JP2007332148A - Nanbvの診断用薬およびワクチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】少なくとも8個のアミノ酸の連続する配列からなるポリペプチド中の部位に免疫学的に結合する、抗C型肝炎ウイルス(HCV)抗体であって、ここで、上記部位は、HCVに対する抗体によって結合され得、そして上記少なくとも8個のアミノ酸の連続する配列が、本明細書中に記載のアミノ酸配列中に1または数個の欠失、挿入、または置換を有するアミノ酸配列から得られる、抗体。
【選択図】なし
Description
Barrら(1986),Biotechniques 4:428.
Botstein(1979),Gene 8:17.
Brinton,M.A.(1986),THE VIRUSES:THE TOGAVIRIDAE AND FLAVIVIRIDAE(シリーズ編集,Fraenkel−ConratおよびWagner,各巻編集,SchlesingerおよびSchlesinger ,Plenum Press),p.327−374.Broach(1981),Molecular Biology of the Yeast Saccharo− myces,Vol.1,p.445,Cold Spring Harbor Press.Broachら(1983),Meth.Enz.101:307.Changら(1977),Nature 198:1056.Chirgwinら(1979),Biochemistry 18:5294.Chomczynski およびSacchi(1987),AnalyticalBiochemistry 162:156.Clewellら(1969),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 62:1159.Clewell(1972),J.Bacteriol.110:667.Cohen(1972),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 69:2110.Cousensら(1987),gene 61:265.De Boerら(1983),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 292:128.Dreesmanら(1985),J.Infect.Disease 151:761.Feinstone,S.M.およびHoofnagle,J.H.(1984),New Engl.J.Med.311:185.Fields &Knipe(1986),FUNDAMENTALVIROLOGY(Raven Press,N.Y.).Fiersら(1978),Nature 273:113.
Gerety,R.J.ら,VIRAL HEPATITIS AND LIVER DISEASE(Vyas,B.N.,Dienstag,J.L.,およびHoofnagle,J.H.編集,GruneおよびStratton,Inc.,1984)pp23−47.Goeddelら,(1980),Nucleic Acids Res.8:4057.GrahamおよびVan der Eb(1978),Virology 52:546.GrunsteinおよびHogness(1975),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 73:3961.Grychら,(1985),Nature 316:74.GublerおよびHoffman(1983),Gene 25:263.
Hahn(1988),Virology 162:167.Hammerlingら(1981),MONOCLONAL ANTIBODIES AND T−CELL HYBRIDOMAS.Han(1987),Biochemistry 26:1617Helfman(1983),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80:31Hessら(1968),J.Adv.Enzyme Reg 7:149.
Hinnenら(1978),Proc. Natl. Acad. Sci. 75:1929.Hitzemanら(1980),J.Biol.Chem.255:207
3.
Holland ら(1978),Biochemistry 17:4900.
Holland (1981),J. Biol. Chem. 256:1385.
Houghtonら(1981),Nucleic Acids Res. 9:247
Hunyh,T.V.ら(1985),DNA CLONING TECHNIQUES;
A PRACTICAL APPROACH(D. Glover 編,IRL Press,Oxford,U.K.)pp.49−78.
Immun.Rev.(1982)62:185.
Iwarson(1987),British Medical J.295:946.Kennettら(1980),MONOCLONAL ANTIBODIES.
Kyte andDoolittle(1982),J.Mol.Biol.157:105−132
Laemmli(1970),Nature 227,680.
Lee ら(1988),Science 239:1288.
Maniatis,T.ら(1982),MOLECULAR CLONING;A LABORATORY MANUAL(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor N.Y.).
MayerおよびWalker編集(1987),IMMUNOCHEMICALMETHODS IN CELL ANDMOLECULAR BIOLOGY(Academic Press,London).Maxamら(1980),Methods in
Enzymology 65:499.
MacNamaraら(1984),Science 226:1325.
Messingら(1981),Nucleic Acids Res.9:309.
Messing(1983),Methods in Enzymology 101:20−37.METHODS INENZYMOLOZY(Academic Press).
Michelleら,Int.Symposium on Viral Hepatitis.
Monath(1986),THE VIRUSES:THE TOGAVIRADAE
ANDFLAVIVIRIDAE(シリーズ編集,Fraenkel−ConratおよびWagner,
各巻編集,SchlesingerおよびSchlesinger ,Plenum Press),p.375−440.Nagahumaら(1984),Anal. Biochem.141:74.
Neurathら(1984),Science 224:392.
Nisonoffら(1981),Clin.Immunol.Immunopathol.21:397−406.
Overby,L.R.(1985),Curr.Hepatol.5:49.
Overby,L.R.(1986),Curr.Hepatol.6:65.
Overby,L.R.(1987),Curr.Hepatol.7:35.
Peleg(1969),Nature 221:193.
PfefferkornおよびShapiro(1974),COMPREHENSIVE
VIROLOGY,Vol.2(Fraenkel−ConratおよびWagner編,
Plenum N.Y.)pp.171−230.
Prince,A.M.(1983),Annu.Rev.Microbiol.37:217.
Riceら(1985),Science 229:726
Riceら(1986),in THE VIRUSES:THE TOGAVIRIDAE AND FLAVIVIRIDAE(シリーズ編集,Fraenkel−ConratおよびWagner,各巻編集,SchlesingerおよびSchlesinger ,Plenum Press),pp.279−328.
Roehrig(1986),THE VIRUSES:THE TOGAVIRIDAE AND FLAVIVIRIDAE(シリーズ編集,Fraenkel−ConratおよびWagner,各巻編集,SchlesingerおよびSchlesinger ,Plenum Press)
Sadlerら(1980),Gene 8,279.
Saikiら(1986),Nature 324:163.
Saikiら(1988),Science 239:487
Sangerら(1977),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74:5463.
Schlesingerら(1986),J.Virol.60:1153.
Schreier,M.ら(1980),HYBRIDOMA TECHNIQUES
Scopes(1984),PROTEIN PURIFICATION,PRINCIPLES AND PRACTICE,SECOND EDITION(Springer−Verlag,N.Y.).
Shimatakeら(1981),Nature 292:128.
Sippel(1973),Eur.J.Biochem.37:31
Steimerら(1986),J.Virol.58:9.
Stollar(1980),THE TOGAVIRUSES(R.W.Schlesinger編,AcademicPress,N.Y.),pp.584−622.
Sumiyoshiら(1987),Virology 161:497
Taylorら(1976),Biochem.Biophys.Acta 442:324.
Towbinら(1979),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 76,4350.
TsuおよびHerzenberg(1980),SELECTED METHODS INCELLULAR IMMUNOLOGY(W.H. Freeman and Co.)pp. 373−391.
Vytdehaagら(1985),J.Immunol.134:1225.
Valenzuela,P.ら(1982),Nature 298:344.
Valenzuela,P.ら(1984),HEPATITIS B(Millman,I.ら編集,Plenum Press)pp.225−236.
Warner(1984),DNA 3:401.
WuおよびGrossman(1987),Methods inEnzymology
Vol.154,RECOMBINANT DNA,Part E.
Wu(1987),Methods in Enzymology Vol 155,RECOMBINANT DNA,part F.
Zoller(1982),Nucleic Acids Res.10:6487.
引用される特許
欧州特許出願公開第318,216号
PCT公開第WO89/04669号
米国特許第4,341,761号
米国特許第4,399,121号
米国特許第4,427,783号
米国特許第4,444,887号
米国特許第4,466,917号
米国特許第4,472,500号
米国特許第4,491,632号
米国特許第4,493,890号
これまで,NANBH因子に関連する抗原抗体系の同一性または特異性に関しては,明確ではなく,しかも一致することはなかった。これは,その少なくとも一部は,以下のことが原因であった:つまり,個体におけるHBVの前感染またはNANBVとの同時感染;HBVに関連する溶解性の粒子状抗原の周知の複雑さ;および肝臓細胞のゲノムへのHBV DNAの組込みである。さらに,NANBHが1種より多くの病原因子により引き起こされる可能性,およびNANBHが誤診されてきた可能性がある。また,血漿学的な検定法により,NANBH患者の血清中に何が検出されるかは不明である。寒天ゲル拡散法および対向免疫電気泳動法によれば,血清検体間に時々生じる自己免疫反応または非特異的なタンパク相互作用は検出されるが,特異的なNANBV抗原−抗体反応は示されないと考えられてきた。免疫蛍光法,酵素結合免疫吸着検定法,および放射性免疫検定法によれば,NANBH患者の血清中,ならびに他の肝臓疾患および非肝臓疾患を有する患者においても,しばしば存在するリウマチ因子様物質が低レベルで検出されるようである。検出された反応性のいくつかは,宿主により定まる細胞質抗原に対して抗体を表現し得る。
少なくとも8個のアミノ酸の連続する配列を有するポリペプチドに免疫学的に結合し得る抗C型肝炎ウイルス(HCV)モノクローナル抗体、ここで、上記抗体は、該少なくとも8個のアミノ酸の連続する配列に結合し、そして該少なくとも8個のアミノ酸の連続する配列は、以下のアミノ酸配列から得られる:
薬学的に受容可能な賦型剤中に、少なくとも8個のアミノ酸の連続する配列を含む配列を有するポリペプチドを含有するワクチン組成物、ここで、上記少なくとも8個のアミノ酸の連続する配列は、HCVに対する抗体によって結合され得る少なくとも1つの部位を有し、そして上記少なくとも8個のアミノ酸の連続する配列は、以下のアミノ酸配列から得られる:
本発明は,部分的に,欧州特許出願公開第318,216号またはPCT公開第WO89/04669号に開示されていない新しいHCV配列およびポリペプチドに基づいている。本発明に包含されるのは,特に,免疫学的診断法,プローブ診断法,抗HCV抗体の生産,PCR法,および組換えDNA法におけるこれらの新しい配列およびポリペプチドの応用である。さらに,本発明には,本願で開示されるHCVポリペプチドの免疫原性に基づく新しい免疫学的検定法が含まれる。本願で請求される新規事項は,例えば欧州特許出願公開第318,216号に記載の手法を使用して開発されたが,その公開またはいかなる対応特許にも先行する優先日を有する。従って,本発明は,HCV抗原および抗体について試料をスクリーニングするのに有用な,ならびにHCV感染の処置に有用な,新規な組成物および方法を提供する。
AAx−AAy
ここで,xおよびyは図27〜図36に示されているアミノ酸番号を表し,該ペプチドは,AA1−AA25,AA1−AA50,AA1−AA84,AA9−AA177,AA1−AA10,AA5−AA20,
AA20−AA25,AA35−AA45,AA50−AA100,AA40−AA90,AA45−AA65,AA65−AA75,
AA80−AA90,AA99−AA120,AA95−AA110,AA105−AA120,AA100−AA150,
AA150−AA200,AA155−AA170,AA190−AA210,AA200−AA250,AA220−AA240,
AA245−AA265,AA250−AA300,AA290−AA330,AA290−305,AA300−AA350,
AA310−AA330,AA350−AA400,AA380−AA395,AA405−AA495,AA400−AA450,
AA405−AA415,AA415−AA425,AA425−AA435,AA43
7−AA582,AA450−AA500,
AA440−AA460,AA460−AA470,AA475−AA495,AA500−AA550,AA511−AA690,
AA515−AA550,AA550−AA600,AA550−AA625,AA575−AA605,AA585−AA600,
AA600−AA650,AA600−AA625,AA635−AA665,AA650−AA700,AA645−AA680,
AA700−AA750,AA700−AA725,AA700−AA750,AA725−AA775,AA770−AA790,
AA750−AA800,AA800−AA815,AA825−AA850,AA850−AA875,AA800−AA850,
AA920−AA990,AA850−AA900,AA920−AA945,AA940−AA965,AA970−AA990,
AA950−AA1000,AA1000−AA1060,AA1000−AA1025,AA1000−AA1050,
AA1025−AA1040,AA1040−AA1055,AA1075−AA1175,AA1050−AA1200,
AA1070−AA1100,AA1100−AA1130,AA1140−AA1165,AA1192−AA1457,
AA1195−AA1250,AA1200−AA1225,AA1225−AA1250,AA1250−AA1300,
AA1260−AA1310,AA1260−AA1280,AA1266−AA1428,AA1300−AA1350,
AA1290−AA1310,AA1310−AA1340,AA1345−AA1405,AA1345−AA1365,
AA1350−AA1400,AA1365−AA1380,AA1380−AA1405,AA1400−AA1450,
AA1450−AA1500,AA1460−AA1475,AA1475−AA1515,AA1475−AA1500,
AA1500−AA1550,AA1500−AA1515,AA1515−AA1550,AA1550−AA1600,
AA1545−AA1560,AA1569−AA1931,AA1570−AA1590,AA1595−AA1610,
AA1590−AA1650,AA1610−AA1645,AA1650−AA1690,AA1685−AA1770,
