JP2003002825A - 持続性放出医薬デリバリー装置 - Google Patents
持続性放出医薬デリバリー装置Info
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Abstract
は薬理学的効果を得るために、哺乳類の生物を治療する
ための方法及び装置を提供する。 【解決手段】 本方法は、上記のような治療が必要な哺
乳類の生物に対して有効剤の放出が必要とされる領域に
持続性放出医薬デリバリーシステムを投与し、そして制
御された方法でのこの有効剤の上記装置の通過を許容す
ることを含む。上記装置(1)は、上記有効剤を含んで
成る内部コアまたはリザーバー(5);上記有効剤の通
過に対し本質的に浸透性のない第一被覆層(10);及
び上記有効剤の通過に対し浸透性のある第二被覆層(1
5)を含む。上記第一被覆層は上記内部コアの少なくと
も一部分を被覆する;しかしながら上記内部コアの少な
くとも小部分は上記第一被覆層により被覆されない。上
記第二被覆層は上記第一被覆層及び上記内部コアの被覆
されていない部分を本質的に完全に被覆する。
Description
学的な所望の効果を得ることにおいて有効な剤を含む内
部のコアまたはリザーバー、上記の有効剤の通過に対し
本質的に浸透性のない第一被覆、及び上記の有効剤の通
過に対し浸透性のある第二被覆を含んで成る新規の持続
性放出医薬デリバリー装置に関する。上記の第一被覆
は、上記の内部コアの少なくとも一部分を被覆してい
る;しかしながら、その内部コアの少なくとも小部分
は、この第一被覆層によっては被覆されていない。上記
の第二被覆層は、上記内部コアの上記第一被覆層及び上
記非被覆部分を、本質的に完全に被覆している。上記の
第一被覆層で被覆されていない上記内部コアの部分は、
上記の剤の上記の第二被覆層への通過を許容し、これに
より、制御された放出を可能にする。発明の背景 長年にわたり、様々な医薬が、多種多様の患いまたは疾
病の処置を援助するために開発されてきた。しかしなが
ら、多くの場合、このような医薬は、様々な有害な副作
用を伴わないで、経口的にまたは静脈内に投与されるこ
とが不可能となっている。
V)は、AIDS患者におけるCMV網膜炎の治療にお
いて有効であるが、骨髄毒性が、その有用性を限定して
いる。静脈内のGCV治療の間の好中球減少(絶対的な
好中球数<1000)の出現率は、30から50%まで
の範囲となる。GCV治療を継続的に維持することが、
上記疾患の進行または再発を防止するために必要であ
る。全身的なGCVの投与に関連する他の問題は、慢性
的に内在しているカテーテルに関係する敗血症の危険を
含み、そして、AIDS患者において延命及び免疫機能
の改善が示されているジドブジン(AZT)と共存する
治療を受けることができないことを含んでいる。週に1
回または2回投与された、200〜400μgの硝子体
内へのGCVの注射は、AIDS患者においてCMV網
膜炎の一時的軽減という結果となった。眼内へのGCV
の注射は、全身的な治療よりも高い眼内医薬濃度を提供
することができ、そして好中球減少の出現率を減少させ
る。AIDS患者におけるCMV網膜炎の最近の治療
は、明らかに最適以下である。ガンシクロビルは、ウイ
ルス静止性であり、そしてこのような疾患の抑制は、医
薬投与の維持を要求する。
研究者は、これらの患い及び疾患の治療を援助するため
のこのような医薬の投与システムを開発してきた。これ
らのシステムの多くは、有害な副作用の発生を減少させ
る放出速度を提供している。
物の各種の層内にカプセル化された医薬を含む経口的に
投与されたピルまたはカプセルであって、消化管内で長
い時間にわたって溶けそのことによりその系内に段階的
にもしくはゆっくりと医薬を放出する。
のタイプの装置は、所望の効果を得るために、医薬の通
過に対し浸透性のあるポリマー材により医薬を被覆する
ことによって作られる。このような装置は、患者の全身
を医薬に晒すことなしに、特定の局所領域にて患者を治
療するのに特に好適である。これは利点をもつ、何故な
らば、上記医薬の、可能性のあるいかなる副作用も、最
小化され得るからである。
療に特に好適である。眼の外部表面への医薬の投与に関
する前進は、Arnoldに対して特許された米国特許
第4,014,335号に記載されている。Arnol
dは、長時間にわたり涙の膜にゆっくりと医薬を放出す
るための沈着物または医薬リザーバーとして作用する各
種の眼への挿入物について記載している。これらの挿入
物は、生物学的に不活性、非アレルギー性、及び涙の液
に不溶性である柔軟なポリマー材から作られている。こ
れらの装置の治療的なプログラムを開始するために、眼
への挿入物が、眼へ医薬を投与するために、眼球の強膜
と眼瞼との間の盲嚢内に置かれる。
置は、そのポリマー材の分解または腐食により影響され
ない速度での、眼またはその周囲の組織への医薬の継続
的な投与のための、医薬リザーバーとして役立つために
必要とされる治療の経過の間、それらの形及び完全性を
保持する。この所望の治療プログラムの終了時には、上
記の装置は、上記の盲嚢から取り出される。
れた、眼の外部表面への医薬の持続性放出のために使用
された装置の他のタイプは、その装置の外側とポリマー
の膜から一般的に決められた内部の室との間を連絡する
多数の細管の開口により作られている。この構造物のこ
れらの細管の開口は、眼へ特定の医薬を放出するために
有効であるが、それらは、その装置の製造に相当の複雑
性を加える、なぜならば、各種ポリマーを使用する大規
模な製造において、それらの開口の大きさを制御するこ
とが困難であるからである。
れた他の装置は、上記のような細管の開口を含んでいな
いが、代わりに、ポリマー膜を通しての拡散による医薬
の放出を提供する。この装置は、好ましい態様におい
て、その特許中に記載されたように、その内部の室の中
に医薬をもつ密封されたコンテナーを含んで成る。それ
でもなお、米国特許第4,014,335号に記載され
たように、特定の問題が、例えば、そのコンテナーを作
るためにその膜の縁をシールするという困難な仕事が、
その装置について見いだされている。さらに、それらの
装置を製造する間に、変形からその膜壁に導入された圧
迫及び引っ張りが、その装置を破壊し、そして漏れを生
じさせるであろう。
れたような他の上記のような装置は、涙液に不溶の材料
から作られた分離したそして別個の第一の壁及び第三の
壁の対をもつ3層の薄板を含んで成り、壁の1つは、医
薬の通過に対し浸透性のある、医薬放出材料から作られ
ており、そして、もう1方の壁は、医薬の通過に対し浸
透性のない材料から作られている。上記のシステム及び
装置は、特定の生理学的なまたは薬理学的な効果を得る
ための、所望の局所または全身的なレベルでの患者の治
療において有効な医薬の持続性のある放出、を提供する
ことを意図する。しかしながら、医薬の所望の放出速度
を得ることがしばしば困難であるという事実を含む、そ
れらの使用と関連する多くの欠点がある。より良い放出
システムの必要性は、CMV網膜炎の治療において特に
意義がある。それ故、所望の局所的または全身的な生理
学的もしくは薬理学的効果を得るために患者への医薬の
持続性放出を提供するための改良システムに関し、当業
者の間で、長い間考えられてきた必要性が存在する。さ
らに、これらの装置の全ては、涙の膜にそれらの医薬を
放出する。眼の内側に比較的高いレベルが要求される場
合は、このような装置は、本質的に無用である。発明の要約 それ故に、本発明の第一の目的は、所望の局所的または
全身的な生理学的もしくは薬理学的効果を得ることにお
いて有効な組成物の制御下の及び持続性のある放出に好
適な装置を提供することである。上記装置は、1つの好
ましい態様において、上記の所望の効果を得ることにお
いて有効な剤を含む内部コアまたはリザーバーを含む。
さらに上記装置は、第一の被覆層を含む。この第一の被
覆層は、上記剤の通過に対し本質的に浸透性がなく、そ
して上記の内部コアの一部を覆っている。この第一の被
覆層は、それが上記の内部コアに接するところの側に
て、その内部コアから上記剤が通過することを妨害す
る。妨害されていない内部コアの残りの部分は、上記の
剤の制御された量が上記の内部コアから上記の第二被覆
層に通過することを許容する。この第二被覆層は、上記
の剤の通過に対し浸透性があり、そして第一被覆層及び
