JP2002501788A - 体内用医療用デバイスのための親水性被覆 - Google Patents
体内用医療用デバイスのための親水性被覆Info
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Abstract
(57)【要約】
体内用医療用デバイスに治療用、診断用又は親水性被覆を設けるための方法、及びその方法によって形成され、耐久性を有する被覆が施されたデバイスである。1つの態様において、被覆は重合されたベース・コート及び治療用、診断用又は親水性のトップ・コートを有し、ベース・コートはトップ・コートに結合するバインディング成分、並びにバインディング成分及びデバイスに付着するグラフティング成分を有する。もう1つの態様において、被覆は親水性化合物、グラフティング成分及び塩の配合物を含んでなり、重合されたグラフティング成分は未架橋の領域を有している。本発明の被覆は、ポリマー性表面、例えばポリマー性カテーテル、又はポリマー性プライマーによって被覆されている若しくは被覆されていない金属デバイス、又はステントに適用することができる。
Description
【0001】 この出願は、1998年1月30日に出願された体内用医療用デバイスのため
の潤滑性親水性被覆という現在係属中の米国特許出願第09/016,694号
の一部係属出願である。
の潤滑性親水性被覆という現在係属中の米国特許出願第09/016,694号
の一部係属出願である。
【0002】 発明の背景 本発明は、体内用医療用デバイスのための治療用、診断用又は親水性被覆の技
術分野に関する。
術分野に関する。
【0003】 患者の体内で医療用デバイスを使用することは、デバイス表面に治療用、診断
用又は親水性薬剤を存在させることによって容易に行うことができる。例えば血
管用デバイス、例えばカテーテル及びガイドワイヤーは、体内用デバイスと未脈
管の壁部との間の摩擦を低減させると、患者の血管系の中で容易に操作すること
ができる。デバイスを、適当な量の水分を吸収した後で潤滑性となる親水性化合
物により被覆することによって、摩擦を低減させることができる。従って、被覆
したデバイスを、使用の際に患者の血液中にさらすか又は患者の体内に挿入する
前に水にさらす場合のように、被覆したデバイスを水溶液にさらすと親水性被覆
によって潤滑性がもたらされる。また、例えばフルオロポリマー及びシリコーン
は、水溶液へさらす必要なしに体内用デバイスの表面に潤滑性をもたらす。しか
しながら、潤滑性の程度は、潤滑性被覆の性質に非常に大きく依存し得る。親水
性被覆は疎水性被覆、例えばシリコーンなどと比較して、生物組織の対向する表
面に対して試験した場合には、優れた潤滑性をもたらす。
用又は親水性薬剤を存在させることによって容易に行うことができる。例えば血
管用デバイス、例えばカテーテル及びガイドワイヤーは、体内用デバイスと未脈
管の壁部との間の摩擦を低減させると、患者の血管系の中で容易に操作すること
ができる。デバイスを、適当な量の水分を吸収した後で潤滑性となる親水性化合
物により被覆することによって、摩擦を低減させることができる。従って、被覆
したデバイスを、使用の際に患者の血液中にさらすか又は患者の体内に挿入する
前に水にさらす場合のように、被覆したデバイスを水溶液にさらすと親水性被覆
によって潤滑性がもたらされる。また、例えばフルオロポリマー及びシリコーン
は、水溶液へさらす必要なしに体内用デバイスの表面に潤滑性をもたらす。しか
しながら、潤滑性の程度は、潤滑性被覆の性質に非常に大きく依存し得る。親水
性被覆は疎水性被覆、例えばシリコーンなどと比較して、生物組織の対向する表
面に対して試験した場合には、優れた潤滑性をもたらす。
【0004】 被覆したデバイスの摩擦係数を低下させることに加えて、有効な潤滑性被覆は
デバイス表面に強く付着する必要がある。可能な範囲での長期間にわたる貯蔵の
間、並びに調製及び使用の間に遭遇し得る摩耗力に対応して、潤滑性被覆はデバ
イス表面に留まって付着する必要がある。付着力が弱いと、使用の間にはずれた
被覆が患者の体内に残存し、障害となったり、それに対応してデバイスの潤滑性
を低減させ得るため、望ましいことではない。一般に、被覆の潤滑性と被覆の付
着性及び付着力との間には妥協点が存在し、従って潤滑性被覆への付着力を向上
させようとする試みは図らずも被覆の潤滑性を低下させ得るのである。従って、
デバイス表面に強く付着する潤滑性の高い被覆を提供することには問題点があっ
た。
デバイス表面に強く付着する必要がある。可能な範囲での長期間にわたる貯蔵の
間、並びに調製及び使用の間に遭遇し得る摩耗力に対応して、潤滑性被覆はデバ
イス表面に留まって付着する必要がある。付着力が弱いと、使用の間にはずれた
被覆が患者の体内に残存し、障害となったり、それに対応してデバイスの潤滑性
を低減させ得るため、望ましいことではない。一般に、被覆の潤滑性と被覆の付
着性及び付着力との間には妥協点が存在し、従って潤滑性被覆への付着力を向上
させようとする試みは図らずも被覆の潤滑性を低下させ得るのである。従って、
デバイス表面に強く付着する潤滑性の高い被覆を提供することには問題点があっ
た。
【0005】 同様に、種々の医療用デバイス、例えばステント又はカテーテルを治療用又は
診断用薬剤により被覆することによって、組織を薬剤に対してさらすことを局部
的に及び可能な限り長くおこなっている。例えば、滑らかな筋肉細胞の増殖を防
止する薬剤、又は内皮細胞の付着を促進し得る薬剤をステントの表面に被覆して
、これを患者の血管内の狭窄部位に移植し、それによって再狭窄を防止して、そ
の後に血管形成又はステント移植処置を行うことができる。しかしながら、患者
の体内で効果的に薬剤を供給するためには、デバイス表面に薬剤を強く付着させ
る必要がある。更に、治療又は診断レジーム(regime)の一部として、患者の体
内でデバイス表面から薬剤を制御して放出することが必要とされることもある。
診断用薬剤により被覆することによって、組織を薬剤に対してさらすことを局部
的に及び可能な限り長くおこなっている。例えば、滑らかな筋肉細胞の増殖を防
止する薬剤、又は内皮細胞の付着を促進し得る薬剤をステントの表面に被覆して
、これを患者の血管内の狭窄部位に移植し、それによって再狭窄を防止して、そ
の後に血管形成又はステント移植処置を行うことができる。しかしながら、患者
の体内で効果的に薬剤を供給するためには、デバイス表面に薬剤を強く付着させ
る必要がある。更に、治療又は診断レジーム(regime)の一部として、患者の体
内でデバイス表面から薬剤を制御して放出することが必要とされることもある。
【0006】 医療用デバイスの表面に強く付着する親水性被覆を提供すること、又は医療用
デバイスの表面に強く付着するが、放出することができる治療用若しくは診断用
被覆を提供することには著しい利点がある。本発明はこれらの必要性及びその他
の必要性を満足するものである。
デバイスの表面に強く付着するが、放出することができる治療用若しくは診断用
被覆を提供することには著しい利点がある。本発明はこれらの必要性及びその他
の必要性を満足するものである。
【0007】 発明の要旨 本発明は、体内用医療用デバイスに被覆を形成する方法、及びその方法によっ
て形成される被覆された医療用デバイスを提供することに関する。耐久性のある
被覆を医療用デバイスに設け、治療用、診断用、潤滑性又はその他の活性薬剤に
よってデバイス表面を変性することができる。本発明の被覆は、ステント、カテ
ーテル、ガイドワイヤー、心臓ベースメーカーのリード及び血管移植片を含む多
くの種々の医療用デバイスに用いることができる。
て形成される被覆された医療用デバイスを提供することに関する。耐久性のある
被覆を医療用デバイスに設け、治療用、診断用、潤滑性又はその他の活性薬剤に
よってデバイス表面を変性することができる。本発明の被覆は、ステント、カテ
ーテル、ガイドワイヤー、心臓ベースメーカーのリード及び血管移植片を含む多
くの種々の医療用デバイスに用いることができる。
【0008】 1つの態様において、体内用医療用デバイスの被覆は一般に、ベース・コート
(base coat)及びトップ・コート(top coat)を含んでなる。ベース・コートはバ インディング成分(binding component)及びグラフティング成分(grafting compo
nent)を有しており、デバイスの表面に強く付着するのに用いられ、トップ・コ ートに強く結合するためにも用いられる。特に、バインディング成分はトップ・
コート及びグラフティング成分の両者と結合し、グラフティング成分はデバイス
表面に付着する。適当な媒体、例えば溶液などの中にバインディング成分及びグ
ラフティング成分を含むベース・コートを、最初にデバイスの表面へ適用する。
ベース・コートは、好ましくは、重合させ、例えば重合用照射線にさらされてグ
ラフティング成分を重合させ、グラフティング成分をバインディング成分に結合
させデバイスの表面に付着させて、デバイスの上にベース・コートを形成する。
デバイスは、その後、所望の治療用、診断用又は親水性薬剤を含むトップ・コー
トにより被覆される。トップ・コートは溶液にて適用し、蒸発させることによっ
て治療用、診断用又は親水性薬剤によるトップ・コートを形成することができる
。もう1つの態様では、結合剤(linking agent)を含むトップ・コートによりデ バイスを被覆し、結合剤を治療用、診断用又は親水性薬剤にさらすことによって
それらと複合体を形成させ、それによって本発明の治療用、診断用又は親水性被
覆を形成することができる。トップ・コートをベース・コートに結合させるため
、形成した治療用、診断用又は親水性被覆が容易に摩滅することはない。
(base coat)及びトップ・コート(top coat)を含んでなる。ベース・コートはバ インディング成分(binding component)及びグラフティング成分(grafting compo
nent)を有しており、デバイスの表面に強く付着するのに用いられ、トップ・コ ートに強く結合するためにも用いられる。特に、バインディング成分はトップ・
コート及びグラフティング成分の両者と結合し、グラフティング成分はデバイス
表面に付着する。適当な媒体、例えば溶液などの中にバインディング成分及びグ
ラフティング成分を含むベース・コートを、最初にデバイスの表面へ適用する。
ベース・コートは、好ましくは、重合させ、例えば重合用照射線にさらされてグ
ラフティング成分を重合させ、グラフティング成分をバインディング成分に結合
させデバイスの表面に付着させて、デバイスの上にベース・コートを形成する。
デバイスは、その後、所望の治療用、診断用又は親水性薬剤を含むトップ・コー
トにより被覆される。トップ・コートは溶液にて適用し、蒸発させることによっ
て治療用、診断用又は親水性薬剤によるトップ・コートを形成することができる
。もう1つの態様では、結合剤(linking agent)を含むトップ・コートによりデ バイスを被覆し、結合剤を治療用、診断用又は親水性薬剤にさらすことによって
それらと複合体を形成させ、それによって本発明の治療用、診断用又は親水性被
覆を形成することができる。トップ・コートをベース・コートに結合させるため
、形成した治療用、診断用又は親水性被覆が容易に摩滅することはない。
【0009】 1つの態様において、ベース・コートはバインディング成分を含んでなり、バ
インディング成分はトップ・コートの官能基に共有結合性の結合をする一官能性
の官能基を有する一官能性化合物である。好ましい態様において、一官能性バイ
ンディング成分は水素引き抜き機構によってグラフティング成分にグラフトされ
、グラフティング成分は開始剤によって活性化され、バインディング成分に共有
結合性の結合をする。もう1つの態様では、ベース・コートはヘテロ官能性化合
物であるバインディング成分を含んでなり、ヘテロ官能性化合物は、グラフティ
ング成分と共有結合性の結合をする第1の官能基、及びトップ・コート内の官能
基と共有結合性の結合をする第2の官能基を有する化合物である。
インディング成分はトップ・コートの官能基に共有結合性の結合をする一官能性
の官能基を有する一官能性化合物である。好ましい態様において、一官能性バイ
ンディング成分は水素引き抜き機構によってグラフティング成分にグラフトされ
、グラフティング成分は開始剤によって活性化され、バインディング成分に共有
結合性の結合をする。もう1つの態様では、ベース・コートはヘテロ官能性化合
物であるバインディング成分を含んでなり、ヘテロ官能性化合物は、グラフティ
ング成分と共有結合性の結合をする第1の官能基、及びトップ・コート内の官能
基と共有結合性の結合をする第2の官能基を有する化合物である。
【0010】 上述したように、ベース・コートのバインディング成分は、トップ・コートに
結合する。1つの態様において、治療用、診断用、親水性又はその他の活性薬剤
は、バインディング成分の官能基に直接的に結合する官能基を有する。もう1つ
の態様では、治療用、診断用又は親水性薬剤は、トップ・コート中の結合剤によ
ってバインディング成分に結合される。結合剤は、バインディング成分の官能基
に結合する官能基を本質的に有していてもよいし、又は変性させることによって
そのような官能基を含むようにすることもできる。結合剤は、ベース・コートに
結合させた後、治療用、診断用又は親水性薬剤にさらすこともできるし、別の態
様では、ベース・コートに結合剤を結合させる間又はその前に、結合剤を薬剤に
さらすこともできる。
結合する。1つの態様において、治療用、診断用、親水性又はその他の活性薬剤
は、バインディング成分の官能基に直接的に結合する官能基を有する。もう1つ
の態様では、治療用、診断用又は親水性薬剤は、トップ・コート中の結合剤によ
ってバインディング成分に結合される。結合剤は、バインディング成分の官能基
に結合する官能基を本質的に有していてもよいし、又は変性させることによって
そのような官能基を含むようにすることもできる。結合剤は、ベース・コートに
結合させた後、治療用、診断用又は親水性薬剤にさらすこともできるし、別の態
様では、ベース・コートに結合剤を結合させる間又はその前に、結合剤を薬剤に
さらすこともできる。
【0011】 アビジン−ビオチン複合体及び官能性化されたリポソーム及びマイクロスポン
ジ及びミクロスフェアを含めて種々の好適な結合剤を用いることができる。アビ
ジンは少なくとも128個のアミノ酸残基から構成されるポリペプチドである。
しかしながら、一般に、単独のポリペプチド鎖は、本質的に三つの同等のポリペ
プチド鎖を伴うサブユニットであって、テトラマーを形成している。レセプター
としてのアビジンは、一般に、非常に特異的なリガンドであるビオチン、C10H 16 N2O3Sと組み合わせて用いられる。アビジンテトラマーは、溶液中で、非共
有結合性の相互作用にて4個のビオチン分子と結合し、in vivoの半減期は約8 9日であって、本質的に有機溶液によっては乱されない。ビオチン化(biotinyl
ation)又はビオチンともう1つの分子との共有結合性の結合をするプロセスは 、一般に、N−ヒドロキシスクシンイミド結合によって起こる。この技術分野に
おいて既知の方法によって、アビジンとベース・コートとの間、又はビオチンと
診断用若しくは治療用薬剤との間にスペーサ分子を挿入することによって、アビ
ジン−ビオチン結合を促進し、又は治療用若しくは診断用薬剤の活性を向上させ
ることができる。アビジン又はビオチン分子を化学的に変性させて結合定数を低
下させることができ、そうすることによってin vivoの解離速度を制御すること ができ、それらに結合する治療用又は診断用薬剤の放出速度を制御することがで
きる。アビジン及びビオチンは工業的な供給業者、例えばSigmaなどから入手す
ることができる。1つの態様において、アビジンはベース・コートのバインディ
ング成分に共有結合性の結合をし、ビオチン化された治療用又は診断用薬剤、例
えばビオチン化タンパク、抗体、ペプチド又はオリゴヌクレオチドなどに結合す
る。尤も、その代わりに、アビジン−ビオチン結合剤は、ベース・コートのバイ
ンディング成分に共有結合的に結合するビオチン成分を有することもでき、並び
に治療用又は診断用薬剤に結合するアビジン部分を有することもできる。その代
わりに、ビオチンをベース・コートに共有結合性の結合をさせ、また、治療用又
