JP2010502218A - 修飾ヒト血漿ポリペプチドまたは修飾ヒトFc足場タンパク質ならびにこれらの利用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒト血漿タンパク質(hPP)ファミリーの一員(他の分子の担体として機能する血漿タンパク質が挙げられるが、これに限定されない)を提供する。本発明における使用に好適であり得るhPPとしては、言及によってこれらの全体が本明細書に組み込まれる以下の文献:Anderson et al., Molecular & Cellular Proteomics, 3.4:31 1-326 (2004); and Ping et al, Proteomics, 5:3506-3519 (2005)に挙げられているこれらのタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの公知のhPPとしては、1つ以上の非天然にコードされるアミノ酸を包含する、α1−アンチキモトリプシン、アンチトリプシン、α1−アンチトリプシン、前アルブミン、ヒトアルブミン(ヒト血清アルブミン)、α1−リポタンパク質、A−ガンマグロブリン、α2−マクログロブリン、α1−ミクログロブリン、α2−ミクログロブリン、β2−ミクログロブリン、ベンスジョーンズタンパク質、胆汁分泌物構成要素、コンプリメント(compliment)タンパク質 3、コレステリルエステル転移タンパク質、脂肪酸結合タンパク質、フェリチン、フェリチン H鎖、フィブリノゲン、胃抑制ペプチド、グロブリン、ハプトグロブリン、ヘモグロビン、ヘモグロビン A、ヘモグロビン A1C、ヘモグロビン F、糖化ヘモグロビン、パン(pan) ヘモグロビン、ラクトフェリン、リパーゼ、ライソザイム、mutY、ミオグロビン、心筋ミオグロビン、オロスムコイド(orosmucoid)、リューマチ因子、セクレチン、セロトニン、チログロブリン、チロキシン、チロキシン結合グロブリン、トリヨードチロニン、トランスファリング(transferring)、ビタミンD結合タンパク質、およびこれらのバリアントの形態が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明は、1つ以上の非天然にコードされるアミノ酸を包含するヒトFc(hFc)を提供する。
を有する。
を有する。
を有する。
図1Aおよび1B−成熟ヒトアルブミンのアミノ酸配列が図1Aに示されており、かつヒトアルブミンをコードするヌクレオチド配列が1Bに示されている。
本発明が本明細書に記載されている特定の方法論、手順、細胞株、構築物、および試薬に制限されず、従って変更し得ることは、理解されるべきである。また、本明細書において使用される専門用語が、特定の実施形態のみを説明ことを目的としており、かつ添付の特許請求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲を制限することを意図しないことは、理解されるべきである。
(1)アラニン(A)、グリシン(G);
(2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
(3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
(4)アルギニン(R)、リジン(L);
(5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
(6)フェニルアラニン(P)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
(7)セリン(S)、スレオニン(T);および
(8)システイン(C)、メチオニン(M)
は、他の1つのアミノ酸に対して保存的な置換であるアミノ酸を含む(例えば、Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W H Freeman & Co.; 2nd edition (December 1993)を参照すればよい。
(I.導入)
少なくとも1つの非天然アミノ酸を備えるhPPまたはhFc分子は、本発明において提供される。本発明のある特定の実施形態において、少なくとも1つの非天然アミノ酸を有するhPPポリペプチドまたはhFcポリペプチドは、少なくとも1つの転写後修飾を包含する。いくつかの実施形態において、hPPはhAである。1つの実施形態において、hPPまたはhAまたはhFcの少なくとも1つの転写後修飾は、分子(これらに限定されないが、標識、色素、重合体、水溶性重合体、ポリエチレングリコールの誘導体、光架橋剤、放射性核種、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、樹脂、第2のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似物、抗体もしくは抗体断片、金属キレート剤、補足因子、脂肪酸、含水炭素、ポリヌクレオチド、DNA、RNA、アンチセンスポリヌクレオチド、サッカライド、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、抑制性リボ核酸、生体適合物質、ナノ粒子、スピン標識、蛍光団、金属含有部分、放射性部分、新規な官能基、他の分子と共有的にかもしくは非共有的に相互作用する基、光ケージド部分、化学線励起部分、光異性体化可能な部分、ビオチン、ビオチン類似物、ビオチン類似物、重元素を組み込む部分、化学的に切断可能な基、光切断可能な基、延長された側鎖、炭素結合型の糖、酸化還元的に活性な物質、アミノチオ酸、毒性部分、同位体的標識部分、生物物理学的なプローブ、リン光基、化学発光基、電子高密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー転移物質、生物学的に活性な物質、検出可能な標識、小分子、量子ドット、ナノ伝達物質、放射性ヌクレオチド、中性子捕獲物質、または上述のもののあらゆる組み合わせもしくは特定の反応性にとって好適であることが当業者に知られている化学方法論に利用される第1の反応性基を備える少なくとも1つの非天然アミノ酸に対して反応性の第2の基を備える、あらゆる他の所望の化合物もしくは物質が挙げられる)の付着を含む。例えば、第1の反応性基が、アルキニル部分(これに限定されないが、非天然アミノ酸p−プロパルギルオキシフェニルアラニン(ここでまた、プロパルギル基は、ときにアセチレン部分と呼ばれる)における、が挙げられる)であり、かつ第2の反応性基が、アジド部分であり、かつ[3+2]環付加化学方法論が利用される。他の例において、第1の反応性基が、アジド部分(これに限定されないが、非天然アミノ酸p−アジド−L−フェニルアラニンが挙げられる)であり、かつ第2の反応性基がアルキニル部分である。本発明の修飾されたphhポリペプチドまたはhAポリペプチドまたはhFcポリペプチドのある特定の実施形態において、少なくとも1つの転写後修飾を備える、少なくとも1つの非天然アミノ酸(これに限定されないが、ケト基を含有する非天然アミノ酸が挙げられる)が、使用される(ここで、少なくとも1つの転写後修飾が、サッカライド部分を備える)。ある特定の実施形態において、転写後修飾は、真核細胞または非真核細胞のインビボにおいてなされる。リンカー重合体、水溶性重合体、または他の分子は、ポリペプチドに対して分子を付着し得る。分子は、ポリペプチドに対して直接に連結され得る。
本明細書において使用されるときに、“ヒト血漿タンパク質またはヒト血漿ポリペプチド”または“hPP”は、ヒトの血漿に見られるこれらのポリペプチドおよびタンパク質(hPP類似物、hPPアイソフォーム、hPP模倣物、hPP断片、混成hPPタンパク質、融合タンパク質、オリゴマーおよびマルチマー、相同物、糖鎖付加様式バリアント、バリアント、スプライシングバリアント、ならびに同じ生物活性であるかにかかわらず、そしてさらにこれらの合成または製造の方法(これらに限定されないが、核酸分子の微量注入、合成方法、遺伝子導入法、および遺伝子活性化法による、インビボ、インビトロにおける組み換え体(cDNA、ゲノムDNA、合成DNAまたは核酸の他の形態から産生されるかどうか)が挙げられる)にかかわらない、これらの突然変異タンパク質が挙げられる)を含む。hPPの亜種は、当該技術において公知であり、かつ言及によって本明細書に組み込まれる、Anderson et al., Molecular & Cellular Proteomics, 3.4:311-326 (2004);およびPing et al, Proteomics, 5:3506-3519 (2005)に見出され得る。
本発明の多くの実施形態において、所定のhPPポリペプチドをコードする核酸は、単離され、クローン化され、かつしばしば組み換え法を用いて変更される。当該実施形態は、これらに限定されないが、hPPまたはhFcポリペプチドから得られるバリアント、誘導体、発現カセット、または他の配列の、タンパク質発現または生成の間を含めて使用される。いくつかの実施形態において、本発明のポリペプチドをコードする配列は、異種のプロモータに対して作動可能に連結される。hPPの単離および宿主細胞におけるhPPの産生については、例えば、言及によって本明細書に組み込まれる、米国特許第5,648,243号明細書;米国特許第5,707,828号明細書および米国特許第5,521,287に号明細書に記載されている。
本発明のセレクターコドンは、タンパク質の生合成機構の遺伝学的なコドンの枠組みを拡張する。例えば、セレクターコドンとしては、固有の3塩基コドン、ナンセンスコドン(例えば、ストップコドン(アンバーコドン(UAG)、オーカーコドン、またはオパールコドン(UGA)が挙げられるが、これらに限定されない))、非天然コドン、4塩基以上のコドン、またはレアコドン(rare codon)などが挙げられるが、これらに限定されない。所望の遺伝子またはポリヌクレオチドに導入され得るセレクターコドンの数が、広範である(少なくともhPPポリペプチドの部分を少なくともコードする単一のポリヌクレオチドにおける1つ以上、2以上、3以上、4、5、6、7、8、9、10以上が挙げられるが、これらに限定されない)ことは、当業者にとってただちに明らかである。
非常に広範な非天然にコードされるアミノ酸が、本発明における使用に好適である。あらゆる多くの非天然にコードされるアミノ酸が、hPPポリペプチドに導入され得る。一般的に、導入された非天然にコードされるアミノ酸は、20の通常の遺伝的にコードされるアミノ酸(すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン)に対して化学的に、実質的に不活性である。いくつかの実施形態において、非天然にコードされるアミノ酸は、20の通常のアミノ酸に見られない官能基と効率的かつ選択的に反応して安定な接合体を形成する側鎖官能基(これらに限定されないが、アジド、ケトン、アルデヒドおよびアミノオキシ基が挙げられる)を含む。例えば、アジド官能基を含有する非天然にコードされるアミノ酸を含むhPPポリペプチドは、重合体(これに限定されないが、ポリ(エチレングリコール)が挙げられる)、または代替可能に、ヒュイゲン[3+2]環付加産物を形成するためのアジドおよびアルキン官能基の選択的な反応を結果として生じる安定な接合体を形成するための、アルキン部分を含有する第2のポリペプチドと反応し得る。
の構造が挙げられる修飾された骨格構造を任意に備える。例えば、本発明非天然アミノ酸は、式IIおよびIIIによって示されるようなアミノ基またはカルボキシル基において置換基を任意に備える。この種の非天然アミノ酸としては、これらに限定されないが、通常の20の天然アミノ酸または非天然アミノ酸に対応する側鎖を有する(限定されないが、これらが挙げられる)、α−ヒドロキシ酸、α−チオ酸、α−アミノチオカルボキシレートが挙げられる。さらに、α−炭素における置換基としては、これらに限定されないが、D−グルタメート、D−アラニン、D−メチル−O−チロシン、およびアミノブチル酸などといったL、D、またはα−α−2置換アミノ酸が任意に挙げられる。他の構造的な代替物としては、プロリン類似物ならびに3、4、5、6、7、8および9員環のプロリン類似物といった環状アミノ酸、これらと同様に置換β−アラニンおよびγ−アミノブチル酸といったβおよびγアミノ酸が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、オキシム結合によって水溶性重合体(例えば、PEG)と連結されているhPPまたはhAまたはhFcを提供する。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級へテロアルキレン、置換へテロアルキレン、低級へテロシクロアルキレン、置換低級へテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Bは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級へテロアルキレン、置換低級へテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは1、2または3である)、−S(O)k(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(ここで、R’のそれぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)からなる群から選択されるリンカーであり;
Jは、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R’’のそれぞれは独立して、H、アルキル、置換アルキル、または保護基であるか、または2つ以上のR’’基が存在する場合に、2のR’’はヘテロシクロアルキルを任意に形成し;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
R3およびR4のそれぞれは独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであるか、R3とR4と、または2のR3基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成するか;
または−A−B−J−R基は、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基が挙げられる)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基が挙げられる)、またはマスクされたカルボニル基(マスクされたジカルボニル基が挙げられる)を含む、2環式または3環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共に形成するか;
または−J−R基は、少なくとも1つのカルボニル基(ジカルボニル基が挙げられる)、保護されたカルボニル基(保護されたジカルボニル基が挙げられる)、またはマスクされたカルボニル基(マスクされたジカルボニル基が挙げられる)を含む、単環式または2環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共に形成し;