上記の晒された内部コアの全体を本質的に覆っている。
この第一被覆層は、上記剤が上記第二被覆層に浸透する
速度を制御するために、上記内部コアと上記第二被覆層
との間に置かれている。
全身的な生理学的もしくは薬理学的効果を得るための、
哺乳類の生物、例えばヒトの治療方法を提供することで
ある。この方法は、上記の剤の放出が必要とされる領域
での本持続性放出医薬デリバリーシステムを配置するこ
と、そして治療の必要な領域に上記の剤を上記第二被覆
層を通して通過させることを含んでいる。
的な移植に好適な眼の装置を提供することである。驚く
べきことに、本発明のこのような装置が有害な副作用を
もたない眼の治療のための、各種組成物の持続性制御下
の放出を提供することが見つけられている。
透明化を防ぐために、眼内水晶体に適用されるであろう
眼の配達装置を提供することである。
今後の並びに他の目的、利点、特徴、及び視点によっ
て、本発明の性質は、発明の詳細な説明を、そして添付
する請求の範囲を参照することにより、より明確に理解
されることができる。発明の好ましい態様の詳細な説明 より具体的には、本発明は、驚くべきことに、所望の局
所的または全身的な生理学的もしくは薬理学的効果を得
ることにおいて、有効な剤の制御されたそして持続性の
放出に好適な装置を開発した。
て有効な剤を含む内部コアまたはリザーバーを含む。こ
の装置はさらに、第一被覆層及び第二被覆層を含む。こ
の第一被覆層は、上記の内部コアの一部分のみを覆い、
そして上記の剤を通過に対して浸透性がない。上記の第
二被覆層は、上記内部コア及び上記第一被覆層の全体を
覆い、そして上記剤の通過に対し浸透性がある。上記第
一被覆層により被覆されていない上記内部コアの一部
は、上記第二被覆層への上記剤の通過を容易にする。特
に、上記剤の通過速度を制御している第二被覆層の隣接
部分を通しての上記剤の通過を妨害するように、上記第
一被覆層は、上記内部コアと上記第二被覆層との間に置
かれる。
リー装置の1つの態様を説明している。図1に示した装
置は、円筒形であるが、この装置は、いかなる形である
ことができるはずである。この装置は、内部コアまたは
リザーバー(5)、内部コアまたはリザーバー(5)内
の剤の通過に対し浸透性のない非浸透性被覆(10)、
及び内部コアまたはリザーバー(5)内の剤の通過に対
し浸透性のある浸透性被覆(15)を含んで成る。図1
は、さらに、非浸透性キャップ(20)及び縫合タグ
(25)を示している。
置を説明している。説明するように、内部コアまたはリ
ザーバー(5)と非浸透性被覆(10)との間に、浸透
性被覆(30)があることができる。この浸透性被覆
(30)は、浸透性被覆(15)と同様の材料から作ら
れることができる。図2に説明された態様において、そ
の非浸透性キャップ(20)は、内部コアまたはリザー
バー内の剤の通過を許容する通路(35)があるよう
に、配置されている。この非浸透性キャップ(20)
は、浸透性被覆(15)とリザーバーまたは内部コア
(5)との間に配置されている。この縫合タグ(25)
は、浸透性被覆(15)に接着されている。
理学的もしくは薬理学的効果を得るための、哺乳類の生
物の治療方法にさらに関する。この方法は、上記の持続
性放出医薬デリバリーシステムを上記の哺乳類の生物に
投与すること、そしてその所望の局所的または全身的な
効果を得ることにおいて有効な剤がその哺乳類の生物に
接触する上記の第二の被覆を通過することを許容するこ
とを含む。投与という用語が本明細書中で使われたとき
は、本装置を哺乳類の生物に晒すための、配置、挿入、
注射、移植、またはその他の手段を意味している。投与
の経路は、反応または治療のタイプを、剤のタイプを、
及び好ましい投与の部位を含む様々な因子に依存する。
以下の範囲に関する所望の局所的または全身的な生理学
的もしくは薬理学的効果を得ることにおいて有効な剤
の、制御下及び持続性の放出を提供することにおける用
途をもつ。その範囲とは:癌の原発性腫瘍の治療(例え
ば、グリア芽細胞腫);慢性の痛み;関節炎;リウマチ
症状;ホルモンの欠乏、例えば、糖尿病及び小人症;並
びに、例えば移植拒絶におけるそして癌治療における免
疫反応の修飾である。多種多様の他の疾患の症状も、本
発明の医薬デリバリー装置の使用により、予防または治
療されることができる。このような疾患の症状は、当業
者により知られている。当業者でない者のためには、Go
odman and Gilman, The Pharmacological Basis of Thr
apeutics, 18th Ed., Pergamon Press, NY, 1990; 及び
Remington's PharmaceuticalSciences, 18th Ed., Mack
Publishing Co., Easton, PA, 1990;を参考すること
ができ、この両方が、本明細書中に引用により取り込ま
れる。
関連の日和見感染、例えばサイトメガロウイルス感染、
トキソプラズマ症、カリニ肺炎、及び細胞間の鳥型結核
菌により感染した哺乳類の生物における使用に好適であ
る。本装置は、特に、眼の症状の、例えば緑内障、増殖
性の硝子体網膜症、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、及び
角膜炎の治療に好適である。本装置は、特に、サイトメ
ガロウイルス網膜炎を患っている哺乳類の生物の治療に
おける眼の装置としての治療にも好適であり、ここで、
本装置が外科手術により眼の硝子体内に移植されてい
る。
ーバーは、所望の局所的または全身的な生理学的もしく
は薬理学的効果を得ることにおいて有効な剤を含む。以
下のクラスの剤は、本発明の装置に取り込むことができ
る。そのクラスは:麻酔薬または鎮痛剤、例えばリドカ
イン及び関連化合物並びにベンゾジアゼピン及び関連化
合物;抗癌剤、例えば5−フルオロウラシル、アドリア
マイシン及び関連化合物;抗炎症剤、例えばリン酸6−
マンノース;抗真菌剤、例えばフルコナゾール及び関連
化合物;抗ウイルス剤、例えば3ナトリウムホスホモノ
ホルメート、トリフルオロチミジン、サイクロビル、ガ
ンシクロビル、DDI及びAZT;細胞輸送/動員(i
mpending)剤、例えばコルヒチン、ビンクリス
チン、サイトカラシンB及び関連化合物;抗緑内症薬、
例えばベータ遮断薬(チモロ、ベータアテナロール
等);免疫反応修飾剤、例えばムラミルジペプチド及び
関連化合物;ペプチド及び蛋白質、例えばシクロスポリ
ン、インシュリン、成長ホルモン、インシュリン関連成
長因子、熱ショック蛋白及び関連化合物;ステロイド化
合物、例えばデキサメタゾン、プレニゾロン及び関連化
合物;そして、炭酸化阻害剤である。
は全身的な生理学的もしくは薬理学的に有益な効果を生
じさせるための、眼及びその周囲の組織への投与に好適
である。このような剤の例は、抗生物質、例えばテトラ
サイクリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、
ネオマイシン、ポリミクシン、ガラミシジン、オキシテ
トラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシ
ン、及びエリスロマイシン;抗バクテリア剤、例えばス
ルホンアミド、スルフアセトアミド、スルファメチゾー
ル及びスルフィソキサゾール;イドクスウリジンを含む
抗ウイルス剤;そして他の抗バクテリア剤、例えばニト
ロフラゾン及びプロピオン酸ナトリウム;抗アレルギー
剤、例えばアンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニ
ラミン、ピリルアミン及びプロフェンピリダミン;抗炎
症剤、例えばヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾ
ン、デキサメタゾン21−リン酸塩、フルオシノロン、
メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン2
1−リン酸塩、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロ
ン、ベータメタゾン、及びトリミノロン;うっ血除去
薬、例えばフェニルエフリン、ナファゾリン、及びテト