は診断用薬剤に結合させて、アビジンを、そのビオチンとの多価性によって、2
つのビオチン部分と共に結合させることもできる。
ジ及びミクロスフェアを含めて種々の好適な結合剤を用いることができる。アビ
ジンは少なくとも128個のアミノ酸残基から構成されるポリペプチドである。
しかしながら、一般に、単独のポリペプチド鎖は、本質的に三つの同等のポリペ
プチド鎖を伴うサブユニットであって、テトラマーを形成している。レセプター
としてのアビジンは、一般に、非常に特異的なリガンドであるビオチン、C10H 16 N2O3Sと組み合わせて用いられる。アビジンテトラマーは、溶液中で、非共
有結合性の相互作用にて4個のビオチン分子と結合し、in vivoの半減期は約8 9日であって、本質的に有機溶液によっては乱されない。ビオチン化(biotinyl
ation)又はビオチンともう1つの分子との共有結合性の結合をするプロセスは 、一般に、N−ヒドロキシスクシンイミド結合によって起こる。この技術分野に
おいて既知の方法によって、アビジンとベース・コートとの間、又はビオチンと
診断用若しくは治療用薬剤との間にスペーサ分子を挿入することによって、アビ
ジン−ビオチン結合を促進し、又は治療用若しくは診断用薬剤の活性を向上させ
ることができる。アビジン又はビオチン分子を化学的に変性させて結合定数を低
下させることができ、そうすることによってin vivoの解離速度を制御すること ができ、それらに結合する治療用又は診断用薬剤の放出速度を制御することがで
きる。アビジン及びビオチンは工業的な供給業者、例えばSigmaなどから入手す
ることができる。1つの態様において、アビジンはベース・コートのバインディ
ング成分に共有結合性の結合をし、ビオチン化された治療用又は診断用薬剤、例
えばビオチン化タンパク、抗体、ペプチド又はオリゴヌクレオチドなどに結合す
る。尤も、その代わりに、アビジン−ビオチン結合剤は、ベース・コートのバイ
ンディング成分に共有結合的に結合するビオチン成分を有することもでき、並び
に治療用又は診断用薬剤に結合するアビジン部分を有することもできる。その代
わりに、ビオチンをベース・コートに共有結合性の結合をさせ、また、治療用又
は診断用薬剤に結合させて、アビジンを、そのビオチンとの多価性によって、2
つのビオチン部分と共に結合させることもできる。
【0012】 リポソームは、水性の内部区画及び膜状内部区画を規定し、一般に球形形状の
形態に形成される脂質分子である。リポソームは、カプセル化化合物、例えば治
療用及び診断用薬剤を内部区画に封入するのに用いることができ、そのような薬
剤を患者の体内の所望の部位へ送ることに用いることができる。リポソームによ
り封入された薬剤は、例えば、細胞膜を構成する脂質二重層に類似するリポソー
ムの性質によって、リポソームによって放出され、患者の細胞に取り込ませるこ
とができる。好適な種々のリポソームを使用することができ、本明細書に記載す
る操作によるようにして官能性化させた場合には、それにはNeXstar Pharmaceut
icals又はLiposome, Inc.などから入手することができるものが含まれる。
形態に形成される脂質分子である。リポソームは、カプセル化化合物、例えば治
療用及び診断用薬剤を内部区画に封入するのに用いることができ、そのような薬
剤を患者の体内の所望の部位へ送ることに用いることができる。リポソームによ
り封入された薬剤は、例えば、細胞膜を構成する脂質二重層に類似するリポソー
ムの性質によって、リポソームによって放出され、患者の細胞に取り込ませるこ
とができる。好適な種々のリポソームを使用することができ、本明細書に記載す
る操作によるようにして官能性化させた場合には、それにはNeXstar Pharmaceut
icals又はLiposome, Inc.などから入手することができるものが含まれる。
【0013】 マイクロスポンジは、大きな表面積を有し、キャビティのネットワークを有す
るポリマー性の球状体であって、治療用又は診断用薬剤のような化合物を含むこ
とができる。マイクロスポンジは、一般に、ビニル及びアクリルモノマーを用い
る水性懸濁重合によって合成される。モノマーは一官能又は二官能であってよく
、重合された球体は架橋することによって形状安定性を付与することができる。
プロセス条件及びモノマーの選択を変更して性質、例えばキャビティ容積及び溶
剤膨潤性などの性質を制御することもでき、マイクロスポンジは平均直径は、約
2マイクロメートル又はそれ以下の小さな直径を含めて、制御された範囲で合成
することができる。標準的なビーズ組成物は、スチレン及びジビニルベンゼン(
DVB)のコポリマーであってよい。ポリマー性マイクロスポンジに含まれる薬
剤は、機構的に又は熱的な応力又は超音波照射によって、患者の体内で徐々に放
出される。本明細書において説明するような手順のように官能性化する場合には
、Advanted Polymer Systemsから入手することができるものを含めて、種々の好
適なマイクロスポンジを用いることができる。
るポリマー性の球状体であって、治療用又は診断用薬剤のような化合物を含むこ
とができる。マイクロスポンジは、一般に、ビニル及びアクリルモノマーを用い
る水性懸濁重合によって合成される。モノマーは一官能又は二官能であってよく
、重合された球体は架橋することによって形状安定性を付与することができる。
プロセス条件及びモノマーの選択を変更して性質、例えばキャビティ容積及び溶
剤膨潤性などの性質を制御することもでき、マイクロスポンジは平均直径は、約
2マイクロメートル又はそれ以下の小さな直径を含めて、制御された範囲で合成
することができる。標準的なビーズ組成物は、スチレン及びジビニルベンゼン(
DVB)のコポリマーであってよい。ポリマー性マイクロスポンジに含まれる薬
剤は、機構的に又は熱的な応力又は超音波照射によって、患者の体内で徐々に放
出される。本明細書において説明するような手順のように官能性化する場合には
、Advanted Polymer Systemsから入手することができるものを含めて、種々の好
適なマイクロスポンジを用いることができる。
【0014】 種々の好適な治療用、診断用又は親水性薬剤を用いることができる。例えば、
治療用又は診断用薬剤は、タンパク質;ペプチド;オリゴヌクレオチド;アンチ
センスオリゴヌクレオチド;細胞付着促進性タンパク質又は細胞外マトリックス
タンパク質を含むペプチド;多糖類例えばヘパリン、ヒルジン、ヒアルロナン、
及びクロンドロチン;一酸化窒素供与化合物;成長因子、例えばVEGF;タキ
ソール(Taxol)、パクリタキセル(Paclitaxel)、カルボプラチン(Carboplatin)、
及びシスプラチン(Cisplaten)などが含まれる。
治療用又は診断用薬剤は、タンパク質;ペプチド;オリゴヌクレオチド;アンチ
センスオリゴヌクレオチド;細胞付着促進性タンパク質又は細胞外マトリックス
タンパク質を含むペプチド;多糖類例えばヘパリン、ヒルジン、ヒアルロナン、
及びクロンドロチン;一酸化窒素供与化合物;成長因子、例えばVEGF;タキ
ソール(Taxol)、パクリタキセル(Paclitaxel)、カルボプラチン(Carboplatin)、
及びシスプラチン(Cisplaten)などが含まれる。
【0015】 治療用又は診断用薬剤は、例えば医療用体内用デバイスの生体適合性の向上、
及び再狭窄の防止などを含む種々の目的に用いることができる。例えば、アンチ
センスオリゴヌクレオチドを用いて、医療用デバイスの生体適合性を向上させる
こともできるし、又は患者の再狭窄を防止することもでき、その場合にアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドは細胞の移動を阻害し、細胞外マトリックスタンパク質
又は成長因子の合成を阻害し、又はアポトーシスを誘導する。好適なアンチセン
スオリゴヌクレオチドには、米国特許第5,470,307号、同第5,593
,974号及び5,756,476号、並びにウルマン(Uhlmann),E.らの
、「Antisens Oligonucleotides:A New Therapeutic Principle, Chemical Rev
iews、90(4)、544〜579(1990)に開示されたものを含むことが でき、これらの記載内容の全体を引用することによって本明細書に含むこととす
る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アビジン又はビオチンにより変性させ
ることもできるし、疎水性基、例えばコレステロールを含ませることもできるし
、細胞吸収を促進させたり、並びにヌクレアーゼによる減成を防止したりするこ
ともできる。同様に細胞外マトリックスタンパク質は、医療用デバイスの生体適
合性を向上させるのに用いることもできるし、又は再狭窄の防止若しくは阻害に
用いることもできる。細胞外マトリックスタンパク質、例えばフィブロネクチン
、ラミニン、コラーゲン及びビトロネクチン、又は細胞外マトリックスタンパク
質の合成ペクチドの同族体は、細胞付着に寄与するアミノ酸シーケンスを有する
。細胞外マトリックスタンパク質の合成ペプチド同族体は、生理学的機能を保持
するのに用いることができるが、より小さい分子量を有し、異なる溶液特性を有
し得る。細胞外マトリックスタンパク質又はペプチドは患者の体内で細胞の移動
を引き起こすことがあり、従って動脈内腔に細胞が蓄積するのを防止することに
よって再狭窄を防止することができる。更に細胞移動を引き起こすことによって
、インプラントされたデバイス、例えばステントの組込みを容易にし、デバイス
表面に結合している他の治療用薬剤を細胞が吸収することを促進することができ
る。更に、デバイス表面に結合されている細胞外マトリックスタンパク質は、患
者の体内へのデバイスの挿入又はインプランテーションの前に、in vitroでデバ
イスへ内皮細胞の接種を促進することができる。1つの態様において、細胞外マ
トリックスタンパク質ビトロネクチンをデバイス表面に結合させ、並びにB1イ
ンテグリン・サブユニットへの抗体をデバイス表面に結合させ、又は局部的に若
しくは系統的に供給することができる。この抗体は、ビトロネクチンを除いて、
細胞外マトリックスタンパク質のすべての種類のものに付着する細胞をブロック
し、そのため変性されたデバイス表面の付着力を向上させるということが見出さ
れている。同様に、一酸化窒素供給薬剤は、医療用デバイスの生体適合性を向上
させるのに用いることができ、血小板の凝集を防止又は抑制し、傷口の治癒を促
進することに用いることもできる。更に、一酸化窒素供与体薬物は、血管形成術
又はステント配置の操作の前、操作中及び/又は後で、脈管の平滑筋を弛緩させ
る血管拡張剤として用いることもできる。種々の好適な一酸化窒素供与体薬物に
は、一酸化窒素−ポリアミン複合体、2−メチル−2−ニトロソプロパン、S−
ニトロソ−N−アセチル−D,L−ペニシルアミン、3−モルホロノイシドイミ ン、亜硝酸ナトリウム、s−ニトロソグルタチオン、ニトロプルシドナトリウム
、及びニトログリセリンなどを含むことができる。好適な一酸化窒素供与体薬物
の構造及び機構は、米国特許第5,650,447号に開示されており、その全
体を参照することによって本明細書に含むこととする。
及び再狭窄の防止などを含む種々の目的に用いることができる。例えば、アンチ
センスオリゴヌクレオチドを用いて、医療用デバイスの生体適合性を向上させる
こともできるし、又は患者の再狭窄を防止することもでき、その場合にアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドは細胞の移動を阻害し、細胞外マトリックスタンパク質
又は成長因子の合成を阻害し、又はアポトーシスを誘導する。好適なアンチセン
スオリゴヌクレオチドには、米国特許第5,470,307号、同第5,593
,974号及び5,756,476号、並びにウルマン(Uhlmann),E.らの
、「Antisens Oligonucleotides:A New Therapeutic Principle, Chemical Rev
iews、90(4)、544〜579(1990)に開示されたものを含むことが でき、これらの記載内容の全体を引用することによって本明細書に含むこととす
る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アビジン又はビオチンにより変性させ
ることもできるし、疎水性基、例えばコレステロールを含ませることもできるし
、細胞吸収を促進させたり、並びにヌクレアーゼによる減成を防止したりするこ
ともできる。同様に細胞外マトリックスタンパク質は、医療用デバイスの生体適
合性を向上させるのに用いることもできるし、又は再狭窄の防止若しくは阻害に
用いることもできる。細胞外マトリックスタンパク質、例えばフィブロネクチン
、ラミニン、コラーゲン及びビトロネクチン、又は細胞外マトリックスタンパク
質の合成ペクチドの同族体は、細胞付着に寄与するアミノ酸シーケンスを有する
。細胞外マトリックスタンパク質の合成ペプチド同族体は、生理学的機能を保持
するのに用いることができるが、より小さい分子量を有し、異なる溶液特性を有
し得る。細胞外マトリックスタンパク質又はペプチドは患者の体内で細胞の移動
を引き起こすことがあり、従って動脈内腔に細胞が蓄積するのを防止することに
よって再狭窄を防止することができる。更に細胞移動を引き起こすことによって
、インプラントされたデバイス、例えばステントの組込みを容易にし、デバイス
表面に結合している他の治療用薬剤を細胞が吸収することを促進することができ
る。更に、デバイス表面に結合されている細胞外マトリックスタンパク質は、患
者の体内へのデバイスの挿入又はインプランテーションの前に、in vitroでデバ
イスへ内皮細胞の接種を促進することができる。1つの態様において、細胞外マ
トリックスタンパク質ビトロネクチンをデバイス表面に結合させ、並びにB1イ
ンテグリン・サブユニットへの抗体をデバイス表面に結合させ、又は局部的に若
しくは系統的に供給することができる。この抗体は、ビトロネクチンを除いて、
細胞外マトリックスタンパク質のすべての種類のものに付着する細胞をブロック
し、そのため変性されたデバイス表面の付着力を向上させるということが見出さ
れている。同様に、一酸化窒素供給薬剤は、医療用デバイスの生体適合性を向上
させるのに用いることができ、血小板の凝集を防止又は抑制し、傷口の治癒を促
進することに用いることもできる。更に、一酸化窒素供与体薬物は、血管形成術
又はステント配置の操作の前、操作中及び/又は後で、脈管の平滑筋を弛緩させ
る血管拡張剤として用いることもできる。種々の好適な一酸化窒素供与体薬物に
は、一酸化窒素−ポリアミン複合体、2−メチル−2−ニトロソプロパン、S−
ニトロソ−N−アセチル−D,L−ペニシルアミン、3−モルホロノイシドイミ ン、亜硝酸ナトリウム、s−ニトロソグルタチオン、ニトロプルシドナトリウム
、及びニトログリセリンなどを含むことができる。好適な一酸化窒素供与体薬物
の構造及び機構は、米国特許第5,650,447号に開示されており、その全
体を参照することによって本明細書に含むこととする。
【0016】 種々の好適な親水性又は潤滑性化合物は、親水性薬剤として用いることができ
る。親水性薬剤は一般に、ベース・コートのグラフティング成分に直接的に結合
する官能基を有する。親水性化合物をベース・コートに結合させるため、水和と
摩耗とを繰り返した後であっても、容易に摩耗することはない。デバイス表面の
親水性被覆を水和化させるため、及び被覆に高い潤滑性を付与するため、被覆さ
れたデバイスは、患者の体内に挿入する前に、又は患者の体内で体液と接触させ
ることによって、水性流体にさらすことができる。
る。親水性薬剤は一般に、ベース・コートのグラフティング成分に直接的に結合
する官能基を有する。親水性化合物をベース・コートに結合させるため、水和と
摩耗とを繰り返した後であっても、容易に摩耗することはない。デバイス表面の
親水性被覆を水和化させるため、及び被覆に高い潤滑性を付与するため、被覆さ
れたデバイスは、患者の体内に挿入する前に、又は患者の体内で体液と接触させ
ることによって、水性流体にさらすことができる。
【0017】 もう1つの態様では、ベース・コートを使用せず、体内用医療用デバイスの表
面に、本発明の好ましい態様において、一般に親水性ポリマー、少なくとも一種