Aがフェニレンであり、かつR3のそれぞれがHである場合に、Bは存在するという条件;およびAが−(CH2)4−であり、かつR3のそれぞれがHである場合に、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではないという条件;およびAとBとが存在せず、かつR3のそれぞれがHである場合に、Rはメチルではないという条件を有する)
の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級へテロアルキレン、置換へテロアルキレン、低級へテロシクロアルキレン、置換低級へテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Bは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級へテロアルキレン、置換低級へテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは1、2または3である)、−S(O)k(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(ここで、R’のそれぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)からなる群から選択されるリンカーであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
Aがフェニレンである場合に、Bは存在するという条件;およびAが−(CH2)4−である場合に、Bは−NHC(O)(CH2CH2)−ではないという条件;およびAとBとが存在しない場合に、Rはメチルでないという条件と有する)
の構造を有するものが挙げられる。
Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級へテロアルキレン、置換低級へテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは1、2または3である)、−S(O)k(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(ここで、R’のそれぞれ独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)からなる群から選択されるリンカーであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
Raのそれぞれは独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは1、2または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’(ここで、Rのそれぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)からなる群から選択される)
の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
が挙げられる。
Bは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級へテロアルキレン、置換へテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは1、2または3である)、−S(O)k(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(ここで、R’のそれぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)からなる群から選択されるリンカーであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
Raのそれぞれは独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは1、2または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’(ここで、R’のそれぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)からなる群から選択される;かつnは0から8であり;
Aが−(CH2)4−である場合に、Bは、−NHC(O)(CH2CH2)−ではないという条件を有する)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級へテロアルキレン、置換へテロアルキレン、低級へテロシクロアルキレン、置換低級へテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Bは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは1、2または3である)、−S(O)k(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンまたは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(ここで、R’のそれぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)からなる群から選択されるリンカーであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Rは、H、アルキル、または置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
ここで、Raのそれぞれは独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、、−C(O)kR’(ここで、kは1、2または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’からなる群から選択される(ここで、R’のそれぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
Raのそれぞれは独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは1、2または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’(ここで、R’のそれぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)からなる群から選択され;かつnは0から8である)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Bは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは1、2または3である)、−S(O)k(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−(ここで、R’のそれぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)からなる群から選択されるリンカーであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである)
が挙げられる。
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
ここで、Raのそれぞれは独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは1、2または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’(ここで、R’のそれぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)からなる群から選択される)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
Raのそれぞれは独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは1、2または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’からなる群から選択され(ここで、R’それぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである);かつnは0から8である)
が挙げられる:。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
X1は、C、S、またはS(O)であり;かつLは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)である(ここで、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)である(ここで、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)である(ここで、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
X1は、C、S、またはS(O)であり;かつnは、0、1、2、3、4、または5であり;かつCR8R9基のそれぞれにおけるR8およびR9のそれぞれは独立して、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から選択されるか、または任意のR8およびR9が、=Oもしくはシクロアルキルを共に形成し得るか、またはR8基に隣接する任意のものが、共にシクロアルキルを形成し得る)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレン;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
nは、0、1、2、3、4、または5であり;かつCR8R9基のそれぞれにおけるR8およびR9のそれぞれは独立して、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から選択されるか、または任意のR8およびR9が、=Oもしくはシクロアルキルを共に形成し得るか、またはR8基に隣接する任意のものが、共にシクロアルキルを形成し得る)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
nは、0、1、2、3、4、または5であり;かつCR8R9基のそれぞれにおけるR8およびR9のそれぞれは独立して、H、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から選択されるか、または任意のR8およびR9が、=Oもしくはシクロアルキルを共に形成し得るか、またはR8基に隣接する任意のものが、共にシクロアルキルを形成し得る)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
X1は、C、S、またはS(O)であり;かつLは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)である(ここで、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)である(ここで、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
Lは、アルキレン、置換アルキレン、N(R’)(アルキレン)またはN(R’)(置換アルキレン)である(ここで、R’は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである)
の構造を有する以下のアミノ酸が挙げられる。
Aは、任意であり、かつ存在する場合に、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Mは、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
T3は、結合、C(R)(R)、O、またはSであり、かつRは、H,ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである)
の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Mは、
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
T3は、結合、C(R)(R)、O、またはSであり、かつRは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R1は、任意であり、かつ存在する場合に、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチド;であり;かつ
R2は、任意であり、かつ存在する場合に、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり;
Raのそれぞれは独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−N(R’)2、−C(O)kR’(ここで、kは1、2または3である)、−C(O)N(R’)2、−OR’、および−S(O)kR’(ここで、R’のそれぞれは独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)からなる群から選択される)
の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;かつ
T3は、O、またはSである)
の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
Rは、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである)
の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
米国仮特許出願第60/638,418号明細書は、言及によってその全体が組み込まれる。従って、米国仮特許出願第60/638,418号明細書におけるセクションV(“非天然アミノ酸”と題される)、パートB(“非天然アミノ酸(ヒドロキシアミン含有アミノ酸)の構造および合成”と題される)に与えられた開示内容は、当該開示内容が本明細書に示されているも同然に、本明細書に記載されている非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾非天然アミノ酸ポリペプチドを作製する、精製する、性質決定する、および使用する方法、組成物(式I−XXXVが挙げられる)、技術および戦略に対して完全に適用される。米国特許出願公開第2006/0194256号明細書、米国特許出願公開第2006/0217532号明細書、米国特許出願公開第2006/0217289号明細書、および、”Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides”と題される国際公開第2006/069246号パンフレットもまた、その全体が言及によって本明細書に組み込まれる。
