JP2002525284A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 下記構造Iを有する化合物。
【化1】
[式中、
R10は、下記式II:
【化2】
(式中、nは0〜3であり;R(I)はHまたはRであり;R(II)は、NO2、ORまたはRから独立に選択される1以上の存在していても良い置換基であり;Rは炭素原子数1〜10の低級アルキル基であるか、炭素原子数12以下のアラルキル基(その場合のアルキル基は1以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を有していても良く、その結合は共役系の一部を形成していても良い)、あるいは炭素原子数12以下のアリール基であって、1以上のハロゲン、水酸基、アミノまたはニトロ基で置換されていても良く、官能基の一部を形成していたり官能基であることができる1以上のヘテロ原子を有していても良く;2個の置換基R(II)が隣接する原子上にある場合、それらは一体となって−O−(CH2)m−O−を形成することができ、mは1または2である。)、
下記式III:
【化3】
(式中、nは0〜3であり、R(I)はHまたはRであり、R(III)はNO2、ORまたはRから独立に選択される1以上の存在していても良い置換基であり;Rは上記で定義された通りであり;2個の置換基R(III)が隣接する原子上にある場合、それらは一体となって−O−(CH2)m−O−を形成することができ、mは1または2である。)、および
下記式XI:
【化4】
(式中、Rは上記で定義された通りであり、nは0〜3である。)
からなる群から選択されるいずれか1つであり;
R2およびR3は独立に、H、R、OH、OR、=O、=CH−R、=CH2、CH2−CO2R、CH2−CO2H、CH2−SO2R、O−SO2R、CO2R、CORおよびCNから選択され;R6、R7およびR9は独立に、H、R、OH、OR、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Me3Snから選択され;あるいはR7とR8が一体となって−O−(CH2)p−O−を形成しており、pは1または2であり;
XはS、OまたはNHであり;
R11はHまたはRであり;
Rは上記で定義の通りであり;
R8はH、R、OH、OR、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Me3Snから選択され、Rは上記で定義した通りであるか、あるいは該化合物は二量体であって、各モノマーは同一でも異なっていても良く式Iのものであり、それらモノマーのR8基が一体となってそれらモノマーを連結する式−T−R’−T−を有する架橋を形成しており、R’は炭素原子数3〜12を有するアルキレン鎖であり、その鎖は1以上のヘテロ原子および/または芳香環によって中断されていても良く、1以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を有していても良く、各Tは独立にO、SまたはNから選択され、
C1とC2の間またはC2とC3の間に二重結合があっても良い。]
【請求項2】 式XIの基におけるRが置換もしくは未置換フェニル基である請求項1に記載の化合物。
【請求項3】 XがOである請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】 R11がHである請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】 R6およびR9がHである請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】 R7およびR8が独立に、H、OHおよびORから選択され、Rが請求項1で定義された通りである請求項5に記載の化合物。
【請求項7】 前記化合物がC8二量体であり、R6およびR9がHであり、R7が独立に、H、OHおよびORから選択され、Rが請求項1で定義された通りである請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】 前記化合物がC8二量体であり、R’が−O−(CH2)p−O−であり、pが3〜12である請求項1ないし7のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】 下記式Iaの化合物から、直接エーテル化、R 11 SHおよび触媒による処理又はR 11 NHおよび触媒による処理により、XR11≠OHである請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物を製造する方法。
【化5】
[式Iaの化合物の置換基は製造される式Iの化合物と同様である。]
【請求項10】 下記式IVaの化合物の酸化による請求項9に定義の式Iaの化合物の製造方法。
【化6】
[式IVaの化合物の置換基は製造される式Iaの化合物と同様である。]
【請求項11】 前記酸化がスワン酸化である請求項10に記載の方法。
【請求項12】 下記式Vaの化合物
【化7】
と下記式VIの化合物
Y−R10 (VI)
とを反応させる請求項10に定義の式IVaの化合物の製造方法[式VaおよびVIの化合物の置換基は製造される式IVaの化合物の場合と同様であり、Yはハロゲン原子である。]。
【請求項13】 前記式VIの化合物が式Y−Aのハロホルメートであり、Aが請求項1で定義の式IIの基である請求項10に記載の式IVaの化合物の製造方法。
【請求項14】 下記式VIIの化合物
【化8】
と下記式VIの化合物
Y−R10 (VI)
とを反応させて下記式VIIIの化合物
【化9】
を形成し、該式VIIIの化合物を酸塩化物の形成を介して下記式IXaの化合物
【化10】
と反応させることによる、請求項10に定義の式IVaの化合物の製造方法[式VI、VII、VIIIおよびIXaの化合物の置換基は製造される式Vaの化合物の場合と同様であり、Yはハロゲン原子である。]。
【請求項15】 下記式IVbの化合物の脱保護による請求項9に定義の式Iaの化合物の製造方法。
【化11】