ラヒドラゾリン;縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ剤、
例えばピロカルピン、エセリンサリシレート、カルバコ
ール、ジイソプロピルフルオロホスフェート、ホスホリ
ンヨード、及び臭化デメカリウム;散瞳薬、例えば硫酸
アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコ
ポラミン、トロピックアミド、ユーカトロピン、及びヒ
ドロキシアンフェタミン;そして交感神経薬、例えばエ
ピネフリンである。他の剤の同定のためには、いくつか
の標準的な医薬の教科書、例えばRemington's Pharmace
uticalSciences を、もう一度参照することができる。
形態は、本発明の実施においては、すなわち、遊離の塩
基または医薬として許容される塩もしくはそれらのエス
テルとして使用されることができる。例えば、医薬とし
て許容される塩は、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリ
ン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、等を含む。
るために使用されることができる。必要とされること
は、それらが不活性、非免疫原性、そして所望の浸透性
をもつということのみである。
好適であることができる材料は、体液または眼の組織と
生物学的に適合性がありそしてその材料が接する体液に
本質的に溶解しない天然のもしくは合成の材料を含む。
眼の液に速やかに溶ける材料または高い溶解性の材料の
使用は避けなければならない。なぜならば、壁の破壊
は、医薬の放出の一定性、並びに本システムが長い時間
にわたり適所に残る能力に影響を及ぼすであろうからで
ある。
ありそしてその材料が接する体液に本質的に溶解しない
天然のもしくは合成の材料は、これに限定はされない
が、以下のものを含む。含まれる材料は:酢酸ポリビニ
ル、架橋性ポリビニルアルコール、架橋性ポリビニルブ
チレート、エチレンエチルアクリレート共重合体、ポリ
エチルヘキシルアクリレート、ポリビニルクロライド、
ポリビニルアセタール、可塑性エチレン酢酸ビニル共重
合体、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、エチレ
ン塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリビニ
ルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポ
リメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、
可塑性塩化ポリビニル、可塑性ナイロン、可塑性軟化ナ
イロン、可塑性ポリエチレンテレフタレート、天然ゴ
ム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエ
ン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、塩化
ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋性ポリビ
ニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩
素化ポリエチレン、ポリ(1,4′−イソプロピリジン
ジフェニレンカーボネート)、塩化ビニリデン、アクリ
ロニトリル共重合体、ビニル、塩化−ジエチル フメレ
ール(fumerale)共重合体、シリコンラバー、
特別の医薬グレードのポリジメチルシロキサン、エチレ
ン−プロピレンラバー、シリコン−カーボネート共重合
体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル
−アクリロニトリル共重合体、及び塩化ビニリデン−ア
クリロニトリル共重合体である。
たポリマーのいずれかから、または体液または眼の組織
と生物学的に適合性がありその材料が接する体液に本質
的に溶解せず、そして有効剤の通過に対して本質的に浸
透性がない他のポリマーのいずれかから作られることが
できる。用語、浸透性のない(impermeabl
e)は、本明細書で使用されたとき、上記の層が所望の
局所的または全身的な生理学的もしくは薬理学的効果を
得るために必要な速度で上記有効剤の通過を許容しない
ことを意味する。
二被覆層の隣接部分への上記剤の通過に対し浸透性のな
いものとして選ばれるべきである。
することであり、そしてこれにより、医薬デリバリー装
置からの剤の放出を制御することである。上記第一層の
組成物、例えば上記のポリマーは、上記の制御された放
出を許容するように選ばれるべきである。第一層の好ま
しい組成物は、上記活性剤、所望の制御速度、及び投与
の形態のような因子に依存して変化するであろう。上記
活性剤の性質は重要である。なぜならば、その分子サイ
ズが、例えば、上記第二層への上記剤の放出速度を決定
することにおいて決定的であるからである。
浸透性がないので、内部コアまたはリザーバーの一部分
のみが、その第一被覆層により覆われることができる。
本装置の所望のデリバリー速度に依存して、この第一被
覆層は、上記有効剤のより速い放出速度のためには、上
記内部コアの表面範囲の小部分のみを覆うであろうし、
あるいは上記有効剤のより遅い放出速度のためには、上
記内部コアの表面範囲の大部分を覆うであろう。
は、内部コアの表面積の10%まで覆われることができ
る。好ましくは、より速い放出速度のためには、内部コ
アの表面積の約5〜10%が、第一被覆層により被覆さ
れる。
は、内部コアの表面積の少なくとも10%で覆われるこ
とができる。好ましくは、内部コアの表面積の少なくと
も25%が、第一被覆層により被覆される。さらにより
遅い放出速度のためには、上記表面積の少なくとも50
%が被覆されることができる。さらにより遅い放出速度
のためには、上記表面積の少なくとも75%が被覆され
ることができる。さらにより遅い放出速度のためには、
上記表面積の少なくとも95%が被覆されることができ
る。
%は含まない)の上記内部コアの表面積の部分は、上記
剤の所望の放出速度が得られるまで、上記第一被覆層に
より被覆されることができる。
底、側を(これに限定されないが)含んでいる、内部コ
アのどこにでも位置することができる。さらに、それ
は、頂上面と側面上に、または底面と側面、または頂上
面と底面、または対向する側面上に、あるいは頂上面
と、底面と、もしくは側面との任意の組合せ上にあるは
ずである。
の組織と生物学的に適合性があり、その材料が接する体
液に本質的に溶解せず、そして上記の剤の、または所望
の効果を得ることにおいて有効な組成物の通過に対して
浸透性があるものでなければならない。
の方向に、すなわち、上記装置の外側の表面の方向に拡
散する。上記装置の外側の表面では、平衡が再び確立さ
れる。上記第二被覆層の両側での条件が一定に保たれる
とき、上記有効剤の静止状態束が、フィックの拡散法則
に従って確立されるであろう。上記医薬が拡散により上
記材料を通過する速度は、一般的に、上記医薬のそこで
の溶解性に、並びにその壁の厚さに依存する。このこと
は、上記壁を作るための適切な材料の選択が使用される
べき特定の医薬に依存するであろうということを意味し
ている。
剤の拡散速度は、沈降(sink)条件下で行われる拡
散セル試験を介して決定されることができる。沈降条件
下で行われる拡散セル試験においては、供給区分内の高
い濃度と比較したとき、その受容区分内の医薬の濃度
は、本質的にゼロである。このような条件では、医薬放
出の速度は、以下の式: Q/t=(D・K・A・DC)/h 〔ここで、Qが、放出された医薬の量であり、tが、時
間であり、Dが、拡散係数であり、Kが、分配係数であ
り、Aが、表面積であり、DCが、膜を隔てた医薬の濃
度差であり、そしてhが、膜の厚さである〕 小孔を満たす水を介しての、層を通しての剤の拡散であ
る場合は、分配現象はない。それ故、Kは、上記方程式
から削除できる。沈降条件下では、供給側からの放出が
非常に遅い場合は、DC値は本質的に一定であり、そし
て供給区分の濃度に等しい。それ故、放出速度は、膜の
表面積(A)、厚さ(h)、及び拡散率(D)に依存す
るようになる。本発明の装置の構築において、その大き