本発明における使用に好適な非天然アミノ酸の多くは、例えば、シグマ(USA)またはアルドリッチ(Aldrich)(ミルウォーキー(Milwaukee)、WI、USA)から市販されている。市販されていない非天然アミノ酸は、本明細書に規定されているように、または多様な公開物に規定されているように、または当業者に公知の標準的な方法を用いて、任意に合成される。有機合成技術に関しては、例えば、Organic Chemistry by Fessendon and Fessendon, (1982, Second Edition, Willard Grant Press, Boston Mass.);Advanced Organic Chemistry by March (Third Edition, 1985, Wiley and Sons, New York);およびAdvanced Organic Chemistry by Carey and Sundberg (Third Edition, Parts A and B, 1990, Plenum Press, New York)を参照すればよい。非天然アミノ酸の合成について記載している付加的な公開物としては、例えば、“In vivo incorporation of Unnatural Amino Acids”と題される国際公開第2002/085923号パンフレット;Matsoukas et al, (1995) J. Med. Chem., 38, 4660-4669;King, F.E. & Kidd, D.A.A. (1949) A New Synthesis of Glutamine and of γ- Dipeptides of Glutamic Acid from Phthylated Intermediates. J. Chem. Soc. 3315-3319;Friedman, O.M. & Chatterrji, R. (1959) Synthesis of Derivatives ofGlutamine as Model Substrates for Anti- Tumor Agents. J. Am. Chem. Soc. 81, 3750-3752;Craig, J.C. et al. (1988) Absolute Configuration of the Enantiomers of 7-Chloro-4 [[4-(diethylamino)-l-methylbutyl]amino]quinolim (Chloroquine). J. Org. Chem. 53, 1167-1170;Azoulay, M., Vilmont, M. & Frappier, F. (1991) Glutamine analogues as Potential Antimalarials, Eur. J. Med. Chem. 26, 201-5;Koskinen, A.M.P. & Rapoport, H. (1989) Synthesis of 4-Substituted Prolines as Conformationally Constrained Amino Acid Analogues. J. Org. Chem. 54, 1859-1866;Christie, B.D. & Rapoport, H. (1985) Synthesis of Optically Pure Pipecolates from L-Asparagine. Application to the Total Synthesis of (+)-Apovincamine through Amino Acid Decarbonylation and Iminium Ion Cyclization. J. Org. Chem. 50:1239-1246;Barton et al, (1987) Synthesis of Novel alpha-Amino-Acids and Derivatives Using Radical Chemistry: Synthesis of L- and D-alpha-Amino-Adipic Acids, L-alpha- aminopimelic Acid and Appropriate Unsaturated Derivatives. Tetrahedron 43:4297-4308;およびSubasinghe et al, (1992) Quisqualic acid analogues: synthesis of bela-heterocyclic 2- aminopropanoic acid derivatives and their activity at a novel quisqualate-senitized site. J. Med. Chem. 35:4602-7が挙げられる。また、言及によって本明細書に組み込まれる“Protein Arrays”と題される米国特許第2004/0198637号明細書を参照すればよい。
カルボニル反応性基を有するアミノ酸は、求核性の付加を介して分子(PEGまたは他の水溶性分子が挙げられるが、これらに限定されない)を連結するための多様な反応、または特にアルドール縮合反応を可能にする。
求核性基(例えば、ヒドラジン、ヒドラジドまたはセミカルバジド)を含む非天然にコードされたアミノ酸は、PEGまたは他の水溶性重合体(限定されないが、これらが挙げられる)との接合体を形成するための多様な求電子基との反応を可能にする。
アミノオキシ(ヒドロキシアミンとも呼ばれる)基を含む非天然にコードされたアミノ酸は、PEGまたは他の水溶性重合体(限定されないが、これらが挙げられる)との接合体を形成するための求電子性基との反応を可能にする。ヒドラジン、ヒドラジドおよびセミカルバジドと同様に、アミノオキシ基の増強された求核性は、アミノオキシ基がアルデヒドまたは類似の化学反応性を有する他の官能基と効率的かつ選択的に反応することを可能にする。例えば、Shao, J. and Tarn, J., J. Am. Chem. Soc. 117:3893-3899 (1995);H. Hang and C. Bertozzi, Ace. Chem. Res. 34: 727-736 (2001) を参照すればよい。ヒドラジン基との反応の結果は、対応するヒドラゾンであるが、これに対してオキシムは、一般的にカルボニル含有基(例えば、ケトン)とアミノオキシ基の反応から生じる。
アジド官能基およびアルキン官能基の固有な反応性は、ポリペプチドおよび他の生体分子の選択的な修飾にとって、それらを極めて有効にさせる。有機アジド、特にアルファティックアジド、およびアルキンは、通常の反応性の化学的条件に対して一般的に安定である。特に、アジド官能基およびアルキン官能基の両方は、天然に生じるポリペプチドに見られる通常の20のアミノ酸の側鎖(すなわち、R基)に対して不活性である。しかし、非常に近づくと、アジド基およびアルキン基の“ばね荷重”性質が現れ、かつそれらは、ヒュイゲン(Huisgen)[3+2]環付加反応を介して選択的かつ効率的に反応して、対応するトリアゾールを生成する。例えば、Chin J., et al, Science 301 :964-7 (2003);Wang, Q,, et al, J. Am. Chem. Soc. 125, 3192-3193 (2003) ;Chin, J. W., et al, J. Am. Chem. Soc. 124:9026-9027 (2002) を参照すればよい。
ベータ置換アミノチオール官能基の固有な反応性は、チアゾリジンの形成を介した、アルデヒド基を含むポリペプチドおよび他の生体分子の選択的な修飾にとって、それらを極めて有効にする。例えば、Shao and J. Tarn, J. Am. Chem. Soc. 1995, 1 17 (14) 3893-3899を参照すればよい。いくつかの実施形態において、ベータ置換アミノチオールアミノ酸は、hPPポリペプチドに組み込まれ得、かつそれからアルデヒド機能性基を含む水溶性重合体と反応し得る。いくつかの実施形態において、水溶性重合体、薬剤接合体または他のペイロード(payload)は、チアゾリジンの形成を介したベータ置換アミノチオールアミノ酸を含むポリペプチドに対して連結され得る。
本発明に係るhPPまたはhAまたはhFcに組み込まれ得る、付加的な反応性基および非天然にコードされたアミノ酸(p−アミノフェニルアラニンが挙げられるが、これに限定されない)は、その全体が言及によって本明細書に組み込まれる以下の特許出願:米国特許出願公開第2006/0194256号明細書、米国特許出願公開第2006/0217532号明細書、米国特許出願公開第2006/0217289号明細書、米国特許仮出願第60/755,388号明細書、米国特許仮出願第60/755,711号明細書、米国特許仮出願第60/755,018号明細書、国際特許出願第PCT/US06/49397号明細書、国際公開第2006/069246号パンフレット、米国特許仮出願第60/753,041号明細書、米国特許仮出願第60/753,040号明細書、国際特許出願第PCT/US06/47822号明細書、米国特許仮出願第60/882,819号明細書、米国特許仮出願第60/882,500号明細書、米国特許仮出願第60/870,594号明細書において記載されている。また、これらの出願は、PEGまたは他の重合体に存在し得る反応基(連結のためのヒドロキシルアミン(アミノオキシ)基が挙げられるが、これに限定されない)について言及している。
細胞による非天然アミノ酸の取り込みは、タンパク質への取り込みを目的として(限定されないが、これが挙げられる)、非天然アミノ酸を設計および選択するときに典型的に考慮される1つの課題である。例えば、α−アミノ酸の高い電荷密度は、これらの化合物が細胞透過性ではあり得ないことを示唆する。天然アミノ酸は、タンパク質に基づく輸送系の収集を介して真核細胞に取り込まれる。非天然アミノ酸が少しでも細胞によって取り込まれるならば、これを評価する急速なふるいが行われ得る。例えば、“Protein Arrays”と題される米国出願公開第2004/198637号明細書(言及によってその全体が本明細書に組み入れられる)、およびLiu, D.R. & Schultz, P.G. (1999) Progress toward the evolution of an organism with an expanded genetic code. PNAS United States 96:4780-4785 における、例えば、毒性アッセイを参照すればよい。取り込みは、多様なアッセイを用いて容易に分析されるが、細胞性の取り込み経路に受け容れられる非天然アミノ酸の設計ための代替案は、インビボにおいてアミノ酸を作り出す生合成経路を提供することである。
多くの生合成経路が、アミノ酸および他の化合物を産生するために細胞にすでに存在している。特定の非天然アミノ酸用の生合成方法は、天然(細胞内が挙げられるが、これに限定されない)に存在し得ない一方において、本明細書に記載の方法および組成物は、そのような方法を提供する。例えば、非天然アミノ酸用の生合成経路は、新しい酵素の添加、または存在する宿主細胞経路の修飾によって宿主細胞において生成され得る。追加の新しい酵素は、天然に生じる酵素または人工的に発展させた酵素であり得る。例えば、p−アミノフェニルアラニンの生合成(“In vivo incorporation of unnatural amino acids”と題される国際公開第2002/085923号パンフレットにおける一例に示されるように)は、他の生物に由来する公知の酵素の組み合わせの追加を基にしている。これらの酵素に関する遺伝子は、当該遺伝子を備えるプラスミドを用いた真核細胞の形質転換によって、当該細胞に導入され得る。細胞において発現される場合に、当該遺伝子は、所望の化合物を合成する酵素経路を提供する。任意に添加されるこの種の酵素の例は、以下の実施例において与えられる。追加の酵素の配列は、例えば、ジーンバンクに見出される。また、人工的に発展させた酵素は、同様の方法において細胞の中に加えられ得る。この方法において、細胞性機構、および細胞資源は、非天然アミノ酸を産生するために操作される。
非天然アミノ酸の組み込みは、多様な目的(タンパク質構造および/または機能の変化の修正、大きさの変更、酸性度の変更、求核性の変更、水素結合の変更、疎水性の変更、プロテアーゼ標的部位の接触性の変更、部分に対する標的化の変更(タンパク質アレイ用が挙げられるが、これらに限定されない)、生物学的に活性な分子の付加、重合体の付与、放射性核種の付与、血中半減期の修飾、組織透過性(例えば、腫瘍)の修飾、活性な輸送の修飾、組織、細胞もしくは器官の特徴または分布の修飾、免疫原性の修飾、プロテアーゼ耐性の修飾などが挙げられるが、これらに限定されない)のためになされ得る。非天然アミノ酸を含むタンパク質は、増強されたかもしくはまったく新しい触媒的、または生物学的な性質を有し得る。例えば、以下の性質:毒性、体内分布、構造的性質、分光性質、化学的および/または光化学的な性質、触媒能、半減期(血中半減期が挙げられるが、これに限定されない)、ならびに他の分子との共有結合的または非共有結合的な(限定されないが、これらが挙げられる)反応能などは、タンパク質への非天然アミノ酸の含有によって任意に修飾される。少なくとも1つの非天然アミノ酸を含むタンパク質を含む、組成物は、新規の治療、診断、触媒酵素、産業的なタンパク質(抗体が挙げられるが、これに限定されない)、ならびにタンパク質の構造および機能に関する研究(限定されないが、これらが挙げられる)に有用である。例えば、Dougherty, (2000) Unnatural Amino Acids as Probes of Protein Structure and Function, Current Opinion in Chemical Biology, 4:645-652を参照すればよい。
本発明のhPPまたはhFcポリペプチドは、天然に生じる系にコードされないアミノ酸を加えるか、または置換するために、修飾tRNAおよび修飾tRNAシンセターゼを用いてインビボにおいて生成され得る。
本発明は、hPPまたはhFcポリペプチドへの1つ以上の非天然にコードされたアミノ酸の組み込みを意図する。1つ以上の非天然にコードされたアミノ酸は、ポリペプチドの活性を破壊しない特定の位置に組み込まれ得る。これは、“保存的な”置換(疎水性のアミノ酸を用いた疎水性アミノ酸の置換、大きなアミノ酸を用いた大きなアミノ酸の置換、親水性のアミノ酸を用いた親水性アミノ酸の置換が挙げられるが、これらに限定されない)、および/または活性に不要な位置に非天然アミノ酸の挿入することによって達成され得る。