のイオンを有する無機化合物、及びグラフティング成分を含む親水性被覆である
被覆が形成される。グラフティング成分は上述したように重合され、従って、グ
ラフティング成分はデバイスにグラフトされ、親水性ポリマーを架橋し、デバイ
ス表面に親水性被覆を形成する。被覆したデバイスを水和させると、被覆は水分
を吸収して高い潤滑性を示すが、親水性ポリマーはグラフト化されたネットワー
クによって移動できないので、血液媒体又は水性媒体中では溶解しない。更に、
イオン化合物、又は食塩を用いて、架橋されたマトリックス中に架橋されていな
い領域を設けることによって、親水性被覆の潤滑性は向上する。ポリマーを架橋
すると、水溶性ポリマーの水分を吸着する能力が低下するため、塩を用いて、グ
ラフティング成分架橋ネットワークの中へ親水性ポリマーを架橋させて入れるこ
とを阻害することによって、ポリマー潤滑性を向上させることができる。従って
、親水性被覆を溶媒にさらして水和させ、塩を溶解させた場合に、親水性ポリマ
ーとその対する表面との間、例えば患者の血管壁との間の接触を良好にすること
によって、これらの架橋されていない領域に更に潤滑性をもたらすことができる
。
面に、本発明の好ましい態様において、一般に親水性ポリマー、少なくとも一種
のイオンを有する無機化合物、及びグラフティング成分を含む親水性被覆である
被覆が形成される。グラフティング成分は上述したように重合され、従って、グ
ラフティング成分はデバイスにグラフトされ、親水性ポリマーを架橋し、デバイ
ス表面に親水性被覆を形成する。被覆したデバイスを水和させると、被覆は水分
を吸収して高い潤滑性を示すが、親水性ポリマーはグラフト化されたネットワー
クによって移動できないので、血液媒体又は水性媒体中では溶解しない。更に、
イオン化合物、又は食塩を用いて、架橋されたマトリックス中に架橋されていな
い領域を設けることによって、親水性被覆の潤滑性は向上する。ポリマーを架橋
すると、水溶性ポリマーの水分を吸着する能力が低下するため、塩を用いて、グ
ラフティング成分架橋ネットワークの中へ親水性ポリマーを架橋させて入れるこ
とを阻害することによって、ポリマー潤滑性を向上させることができる。従って
、親水性被覆を溶媒にさらして水和させ、塩を溶解させた場合に、親水性ポリマ
ーとその対する表面との間、例えば患者の血管壁との間の接触を良好にすること
によって、これらの架橋されていない領域に更に潤滑性をもたらすことができる
。
【0018】 本発明の被覆は、ポリマー性表面、例えば常套の材料により形成されているカ
テーテル、又はポリマープライマー被覆を有する金属デバイス、例えば金属ガイ
ドワイヤー若しくはステントなどのいずれかのデバイスに適用することができる
。例えば、カテーテル成分は、高密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレー
ト及びポリオレフィン性アイオノマー、例えばSurlyn(登録商標)、ナイロンな
どの膨張性バルーン又はカテーテルシャフトを形成するのにしばしば用いられる
ような材料により形成することができる。更に、本発明の治療用、診断用、又は
親水性被覆は、金属デバイスに対して直接的に適用することもできる。例えば、
ベース・コート及びトップ・コートを有する本発明の態様において、ベース・コ
ートはファン・デル・ファールス力によってデバイスの金属表面へ付着し、従っ
てポリマー性プライマー被覆を用いる必要はない。
テーテル、又はポリマープライマー被覆を有する金属デバイス、例えば金属ガイ
ドワイヤー若しくはステントなどのいずれかのデバイスに適用することができる
。例えば、カテーテル成分は、高密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレー
ト及びポリオレフィン性アイオノマー、例えばSurlyn(登録商標)、ナイロンな
どの膨張性バルーン又はカテーテルシャフトを形成するのにしばしば用いられる
ような材料により形成することができる。更に、本発明の治療用、診断用、又は
親水性被覆は、金属デバイスに対して直接的に適用することもできる。例えば、
ベース・コート及びトップ・コートを有する本発明の態様において、ベース・コ
ートはファン・デル・ファールス力によってデバイスの金属表面へ付着し、従っ
てポリマー性プライマー被覆を用いる必要はない。
【0019】 親水性薬剤を有する本発明の被覆の態様において、被覆されたデバイスは優れ
た親水性被覆を有しており、親水性被覆は生体組織に対して非常に高い潤滑性を
有し、バインディング成分と組み合わせて又は単独で用いられるグラフティング
成分によってデバイス表面に強く結合される。PTCAカテーテル又はガイドワ
イヤーの場合には、遠位側の障害にデバイスがアクセスするのを被覆は容易にす
る機能を果たし、硬化症の障害の部分の小さな直径の部分をデバイスが横切るの
を容易にする。
た親水性被覆を有しており、親水性被覆は生体組織に対して非常に高い潤滑性を
有し、バインディング成分と組み合わせて又は単独で用いられるグラフティング
成分によってデバイス表面に強く結合される。PTCAカテーテル又はガイドワ
イヤーの場合には、遠位側の障害にデバイスがアクセスするのを被覆は容易にす
る機能を果たし、硬化症の障害の部分の小さな直径の部分をデバイスが横切るの
を容易にする。
【0020】 結合剤を介して又は直接的に医療用デバイス表面に結合する治療用又は診断用
薬剤を有する本発明の被覆の態様において、本発明の被覆は治療用又は診断用薬
剤を局所的に供給することができる。同様に、本発明の被覆によって、治療用又
は診断用薬剤の滞留時間を長くすることができる。薬剤をデバイスに結合させる
ことによって、例えば人体の免疫系が治療用薬剤、又は薬剤を含むリポソームに
食作用を示す場合などに、治療用薬剤が血流から速やかに除去されることを防止
する。 本発明のこれら及びその他の利点は、以下に説明する本発明の詳細な説明及び
添付図面から更に明らかになるであろう。
薬剤を有する本発明の被覆の態様において、本発明の被覆は治療用又は診断用薬
剤を局所的に供給することができる。同様に、本発明の被覆によって、治療用又
は診断用薬剤の滞留時間を長くすることができる。薬剤をデバイスに結合させる
ことによって、例えば人体の免疫系が治療用薬剤、又は薬剤を含むリポソームに
食作用を示す場合などに、治療用薬剤が血流から速やかに除去されることを防止
する。 本発明のこれら及びその他の利点は、以下に説明する本発明の詳細な説明及び
添付図面から更に明らかになるであろう。
【0021】 図1に示す本発明の1つの態様において、本発明の被覆を有する体内用医療用
デバイス10は、バルーンカテーテル11が全体として長いカテーテルシャフト
12を有しており、その遠位端側には膨張可能なバルーン13が設けられ、近位
端にはアダプター16が取り付けられている。カテーテルシャフト11およひバ
ルーン13には治療用、診断用、潤滑性又はその他の活性薬剤による被覆18が
設けられている。図1に示す被覆18について、円4内を長手方向の断面として
拡大して示す図4において最もよく示されているように、被覆はベース・コート
19及びトップ・コート20を含んでなる。図2及び図3は、図1のカテーテル
の線2−2及び線3−3についての横断面をそれぞれ示す図である。カテーテル
シャフトは、外側のチューブ状部材21及び内側チューブ状部材22を有して構
成されており、内側チューブ状部材22は外側のチューブ状部材の内腔の中に配
され、ガイドワイヤー23を滑動自在に収容する内腔を有する構成となっている
。
デバイス10は、バルーンカテーテル11が全体として長いカテーテルシャフト
12を有しており、その遠位端側には膨張可能なバルーン13が設けられ、近位
端にはアダプター16が取り付けられている。カテーテルシャフト11およひバ
ルーン13には治療用、診断用、潤滑性又はその他の活性薬剤による被覆18が
設けられている。図1に示す被覆18について、円4内を長手方向の断面として
拡大して示す図4において最もよく示されているように、被覆はベース・コート
19及びトップ・コート20を含んでなる。図2及び図3は、図1のカテーテル
の線2−2及び線3−3についての横断面をそれぞれ示す図である。カテーテル
シャフトは、外側のチューブ状部材21及び内側チューブ状部材22を有して構
成されており、内側チューブ状部材22は外側のチューブ状部材の内腔の中に配
され、ガイドワイヤー23を滑動自在に収容する内腔を有する構成となっている
。
【0022】 図1〜4に示す態様において、治療用、診断用又は親水性被覆はベース・コー
ト19及びトップ・コート20を有してなり、ベース・コートはグラフティング
成分及びバインディング成分を有している。グラフティング成分は、ビニル化合
物、アクリレート化合物、及びアリル化合物、例えばビニル、アクリレート又は
アリル二重結合の1種又はそれ以上のモノマー若しくはオリゴマーのいずれかの
化合物の群から選ばれる。ビニル化合物の例には、ジビニルベンゼン、n−ビニ
ルピロリドン、及びポリエチレングリコールジビニルエーテルなどがある。アク
リレート化合物の例には、トリメチロールプロパントリアクリレート、ペンタエ
リトリトールテトラアクリレート、及びビスフェノールAエトキシレートジアク
リレートなどがある。アリル化合物の例には、アリルエーテル、ジアリルマレエ
ート、及びトリアリルイソシアヌレートなどがある。
ト19及びトップ・コート20を有してなり、ベース・コートはグラフティング
成分及びバインディング成分を有している。グラフティング成分は、ビニル化合
物、アクリレート化合物、及びアリル化合物、例えばビニル、アクリレート又は
アリル二重結合の1種又はそれ以上のモノマー若しくはオリゴマーのいずれかの
化合物の群から選ばれる。ビニル化合物の例には、ジビニルベンゼン、n−ビニ
ルピロリドン、及びポリエチレングリコールジビニルエーテルなどがある。アク
リレート化合物の例には、トリメチロールプロパントリアクリレート、ペンタエ
リトリトールテトラアクリレート、及びビスフェノールAエトキシレートジアク
リレートなどがある。アリル化合物の例には、アリルエーテル、ジアリルマレエ
ート、及びトリアリルイソシアヌレートなどがある。
【0023】 ベース・コート19を形成するには、グラフティング成分をバインディング成
分と配合する。トップ・コート20における化合物及びバインディング成分は互
に結合することができる官能基を有しており、従ってトップ・コートは、バイン
ディング成分へ共有結合的に結合されることによって医療用デバイスに確実に結
合されることになる。1つの態様では、トップ・コート20は、バインディング
成分の官能基に結合する治療用、診断用又は親水性薬剤を含んでなる。もう1つ
の態様では、トップ・コート20は、バインディング成分に結合する結合剤を有
してなり、治療用、診断用又は親水性薬剤との複合体を形成することによって薬
剤は医療用デバイスに結合する。本発明の好ましい態様において、結合剤は、ア
ビジン−ビオチン複合体、マイクロスポンジ及びリポソームからなる群から選ば
れる。結合剤と治療用、診断用又は親水性薬剤との複合体は、アビジン−ビオチ
ン結合剤の場合と同様に、治療用、診断用又は親水性薬剤と結合剤との間の結合
によって形成される。別の態様では、リポソーム、マイクロスポンジ又はミクロ
スフェア結合剤の場合と同様に、結合剤によって治療用、診断用又は親水性薬剤
を封入し又は取り込むことにより複合体を形成することもできる。
分と配合する。トップ・コート20における化合物及びバインディング成分は互
に結合することができる官能基を有しており、従ってトップ・コートは、バイン
ディング成分へ共有結合的に結合されることによって医療用デバイスに確実に結
合されることになる。1つの態様では、トップ・コート20は、バインディング
成分の官能基に結合する治療用、診断用又は親水性薬剤を含んでなる。もう1つ
の態様では、トップ・コート20は、バインディング成分に結合する結合剤を有
してなり、治療用、診断用又は親水性薬剤との複合体を形成することによって薬
剤は医療用デバイスに結合する。本発明の好ましい態様において、結合剤は、ア
ビジン−ビオチン複合体、マイクロスポンジ及びリポソームからなる群から選ば
れる。結合剤と治療用、診断用又は親水性薬剤との複合体は、アビジン−ビオチ
ン結合剤の場合と同様に、治療用、診断用又は親水性薬剤と結合剤との間の結合
によって形成される。別の態様では、リポソーム、マイクロスポンジ又はミクロ
スフェア結合剤の場合と同様に、結合剤によって治療用、診断用又は親水性薬剤
を封入し又は取り込むことにより複合体を形成することもできる。
【0024】 本発明の好ましい態様において、バインディング成分は、トップ・コートの官
能基に対して結合する官能基を有するホモジ−又はホモトリ−官能性モノマーを
有してなり、又はトップ・コートの官能基と結合するための第1の官能基及びベ
ース・コートのグラフティング成分の官能基と結合するための第2の官能基を有
するヘテロジ官能性モノマーを有してなる。バインディング成分の官能基の性質
は、適用するトップ・コート20の官能基の同一性に依存して変化する。バイン
ディング成分は、アジリジン、カルボジイミド、アルデヒド、イソシアネート、
スクシンイミド、マレイミド、オキシラン、及びカルボジイミド又はトレシル又
はスクシンイミドにより誘導体化されたカルボキシルからなる群から選ばれる1
種又はそれ以上の官能基を有する。
能基に対して結合する官能基を有するホモジ−又はホモトリ−官能性モノマーを
有してなり、又はトップ・コートの官能基と結合するための第1の官能基及びベ
ース・コートのグラフティング成分の官能基と結合するための第2の官能基を有
するヘテロジ官能性モノマーを有してなる。バインディング成分の官能基の性質
は、適用するトップ・コート20の官能基の同一性に依存して変化する。バイン
ディング成分は、アジリジン、カルボジイミド、アルデヒド、イソシアネート、
スクシンイミド、マレイミド、オキシラン、及びカルボジイミド又はトレシル又
はスクシンイミドにより誘導体化されたカルボキシルからなる群から選ばれる1
種又はそれ以上の官能基を有する。
【0025】 1つの態様において、バインディング成分は、ポリアジリジン及びポリカルボ
ジイミド樹脂化合物からなる群から選ばれ、トップ・コートはバインディング成
分に結合することができるカルボキシル基を有する。カルボジイミド樹脂バイン
ディング成分の場合には、トップ・コートはアミン基を有する。ポリアジリジン
化合物の例には、ポリアジリジンオリゴマー、例えばZeneca Resinsから入手 しうるZeneca cx−100などがある。カルボジイミド化合物の例には、Uni
on Carbideから入手しうるXL−29SEなどがある。親水性薬剤には、好適 な吸水性を示し、カルボキシル基を有するもの、例えば、ポリアクリル酸、アル
ギン酸、カルボキシメチルセルロース及びヒアルロン酸などが含まれるが、これ
に限定されるわけではない。カルボキシ親水性被覆は、塩基性溶液、例えば0.
1Nの水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムにさらされ、親水性被覆の上の遊離
カルボキシル基を中和した後、被覆を水中で濯ぐことによって、塩基性溶液を除
去することができる。カルボキシ官能基を有する治療用又は診断用薬剤の例には
、タンパク質、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びセンスオリゴヌ
クレオチド並びにカルボキシ官能性薬剤などがある。
ジイミド樹脂化合物からなる群から選ばれ、トップ・コートはバインディング成
分に結合することができるカルボキシル基を有する。カルボジイミド樹脂バイン
ディング成分の場合には、トップ・コートはアミン基を有する。ポリアジリジン
化合物の例には、ポリアジリジンオリゴマー、例えばZeneca Resinsから入手 しうるZeneca cx−100などがある。カルボジイミド化合物の例には、Uni
on Carbideから入手しうるXL−29SEなどがある。親水性薬剤には、好適 な吸水性を示し、カルボキシル基を有するもの、例えば、ポリアクリル酸、アル
ギン酸、カルボキシメチルセルロース及びヒアルロン酸などが含まれるが、これ
に限定されるわけではない。カルボキシ親水性被覆は、塩基性溶液、例えば0.