AA1689−AA1805,AA1690−AA1720,AA1694−AA1735,AA1720−AA1745,
AA1745−AA1770,AA1750−AA1800,AA1775−AA1810,AA1795−AA1850,
AA1850−AA1900,AA1900−AA1950,AA1900−AA1920,AA1916−AA2021,
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AA2045−AA2100,AA2045−AA2070,AA2054−AA2223,AA2070−AA2100,
AA2100−AA2150,AA2150−AA2200,AA2200−AA2250,AA2200−AA2325,
AA2250−AA2330,AA2255−AA2270,AA2265−AA228
0,AA2280−AA2290,
AA2287−AA2385,AA2300−AA2350,AA2290−AA2310,AA2310−AA2330,
AA2330−AA2350,AA2350−AA2400,AA2348−AA2464,AA2345−AA2415,
AA2345−AA2375,AA2370−AA2410,AA2371−AA2502,AA2400−AA2450,
AA2400−AA2425,AA2415−AA2450,AA2445−AA2500,AA2445−AA2475,
AA2470−AA2490,AA2500−AA2550,AA2505−AA2540,AA2535−AA2560,
AA2550−AA2600,AA2560−AA2580,AA2600−AA2650,AA2605−AA2620,
AA2620−AA2650,AA2640−AA2660,AA2650−AA2700,AA2655−AA2670,
AA2670−AA2700,AA2700−AA2750,AA2740−AA2760,AA2750−AA2800,
AA2755−AA2780,AA2780−AA2830,AA2785−AA2810,AA2796−AA2886,
AA2810−AA2825,AA2800−AA2850,AA2850−AA2900,AA2850−AA2865,
AA2885−AA2905,AA2900−AA2950,AA2910−AA2930,AA2925−AA2950,
AA2945−末端(C’末端)からなる群から選択される。
7〜図28または図36のヌクレオチド番号−319〜1348または8659〜8866によって示される配列を有するHCV cDNAに由来し,該ポリヌクレオチドプローブは適当な容器内にある。本発明の他の局面は,HCV抗原の存在について試料を分析するためのキットであって,該キットはHCV抗原と免疫学的に反応する抗体を有し,該抗原はHCV cDNA内にコードされたエピトープを含み,該HCV cDNAは図27〜図28または図36のヌクレオチド番号−319〜1348または8659〜8866によって示される配列を有するか,あるいは該HCV cDNAは,クローン13i,またはクローン26j,またはクローン59a,またはクローン84a,またはクローンCA156e,またはクローン167b,またはクローンpi14a,またはクローンCA216a,またはクローンCA290a,またはクローンag30a,またはクローン205a,またはクローン18g,またはクローン16jhの中にある。
を包含する。
を包含する。
(d)アニオン交換クロマトグラフィーによって,該C100−3ポリペプチドを単離すること,および(e)ゲル濾過法によって,工程(d)のC100−3ポリペプチドをさらに単離すること,を包含する。
I.定義
「C型肝炎ウイルス(hepatitis Cvirus)」という用語は,非A非B型肝炎(NANBH)の従来知られていなかった病原因子に対して,この分野の研究者が保留していた用語である。従って,本願で用いる場合,「C型肝炎ウイルス」(HCV)という用語はNANBHの病原因子を意味し,またこのNANBHは,以前にはNANBVおよび/またはBB−NANBVと呼ばれていたものである。本願では,HCV,NANBV,およびBB−NANBVという用語を互換性のある語として使用する。この用語法を拡張して,以前はNANB肝炎(NANBH)と呼んでいたHCVによって発病する疾患をC型肝炎と呼ぶ。本願では,NANBHとC型肝炎という用語を互換性のある語として使用してもよい。
では公知であり,例えば,放射性免疫検定法,ELISA法,血球凝集反応法などがあり,分析技術の適切ないくつかの例を本願に示す。
による遠心沈降法によってポリヌクレオチドとポリペプチドを分別抽出および分離する方法がある。
が,これらに限定されるものではない。
ては,トガウイルス科ウイルス(Togaviridae),コロナウイルス科ウイルス(Coronaviridae),レトロウイルス科ウイルス (Retroviridae),ピコルナウイルス科ウイルス(Picorna−viridae),およびカリチウイルス科ウイルス(Caliciviridae)がある。また,フラビウイルス科ウイルス(Flaviviridae)も含まれるが,これは以前にはトガウイルス科に分類されていた〔フィールドとナイプの文献(1986年)を参照されたい〕。
本発明の実施においては,特に指示されない限り,当該分野の技術範囲内にある分子生物学,微生物学,組換えDNA,および免疫学における従来の手法が採用される。このような手法は,文献中に詳しく説明されている。例えば,次の文献を参照されたい:Maniatis,FitschおよびSambrook,MOLECULAR CLONING;A LABORATORY MANUAL(1982);DNA CLONING,I巻およびII巻(D.N Glover編集,1985);OLIGONUCLEOTIDESYNTHESIS(M.J.Gait 編集,1984);NUCLEIC ACID HYBRIDI−ZATION(B.D.HamesおよびS.J.Higgins編集,1984);TRANSCRIPTIONANDTRANSLATION(B.D.Hamesおよび S.J.Higgins 編集,1984);ANIMAL
CELL CULTURE(R.I.Freshney編集,1986);IMMOBILIZED CELLS AND ENZYMES(IRLPress,1986);B.Perbal,A PRACTICAL GUIDE TOMOLECULAR CLONING(1984);METHODS IN ENZYMOLOGYのシリーズ(AcademicPress,Inc.);GENE TRANSFERVECTORS FOR MAMMALIAN CELLS(J.H.MillerおよびM.P.Calos編集,1987,Cold Spring Harbor Laboratory);Methods inEnzymology Vol.154およびVol.155(それぞれWuおよびGrossman;Wu編集),MayerおよびWalker編集(1987);IMMUNOCHEMICAL METHODS IN CELLAND
MOLECULARBIOLOGY(Academic Press,London),Scopes,(1987);
PROTEINPURIFICATION:PRINCIPLES AND PRACTICE,Second Edition(Springer−Verlag,N.Y.),およびHANDBOOKOF EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY,I〜IV巻(D.M.WeirおよびC.C.Blackwell編,1986)。ここで述べられる前出および後述の全ての特許,特許出願および刊行物は参考文献としてここに取り入れられている。
許出願公開第318,216号に報告された。ここに報告されているHCVcDNAを含むクローンのいくつかは「c」ライブラリーから得られた。ここに報告されている他のクローンは他のHCV cDNAライブラリーから得られたが,これらの配列を含むクローンが「c」ライブラリーに存在することが確認された。欧州特許出願公開第318,216号で考察されているように,「c」ライブラリーから単離されたHCV cDNA配列群は,ヒトあるいはチンパンジーを起源とするものではなく,HBVゲノム内に含まれる配列に有意な相同性を示さない。
の存在を検出するためのハイブリダイゼーションプローブとして有用である。さらに,cDNA配列により,HCV感染において生じる抗体の存在を検出する診断用試薬として有用なHCVに特異的なポリペプチドの設計および生産が可能となる。cDNA由来の精製ポリペプチドに対する抗体は,例えば,供給血液の試料,NANBH患者からの血清を含む生物学的試料における,HCVcDNAの複製に使用される組織培養系におけるウイルス抗原を検出するためにも用いられ得る。さらに,図27〜図36に示されているHCV cDNAのORFの一部分にコードされた免疫原性ポリペプチドであって,ここに開示されている免疫原性ポリペプチドも,HCVスクリーニング,診断,および処置のために,またこれらの目的に有用な抗体を産生させるのに役立つ。
加的なcDNA配列についてcDNAライブラリーをスクリーニングするために用いられ得る。このcDNA配列はさらに重複している別の配列を得るためにも用いられ得る。以下に述べるように,および欧州特許出願公開第318,216号において述べられているように,HCVゲノムは,大きいポリタンパクをコードする大きいオープンリーディングフレーム(ORF)から主としてなるRNAであるようである。
cDNAプローブに基づくポリヌクレオチドプローブを使用してcDNAライブラリーを作成し,後述のHCV cDNA配列を含むクローンについてライブラリーをスクリーニングし,そして新しい単離体からのHCV cDNAを後述のcDNAと比較することにより,達成され得る。そこにあるいはウイルスゲノム内にコードされたポリペプチドは,上記したポリペプチドおよび抗体を使用して,免疫学的交差反応についてモニターされ得る。HCVのパラメーターに適合する株および単離体は,上記の定義部分に記載されているように,容易に同定することができる。ここに与えられている情報に基づき,HCV株を同定する他の方法は,当業者に明らかである。
以下に述べる新しいHCV cDNA配列は,cDNAの配列を,欧州特許出願公開第318,216号で報告されているHCVゲノムにまで拡張した。クローンb114a,18g,ag30a,CA205a,CA290a,CA216a,pi14a,CA167b,CA156e,CA84a,およびCA59aに存在する配列は,報告された配列の上流にあり,合わせると,ヌクレオチド番号−319〜1348の複合HCV cDNA配列となる。(ヌクレオチド上の負の数字は,推定されるMET開始コドンから始まるヌクレオチドの上流側の距離を示す)クローンb5aおよびクローン16jhに存在する配列は報告された配列の下流にあり,複合配列のヌクレオチド番号8659〜8866を与える。上記クローンにおける配列を含む複合HCV cDNA配列は,図27〜図36に示されている。
よって行われた。その配列は既知のHCV cDNA配列の5’領域および3’領域から誘導された。cDNA配列を得るための方法の記述は,歴史的に最も興味深い。得られた配列(およびその相補配列)は,ここに与えられており,その配列あるいはその部分的な配列は,合成法を用いて,あるいは合成法とここに記載したのと同様の方法を用いた部分配列を得る方法とを組み合わせて調製され得る。
HCV cDNA配列あるいはそれらに由来するヌクレオチド配列(この配列のセグメントおよび修飾配列を含む)を利用することにより,いずれかの鎖にコードされているポリペプチドの抗原的に活性な領域をコードする発現ベクターの構築が可能となる。これらの抗原的に活性な領域は,コートまたはエンベロープ(外被)抗原,あるいはコア抗原,または非構造的な抗原由来であり得,それには例えば,ポリヌクレオチド結合タンパク,ポリヌクレオチドポリメラーゼ,およびウイルス粒子の複製および/または構築(assembly)に必要とされる他のウイルス性タンパクが包含される。所望のポリペプチドをコードする断片は,従来の制限消化法を用いて,あるいは合成法により,cDNAクローンから誘導され,例えばβ−ガラクトシダーゼあるいはスーパーオキサイドジスムターゼ(SOD)(好ましくは,SOD)のような融合配列の一部を有するベクター中に連結される。SODの融合配列を有するポリペプチドの生産に有用な方法およびベクターは,1986年10月1日付でに公開された欧州特許出願公開番号第0196056号に記載されている。多くのHCVクローンにコードされているSODおよびHCVポリペプチドからなる融合ポリペプチドを発現させるためのベクターは以下の実施例に記載されている。どちらのセンス鎖においても,オープンリーディングフレームを有するHCVcDNAの所望部分は,成熟タンパクあるいは融合タンパクのような組換えポリペプチドとして得られる。あるいは,このcDNAにコードされているポリペプチドは,化学合成により与えられ得る。
ポリペプチドの抗原性領域は,通常は比較的小さく,代表的には8〜10個あるいはそれを下まわる長さのアミノ酸である。5個程度のアミノ酸からなる断片が抗原性領域を特徴付けている。これらのセグメントは,HCV抗原領域に対応している。従って,このHCVのcDNAを基礎として用いると,HCVポリペプチドの短いセグメントをコードするDNAを,融合タンパクとして,あるいは単離ポリペプチドとして,組換え手法により発現させることができる。さらに,短いアミノ酸配列は,化学合成によって都合よく得ることができる。合成ポリペプチドが正しいエピトープを与えるように正しく形成されているが,小さすぎて免疫原性がない場合には,このポリペプチドを,適当な担体に結合させればよい。
形のHCVアミノ酸配列は約5〜約100の範囲内のアミノ酸長になる。しかし,さらに典型的には,HCV配列は,最大約50のアミノ酸長になり,最大約30のアミノ酸長が好ましい。通常,少なくとも約10,12,あるいは15個のアミノ酸,最大約20〜25個のアミノ酸からなるHCV配列を選択するのが望ましい。
AA1−AA25;AA1−AA50; AA1−AA84; AA9−AA177; AA1−AA10;AA5− AA20; AA20−AA25;
AA35−AA45;AA50−AA100; AA40−AA90; AA45−AA65; AA65−AA75; AA80−AA90;
AA99−AA120;AA95−AA110; AA105−AA120; AA100−AA150; AA150−AA200;
AA155−AA170;AA190−AA210; AA200−AA250; AA220−AA240; AA245−AA265;
AA250−AA300;AA290−AA330; AA290−305; AA300−AA350; AA310−AA330;
AA350−AA400;AA380−AA395; AA405−AA495; AA400−AA450; AA405−AA415;
AA415−AA425;AA425−AA435; AA437−AA582; AA450−AA500; AA440−AA460;
AA460−AA470;AA475−AA495; AA500−AA550; AA511−AA690; AA515−AA550;
AA550−AA600;AA550−AA625; AA575−AA605; AA585−AA600; AA600−AA650;
AA600−AA625;AA635−AA665; AA650−AA700; AA645−AA680; AA700−AA750;
AA700−AA725;AA700−AA750; AA725−AA775; AA770−AA790; AA750−AA800;
AA800−AA815;AA825−AA850; AA850−AA875; AA800−AA850; AA920−AA990;
AA850−AA900;AA920−AA945; AA940−AA965; AA970−AA990; AA950−AA1000;
AA1000−AA1060;AA1000−AA1025; AA1000−AA1050; AA1025−AA1040;
AA1040−AA1055;AA1075−AA1175; AA1050−AA1200; AA1070−AA1100;
AA1100−AA1130;AA1140−AA1165; AA1192−AA1457; AA1195−AA1250;
AA1200−AA1225;AA1225−AA1250; AA1250−AA1300; AA1260−AA1310;
AA1260−AA1280;AA1266−AA1428; AA1300−AA1350; AA1290−AA1310;
AA1310−AA1340;AA1345−AA1405; AA1345−AA1365; AA1350−AA1400;
AA1365−AA1380;AA1380−AA1405; AA1400−AA1450; AA1450−AA1500;
AA1460−AA1475;AA1475−AA1515; AA1475−AA1500; AA1500−AA1550;
AA1500−AA1515;AA1515−AA1550; AA1550−AA1600; AA1545−AA1560;
AA1569−AA1931;AA1570−AA1590; AA1595−AA1610; AA1590−AA1650;