クローニングされたhPPまたはhAまたはhFcポリヌクレオチドを高レベルで発現させるために、一般的に、本発明のhPPまたはhAまたはhFcポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、直接転写にとっての強力なプロモータ、転写/翻訳ターミネータ、さらにタンパク質をコードする核酸用であれば、翻訳開始用のリボソーム結合部位を含む発現ベクターにサブクローニングする。適切な細菌プロモータは、当業者に公知であり、かつSambrook et alおよびAusubel et alに説明されている。
任意の数の適切な発現系において、hPPまたはhAまたはhFcポリペプチドを発現させ得る。該発現系としては、例えば、酵母、昆虫、哺乳類、および細菌などが挙げられる。典型的な発現系の例を以下に示す。
本明細書で用いられるときに、“酵母”という用語は、hPPまたはhAまたはhFcポリペプチドをコードする遺伝子を発現可能な、様々な酵母のあらゆるものを含む。当該酵母としては、子嚢胞子を生じる(ascosporogenous)酵母(エンドミセタレス)、担子胞子を生じる(basidiosporogenous)酵母、および不完全真菌(ブラストミセス)の群に属する酵母などが挙げられるが、これらに限定されない。子嚢胞子を生じる酵母は、2のファミリー(スペルモフトラセアエおよびサッカロミセタセアエ)に分けられる。後者は、4のサブファミリー(シゾサッカロミコイデアエ(シゾサッカロミセス属など)、ナドソニオイデアエ、リポミコイダエ、およびサッカロミコイデアエ(ピチア属、クリュイベロミセス属、およびサッカロミセス属など)から構成されている。担子胞子を生じる酵母には、ロイコスポリディウム属、ロードスポリディウム属、スポリディオボルス属、フィロバシディウム属、およびフィロバシディエラ属が含まれる。不完全真菌(ブラストミセテス)の群に属する酵母は、2のファミリースポロボロミセタセアエ(スポロボロミセス属およびブレラ属など)、およびクリプトコッカセアエ(カンディダ属など)に分けられる。
“昆虫宿主”または“昆虫宿主細胞”という用語は、組み換えベクターまたは他のトランスファーDNAの受容物として使用し得るか、または使用されている昆虫をいう。この用語は、トランスフェクトされた元々の昆虫宿主細胞の子孫を含む。1つの親細胞の子孫が、形態、ゲノムDNAまたは全DNAの補体において、偶発的な突然変異、または計画的な突然変異に起因して、元々の親細胞と必ずしも完全に一致していなくてもよいことは理解される。関連する性質(例えば、hPPまたはhAまたはhFcポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列の存在)により特徴付けられる親細胞と十分に類似する、親細胞の子孫は、この定義によって意図される子孫に含まれる。
細菌における発現技術は、当業者に公知である。様々なベクターが、細菌宿主における使用に利用可能である。これらベクターは、1コピーベクター、またはコピー数が少ない多コピー型ベクターもしくはコピー数が多い多コピー型ベクター(low or high multicopy vectors)であってもよい。ベクターは、クローニングおよび/または発現に役立ち得る。ベクター、ベクターに関する豊富な文献、多くの市販のベクター、ならびにベクターとその制限酵素地図とその特徴とについて記載している手引書も同等に考慮して、本明細書では、これ以上論じる必要は無い。よく知られているように、ベクターは、通常は選択を可能にするマーカーを含んでいる。このマーカーは、細胞毒性剤への耐性、原栄養性、または免疫を提供し得るものである。しばしば、異なる特徴を提供する複数のマーカーが存在する。
様々な単離工程のいずれか1つは、hPPまたはhAまたはhFcを含むか、またはあらゆる単離工程から結果として生じるhPPまたはhAまたはhFcポリペプチド混合物における、細胞溶解液、抽出物、培地、封入体、宿主細胞の細胞膜周辺腔、宿主細胞の細胞質、または他の材料に対して実施され得る。当該あらゆる単離工程としては、アフィニティークロマトグラフィーか、イオン交換クロマトグラフィーか、疎水性相互作用クロマトグラフィーか、ゲルろ過クロマトグラフィーか、高速液体クロマトグラフィー(“HPLC”)か、逆相HPLC(“PR−HPLC”)か、発泡床吸着(expanded bed adsorption)か、それらの任意の組み合わせおよび/または繰り返し、ならびに任意の適切な順序でのそれらの任意の組み合わせおよび/または繰り返しが挙げられる。
イオン交換クロマトグラフィーが、1つの実施形態において、そして任意の付加的な工程として、第1のhPPまたはhAまたはhFcポリペプチド混合物に対して実施され得る。一般的に、ION EXCHANGE CHROMATOGRAPHY: PRINCIPLES AND METHODS(カタログ番号18−1114−21、アマシャムバイオサイエンス(ピスカタウェイ、NJ))を参照すればよい。市販のイオン交換カラムとしては、ハイトラップ(HITRAP(登録商標))カラム、ハイプレップ(HIPREP(登録商標))カラム、およびハイロード(HILOAD(登録商標))カラム((アマシャムバイオサイエンス、ピスカタウェイ、NJ))が挙げられる。そのようなカラムは、強い陰イオン交換体(例えば、Qセファロースファストフロウ(Q SEPHAROSE(登録商標) Fast Flow)、Qセファロースハイパフォーマンス(Q SEPHAROSE(登録商標) High Performance)、およびQセファロース(Q SEPHAROSE(登録商標))XL);強い陽イオン交換体(例えば、SPセファロースハイパフォーマンス(SP SEPHAROSE(登録商標) High Performance)、SPセファロースファストフロウ(SP SEPHAROSE(登録商標) Fast Flow)、およびSPセファロース(SP SEPHAROSE(登録商標))XL);弱い陰イオン交換体(例えば、デアエセファロースファストフロウ(DEAE SEPHAROSE(登録商標) Fast Flow));および弱い陽イオン交換体(例えば、CMセファロースファストフロウ(CM SEPHAROSE(登録商標) Fast Flow))(アマシャムバイオサイエンス、ピスカタウェイ、NJ)を利用している。陰イオン交換カラムクロマトグラフィーまたは陽イオン交換カラムクロマトグラフィーは、実質的に精製されたhPPまたはhAまたはhFcポリペプチドを単離するために、精製過程のあらゆる工程において、hPPまたはhAまたはhFcポリペプチドに対して実施され得る。陽イオン交換クロマトグラフィー工程は、あらゆる適切な陽イオン交換基質を用いて実施され得る。有用な陽イオン交換基質としては、繊維状の、多孔質の、非多孔質の、微粒子状の、ビーズ状の、または架橋された陽イオン交換基質材料が挙げられるが、これらに限定されない。当該陽イオン交換基質材料としては、セルロース、アガロース、デキストラン、ポリアクリレート、ポリビニル、ポリスチレン、シリカ、ポリエーテル、または上述のものの何れかの混合材料が挙げられるが、これらに限定されない。
RP−HPLCは、当業者に公知の適切なプロトコールに従って、タンパク質を精製するために、実施され得る。例えば、Pearson et al, ANAL BIOCHEM. (1982) 124:217-230 (1982)、Rivier et al, J. CHROM. (1983) 268:112-119、Kunitani et al, J. CHROM. (1986) 359:391-402を参照すればよい。RP−HPLをhPPまたはhAまたはhFcポリペプチドに対して実施して、実質的に精製されたhPPまたはhAまたはhFcポリペプチドを単離し得る。この点に関して、多種多様な長さ(少なくともC3から少なくともC30まで、少なくともC3から少なくともC20まで、または少なくともC3から少なくともC18までの長さが挙げられるが、これらに限定されない)を有するアルキル官能基を用いた、シリカ誘導体化樹脂が使用され得る。代替可能に、重合体化樹脂が使用され得る。例えば、スチレン重合体樹脂である、トソハースアンバークローム(TosoHaas Amberchrome)CG1000sd樹脂が使用され得る。また、多種多様なアルキル鎖を有するシアノ樹脂または重合体化樹脂が、使用され得る。さらに、RP−HPLCカラムは、溶媒(例えば、エタノール)を用いて洗浄され得る。ソース(Source)RPカラムは、RP−HPLCカラムの他の例である。
疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)は、hPPまたはhAポリペプチドに対して実施されてもよい。一般的に、HYDROPHOBIC INTERACTION CHROMATOGRAPHY HANDBOOK: PRINCIPLES AND METHODS (カタログ番号18−1020−90、アマシャムバイオサイエンス、(ピスカタウェイ、NJ))を参照すればよく、これは言及によって本明細書に組み込まれる。適切なHIC基質としては、アルキル置換基質もしくはアリール置換基質(例えば、ブチル置換基質、ヘキシル置換基質、オクチル置換基質、またはフェニル置換基質(アガロース基質、架橋アガロース基質、セファロース基質、セルロース基質、シリカ基質、デキストラン基質、ポリスチレン基質、ポリ(メタクリレート)基質が挙げられる))、および混合形式基質(ポリエチレンアミン樹脂基質、またはブチル置換ポリ(メタクリレート)基質もしくはフェニル置換ポリ(メタクリレート)基質が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。疎水性相互作用クロマトグラフィーに関する市販の原料としては、ハイトラップ(登録商標)、ハイプレップ(登録商標)およびハイロード(登録商標)が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、ゲルろ過(言及によって本明細書に組み込まれるGEL FILTRATION: PRINCIPLES AND METHODS(カタログ番号18−1022−18、アマシャムバイオサイエンス(ピスカタウェイ、NJ))、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー(好適な基質としては、HAウルトロゲル(HA−Ultrogel)、ハイリソリューション(High Resolution)(カルバイオケム(Calbiochem))、CHT セラミックヒドロキシアパタイト(Ceramic Hydroxyapatite(バイオラッド))、バイオ−ゲルHTPヒドロキシアパタイト(Bio−Gel HTP Hydroxyapatite(バイオラッド))が挙げられるが、これらに限定されない)、HPLC、発泡床吸着、限外ろ過、ダイアフィルトレーション、および凍結乾燥などを用いたさらに他の単離工程は、あらゆる過剰の塩を除去するために、および次の単離工程もしくは最終的な製剤の調合でさえ好適な緩衝液に交換するために、第1のhPPまたはhAまたはhFcポリペプチド混合物、またはあらゆる続くこれらの混合物に対して実施され得る。
本明細書に記載されている非天然アミノ酸ポリペプチドの種々の修飾は、本明細書に記載されている組成物、方法、技術および戦略を用いてもたらされ得る。これらの修飾は、ポリペプチドに対する非天然アミノ酸に対するさらなる機能性(これらに限定されないが、標識;色素;重合体;水溶性重合体;ポリエチレングリコールの誘導体;光架橋剤;放射性核種;細胞毒性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似物;抗体もしくは抗体断片;金属キレート剤;補足因子;脂肪酸;含水炭素;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;サッカライド;水溶性デンドリマー;シクロデキストリン;抑制性リボ核酸;生体適合物質;ナノ粒子;スピン標識;蛍光団;金属含有部分;放射性部分;新規な官能基;他の分子と共有的にかもしくは非共有的に相互作用する基;光ケージド部分;化学線励起部分;光異性体化可能な部分;ビオチン;ビオチン類似物;ビオチン類似物;重元素を組み込む部分;化学的に切断可能な基;光切断可能な基;延長された側鎖;炭素結合型の糖;酸化還元的に活性な物質;アミノチオ酸;毒性部分;同位体的標識部分;生物物理学的なプローブ;リン光基;化学発光基;電子高密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー転移物質;生物学的に活性な物質;検出可能な標識;小分子;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性ヌクレオチド;中性子捕獲物質;または上述のもののあらゆる組み合わせ、もしくはあらゆる他の所望の化合物もしくは物質が挙げられる)の組み込みを含む。本明細書に記載されている組成物、方法、技術および戦略の具体的な、非限定的な例として、以下の記載は、それらに関して本明細書に記載されている組成物、方法、技術および戦略が、他の機能性(これらに限定されないが、上記に挙げたそれらが挙げられる)を加えることにも適用可能である(必要に応じて、当業者が本明細書における開示を用いてなし得る適切な改変を伴って)という理解を含めて、非天然アミノ酸ポリペプチドに対する巨大分子を加えることを中心に扱う。
XO−(CH2CH2O)n−CH2CH2−Y
(ここで、nは2から10,000であり、Xは、Hまたは末端修飾(これらに限定されないが、C1−4アルキル、保護基、または末端官能基が挙げられる)である)
によって表され得る。
−PEG−CO2−PEG−+H2O → PEG−CO2H+HO−PEG−
この加水分解は、重合体のより低い分子量の断片への切断を結果として生じる。
ポリ(エチレングリコール)またはPEGという用語が、当該技術において公知の形態のすべて(これらに限定されないが、本明細書に開示されるそれらが挙げられる)を表すか、または含むことは、当業者によって理解される。
X−A−POLY−B−N=N=N
(ここで、
N=N=Nはアジド部分であり;
Bは、存在し得るかまたは存在し得ない連結部分であり;
POLYは、水溶性の非抗原性の重合体であり;
Aは、存在し得るかまたは存在し得ず、かつBと同じであり得るか、または異なり得る連結部分であり;かつ
Xは第2の官能基である)
を有する。
AおよびBに関する連結部分の例は、これらに限定されないが、18まで含有する多重機能性化アルキル基を含み、かつ1−10の間の炭素原子を含有し得る。窒素、酸素または硫黄といった異種原子は、アルキル鎖に含まれ得る。また、アルキル鎖は、異種原子において枝分かれされ得る。AおよびBに関する結合部分の他の例は、これに限定されないが、10まで含有する多重機能性化アリール基を含み、かつ5−6の間の炭素原子を含有し得る。アリール基は、1つ以上の炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を用いて置換され得る。好適な連結基の他の例としては、言及によって本明細書に組み込まれる、米国特許第5,932,462号明細書;米国特許第5,643,575号明細書;および米国特許出願公開第2003/0143596号明細書に記載されているこれらの連結基が挙げられる。当業者は、連結部分に関して上記に挙げたものが、決して網羅的ではなく、かつ単に例示であること、および上述の品質を有する結合部分のすべてが、本発明における使用に好適であると考えらえることを認識する。