1Nの水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムにさらされ、親水性被覆の上の遊離
カルボキシル基を中和した後、被覆を水中で濯ぐことによって、塩基性溶液を除
去することができる。カルボキシ官能基を有する治療用又は診断用薬剤の例には
、タンパク質、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びセンスオリゴヌ
クレオチド並びにカルボキシ官能性薬剤などがある。
【0026】 もう1つの態様において、バインディング成分はアルデヒド化合物を有してな
り、トップ・コートはアミン基を有する配合物である。バインディング成分は、
アルデヒド基を有するホモジ−又はホモトリ−官能性モノマー、例えばグルタル
アルデヒド及びアクロレンなどであってよい。別の態様では、バインディング成
分は第1の官能基及び第2の官能基を有するヘテロジ官能性モノマーであって、
第1の官能基はアルデヒド基であり、第2の官能基はビニル基であってよい。そ
のようなヘテロジ官能性化合物の例には、シンナムアルデヒドがある。親水性薬
剤の例には、2−アミノエチルアクリレート、2−アミノエチルメタクリレート
、及びN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミドからなる群から選ばれる( コ)モノマー;又はそのような(コ)モノマーの少なくとも1種と、アクリルア
ミド、ジメチルアクリルアミド、及びN−ビニルピロリドンからなる群から選ば
れる親水性モノマーとが共重合されてなるポリマー;又はバインディング成分の
アルデヒドと反応するためのもう1種の塩基性基、例えばアルギニン、グルタミ
ン及びヒスチジンを含むペプチド、例えばゼラチン、ヒルジン及びアルブミンな
どが含まれるがこれに限定されるわけではない;又はポリエチレンイミンなどが
ある。アミン基を有する治療用又は診断用薬剤の例には、ペプチド、タンパク質
、一酸化窒素供与体化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びセンスオリゴ
ヌクレオチドがある。
り、トップ・コートはアミン基を有する配合物である。バインディング成分は、
アルデヒド基を有するホモジ−又はホモトリ−官能性モノマー、例えばグルタル
アルデヒド及びアクロレンなどであってよい。別の態様では、バインディング成
分は第1の官能基及び第2の官能基を有するヘテロジ官能性モノマーであって、
第1の官能基はアルデヒド基であり、第2の官能基はビニル基であってよい。そ
のようなヘテロジ官能性化合物の例には、シンナムアルデヒドがある。親水性薬
剤の例には、2−アミノエチルアクリレート、2−アミノエチルメタクリレート
、及びN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミドからなる群から選ばれる( コ)モノマー;又はそのような(コ)モノマーの少なくとも1種と、アクリルア
ミド、ジメチルアクリルアミド、及びN−ビニルピロリドンからなる群から選ば
れる親水性モノマーとが共重合されてなるポリマー;又はバインディング成分の
アルデヒドと反応するためのもう1種の塩基性基、例えばアルギニン、グルタミ
ン及びヒスチジンを含むペプチド、例えばゼラチン、ヒルジン及びアルブミンな
どが含まれるがこれに限定されるわけではない;又はポリエチレンイミンなどが
ある。アミン基を有する治療用又は診断用薬剤の例には、ペプチド、タンパク質
、一酸化窒素供与体化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びセンスオリゴ
ヌクレオチドがある。
【0027】 もう1つの態様において、バインディング成分はイソシアネート化合物であり
、トップ・コートはヒドロキシ又はアミン基を有する化合物である。バインディ
ング成分は、イソシアネート基を有するホモジ−又はホモトリ−官能性モノマー
であってよい。そのようなイソシアネート化合物の例には、ヘキサメチレンジイ
ソシアネートのイソシアネート、例えばBayerから入手しうるDesmodur 33 00など、脂肪族又は芳香族イソシアネートモノマー、ビウレット若しくはイソ
シアヌレートオリゴマー、又はそのような出発物質の広範な誘導体であるポリオ
ール又はポリアミン鎖、例えば1,6-ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホ
ロンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシ
アネート、ビス(4−イソシアナトシクロヘキシル)メタンなどがある。イソシ
アネート化合物はアリルイソシアネート又はその他の同様のモノマーから形成さ
れるポリマー又はモノマーであってよい。別の態様では、バインディング成分は
ヘテロジ官能性モノマーであって、第1の官能基はイソシアネート基であり、第
2の官能基は例えばメタクリレートであってよい。そのようなイソシアネート化
合物の例には、イソシアナトメチルメタクリレートがある。親水性薬剤の例には
、ポリ(ビニルアルコール)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸、
バインディング成分のイソシアネートと反応するための第2の塩基性基を有する
ペプチド、及びビニル及びアクリルモノマーの群から選ばれる第1のモノマーと
ヒドロキシ及びアミンモノマーの群から選ばれる第2のモノマーとのコポリマー
配合物などがある。ペプチドの例には、ゼラチン、ヒルジン及びアルブミンなど
が含まれるがこれに限定されるわけではなく、コポリマー配合親水性ポリマーの
例には、アクリルアミドとヒドロキシエチルメタクリレートとの80/20混合
物が含まれるが、これに限定されるわけではない。アミン又はヒドロキシル基を
有する治療用又は診断用薬剤の例には、ペプチド、タンパク質、一酸化窒素供与
体化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びセンスオリゴヌクレオチドがあ
る。
、トップ・コートはヒドロキシ又はアミン基を有する化合物である。バインディ
ング成分は、イソシアネート基を有するホモジ−又はホモトリ−官能性モノマー
であってよい。そのようなイソシアネート化合物の例には、ヘキサメチレンジイ
ソシアネートのイソシアネート、例えばBayerから入手しうるDesmodur 33 00など、脂肪族又は芳香族イソシアネートモノマー、ビウレット若しくはイソ
シアヌレートオリゴマー、又はそのような出発物質の広範な誘導体であるポリオ
ール又はポリアミン鎖、例えば1,6-ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホ
ロンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシ
アネート、ビス(4−イソシアナトシクロヘキシル)メタンなどがある。イソシ
アネート化合物はアリルイソシアネート又はその他の同様のモノマーから形成さ
れるポリマー又はモノマーであってよい。別の態様では、バインディング成分は
ヘテロジ官能性モノマーであって、第1の官能基はイソシアネート基であり、第
2の官能基は例えばメタクリレートであってよい。そのようなイソシアネート化
合物の例には、イソシアナトメチルメタクリレートがある。親水性薬剤の例には
、ポリ(ビニルアルコール)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸、
バインディング成分のイソシアネートと反応するための第2の塩基性基を有する
ペプチド、及びビニル及びアクリルモノマーの群から選ばれる第1のモノマーと
ヒドロキシ及びアミンモノマーの群から選ばれる第2のモノマーとのコポリマー
配合物などがある。ペプチドの例には、ゼラチン、ヒルジン及びアルブミンなど
が含まれるがこれに限定されるわけではなく、コポリマー配合親水性ポリマーの
例には、アクリルアミドとヒドロキシエチルメタクリレートとの80/20混合
物が含まれるが、これに限定されるわけではない。アミン又はヒドロキシル基を
有する治療用又は診断用薬剤の例には、ペプチド、タンパク質、一酸化窒素供与
体化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びセンスオリゴヌクレオチドがあ
る。
【0028】 もう1つの態様では、バインディング成分はスクシンイミド又はオキシラン化
合物であり、トップ・コートはアミン基を有する化合物である。バインディング
成分はヘテロジ官能性モノマーであって、第1の官能基はスクシンイミド又はオ
キシラン基であり、第2の官能基はアクリレート、メタクリレート及びアリル基
などであってよい。そのような化合物の例には、スクシンイミド第1官能基及び
アクリレート第2官能基(C=CHCOR)を有するN−アクリロキシスクシン
イミド、オキシラン第1官能基及びメタクリレート第2官能基(C=CH3CO OR)を有するグリシジルメタクリレート、並びにオキシラン第1官能基及びア
リル第2官能基(H2C=CHCH2)を有するアリルグリシジルエーテルなどが
含まれる。アミン基を有するトップ・コート配合物は上述した通りのものである
。
合物であり、トップ・コートはアミン基を有する化合物である。バインディング
成分はヘテロジ官能性モノマーであって、第1の官能基はスクシンイミド又はオ
キシラン基であり、第2の官能基はアクリレート、メタクリレート及びアリル基
などであってよい。そのような化合物の例には、スクシンイミド第1官能基及び
アクリレート第2官能基(C=CHCOR)を有するN−アクリロキシスクシン
イミド、オキシラン第1官能基及びメタクリレート第2官能基(C=CH3CO OR)を有するグリシジルメタクリレート、並びにオキシラン第1官能基及びア
リル第2官能基(H2C=CHCH2)を有するアリルグリシジルエーテルなどが
含まれる。アミン基を有するトップ・コート配合物は上述した通りのものである
。
【0029】 もう1つの態様において、バインディング成分は、第1の官能基がマレイミド
基であり、第2の官能基が例えばビニル(H2C=CH)であるヘテロジ官能性 モノマーである。そのような化合物の例には、N−(4−ビニルフェニル)マレ イミドが含まれる。トップ・コート化合物はチオール(SH)基を有する。その
ようなトップ・コート化合物の例には、ペプチド、タンパク質、一酸化窒素供与
体化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びセンスオリゴヌクレオチドなど
がある。
基であり、第2の官能基が例えばビニル(H2C=CH)であるヘテロジ官能性 モノマーである。そのような化合物の例には、N−(4−ビニルフェニル)マレ イミドが含まれる。トップ・コート化合物はチオール(SH)基を有する。その
ようなトップ・コート化合物の例には、ペプチド、タンパク質、一酸化窒素供与
体化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びセンスオリゴヌクレオチドなど
がある。
【0030】 もう1つの態様において、バインディング成分は誘導体化されたカルボキシル
基を含んでなる。例えば、カルボキシル基を有するバインディング成分は、カル
ボジイミド又はトレシル(即ち、トリフルオロエタンスルホニル)又はスクシン
イミド官能性化合物により誘導体化して、トップ・コートのアミン基に共有結合
性の結合をしうるバインディング成分を形成することができる。誘導体化剤の例
には、1−メチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド)(即ち、
EDAC)及びトレシルクロリドが含まれる。好適なカルボキシル基を含む化合
物の例には、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、エチレンアクリル酸(例
えばPrimacor、Dowから入手可能)などが含まれる。カルボキシ結合性化合物 は、本明細書において記載するようにベース・コートの一部として医療用デバイ
ス表面に適用され、硬化させられる。カルボキシ含有化合物は、照射又はその他
の手段で硬化を行なうことができるが、エチレンアクリル酸結合化合物の場合に
は、化合物は溶剤溶液としてデバイスの上に適用され、水性乳化液を中和させ、
熱による乾燥により硬化させて溶剤を除くので例外である。その後、誘導体化剤
の溶液中に硬化させたベース・コートを浸漬させることによってカルボキシ化合
物を誘導体化させ、誘導体化反応の後で表面を濯いで過剰の薬剤を除去すること
によって、カルボジイミド又はトリシル又はスクシンイミドにより誘導体化され
たカルボキシ官能基を有するバインディング成分を有するベース・コートを形成
することができる。その後、誘導体化した表面は、アミン官能基を有するトップ
・コートの溶液の中に浸漬させることができる。
基を含んでなる。例えば、カルボキシル基を有するバインディング成分は、カル
ボジイミド又はトレシル(即ち、トリフルオロエタンスルホニル)又はスクシン
イミド官能性化合物により誘導体化して、トップ・コートのアミン基に共有結合
性の結合をしうるバインディング成分を形成することができる。誘導体化剤の例
には、1−メチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド)(即ち、
EDAC)及びトレシルクロリドが含まれる。好適なカルボキシル基を含む化合
物の例には、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、エチレンアクリル酸(例
えばPrimacor、Dowから入手可能)などが含まれる。カルボキシ結合性化合物 は、本明細書において記載するようにベース・コートの一部として医療用デバイ
ス表面に適用され、硬化させられる。カルボキシ含有化合物は、照射又はその他
の手段で硬化を行なうことができるが、エチレンアクリル酸結合化合物の場合に
は、化合物は溶剤溶液としてデバイスの上に適用され、水性乳化液を中和させ、
熱による乾燥により硬化させて溶剤を除くので例外である。その後、誘導体化剤
の溶液中に硬化させたベース・コートを浸漬させることによってカルボキシ化合
物を誘導体化させ、誘導体化反応の後で表面を濯いで過剰の薬剤を除去すること
によって、カルボジイミド又はトリシル又はスクシンイミドにより誘導体化され
たカルボキシ官能基を有するバインディング成分を有するベース・コートを形成
することができる。その後、誘導体化した表面は、アミン官能基を有するトップ
・コートの溶液の中に浸漬させることができる。
【0031】 結合剤の1つの態様において、結合剤は本質的に、ベース・コートのバインデ
ィング成分の官能基に結合するための、上述したような官能基を有している。例
えば、アビジン−ビオチン結合剤のアビジン部分のアミン、カルボキシ又はヒド
ロキシ官能基を、ベース・コートへ結合させることができる。更に、アビジン−
ビオチン結合剤のビオチン部分をベース・コートに結合させる場合、ビオチン部
分のn−ヒドロキシスクシンイミドエステルを用いて、ベース・コートのアミン
官能性化表面又はアミンに対してビオチンを結合させることができる。アミン官
能性化表面は、モノマー、例えばN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド
ヒドロクロリドをベース・コート中に使用することにより得ることができる。別
の態様では、ビオチンは既に確立された方法によるビオチンヒドラジドを用いる
ことによってカルボキシ官能性表面又は薬剤のカルボキシル基に結合させること
ができる。
ィング成分の官能基に結合するための、上述したような官能基を有している。例
えば、アビジン−ビオチン結合剤のアビジン部分のアミン、カルボキシ又はヒド
ロキシ官能基を、ベース・コートへ結合させることができる。更に、アビジン−
ビオチン結合剤のビオチン部分をベース・コートに結合させる場合、ビオチン部
分のn−ヒドロキシスクシンイミドエステルを用いて、ベース・コートのアミン
官能性化表面又はアミンに対してビオチンを結合させることができる。アミン官
能性化表面は、モノマー、例えばN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド
ヒドロクロリドをベース・コート中に使用することにより得ることができる。別
の態様では、ビオチンは既に確立された方法によるビオチンヒドラジドを用いる
ことによってカルボキシ官能性表面又は薬剤のカルボキシル基に結合させること
ができる。
【0032】 別の態様では、結合剤は官能基を有するように変性させることができる。第1
級アミン基、ヒドロキシル基、チオール基、又はカルボキシル基をリポソーム又
はマイクロスポンジ結合剤に付加して、ベース・コート官能基に結合剤を共有結
合的に結合させることができる。例えば、所望の官能基を有する化合物、例えば
ヒドロキシ官能基を有するヒドロキシエチルメタクリレート、及びアミン官能基
を有するn−(3−アミノプロピル)メタクリルアミドなどのモノマーを、マイ
クロスポンジの合成中に組成物ビーズの中に導入して、官能性化されたマイクロ
スポンジを形成することもできる。官能性化されたマイクロスポンジは、米国特
許第5,840,293号に記載されている方法により製造することができる。
一般に、親水性モノマーは、本発明の被覆に用いられるマイクロスポンジを官能
性化させるのに用いることができると考えられる。親水性モノマー、例えばヒド
ロキシエチレンメタクリレート、N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド
ヒドロクロリド、及びアクリル酸などによりマイクロスポンジを官能性化させる
ための方法には、逆相懸濁重合がある。しかしながら、疎水性モノマーを用いる
場合、懸濁重合プロセスが用いられる。リポソームは、原料物質として、ホスフ
ァチジルセリン(ジ脂肪酸)又はホスファチジルエタノールアミン(ジ脂肪酸)
又はこれらの2種の混合物を用いて官能性化することができる。脂肪酸はオレイ
ン酸、パルミチン酸又はその他のものであってよい。これらの物質は、第1の官
能性をもたらし、イソシアネート又はアルデヒド官能性を有するベース・コート
に結合することができる。別の態様では、カルボキシル化表面を、カルボジイミ
ド、例えばEDCを用いて誘導体化することができ、これは官能性化したリポソ
ームへの結合に用いることもできる。
級アミン基、ヒドロキシル基、チオール基、又はカルボキシル基をリポソーム又
はマイクロスポンジ結合剤に付加して、ベース・コート官能基に結合剤を共有結
合的に結合させることができる。例えば、所望の官能基を有する化合物、例えば
ヒドロキシ官能基を有するヒドロキシエチルメタクリレート、及びアミン官能基