AA1610−AA1645;AA1650−AA1690; AA1685−AA1770; AA1689−AA1805;
AA1690−AA1720;AA1694−AA1735; AA1720−AA1745; AA1745−AA1770;
AA1750−AA1800;AA1775−AA1810; AA1795−AA1850; AA1850−AA1900;
AA1900−AA1950;AA1900−AA1920; AA1916−AA2021; AA1920−AA1940;
AA1949−AA2124;AA1950−AA2000; AA1950−AA1985; AA1980−AA2000;
AA2000−AA2050;AA2005−AA2025; AA2020−AA2045; AA2045−AA2100;
AA2045−AA2070;AA2054−AA2223; AA2070−AA2100; AA2100−AA2150;
AA2150−AA2200;AA2200−AA2250; AA2200−AA2325; AA2250−AA2330;
AA2255−AA2270;AA2265−AA2280; AA2280−AA2290; AA2287−AA2385;
AA2300−AA2350;AA2290−AA2310; AA2310−AA2330; AA2330−AA2350;
AA2350−AA2400;AA2348−AA2464; AA2345−AA2415; AA2345−AA2375;
AA2370−AA2410;AA2371−AA2502; AA2400−AA2450; AA2400−AA2425;
AA2415−AA2450;AA2445−AA2500; AA2445−AA2475; AA2470−AA2490;
AA2500−AA2550;AA2505−AA2540; AA2535−AA2560; AA2550−AA2600;
AA2560−AA2580;AA2600−AA2650; AA2605−AA2620; AA2620−AA2650;
AA2640−AA2660;AA2650−AA2700; AA2655−AA2670; AA2670−AA2700;
AA2700−AA2750;AA2740−AA2760; AA2750−AA2800; AA2755−AA2780;
AA2780−AA2830;AA2785−AA2810; AA2796−AA2886; AA2810−AA2825;
AA2800−AA2850;AA2850−AA2900; AA2850−AA2865; AA2885−AA2905;
AA2900−AA2950;AA2910−AA2930; AA2925−AA2950; AA2945−末端(C’末端)
上記HCVアミノ酸配列は,別々のペプチドとして調製されるが,あるいはより大きなペプチドに合体させ得る。そして,これらのHCVアミノ酸配列については,ここに記載したような用途が見い出される。切形のHCV配列を有する付加的なポリペプチドは,実施例に記載されている。
載されたHCV単離体において抗原性を有することが示されている領域,例えば推定NS3,C,およびNS5などの領域だけでなく,これらの領域も,診断試薬を与えるはずである。さらに,ウイルスにコードされた酵素の位置付けおよび発現により,抗ウイルス酵素阻害剤,すなわち,例えば,酵素自体との相互作用により酵素活性を妨げる阻害剤,あるいは酵素の発現を妨げ得る物質(例えば,アンチセンスRNA,または発現を妨げ得る他の薬剤)を評価し得る。
HCVのエピトープの免疫原性は,また,これらのエピトープを,粒子形成タンパク(例えば,B型肝炎の表面抗原に関連するタンパク)と融合もしくは結合させるように,哺乳動物系あるいは酵母系で調製することによって増強される。NANBVエピトープが粒子形成タンパクのコード配列に直接結合している構築物は,HCVエピトープに関して免疫原性のハイブリッドを産生する。さらに,調製したすべてのベクターは,HBVに特異的なエピトープを有し,例えばプレSペプチドのように様々な度合の免疫原性を有するエピトープを含む。このように,粒子形成タンパクから構築され,HCV配列を有する粒子は,HCVおよびHBVに関して免疫原性である。
ワクチンは,実施例に記載されているcDNA配列を含む,HCV cDNA由来の免疫原性ポリペプチドの1種あるいはそれ以上から調製され得る。HCVとフラビウイルスとの間に見られる相同性は,ワクチンとして最も有効であり得るポリペプチドと,それらがコードされているゲノム領域とに関する情報を提供する。フラビウイルスゲノムの一般的な構造は,Riceら(1986)により考察されている。フラビウイルスのゲノムRNAは,唯一のウイルス特異的mRNA種であると考えられ,これは,3つのウイルス構造タンパク(つまり,C,M,およびE),2つの大きい非構造タンパク(NS4およびNS5),およびより小さい非構造タンパクの複合対に翻訳される。フラビウイルスの主要な中和エピトープがE(外被)タンパクに属することは公知である(Roehrig(1986))。このように,ワクチンは,HCV Eのエピトープを有する組換えポリペプチドを含有し得る。これらのポリペプチドは,細菌,酵母,または哺乳動物細胞において発現されるか,あるいはウイルス調製物から単離され得る。他の構造タンパクが,保護抗HCV抗体を生じるエピトープを有し得ることも予期される。このように,E,C,お
よびMのエピトープを有するポリペプチドもまた,単独で,あるいは組み合わせて,HCVワクチンに用いられ得る。
よっては経口処方物もある。座薬に用いられる従来のバインダーおよび担体には,例えばポリアルキレングリコールあるいはトリグリセリドがある。このような座薬は,活性成分を0.5%〜10%,好ましくは1%〜2%の範囲で含有する混合物から形成される。経口処方物には,通常使用される賦形剤が含有される。このような賦形剤には,例えば,製剤グレードのマンニトール,ラクトース,デンプン,ステアリン酸マグネシウム,サッカリンナトリウム,セルロース,炭酸マグネシウムなどがある。これらの組成物は,溶液,懸濁液,錠剤,丸剤,カプセル剤,放出を維持するような処方物,あるいは粉剤の形態を有し,活性成分を10%〜95%,好ましくは25%〜70%の割合で含有する。
ワクチンは,投薬処方に適合する様式で,そして予防効果および/または治療効果が得られる量で,投与される。投与される量は,一般に1回の投与あたり抗原が5μg 〜250μgの範囲内であり,この投与量は処置される個体,この個体の免疫系が抗体を合成する能力,および所望する保護の程度に依存する。投与に必要とされる活性成分の正確な量は,医師の判断によるものであり,各個体に特有であり得る。
上述のようにして調製される免疫原性ポリペプチドは,ポリクローナルおよびモノクローナルの両抗体を生産するのに用いられる。ポリクローナル抗体が所望であれば,HCVエピトープを有する免疫原性ポリペプチドを用いて,選択された哺乳動物(例えば,マウス,ウサギ,ヤギ,ウマなど)を免疫する。免疫された動物から得られた血清を回収し,公知の方法によって処理する。HCVエピトープに対するポリクローナル抗体を含有する血清が他の抗原に対する抗体を含んでいる場合には,このポリクローナル抗体は免疫アフィニティークロマトグラフィーによって精製され得る。ポリクローナルな抗血清を生産し,加工処理する方法は,当該分野では公知であり,例えばMayerおよびWalker(1987)を参照されたい。あるいは,ポリクローナル抗体は,あらかじめHCV に感染させておいた哺乳動物から単離され得る。感染個体の血清から得られるHCVエピトープに対する抗体を精製する方法の例は,欧州特許出願公開第318,216号に述べられている,これは,アフィニティークロマトグラフィーに基づき,SOD とcDNAクローン5−1−1内にコードされたポリペプチドとの融合ポリペプチドを利用する方法である。
おいて)抗体を産生するリンパ球によって産生されるある抗体に見られる鎖と相同である。脊椎動物の抗体は,典型的には,天然の抗体,例えば精製されたポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を含む。このような抗体を調製する方法の例は以下に述べられている。
単離されたHCV cDNAの開示部分を基本として用いて,約8個あるいはそれ以上
のヌクレオチドを有するオリゴマーが切断あるいは合成によって調製され得る。このオリゴマーは,HCVゲノムとハイブリダイズし,このウイルス性因子の同定,さらにこのウイルス性ゲノムの特性決定,および個々の患者のウイルスの検出に有用である。HCVポリヌクレオチドプローブ(天然あるいは誘導された)は,ハイブリダイゼーションによって独特のウイルス配列を検出し得る長さである。6〜8個のヌクレオチドが,その機能を果たし得る長さであるが,10〜12個のヌクレオチド配列が好適であり,約20のヌクレオチドが最適であると考えられる。これらの配列は異種性を欠いている領域に由来するのが好ましいであろう。これらプローブは自動化オリゴヌクレオチド合成法を含む,定型的な方法を用いて調製され得る。有用なプローブには,例えば,本明細書で開示された新たに単離されたクローン,そして,cDNAライブラリーをプローブする際に有用な後述の種々のオリゴマーがある。HCVゲノムのどの独特な部分の相補鎖も充分使用され得る。フラグメントの長さが長くなるにつれ完全に相補性を有する必要はなくなるのであるが,プローブとして使用するには完全な相補性が望ましい。
6配列/mlとなるように,標的HCV配列の増幅が行われる。これは,例えば,サイキ(Saiki)ら(1986),マリス(Mullis),米国特許第4,683,195号,そしてマリス(Mullis)らの米国特許第4,683,202号により記載されたポリメラーゼ鎖反応(PCR)法によって行なわれ得る。この増幅された配列は,ハイブリダイゼーションアッセイ法を用いて検出され得る。このハイブリダイゼーションアッセイ法は,1989年5月24日付で発行された欧州特許第317,077号中に記載されている。106/mlのレベルで配列を検出するこのハイブリダイゼーションアッセイ法は,単鎖の分析すべき核酸に結合し,多数の単鎖標識オリゴヌクレオチドにも結合する核酸多量体を利用する。標識されたポリヌクレオチドプローブを用いる,適当な溶液相のサンドイッチアッセイ,およびプローブの調製法は,1987年6月16日付で発行された欧州特許出願公開第225,807号に記載されている。
HCV抗体を含有する血清と免疫的に反応するポリペプチド,およびこれらのポリペプチドのHCV特異的エピトープに対して生じる抗体は,イムノアッセイにおいて,生物学的試料におけるHCV抗体の存在,あるいはウイルスおよび/またはウイルス抗原の存在を検出するために有用である。上記HCV抗体は,例えば,後述の実施例に記載された抗原スクリーニング法により検出される抗体であり,そして,実施例に記載の単離されたクローンに由来するか,あるいはこのクローン内にコードされた抗体であり,そしてそれらの複合体である。このイムノアッセイの設計は多くの変更を行うことが可能であり,これらアッセイの多様性については当該技術分野では既知である。例えば,このイムノアッセイでは,1種のウイルスエピトープが利用され得る。あるいは,このイムノアッセイには,これらの源由来のウイルスエピトープの組合せが用いられ得る。これらのエピトープは,同一のもしくは異なったウイルスポリペプチド由来であり得,そして,それは異なった組み換えあるいは天然ポリペプチド内に存在し得,もしくはいずれも同一の組換え体ポリペプチド内に存在し得る。例えば,ウイルスのエピトープに対する1種のモノクローナル抗体,あるウイルス抗原のエピトープに対するモノクローナル抗体の組み合わせ,異なるウイルス抗原に対する複数のモノクローナル抗体,同一のウイルス抗原のエピトープに対するポリクローナル抗体,あるいは異なるウイルス抗原に対するポリクローナル抗体が使用され得る。プロトコルは,例えば,競合分析法,直接反応タイプ分析法,あるいはサンドイッチタイプ分析法を基本とすることができる。このプロトコルではまた,例えば,固体支持体を用いるか,あるいはこのプロトコルは,免疫沈澱法であり得る。ほとんどのアッセイは標識化抗体あるいはポリペプチドの使用を含む。この標識物には,例えば,螢光分子,化学発光分子,放射性分子,あるいは色素分子がある。このプローブからのシグナルを増幅するアッセイもまた公知である。その例としては,ビオチンおよびアビジンを利用するアッセイ,および酵素標識および酵素媒介イムノアッセイ(例えば,ELISA アッセイ)がある。
能性に関する情報が得られる。
実施例に記載した,新たに単離されたクローンのHCV cDNA配列の情報は,HCVゲノムの配列とHCV因子の同定と単離とについての情報をさらに得るために用いられ得,その結果,ゲノムの性質,ウイルス粒子の構造,およびウイルスが有する抗原の性質を含めたウイルスの特性決定の助けになる。さらに,この情報によって,付加的なポリヌクレオチドプローブ,HCVゲノム由来のポリペプチド,およびHCVが原因のNANBHの診断および/または治療に有用なHCVエピトープに対する抗体が得られるようになる。
HCVの細胞培養物と動物モデル系とを利用することによって,HCVの複製を阻害する抗ウイルス剤,特に優先的に細胞を生育・増殖させる一方でウイルスの複製を阻害する抗ウイルス剤をスクリーニングすることができる。これらのスクリーニング法は,当業者には知られている。一般に,抗ウイルス剤は,ウイルスの複製を維持する細胞培養系でウイルスの複製を阻害する効果と,動物モデル系での感染性もしくはウイルス病原性を阻害する効果(および低レベルの毒性)について種々の濃度で試験される。
ウイルスからのゲノムの抽出,cDNAライブラリーの調製とプロービング,クローンの配列決定,発現ベクターの構築,細胞の形質転換,ラジオイムノアッセイおよびELISA測定法のような免疫測定の実施,培地での細胞の培養などに用いられる一般的な方法は,当該技術分野で公知であり,これらの方法を記載した実験室のマニュアルを入手することができる。しかし,一般的な指針として,上記の方法およびこれを実施するのに有用な材料を現在入手できるいくつかの出所を以下に述べる。
al ),1977年〕,トリプトファン(trp)プロモーター系〔ゴーデルら(Goeddelet al),1980年〕およびλ由来PlプロモーターおよびN遺伝子リボソーム結合部位〔シマタケら(Shimatake et al),1981年〕,およびtrp およびlac UV5プロモーターの配列由来のハイブリッドtacプロモーター〔ド ボールら(De Boeret al),1983年〕がある。上記の系は,特にE.coliに適合する。必要であれば,バシラスもしくはシュードモナス属の菌株のような他の原核宿主を,対応する制御配列とともに用いてもよい。
。
2年)が行なわれる。そのDNAは,単離され,通常,制限酵素分析法および/または配列決定法により分析される。配列決定は,サンガー(Sanger)ら(1977)の,そしてさらにメシング(Messing)ら(1981年)により述べられたジデオキシ法,あるいはマキシムら(1980年)の方法により実施され得る。GCに富んだ領域において時おり観察される,バンドが接近しすぎているという問題は,バールら(Barr
et al)(1986年)の方法に従って,T−デアゾグアノシン(deazo−guanosine)を用いることによって克服された。
クローン13i,26i,CA59a,CA84a,CA156eおよびCA167bは,HCV cDNA(ATCC No.40394)を含むλ−gt11ライブラリーから単離される。その調製法は,欧州特許出願公開第318,216号(1989年5月31日付で公開)および第WO89/04669号(1989年6月1日付で公開)に記載されている。ライブラリーのスクリーニングは,後述のプローブにより,ヒューン(Huynh)(1985年)により記載された方法を用いて行なった。各プローブにより陽性のクローンが出現する頻度は,約50,000分の1であった。
5’ GAA CGT TGC GAT CTG GAA GAC AGG GAC AGG 3’
クローン26jの単離は,クローンK9−1の5’領域に由来するプローブを用いて達成された。このプローブの配列は次のとおりである(配列番号2)。
5’ TAT CAG TTA TGC CAA CGG AAG CGG CCC CGA 3’
クローン12fおよびクローンK9−1(K9−1とも呼ばれる)の単離方法は,欧州特許出願公開第318,216号に記載されており,それらの配列をそれぞれ図1および図2〜図3に示す。クローン13iおよび26jのHCV cDNA配列も,ぞれぞれ図5および図6に示す。さらにそこにコードされたアミノ酸,およびクローン13iとクローン12fの重複およびクローン26jとクローン13iの重複が示される。これらのクロ
ーンの配列により,クローンK9−1の配列が確認された。クローンK9−1は,異なるHCV cDNAライブラリーから既に単離されている(欧州特許第218,316号を参照されたい)。
5’ CTG GTT AGC AGG GCT TTT CTA TCA CCA CAA 3’
クローンCA59aの配列に由来するプローブは,クローンCA84aの単離に用いられた。この単離に用いたプローブの配列は次のとおりである(配列番号4)。
5’ AAG GTC CTG GTA GTG CTG CTG CTA TTT GCC 3’