X−CH2CH2O−−(CH2CH2O)n−−CH2CH2−N=N=N
(ここで、
Xは上述のような官能基であり;かつ
nは約20から約4000までである)
を有する重合体骨格を備える。
他の実施形態において、本発明の重合体誘導体は、構造:
X−CH2CH2O−−(CH2CH2O)n−−CH2CH2−O−(CH2)m−W−N=N=N
(ここで、
Wは1−10の炭素原子を備える脂肪族または芳香族の連結部分であり;
nあは約20から約4000までであり;かつ
Xは上述のような官能基である)
を有する重合体骨格を備える。mは1から10の間である。
示されているように、本発明における使用に好適な重合体骨格は、式X−PEG−L(ここで、PEGはポリ(エチレングリコール)であり、かつXはアジド基と反応しない官能基であり、かつLは好適な脱離基である)を有する。好適な官能基の例としては、これらに限定されないが、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アセタール、アルケニル、アミン、アミノオキシ、保護されたアミン、保護されたヒドラジド、保護されたチオール、カルボキシル酸、保護されたカルボキシル酸、マレイミド、ジチオピリジン、およびビニルピリジン、およびケトンが挙げられる。好適な脱離基の例としては、これらに限定されないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トレシレート、およびトシレートが挙げられる。
X−PEG−M+N−リンカー−N=N=N → PG−X−PEG−リンカー−N=N=N
(ここで、
PEGは、ポリ(エチレングリコール)であり、かつXはアルコキシまたは上述のような官能基といったキャップ形成基であり;かつ
Mはアジド機能性基と反応しないが、Nの官能基と効率的かつ選択的に反応する官能基である)。
BocHN−PEG−NH2+HO2C−(CH2)3−N=N=N。
X−A−POLY−B−C≡C−R
(ここで、
RはHもしくはアルキル、アルキレン、アルコキシ、またはアリールもしくは置換アリールであり得;
Bは、存在し得るか、または存在し得ない連結部分であり;
POLYは、水溶性の非抗原性重合体であり;
Aは、存在し得るか、または存在し得ず、かつBと同じであり得るか、または異なり得る連結部分であり;かつ
Xは第2の官能基である)
を有する。
X−CH2CH2O−−(CH2CH2O)n−−CH2CH2−O−(CH2)m−C≡CH
(ここで、
Xは上述のような官能基であり;
nは約20から約4000であり;かつ
mは1から10の間である)
を有する重合体骨格を備える。
異種二機能性PEG重合体のそれぞれの詳細な例が以下に示される。
示されるように、反応における使用に好ましい重合体骨格は、式X−PEG−Nu(ここで、PEGはポリ(エチレングリコール)であり、Nuは求核部分であり、かつXはNu、Lまたはアセチレン機能性基と反応しない官能基である)を有する。
X−PEG−L+−C≡CR’ → X−PEG−C≡CR’
(ここで、
PEGはポリ(エチレングリコール)であり、かつXはキャップ形成基(例えば、アルコキシまたは上述のような官能基)であり;かつ
R’はH、アルキル、アルコキシ、アリールもしくはアリールオキシ基、または置換アルキル、置換アルコキシル、置換アリールもしくは置換アリールオキシ基のいずれかである)。
本発明の1つの実施形態において、カルボニル含有の非天然にコードされるアミノ酸を備えるhPPまたはhAまたはhFcポリペプチドは、PEG骨格に対して直接に連結されている末端のヒドラジン、ヒドロキシアミン、ヒドラジドまたはセミカルバジド部分を含有するPEG誘導体を用いて修飾される。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−O−NH2
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、かつnは100−1,000である(すなわち、平均分子量は5−40kDaの間である))
を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−X−NH−NH2
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、nは100−1,000であり、かつXは任意に、存在し得るかまたはし得ないカルボニル基(C=O)である)
を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−NH−C(O)−NH−NH2
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、かつnは100−1,000である)
を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)m−O−NH2
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、かつnは100−1,000である(すなわち、平均分子量は5−40kDaの間である))
を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)m−X−NH−NH2
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、nは100−1,000であり、かつXは任意に、存在し得るかまたはし得ないカルボニル基(C=O)である)
を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)m−NH−C(O)−NH−NH2
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、かつnは100−1,000である)
を有する。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)]2CH(CH2)m−X−NH−NH2
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、nは100−1,000であり、かつXは任意に、存在し得るかまたはし得ないカルボニル基(C=O)である)
を有する。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−C(O)−NH−CH2−CH2]2CH−X−(CH2)m−NH−C(O)−NH−NH2
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、Xは任意にNH、O、S、C(O)であるか、または存在せず、mは2−10であり、かつnは100−1,000である)
を有する。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−C(O)−NH−CH2−CH2]2CH−X−(CH2)m−O−NH2
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、Xは任意にNH、O、S、C(O)であるか、または存在せず、mは2−10であり、かつnは100−1,000である)
を有する。
本発明の他の実施形態において、hPPまたはhAまたはhFcポリペプチドは、非天然にコードされるアミノ酸の側鎖に存在するアルキン部分と反応するアジド部分を含有するPEG誘導体を用いて、修飾される。一般的に、PEG誘導体は、1−100kDaを有し、かついくつかの実施形態において10−40kDaの範囲にある平均分子量を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−N3
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、かつnは100−1,000である(すなわち、平均分子量は5−40kDaの間である))
を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−NH−C(O)−(CH2)p−N3
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、pは2−10であり、かつnは100−1,000である(すなわち、平均分子量は5−40kDaの間である))
を有する。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)]2CH(CH2)m−X−(CH2)pN3
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、pは2−10であり、nは100−1,000であり、かつXは任意に、いずれの場合においても存在し得るかまたは存在し得ない、O、N、Sまたはカルボニル基(C=O)である)
を有する。
本発明の他の実施形態において、hPPまたはhAまたはhFcポリペプチドは、非天然にコードされるアミノ酸の側鎖に存在するアジド部分と反応するアルキン部分を含有する、PEG誘導体を用いて修飾される。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−C≡CH
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、かつnは100−1,000である(すなわち、平均分子量は5−40kDaの間である))
を有する。
RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)m−NH−C(O)−(CH2)p−C≡CH
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、pは2−10であり、かつnは100−1,000である)
を有する。
[RO−(CH2CH2O)n−O−(CH2)2−NH−C(O)]2CH(CH2)m−X−(CH2)pC≡CH
(ここで、Rは単純なアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であり、mは2−10であり、pは2−10であり、nは100−1,000であり、かつXはO、N、Sまたはカルボニル基(C=O)であるか、または存在しない)
を有する。
本発明の他の実施形態において、hPPまたはhAまたはhFcポリペプチドは、活性化官能基(これらに限定されないが、エステル、カルボネートが挙げられる)を含有し、非天然にコードされるアミノ酸の側鎖に存在するアジド部分と反応するアリールホスフィン基をさらに備える、PEG誘導体を用いて修飾される。一般的に、PEG誘導体は、1−100kDa、そしていくつかの実施形態において10−40kDaの範囲の平均分子量を有する。
を有する。
hPPまたはhAまたはhFcポリペプチドに対して連結され得る他の例示的なPEG分子だけでなく、PEG付加方法としては、例えば、言及によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2004/0001838号明細書;米国特許出願公開第2002/0052009号明細書;米国特許出願公開第2003/0162949号明細書;米国特許出願公開第2004/0013637号明細書;米国特許出願公開第2003/0228274号明細書;米国特許出願公開第2003/0220447号明細書;米国特許出願公開第2003/0158333号明細書;米国特許出願公開第2003/0143596号明細書;米国特許出願公開第2003/0114647号明細書;米国特許出願公開第2003/0105275号明細書;米国特許出願公開第2003/0105224号明細書;米国特許出願公開第2003/0023023号明細書;米国特許出願公開第2002/0156047号明細書;米国特許出願公開第2002/0099133号明細書;米国特許出願公開第2002/0086939号明細書;米国特許出願公開第2002/0082345号明細書;米国特許出願公開第2002/0072573号明細書;米国特許出願公開第2002/0052430号明細書;米国特許出願公開第2002/0040076号明細書;米国特許出願公開第2002/0037949号明細書;米国特許出願公開第2002/0002250号明細書;米国特許出願公開第2001/0056171号明細書;米国特許出願公開第2001/0044526号明細書;米国特許出願公開第2001/0021763号明細書;米国特許第6,646,110号明細書;米国特許第5,824,778号明細書;米国特許第5,476,653号明細書;米国特許第5,219,564号明細書;米国特許第5,629,384号明細書;米国特許第5,736,625号明細書;米国特許第4,902,502号明細書;米国特許第5,281,698号明細書;米国特許第5,122,614号明細書;米国特許第5,473,034号明細書;米国特許第5,516,673号明細書;米国特許第5,382,657号明細書;米国特許第6,552,167号明細書;米国特許第6,610,281号明細書;米国特許第6,515,100号明細書;米国特許第6,461,603号明細書;米国特許第6,436,386号明細書;米国特許第6,214,966号明細書;米国特許第5,990,237号明細書;米国特許第5,900,461号明細書;米国特許第5,739,208号明細書;米国特許第5,672,662号明細書;米国特許第5,446,090号明細書;米国特許第5,808,096号明細書;米国特許第5,612,460号明細書;米国特許第5,324,844号明細書;米国特許第5,252,714号明細書;米国特許第6,420,339号明細書;米国特許第6,201,072号明細書;米国特許第6,451,346号明細書;米国特許第6,306,821号明細書;米国特許第5,559,213号明細書;米国特許第5,747,646号明細書;米国特許第5,834,594号明細書;米国特許第5,849,860号明細書;米国特許第5,980,948号明細書;米国特許第6,004,573号明細書;米国特許第6,129,912号明細書;国際公開第97/32607号パンフレット、欧州特許出願公開第229,108号明細書、欧州特許出願公開第402,378号明細書、国際公開第92/16555号パンフレット、国際公開第94/04193号パンフレット、国際公開第94/14758号パンフレット、国際公開第94/17039号パンフレット、国際公開第94/18247号パンフレット、国際公開第94/28024号パンフレット、国際公開第95/00162号パンフレット、国際公開第95/11924, WO95/13090号パンフレット、国際公開第95/33490号パンフレット、国際公開第96/00080号パンフレット、国際公開第97/18832号パンフレット、国際公開第98/41562号パンフレット、国際公開第98/48837号パンフレット、国際公開第99/32134号パンフレット、国際公開第99/32139号パンフレット、国際公開第99/32140号パンフレット、国際公開第96/40791号パンフレット、国際公開第98/32466号パンフレット、国際公開第95/06058号パンフレット、欧州特許出願公開第439 508号明細書、国際公開第97/03106号パンフレット、国際公開第96/21469号パンフレット、国際公開第95/13312号パンフレット、欧州特許出願公開第921 131号明細書、国際公開第98/05363号パンフレット、欧州特許出願公開第809 996号明細書、国際公開第96/41813号パンフレット、国際公開第96/07670号パンフレット、欧州特許出願公開第605 963号明細書、欧州特許出願公開第510 356号明細書、欧州特許出願公開第400 472号明細書、欧州特許出願公開第183 503号明細書および欧州特許出願公開第154 316号明細書に記載されているそれらが挙げられる。本明細書に記載されているPEG分子のあらゆるものは、あらゆる形態(これらに限定されないが、単鎖、分枝状鎖、多腕鎖、単機能性、二機能性、多機能性、またはこれらの組み合わせが挙げられる)において使用され得る。