[式中、式IVbの化合物の置換基は製造される式Iaの化合物の場合と同様であり;QはOまたはSであり;R(IV)はMeまたはEtであるか、あるいは一体となって−(CH2)q−を形成しており;qは2または3である。]
【請求項16】 QがSであり、R(IV)がEtであり、脱保護が水銀介在の脱保護である請求項15に記載の方法。
【請求項17】 QがOであり、R(IV)がEtであり、脱保護がパラジウム介在の脱保護である請求項15に記載の方法。
【請求項18】 下記式Vbの化合物
【化12】
と下記式VIの化合物
Y−R10 (VI)
とを反応させる請求項15に定義の式IVbの化合物の製造方法[式VbおよびVIの化合物の置換基は製造される式IVbの化合物の場合と同様であり、Yはハロゲン原子である。]。
【請求項19】 前記式VIの化合物が式Y−Aのハロホルメートであり、Aが請求項1で定義の式IIの基である請求項18に記載の式IVbの化合物の製造方法。
【請求項20】 下記式VIIの化合物
【化13】
と下記式VIの化合物
Y−R10 (VI)
とを反応させて下記式VIIIの化合物
【化14】
を形成し、該式VIIIの化合物を酸塩化物の形成を介して下記式IXbの化合物
【化15】
と反応させることによる、請求項15に定義の式IVbの化合物の製造方法[式VI、VII、VIIIおよびIXbの化合物の置換基は製造される式Vbの化合物の場合と同様であり、Yはハロゲン原子である。]。
【請求項21】 請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物のR10の開裂による下記式Xの化合物の製造方法。
【化16】
[式Xの化合物の置換基は使用される化合物Iの置換基と同様である。]
【請求項22】 抗体指向酵素プロドラッグ療法(ADEPT)または遺伝子指向酵素プロドラッグ療法(GDEPT)に使用するための医薬組成物であって、該療法における適切な酵素と組み合わせた請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物を含む前記医薬組成物。
【請求項23】 光感作療法(PDT)における波長250〜550nmの光と組み合わせて使用するための、請求項1に定義の式Iの化合物を含む医薬組成物。
【請求項24】 天然酵素プロドラッグ療法(NPEPT)において使用するための、請求項1に定義の式Iの化合物を含む医薬組成物。
【請求項25】 請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項26】 請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物を含む腫瘍疾患治療用医薬組成物。
【請求項27】 請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物を含む、細菌感染、ウィルス感染もしくは寄生虫感染の治療のための医薬組成物。
【請求項1】 下記構造Iを有する化合物。
【化1】
[式中、
R10は、下記式II:
【化2】
(式中、nは0〜3であり;R(I)はHまたはRであり;R(II)は、NO2、ORまたはRから独立に選択される1以上の存在していても良い置換基であり;Rは炭素原子数1〜10の低級アルキル基であるか、炭素原子数12以下のアラルキル基(その場合のアルキル基は1以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を有していても良く、その結合は共役系の一部を形成していても良い)、あるいは炭素原子数12以下のアリール基であって、1以上のハロゲン、水酸基、アミノまたはニトロ基で置換されていても良く、官能基の一部を形成していたり官能基であることができる1以上のヘテロ原子を有していても良く;2個の置換基R(II)が隣接する原子上にある場合、それらは一体となって−O−(CH2)m−O−を形成することができ、mは1または2である。)、
下記式III:
【化3】
(式中、nは0〜3であり、R(I)はHまたはRであり、R(III)はNO2、ORまたはRから独立に選択される1以上の存在していても良い置換基であり;Rは上記で定義された通りであり;2個の置換基R(III)が隣接する原子上にある場合、それらは一体となって−O−(CH2)m−O−を形成することができ、mは1または2である。)、および
下記式XI:
【化4】
(式中、Rは上記で定義された通りであり、nは0〜3である。)
からなる群から選択されるいずれか1つであり;
R2およびR3は独立に、H、R、OH、OR、=O、=CH−R、=CH2、CH2−CO2R、CH2−CO2H、CH2−SO2R、O−SO2R、CO2R、CORおよびCNから選択され;R6、R7およびR9は独立に、H、R、OH、OR、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Me3Snから選択され;あるいはR7とR8が一体となって−O−(CH2)p−O−を形成しており、pは1または2であり;
XはS、OまたはNHであり;
R11はHまたはRであり;
Rは上記で定義の通りであり;
R8はH、R、OH、OR、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Me3Snから選択され、Rは上記で定義した通りであるか、あるいは該化合物は二量体であって、各モノマーは同一でも異なっていても良く式Iのものであり、それらモノマーのR8基が一体となってそれらモノマーを連結する式−T−R’−T−を有する架橋を形成しており、R’は炭素原子数3〜12を有するアルキレン鎖であり、その鎖は1以上のヘテロ原子および/または芳香環によって中断されていても良く、1以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を有していても良く、各Tは独立にO、SまたはNから選択され、
C1とC2の間またはC2とC3の間に二重結合があっても良い。]
【請求項2】 式XIの基におけるRが置換もしくは未置換フェニル基である請求項1に記載の化合物。