クローンCA156eは,クローンCA84aの配列に由来するプローブを用いて単離された。このプローブの配列は次のとおりである(配列番号5)。
5’ ACT GGA CGA CGC AAG GTT GCA ATT GCT CTA 3’
クローンCA167bは,クローン156eの配列に由来するプローブを用いて単離された。このプローブの配列は次のとおりである(配列番号6)。
5’ TTC GAC GTC ACA TCG ATC TGC TTG TCG GGA 3’
クローンCA59a,CA84a,CA156eおよびCA167bのHCV cDNAのヌクレオチド配列を,それぞれ図7,図8,図9および図10に示す。そこにコードされるアミノ酸,および対応するクローンの配列の重複もまた,図に示す。
HCV cDNAのライブラリーである「pi」ライブラリーは,欧州特許出願公開第318,216号に記載されているλ−gt11 HCV cDNAライブラリー(ATCC No.40394)の構築に用いられた,感染したチンパンジーの血漿の同一バッチから,実質的に同一の手法を用いて,構築された。しかし,piライブラリーの構築には,プライマー延長法を利用し,該方法において,逆転写酵素のプライマーはクローンCA59Aの配列に基づいたプライマーを使用した。このプライマーの配列は次のとおりである(配列番号7)。
5’ GGT GAC GTG GGT TTC 3’
クローンpi14aの単離および配列決定
クローンCA167bの単離に用いたプローブ(前出参照)を用いた,前述の「pi」HCV cDNAライブラリーのスクリーニングにより,クローンpi14aが得られた。このクローンは,λgt−11 HCV cDNAライブラリー(ATCC No.40394)から単離されたクローンCA167b,CA156e,CA84aおよびCA59aと重複する,約800塩基対のDNAを含む。さらに,pi14aもまた,クローンCA167b中のHCV cDNAの上流にあるDNA約250塩基対を含む。
クローンCA167bの配列に基づいて,次の配列を有する合成プローブが調製された(配列番号8):
5’ GGC TTT ACC ACG TCA CCA ATG ATT GCC CTA 3’
上記プローブは,スクリーニングの目的のために使用され,クローンCA216aが得られた。そのHCV配列を図11に示す。
(配列番号9):
5’ TTT GGG TAA GGT CAT CGA TAC CCT TAC GTG 3’
λ−gt11ライブラリー(ATCC No.40394)をこのプローブでスクリーニングすることにより,クローンCA290aが得られた。そのHCV配列を図12に示す。
5’ GAA GCC GCA CGT AAG 3’
このcDNAライブラリーは,クローンpi14aおよびk9−1の単離において使用したライブラリーについて使用したのと同様の前述の方法を用いて調製した。このライブラリーのスクリーニングに使用したプローブは,クローンCA290aの配列に基づいている(配列番号11)。
5’ CCG GCG TAG GTC GCG CAA TTT GGG TAA 3’
クローンag30aは,上記プローブを用いて新しいライブラリーから単離され,これは,HCV配列の約670塩基対を含んでいた。図13〜図14を参照されたい。この配列の一部は,クローン216aおよびCA290aのHCV配列と重複している。しかし,ag30aの配列の約300塩基対は,クローン290a由来の配列の上流にある。非重複配列では,HCV ORFの開始を示し得る開始コドン(*),および終止コドンが示されている。図13〜図14には,さらに,翻訳の調節にある役割を果たし得る,コードされている小さい推定ペプチド(#),および推定ポリペプチド(/)の推定第1アミノ酸,そして,そこにコードされる下流アミノ酸が示されている。
クローンCA205aは,もとのλgt−11ライブラリー(ATCC No. 40394)から,クローンCA290a (図12) の中のHCV配列に由来する合成プローブを用いて単離された。このプローブの配列は次のとおりである(配列番号12)。5’ TCA GAT CGT TGG TGG AGT TTA CTT GTT GCC 3’
CA205aの中のHCV cDNAの配列を図15に示す。この配列は,クローンag30aおよびCA290aの両者のcDNA配列と重複する。CA290aとの配列の重複を,配列上の点線で示す(この図には,この断片中にコードされる推定のアミノ酸もまた,示されている)。
クローンag30a(図13〜図14参照)の配列およびもとのλgt−11ライブラリー(ATCC No.40394)由来の重複するクローンCA230aの配列に基づいて,次の配列を有する合成プローブを調製した(配列番号13):
5’ CCA TAG TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT A
CA 3’
もとのλgt−11 HCV cDNAライブラリーをこのプローブでスクリーニングしたところ,クローン18aが得られた。そのHCV cDNA配列を図16に示す。この図にはまた,クローンag30aと重複する配列,およびHCV cDNAにコードされている推定ポリペプチドが示されている。
HCVゲノムの3’末端領域を示すcDNAを含むクローンは,欧州特許出願公開第318,216号に記載された,HCV cDNAλgt11ライブラリー(ATCC No.40394)の調製に用いられた感染チンパンジーのもとの血漿プールから構築されたcDNAライブラリーから単離された。DNAライブラリーを調製するために,血漿から抽出されたRNAに,ポリ(rA)ポリメラーゼを用いてポリrAを「付加」し,そしてcDNAを,逆転写酵素のプライマーとしてオリゴ(dT)12−18を用いて,合成した。得られたRNA:cDNAハイブリッドは,RNAaseHにより分解され,二本鎖HCV cDNAに変換された。得られたHCV cDNAは,実質的にヒューン(Huynh)(1985年)が記載した方法を用いて,λgt10aの中へクローン化され,β(またはb)HCVcDNAライブラリーが得られた。使用した方法は次に示す通りである。
浄後,デシケーター内で5分間乾燥させ,そして,水に溶解させた。
β−HCV cDNAライブラリーを,クローン15e中のHCV cDNA配列に基づく配列を有する合成プローブを用いて,ハイブリダイゼーションによりスクリーニングした。クローン15eの単離は,欧州特許出願公開第318,216号に記載されており,その配列は図4に示されている。この合成プローブの配列は次のとおりである(配列番号14):
5’ ATT GCG AGA TCT ACG GGG CCT GCT ACT CCA 3’
ライブラリーのスクリーニングにより,約1000塩基対のHCV cDNA領域を含むクローンβ−5a(b5a)が得られた。このcDNAの5’領域は,クローン35f,19g,26g,および15eと重複している(これらのクローンは前出)。3’末端ポリA配列およびクローン15eと重複する3’配列は,約200塩基対を含む。このクローンにより,HCVゲノムの3’末端配列の領域を同定し得る。
HCVゲノムの3’領域由来のヌクレオチド配列を含む複数のcDNAクローンが調製されている。これは,サイキ(Saiki)ら(1986年)およびサイキ(Saiki)ら(1988年)に記載されたポリメラーゼ鎖反応法によってゲノムの目標領域を増幅することにより達成され,そしてこれは次のように修飾された。増幅されたHCV RNAは,欧州特許出願公開第318,216号に記載された,HCV cDNAλgt11ライブラリー(ATCC No.40394)の調製に用いられた,もとの感染されたチンパンジーの血漿プールから得られた。HCV RNAの単離は上述のとおりであった。単離されたRNAには,チンパンジー血清から単離された核酸が核酸基質に置換されたことを除いて,シッペル(Sippel)(1973年)に記載された方法により,その3’末端に,エセリヒアコリー(E.coli)ポリAポリメラーゼを用いてATPを付加した。付加されたRNAは,次に,実質的にハン(Han)(1987年)が記載した方法により,オリゴdTプライマーアダプターを用いて,逆転写酵素によりcDNAに逆転写された。ただし,プライマー−アダプターの成分および配列は次のとおりであった(SP6プロモーター:配列番号15)。
(Stuffer) AATTC
NotI GCGGCCGC
SP6 プロモーター CATACGATTTAGGTGACACTATAGAA
プライマー T 15
得られたcDNAは,次の2種のプライマーを用いて,PCRによる増幅を行った:
プライマー 配列
JH32(30mer) ATAGCGGCCGCCCTCGATTGCGAGAT
CTAC (配列番号16)
JH11(20mer) AATTCGGGCGGCCGCCATACGA (配列番号
17)
JH32プライマーは,cDNA中の目標領域の5’末端にハイブリダイズ可能な20個のヌクレオチオドを有する配列を含んでおり,推定Tmは66℃であった。JH11は,オリゴdTプライマーアダプターの一部に由来する。つまり,cDNAの3’末端に特異的であり,Tmが64℃である。両プライマーは,増幅されたHCV cDNAのその後のクローニングに使用するために,その5’末端に,制限酵素NotIの認識部位を有するように設計された。
PCRKit)(N801−0043またはN801−0055)に入っている。PCR反応は,パーキンエルマーのシータスDNAサーマルサイクラー中で35サイクルにわたり行った。各サイクルは,94℃における1.5分間の変性工程と,60℃における2分間のアニーリング工程と,72℃における3分間のプライマー延伸工程とからなる。このPCR産物について,クローン15eの3’末端領域の配列に基づく配列の30ヌクレオチドのプローブJH34を用いて,サザンブロット分析を行なった。JH34の配列は次のとおりである(配列番号18):
5’ CTT GAT CTA CCT CCA ATC ATT CAA AGA CTC3’
HCV cDNAにより検出されたPCR産物のサイズ範囲は,約50から約400塩基対であった。
HCV cDNA配列は,上で述べた種々のHCV cDNAライブラリーに由来する一連の重複したクローンから集積されている。この配列において,クローンb114a,18g,ag30a,CA205a,CA290a,CA216a,pi14a,CA1
67b,CA156e,CA84a,およびCA59aから得られた集積HCV cDNA配列は,欧州特許出願公開第318,216号に開示されている集積HCV cDNA配列の上流にあり,これは図18〜図26に示されている。クローンb5aおよび16jh由来の集積HCV cDNA配列は,欧州特許出願公開第318,216号に開示されている集積HCV cDNA配列の下流にある。
融合ポリペプチドであるC100−3(HCV c100−3もしくはc100−3とも呼ばれる)は,N末端付近にスーパーオキサイドジスムターゼ(SOD),そしてC末端付近のフレーム内にC100HCVポリペプチドを有する。酵母での発現によるポリペプチド調製方法,および宿主酵母細胞抽出物の不溶性画分の分別抽出は,欧州特許出願公開第318,216号に記載されている。この融合ポリペプチドを調製する別の方法を,次に示す。この方法では,アセトンを用いて抗原を粗製の細胞溶解産物から沈澱させ,次いで,アセトンにより沈澱した抗原をイオン交換クロマトグラフィーにかけ,さらにゲル濾過により精製する。
え,生存細胞は,明るい色に見える。破壊された細胞の割合(%)を算出する。
DTT,500mM NaCl),次いで,緩衝液C(50mM グリシン,pH10.0,1mM DTT)に懸濁することにより洗浄される。不溶性物質は,遠心分離により回収され,SDSを含む緩衝液Cに懸濁することにより溶解する。抽出溶液は,β−メルカプトエタノール存在下で加熱され,そして,限外濾過により濃縮され得る。抽出物中のHCV c100−3は,冷アセトンにより沈澱する。必要に応じて,この沈澱物は,約−15℃またはそれ以下の温度で保存され得る。
エセリヒア・コリー(E.coli)で発現するポリペプチド
HCVゲノムORFにわたる数多くのHCV cDNA中にコードされるポリペプチドは,E.coliで発現され,NANBHを有する種々の個体から得られた血清を用いてその抗原性が試験された。クローン化されたHCV cDNAを含む発現ベクターは,pSODcf1から構築された(スタイマー(Steimer)ら,1986年)。正確なリーディングフレームが得られていることを確認する目的で,3種の異なる発現ベクターpcf1AB,pcf1CD,およびpcf1EFを,次の方法で調製した。つまり,3種のリンカーAB,CD,およびEFのいずれかと,ベクターpSODcf1をEcoRIおよびBamHIにより完全に切断してアルカリフォスファターゼ処理することにより得られるBamHI−EcoRI断片とを結合させることにより,調製した。これらのリンカーは,6種のオリゴマー,A,B,C,D,E,およびFから調製された。各オリゴマーは,その相補的オリゴマーとアニールする前に,ATP存在下でキナーゼ処理することによりリン酸化された。この合成リンカーの配列は次のとおりである。
名称 DNA配列 (5’から3’へ)
A GATC CTG AAT TCC TGA TAA (配列番号19)
B GAC TTA AGG ACT ATT TTA A (配列番号20)
C GATC CGA ATT CTG TGA TAA (配列番号21)
D GCT TAA GAC ACT ATT TTA A (配列番号22)
E GATC CTG GAA TTC TGA TAA (配列番号23)
F GAC CTT AAG ACT ATT TTA A (配列番号24)
3種のリンカーにおいては,それぞれもとのEcoRI部位がなくなり,リンカー内ではあるが異なるリーディングフレーム内に新しいEcoRI 部位が形成されている。従って,これらのクローンから単離されたHCV cDNA EcoRI断片は,発現ベクター内に挿入されたときには,3つの異なるリーディングフレーム内にあった。指定されたλgt11クローン中のHCV cDNA断片は,EcoRI で切断することにより切り出され,各断片はpcf1AB,pcf1CD,およびpcf1EFに挿入された。次に,これらの発現構築物は,D1210 E.coli細胞内に導入され,その形質転換物をクローン化し,各クローン由来の組換え細菌は,IPTG存在下で増殖させることにより融合ポリペプチドを発現するように誘導された。
検出されたという点で,非常に免疫原性であった。これらのポリペプチドをコードするクローン,および推定HCVポリタンパク中のこのポリペプチドの位置(アミノ酸番号は,推定開始コドンから数える)は次のとおりである:クローン5−1−1,アミノ酸1694−1735;クローンC100,アミノ酸1569−1931;クローン33c,アミノ酸1192−1457;クローンCA279a,アミノ酸1−84;およびクローンCA290a,アミノ酸9−177。推定HCVポリタンパク中の免疫原性ポリペプチドの位置は,すぐ後で示す。
NANBH 患者の血清との反応性が確認されたポリペプチドをコードするクローン
クローン HCV ポリタンパク中の位置
(推定開始メチオニンから数えたアミノ酸番号)
CA279a 1−84
CA74a 437−582
13i 511−690
CA290a 9−177
33c 1192−1457
40b 1266−1428
5−1−1 1694−1735
81 1689−1805
33b 1916−2021
25c 1949−2124
14c 2054−2223
8f 2200−3325
33f 2287−2385
33g 2348−2464
39c 2371−2502
15e 2796−2886
C100 1569−1931
試験した種々のクローン内に,コードされたポリペプチドの抗原性についての結果から,有効な検出および免疫化系は,HCVポリペプチド/エピトープのパネルを含み得ることが示唆される。
3つの異なるリーディングフレームにHCVcDNAを挿入し得る3つの異なる酵母発現ベクターが構築される。これらのベクターの1つであるpAB24C100−3 の構築は,欧州特許出願公開第318,216号に記載されている。以下の研究においては,E.coli発現産物を用いた抗原性マッピングの研究における前述の表のクローン由来のHCV cDNAを,C100HCV cDNAの代わりに用いる。他のベクターの構築では,上記E.coliの研究に記載されたアダプターが,次のアダプターのうちの1つに置き換えられる:
アダプター1
ATT TTG AAT TCC TAA TGA G (配列番号25)
AC TTA AGG ATT ACT CAG CT (配列番号26)
アダプター2
AAT TTG GAA TTC TAA TGA G (配列番号27)
AC CTT AAG ATT ACT CAG CT (配列番号28)
挿入されたHCV cDNAは,ベクターにより形質転換された酵母において,融合ポリ
ペプチドC100−3の発現について上述したのと同様の発現条件により発現する。得られたポリペプチドは,E.coliで発現されるHCV cDNA内にコードされた免疫原性ポリペプチドのスクリーニングについて上述した,NANBH 個体由来の血清を用いてスクリーニングされる。