また、種々の生物学的に活性な分子本発明のhAポリペプチドに対して融合されて、生物学的に活性な分子の半減期を調節し得るか、または生物学的に活性な分子の他の性質を調節し得る。いくつかの実施形態において、生物学的に活性な分子は、本発明のhAポリペプチドに対して連結されるか、または融合されて、内因性の結合パートナーとの親和性を増強し得る。
本発明は、サッカライド残基を有する1つ以上の非天然にコードされるアミノ酸を組み込んでいる、hPPまたはhAまたはhFcポリペプチドを包含する。サッカライド残基は、天然(これに限定されないが、N−アセチルグルコサミンが挙げられる)、または非天然(これに限定されないが、3−フルオロガラクトースが挙げられる)であり得る。サッカライドは、N型もしくはO型の糖鎖結合(これに限定されないが、N−アセチルガラクトース−L−セリンが挙げられる)によってか、または非天然の結合(これらに限定されないが、オキシムまたは対応するC型−またはS型のグリコシドが挙げられる)によってのいずれかによって、非天然にコードされるアミノ酸に対して連結され得る。
hPPまたはhAまたはhFcを作り出すために使用される方法にかかわらず、それらは、生物活性に関するアッセイにかけられる。トリチウム化チミジンアッセイは、適切な場合に、細胞分裂の程度を確かめるために実施され得る。しかし、他の生物学的アッセイは、所望の活性を確かめるために使用され得る。また、他の生物学的アッセイ(例えば、抗原の生物活性(例えば、酵素活性、増殖活性、代謝活性)を抑制する能力を測定すること)は、hPPまたはhFcの活性の指標を提供する。他のインビボにおけるアッセイは、生物活性を確かめるために使用され得る。一般的に、生物活性に関する試験は、所望の結果(例えば、生物活性の増加もしくは低下(変更されていないhPPまたはhFcと比較されるときの)、異なる生物活性(変更されていないhPPまたはhFcと比較されるときの)、受容体もしくは結合パートナーの親和性分析、hPP自身もしくはhFc自身もしくは結合パートナーの立体配置もしくは構造の変化(変更されていないhPPまたはhFcと比較されるときの)、または抗原の生物活性に応じた血中半減期分析)に関する分析を提供すべきである。
本発明の重要な局面は、水溶性重合体部分に対するポリペプチドの接合を有するか、または有しないhPPまたはhAまたはhFcポリペプチドの構築によって得られる、延長された生物学的半減期である。hPPまたはhAまたはhFcポリペプチドの血中濃度の急速な減少は、接合および非接合のhPPまたはhAまたはhFcポリペプチドおよびこれらのバリアントを用いた処置に対する生物学的応答を評価することを重要にさせている。本発明の接合および非接合のhPPまたはhAまたはhFcポリペプチドおよびこれらのバリアントは、皮下投与または静脈内投与の後においても血中半減期を延長し得ており、例えば、ELISA法および一次スクリーニングアッセイによる測定を可能にしている。バイオソースインターナショナル(BioSource International)(カマリロ(Camarillo)、CA)またはディアグノスティックシステムラボラトリー(Diagnostic Systems Laboratories)(ウェブスター(Webster)、TX)のいずれかから得られる、ELISAまたはRIAキットが使用され得る。インビボにおける生物学的半減期の測定は、本明細書に記載されているように実施される。
本発明のポリペプチド(これらに限定されないが、hPPまたはhAまたはhFc、シンセターゼ、1つ以上の非天然アミノ酸タンパク質などが挙げられる)は、好適な薬学的担体と組み合わせて(限定されないが、これが挙げられる)、治療的使用に任意に採用される。当該組成物は、例えば、治療有効量の化合物、および薬学的に受容可能な担体もしくは賦形剤を備える。当該担体または賦形剤としては、これらに限定されないが、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、および/またはこれらの組み合わせが挙げられる。調合物は、投与形態に合わせて作製される。一般的に、タンパク質を投与する方法は、当業者に公知であり、かつ本発明のポリペプチドの投与に適用され得る。
以下の実施例は、例証のために与えられているが、請求の範囲に記載されている発明を制限しない。
この実施例は、hAに対する非天然にコードされるアミノ酸の組み込みの好ましい部位の選択に関する、多くの見込みのある基準の集合の1つを説明している。以下に記載されている基準を用いて、p−アセチル−フェニルアラニン(pAF)のHSAへの部位特異的な組み込みに利用される、アミノ酸位置は、34、82、172、301、364、505番目である。種々のHSAの結晶構造が、1つ以上の非天然にコードされるアミノ酸が導入される好ましい位置を決定するために使用された(これらの構造に関する同等物は、Research Collaboratory for Structural Bioinformaticsを介して、www.rcsb.org(PDB ID 1A06、1E78および1BMO)におけるプロテインデータバンク(PDB)から利用可能である)。X線結晶構造の情報は、Cxプログラム(Pintar et al. Bioinformatics, 2002, Vol.18, p 980)を利用して、HSA分子の溶媒可触性の算出を実施するために使用された。すべての原子の溶媒可触性が算出され、かつアミノ酸残基のそれぞれに関するCx値が決定され、かつ図2に示されている。アミノ酸は、Cx値によって序列化され、かつHSA構造におけるそれらの3次元位置と関連付けられ、かつこれらの部位のあるものは、図3に示されている。HSAは、合計582アミノ酸を含有し:上位から51番目までのCx値がpAF置換に関して調べられた。部位は、共有的な接合が最も実現可能なHSA構造の溶媒露出領域へのpAFの配置するために選択された。以下の基準は、非天然にコードされるアミノ酸の組み込みにとってのHSAの上位から51番目までのCx位置を評価するために使用された:選択される(複数の)残基は、(a)溶媒可触性、および最小のファンデルワールス力もしくは周囲の残基との水素結合相互作用を証明する、最大のCx値を有すべきであり、(b)タンパク質の異なる表面露出領域に属すべきであり、かつ(c)タンパク質の厳格な領域および柔軟な領域の両方にあるべきである。hAへの非天然にコードされるアミノ酸の組み込みに好適なアミノ酸位置の部分的な列挙は、図4に示される。
この実施例は、非天然にコードされるアミノ酸を有するか、または有しないhAの、酵母におけるクローニングおよび発現を詳述する。[発現ベクターへのアルブミンDNAのクローニング、酵母の形質転換]。
野性体hAのコーディング配列(CDS)は、以下のように、酵母のシャトル/発現ベクターであるpGADGAL4にクローン化された。市販のhAのcDNAが、取得され、かつhAのCDSの5’末端および3’末端に対して特異的なプライマーを用いたPCRによって増幅された:HindIII制限酵素部位は、プライマー末端に組み込まれた。PCRに続いて、正しい断片が、HindIIIを用いて消化され(37℃、60分)、精製され、かつHindIII切断pGADGAL4にライゲーションされた。ライゲーション産物は、TOP10の化学的に形質転換受容性のE. coliに形質転換され;プラスミドDNAが、ミニプレップキットを用いて選択された形質転換体から単離された。所望のプラスミド産物に関するスクリーニングは、選択されたプラスミドクローンの独立のEcoRVおよびPstI制限酵素消化によって実施され;アガロースゲル電気泳動(130V、30分)、およびEtBt染色の後の予想されるバンドパターンを示す、これらのクローンが、配列決定によって確認された。クローンは、それらがpGADGAL4のGAL4を置換しているhAのCDSのコピーを有した場合に、‘陽性’と見做された;さらなる実験に使用されるための特定のベクターは、‘pGADGAL4’と名付けられた。
サッカロミセス セレビジアエ株のIvnSc1は、以下の:
(1.)pGADHSA(アンバー)単独、
(2.)pGADHSA(アンバー)、ならびにE. coliのtRNAシンセターゼ遺伝子およびtRNACUA遺伝子を含むプラスミド、
(3.)pGADHSA(アンバー)ならびにE. coliのパラ−アセチルフェニルアラニンtRNAシンセターゼ遺伝子およびtRNACUA遺伝子を含むプラスミド
を用いて形質転換された。
野性体のHSAをコードするプラスミド、HSA−C34をコードするプラスミド、またはHSAをコードするプラスミド+tRNAシンセターゼ(RS)/tRNA対[チロシン(Y)RS、pAFRS、pAzRS、pBzRS、OMeRS]を用いて形質転換されたS. セレビジアエのY187株は、HC Lue−(マイナス)培地またはHC Lueマイナス Trpマイナス培地において一晩中、培養された(30℃、200rpm)。細胞は、5分間、4℃、5000×gにおいてペレット化され、かつ0.5のOD600までYPADに再懸濁された。外来性のtRNA/RS対を含有する株は、適切な新規のアミノ酸(1mMのpAF、pAZ−Phe、pBz−Phe、OMe−Tyr)の存在下(+)または非存在下(−)においてインキュベートされた。pAF=パラ−アセチルフェニルアラニン;pAZ−Phe−パラ−アジドフェニルアラニン;pBz−Phe=パラ−ベンゾイル−L−フェニルアラニン;OMe−Tyr=O−メチルチロシン。24時間のインキュベーション(30℃、200rpm)に続いて、培養物のすべては、遠心分離によって回収され;15mLの還元された上清は、4−12%のBis−Trisゲルを用いたSDS−PAGEによって分析され、かつクーマシー(図10A)および抗HSAのウエスタンブロット(図10BおよびC)によって可視化された。HSA Stdは、ヒト血清から精製された200ngのHSAである。
精製された野性体HSAまたはHSA C34−pAFは、〜2mg/mlの最終濃度における反応緩衝液(20mMの酢酸ナトリウム、20g/Lのグリシン、5g/Lのマンニトール、1mMのEDTA、pH4.0)に、緩衝液交換された。HSA−C34−pAFにおける反応は、20モル濃度の等価なPEG誘導体化5K アミノ−オキシ(+)の添加と共にか、または反応緩衝液(−)の添加と共に開始され;酢酸ヒドラジド(触媒:最終濃度50mM)がすべての反応に加えられた。反応は、放置されて48時間、28度において攪拌せずに進められた。それから、レーンごとに1μlの反応混合物が、4−12%のbis−trisポリアクリルアミドゲルにおいて分離され、かつα−HSAウエスタンブロットによって分析された。図11を参照すればよい。
試料のトリプシン処理
野性体HSA(シグマ−アルドリッチ、2mg/ml)または精製したpAF抑制HSA(〜2mg/ml)が、6Mのグアニジン−HClおよび50mMのTris pH7.5に希釈された(最終濃度)。試料は、20mMのDTTを用いて37℃において1時間還元され、続いて40mmのヨード酢酸(IAA)を用いて40分間、室温において暗所においてアルキル化された。反応は40mmのDTTを用いて停止され、かつ試料は、50mMのTris、1mMのCaCl2、pH7.5において透析され、かつ1:20(酵素:タンパク質)のトリプシンを用いて37℃において4時間、処理された。反応は、0.1%までのTFAの添加して停止された。
トリプシン処理した100μLの試料は、ゾルバックス(Zorbax) SB−C18カラム(2.1×150mm、3.5μm、40℃)に、0.2mL/分においてかけられた。ペプチドは、0から100%までのアセトニトリルの1.38%/分における勾配と共に0.05%のTFAにおいて60分の間、溶出された。溶出されたペプチドは、15Vのキャピラリー電圧および4.5kVのスプレー電圧を用いたサーモエレクトロン(ThermoElectron)のLCQ デカ(Deca)において、直接にエレクトロスプレーされた。データ依存直列質量分析スペクトルの取得に続く、最大走査の質量スペクトル(300−2000m/z)のサイクルは、ペプチド溶出物の全体に対して、35%の標準化された衝突エネルギーにおいて実施された。
精製された野生体HSAおよびHSA−C34pAF(およそ60μg)が、トリプシンを用いたタンパク質分解消化にかけられ、かつLC−MS/MSがペプチド質量マップを取得するためにLCQ デカ(サーモエレクトロン)を用いて試料に対して実施された。配列分析に基づいて、野性体HSAにおけるN末端から5番目のトリプシン処理ペプチド(T5)は、Cys34を含有しており;pAF抑制HSAにおけるT5は、Cys34アミノ酸置換に対応して異なる質量を示すはずである。野性体のT5ペプチド(M2H+ m/z=1246.95と見積モル濃度れた)は、逆相カラムから37.3分において、1246.4の観察されたm/zを有して溶出され;37.3分におけるHSA−C34pAFのトリプシン処理質量マップは、1246+/−2のm/zのペプチドをもたらさなかった。これとは逆に、pAF置換T5(M2H+ m/z1260.63と見積モル濃度れた)は、39.1分において、1260.4の観察されたm/zを有して溶出された(図12A)。m/z=1246+/−2を有するペプチドは、野性体のHSAのトリプシン処理質量マップにおいて観察されなかった(図12B)。(A)における39.1分のピークは、予想されるpAF置換T5ペプチドと整合性のあるMS/MSスペクトルを有する(図13)。
pAF−T5親イオンのMS/MSスペクトル(m/z=1260.4)。1価のイオン断片が、2価の親イオンの衝突誘発解離によって生成された。予想されるm/z間隔(y’’系列)に対応するピークは、スペクトルにおいて示された。ピーク間隔は、Cys34−pAF置換を含むHSAのT5ペプチドと整合性を有する。図13を参照すればよい。