さ(及びそれ故の、表面積)は、主に、上記有効剤のサ
イズに依存する。
ットの勾配から得ることができる。この浸透性Pは、以
下の式: P=(K・D)/h により、上記拡散係数Dと関係付けできる。上記浸透性
が、上記剤の通過に対し浸透性のある被覆のために一旦
確立されれば、上記剤の通過に対し浸透性のない被覆に
より覆われなければならない剤の表面積が決定される。
このことは、所望の放出速度が得られるまで、利用可能
な表面積をだんだんと減少させていくことにより行われ
る。
ある材料の例は、例えば、米国特許第4,014,33
5号(引用により、その全体が本明細書中に取り込まれ
る)に記載されている。これらの物質は、架橋性ポリビ
ニルアルコール、ポリオレフィンもしくはポリビニル塩
化物または架橋性ゼラチン;再合成された、不溶の、非
浸食性のセルロース、アシル化されたセルロース、エス
テル化されたセルロース、セルロースアセテートプロピ
オネート、セルロースアセテートブチレート、セルロー
スアセテートフタレート、セルロースアセテートジエチ
ル−アミノアセテート;ポリウレタン、ポリカーボネー
ト、そして、ポリカチオン及びポリアニオンにより修飾
された不溶のコラーゲンの共沈により形成された微少孔
ポリマーである。架橋性ポリビニルアルコールが好まし
い。上記第二被覆層は、内部コアから哺乳類の生物に、
例えばヒトに接する部分への剤の放出が遅くなるように
選ばれる。この第二の被覆層は、上記剤のその生物学的
環境への段階的放出または制御を提供することを必要と
しない、しかしながら、この第二被覆層は、その性質ま
たは特徴をも持つように遊離に選択されることができ
る。
例えば、剤の有効量を得て、そしてその剤を所望の形状
に圧縮することにより作ることができる。一旦形が作ら
れれば、第一被覆層が塗られることができる。エチレン
ビニルアセテートの場合には、この第一被覆層は、上記
剤の外側の表面へのシートまたは膜の形態で直接的に塗
られることができる。場合によっては、この有効な剤
は、上記第一被覆層による被覆に先立ってその全表面に
ついて使用された浸透性被覆をもつことができる。図2
を参照のこと。一旦第一被覆層がこの装置に塗られた場
合、第二被覆層も塗られることができる。ポリビニルア
ルコールの場合は、この第二被覆は、1またはそれより
多くの回数、所望のポリマーを含む溶液中にその装置を
漬けることにより塗られることができる。場合により、
この第二被覆層は、ポリマー溶液による本装置の外部表
面の被覆の、ドロッピング、スプレー、ブラッシングま
たは他の手段により塗られることができる。この第二被
覆層を得るためにポリビニルアルコール溶液が使用され
たときは、所望の厚さは、数回にわたる被覆によって得
ることができる。それぞれの被覆は、その次に被覆に先
立って乾燥されることができる。最後に、この装置は、
外側の被覆の浸透性を調整するために加熱されることが
できる。
までの記述は、様々な組成物が当業者によく知られてい
るように、単に説明的であり、そしてどのような方法に
よっても本発明の範囲を限定するべきではない。特に、
装置の製造方法は、選択された活性剤及びポリマーの性
質に依存する。この活性剤、並びに第一被覆及び第二被
覆の両方の組成が与えられれば、当業者は、従来の被覆
技術を使用して、本発明の装置を簡単に作ることができ
るはずである。
くは薬理学的効果を得るための哺乳類の生物の治療方法
は、本発明の持続性放出医薬デリバリー装置を哺乳類の
生物に投与すること、そして上記剤を本装置を通して哺
乳類の生物と直接接するところに通過させることを含
む。
られた投与の経路を介して哺乳類の生物に投与されるこ
とができる。このような投与の経路は、眼内、経口、皮
下、筋肉内、腹膜内、鼻内、皮膚内、等を含む。さら
に、1つまたはそれより多くの装置は、1回で投与され
ることができるし、または1つより多くの剤を上記内部
コア内に含むことができる。
に、眼の硝子体への直接的移植に、そして眼内水晶体へ
の適用に好適である。
は、当業者によく知られている。それらの調製技術は、
Remington's Pharmaceutical Sciences に述べられてい
る。
さの時間で、そして関連する疾患状態の治療を許容する
条件下で投与されることができる。
は、本装置は、その作用部位に、または近くに外科的に
移植されることができる。これは、眼の症状、原発性腫
瘍、リウマチ及び関節炎の症状、並びに慢性の痛みの治
療において使用された本発明の装置に関してのケースで
ある。
に、筋肉内に、または腹膜内に移植されることができ
る。これは、装置が持続性の全身的なレベルを与え、そ
して早発の代謝を回避するときのケースである。さら
に、このような装置は、経口的に投与されることができ
る。
複製を防ぐために有効な量におけるその有効剤としてガ
ンシクロビルを含む眼の装置が、調製されることができ
る。以降の例にさらに示されるように、眼の硝子体に外
科的に移植されたとき、このような装置は、サイトメガ
ロウイルス網膜炎の再生産と効果的に戦い、そしてそれ
を抑制するために使用されることができる。このような
装置は、治療が終了した後永久に硝子体内に残ることが
できる。これらの装置において使用されるガンシクロビ
ルの好ましい量は、約0.01mgから約20mgまでの範
囲にある。より好ましくは、このような装置は、約2mg
から約10mgまでのガンシクロビルを含む。これらの好
ましい範囲は、数時間から1年以上の期間にわたりガン
シクロビルの持続性放出を提供することができる。好ま
しい第一被覆層は、エチレンビニルアセテートである。
好ましい第二被覆層は、ポリビニルアルコールである。
このような装置が、眼の硝子体内の移植のために調製さ
れたとき、その装置は、いずれの方向においても約5ミ
リメーターを超えないことが好まれる。従って、図2に
示す円筒形の装置は、好ましくは、高さまたは直径にお
いて5ミリメーターを超えないであろう。さらに、第一
被覆層の好ましい厚さは、約0.1から約1.0ミリメ
ーターまでの範囲である。第二被覆層の好ましい厚さ
は、約0.1から約2.0ミリメーターまでの範囲にあ
る。
として5−FUを含む眼の装置が調製され得る。以降の
例にさらに記載するように、このような装置は、眼の結
膜の下に移植されたとき、濾過外科手術の後、緑内症患
者の眼内圧力を効果的に維持するために使用されること
ができる。これらの装置において使用されるガンシクロ
ビルの好ましい量は、約0.01mgから約15mgまでの
範囲にある。より好ましくは、このような装置は、約2
mgから約15mgまでを含む。これらの好ましい範囲は、
数時間から2カ月以上の期間にわたり5−FUの持続性
放出を提供することができる。好ましい材料は、第一被
覆層としてエチレンビニルアセテートを、そして第二被
覆層としてポリビニルアルコールを含む。この第一被覆
層の好ましい厚さは、約0.01から約1.0ミリメー
ターの範囲にある。この第二被覆層の好ましい厚さは、
約0.01から約2.0ミリメーターまでの範囲にあ
る。
の装置が、眼内水晶体またはそこからの触覚の延長物に
接着することができるであろう。それに接着された本発
明の装置をもち、そして5−FU、コルヒチン、または
デキサメタゾンを含んでいる眼内水晶体は、外包の白内
障の手術を経験した患者の治療に特に好適である。とり
わけ、このような装置は、残りの水晶体細胞の増殖を減
少するために使用されることができ、このように、後包
の不透明化を防止または減少する。
範囲の量、そして好ましい第一及び第二被覆の好ましい
厚さにより記載されているが、これらの選択は、本発明
を限定することを意味するものでは全くない。当業者に
より難なく理解されるであろうが、上記の好ましい量、
材料及び大きさは、投与の方法、使用された有効剤、使
用されたポリマー、所望の放出速度、等に依存する。同
様に、実際の放出速度及び放出期間は、上記のものに加
えて様々な因子に、例えば治療されている疾患の状態
に、患者の年齢及び症状に、投与の経路に、並びに当業
者には容易に分かるであろう他の因子に依存する。
細書に照らして当業者に対しより明らかになるようにす
るために、以下の例は、単に、本発明を説明するにすぎ
ず、本発明の範囲を限定していると考えるべきではな
い。
医薬を局所的にデリバリーすることによって回避可能で
あり、これにより高い全身的な医薬レベルを回避するこ