HCVポリタンパクセグメントの疎水性プロファイルを,典型的なフラビウイルスである西ナイルウイルス(West Nile Virus)のそれと比較した。西ナイルウイルスポリタンパクのポリペプチド配列は,このウイルスの非構造タンパクをコードする既知のポリヌクレオチド配列から推測された。HCVポリタンパク配列は,重複するcDNAクローン配列から推測された。このプロファイルは,与えられたアミノ酸残基周辺の平均的な疎水性を調べるために,7個のアミノ酸(問題のアミノ酸,およびその両側に各3残基)からなる長さのウインドーを使用する抗原プログラムを用いて決定された。各アミノ酸残基の反応疎水性(reactive hydrophobicity)を与えるパラメーターは,カイトおよびドリトル(Kyte and Doolittle)(1982年)に示されている。図38〜図42は,この2つのポリタンパクの疎水性プロファイルを示す。西ナイルウイルスの非構造タンパク,ns1からns5に対応する部分をこの図に示す。この図からわかるように,HCVポリタンパクおよび西ナイルウイルスポリタンパクのプロファイルは,全体として類似している。
図27〜図36に示すHCV cDNAのセンス鎖の配列は,欧州特許出願公開第318,216号に記載された種々のクローンおよび前述のクローンにおける重複HCV cDNAから推定された。HCVゲノムが,ポリタンパクをコードする1つの長い連続したORFを主に含んでいることは,この配列から推測することできる。この配列において,番号1のヌクレオチドは,開始METコドンの第1ヌクレオチドに対応し,負の番号は,ヌクレオチドが5’方向(上流)にそれだけの距離で存在することを示し,正の番号は,ヌクレオチドが3’方向(下流)にそれだけの距離で存在することを示す。この複合配列は,HCV cDNAの「センス」鎖を示す。
推定ドメイン およその境界
(アミノ酸番号)
「C」(ヌクレオカプシドタンパク) 1−120
「E」(ビリオンエンベロープタンパク 120−400
(S)および推定のマトリックス(M)
タンパク)
「NS1」(補体結合抗原?) 400−660
「NS2」(機能不明) 660−1050
「NS3」(プロテアーゼ?) 1050−1640
「NS4」(機能不明) 1640−2000
「NS5」(ポリメラーゼ) 2000−?末端
しかし,この疎水性プロファイル(後述する)が,特にNS2の上流領域に関して,HCVがフラビウイルスモデルと異なることを示しているのは注目すべきである。さらに,示された境界は,推定ポリペプチド間の正確な境界を示すものではない。
図18〜図26に示すHCV cDNA配列にコードされる推定ポリタンパクの,親水性/疎水性プロファイルおよび抗原指数(antigenicindex)は,コンピューター解析により決定された。親水性/疎水性についてのプログラムは上述のとおりである。抗原指数は次の基準をもとにしたコンピュータープログラムにより決定される:1)表面抗原である確率(surface probability);2)2つの異なる方法によるα−ヘリックスを有するか否かの予測;3)2つの異なる方法によるβ−シート領域を有するか否かの予測;4)2つの異なる方法によるU字形折り返し構造を有するか否かの予測;5)親水性/疎水性;および可撓性。コンピューター解析により得られたプロファイルの記録を図43〜図48に示す。親水性プロファイルでは,横軸より上側への片寄りが親水性を示し,横軸より下側への片寄りが疎水性を示す。ポリペプチド領域が抗原性である可能性は,親水性および/または抗原性プロファイルにおいて横軸より上側への片寄りがある場合に,通常,増加すると考えられている。しかし,これらのプロファイルは,ポリペプチドの免疫原性の強さを必ずしも示すものではないことを注意すべきである。
HCV cDNAセンス鎖内にコードされた推定ポリタンパクのアミノ酸配列を,フラビウイルスのいくつかのメンバーの既知のアミノ酸配列と比較した。この比較によると,相同性は少ないが,相同性が見い出された領域から判断して,おそらくこの相同性は有意である。この保持された共直線性領域を図49に示す。配列の下に記されたアミノ酸番号は,推定HCVポリタンパクの番号である(図27〜図36参照)。
にブダペスト条約に基づいて寄託され,次の受託番号が付与されている。
HCV cDNAライブラリー 40394 1987年12月1日
クローン81 40388 1987年11月17日
クローン91 40389 1987年11月17日
クローン1−2 40390 1987年11月17日
クローン5−1−1 40391 1987年11月18日
クローン12f 40514 1988年11月10日
クローン35f 40511 1988年11月10日
クローン15e 40513 1988年11月10日
クローンK9−1 40512 1988年11月10日
JSC 308 20879 1988年5月5日
pS356 67683 1988年4月29日
さらに,次の寄託が1989年5月11日になされた。
D1210(Cf1/5−1−1) EF 67967
D1210(Cf1/81) EF 67968
D1210(Cf1/CA74a) EF 67969
D1210(Cf1/35f) AB 67970
D1210(Cf1/279a) EF 67971
D1210 (Cf1/C36) CD 67972
D1210(CF1/13i) AB 67973
D1210(Cf1/C33b) EF 67974
D1210(Cf1/CA290a) AB 67975
HB101(AB24/C100 #3R) 67976
以下のD1210株の誘導株は,1989年5月3日に寄託された。
pCF1CS/C8f 67956
pCF1AB/C12f 67952
pCF1EF/14c 67949
pCF1EF/15e 67954
pCF1AB/C25c 67958
pCF1EF/C33c 67953
pCF1EF/C33f 67950
pCF1CD/33g 67951
pCF1CD/C39c 67955
pCF1EF/C40b 67957
pCF1EF/CA167b 67959
以下の菌株は,1989年5月12日に寄託された。
λgt11(C35) 40603
λgt10(β−5a) 40602
D1210(C40b) 67980
D1210(M16) 67981
本出願が米国特許として許可され発行されると,これら寄託物を利用することに関する制限はすべて最終的に取り除かれる。そして上記命名された寄託物は,米国特許法施行規則
1.14および米国特許法1.22により,上記出願が係属している間に特許商標庁長官によって権利を与えられた者が,入手可能である。さらに,その寄託物は,寄託日から30年間,あるいは寄託物の最終分譲請求から5年間;あるいは,米国特許の有効期間のいずれか長い方の期間にわたって,維持される。
本発明は,ここに開示された種々の事柄について,多くの産業上の用途があり、そのうちのいくつかは以下のとおりである。HCV cDNAは,試料中のHCV核酸を検出するためのプローブの設計に使用され得る。cDNA由来のプローブは,例えば化学的な合成反応におけるHCV核酸の検出に使用され得る。それらはまた,細胞培養系および動物モデル系におけるウイルスの複製を阻害する薬剤の効果を判定するために,抗ウイウルス剤についてのスクリーニングプログラムにも使用され得る。HCVポリヌクレオチドプローブはまた,ヒトにおけるウイルス核酸を検出するのに有用であり,従ってヒトにおけるHCV感染の診断の基準として使用され得る。
(配列番号1)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
GAA CGT TGCGAT CTG GAA GAC AGG GAC AGG 30
(配列番号2)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
TAT CAG TTATGC CAA CGG AAG CGG CCC CGA 30
(配列番号3)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
CTG GTT AGCAGG GCT TTT CTA TCA CCA CAA 30
(配列番号4)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
AAG GTC CTGGTA GTG CTG CTG CTA TTT GCC 30
(配列番号5)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
ACT GGA CGACGC AAG GTT GCA ATT GCT CTA 30
(配列番号6)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
TTC GAC GTCACA TCG ATC TGC TTG TCG GGA 30
(配列番号7)
配列の長さ:15
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
GGT GAC GTGGGT TTC 15
(配列番号8)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
GGC TTT ACCACG TCA CCA ATG ATT GCC CTA 30
(配列番号9)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA
配列
TTT GGG TAAGGT CAT CGA TAC CCT TAC GTG 30
(配列番号10)
配列の長さ:15
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
GAA GCC GCA CGTAAG 15
(配列番号11)
配列の長さ:27
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
CCG GCG TAGGTC GCG CAA TTT GGG TAA 27
(配列番号12)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
TCA GAT CGTTGG TGG AGT TTA CTT GTT GCC 30
(配列番号13)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
CCA TAG TGGTCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA 30
(配列番号14)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
ATT GCG AGATCT ACG GGG CCT GCT ACT CCA 30
(配列番号15)
配列の長さ:26
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
CATACGATTTAGGTGACACT ATAGAA 26
(配列番号16)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
ATAGCGGCCGCCCTCGATTG CGAGATCTAC 30
(配列番号17)
配列の長さ:22
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
AATTCGGGCGGCCGCCATAC GA 22
(配列番号18)
配列の長さ:30
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
CTT GAT CTACCT CCA ATC ATT CAA AGA CTC 30
(配列番号19)
配列の長さ:19
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
GATC CTG AAT TCC TGA TAA 19
(配列番号20)
配列の長さ:19
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
GAC TTA AGG ACT ATT TTA A 19
(配列番号21)
配列の長さ:19
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
GATC CGA ATT CTG TGA TAA 19
(配列番号22)
配列の長さ:19
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
GCT TAA GAC ACT ATT TTA A 19
(配列番号23)
配列の長さ:19
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
GATC CTG GAA TTC TGA TAA 19
(配列番号24)
配列の長さ:19
配列の型:核酸
鎖の数:一本鎖
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
GAC CTT AAG ACT ATT TTA A 19
(配列番号25)
配列の長さ:19
配列の型:核酸
鎖の数:両形態
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
ATT TTG AATTCC TAA TGA G 19
(配列番号26)
配列の長さ:19
配列の型:核酸
鎖の数:両形態
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
TC GAC TCA TTAGGA ATT CA 19
(配列番号27)
配列の長さ:19
配列の型:核酸
鎖の数:両形態
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
AAT TTG GAATTC TAA TGA G 19
(配列番号28)
配列の長さ:19
配列の型:核酸
鎖の数:両形態
トポロジー:直鎖状
配列の種類:他の核酸 合成DNA配列
TC GAC TCA TTAGAA TTC CA 19
Claims (1)
- 少なくとも8個のアミノ酸の連続する配列からなるポリペプチド中の部位に免疫学的に結合する、抗C型肝炎ウイルス(HCV)抗体であって、
ここで、該部位は、HCVに対する抗体によって結合され得、そして該少なくとも8個のアミノ酸の連続する配列は、以下のアミノ酸配列:
中に1または数個の欠失、挿入、または置換を有するアミノ酸配列から得られる、抗体。
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EP0416725A3 (en) * | 1989-07-14 | 1991-03-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Blood-borne non-a, non-b hepatitis specific protein, dna encoding it, and process for its production |
US5372928A (en) * | 1989-09-15 | 1994-12-13 | Chiron Corporation | Hepatitis C virus isolates |
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US5308750A (en) * | 1989-12-22 | 1994-05-03 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies to putative HCV E2/NS1 proteins and methods for using same |
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KR940000755B1 (ko) * | 1990-02-16 | 1994-01-29 | 유나이티드 바이오메디칼 인코오포레이티드 | Hcv에 대한 항체 검출, hcv 감염의 진단 및 백신으로서의 그 예방에 특히 적합한 합성 펩티드 |
US5582968A (en) * | 1990-02-16 | 1996-12-10 | United Biomedical, Inc. | Branched hybrid and cluster peptides effective in diagnosing and detecting non-A, non-B hepatitis |
US5747239A (en) * | 1990-02-16 | 1998-05-05 | United Biomedical, Inc. | Synthetic peptides specific for the detection of antibodies to HCV, diagnosis of HCV infection and preventions thereof as vaccines |