この実施例は、カルボニル含有アミノ酸、およびアミノオキシ含有PEGとの後の反応について詳述する。
R−PEG(N)−O−(CH2)n−O−NH2
(ここで、Rはメチルであり、nは3であり、かつNはおよそ5,000の分子量である)
のアミノオキシ含有PEGと反応される。hAに対して接合される他のPEG誘導体は、30,000の分子量を有する。pH6.0の25mMのMES(シグマケミカル(Sigma Chemical)、St. Luis、MO)、pH7.0の25mMのHepes(シグマケミカル、St. Luis、MO)、またはpH4.5の酢酸ナトリウム(シグマケミカル、St. Luis、MO)において10mg/mLに溶解されたp−アセチルフェニルアラニンを含有する精製hAは、10−100倍の過剰量のアミノオキシ含有PEGと反応され、かつそれから、10−16時間、室温において攪拌された(Jencks, W. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, pp 475)。それから、PEG−hAは、即時の精製および分析に適する緩衝液に希釈された。
アミド結合を介してPEGに対して連結されたヒドロキシアミン基からなるPEGとの接合。
R−PEG(N)−O−(CH2)2−NHC(O)(CH2)n−O−NH2
(ここで、R=メチル、n=4、Nはおよそ20,000の分子量である)
を有するPEG試薬は、実施例3に記載されている手法を用いて、ケトン含有の非天然にコードされるアミノ酸に対して連結される。反応、精製、および分析条件は、実施例3に記載されている通りである。
この実施例は、2つの異なる非天然にコードされるアミノ酸の、hAポリペプチドへの組み込みについて詳述する。
この実施例は、ヒドラジド含有PEGに対するhAポリペプチドの接合、および続くインシチュ(in situ)還元について詳述する。
R−PEG(N)−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)n−X−NH−NH2
(ここで、R=メチル、n=2およびN=10,000の分子量、かつXはカルボニル(C=O)基である)
を有するヒドラジド含有PEGは、hAポリペプチドに対して接合される。p−アセチルフェニルアラニンは、pH6.0の25mMのMES(シグマケミカル、St. Luis、MO)、pH7.0の25mMのHepes(シグマケミカル、St. Luis、MO)、またはpH4.5の10mMの酢酸ナトリウム(シグマケミカル、St. Luis、MO)において、0.1−10mg/mLの間において溶解され、1から100倍までの過剰量のヒドラジド含有PEGと反応させられ、かつ10−50mMの最終濃度にまでH2Oに溶解される、1MのストックNaCNBH3(シグマケミカル、St. Luis、MO)の添加によって、インシチュにおいて還元される。反応は、暗所において、4℃から室温において、18−24時間、実施される。反応は、Trisの最終濃度が50mMになるまでの、約pH7.6の1MのTris(シグマケミカル、St. Luis、MO)の添加によって、停止されるか、または即時の精製に適した緩衝液内に希釈される。
この実施例は、hAポリペプチドへのアルキン含有アミノ酸の導入およびmPEGアジドとの誘導体化について詳述する。
R−PEG(N)−O−(CH2)2−NH−C(O)(CH2)n−N3
(ここで、Rはメチルであり、nは4であり、かつNは10,000の分子量である)
を有する。
この実施例は、hAポリペプチドにおける大きな疎水性アミノ酸の、プロパルギルチロシンを用いた置換について詳述する。
Me−PEG(N)−O−(CH2)2−N3
を有し、かつ連結手法は実施例7におけるそれらに従う。これは、天然に生じる大きな疎水性アミノ酸の1つとおそらく等配電子性である非天然にコードされるアミノ酸を備え、かつポリペプチド内の異なる部位においてPEGを用いて修飾される、hAポリペプチドバリアントを生成する。
この実施例は、1つ以上のPEGリンカーによって分けられている、hAポリペプチドの同種二量体、異種二量体、同種多量体、または異種多量体の生成について詳述する。
N3−(CH2)n−C(O)−NH−(CH2)2−O−PEG(N)−O−(CH2)2−NH−C(O)−(CH2)n−N3
(ここで、nは4であり、対応するポリペプチド同種二量体(2つのhA分子はPEGによって物理的に離されている)を生成するためのPEGは、およそ5,000の平均分子量を有する)
の二機能性PEG誘導体と反応させられる。類似の様式において、hAポリペプチドは、1つ以上のポリペプチドと連結されて、異種二量体、同種多量体、または異種他量体を形成し得る。連結、精製、および分析は、実施例7および3の通りに実施される。
この実施例は、サッカライド部分のhAポリペプチドに対する結合について詳述する。
hA分子が直接に連結されている、hAポリペプチドの同種二量体、異種二量体、同種多量体または異種多量体の生成
アルキン含有アミノ酸を備えるhAポリペプチドバリアントは、アジド含有アミノ酸を備えるhAポリペプチドバリアントと直接に結合され、これらのhAポリペプチドバリアントのそれぞれは、実施例10に記載されているような部位(これらに限定されないが)において非天然にコードされるアミノ酸置換基を備える。これは、対応するhAポリペプチド同種二量体を生成し、ここで、2つのhAポリペプチドバリアントは、サイトII結合表面において物理的に連結されている。類似の様式において、hAポリペプチドポリペプチドは、1つ以上の他のポリペプチドに対して結合されて、異種二量体、同種多量体、または異種多量体を形成する。結合、精製、および分析は、実施例3、6、および7のように実施される。
この実施例は、非天然にコードされるアミノ酸を備えるhAの、他の生物学的に活性な分子との接合について記載する。本明細書の実施例2において産生されるhAは、所望の生物学的に活性な分子(例えば、合成ペプチド、小さな有機分子、重合体、hAもしくは他の生物学的に活性な分子に対する結合に利用可能な1つ、2つ、3つもしくはそれ以上の官能基を有する、リンカー、hA以外のタンパク質もしくはポリペプチド、他のhA分子、または生物学的に活性な分子の非天然アミノ酸に対する接合物および配列番号1の34位におけるシステインに対して付着される他の生物学的に活性な分子の活性な分子の接合物)と反応させられる。所望の生物学的に活性な分子は、hAの非天然にコードされるアミノ酸の官能基と、生物学的に活性な分子における相補的な官能基との間における共有結合の形成を可能にする条件において、非天然にコードされるアミノ酸を備えるhAと反応させられる。共有的に結合されたhAおよび所望の生物学的に活性な分子は、当該技術に公知の方法または本明細書に記載されている方法を利用して、必要に応じてさらに、精製される。
この実施例は、非天然にコードされるアミノ酸を有するFcおよび非天然にコードされるアミノ酸を有していないFcの、哺乳類細胞におけるクローニングおよび発現について詳述する。[発現ベクターへのFcDNAのクローニング、哺乳類細胞の形質転換]。配列番号20は、野性体Fcのポリヌクレオチド配列を示している。このポリヌクレオチド配列は、精製タンパク質に存在しないシグナル配列を有する、ヒトIgG−Fcをコードする。この配列において下線が付されているコドンは、変異タンパク質を得るためのセレクタードンであるアンバーコドンに置換されている。下線が付されたコドンは、成熟タンパク質の1番目のアミノ酸である、アスパラギン酸(ASP;D)アミノ酸をコードする。配列番号21は、シグナル配列を有するFcのポリペプチド配列を示す。配列番号22は、成熟Fcタンパク質の配列を示す。配列番号23は、成熟Fcタンパク質をコードするポリヌクレオチド配列を示す。図8A−Dを参照すればよい。
CHO−S フリースタイル(Freestyle)(商標)細胞(継代数10;インビトロジェン、チャールズバッド、CA)は、トランスフェクションの前に24時間、5×105細胞/mLにおいて、300mLフリースタイル(商標)CHO培地に播かれた。トランスフェクションは、製造者の手引書に従って実施された。簡単に言うと、375mLのフリースタイルマックス(Freestyle MAX)(商標)試薬(インビトロジェン、Carlsbad、CA)は、野性体(WT)Fcをコードするプラスミド(415μg)と共にか、または直交tRNA(配列番号24)、直交tRNAシンセターゼ(5μg)(配列番号25に示されるコーディングポリヌクレオチド配列)、およびFc−D1TAG(140μg)をコードする複数のプラスミドと共に、15分間インキュベートされた。tRNAおよびRS配列に関しては、図9AおよびBを参照すればよい。非天然にコードされるアミノ酸は、Fc配列の1位に存在するアスパラギン(Asp;D)アミノ酸を置換する。DNAトランスフェクション混合物は、総量300mLの3.2×108細胞に対して加えられた。Fc−D1TAGからのタンパク質の細胞性発現に関して、パラ−アセチルフェニルアラニン(pAF)は、1mMの最終濃度にまで加えられた。細胞は、8%のCO2および100rpmにおいて、34℃においてインキュベートされた。トランスフェクション後の24時間において、セレクトフィトン(Select Phytone)UF加水分解物(ベクトン、ディッキンソンアンドカンパニー(Becton,Dickinson and Company)、Franklin Lakes、New Jersey)が、0.1%の最終濃度にまで加えられた。培養物は、トランスフェクション後72時間に遠心分離(10分、4,000rpm)によって回収され、かつ上清は、0.22μmのフィルタを用いてろ過滅菌された。
透明にした培養上清は、5mLのハイトラップ(Hitrap) rProteinA FF前充填カラム(GE ヘルスケア、Piscataway、NJ)にかけられた。カラムは、pH3.0の0.1Mのグリシンを用いて溶出する前に、カラムの10倍容積のpH7.4のPBSを用いて洗浄された。Fcを含む画分は、0.03量の0.5MのTris塩基を用いておよそpH7まで中和された。画分は、SDS−PAGEに基づいてプールされ、かつプールは、分子量10,000のカットオフスピン(cut off spin)装置(アミコン(Amicon))を用いて濃縮され、かつpH7.4のPBS+10%グリセロールに対して、4℃において一晩中、透析された。Fc濃度は、280nmにおける吸収を用いて決定された。パラ−アセチルフェニルアラニンの組み込みを有するFc、D1pAFに対して使用された吸光係数は、1.35であった。WTのFcに使用された吸光係数は、1.40であった。N末端配列決定および質量分析スペクトルは、D1TAGのN末端におけるpAFの適切な組み込みを証明した。このタンパク質は、D1pAF(1位において置換されたpAFを有するFc)と呼ばれる。
精製WT−FcおよびD1pAFは、接合緩衝液(20mMの酢酸ナトリウム、20g/Lのグリシン、5g/Lのマンニトール、1mMのEDTA、pH4.0)に緩衝液交換され、かつおよそ1.5mg/mLまで濃縮された。試料は、接合緩衝液単独においてインキュベートされるか、または15g/Lの最終濃度(Fc単量体の50倍のモル濃度の過剰量)における5K アミノ−オキシポリ(エチレン)−グリコール(PEG)と共にインキュベートされた。酢酸ヒドラジドは、接合反応を触媒するために、50mMの最終濃度においてすべての反応に加えられた。反応が放置されて、28℃において48時間、続けられた。5μlの分取分が24時間において取られた。3μgの試料のそれぞれが、SDS PAGEによって分析された。4−12%のbis−tris SDS−PAGEが、還元条件および非還元条件において実施され、かつクーマシー染色された。還元試料は、MES緩衝液系を用いて分離され、かつ非還元試料は、MOPS緩衝液系において分離された。
Claims (75)
- 1つ以上の非天然にコードされるアミノ酸を包含するhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 1つ以上の転写後修飾を包含する請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- リンカー、重合体または生物学的に活性な分子に対して連結されている請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 水溶性重合体に対して連結されている請求項3に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 二機能性重合体、多機能性重合体、二機能性リンカー、多機能性リンカーまたは少なくとも1つの生物学的に活性な分子に対して連結されている請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記リンカーまたは重合体が、第2のポリペプチドに対して連結されている請求項5に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記第2のポリペプチドが、生物学的に活性な分子である請求項6に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記水溶性重合体が、ポリ(エチレングリコール)部分を包含する請求項4に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記水溶性重合体が、上記hPPポリペプチドまたはhAポリペプチドに存在する非天然にコードされるアミノ酸に対して連結されている請求項4に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、配列番号1に由来する17、34、55、5658、60、81、82、86、92、94、111、114、116、119、129、170、172、173、276、277、280、297、300、301、313、317、321、362、363、364、365、368、375、397、439、442、495、498、500、501、505、515、538、541、542、560、562、564、574、581番目の残基からなる群から選択される位置において置換される請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記hPPまたはhAの少なくとも1つの生物学的な活性を調節する1つ以上のアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を包含する請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記hPPポリペプチドまたはhAポリペプチドの安定性または可溶性を増強する1つ以上のアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を包含する請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 