とができることを示している。本発明者は、眼内で90
日間以上の間GCVを放出するであろう移植可能な装置
を開発した。この装置は、エチレンビニルアセテート
(EVA)及びポリビニルアルコール(PVA)の層に
包まれた6mgのGCVから構成されている。
りEVA膜を調製した。PVC膜を、PVA溶液から調
製した。これを乾燥し、フィルムとし、そして次に12
0,150または180℃まで加熱した。EVA及びP
VA膜のGCVに対する浸透性を、インビトロにおい
て、平行ガラス拡散室(Crown Glass Co.,Somerville,
NJ)を使用して測定した。GCVの1mlの溶液を、標準
リン酸緩衝液(pH7.4)内で調製し、そして上記室の
供給側に使用した。上記受容区分への上記膜を横切るG
CVの浸透を、37℃で3時間測定した。この装置が、
インビトロにおいて、約50μg/日の放出速度で、約
120日間の間、線型にGCVを放出することが判明し
た。
Vを調製した。浸透性のないEVA膜により3つの側上
を囲み、そして次に10%PVA内で被覆した。24時
間乾燥に供した後、放出速度をさらに減少させるため、
本装置を180℃で4.7時間処理した。上記のように
調製された装置からのGCVの放出速度を、インビトロ
において、等張性のリン酸緩衝液(pH7.4)の5ml内
でそれぞれの装置を浸すことによって、測定した。1ml
のサンプルを、定期的に引き上げ、そして新しい緩衝液
で置換し、そしてその緩衝溶液を微生物の増殖を避ける
ために10日毎に交換した。
透係数は、それらが処理された温度に依存した。上記膜
の物理的性質の変化は、ポリマーの結晶構造の変化に原
因がある。EVA膜を横切ってのGCVの浸透性は、浸
透係数があまりに低いので計算できなかった。PVC膜
を横切ってのGCVの浸透性を、以下の表1に記述す
る。
により移植した。10日後、上記動物を殺し、そして組
織学的調査を実施した。もう1つのグループの動物にお
いては、装置を、眼の後方の室に移植し、そして硝子体
液のサンプルを定期的に取り出した。3番目のグループ
の動物においては、装置を、両眼の硝子体内に移植し
た。上記装置を移植した後、10,30,40,70及
び80日目に上記動物を殺した。上記装置及び硝子体サ
ンプルを分析のために取り出した。これらのサンプル中
のGCVの濃度を、254nmでのUV検出を使用したH
PLCにより測定した。C−18の逆相カラムを使用
し、移動相は0.02%のアンモニウムアセテート緩衝
液(pH4.0)そして流速は1ml/分であった。網膜機
能に関しての移植の効果を、上記研究の前後で、網膜電
位図(ERG)試験を実施することにより評価した。
毒性または炎症反応の兆候を与えなかった。いくつかの
炎症が本装置をそこに止めるために使用された縫合の周
囲に見られたが、このことは、この装置自体よりも悪い
反応を示していた。硝子体サンプルの分析により、本装
置が、80日間以上にわたり2μg/mlで、またはそれ
より上の濃度で、硝子体内にGCVのレベルを維持した
ことが示された。上記のERGのデータにより、得られ
たGCVのレベルが上記ウサギの眼内に網膜毒性を全く
起こさなかったことが示唆された。今まで報告されてい
ないが、薬剤耐性がCMV内で出現するという可能性が
存在する。GCVに対する耐性は、それは生じるはずで
あるが、同様の放出装置内の他の医薬(ホスカネットま
たはトリフルオロチミジン)の使用により打ち消される
ことができる。
治療を超えるいくつかの有意な利点を提供するようであ
る。ウサギにおいて実施された上記の研究により、GC
Vの硝子体内濃度が、全身的に高く晒されることなく長
い期間にわたり、CMVに関してID 100より上で
維持され得ることが示された。このことは、有効である
場合には、失明に至る可能性が潜在的にあるCMV網膜
炎を治療するであろうし、HIVに関しての最新のAZ
Tの治療を可能にするであろう。
及び装置の構築を説明する。
として、Syntex Laboratories から入手した。あるい
は、上記遊離酸のガンシクロビルを、商業的に利用でき
る塩の水溶液(pH11.2)を中性にすることにより調
製した。沈殿させた製品を、次に95%エタノールから
の2回の連続した再結晶化により精製した。緩衝液を、
蒸留水中で、2炭酸ナトリウム(0.68%)、2炭酸
カリウム(0.03%)、及び塩化ナトリウム(0.6
5%)から構成した。この緩衝液のpHを、使用に先立っ
て7.4に調整した。分子量76−78,000のポリ
ビニルアルコール(PVA)及び98%水和物をAldric
h Chemical Co.から入手した。エチレンビニルアセテー
トを、WilmingtonのDu Pont から入手した(商標名EL
VAX、グレード40w)。
ることにより、PVA膜を調製した。このPVA溶液を
22℃まで冷却し、そして上記の完全混合液を、46cm
に対する35cmを示す石英ガラスの厚板を完全に覆い隠
すところまで注いだ。16時間乾燥した後、上記PVA
フィルムを上記厚板から取り出した。このやり方で調製
した膜を、次に190℃で4時間、普通のオーブンで硬
化した。
Co., Somerville, NJ)の区分の間に置くことにより、拡
散セル実験を実施した。これらのセルの内径は、1cm
(拡散の全表面積は、0.78cm2 )であり;それぞれ
の区分の容量は、3mlであった。小さなマグネチックス
ターラーのロッドをそれぞれの区分の中に置き、そして
マグネチックスターラー装置により操作した。この全装
置を、循環水浴により37℃で保った。膜を、最初に、
30分間、等張性の緩衝生理食塩水(pH7.4)に浸
し、そして次に、上記の室内に装填した。適所に膜を置
き、緩衝液をそれぞれの区分に添加し、そして上記膜を
水和するために30分間あるべき場所に置き、そして次
に取り出した。等張性の緩衝生理食塩水にGCVを含む
0.025%の溶液を、供給区分に添加し、そして上記
の緩衝液を受容区分に添加した。この受容区分の内容物
は、分析のために定期的に取り出され、そして新しい緩
衝液により置換され、これにより沈降条件を維持した。
外線スペクトロメトリー分析を使用した(252nm、検
出限界0.1μg/cc)。涙の緩衝液内の既知の医薬濃
度を使用することにより、吸光度と濃度との直線的な関
係が示された。
ットを190℃で4メートルトン下で0.6mmの厚さに
圧縮することにより調製した。PVAのために先に記載
したように、拡散セル試験を、EVA膜で実施した。G
CVが上記EVA層を通して浸透しないことが明らかと
なった。
したので、本装置内で遮蔽剤として使用した。EVA膜
を上記のように調製した。6ミリグラムのGCVのペレ
ットを、500ポンドの圧力下で直径2.5mmのペレッ
トに圧縮した。
クロビルの6mgのペレットを被覆し、そしてこのペレッ
トを乾燥することにより、2μg/hrを放出する持続性
放出GCV装置の第一のタイプを調製した。次にこのペ
レットを、圧縮されたEVAのフィルムにより3つの側
上で被覆し、そして10%PVA内で被覆された3mmの
ディスクによりキャップした。それ故、このペレット
は、上記のEVA壁と上記キャップとの間のPVAの薄
いリングを除いて、EVAにより完全に周囲を囲まれ
た。図2を参照のこと。次にこの装置一式を10%PV
A内で完全に被覆し、そして一夜乾燥に供した。この埋
め込まれたペレットを、4mmの穴開け器を使用して円盤
形状に切り出した。乾燥10%PVAの細長い一片を本
装置の底面に2%PVAの一滴で接着することにより、
縫合用ストラットを本装置にくっつけた。この装置を引
き続き190℃で4.75時間ベークした。
Aにより被覆された表面をもっていることを除き、5μ
g/hrを放出する第二のタイプの装置を、上記同様の方
法で調製した。
を置いた。この溶液を定期的にサンプリングし、そして
沈降条件を維持するために交換した。これらのサンプル
中のGCVの濃度を、254nmのUV検出を使用したH
PLCにより測定した。上記サンプルの吸光度を、医薬
の濃度に変換し、そして累積医薬放出量(3回の実験の
平均)を時間に対してプロットした。
0.5μg/hr(第一タイプ)及び5±1μg/hr(第
二タイプ)の速度で、ガンシクロビルを放出した。
ル)の近赤外線は、熱処理後、変化を示さなかった:し
かしながら、本装置は、約2075nmでシングルの新し