US5106726A (en) * | 1990-02-16 | 1992-04-21 | United Biomedical, Inc. | Synthetic peptides specific for the detection of antibodies to HCV |
UA41266C2 (uk) † | 1990-04-04 | 2001-09-17 | Чірон Корпорейшн | Комбінація послідовностей епітопів вірусу гепатиту с (hcv), спосіб виявлення антитіл до вірусу гепатиту с (hcv), набір для виконання аналізу при виявленні антитіл до антигену гепатиту с (hcv) |
CA2079105C (en) * | 1990-04-04 | 2000-06-13 | Michael Houghton | Hepatitis c virus protease |
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JP3050395B2 (ja) * | 1990-06-12 | 2000-06-12 | 国立感染症研究所長 | C型肝炎ウイルス抗原ポリペプチド、その産生方法および抗体の検出方法 |
CA2044296A1 (en) * | 1990-06-12 | 1991-12-13 | Hiroaki Okamoto | Oligonucleotide primers, and their application for high-fidelity detection of non-a, non-b hepatitis virus |
EP0464287A1 (en) * | 1990-06-25 | 1992-01-08 | The Research Foundation for Microbial Diseases of Osaka University | Non-A, non-B hepatitis virus genomic cDNA and antigen polypeptide |
NZ238681A (en) * | 1990-06-25 | 1992-03-26 | Univ Osaka Res Found | Non-a, non-b hepatitis virus particles and their production |
US5747339A (en) | 1990-06-25 | 1998-05-05 | Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka | Non-A, non-B hepatitis virus genomic CDNA and antigen polypeptide |
WO1992000328A1 (en) * | 1990-06-30 | 1992-01-09 | Akzo N.V. | Non-a non-b sequences |
EP0468657A3 (en) * | 1990-07-09 | 1992-02-05 | Tonen Corporation | Non-a non b hepatitis-specific antigen and its use in hepatitus diagnosis |
DK0469348T3 (da) * | 1990-07-11 | 1997-04-01 | Shionogi & Co | cDNA-sekvens og detektering af hepatitis C-virus |
CA2047792C (en) * | 1990-07-26 | 2002-07-02 | Chang Y. Wang | Synthetic peptides specific for the detection of antibodies to hcv, diagnosis of hcv infection and prevention thereof as vaccines |
EP0543924B1 (en) * | 1990-08-10 | 1997-06-18 | Chiron Corporation | Nanbv diagnostics: polynucleotides useful for screening for hepatitis c virus |
JP3114731B2 (ja) * | 1990-08-14 | 2000-12-04 | 国立感染症研究所長 | C型肝炎ウイルス抗体検出用ペプチド抗原及びその使用方法 |
US6172189B1 (en) * | 1990-08-24 | 2001-01-09 | Abbott Laboratories | Hepatitis C assay utilizing recombinant antigens |
CA2049679C (en) * | 1990-08-24 | 2005-06-21 | Sushil G. Devare | Hepatitis c assay utilizing recombinant antigens |
AU673135B2 (en) * | 1990-08-25 | 1996-10-31 | New York Blood Center, Inc., The | Non-A, non-B hepatitis virus antigen, diagnostic methods and vaccines |
US7863008B2 (en) | 1990-08-25 | 2011-01-04 | Bioprocess Pty Ltd. | Method for detecting NANBV associated seroconversion |
ATE117696T1 (de) * | 1990-10-05 | 1995-02-15 | Akzo Nobel Nv | Mit antikörper gegen hepatitis-virus non-a, non-b immunochemisch reagierende peptide. |
DE59109221D1 (de) * | 1990-11-03 | 2001-11-15 | Dade Behring Marburg Gmbh | HCV-spezifische Peptide, Mittel dazu und ihre Verwendung |
KR930702507A (ko) * | 1990-11-07 | 1993-09-09 | 챨스 엠. 브록 | C형 간염 바이러스에 대한 모노클로날 항체 및 이의 사용 방법 |
US5753430A (en) * | 1990-11-07 | 1998-05-19 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies to hepatitis C virus and method for using same |
JP2945759B2 (ja) | 1990-11-08 | 1999-09-06 | カイロン コーポレイション | C型肝炎ウイルスアシアロ糖タンパク質 |
DK0556292T4 (da) * | 1990-11-08 | 2006-12-27 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Hepatitis C virus asialoglycoproteiner |
DK1471073T3 (da) * | 1990-11-08 | 2009-01-26 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Hepatitis C-virus-asialoglycoproteiner |
US6274148B1 (en) | 1990-11-08 | 2001-08-14 | Chiron Corporation | Hepatitis C virus asialoglycoproteins |
CA2055149A1 (en) * | 1990-11-08 | 1992-05-09 | Hiroaki Okamoto | Non-a, non-b hepatitis virus related antigen, antibody, detection systems, polynucleotides and polypeptides |
KR920703640A (ko) * | 1990-11-29 | 1992-12-18 | 테루카츄 아리마 | 비a비b형 간염 바이러스 항원 단백질 |
EP0488812B1 (en) * | 1990-11-30 | 1999-06-09 | Immuno Japan Inc. | Non-A, non-B hepatitis related nucleic acids, antigens, antibodies and their detection reagents |
US6007982A (en) * | 1990-12-14 | 1999-12-28 | Innogenetics N.V. | Synthetic antigens for the detection of antibodies to hepatitis C virus |
US5910404A (en) | 1990-12-14 | 1999-06-08 | Innogenetics N.V. | Synthetic antigens for the detection of antibodies to hepatitis C virus |
ES2138784T3 (es) * | 1990-12-14 | 2000-01-16 | Innogenetics Nv | Antigenos sinteticos para la deteccion de anticuerpos contra el virus de la hepatitis c. |
DE4041304A1 (de) * | 1990-12-21 | 1992-06-25 | Mikrogen Molekularbiol Entw | Von strukturproteinen des hepatitis c-virus abgeleitete polypeptide, testkits, die diese polypeptide enthalten und impfstoffe gegen infektionen von hepatitis c-viren |
JP3483555B2 (ja) * | 1991-01-31 | 2004-01-06 | アボット・ラボラトリーズ | 推定hcvエンベロープ領域に対するモノクローナル抗体およびその使用方法 |
IE65424B1 (en) * | 1991-03-01 | 1995-10-18 | Akzo Nv | Peptides immunochemically reactive with antibodies directed against hepatitis non-A non-B virus |
JP2655205B2 (ja) * | 1991-03-26 | 1997-09-17 | デイド、インターナショナル、インコーポレイテッド | 非a非b肝炎のアッセイ |
US5574132A (en) * | 1991-04-05 | 1996-11-12 | Biochem Immunosystems Inc. | Peptides and mixtures thereof for detecting antibodies to hepatitis C virus (HCV) |
EP0510952A1 (en) * | 1991-04-26 | 1992-10-28 | Immuno Japan Inc. | Oligonucleotide primers and their application for high-fidelity detection of non-a, non-b hepatitis virus |
ATE252154T1 (de) * | 1991-05-08 | 2003-11-15 | Chiron Corp | Genomische hcv-sequenzen für diagnostik und therapie |
US6190864B1 (en) | 1991-05-08 | 2001-02-20 | Chiron Corporation | HCV genomic sequences for diagnostics and therapeutics |
FR2677372B1 (fr) | 1991-06-06 | 1994-11-10 | Pasteur Institut | Sequences nucleotidiques et peptidiques d'un isolat de virus de l'hepatite c, applications diagnostiques et therapeutiques. |
GB2272443B (en) * | 1991-06-10 | 1995-10-25 | Lucky Ltd | Nucleotide and amino acid sequences of Korean hepatitis C virus |
CA2070952A1 (en) * | 1991-06-11 | 1992-12-12 | Makoto Seki | Gene of hepatitis c virus or fragment thereof, polypeptide encoded by the same |
JP3350729B2 (ja) * | 1991-06-13 | 2002-11-25 | デイド、ベーリング、インコーポレイテッド | 非a非b肝炎のためのイムノアッセイ |
WO1993000365A2 (en) * | 1991-06-24 | 1993-01-07 | Chiron Corporation | Hepatitis c virus (hcv) polypeptides |
IT1249684B (it) * | 1991-07-19 | 1995-03-09 | Sorin Biomedica Spa | Epitopi della proteina env del virus dell'epatite c. |
IT1249685B (it) * | 1991-07-19 | 1995-03-09 | Sorin Biomedica Spa | Medoto per la rivelazione di anticorpi contro il virus dell'epatite c e corredi per la sua realizzazione |
JPH06510188A (ja) * | 1991-08-21 | 1994-11-17 | アボツト・ラボラトリーズ | 推定hcv ns5タンパクに対するモノクローナル抗体およびそれを使用する方法 |
WO1993004087A1 (en) * | 1991-08-21 | 1993-03-04 | Abbott Laboratories | Hepatitis c assay utilizing recombinant antigens to c-100 region |
CA2115926A1 (en) * | 1991-08-21 | 1993-03-04 | Stephen H. Dailey | Hepatitis c assay utilizing recombinant antigens to ns1 |
JPH06510289A (ja) * | 1991-08-21 | 1994-11-17 | アボツト・ラボラトリーズ | Ns5領域由来の組換え抗原を利用したc型肝炎アッセイ |
DK0787807T3 (da) * | 1991-08-27 | 2003-08-11 | Hoffmann La Roche | Primere og prober til detektion af hepatitis C |
US5427909A (en) * | 1991-09-09 | 1995-06-27 | Immuno Japan Inc. | Oligonucleotides and determination system of HCV genotypes |
RU2212899C2 (ru) | 1991-09-13 | 2003-09-27 | Чирон Корпорейшн | Hcv иммунореактивные полипептидные композиции |
WO1993006488A1 (en) * | 1991-09-16 | 1993-04-01 | Genelabs Technologies, Inc. | Peptide based hepatitis c virus immunoassays |
ATE191792T1 (de) † | 1991-09-16 | 2000-04-15 | Abbott Lab | Verfahren zur detektion von hepatitis c |
ZA927243B (en) * | 1991-10-07 | 1994-01-26 | Akzo Nv | Non-A, Non-B peptides |