を有するn−(3−アミノプロピル)メタクリルアミドなどのモノマーを、マイ
クロスポンジの合成中に組成物ビーズの中に導入して、官能性化されたマイクロ
スポンジを形成することもできる。官能性化されたマイクロスポンジは、米国特
許第5,840,293号に記載されている方法により製造することができる。
一般に、親水性モノマーは、本発明の被覆に用いられるマイクロスポンジを官能
性化させるのに用いることができると考えられる。親水性モノマー、例えばヒド
ロキシエチレンメタクリレート、N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド
ヒドロクロリド、及びアクリル酸などによりマイクロスポンジを官能性化させる
ための方法には、逆相懸濁重合がある。しかしながら、疎水性モノマーを用いる
場合、懸濁重合プロセスが用いられる。リポソームは、原料物質として、ホスフ
ァチジルセリン(ジ脂肪酸)又はホスファチジルエタノールアミン(ジ脂肪酸)
又はこれらの2種の混合物を用いて官能性化することができる。脂肪酸はオレイ
ン酸、パルミチン酸又はその他のものであってよい。これらの物質は、第1の官
能性をもたらし、イソシアネート又はアルデヒド官能性を有するベース・コート
に結合することができる。別の態様では、カルボキシル化表面を、カルボジイミ
ド、例えばEDCを用いて誘導体化することができ、これは官能性化したリポソ
ームへの結合に用いることもできる。
【0033】 更に、治療用、診断用又は親水性薬剤をベース・コートに結合させるために2
種の異なる結合剤を用いることもできる。例えば、アビジン−ビオチンを、ベー
ス・コートのバインディング成分に結合させ、同様にもう1種の結合剤、例えば
治療用又は診断用薬剤が封入されている、官能化されたリポソーム又はマイクロ
スポンジに結合させることができる。
種の異なる結合剤を用いることもできる。例えば、アビジン−ビオチンを、ベー
ス・コートのバインディング成分に結合させ、同様にもう1種の結合剤、例えば
治療用又は診断用薬剤が封入されている、官能化されたリポソーム又はマイクロ
スポンジに結合させることができる。
【0034】 図1〜4に示す態様において、被覆18はバインディング成分及びグラフティ
ング成分を有するベース・コート19の上にトップ・コート20を有している。
本発明の体内用医療用デバイスに、治療用、診断用又は潤滑性親水性被覆を設け
る方法には、医療用デバイスにバインディング成分及びグラフティング成分を含
む溶液を適用する工程、及びグラフティング成分を重合させて、グラフティング
成分をデバイスにグラフトさせ、及びバインディング成分と架橋させ、又はバイ
ンディング成分と共重合若しくは共有結合性の結合をさせることによって結合さ
せる工程が含まれる。このようにしてベース・コート19により被覆したデバイ
スは、以下においてベース・コートされたデバイスと称するが、通常は、室温又
は高温にて乾燥され、グラフティング成分を重合する前に、ベース・コート溶液
溶剤を蒸発させる。その後、デバイス上のベース・コートをトップ・コート薬剤
(即ち、治療用、診断用又は親水性薬剤又は結合剤)の溶液によって被覆し、ト
ップ・コート20を形成する。被覆されたデバイスはその後高温又は室温にて乾
燥される。トップ・コート薬剤は、バインディング成分への共有結合性の結合に
よりグラフトし、デバイス上に被覆18を形成する。親水性薬剤の場合には、被
覆18は、水溶液にさらすことによって水和させることができ、そうすることに
よってより潤滑性を高めることができる。
ング成分を有するベース・コート19の上にトップ・コート20を有している。
本発明の体内用医療用デバイスに、治療用、診断用又は潤滑性親水性被覆を設け
る方法には、医療用デバイスにバインディング成分及びグラフティング成分を含
む溶液を適用する工程、及びグラフティング成分を重合させて、グラフティング
成分をデバイスにグラフトさせ、及びバインディング成分と架橋させ、又はバイ
ンディング成分と共重合若しくは共有結合性の結合をさせることによって結合さ
せる工程が含まれる。このようにしてベース・コート19により被覆したデバイ
スは、以下においてベース・コートされたデバイスと称するが、通常は、室温又
は高温にて乾燥され、グラフティング成分を重合する前に、ベース・コート溶液
溶剤を蒸発させる。その後、デバイス上のベース・コートをトップ・コート薬剤
(即ち、治療用、診断用又は親水性薬剤又は結合剤)の溶液によって被覆し、ト
ップ・コート20を形成する。被覆されたデバイスはその後高温又は室温にて乾
燥される。トップ・コート薬剤は、バインディング成分への共有結合性の結合に
よりグラフトし、デバイス上に被覆18を形成する。親水性薬剤の場合には、被
覆18は、水溶液にさらすことによって水和させることができ、そうすることに
よってより潤滑性を高めることができる。
【0035】 結合剤を有する態様において、ベース・コート上に適用されるトップ・コート
の溶液は、治療用、診断用又は親水性薬剤に既にさらされている結合剤、又はそ
の後に薬剤にさらされることになる結合剤を含んでなる。マイクロスポンジ結合
剤は、バインディング成分に結合させた後、治療用、診断用又は親水性薬剤の溶
液にさらして、薬剤をマイクロスポンジの細孔(キャビティ)の中へ導入する。
別の態様では、マイクロスポンジ結合剤をベース・コートに結合させる前又はそ
の間に、治療用、診断用又は親水性薬剤に予備配合することができる。マイクロ
スポンジは、例えば、マイクロスポンジをベース・コートに取りつける前又はそ
の後に、薬剤の溶液の中にマイクロスポンジを浸漬させることによって治療用又
は診断用薬剤にさらすことができ、その後溶剤を気化させる。アビジン−ビオチ
ン及びリポソーム結合剤は、一般に、ベース・コートに結合させる前に治療用、
診断用又は親水性薬剤にさらされる。
の溶液は、治療用、診断用又は親水性薬剤に既にさらされている結合剤、又はそ
の後に薬剤にさらされることになる結合剤を含んでなる。マイクロスポンジ結合
剤は、バインディング成分に結合させた後、治療用、診断用又は親水性薬剤の溶
液にさらして、薬剤をマイクロスポンジの細孔(キャビティ)の中へ導入する。
別の態様では、マイクロスポンジ結合剤をベース・コートに結合させる前又はそ
の間に、治療用、診断用又は親水性薬剤に予備配合することができる。マイクロ
スポンジは、例えば、マイクロスポンジをベース・コートに取りつける前又はそ
の後に、薬剤の溶液の中にマイクロスポンジを浸漬させることによって治療用又
は診断用薬剤にさらすことができ、その後溶剤を気化させる。アビジン−ビオチ
ン及びリポソーム結合剤は、一般に、ベース・コートに結合させる前に治療用、
診断用又は親水性薬剤にさらされる。
【0036】 グラフティング成分の重合は、ベース・コートしたデバイスに紫外光(UV)
又は電子線を照射することによって行うことができる。UV光を用いる場合、ベ
ース・コート溶液の中に光反応開始剤を存在させる必要がある。重合のプロセス
において、UV光は光反応開始剤のフリーラジカルを誘発し、これがグラフティ
ング成分のアクリレート、ビニル又はアリル化合物へ移動し、従ってグラフティ
ング成分を重合させて架橋されたネットワークを形成する。これらのプロセスは
、UV光又は電子線照射を含めて、照射線により誘起されるアクリレート/ビニ
ルフリーラジカル重合としてこの技術分野において知られている。更に、このプ
ロセスの間に、アクリレート、ビニル又はアリルネットワークは、バインディン
グ成分、例えばポリアジリジン又はポリカルボジイミドオリゴマー、イソシアネ
ート含有オリゴマー、又はアルデヒド若しくはポリアルデヒド化合物の官能基に
対して架橋するか、又は共重合又は共有結合性の結合によって結合して、水和引
き抜き機構によってデバイスのポリマー性表面にグラフトする。その結果、トッ
プ・コート20の薬剤にグラフトするのに利用することができる被覆の表面に、
未反応の遊離バインディング成分官能基を有するベース・コート19が良好に付
着する。
又は電子線を照射することによって行うことができる。UV光を用いる場合、ベ
ース・コート溶液の中に光反応開始剤を存在させる必要がある。重合のプロセス
において、UV光は光反応開始剤のフリーラジカルを誘発し、これがグラフティ
ング成分のアクリレート、ビニル又はアリル化合物へ移動し、従ってグラフティ
ング成分を重合させて架橋されたネットワークを形成する。これらのプロセスは
、UV光又は電子線照射を含めて、照射線により誘起されるアクリレート/ビニ
ルフリーラジカル重合としてこの技術分野において知られている。更に、このプ
ロセスの間に、アクリレート、ビニル又はアリルネットワークは、バインディン
グ成分、例えばポリアジリジン又はポリカルボジイミドオリゴマー、イソシアネ
ート含有オリゴマー、又はアルデヒド若しくはポリアルデヒド化合物の官能基に
対して架橋するか、又は共重合又は共有結合性の結合によって結合して、水和引
き抜き機構によってデバイスのポリマー性表面にグラフトする。その結果、トッ
プ・コート20の薬剤にグラフトするのに利用することができる被覆の表面に、
未反応の遊離バインディング成分官能基を有するベース・コート19が良好に付
着する。
【0037】 光反応開始剤は、UV光又は可視光により照射された場合にフリーラジカルを
発生させるいずれかの化合物である。光反応開始剤の例には、ベンゾフェノン、
ベンゾインメチルエーテル、2,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノン
、1−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、及びエチル4−(ジメチルア
ミノ)ベンゾエートなどがある。
発生させるいずれかの化合物である。光反応開始剤の例には、ベンゾフェノン、
ベンゾインメチルエーテル、2,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノン
、1−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、及びエチル4−(ジメチルア
ミノ)ベンゾエートなどがある。
【0038】 図5は本発明のもう1つの態様を示しており、この態様ではバインディング成
分を省略し、被覆26はデバイスに適用される前に親水性薬剤と配合されたグラ
フティング成分を含んでいる。図6及び図7は、図5において示す被覆されたカ
テーテルの横断面を示している。この発明の態様において、体内用医療用デバイ
スに潤滑性親水性被覆を設けるための方法は、少なくとも1種の有機イオンを有
するイオン性化合物、親水性ポリマー及びグラフティング成分を含んでなる溶液
をデバイスに適用することを含んでなる。このグラフティング成分の重合は、グ
ラフティング成分がデバイスにグラフト化し及び親水性ポリマーと架橋し、架橋
されたマトリックス中に多少の架橋されていない領域が残存するように行われる
。被覆されたデバイスは、一般に、重合用照射線にさらす前に乾燥される。その
後、被覆したデバイスを水溶液にさらして水和させることによって、親水性ポリ
マーに溶液を吸収させ、塩を溶解させて、被覆をより高い潤滑性とすることがで
きる。
分を省略し、被覆26はデバイスに適用される前に親水性薬剤と配合されたグラ
フティング成分を含んでいる。図6及び図7は、図5において示す被覆されたカ
テーテルの横断面を示している。この発明の態様において、体内用医療用デバイ
スに潤滑性親水性被覆を設けるための方法は、少なくとも1種の有機イオンを有
するイオン性化合物、親水性ポリマー及びグラフティング成分を含んでなる溶液
をデバイスに適用することを含んでなる。このグラフティング成分の重合は、グ
ラフティング成分がデバイスにグラフト化し及び親水性ポリマーと架橋し、架橋
されたマトリックス中に多少の架橋されていない領域が残存するように行われる
。被覆されたデバイスは、一般に、重合用照射線にさらす前に乾燥される。その
後、被覆したデバイスを水溶液にさらして水和させることによって、親水性ポリ
マーに溶液を吸収させ、塩を溶解させて、被覆をより高い潤滑性とすることがで
きる。
【0039】 図5に示す態様において、親水性薬剤は、水分を好適に吸収する性質を示すい
ずれかのポリマーであって、例えば、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニル
ピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリルアミド)、アルギン
酸、ヒアルロン酸、ポリ(アクリル酸)及びグアーガムなどが含まれるがこれに
限定されるわけではない。グラフティング成分及びその重合は、既に説明した態
様について説明している。少なくとも1種の無機イオンを含む好適なイオン性化
合物、例えば塩には、臭化カリウム及び塩化ナトリウムなどが含まれるがこれに
限定されるわけではない。
ずれかのポリマーであって、例えば、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニル
ピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリルアミド)、アルギン
酸、ヒアルロン酸、ポリ(アクリル酸)及びグアーガムなどが含まれるがこれに
限定されるわけではない。グラフティング成分及びその重合は、既に説明した態
様について説明している。少なくとも1種の無機イオンを含む好適なイオン性化
合物、例えば塩には、臭化カリウム及び塩化ナトリウムなどが含まれるがこれに
限定されるわけではない。
【0040】 医療用デバイスが金属製である本発明のもう1つの要旨において、診断用、治
療用又は親水性被覆を適用する前に、デバイスにはプライマー被覆が適用される
。図8は、本発明の治療用、診断用又は潤滑性、親水性被覆27、及びプライマ
ー被覆28を有する金属ガイドワイヤー23を示している。プライマー被覆28
は治療用、診断用又は親水性被覆により被覆されるガイドワイヤーの少なくとも
全長に適用される。重合されるプライマー被覆28は、ビニル、アクリレート及
びアリル化合物からなる群から選ばれる。これらの化合物の重合及びプライマー
のビニル又はアクリレート化合物については、グラフティング成分について既に
上で説明している。図9は、図8において線9−9についての横断面を示してい
る。図8に示す本発明の好ましい態様において、被覆27は親水性被覆であり、
これは被覆26と同じものであって、少なくとも1種の無機イオンを有するイオ
ン性化合物及び親水性薬剤に直接的に配合されるグラフティング成分を含んでな
る。本発明の方法において、プライマー被覆を含んでなる溶液はガイドワイヤー
23へ適用され、ビニル又はアクリル化合物を重合させる前に、プライマー被覆
28を一般に乾燥させる。その後、親水性薬剤及びグラフティング成分を含んで
なる溶液をプライマー被覆に適用し、重合照射線にさらして、ガイドワイヤー上
に親水性被覆27を形成する。しかしながら、被覆27は、上述したようにトッ
プ・コート20及びベース・コート19を有する治療用、診断用又は親水性被覆
18を含んでなることができ、その場合にはプライマー被覆28を省略すること
ができる。
療用又は親水性被覆を適用する前に、デバイスにはプライマー被覆が適用される
。図8は、本発明の治療用、診断用又は潤滑性、親水性被覆27、及びプライマ
ー被覆28を有する金属ガイドワイヤー23を示している。プライマー被覆28
は治療用、診断用又は親水性被覆により被覆されるガイドワイヤーの少なくとも
全長に適用される。重合されるプライマー被覆28は、ビニル、アクリレート及
びアリル化合物からなる群から選ばれる。これらの化合物の重合及びプライマー
のビニル又はアクリレート化合物については、グラフティング成分について既に
上で説明している。図9は、図8において線9−9についての横断面を示してい
る。図8に示す本発明の好ましい態様において、被覆27は親水性被覆であり、
これは被覆26と同じものであって、少なくとも1種の無機イオンを有するイオ
ン性化合物及び親水性薬剤に直接的に配合されるグラフティング成分を含んでな
る。本発明の方法において、プライマー被覆を含んでなる溶液はガイドワイヤー
23へ適用され、ビニル又はアクリル化合物を重合させる前に、プライマー被覆
28を一般に乾燥させる。その後、親水性薬剤及びグラフティング成分を含んで
なる溶液をプライマー被覆に適用し、重合照射線にさらして、ガイドワイヤー上
に親水性被覆27を形成する。しかしながら、被覆27は、上述したようにトッ
プ・コート20及びベース・コート19を有する治療用、診断用又は親水性被覆
18を含んでなることができ、その場合にはプライマー被覆28を省略すること
ができる。
【0041】 本発明のもう1つの態様において、図8及び図10〜12において示すように
、本発明の治療用、診断用又は親水性被覆は人工器官、例えば脈管内用ステント
に適用されている。図8は患者の脈管の中へ導入するためのバルーンカテーテル
11においてバルーン13上に取り付けられているステント30を示している。
図10は患者の脈管31の中にインプラントされた後のステントを示している。
一般に、患者の脈管31内でバルーン13を膨張させることによってステントは
膨らみ、バルーンを収縮させ、バルーンカテーテルを取り出すと、脈管内にステ
ントがインプラントされた状態で残される。図11は、図10において線11−
11について示す、ステント及びカテーテルの横断面を示している。図11にお
いて円12内の領域について拡大した状態のステントを示している図12におい
てより詳細に示すように、ステントは本発明の治療用、診断用又は親水性被覆に
よって被覆されている。本発明の好ましい態様において、ステントは、ベース・
コート19及びトップ・コート20を含んでなる被覆18を用いて、本発明の治
療用薬剤、例えば再狭窄を防止又は阻止するための治療用薬剤によって被覆され
ている。本発明の好ましい態様において、再狭窄治療用薬剤は、ペプチド又はタ
ンパク質又は一酸化窒素供与体化合物である。
、本発明の治療用、診断用又は親水性被覆は人工器官、例えば脈管内用ステント
に適用されている。図8は患者の脈管の中へ導入するためのバルーンカテーテル
11においてバルーン13上に取り付けられているステント30を示している。
図10は患者の脈管31の中にインプラントされた後のステントを示している。
一般に、患者の脈管31内でバルーン13を膨張させることによってステントは
膨らみ、バルーンを収縮させ、バルーンカテーテルを取り出すと、脈管内にステ
ントがインプラントされた状態で残される。図11は、図10において線11−
11について示す、ステント及びカテーテルの横断面を示している。図11にお
いて円12内の領域について拡大した状態のステントを示している図12におい
てより詳細に示すように、ステントは本発明の治療用、診断用又は親水性被覆に