いピークを示した。さらに、HPLC分析に基づいて
は、上記ガンシクロビルの熱処理後、見かけの、医薬の
損失または分解はなかったし、そして本装置の操作EM
により、熱処理後、本装置の壁内に孔またはクラックが
なかったことが示された。
究、移植物の構築の研究及びインビトロにおける放出速
度の研究を、例2に記載した。インビトロにおいて2ま
たは5μg/hrを放出する移植物を調製した。移植物
は、Sterile Products Division of the Veterans Admi
nistration Hospital in Lexington, Kentuckyにより、
エチレンオキサイドのガスで滅菌された。インビトロに
おいて5個おきに装置の放出速度を測定することにより
品質管理を行った。滅菌は、5個おきに装置を培養のた
めに供することにより、確認された。
サギを、本研究で使用した。筋肉内の塩酸ケタミン(4
0mg/kg)、硫酸アトロピン(0.1mg/kg)、キシラ
ジン塩酸塩(10mg/kg)及び局所的プロパラカイン
(0.5mg/kg)により、麻酔を提供した。瞳孔の拡張
を、局所的なフェニレフリン(2.5%)及びトロピカ
ミド(1%)の数滴により達成した。
れぞれのウサギにおいて手術前に角膜のコンタクトレン
ズを使用して記録した。Gansfeld刺激を、結果
の標準化を改善するために使用した。鎮静とした後、上
記ウサギをGansfeld刺激器内のフラッシュ装置
から20cm離れたところに置いた。フラッシュ(網膜錐
体、及び杆状細胞の光感受性外向突起(rod)の反
応)及びフリッカー(網膜錐体の反応)ERGを、光適
合条件下で実施した。グラフによる測定を記録し、そし
て波形の振幅及び盲目の時間が計算された。
体のサンプリングに関連する網膜剥離の機会を減少させ
るため、それぞれの眼内の周辺網膜の上方180度に冷
凍固定法を適用した。これを実施したのは、上記のNew
Zealand 白皮症ウサギの毛様体輪が殆ど発達していない
ということによるものであり、そしてそれ故に、本装置
を移植し、そして硝子体サンプルを網膜を通して取り出
すことが必要である。本装置の挿入の直前まで、上記の
ERGを4週間の間繰り返した。
し、そして実験動物の倫理的処置に関するARVO仕様
書に従った。開眼器を置いた後、360度の包皮環状切
除を実施した。直筋を2−0の黒い絹糸の縫合により固
定した。倒像検眼鏡を使用して、先の冷凍固定の範囲を
限局化し、そして強膜のジアテルミーにより印をつけ
た。
の絹糸縫合の設置に先立って、上記のEVA/PVA装
置を無菌生理食塩水に浸した。冷凍固定法の範囲を通し
て5mmの強膜切開部位を作るために、MVR刃を使用し
た。硝子体への穿通は、拡張した瞳孔を通して、上記の
MVR刃を直接的に肉眼観察することにより確認され
た。本装置を上記硝子体の腔に置き、そして外部のPV
Aの支持タグにくっついている7−0の絹糸縫合により
強膜に固定した。この強膜内に残る欠損を、中断された
やり方で7−0絹糸により閉じた。ポリミキシンB、バ
シトラシン、及びネオマオシンから成る局所的な抗生物
質の数滴を、それぞれの手順の後3日間の間、一日に2
回、それぞれの眼にすこしずつ注ぎ込んだ。
は、その右眼をGCVをもたない装置で処理した(対照
眼)。一方、その左眼に、5±1μg/hrで放出する、
6mgのGCVを含む装置を与えた(処理眼)。硝子体の
サンプルを、ツベルクリンシリンジ上の20ゲージの針
を使用して定期的に取り出した。その硝子体腔への入口
を、拡張した瞳孔を通して上記の針を観察することによ
り確認した。倒像検眼鏡を使用しての網膜の検査を、そ
れぞれの硝子体のサンプリングに先立ってそれぞれの眼
で実施した。取り出した後、HPLCによる分析まで、
硝子体サンプルを−60℃で保存した。装置移植後、1
及び2カ月間ERGを繰り返した。
ナトリウムペントバルビタールの過剰投与により殺し
た。このとき、その硝子体内ではGCVは検出されなか
った。摘出した眼を、70%のホルムアルデヒド−グル
タルアルデヒド溶液内で固定し、アルコール内で脱水
し、パラフィン内に埋め込み、そしてミクロトームを使
用して薄い切片にした。組織をヘマトキシリン−エオシ
ンにより染色し、そして光学顕微鏡の下で検査した。
は、2±0.5μg/hrで放出する、6mgのGCVを含
む装置を両眼に与えた。硝子体サンプルをその処理され
た眼から採取した。代わりに、上記ウサギを、移植後1
0,30,40,70及び80日目に殺した。第一のグ
ループで行ったように、倒像検眼鏡を使用して網膜の検
査を実施し、そして殺生の直前までERGを実施した。
本グループにおいては、装置を上記の眼から取り出し、
そして残存するGCV量をHPLCにより測定した。
されないとき、静脈内ナトリウムペントバルビタールの
過剰投与により上記の動物を殺した。摘出した眼を、2
0%のホルムアルデヒド−グルタルアルデヒド溶液内で
固定し、アルコール内で脱水し、パラフィン内に埋め込
み、そしてミクロトームを使用して薄い切片にした。
ぐに故障するという“最悪の場合のシナリオ”の事件に
おける網膜毒性を評価するために、6mgのGCVを、そ
の毛様体輪を通して1匹のウサギの硝子体(両眼)内に
置いた。手術前及び手術後2,11、及び48日目にE
RGを実施した。
V硝子体濃度は、EVA/PVA装置挿入後42〜56
日間で、14μg/mlから19μg/mlまでの範囲にあ
った。インビボにおける計算された放出速度は、約5μ
g/hrであった。第一グループからの眼において、装置
の移植後72日目には医薬が検出されなかった。上記の
第二のグループにおいては、80日間以上にわたり2μ
g/mlを超えて、上記硝子体内にGCVが存在した。移
植された装置は、インビボにおいて約2μg/hrでGC
Vを放出したことが判明した。このことは、約120日
間にわたり上記硝子体内でレベルが維持されるであろう
ことを示唆した。
れた。このことは、倒像検眼鏡による眼内の炎症の証拠
がないということを示している。上記第一グループから
の5つの処理眼が、水晶体の不透明化に発展した(5/
9、56%)。上記対称グループからの眼、または上記
第二グループからの眼のいずれも、水晶体の不透明化に
は全く発展しなかった(0/19、0%)。水晶体の不
透明化に発展した上記5つの眼の内の2つは、硝子体サ
ンプリングの間に上記水晶体に対しての直接的な損傷の
後、はっきり見えない(dim)ものとして使用される
白内障に発展した。水晶体の不透明化に発展したその他
の眼は、硝子体サンプリングに関連するとも信じられ
る、焦点の、非進行性の不透明性に発展した。その内に
ガンシクロビルを含む装置が置かれたところの眼のいず
れにおいても、白内障の形成は全く生じなかった。
が発生し(2/9、22%)、そして上記対照グループ
からの眼または上記第二グループからの眼(0/19、
0%)のいずれにおいても全く発生しなかった。両方の
網膜剥離は、損傷性の硝子体サンプリングに関連したも
のであり、本装置の二期反応ではないと考えられた。
二グループの動物においては、剥離または他の異常は全
く発生しなかった。
感受性外向突起(rod)の反応)及びフリッカー(網
膜錐体の反応)ERG測定を、両眼において手術前及び
手術後に得た。上記フラッシュまたはフリッカーのER
G波形の振幅の有意な低下は、グループ1または2の眼
において全く発生しなかった。手術後のERGのb−波
形の振幅及び盲目時間において見られた僅かな異常は、
上記の冷凍固定法に関連しているようであった。
対照と処理眼との間の有意差は、全く示されなかった。
両グループの光学顕微鏡による検査は、正常な網膜の構
築物を表した。
を受け入れた上記最終グループからの2つの眼は、倒像
検眼鏡によっては毒性の証拠が示されなかった。手術
後、上記明所視のフラッシュERGは、終始変化しなか
ったが、一方、上記明所視のフリッカーERGは、GC
V投与後48時間目に始まる、b−波形の振幅における
50%の低下、及び盲目時間における僅かな遅れを示し
た。このフリッカーERGは、GCV投与後48日目に
は、片方の眼において、そして部分にはもう片方の眼に
おいて完全に回復した。
鏡検査によっては、観察され得る網膜毒性は全くなかっ
た。GCVの慢性的低濃度は、上記網膜により良く耐え
られたようである。6mgの被覆されていないGCVの移
植により、いくつかのERG変化が見られたが、装置の