JP3158177B2 (ja) * | 1991-10-08 | 2001-04-23 | 国立感染症研究所長 | C型肝炎診断薬 |
ZA927837B (en) * | 1991-10-15 | 1994-03-11 | Akzo Nv | Monoclonal antibodiesto hepatitis C virus |
CA2099883A1 (en) * | 1991-11-07 | 1993-05-08 | John A. Kink | Epitope mapping of the c33c region of hcv |
US5763159A (en) | 1991-11-21 | 1998-06-09 | Common Services Agency | Hepatitis-C virus testing |
WO1993011158A2 (en) * | 1991-12-06 | 1993-06-10 | Akzo Nobel N.V. | Non-a, non-b peptides |
US5811246A (en) * | 1991-12-17 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Process for immobilization onto the surfaces of ELISA plates of a compound carrier complex and for immunization |
ES2210235T3 (es) * | 1992-01-31 | 2004-07-01 | Abbott Laboratories | Sistemas de expresion de mamiferos para proteinas de hcv. |
US6709828B1 (en) | 1992-03-06 | 2004-03-23 | N.V. Innogenetics S.A. | Process for the determination of peptides corresponding to immunologically important epitopes and their use in a process for determination of antibodies or biotinylated peptides corresponding to immunologically important epitopes, a process for preparing them and compositions containing them |
BR9305435A (pt) * | 1992-03-06 | 1994-12-27 | Innogenetics Nv | Processo para determinação de peptídeos correspondendo a epítopos imunologicamente importantes e seu uso em um processo para determinação de anticorpos ou peptídeos biotinilados correspondendo a epítopos imunologicamente importantes, processo para preparação dos mesmos e composições contendo os mesmos |
US6667387B1 (en) | 1996-09-30 | 2003-12-23 | N.V. Innogenetics S.A. | HCV core peptides |
US5866139A (en) * | 1992-06-04 | 1999-02-02 | Institut Pasteur | Nucleotide and peptide sequences of a hepatitis C virus isolate, diagnostic and therapeutic applications |
JPH05344899A (ja) * | 1992-06-11 | 1993-12-27 | Kokuritsu Yobou Eisei Kenkyusho | C型肝炎ウイルス外被タンパク質の産生法 |
UA39944C2 (uk) | 1992-07-07 | 2001-07-16 | Чірон Корпорейшн | Спосіб визначення ранньої сероконверсії у ссавця-хазяїна до вірусу гепатиту с і набір для використання в способі |
KR100317509B1 (ko) | 1992-07-16 | 2002-02-20 | 야스모토 토루 | C형간염바이러스를분류하기위한항원성펩티드,이펩티드를포함하는키트및이펩티드를사용하는c형간염바이러스를분류하는방법 |
DE4240980A1 (de) * | 1992-08-07 | 1994-02-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | HCV Peptidantigene und Verfahren zur Bestimmung von HCV |
JPH06311885A (ja) * | 1992-08-25 | 1994-11-08 | Mitsubishi Kasei Corp | C型肝炎ウイルス遺伝子に相補的なアンチセンス化合物 |
EP0662157B1 (en) * | 1992-09-10 | 2001-06-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of hepatitis c virus-associated diseases |
US6423489B1 (en) * | 1992-09-10 | 2002-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases |
WO1994008002A2 (en) * | 1992-09-28 | 1994-04-14 | Chiron Corporation | Methods and compositions for controlling translation of hcv proteins |
US6057093A (en) * | 1992-09-28 | 2000-05-02 | Chiron Corporation | Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins |
WO1994008032A1 (en) * | 1992-09-29 | 1994-04-14 | Cedars-Sinai Medical Center | One step rna and combined one step rna and dna polymerase chain reaction for detection of rare rna or rna and dna |
JP2778886B2 (ja) * | 1992-10-16 | 1998-07-23 | エバーニュー バイオテック インコーポレイティド | C型肝炎ウィルスのコア抗原タンパク質及びそれを用いての診断方法及びキット |
JPH06153959A (ja) * | 1992-10-16 | 1994-06-03 | Evernew Biotec Inc | C型肝炎ウィルスの非構造タンパク質及びそれを用いての診断方法及びキット |
US6153378A (en) * | 1992-10-16 | 2000-11-28 | Bionova Corporation | Diagnosis of, and vaccination against, a positive stranded RNA virus using an isolated, unprocessed polypeptide encoded by a substantially complete genome of such virus |
AU6769594A (en) * | 1993-04-22 | 1994-11-08 | Genelabs Technologies, Inc. | Hepatitis c virus immunodiagnostic antigens and antibodies |
ATE281647T1 (de) | 1993-05-10 | 2004-11-15 | Chiron Corp | Verfahren zur typisierung von hepatitis c viren und dafür zu verwendende reagenzien |
JPH08510240A (ja) | 1993-05-12 | 1996-10-29 | カイロン コーポレイション | C型肝炎ウイルスe2/ns1領域の保存モチーフ |
US5610009A (en) * | 1994-01-28 | 1997-03-11 | Abbott Laboratories | Mammalian expression systems for hepatitis C virus envelope genes |
US5709995A (en) * | 1994-03-17 | 1998-01-20 | The Scripps Research Institute | Hepatitis C virus-derived peptides capable of inducing cytotoxic T lymphocyte responses |
JPH10504098A (ja) * | 1994-05-09 | 1998-04-14 | アボツト・ラボラトリーズ | イムノアッセイの特異性の改良に有用な方法及び試薬 |
US6511812B1 (en) | 1994-05-09 | 2003-01-28 | Abbott Laboratories | Method and test kit for use in improving immunoassay specificity |
WO1995030746A1 (en) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | The General Hospital Corporation | Antisense inhibition of hepatitis c virus |
JP3217600B2 (ja) | 1994-07-12 | 2001-10-09 | 株式会社先端生命科学研究所 | 非a非b型肝炎ウイルス関連抗原のイムノアッセイ、それに使用するモノクローナル抗体、およびこの抗体を産生するハイブリドーマ |
US6150134A (en) * | 1994-07-29 | 2000-11-21 | Innogenetics, N.V. | Purified hepatitis C virus envelope proteins for diagnostic and therapeutic use |
DE69534296T2 (de) | 1994-07-29 | 2006-04-27 | Chiron Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Emeryville | Sezernierter E1/E2-Komplex des Hepatitis C-Virus, des aus C-terminal verkürzten Polypeptiden E1 und E2 erhalten ist |
PT773957E (pt) * | 1994-07-29 | 2005-11-30 | Chiron Corp | Polipeptidos truncados e1 e e2 de hepatite c inovadores, e metodos de obtencao dos mesmos |
DE4428705A1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Rekombinantes Antigen aus der NS3-Region des Hepatitis C Virus |
US6235888B1 (en) * | 1994-10-05 | 2001-05-22 | The General Hospital Corporation | Hepatitis C virus vaccine |
JPH10507643A (ja) † | 1994-10-21 | 1998-07-28 | イノジェネティックス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | C型肝炎ウイルス遺伝子型の新規配列、ならびにそれらの予防薬、治療薬および診断薬としての使用 |
ES2168456T3 (es) * | 1995-01-16 | 2002-06-16 | North Sydney Area Health Serv | Peptidos que afectan a los linfocitos t. |
KR970010787A (ko) * | 1995-08-14 | 1997-03-27 | 성재갑 | B형 간염 바이러스 표면항원과 c형 간염 바이러스 외피 단백질의 융합 단백질 및 이를 포함하는 혼합 백신 |
US6127116A (en) * | 1995-08-29 | 2000-10-03 | Washington University | Functional DNA clone for hepatitis C virus (HCV) and uses thereof |
GB9517926D0 (en) | 1995-09-01 | 1995-11-01 | Biocine Spa | Binding protein |
US5837442A (en) | 1995-11-29 | 1998-11-17 | Roche Molecular Systems, Inc. | Oligonucleotide primers for amplifying HCV nucleic acid |
US5851759A (en) * | 1996-04-19 | 1998-12-22 | Chiron Corporation | Heteroduplex tracking assay (HTA) for genotyping HCV |
IT1284635B1 (it) * | 1996-04-24 | 1998-05-21 | Clonit Spa | Metodo per la rivelazione di acidi nucleici amplificati e kit per il suo uso. |
JP3715027B2 (ja) | 1996-05-07 | 2005-11-09 | シスメックス株式会社 | C型肝炎ウイルス感染症診断薬 |
US7049428B1 (en) | 1998-03-04 | 2006-05-23 | Washington University | HCV variants |
US7338759B1 (en) | 1997-03-04 | 2008-03-04 | Washington University | HCV variants |
FR2760458B1 (fr) | 1997-03-05 | 1999-04-23 | Bio Merieux | Peptide structural antigenique, composes antigenique et immunogene et utilisations dans la detection, la prevention et le traitement d'une infection par le vhc |
ES2328536T3 (es) | 1997-05-06 | 2009-11-13 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Produccion intracelular de polipeptido e2 truncado de la hepatitis c. |
JP4198882B2 (ja) | 1997-10-06 | 2008-12-17 | カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | C型肝炎レセプタータンパク質cd81 |
ATE481108T1 (de) | 1999-02-26 | 2010-10-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Verwendung von bioadhaesiven und adjuvantien für die mukosale anwendung von antigenen |
EP1574210B1 (en) | 1999-02-26 | 2016-04-06 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Microemulsions with adsorbed macromolecules |