よって被覆されている。本発明の好ましい態様において、ステントは、ベース・
コート19及びトップ・コート20を含んでなる被覆18を用いて、本発明の治
療用薬剤、例えば再狭窄を防止又は阻止するための治療用薬剤によって被覆され
ている。本発明の好ましい態様において、再狭窄治療用薬剤は、ペプチド又はタ
ンパク質又は一酸化窒素供与体化合物である。
【0042】 本発明の1つの態様では、患者の体内において、医療用デバイス表面から治療
用又は診断用薬剤を放出することは、本発明の被覆によってもたらされる。デバ
イス表面から治療用薬剤をそのように放出することは、薬剤が、所望する長さの
時間にわたって患者の体内の細胞により摂取されるときに有効であるような場合
に望ましいものである。例えば、Watson−Crick塩基対によりアンチセンスオ リゴヌクレオチドをセンスオリゴヌクレオチドに結合させることによって、アン
チセンスオリゴヌクレオチドをベース・コートに結合させることができる。しか
しながら、センスシーケンスの相補性が変わると、塩基性結合の解離定数を制御
することによって、デバイス表面からのアンチセンスオリゴヌクレオチドの放出
も制御することができる。同様に、アビジン−ビオチン結合剤のアビジン部分又
はビオチン部分は、化学的に変性させることによって結合定数を低下させること
ができ、それによってアビジン−ビオチン複合体のin vivoでの半減期を適合さ せることができる。更に、結合剤、例えばリポソーム及びマイクロスポンジは、
機構的又は熱的応力を適用することなどによって、その中に含んでいる治療用薬
剤の放出を引き起こすように機能させることができる。マイクロカプセル、例え
ば医療用デバイスの表面に結合されているマイクロスポンジなどは、超音波にさ
らすことなどによって、マイクロスポンジの多孔の中に含んでいる治療用薬剤を
放出させることができる。ステント又はその他のインプラントされた医療用デバ
イスの場合には、被覆したステントを患者の中にインプラントした後で、例えば
所定の日、週又は月の所望するときに、医者への往復の間、超音波を非侵襲的に
適用することによってステントから治療用薬剤を放出させることができる。
用又は診断用薬剤を放出することは、本発明の被覆によってもたらされる。デバ
イス表面から治療用薬剤をそのように放出することは、薬剤が、所望する長さの
時間にわたって患者の体内の細胞により摂取されるときに有効であるような場合
に望ましいものである。例えば、Watson−Crick塩基対によりアンチセンスオ リゴヌクレオチドをセンスオリゴヌクレオチドに結合させることによって、アン
チセンスオリゴヌクレオチドをベース・コートに結合させることができる。しか
しながら、センスシーケンスの相補性が変わると、塩基性結合の解離定数を制御
することによって、デバイス表面からのアンチセンスオリゴヌクレオチドの放出
も制御することができる。同様に、アビジン−ビオチン結合剤のアビジン部分又
はビオチン部分は、化学的に変性させることによって結合定数を低下させること
ができ、それによってアビジン−ビオチン複合体のin vivoでの半減期を適合さ せることができる。更に、結合剤、例えばリポソーム及びマイクロスポンジは、
機構的又は熱的応力を適用することなどによって、その中に含んでいる治療用薬
剤の放出を引き起こすように機能させることができる。マイクロカプセル、例え
ば医療用デバイスの表面に結合されているマイクロスポンジなどは、超音波にさ
らすことなどによって、マイクロスポンジの多孔の中に含んでいる治療用薬剤を
放出させることができる。ステント又はその他のインプラントされた医療用デバ
イスの場合には、被覆したステントを患者の中にインプラントした後で、例えば
所定の日、週又は月の所望するときに、医者への往復の間、超音波を非侵襲的に
適用することによってステントから治療用薬剤を放出させることができる。
【0043】 上述したように、好適な治療用、診断用又は親水性薬剤の種々のものを用いる
ことができ、場合によっては、結合剤を用いて治療用、診断用又は親水性薬剤を
ベース・コートに結合させることもできる。結合剤を使用すること及び使用する
結合剤の種類は、治療用、診断用又は親水性薬剤の性質に依存する。これらの治
療用薬剤は、既に説明したような官能基を有しており、表面に直接的に付着させ
ることもできるし及び/又は結合剤によって付着させることもできる。例えば、
タンパク質、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、細胞外マトリックス
タンパク質及び一酸化窒素供与体化合物は、アミン基及びヒドロキシル官能基を
有しており、これらはイソシアネート又はアルデヒドのバインディング成分に結
合し、薬剤をベース・コートに直接的に結合させることができる。結合剤、例え
ばマイクロスポンジ、リポソーム及びビオチン−アビジン複合体は、官能基を有
さない薬剤の結合に用いる必要があり、必要とされる官能基を有さない薬剤の結
合に用いることもできる。例えば、VEGF、タキソール(Taxol)、パクリタキ セル(Paclitaxel)、カルボプラチン(Carboplatin)、及びシスプラテン(Cisplate
n)に加えて、上述したような治療用薬剤のいずれかのものをリポソーム又はマイ
クロスポンジ結合剤に含ませることもできる。同様に、ペプチド、タンパク質、
抗体及びオリゴヌクレオチドは、アビジン−ビオチン結合剤のビオチンへ結合さ
せることができるアミン及びカルボキシ官能基を有する。
ことができ、場合によっては、結合剤を用いて治療用、診断用又は親水性薬剤を
ベース・コートに結合させることもできる。結合剤を使用すること及び使用する
結合剤の種類は、治療用、診断用又は親水性薬剤の性質に依存する。これらの治
療用薬剤は、既に説明したような官能基を有しており、表面に直接的に付着させ
ることもできるし及び/又は結合剤によって付着させることもできる。例えば、
タンパク質、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、細胞外マトリックス
タンパク質及び一酸化窒素供与体化合物は、アミン基及びヒドロキシル官能基を
有しており、これらはイソシアネート又はアルデヒドのバインディング成分に結
合し、薬剤をベース・コートに直接的に結合させることができる。結合剤、例え
ばマイクロスポンジ、リポソーム及びビオチン−アビジン複合体は、官能基を有
さない薬剤の結合に用いる必要があり、必要とされる官能基を有さない薬剤の結
合に用いることもできる。例えば、VEGF、タキソール(Taxol)、パクリタキ セル(Paclitaxel)、カルボプラチン(Carboplatin)、及びシスプラテン(Cisplate
n)に加えて、上述したような治療用薬剤のいずれかのものをリポソーム又はマイ
クロスポンジ結合剤に含ませることもできる。同様に、ペプチド、タンパク質、
抗体及びオリゴヌクレオチドは、アビジン−ビオチン結合剤のビオチンへ結合さ
せることができるアミン及びカルボキシ官能基を有する。
【0044】 デバイスに本発明の被覆を設けるのに好ましい方法は、所定の割合で行うディ
ップ・コーティングである。しかしながら、デバイスは、種々の好適な方法によ
り被覆することができ、例えばスプレーコーティング、ワイプコーティング、又
はこの技術分野において知られているその他の技術によって行うことができるが
、これらに限定されるものではない。コーティング溶液中には、例えば水、アル
コール及びケトンなどを含めて多くの好適な溶剤を用いることができるが、これ
らに限定されるものではない。
ップ・コーティングである。しかしながら、デバイスは、種々の好適な方法によ
り被覆することができ、例えばスプレーコーティング、ワイプコーティング、又
はこの技術分野において知られているその他の技術によって行うことができるが
、これらに限定されるものではない。コーティング溶液中には、例えば水、アル
コール及びケトンなどを含めて多くの好適な溶剤を用いることができるが、これ
らに限定されるものではない。
【0045】 本発明の好ましい態様において、デバイスは、本発明の親水性被覆を有してお
り、プライマーを有し又は有さない金属ガイドワイヤー又はポリマー性カテーテ
ルであるか又は、デバイスは、本発明の治療用又は診断用被覆により被覆された
ステントなどの金属デバイスである。尤も、デバイスは、いずれかの体内用医療
用デバイスであって、その表面特性を、治療用又は診断用薬剤を添加することに
よって、又は表面吸着特性を変化させたり摩擦を低下させたりすることによって
変化させることが望まれるデバイスである。本発明のデバイスの表面は、一般に
、プライマー又は親水性被覆溶液による被覆の前に清浄化され、並びに場合によ
ってはプラズマ処理することにより被覆付着性を向上させることができる。
り、プライマーを有し又は有さない金属ガイドワイヤー又はポリマー性カテーテ
ルであるか又は、デバイスは、本発明の治療用又は診断用被覆により被覆された
ステントなどの金属デバイスである。尤も、デバイスは、いずれかの体内用医療
用デバイスであって、その表面特性を、治療用又は診断用薬剤を添加することに
よって、又は表面吸着特性を変化させたり摩擦を低下させたりすることによって
変化させることが望まれるデバイスである。本発明のデバイスの表面は、一般に
、プライマー又は親水性被覆溶液による被覆の前に清浄化され、並びに場合によ
ってはプラズマ処理することにより被覆付着性を向上させることができる。
【0046】 治療用、診断用又は親水性被覆は、医療用デバイスの全体又は一部に適用する
ことができる。図1及び5に示す態様において、被覆は、カテーテルシャフト及
びカテーテルバルーンの両者に設けられている。本発明の親水性被覆の好ましい
態様において、膨張性カテーテルに設けられた潤滑性親水性被覆18、26はカ
テーテルシャフト及びバルーンの両者を、図1及び5に示すように覆うものであ
る。しかしながら、親水性被覆は、カテーテルの内側表面を含めて種々のカテー
テル表面に適用することができ、カテーテルの内腔の中で又は内側チューブ状部
材22の外側表面において、物体、例えばガイドワイヤーの変位を容易に行わせ
ることができる。同様に、カテーテル又はガイドワイヤーの遠位端部が被覆され
ない状態でハンドル部を形成する場合、又はバルーンを膨張させた場合に患者の
体内で摩擦による係合を形成するようにバルーンを被覆しない状態とする場合な
どに、親水性被覆18、26、27はデバイスの外側表面の全体よりも少ない領
域に適用することができる。例えば、典型的な血管形成術カテーテルが約144
cmである場合、被覆18、26はカテーテルの約2cmから105cmの部分
に適用される。デバイスがガイドワイヤーである場合には、ガイドワイヤーの約
175cmの全長に対して被覆27は約2cmから約40cmの領域に適用され
る。
ことができる。図1及び5に示す態様において、被覆は、カテーテルシャフト及
びカテーテルバルーンの両者に設けられている。本発明の親水性被覆の好ましい
態様において、膨張性カテーテルに設けられた潤滑性親水性被覆18、26はカ
テーテルシャフト及びバルーンの両者を、図1及び5に示すように覆うものであ
る。しかしながら、親水性被覆は、カテーテルの内側表面を含めて種々のカテー
テル表面に適用することができ、カテーテルの内腔の中で又は内側チューブ状部
材22の外側表面において、物体、例えばガイドワイヤーの変位を容易に行わせ
ることができる。同様に、カテーテル又はガイドワイヤーの遠位端部が被覆され
ない状態でハンドル部を形成する場合、又はバルーンを膨張させた場合に患者の
体内で摩擦による係合を形成するようにバルーンを被覆しない状態とする場合な
どに、親水性被覆18、26、27はデバイスの外側表面の全体よりも少ない領
域に適用することができる。例えば、典型的な血管形成術カテーテルが約144
cmである場合、被覆18、26はカテーテルの約2cmから105cmの部分
に適用される。デバイスがガイドワイヤーである場合には、ガイドワイヤーの約
175cmの全長に対して被覆27は約2cmから約40cmの領域に適用され
る。
【0047】 以下の実施例により本発明を更に詳細に説明する。被覆組成物についての百分
率の値は、処方の全重量%によるものである。
率の値は、処方の全重量%によるものである。
【0048】 実施例1 ベース・コート及びトップ・コートを有する治療用、診断用又は親水性被覆の処
方 治療用、診断用又は親水性被覆の処方I:
方 治療用、診断用又は親水性被覆の処方I:
【表1】
【0049】 治療用、診断用又は親水性被覆の処方II:
【表2】
【0050】 治療用、診断用又は親水性被覆の処方III:
【表3】
【0051】 実施例2処方Iの親水性トップ・コート及びベース・コートにより被覆されたデバイス 既に化学的清浄化及びプラズマ処理を施してある冠状の膨張式カテーテルを、
17.9gmのn−ブチルアセテート中に、ポリアジリジンオリゴマー(Zeneca cx
-100)0.5グラム(gm)、分子量200の中間平均鎖長PEG(Henkel Photomer
4158)とのトリメチロールプロパントリ−アクリレート1.5gm、ベンゾフェノ
ン0.004gm及び2,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノン0.004g
mを含んでなるベース・コートの溶液中に、毎分20インチの割合で浸漬するデ ィップ・コーティングによって、膨張式カテーテルにベース・コートを適用した
。ベース・コートを施したデバイスを110゜Fにて20秒間乾燥した後、Fusio
n Systemrs, "H" Bulb, 紫外光源の前で、50ミリワット/平方センチメートル
の最小強度にて20秒間の照射を行った。それから、ポリ(アクリル酸)(分子
量250K)1.5gm、水99gm、2−プロパノール25gm、及びアクリル酸溶 解性を向上させるための0.5gmの28%NH3からなるトップ・コート溶液中に
、ベース・コートを施したデバイスを毎分20インチの割合で浸漬するディップ
・コーティングによって、デバイスにトップ・コートを適用した。被覆したデバ
イスは、その後、55℃の対流式オーブン中で15分間乾燥させた。その後、乾
燥させたデバイスを0.1N KOH中に浸漬し、水で十分に濯ぎ、親水性ポリマ
ー上の遊離カルボキシル基を中和させることによって、トップ・コートの親水性
特性を向上させると共に、その潤滑性を向上させた。潤滑性及び親水性を具備し
て得られたカテーテルは、湿らせると極めて高い潤滑性を有し、被覆は摩耗に対
する耐性を示した。流水中で繰り返し擦った場合について、切除した豚の大動脈
の対向表面に対する潤滑性を試験したところ、カテーテルは0.08の摩擦係数 を有していた。本発明のベース・コートを有さない同様の構成のデバイスでは、
0.32の摩擦係数を有しており、これはコーティングしていないカテーテルと 同等である。
17.9gmのn−ブチルアセテート中に、ポリアジリジンオリゴマー(Zeneca cx
-100)0.5グラム(gm)、分子量200の中間平均鎖長PEG(Henkel Photomer
4158)とのトリメチロールプロパントリ−アクリレート1.5gm、ベンゾフェノ
ン0.004gm及び2,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノン0.004g
mを含んでなるベース・コートの溶液中に、毎分20インチの割合で浸漬するデ ィップ・コーティングによって、膨張式カテーテルにベース・コートを適用した
。ベース・コートを施したデバイスを110゜Fにて20秒間乾燥した後、Fusio
n Systemrs, "H" Bulb, 紫外光源の前で、50ミリワット/平方センチメートル
の最小強度にて20秒間の照射を行った。それから、ポリ(アクリル酸)(分子
量250K)1.5gm、水99gm、2−プロパノール25gm、及びアクリル酸溶 解性を向上させるための0.5gmの28%NH3からなるトップ・コート溶液中に
、ベース・コートを施したデバイスを毎分20インチの割合で浸漬するディップ
・コーティングによって、デバイスにトップ・コートを適用した。被覆したデバ
イスは、その後、55℃の対流式オーブン中で15分間乾燥させた。その後、乾
燥させたデバイスを0.1N KOH中に浸漬し、水で十分に濯ぎ、親水性ポリマ
ー上の遊離カルボキシル基を中和させることによって、トップ・コートの親水性
特性を向上させると共に、その潤滑性を向上させた。潤滑性及び親水性を具備し
て得られたカテーテルは、湿らせると極めて高い潤滑性を有し、被覆は摩耗に対
する耐性を示した。流水中で繰り返し擦った場合について、切除した豚の大動脈
の対向表面に対する潤滑性を試験したところ、カテーテルは0.08の摩擦係数 を有していた。本発明のベース・コートを有さない同様の構成のデバイスでは、
0.32の摩擦係数を有しており、これはコーティングしていないカテーテルと 同等である。
【0052】 実施例3処方II/IIIの親水性トップ・コート及びベース・コートにより被覆されたデバ イス 実施例1において「処方II」及び「処方III」として識別した種類のコーティ ングからの潤滑性親水性被覆を用いて、乾燥させた被覆デバイスを塩基性の中和
溶液に浸漬しないこと以外は、上述した実施例2と同様の処理を行った。即ち、
既に化学的清浄化及びプラズマ処理を施してある冠状の膨張式カテーテルに20
インチ/分にてディップ・コーティングすることによりベース・コートを適用し
た。ベース・コートを施したカテーテルを110゜Fにて20秒間乾燥した後、 紫外光源(Fusion Systemrs, "H" Bulb)の前で、50ミリワット/平方センチ メートルの最小強度にて20〜90秒間の照射を行った。それから、20インチ
/分の割合でディップ・コーティングによってトップ・コートを適用し、被覆し
たカテーテルを、55℃の対流式オーブン中で15分間ベーキングした。潤滑性
及び親水性を有して得られたカテーテルは、湿らせると極めて高い潤滑性を有し
、被覆は摩耗に対する耐性を示した。 使用した各コーティングは以下のものであった: 処方IIについて、ベース・コートは、1,6−ヘキサメチレンジイソシアネー トのイソシアヌレートトリマー(Bayer Desmodur N-3300)1.5gm、分子量20
0の中間平均鎖長PEG(Henkel Photomer 4158)とのトリメチロールプロパン
トリ−アクリレート0.5gm、ベンゾフェノン0.004gm、2,2−ジメトキシ −2−フェニルアセトフェノン0.004gm、ジブチルスズジラウレート0.00
05gm、及びn−ブチルアセテート17.9gmであり、トップ・コートは、ポリ (ビニルアルコール)(分子量100K)2.0gm及び水98.0gmであった。 処方IIIについて、ベース・コートは、グルタルアルデヒド(水中25%)2.