完全な故障が網膜の永久的なダメージを生じさせてはい
ないようである。グループ1の5つの眼において形成さ
れた白内障は、医薬の毒性よりも上記の繰り返しの硝子
体の軽い叩きに由来する水晶体の損傷に対する二期症候
であると、我々は信ずる。上記対照グループからの眼に
おいて、またはそこで繰り返しの硝子体の軽い叩きが実
施されなかったところの第二グループからの眼におい
て、水晶体の不透明化は全く発生しなかった。
凍固定の範囲を通して簡単に挿入された。第一グループ
の2つの処理眼において見られた上記の網膜剥離は、上
記の医薬または装置自体の複雑性よりも、ウサギの眼
(貧弱に形成された毛様体輪、低い強膜の剛性、及び大
きな水晶体)での上記の困難な仕事の反映であったと、
出願者は信じている。上記対照グループからの眼におい
て、またはそこで繰り返しの硝子体の軽い叩きを経験し
なかったところの第二グループからの眼において、剥離
は全く発生しなかった。
の炎症反応があった。これらのポリマーは、生物学的に
不活性であり、そして上記の眼により良く耐えさせられ
る。これは非生物分解性システムである。これは欠点と
考えることもできるけれども、長い期間にわたる信頼で
きる放出速度、及び炎症反応をもたないことは、浸食さ
れ得る医薬デリバリーシステムを使用しては、非常に獲
得が困難であろう。上記の第二グループからの眼におい
ては、医薬装置は、治療の期間を延長するために低い速
度でGCVを放出するように構築された。本装置内に担
持される医薬の量を増加することは、技術的に簡単でも
あったし、そして数カ月の間、上記硝子体にGCVを放
出する期間を延長することができた。
研究、移植物の構築、及びインビトロにおける放出速度
の研究を、例2に記載した。使用された装置は、GCV
を2μg/hrで放出するものであった。
で使用した。それぞれの患者の1つの眼を、ガンシクロ
ビルを含む移植物により治療した。この移植物を、外科
手術によりその硝子体内に置いた。各患者のもう一方の
眼を対照として使用し、すなわち、ガンシクロビルで治
療しなかった。8名の全ての患者において、その眼にお
いて安定化された視力を、上記移植物により治療した。
以下の表2を参照のこと。表2において、第一列は、患
者のイニシャルを示す。第二列は、移植に先立つ当該患
者の視力を示す。第三列は、最終日の当該患者の視力を
示す(患者の視力が、死の前に検査された)。
た。引き続き、その網膜が、再び剥離された。
た。
眼において、上記疾患の進行が、停止し、または逆転し
た。以下の表3及び図5の写真撮影は、上記疾患の進行
を示す。図4は、時間にわたるGCVの濃度を示す。
患の進行を、眼底写真により検査した。
02%酢酸アンモニウム移動相(pH4.0)を備えたC
−18逆相カラムを使用した高速液体クロマトグラフィ
ー(HPLC)により分析した。これらの条件下、GC
Vは、31分の保持時間をもつ。この仕事により、本装
置の移植が、70日間以上にわたり上記硝子体内で約
1.5μg/mlのGCVのレベルを保つことが示され
た。
ール から成る熱処理膜システムを使用した、5−FUの持続
性放出 インビトロにおける研究 危険性の高い緑内症の患者における濾過外科手術の付属
物としての、5−FUの結膜下方投与には、数多くの結
膜下方注射の必要性、及び遅い損傷の回復にその原因が
ある潜在的に重症な併発症が伴っている。リポソーム、
局所的投与、及び持続性放出ポリマーを含む他のデリバ
リーシステムが提案されてきた。エチレンビニルアセテ
ート(EVA)及びポリビニルアルコール(PVA)の
膜を通しての5−FUの拡散による仕事は、PVAが5
−FUの持続性放出にとって最適であるような線型の放
出を提示しながら、EVAが5−FUに対し浸透性がな
いということを示した(J. Ocular Pharmacol. 1998; 1
062 : 231)。出願人は、放出速度がPVA膜の熱処理
により顕著に減少され得ることを見いだした。さらに、
出願人は、層状のEVA/PVAシステムを使用して上
記放出速度を最適化することにより、改善されたシステ
ムを作ることができることを見いだした。それ故、大き
さが6×8mmである膜システムを造りだすために、上記
PVA内でEVAの層を作ることにより、その放出速度
をさらに減少させた。
圧力下で直径2.5mmのペレットに圧縮した。300μ
lの10%PVA溶液内で5−FUの6mgのペレットを
被覆し、そしてこのペレットを乾燥することにより、持
続性放出5−FU装置を調製した。次にこのペレット
を、圧縮されたEVAのフィルムにより3つの側上で被
覆し、そして10%PVA内で被覆されたEVAの3mm
のディスクによりキャップした。それ故、このペレット
は、上記のEVA壁と上記キャップとの間のPVAの薄
いリングを除いて、EVAにより完全に周囲を囲まれ
た。図2を参照のこと。次にこの装置一式を10%PV
A内で完全に被覆し、そして一夜乾燥に供した。この埋
め込まれたペレットを、3.5mmの穴開け器を使用して
円盤形状に切り出した。乾燥10%PVAの細長い一片
を本装置の底面に2%PVAの一滴で接着することによ
り、縫合用ストラットを本装置にくっつけた。この装置
を引き続き190℃で3時間ベークした。この設計によ
り、出願人は、放出速度を約4μg/hr(4.16±
0.43μg/hr、n=3)まで減少させることがで
き、そしてこの放出をインビトロにおいて1カ月を超え
る期間にわたり持続させることができた。
可能性を研究するために、上記の装置を4匹のウサギに
おいて結膜下方に移植した。
下、4匹のウサギの右眼内のその縁から1.0mmの上方
に晒された強膜上に移植された。左の眼には手を付け
ず、対照として使用した。
上記装置または上記5−FUからの網膜毒性を全く示さ
なかった。眼内圧力の測定は、両眼の間で有意差を示さ
なかった。上記の移植された組織学は、本装置または他
の組織学的異常と関連する炎症を全く示さなかった。殺
生後摘出された装置については、それらの中に医薬が全
く残っていなかったことが判明した。
ムが生物学的に不活性であり、そして毒性レベルを達成
しない速度で5−FUを放出することを示した。我々
は、本方法のデリバリーが濾過外科手術の失敗に関して
の危険がある上記緑内症患者の治療において大いに期待
できると感じている。
ール から成る熱処理膜システムを使用した、5−FUの持続
性放出 装置の構築 12ミリグラムの5−FUのペレットを、500ポンド
の圧力下で直径2.5mmのペレットに圧縮した。持続性
放出の5−FU装置を、例5に記載したように、上記の
12ミリグラムのペレットを被覆することにより調製し
た。
置いた。この溶液を定期的にサンプリングし、そして沈
降条件を保ために交換した。これらのサンプル中のGC
Vの濃度を、254nmの吸光度でのUV検出でのHPL
Cにより測定した。本サンプルの吸光度を、医薬の濃度
に変換し、そして累積医薬放出量(3回の実験の平均)
を時間に対してプロットした。図5を参照のこと。
外科手術を経験したサルの眼に移植した。眼内圧力(I
OP)は、濾過外科手術を経験したサルにおいて、増加
する傾向がある。それ故、本研究の目的は、持続性放出
の5−FUの使用により、濾過外科手術後のサルにおい
て、低いIOPを維持することである。それぞれのサル
の片方の眼において、12mgの5−FUを含む装置を、
外科手術後その結膜下に移植した。それぞれのサルのも
う片方の眼においては、5−FUを含まない装置を、外
科手術後その結膜下に移植した。
3匹のサルの平均の眼内圧力を説明している。明確に示
されるように、処理眼は、未処理(対照)眼のものより
も低い眼内圧力を維持した。
的な特徴を簡単に確認することができ、そして本発明の
核心及び範囲から外れることなく、本発明の様々な変更
及び/または修正を行い、それを様々な使用及び条件に
適用することができる。このように、これらの変更及び
/または修正は、適切、等価であり、そして以下の請求
項に均等の最大範囲にあると意図される。
本発明の様々な態様を説明するために描写される。図面
は、以下のようなものである。
拡大図であり、内部コア、第一被覆層及び第二被覆層を
示す。
の拡大した断面図であり、内部コア、第一被覆層及び第
二被覆層を示す。
た、そして本発明の眼の装置により配達されたガンシク
ロビルの濃度を示すグラフである。