組み換え宿主細胞におけるか、またはインビトロにおいて合成される、上記hPPポリペプチドの発現を増強する1つ以上のアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を包含する請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記hPPポリペプチドまたはhAポリペプチドのプロテアーゼ耐性を増強する1つ以上のアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を包含する請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、ポリペプチドにおける20の通常のアミノ酸のあらゆるものに対して他方において非反応性であるリンカー、重合体または生物学的に活性な分子に対して、反応性である請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基、またはアルキン基を包含する請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然アミノ酸が、カルボニル基を包含する請求項17に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、アミノオキシ基を包含する請求項18に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、ヒドラジド基を包含する請求項18に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、ヒドラジン基を包含する請求項18に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、セミカルバジド基を包含する請求項18に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、アジド基を包含する請求項18に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、アルキレン基を包含する請求項18に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記水溶性重合体が、約0.1kDaから約100kDaの間の分子量を有する請求項4に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記水溶性重合体が、約0.1kDaから約50kDaの間の分子量を有する請求項28に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- カルボニル含有アミノ酸を包含するhPPポリペプチドまたはhAポリペプチドを、アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基を包含する水溶性重合体と反応させることによって作製される請求項4に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基が、アミド結合を介して上記水溶性重合体に対して連結されている請求項30に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基またはセミカルバジド基を包含する非天然にコードされるアミノ酸を包含する、ポリペプチドと、カルボニル基を包含する水溶性重合体を反応させることによって作製される請求項4に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- アルキレン含有アミノ酸を包含するhPPポリペプチドまたはhAポリペプチドを、アジド部分を包含する水溶性重合体と反応させることによって作製される請求項4に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- アジド含有アミノ酸を包含するhPPポリペプチドまたはhAポリペプチドを、アルキレン部分を包含する水溶性重合体と反応させることによって作製される請求項4に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記アジド基またはアルキレン基が、アミド結合を介して水溶性重合体に対して連結される請求項18に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記水溶性重合体が、分枝状の重合体または多腕を有する重合体である請求項4に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記水溶性重合体の分枝のそれぞれが、約1kDaから約100kDaの間の分子量を有する請求項48に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、サッカライド部分を包含する請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド、
- 上記リンカー、重合体、または生物学的に活性な分子が、サッカライド部分を介して上記ポリペプチドに対して連結されている請求項3に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- アンバーコドン、オーカーコドン、オパールコドン、ユニークコドン(unique codon)、レアコドン(rare codon)および4塩基コドンからなる群から選択されるセレクターコドンを包含し、配列番号1に示されるアミノ酸配列をコードする単離されたポリヌクレオチド分子。
- 非天然にコードされるアミノ酸を包含する単離したhPPポリペプチドまたはhAポリペプチドを、上記非天然にコードされるアミノ酸と反応する部分を包含するリンカー、重合体、または生物学的に活性な分子と接触させることを包含する、請求項3に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチドを作製する方法。
- 上記重合体が、水溶性重合体およびポリ(エチレングリコール)からなる群から選択される部分を包含する請求項41に記載の方法。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、セミカルバジド基、アジド基、またはアルキン基を包含する請求項41に記載の方法。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、カルボニル部分を包含し、かつ上記リンカー、重合体、または生物学的に活性な分子が、アミノオキシ部分、ヒドラジン部分、ヒドラジド部分、またはセミカルバジド部分を包含する請求項41に記載の方法。
- 上記アミノオキシ部分、ヒドラジン部分、ヒドラジド部分、またはセミカルバジド部分が、アミド結合を介して上記リンカー、重合体、または生物学的に活性な分子に対して連結されている請求項44に記載の方法。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、アルキン部分を包含し、かつ上記リンカー、重合体、または生物学的に活性な分子が、アジド部分を包含する請求項41に記載の方法。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、アジド部分を包含し、かつ上記リンカー、重合体、または生物学的に活性な分子が、アルキン部分を包含する請求項41に記載の方法。
- 上記アジド部分またはアルキン部分が、アミド結合を介して上記リンカー、重合体、または生物学的に活性な分子に対して連結される請求項42に記載の方法。
- 上記ポリ(エチレングリコール)部分が、約0.1kDaから約100kDaの間の平均分子量を有する請求項42に記載の方法。
- 上記ポリ(エチレングリコール)部分が、分枝状の重合体または多腕を有する重合体である請求項42記載の方法。
- 請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド、ならびに薬学的に受容可能な担体を包含する組成物。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、水溶性重合体に対して連結されている請求項51に記載の組成物。
- 請求項51に記載の組成物の薬学的有効量を患者に投与することを包含するhPPポリペプチドまたはhAポリペプチドによって調節される疾患にかかっている患者を処置する方法。
- 請求項40に記載の核酸分子を包含する細胞。
- 直交tRNAシンセターゼまたは直交tRNAを包含する請求項54に記載の細胞。
- セレクターコドンを含みかつhPPポリペプチドもしくはhAポリペプチドをコードするポリヌクレオチドもしくは複数のポリヌクレオチド、直交RNAシンセターゼおよびに直交tRNAを含む細胞を、非天然にコードされるアミノ酸を包含するhPPポリペプチドまたはhAポリペプチドの発現を許容する条件において培養すること;ならびに上記hPPポリペプチドまたはhAポリペプチドを精製することを、包含する非天然にコードされるアミノ酸を包含するhPPポリペプチドまたはhAポリペプチドを作製する方法。
- hPPポリペプチドまたはhAポリペプチドにおいて1つ以上の天然に生じるアミノ酸のあらゆるものに対して、1つ以上の非天然にコードされるアミノ酸を置換することを包含する、hPPポリペプチドまたはhAポリペプチドの血中半減期または循環時間を調節する方法。
- セレクターコドンを包含しかつ配列番号1に示される配列を有するポリヌクレオチドによってコードされ、かつ少なくとも1つの非天然にコードされるアミノ酸を包含するhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、リンカー、重合体、水溶性重合体、または生物学的に活性な分子に対して連結されている請求項58に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記水溶性重合体が、ポリ(エチレングリコール)部分を包含する請求項59に記載の方法。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、配列番号1に由来する17、34、55、5658、60、81、82、86、92、94、111、114、116、119、129、170、172、173、276、277、280、297、300、301、313、317、321、362、363、364、365、368、375、397、439、442、495、498、500、501、505、515、538、541、542、560、562、564、574、581番目の残基、およびあらゆるこれらの組み合わせからなる群から選択される位置において置換されている請求項58に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、カルボニル基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、セミカルバジド基、アジド基、またはアルキン基を包含する請求項58に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記ポリ(エチレングリコール)部分が、約0.1kDaから約100kDaの間の分子量を有する請求項60に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記ポリ(エチレングリコール)部分が、分枝状の重合体または多腕を有する重合体である請求項60に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記ポリ(エチレングリコール)部分が、約1kDaから約100kDaの間の分子量を有する請求項64に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 請求項58に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド、ならびに薬学的に受容可能な担体を包含する組成物。
- 組み換え宿主細胞におけるhPPポリペプチドまたはhAポリペプチドの発現を増強する、1つ以上のアミノ酸置換、アミノ酸付加またはアミノ酸欠失を包含するhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 小さな有機分子、化学合成ペプチド、リボソーム合成ポリペプチド、重合体およびリンカーからなる群から選択される分子に対して結合される1つ以上の非天然にコードされるアミノ酸を包含する、hPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記hPPポリペプチドまたはhAポリペプチドに対する単一のアミノ酸における共有結合によって連結される水溶性重合体を包含する、HPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記水溶性重合体がポリ(エチレングリコール)部分を包含する請求項69に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記水溶性重合体に対して共有結合的に連結されている上記アミノ酸が、非天然にコードされるアミノ酸である請求項69に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 上記非天然にコードされるアミノ酸が、配列番号1に対応する17、34、55、5658、60、81、82、86、92、94、111、114、116、119、129、170、172、173、276、277、280、297、300、301、313、317、321、362、363、364、365、368、375、397、439、442、495、498、500、501、505、515、538、541、542、560、562、564、574、581番目の残基からなる群から選択される位置において置換される請求項71に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- ポリペプチド内にリボソーム的に組み込まれた非天然にコードされるアミノ酸の官能基を介して、ポリペプチドに付着される少なくとも1つのリンカー、重合体または生物学的に活性な分子を包含する、hPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- hPPポリペプチドまたはhAポリペプチドの免疫原性を調節する1つ以上のアミノ酸置換、アミノ酸付加、またはアミノ酸欠失を包含する請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- 生物学的に活性な分子の血中半減期または循環時間を調節する1つ以上のアミノ酸置換、アミノ酸付加、またはアミノ酸欠失を包含する請求項1に記載のhPPポリペプチドまたはhAポリペプチド。
- hPPポリペプチドまたはhAポリペプチドにおいて天然に生じる1つ以上のアミノ酸のあらゆるものに対して非天然にコードされるアミノ酸を置換することを包含する、生物学的に活性な分子の免疫原性を調節する方法。
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