0gm、分子量200の中間平均鎖長PEG(Henkel Photomer 4158)とのトリメ
チロールプロパントリ−アクリレート1.5gm、ベンゾフェノン0.004gm、2
,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノン0.004gm、及びn−ブチルア
セテート17.9gmであり、トップ・コートは、ゼラチン(175bloom、swine
skin、aldrich Chemical Co.)2.0gm及び水98.0gmであった。
溶液に浸漬しないこと以外は、上述した実施例2と同様の処理を行った。即ち、
既に化学的清浄化及びプラズマ処理を施してある冠状の膨張式カテーテルに20
インチ/分にてディップ・コーティングすることによりベース・コートを適用し
た。ベース・コートを施したカテーテルを110゜Fにて20秒間乾燥した後、 紫外光源(Fusion Systemrs, "H" Bulb)の前で、50ミリワット/平方センチ メートルの最小強度にて20〜90秒間の照射を行った。それから、20インチ
/分の割合でディップ・コーティングによってトップ・コートを適用し、被覆し
たカテーテルを、55℃の対流式オーブン中で15分間ベーキングした。潤滑性
及び親水性を有して得られたカテーテルは、湿らせると極めて高い潤滑性を有し
、被覆は摩耗に対する耐性を示した。 使用した各コーティングは以下のものであった: 処方IIについて、ベース・コートは、1,6−ヘキサメチレンジイソシアネー トのイソシアヌレートトリマー(Bayer Desmodur N-3300)1.5gm、分子量20
0の中間平均鎖長PEG(Henkel Photomer 4158)とのトリメチロールプロパン
トリ−アクリレート0.5gm、ベンゾフェノン0.004gm、2,2−ジメトキシ −2−フェニルアセトフェノン0.004gm、ジブチルスズジラウレート0.00
05gm、及びn−ブチルアセテート17.9gmであり、トップ・コートは、ポリ (ビニルアルコール)(分子量100K)2.0gm及び水98.0gmであった。 処方IIIについて、ベース・コートは、グルタルアルデヒド(水中25%)2.
0gm、分子量200の中間平均鎖長PEG(Henkel Photomer 4158)とのトリメ
チロールプロパントリ−アクリレート1.5gm、ベンゾフェノン0.004gm、2
,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノン0.004gm、及びn−ブチルア
セテート17.9gmであり、トップ・コートは、ゼラチン(175bloom、swine
skin、aldrich Chemical Co.)2.0gm及び水98.0gmであった。
【0053】 実施例4処方II/IIIの治療用又は診断用トップ・コート及びベース・コートにより被覆 されたデバイス ディップ・コーティングにより、清浄なIPA中で1分間超音波照射したステ
ントに、二官能性ウレタンアクリレート(Henkel 12-892)12.25gm、ヒドロ
キシシクロヘキシルフェニルケトン(Aldrich)1.0gm、ベンゾフェノン(Aldr
ich)1.0gm、セルロースアセテートブチレート(Acros)2.45gm、エチルア
セテート(Aldrich)180gm、及びシンナムアルデヒド(Aldrich)(処方III )12.25gm、又はa,a−ジメチルメタ−イソプロペニルベンジルイソシアネ
ート(例えば、TMXDI)(Cytec)(処方II)12.25gmのいずれかを含ん
でなるベース・コートを適用した。毎分10インチの割合にて、ステントをベー
ス・コート溶液から引き出し、中圧水銀ランプの前で、10〜15ミリワット/
平方センチメートルの強度にて8分間の照射を行った。それから、ベース・コー
トを施したステントを、1%のペプチド溶液、例えばアルブミン溶液のトップ・
コート溶液に50℃にて2時間浸漬することによってトップ・コートを適用した
。その後、被覆したステントを取り出し、50℃にて10分間ベーキングした。
乾燥した被覆ステントを50℃にて20分間蒸留水中に浸漬し、乾燥するまでベ
ーキングした。
ントに、二官能性ウレタンアクリレート(Henkel 12-892)12.25gm、ヒドロ
キシシクロヘキシルフェニルケトン(Aldrich)1.0gm、ベンゾフェノン(Aldr
ich)1.0gm、セルロースアセテートブチレート(Acros)2.45gm、エチルア
セテート(Aldrich)180gm、及びシンナムアルデヒド(Aldrich)(処方III )12.25gm、又はa,a−ジメチルメタ−イソプロペニルベンジルイソシアネ
ート(例えば、TMXDI)(Cytec)(処方II)12.25gmのいずれかを含ん
でなるベース・コートを適用した。毎分10インチの割合にて、ステントをベー
ス・コート溶液から引き出し、中圧水銀ランプの前で、10〜15ミリワット/
平方センチメートルの強度にて8分間の照射を行った。それから、ベース・コー
トを施したステントを、1%のペプチド溶液、例えばアルブミン溶液のトップ・
コート溶液に50℃にて2時間浸漬することによってトップ・コートを適用した
。その後、被覆したステントを取り出し、50℃にて10分間ベーキングした。
乾燥した被覆ステントを50℃にて20分間蒸留水中に浸漬し、乾燥するまでベ
ーキングした。
【0054】 実施例5親水性トップ・コート及びグラフティング成分の配合物を有する潤滑性親水性被 覆のための処方
【表4】 30gmの2−プロパノール中に、分子量200の中間平均鎖長PEG(Henkel
Photomer 4158)とのトリメチロールプロパントリ−アクリレート1.36gm、 ベンゾフェノン0.018gm及び2,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノ
ン0.018gmを溶解させた。この溶液を撹拌機を備えた容器中の2−プロパノ ール653gmに添加した。撹拌しながら、分子量1000000のポリ(エチレ
ンオキシド)7.5gmを添加した。水116gmに臭化カリウム1.5gmを溶解して
、上記の溶液に添加した。ポリ(エチレンオキシド)が十分に溶解するまで、約
1時間、この溶液を撹拌した。 化学的清浄化及びプラズマ処理を施してある冠状の膨張式カテーテルに20イ
ンチ/分にてディップ・コーティングすることによって被覆を施した。被覆を施
したカテーテルを110゜Fにて20秒間乾燥した後、上述したようにして紫外 線照射を行った。切除した豚の大動脈の対向表面を用いる摩擦試験により評価す
ると、対照用のシリコーン被覆については98gmであったのに対して、親水性被
覆によれば平均して31gmの力であって、力は68%低減された。
Photomer 4158)とのトリメチロールプロパントリ−アクリレート1.36gm、 ベンゾフェノン0.018gm及び2,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノ
ン0.018gmを溶解させた。この溶液を撹拌機を備えた容器中の2−プロパノ ール653gmに添加した。撹拌しながら、分子量1000000のポリ(エチレ
ンオキシド)7.5gmを添加した。水116gmに臭化カリウム1.5gmを溶解して
、上記の溶液に添加した。ポリ(エチレンオキシド)が十分に溶解するまで、約
1時間、この溶液を撹拌した。 化学的清浄化及びプラズマ処理を施してある冠状の膨張式カテーテルに20イ
ンチ/分にてディップ・コーティングすることによって被覆を施した。被覆を施
したカテーテルを110゜Fにて20秒間乾燥した後、上述したようにして紫外 線照射を行った。切除した豚の大動脈の対向表面を用いる摩擦試験により評価す
ると、対照用のシリコーン被覆については98gmであったのに対して、親水性被
覆によれば平均して31gmの力であって、力は68%低減された。
【0055】 実施例6金属デバイス用のプライマー被覆及び潤滑性親水性被覆の処方
【表5】 エチルアセテート100gm中に、ベンゾフェノン0.05gm、2,2−ジメトキ
シ−2−フェニルアセトフェノン0.05gm、及びビスフェノールAエトキシレ ートジアクリレート(Henkel Photomer 4028)20gmを溶解させた。化学的清浄
化を行ったガイドワイヤに、20インチ/分でディップ・コーティングすること
によりプライマーを適用し、100゜Fにて15秒間乾燥させ、50ミリワット /cm2の最小強度にて25秒で紫外光源(Fusion Systemrs, "H" Bulb)により照
射した。親水性被覆として、2−プロパノール30gm中に、トリメチロールプロ
パントリ−アクリレート0.84gm、ベンゾフェノン0.018gm及び2,2−ジ メトキシ−2−フェニルアセトフェノン0.018gmを溶解させた。この溶液を 、撹拌機を備えた容器中の2−プロパノール650gmに添加した。撹拌しながら
、分子量1000000のポリ(エチレンオキシド)7.5gmを添加した。水1 16gmに臭化カリウム0.4gmを溶解して、上記の溶液に添加した。ポリ(エチ レンオキシド)が十分に溶解するまで、約1時間、この溶液を撹拌した。プライ
マー被覆を施したガイドワイヤーに、ディップ・コーティングによりトップ・コ
ートを施し、乾燥させた後、プライマー被覆について説明したのと同様にして照
射を行った。
シ−2−フェニルアセトフェノン0.05gm、及びビスフェノールAエトキシレ ートジアクリレート(Henkel Photomer 4028)20gmを溶解させた。化学的清浄
化を行ったガイドワイヤに、20インチ/分でディップ・コーティングすること
によりプライマーを適用し、100゜Fにて15秒間乾燥させ、50ミリワット /cm2の最小強度にて25秒で紫外光源(Fusion Systemrs, "H" Bulb)により照
射した。親水性被覆として、2−プロパノール30gm中に、トリメチロールプロ
パントリ−アクリレート0.84gm、ベンゾフェノン0.018gm及び2,2−ジ メトキシ−2−フェニルアセトフェノン0.018gmを溶解させた。この溶液を 、撹拌機を備えた容器中の2−プロパノール650gmに添加した。撹拌しながら
、分子量1000000のポリ(エチレンオキシド)7.5gmを添加した。水1 16gmに臭化カリウム0.4gmを溶解して、上記の溶液に添加した。ポリ(エチ レンオキシド)が十分に溶解するまで、約1時間、この溶液を撹拌した。プライ
マー被覆を施したガイドワイヤーに、ディップ・コーティングによりトップ・コ
ートを施し、乾燥させた後、プライマー被覆について説明したのと同様にして照
射を行った。
【0056】 このようにして被覆したガイドワイヤーは、湿らせた場合に耐久性のある潤滑
性被覆であって、シリコーン被覆についての摩擦係数が0.18であったのに比 べて、0.03の摩擦係数が得られた。プライマー被覆を省略した場合には、湿 らせることによって親水性被覆はすぐに脱落することが見出された。 本明細書では、本発明の特定の好ましい態様について説明したが、本発明の範
囲から逸脱することなく、本発明に変更及び改良を加えたりすることは可能であ
る。
性被覆であって、シリコーン被覆についての摩擦係数が0.18であったのに比 べて、0.03の摩擦係数が得られた。プライマー被覆を省略した場合には、湿 らせることによって親水性被覆はすぐに脱落することが見出された。 本明細書では、本発明の特定の好ましい態様について説明したが、本発明の範
囲から逸脱することなく、本発明に変更及び改良を加えたりすることは可能であ
る。
【図1】 図1は、本発明の被覆を有する膨張性のカテーテルについて、一
部断面を示す側面図である。
部断面を示す側面図である。
【図2】 図2は、図1に示すカテーテルの線2−2についての横断面を示
す図である。
す図である。
【図3】 図3は、図1に示すカテーテルの線3−3についての横断面を示
す図である。
す図である。
【図4】 図4は、図1に示す被覆したカテーテルにおいて、円4で囲んだ
領域についての拡大した長手方向断面図である。
領域についての拡大した長手方向断面図である。
【図5】 図5は、本発明の被覆を有する膨張性のカテーテルについて、一
部断面を示す側面図である。
部断面を示す側面図である。
【図6】 図6は、図5に示すカテーテルの線6−6についての横断面を示
す図である。
す図である。
【図7】 図7は、図5に示すカテーテルの線7−7についての横断面を示
す図である。
す図である。
【図8】 図8は、本発明の被覆を有するガイドワイヤーについての長手方
向断面図である。
向断面図である。
【図9】 図9は、図8に示すガイドワイヤーの線9−9についての横断面
を示す図である。
を示す図である。
【図10】 図10は、人体の内腔の内部における、膨張性のカテーテルと
組み合わせられた、本発明の被覆を有するステントの断面図である。
組み合わせられた、本発明の被覆を有するステントの断面図である。
【図11】 図11は、図10に示すステント及びカテーテルの線11−1
1についての横断面を示す図である。
1についての横断面を示す図である。
【図12】 図12は、図11に示すステントにおいて、円12で囲んだ領
域についてのステントの被覆を示す拡大図である。
域についてのステントの被覆を示す拡大図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/5375 A61K 31/5375 31/711 31/711 33/00 33/00 38/00 A61L 31/00 B A61L 31/00 A61K 37/02 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM ,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE, KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,L T,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX ,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE, SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,U A,UG,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 クリストファー・ジェイ・ブッコ アメリカ合衆国94118カリフォルニア州サ ンフランシスコ、レイク・ストリート・ナ ンバー3、142番 (72)発明者 スティーブン・ジェイ・ビガス アメリカ合衆国95125カリフォルニア州サ ンノゼ、ハステッド・アベニュー1637番 Fターム(参考) 4C081 AC08 BA03 CA011 CA041 CA052 CA081 CA082 CA102 CA182 CA212 CA252 CD012 CD022 CD042 CD082 DA03 DC03 4C084 AA03 BA42 BA44 DA40 MA24 MA41 4C086 AA01 EA16 MA01 MA04 MA24 MA41 4C097 AA26 EE02 EE03 EE09 EE17 FF01 SB03 4C206 AA01 EA01 EA07 FA31 MA01 MA04 MA44 MA61 ZA39 ZA40
Claims (46)
- 【請求項1】 体内用医療用デバイスを被覆するための方法であって、以下
の工程: a)医療用デバイスにグラフティング成分及びバインディング成分を適用する
工程であって、グラフティング成分はビニル、アクリレート及びアリル化合物か
らなる群から選ばれ、バインディング成分はアジリジン、カルボジイミド、アル