明の眼の装置により配達されたガンシクロビルの濃度を
示すグラフである。
5−フルオロウラシル(5−FU)の濃度を示すグラフ
である。
で、それぞれのサルの1つの眼の結膜の下に、本発明の
装置が移植された。
Claims (25)
- 【請求項1】 所望の局所的又は全身的な生理学的若し
くは薬理学的効果を得るための哺乳類の生物の治療方法
であって、上記の治療を必要としている哺乳類の生物
に、 (1)所望の局所的または全身的な生理学的もしくは薬
理学的効果を得るための有効量の剤を含む内部コアまた
はリザーバー、 (2)第一被覆層であって、上記の剤の通過に対し本質
的に浸透性がなく、且つ、上記の内部コアの少なくとも
一部を被覆しており、上記の内部コアの少なくとも小部
分を被覆していないもの、並びに、 (3)上記の剤の通過に対して浸透性がある第二被覆層
であって、上記の第一被覆層、及び上記の内部コアの被
覆されていない部分を本質的に被覆し、これにより、上
記の剤が、制御された方法で上記の第二被覆層を通過す
ることができるようにしているもの、を含んで成る持続
性放出医薬デリバリーシステムを投与することを含む、
哺乳類の生物の治療方法。 - 【請求項2】 上記の第二被覆層がポリビニルアルコー
ルを含んで成る、請求項1に記載の哺乳類の生物の治療
方法。 - 【請求項3】 上記の第一被覆層がエチレンビニルアセ
テートを含んで成る、請求項2に記載の哺乳類の生物の
治療方法。 - 【請求項4】 上記の有効剤が5−フルオロウラシルま
たはガンシクロビルを含んで成る請求項3に記載の哺乳
類の生物の治療方法。 - 【請求項5】 サイトメガロウイルス網膜炎のための哺
乳類の生物の治療方法であって、上記の治療を必要とし
ている哺乳類の生物に、 (1)所望の局所的または全身的な生理学的もしくは薬
理学的効果を得ることに効果的な有効量のガンシクロビ
ルを含んで成る内部コアまたはリザーバー、 (2)第一被覆層であって、上記のガンシクロビルの通
過に対し本質的に浸透性がなく、且つ、上記の内部コア
の少なくとも一部を被覆しており、上記の内部コアの少
なくとも小部分を被覆していないもの、並びに、 (3)上記のガンシクロビルの通過に対して浸透性があ
る第二被覆層であって、上記の第二被覆層が、上記の第
一被覆層、及び上記の内部コアの被覆されていない部分
を本質的に被覆し、これにより、上記のガンシクロビル
が、制御された方法で上記の第二被覆層を通過すること
ができるようにしているもの、を含んで成る持続性放出
医薬デリバリーシステムを投与することを含んで成る哺
乳類の生物の治療方法。 - 【請求項6】 ガンシクロビルの制御下の及び持続性の
投与を哺乳類の生物に提供するための方法であって、上
記の治療を必要としている哺乳類の生物に、 (1)所望の局所的または全身的な生理学的もしくは薬
理学的効果を得るための有効量のガンシクロビルを含ん
で成る内部コアまたはリザーバー、及び、 (2)上記の内部コアを本質的に完全に被覆し、そし
て、上記のガンシクロビルの通過に対して浸透性がある
被覆層であって、上記のガンシクロビルが、制御された
方法で上記の第二被覆層を通過することができるように
しているもの、を含んで成る持続性放出医薬デリバリー
システムを投与することを含んで成る方法。 - 【請求項7】 上記の浸透性のある被覆層がポリビニル
アルコールを含んで成る請求項6に記載の方法。 - 【請求項8】 上記の医薬デリバリーシステムが、上記
のガンシクロビルの通過に対し本質的に浸透性のない他
の被覆層をさらに含んでなり、この浸透性のない被覆層
が上記内部コアの少なくとも一部分を被覆しており、こ
こで、上記の内部コアの少なくとも小部分は、上記の第
一被覆層で被覆されていない、請求項6に記載の方法。 - 【請求項9】 上記の浸透性のある被覆層がポリビニル
アルコールを含んで成る、請求項8に記載の方法。 - 【請求項10】 上記の浸透性のない被覆層がエチレン
ビニルアセテートを含んで成る、請求項9に記載の方
法。 - 【請求項11】 5−フルオロウラシルの制御下の及び
持続性の投与を哺乳類の生物に提供するための方法であ
って、上記の治療を必要としている哺乳類の生物に、 (1)所望の局所的または全身的な生理学的もしくは薬
理学的効果を得るための有効量の5−フルオロウラシル
を含んで成る内部コアまたはリザーバー、及び、 (2)上記の内部コアを本質的に完全に被覆し、そし
て、上記の5−フルオロウラシルの通過に対して浸透性
がある被覆層であって、これにより、上記の剤が、制御
された方法で上記の第二被覆層を通過することができる
ようにしているもの、を含んで成る持続性放出医薬デリ
バリーシステムを投与することを含んで成る方法。 - 【請求項12】 上記の浸透性のある被覆層がポリビニ
ルアルコールを含んで成る、請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 上記の医薬デリバリーシステムが、他
の被覆層をさらに含んでなり、これが、上記の5−フル
オロウラシルの通過に対し本質的に浸透性のない他の被
覆層であって、この浸透性のない被覆層が上記内部コア
の少なくとも一部分を被覆しており、ここで、上記の内
部コアの少なくとも小部分は、上記の第一被覆層により
被覆されていない、請求項11に記載の方法。 - 【請求項14】 上記の浸透性のある被覆層がポリビニ
ルアルコールを含んで成る、請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】 上記の浸透性のない被覆層がエチレン
ビニルアセテートを含んで成る、請求項14に記載の方
法。 - 【請求項16】 所望の局所的または全身的な生理学的
もしくは薬理学的効果を得ることにおいて効果的な剤の
制御下の及び持続性の投与を提供するための方法であっ
て、所望の部位に、 (1)所望の生理学的または薬理学的効果を得ることに
おいて効果的な有効量の剤を含んで成る内部コアまたは
リザーバー、及び、 (2)上記の内部コアを本質的に完全に被覆し、そし
て、上記の有効剤の通過に対して浸透性がある被覆層で
あって、これにより、上記の剤が、制御された方法で上
記の第二被覆層を通過することができるようにしている
もの、を含んで成る持続性放出医薬デリバリーシステム
を外科手術により移植することを含んで成る方法。 - 【請求項17】 上記の装置が眼の硝子体内に外科手術
により移植される、請求項16に記載の方法。 - 【請求項18】 上記の医薬配達システムが、他の被覆
層をさらに含んでなり、これは、上記の有効剤の通過に
対し本質的に浸透性がなく、この浸透性のない被覆層が
上記内部コアの少なくとも一部分を被覆しており、ここ
で、上記の内部コアの少なくとも小部分は、上記の第一
被覆層により被覆されていない、請求項16に記載の方
法。 - 【請求項19】 上記の浸透性のある被覆層がポリビニ
ルアルコールを含んで成る、請求項17に記載の方法。 - 【請求項20】 上記の浸透性のない被覆層がエチレン
ビニルアセテートを含んで成る、請求項18に記載の方
法。 - 【請求項21】 上記の有効剤がガンシクロビルまたは
5−フルオロウラシルである請求項20に記載の方法。 - 【請求項22】 (A)所望の局所的または全身的な生
理学的もしくは薬理学的効果を得ることにおいて効果的
な有効量の剤を含んで成る内部コアまたはリザーバー、 (B)第一被覆層であって、上記の有効剤の通過に対し
浸透性がなく、且つ、上記の内部コアの少なくとも一部
を被覆しており、上記の内部コアの少なくとも小部分を
被覆していないもの、並びに、 (C)第二被覆層であって、上記の有効剤の通過に対し
て浸透性があり、上記の第一被覆層、及び上記の内部コ
アの被覆されていない部分を本質的に被覆しているも
の、を含んで成る持続性放出医薬デリバリーシステム。 - 【請求項23】 上記の第二被覆層がポリビニルアルコ
ールを含んで成る、請求項22に記載の持続性放出医薬
デリバリーシステム。 - 【請求項24】 上記の第一被覆層がエチレンビニルア
セテートを含んで成る、請求項23に記載の持続性放出
医薬デリバリーシステム。 - 【請求項25】 上記の有効剤がガンシクロビルまたは
5−フルオロウラシルである請求項24に記載の持続性
放出医薬デリバリーシステム。
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