【請求項3】 XがOである請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】 R11がHである請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】 R6およびR9がHである請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】 R7およびR8が独立に、H、OHおよびORから選択され、Rが請求項1で定義された通りである請求項5に記載の化合物。
【請求項7】 前記化合物がC8二量体であり、R6およびR9がHであり、R7が独立に、H、OHおよびORから選択され、Rが請求項1で定義された通りである請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】 前記化合物がC8二量体であり、R’が−O−(CH2)p−O−であり、pが3〜12である請求項1ないし7のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】 下記式Iaの化合物から、直接エーテル化、R 11 SHおよび触媒による処理又はR 11 NHおよび触媒による処理により、XR11≠OHである請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物を製造する方法。
【化5】
[式Iaの化合物の置換基は製造される式Iの化合物と同様である。]
【請求項10】 下記式IVaの化合物の酸化による請求項9に定義の式Iaの化合物の製造方法。
【化6】
[式IVaの化合物の置換基は製造される式Iaの化合物と同様である。]
【請求項11】 前記酸化がスワン酸化である請求項10に記載の方法。
【請求項12】 下記式Vaの化合物
【化7】
と下記式VIの化合物
Y−R10 (VI)
とを反応させる請求項10に定義の式IVaの化合物の製造方法[式VaおよびVIの化合物の置換基は製造される式IVaの化合物の場合と同様であり、Yはハロゲン原子である。]。
【請求項13】 前記式VIの化合物が式Y−Aのハロホルメートであり、Aが請求項1で定義の式IIの基である請求項10に記載の式IVaの化合物の製造方法。
【請求項14】 下記式VIIの化合物
【化8】
と下記式VIの化合物
Y−R10 (VI)
とを反応させて下記式VIIIの化合物
【化9】
を形成し、該式VIIIの化合物を酸塩化物の形成を介して下記式IXaの化合物
【化10】
と反応させることによる、請求項10に定義の式IVaの化合物の製造方法[式VI、VII、VIIIおよびIXaの化合物の置換基は製造される式Vaの化合物の場合と同様であり、Yはハロゲン原子である。]。
【請求項15】 下記式IVbの化合物の脱保護による請求項9に定義の式Iaの化合物の製造方法。
【化11】
[式中、式IVbの化合物の置換基は製造される式Iaの化合物の場合と同様であり;QはOまたはSであり;R(IV)はMeまたはEtであるか、あるいは一体となって−(CH2)q−を形成しており;qは2または3である。]
【請求項16】 QがSであり、R(IV)がEtであり、脱保護が水銀介在の脱保護である請求項15に記載の方法。
【請求項17】 QがOであり、R(IV)がEtであり、脱保護がパラジウム介在の脱保護である請求項15に記載の方法。
【請求項18】 下記式Vbの化合物
【化12】
と下記式VIの化合物
Y−R10 (VI)
とを反応させる請求項15に定義の式IVbの化合物の製造方法[式VbおよびVIの化合物の置換基は製造される式IVbの化合物の場合と同様であり、Yはハロゲン原子である。]。
【請求項19】 前記式VIの化合物が式Y−Aのハロホルメートであり、Aが請求項1で定義の式IIの基である請求項18に記載の式IVbの化合物の製造方法。
【請求項20】 下記式VIIの化合物
【化13】
と下記式VIの化合物
Y−R10 (VI)
とを反応させて下記式VIIIの化合物
【化14】
を形成し、該式VIIIの化合物を酸塩化物の形成を介して下記式IXbの化合物
【化15】
と反応させることによる、請求項15に定義の式IVbの化合物の製造方法[式VI、VII、VIIIおよびIXbの化合物の置換基は製造される式Vbの化合物の場合と同様であり、Yはハロゲン原子である。]。
【請求項21】 請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物のR10の開裂による下記式Xの化合物の製造方法。
【化16】
[式Xの化合物の置換基は使用される化合物Iの置換基と同様である。]
【請求項22】 抗体指向酵素プロドラッグ療法(ADEPT)または遺伝子指向酵素プロドラッグ療法(GDEPT)に使用するための医薬組成物であって、該療法における適切な酵素と組み合わせた請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物を含む前記医薬組成物。
【請求項23】 光感作療法(PDT)における波長250〜550nmの光と組み合わせて使用するための、請求項1に定義の式Iの化合物を含む医薬組成物。
【請求項24】 天然酵素プロドラッグ療法(NPEPT)において使用するための、請求項1に定義の式Iの化合物を含む医薬組成物。
【請求項25】 請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項26】 請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物を含む腫瘍疾患治療用医薬組成物。
【請求項27】 請求項1ないし8のいずれかに定義の式Iの化合物を含む、細菌感染、ウィルス感染もしくは寄生虫感染の治療のための医薬組成物。
本発明の第2の態様は、XR11=OHである式Iの化合物である相当する化合物Iaから、XR11≠OHである本発明の第1の態様に記載の式Iの化合物を製造する方法を提供する。XR11がORである生成物は、化合物Iaの直接エーテル化によって製造することができる。XがSである生成物は、化合物IaをR11SHおよび触媒(一般的にはAl2O3などのルイス酸)で処理することで製造することができる。XがNHである生成物は、化合物IaをアミンR11NHおよび触媒(一般的にはAl2O3などのルイス酸)で処理することで製造することができる。
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