US7196066B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-03-27 | Powderject Vaccines, Inc. | DNA-vaccines based on constructs derived from the genomes of human and animal pathogens |
GB9927320D0 (en) * | 1999-11-18 | 2000-01-12 | Chiron Spa | Exosome separation |
BRPI0111731C1 (pt) | 2000-06-15 | 2021-07-27 | Chiron Corp | suporte sólido de imunoensaio, métodos de detecção de infecção pelo vírus da hepatite c (hcv) em uma amostra biológica, e de produção de um suporte sólido de imunoensaio, e, kit de teste de imunodiagnóstico |
EP1178116A1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-02-06 | Hybrigenics S.A. | Sid nucleic acids and polypeptides selected from a pathogenic strain of hepatitis C virus and applications thereof |
US6858590B2 (en) | 2000-08-17 | 2005-02-22 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
US7022830B2 (en) | 2000-08-17 | 2006-04-04 | Tripep Ab | Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene |
AU2001290178A1 (en) | 2000-08-17 | 2002-02-25 | Tripep Ab | A hepatitis c virus non-structural ns3/4a fusion gene |
US6680059B2 (en) | 2000-08-29 | 2004-01-20 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
EP1399183B1 (en) | 2001-05-31 | 2010-06-30 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Chimeric alphavirus replicon particles |
US7196183B2 (en) | 2001-08-31 | 2007-03-27 | Innogenetics N.V. | Hepatitis C virus genotype, and its use as prophylactic, therapeutic and diagnostic agent |
AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
US7049060B2 (en) * | 2001-11-05 | 2006-05-23 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | HCV anti-core monoclonal antibodies |
US7501134B2 (en) | 2002-02-20 | 2009-03-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules |
US7598421B2 (en) | 2002-05-08 | 2009-10-06 | Ucl Biomedica Plc | Materials for the delivery of biologically-active material to cells |
FR2839555B1 (fr) * | 2002-05-10 | 2007-07-27 | Bio Rad Pasteur | Procede de detection simultanee d'un antigene et d'un anticorps d'un microorganisme infectieux |
FR2839722A1 (fr) | 2002-05-17 | 2003-11-21 | Bio Merieux | Nouvelles compositions peptidiques et leur utilisation notamment dans la preparation de compositions pharmaceutiques actives contre le virus de l'hepatite c |
ATE410693T1 (de) | 2002-09-09 | 2008-10-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Hcv-test |
EP2977470B1 (en) | 2002-10-16 | 2018-01-03 | Gen-Probe Incorporated | Compositions and methods for detecting west nile virus |
US7927840B2 (en) | 2006-09-11 | 2011-04-19 | Gen Probe Incorporated | Method for detecting West Nile Virus nucleic acids in the 3′ non-coding region |
JP2006520746A (ja) | 2002-12-27 | 2006-09-14 | カイロン コーポレイション | リン脂質を含む免疫原性組成物 |
KR101192652B1 (ko) | 2003-02-06 | 2012-10-19 | 앤저 테라퓨틱스 인코퍼레이티드 | 비포식 세포로의 침투가 약화된 리스테리아, 리스테리아를 포함하는 백신, 및 그것의 사용방법 |
EP1592442A2 (en) | 2003-02-06 | 2005-11-09 | Cerus Corporation | Modified free-living microbes, vaccine compositions and methods of use thereof |
US7695725B2 (en) | 2003-02-06 | 2010-04-13 | Aduro Biotech | Modified free-living microbes, vaccine compositions and methods of use thereof |
US7731967B2 (en) | 2003-04-30 | 2010-06-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Compositions for inducing immune responses |
US8124747B2 (en) | 2003-08-29 | 2012-02-28 | Innogenetics | HCV clade and prototype sequences thereof |
WO2006070028A1 (es) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Berthet Francois Xavier | Composiciones y procedimientos para detectar infección patógena |
US7842289B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-11-30 | Aduro Biotech | Recombinant nucleic acid molecules, expression cassettes, and bacteria, and methods of use thereof |
EP2612679A1 (en) | 2004-07-29 | 2013-07-10 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae |
WO2006033768A2 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-30 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Hcv multiple epitope fusion antigens with modified proteolytic cleavage sites and uses thereof |
US7381705B2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-06-03 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Inhibitors of hepatitis C virus |
EP1888751A2 (en) | 2005-05-25 | 2008-02-20 | Tripep Ab | A hepatitis c virus non-structural ns3/4a fusion gene |
CN101641334B (zh) | 2007-03-20 | 2012-02-15 | 泰尔茂株式会社 | 氧化显色化合物或其盐及其制备方法、以及试剂组合物及使用其的试验用具 |
EP2185195A2 (en) | 2007-08-16 | 2010-05-19 | Tripep Ab | Immunogen platform |
US20090214593A1 (en) | 2007-08-16 | 2009-08-27 | Tripep Ab | Immunogen platform |
AU2008335457B2 (en) | 2007-12-07 | 2015-04-16 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Compositions for inducing immune responses |
AU2009249273A1 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Aduro Biotech | Compositions comprising PrfA*mutant listeria and methods of use thereof |
CN102427828A (zh) | 2009-03-09 | 2012-04-25 | 威廉·亨利 | 含具有信号肽的细菌毒素作为载体的半抗原-载体缀合物和它们在免疫原性组合物中的用途 |
WO2011005799A2 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Novartis Ag | Self replicating rna molecules and uses thereof |
WO2012006380A2 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Cationic oil-in-water emulsions |
WO2013006834A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Oil-in-water emulsions that contain nucleic acids |
JP6120839B2 (ja) | 2011-07-06 | 2017-04-26 | ノバルティス アーゲー | カチオン性水中油型エマルジョン |
EP2768530A1 (en) | 2011-10-11 | 2014-08-27 | Novartis AG | Recombinant self-replicating polycistronic rna molecules |
WO2014183109A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for simultaneous detection of hcv antigen/antibody |
RU2568872C1 (ru) * | 2014-10-15 | 2015-11-20 | Игорь Геннадьевич Сивов | Лекарственное средство для лечения вирусного гепатита с |
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ES2832335T3 (es) | 2015-03-27 | 2021-06-10 | Ortho Clinical Diagnostics Inc | Polipéptidos NS4A/NS3 modificado del VHC y usos de los mismos |
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Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4542016A (en) * | 1981-03-27 | 1985-09-17 | Institut Merieux | Non-a non-b hepatitis surface antigen useful for the preparation of vaccines and methods of use |
US4702909A (en) * | 1982-05-05 | 1987-10-27 | Louisiana State University A & M | Non-A, non-B hepatitis antigen, antigen compositions, vaccine and diagnostic reagent |
US4870026A (en) * | 1982-09-16 | 1989-09-26 | The General Hospital Corporation | Non-A, non-B. hepatitis, virus, methods of identification purification, characterization, diagnosis and immunization |
US5032511A (en) * | 1987-03-31 | 1991-07-16 | Mitsubishi Kasei Corporation | DNA fragments coding for antigens specific to non-A non-B hepatitis, expression vectors containing said DNA fragments, transformants and process for producing said antigens |
AU624105B2 (en) * | 1987-11-18 | 1992-06-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Nanbv diagnostics and vaccines |
ES2012739T5 (es) * | 1987-11-18 | 2001-12-01 | Chiron Corp | Diagnosticos para nanbv. |
AU3748489A (en) * | 1988-06-17 | 1990-01-12 | Genelabs Incorporated | Enterically transmitted non-a/non-b hepatitis viral agent |
JPH04501203A (ja) * | 1988-07-06 | 1992-03-05 | ジェネラブズ インコーポレイティド | 後―輸血性,非―a,非―b型肝炎ウィルス及び抗原 |
JP2696116B2 (ja) * | 1988-09-30 | 1998-01-14 | 財団法人阪大微生物病研究会 | 非a非b肝炎患者の血清と抗原抗体反応するペプチド、及び該ペプチドをコードするdna |
WO1990011089A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-10-04 | Chiron Corporation | Nanbv diagnostics and vaccines |
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