' Stem Cells(Durham, NC, United States) Vol.24, No.11, 2006, p.2466-2477 * |
JPN6013011203; 山口徹他編, 今日の治療指針 2004版(Volume 46), 株式会社医学書院, 2004, p.571,572 * |
JPN6013011204; 山口徹他編, 今日の治療指針 2004版(Volume 46), 株式会社医学書院, 2004, p.838,839 * |
JPN6013011208; 山口徹他編, 今日の治療指針 2004版(Volume 46), 株式会社医学書院, 2004, p.335-7 * |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017137324A (ja) * | 2011-06-01 | 2017-08-10 | アントフロゲネシス コーポレーション | 胎盤幹細胞を使用する疼痛の治療 |
JP2014516988A (ja) * | 2011-06-01 | 2014-07-17 | アントフロゲネシス コーポレーション | 胎盤幹細胞を使用する疼痛の治療 |
JP2016506968A (ja) * | 2013-02-05 | 2016-03-07 | アントフロゲネシス コーポレーション | 胎盤由来のナチュラルキラー細胞 |
JPWO2014126176A1 (ja) * | 2013-02-13 | 2017-02-02 | 国立大学法人名古屋大学 | 炎症性疾患の予防又は治療用組成物 |
WO2014126176A1 (ja) * | 2013-02-13 | 2014-08-21 | 国立大学法人名古屋大学 | 炎症性疾患の予防又は治療用組成物 |
US10709741B2 (en) | 2013-02-13 | 2020-07-14 | National University Corporation Nagoya University | Composition for preventing or treating inflammatory disease |
JP2016510013A (ja) * | 2013-03-01 | 2016-04-04 | アプセト ゲーエムベーハー アンド ツェーオー.カーゲー | ヒトcd34陰性前駆細胞による免疫に媒介される細胞傷害性反応からの血管内皮の保護 |
JP2019055955A (ja) * | 2013-03-14 | 2019-04-11 | アントフロゲネシス コーポレーション | 急性腎損傷の治療における胎盤幹細胞の使用 |
JP2016512555A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-04-28 | アントフロゲネシス コーポレーション | 急性腎損傷の治療における胎盤幹細胞の使用 |
US20160228474A1 (en) | 2013-08-19 | 2016-08-11 | National Cerebral And Cardiovascular Center | Method for producing amniotic mesenchymal stromal cell composition, method for cryopreserving the same, and therapeutic agent |
JP2015061520A (ja) * | 2013-08-19 | 2015-04-02 | 独立行政法人国立循環器病研究センゾ�環器病研究センター�ー | 羊膜間葉系細胞組成物の製造方法及び凍結保存方法、並びに治療剤 |
US10441611B2 (en) | 2013-08-19 | 2019-10-15 | National Cerebral And Cardiovascular Center | Method for producing amniotic mesenchymal stromal cell composition, method for cryopreserving the same, and therapeutic agent |
WO2015025810A1 (ja) | 2013-08-19 | 2015-02-26 | 独立行政法人国立循環器病研究センター | 羊膜間葉系細胞組成物の製造方法及び凍結保存方法、並びに治療剤 |
US11389486B2 (en) | 2013-08-19 | 2022-07-19 | National Cerebral And Cardiovascular Center | Method for producing amniotic mesenchymal stromal cell composition, method for cryopreserving the same, and therapeutic agent |
JP2015166694A (ja) * | 2014-03-03 | 2015-09-24 | 国立大学法人名古屋大学 | 幹細胞の培養産物の評価指標及びその利用 |
WO2018092769A1 (ja) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | 株式会社カネカ | 胎児付属物に由来する間葉系幹細胞を含む細胞集団とその製造方法、及び医薬組成物 |
WO2019132026A1 (ja) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | 株式会社カネカ | 接着性幹細胞を含む細胞集団とその製造方法、及び医薬組成物 |
WO2020251020A1 (ja) | 2019-06-14 | 2020-12-17 | 株式会社カネカ | 間葉系細胞を含む細胞集団、それを含む医薬組成物、及び、その製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11723930B2 (en) | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells | |
US9539288B2 (en) | Immunomodulation using placental stem cells | |
AU2014203165B2 (en) | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells | |
AU2018232953A1 (en) | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells | |
AU2020200467A1 (en) | Immunomodulation using placental stem cells |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130312 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130612 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130911 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140311 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160427 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160726 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5979811 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |