JP2003531913A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式(Ｉ)：
【化１】
[式中、Ｘは、塩素または臭素；
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＨ；および
Ｒは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、もしくはＲ'ＣＯ−、Ｒ'ＮＨＣＯ−、Ｒ'ＳＯ２−またはＲ'ＮＨＳＯ２−（ここで、Ｒ'は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）；もしくはＲ−Ｑはともに、塩素である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】 式(Ｉ)：
【化２】
[式中、Ｘは、塩素または臭素；
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＨ；および
Ｒは、水素、Ｃ １−６ アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、もしくはＲ'ＣＯ−、Ｒ'ＮＨＣＯ−、Ｒ'ＳＯ２−またはＲ'ＮＨＳＯ２−（ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ １−６ アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】 Ｘが、塩素である請求項２記載の化合物。
【請求項４】 Ｑが、Ｏである請求項３記載の化合物。
【請求項５】 Ｒが、Ｒ'ＣＯ−、Ｒ'ＮＨＣＯ−、Ｒ'ＳＯ２−またはＲ'ＮＨＳＯ２−（ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ １−６ アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）である請求項４記載の化合物。
【請求項６】 Ｒが、Ｒ'ＳＯ ２ −である請求項５記載の化合物。
【請求項７】 Ｒが、ベンゼンスルホニル、パラ−ブロモベンゼンスルホニル、パラ−ニトロベンゼンスルホニル、パラ−トルエンスルホニルまたはメタンスルホニルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】 ２−(パラ−ブロモベンゼンスルホニル)エチル Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス(２−クロロエチル)ホスホロジアミデートである請求項７記載の化合物。
【請求項９】 Ｒが、水素、Ｃ １−６ アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項４記載の化合物。
【請求項１０】 Ｒが、水素、メチルまたはベンジルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】 ２−ヒドロキシエチル Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス(２−クロロエチル)ホスホロジアミデートである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】 Ｑが、ＮＨである請求項３記載の化合物。
【請求項１３】 式(ＩＩ)：
【化３】
[式中、Ｘは、塩素または臭素である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】 Ｘが、塩素である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】 治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物および少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】 哺乳動物における腫瘍の治療に使用するための請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】 哺乳動物における腫瘍の治療用医薬の製造のための請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１８】 式(Ｉ)：
【化４】
[式中、Ｘは、ハロゲン原子；
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＨ；および
Ｒは、水素、Ｃ １−６ アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、もしくはＲ'ＣＯ−、Ｒ'ＮＨＣＯ−、Ｒ'ＳＯ２−またはＲ'ＮＨＳＯ２−（ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）；もしくはＲ−Ｑはともに、塩素である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製造方法であって、
(ａ)式(２)：
【化５】
で示される化合物を式(３)：
【化６】
で示される化合物と反応させる；または
(ｂ)それ自体公知の方法で、式(Ｉ)で示される化合物の置換基を作成する；または
(ｃ)Ｒが水素であり、Ｑが酸素である式(Ｉ)で示される化合物をＲ−Ｑがともに、エステル基である式(Ｉ)で示される化合物に変換する；または
(ｄ)式(Ｉ)で示される化合物の遊離塩基を酸と反応させて、医薬的に許容しうる酸付加塩を得る；または
(ｅ)式(Ｉ)で示される化合物の酸付加塩を塩基と反応させて、対応する遊離塩基を形成する；または
(ｆ)式(Ｉ)で示される化合物の塩を式(Ｉ)で示される化合物の他の医薬的に許容しうる塩に変換する；または
(ｇ)式(Ｉ)で示される化合物の適当な比率のラセミ混合物を分割して、その立体異性体を得る；
ことを含む方法。
【請求項１】 式(Ｉ)：
【化１】
[式中、Ｘは、塩素または臭素；
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＨ；および
Ｒは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、もしくはＲ'ＣＯ−、Ｒ'ＮＨＣＯ−、Ｒ'ＳＯ２−またはＲ'ＮＨＳＯ２−（ここで、Ｒ'は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）；もしくはＲ−Ｑはともに、塩素である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】 式(Ｉ)：
【化２】
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＨ；および
Ｒは、水素、Ｃ １−６ アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、もしくはＲ'ＣＯ−、Ｒ'ＮＨＣＯ−、Ｒ'ＳＯ２−またはＲ'ＮＨＳＯ２−（ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ １−６ アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】 Ｘが、塩素である請求項２記載の化合物。
【請求項４】 Ｑが、Ｏである請求項３記載の化合物。
【請求項５】 Ｒが、Ｒ'ＣＯ−、Ｒ'ＮＨＣＯ−、Ｒ'ＳＯ２−またはＲ'ＮＨＳＯ２−（ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ １−６ アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）である請求項４記載の化合物。
【請求項６】 Ｒが、Ｒ'ＳＯ ２ −である請求項５記載の化合物。
【請求項７】 Ｒが、ベンゼンスルホニル、パラ−ブロモベンゼンスルホニル、パラ−ニトロベンゼンスルホニル、パラ−トルエンスルホニルまたはメタンスルホニルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】 ２−(パラ−ブロモベンゼンスルホニル)エチル Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス(２−クロロエチル)ホスホロジアミデートである請求項７記載の化合物。
【請求項９】 Ｒが、水素、Ｃ １−６ アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項４記載の化合物。
【請求項１０】 Ｒが、水素、メチルまたはベンジルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】 ２−ヒドロキシエチル Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス(２−クロロエチル)ホスホロジアミデートである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】 Ｑが、ＮＨである請求項３記載の化合物。
【請求項１３】 式(ＩＩ)：
【化３】
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】 Ｘが、塩素である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】 治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物および少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】 哺乳動物における腫瘍の治療に使用するための請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】 哺乳動物における腫瘍の治療用医薬の製造のための請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１８】 式(Ｉ)：
【化４】
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＨ；および
Ｒは、水素、Ｃ １−６ アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、もしくはＲ'ＣＯ−、Ｒ'ＮＨＣＯ−、Ｒ'ＳＯ２−またはＲ'ＮＨＳＯ２−（ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ １−６ アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）；もしくはＲ−Ｑはともに、塩素である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製造方法であって、
(ａ)式(２)：
【化５】
【化６】
(ｂ)それ自体公知の方法で、式(Ｉ)で示される化合物の置換基を作成する；または
(ｃ)Ｒが水素であり、Ｑが酸素である式(Ｉ)で示される化合物をＲ−Ｑがともに、エステル基である式(Ｉ)で示される化合物に変換する；または
(ｄ)式(Ｉ)で示される化合物の遊離塩基を酸と反応させて、医薬的に許容しうる酸付加塩を得る；または
(ｅ)式(Ｉ)で示される化合物の酸付加塩を塩基と反応させて、対応する遊離塩基を形成する；または
(ｆ)式(Ｉ)で示される化合物の塩を式(Ｉ)で示される化合物の他の医薬的に許容しうる塩に変換する；または
(ｇ)式(Ｉ)で示される化合物の適当な比率のラセミ混合物を分割して、その立体異性体を得る；
ことを含む方法。
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