デヒド、イソシアネート、スクシンイミド、マレイミド、オキシラン、及びカル
ボジイミド又はトレシル又はスクシンイミドにより誘導体化されたカルボキシル
基からなる群から選ばれる少なくとも1種の第1の官能基を有する成分である工
程; b)グラフティング成分を重合させて、グラフティング成分をデバイスに付着
させ、バインディング成分をグラフティング成分に結合させ、デバイスにベース
・コートを形成する工程;並びに c)ベース・コートに、バインディング成分に結合する官能基を有するトップ
・コートを適用する工程 を含んでなる方法。 - 【請求項2】 トップ・コートは、トップ・コートの官能基を有する治療用
、診断用又は親水性薬剤を含んでなり、工程cは、治療用、診断用又は親水性薬
剤の官能基をバインディング成分の官能基に共有結合性の結合をさせる請求項1
記載の方法。 - 【請求項3】 治療用、診断用又は親水性薬剤の官能基は、カルボキシル基
、ヒドロキシル基、アミン基及びチオール基からなる群から選ばれる官能基であ
って、治療用、診断用又は親水性薬剤の溶液をベース・コートへ適用する工程、
並びにベース・コートに対して治療用、診断用又は親水性薬剤の溶液を適用した
後に、被覆した医療用デバイスを乾燥させる工程を含む請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 トップ・コートはトップ・コートの官能基を有する結合剤を
有してなり、結合剤官能基はカルボキシル基、ヒドロキシル基、アミン基及びチ
オール基からなる群から選ばれるものであって、結合剤を治療用、診断用又は親
水性薬剤へさらして、治療用、診断用又は親水性薬剤及び結合剤を含む複合体を
形成させる工程を含んでなる請求項1記載の方法。 - 【請求項5】 バインディング成分は、3官能性のイソシアネート、カルボ
ジイミド、3官能性のアジリジン、及び2官能性のアルデヒドからなる群から選
ばれる第1の官能基を有するホモ官能性化合物であって、工程bはバインディン
グ成分をグラフティング成分に共有結合性の結合をさせることを含んでなる請求
項1記載の方法。 - 【請求項6】 バインディング成分は、トップ・コートへ結合させるための
第1の官能基、及びグラフティング成分と共有結合性の結合をする第2の官能基
を含んでなるヘテロ官能性化合物であって、第2の官能基はメタクリレート、ア
クリレート、ビニル及びアリル基からなる群から選ばれる官能基であって、工程
bはバインディング成分をグラフティング成分と共重合させることを含んでなる
請求項1記載の方法。 - 【請求項7】 トップ・コートはトップ・コートの官能基を有する結合剤を
含んでなり、結合剤官能基はカルボキシル、ヒドロキシ、アミン及びチオールか
らなる群から選ばれる官能基であって、第2の結合剤は第1の結合剤に結合し、
第2の結合剤を治療用、診断用又は親水性薬剤へさらして、治療用、診断用又は
親水性薬剤及び第2の結合剤を含む複合体を形成させる工程を含んでなる請求項
1記載の方法。 - 【請求項8】 結合剤は、官能性化されたリポソーム、マイクロスポンジ及
びミクロスフェアからなる群から選ばれ、工程cはリポソーム、マイクロスポン
ジ又はミクロスフェアの官能基をバインディング成分に共有結合性の結合をさせ
ることを含んでなる請求項4記載の方法。 - 【請求項9】 結合剤は、ビオチン成分に結合するアビジン成分を有するア
ビジン−ビオチン複合体を有してなり、工程cはアビジン成分又はビオチン成分
のカルボキシル官能基又はアミン官能基をバインディング成分に共有結合性の結
合をさせることを含んでなる請求項4記載の方法。 - 【請求項10】 医療用デバイスはポリマー性表面又は被覆を有しており、
工程bはグラフティング成分をポリマー性表面又は被覆に対して共有結合性の結
合をさせることを含む請求項1記載の方法。 - 【請求項11】 医療用デバイスの親水性薬剤を水和させて潤滑性の親水性
被覆を形成することを含んでなる請求項3記載の方法。 - 【請求項12】 トップ・コート官能基がカルボキシル基である場合に、バ
インディング成分は、ポリアジリジン及びポリカルボジイミド樹脂化合物からな
る群から選ばれ、並びに医療用デバイスのトップ・コートを塩基性溶液にさらし
て、トップ・コートの遊離カルボキシル基を中和させることを含んでなる請求項
1記載の方法。 - 【請求項13】 工程aはグラフティング成分及びバインディング成分の溶
液を医療用デバイスに適用することを含んでなり、工程cはトップ・コートの溶
液を適用することを含んでなり、並びにグラフティング成分及びバインディング
成分の溶液又はトップ・コートの溶液の少なくとも1種を医療用デバイスに適用
した後に、被覆した医療用デバイスを乾燥させる工程を含んでなる請求項1記載
の方法。 - 【請求項14】 グラフティング成分を重合させる工程は、グラフティング
成分に紫外線を照射する工程を含む請求項1記載の方法。 - 【請求項15】 グラフティング成分を重合させる工程は、グラフティング
成分に電子線を照射する工程を含む請求項1記載の方法。 - 【請求項16】 体内用医療用デバイスに治療用、診断用又は親水性被覆を
設けるための方法であって、以下の工程: a)医療用デバイスにグラフティング成分及びバインディング成分を含有する
溶液を適用する工程であって、グラフティング成分はビニル、アクリレート及び
アリル化合物からなる群から選ばれ、バインディング成分はアジリジン、カルボ
ジイミド、アルデヒド、イソシアネート、スクシンイミド、マレイミド、オキシ
ラン、及びカルボジイミド又はトレシル又はスクシンイミドにより誘導体化され
たカルボキシル基からなる群から選ばれる少なくとも1種の第1の官能基を有す
る成分である工程; b)グラフティング成分を重合させて、グラフティング成分をデバイスに付着
させ、バインディング成分をグラフティング成分に結合させ、デバイスにベース
・コートを形成する工程;並びに c)ベース・コートに、バインディング成分と共有結合性の結合をする官能基
を有する治療用、診断用又は親水性薬剤の溶液を適用し、医療用デバイスに治療
用、診断用又は親水性被覆を形成する工程 を含んでなる方法。 - 【請求項17】 体内用医療用デバイスに治療用、診断用又は親水性被覆を
設けるための方法であって、以下の工程: a)医療用デバイスにグラフティング成分及びバインディング成分を含有する
溶液を適用する工程であって、グラフティング成分はビニル、アクリレート及び
アリル化合物からなる群から選ばれ、バインディング成分はアジリジン、カルボ
ジイミド、アルデヒド、イソシアネート、スクシンイミド、マレイミド、オキシ
ラン、及びカルボジイミド又はトレシル又はスクシンイミドにより誘導体化され
たカルボキシル基からなる群から選ばれる少なくとも1種の第1の官能基を有す
る成分である工程; b)グラフティング成分を重合させて、グラフティング成分をデバイスに付着
させ、バインディング成分をグラフティング成分に結合させ、デバイスにベース
・コートを形成する工程; c)ベース・コートに、バインディング成分と共有結合性の結合をする官能基
を有する結合剤を含む溶液を適用する工程;並びに d)結合剤を治療用、診断用又は親水性薬剤の溶液にさらして、結合剤と治療
用、診断用又は親水性薬剤とを含む複合体を形成させ、医療用デバイスに治療用
、診断用又は親水性の被覆を形成する工程 を含んでなる方法。 - 【請求項18】 治療用、診断用又は親水性被覆を有する体内用医療用デバ
イスであって、被覆は、 a) ポリアジリジン、ポリカルボジイミド、アルデヒド、イソシアネート、
スクシンイミド、マレイミド、オキシラン、及びカルボジイミド又はトレシル又
はスクシンイミドにより誘導体化されたカルボキシル基からなる群から選ばれる
少なくとも1種の第1の官能基を有するバインディング成分;並びに ビニル、アクリレート及びアリル化合物からなる群から選ばれ、デバイスに付
着し、バインディング成分に結合したグラフティング成分 を含んでなる、デバイス上の重合されたベース・コート;並びに b)治療用、診断用又は親水性薬剤、又は治療用、診断用又は親水性薬剤と結
合剤との複合体を含んでなり、治療用、診断用又は親水性薬剤又は結合剤はバイ
ンディング成分に結合する官能基であって、カルボキシル基、ヒドロキシル基、
アミン基及びチオール基からなる群から選ばれ、バインディング成分に共有結合
性の結合をする官能基を有するベース・コート上のトップ・コート を含んでなるデバイス。 - 【請求項19】 結合剤は、ビオチン成分に結合したアビジン成分を有する
アビジン−ビオチン複合体を有してなり、アビジン−ビオチン複合体は、バイン
ディング成分に、及び治療用、診断用又は親水性薬剤に結合する請求項18記載
の被覆されたデバイス。 - 【請求項20】 結合剤は、治療用又は診断用薬剤を含むリポソーム、マイ
クロスポンジ又はミクロスフェアを含んでなる請求項18記載の被覆されたデバ
イス。 - 【請求項21】 治療用又は診断用薬剤は、タンパク質、ペプチド、オリゴ
ヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、細胞粘着性促進タンパク質、
細胞外マトリックスタンパク質、多糖類、及び一酸化窒素供与化合物からなる群
から選ばれる請求項18記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項22】 治療用又は診断用薬剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドを含んでなる請求項18記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項23】 アンチセンスオリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレ
オチドに結合されている請求項22記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項24】 アンチセンスオリゴヌクレオチドは、疎水性化合物を含ん
でなる請求項22記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項25】 治療用又は診断用薬剤は、フィブロネクチン、ラミニン、
コラーゲン及びビトロネクチンからなる群から選ばれる1種又はそれ以上の細胞
外マトリックスタンパク質を含んでなる請求項18記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項26】 治療用又は診断用薬剤は、2−メチル−2−ニトロソプロ
パン、S−ニトロソ−N−アセチル−D,L−ペニシラミン、3−モルホロイノ シドイミン、硝酸ナトリウム、s−ニトロソグルタチオン、ニトロプルシドナト
リウム、及びニトログリセリンからなる群から選ばれる1種又はそれ以上の酸化
窒素供与化合物を含んでなる請求項18記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項27】 デバイスがカテーテルである請求項18記載の被覆された
デバイス。 - 【請求項28】 デバイスは金属表面を有しており、その表面に治療用、診
断用又は親水性薬剤を有する請求項18記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項29】 デバイスは、ステント、ガイドワイヤ、及び心臓ペースメ
ーカーのリードからなる群から選ばれる請求項28記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項30】 デバイス表面は、ビニル、アクリレート及びアリル化合物
からなる群から選ばれるポリマー・プライマー被覆を有する請求項28記載の被
覆されたデバイス。 - 【請求項31】 グラフティング成分はトリメチロールプロパントリアクリ
レートである請求項18記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項32】 バインディング成分は、グラフティング成分に共有結合性
の結合をするイソシアネート、カルボジイミド、アジリジン及びアルデヒド基か
らなる群から選ばれるホモ官能性基を有するホモ官能性化合物である請求項18
記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項33】 バインディング成分は、アルデヒド、イソシアネート、ス
クシンイミド、マレイミド及びオキシランからなる群から選ばれる第1の官能基
、並びにグラフティング成分と共重合され、ビニル、メタクリレート、アクリレ
ート及びアリル基からなる群から選ばれる第2の官能基を有するヘテロ官能性化
合物である請求項18記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項34】 治療用、診断用又は親水性化合物又は複合体官能基がカル
ボキシル基である場合に、バインディング成分は、ポリアジリジン及びポリカル
ボジイミド樹脂化合物からなる群から選ばれる請求項18記載の被覆されたデバ
イス。 - 【請求項35】 親水性化合物は、ポリアクリル酸、アルギン酸、カルボキ
シメチルセルロース、及びヒアルロン酸からなる群から選ばれる請求項34記載
の被覆されたデバイス。 - 【請求項36】 治療用、診断用又は親水性化合物又は複合体化合物官能基
がアミン基である場合に、バインディング成分は、アルデヒド化合物及びイソシ
アネート化合物からなる群から選ばれる請求項18記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項37】 親水性薬剤は、 2−アミノエチルアクリレート、2−アミノエチルメタクリレート、N−(3 −アミノプロピル)メタクリルアミドからなる群から選ばれる(コ)モノマー; 上記の(コ)モノマーであって、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、
及びN−ビニルピロリドンからなる群から選ばれる親水性モノマーと共重合され
る少なくとも1種の(コ)モノマー; バインディング成分との反応のための第2の塩基性基を有するペプチド;又は ポリエチレンイミン である請求項36記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項38】 バインディング成分は、1,6−ヘキサメチレンジイソシ アネートのイソシアネート三量体及びビウレットからなる群から選ばれる請求項
36記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項39】 バインディング成分はグルタルアルデヒドである請求項3
6記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項40】 治療用、診断用又は親水性薬剤又は複合体化合物官能基が
ヒドロキシル基である場合に、バインディング成分はイソシアネート化合物であ
る請求項18記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項41】 親水性薬剤は、ポリ(ビニルアルコール)、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、及びポリ(アクリルアミドコヒドロキシエチルメタクリレー
ト)からなる群から選ばれる請求項40記載の被覆されたデバイス。 - 【請求項42】 潤滑性親水性被覆を有する体内用医療用デバイスであって
、被覆は、 a)親水性化合物; b)少なくとも1種の無機イオンを有するイオン性化合物;及び c)デバイスにグラフトされ、親水性化合物に架橋され、未架橋のドメインを
有している、ビニル及びアクリレート化合物からなる群から選ばれる重合された
グラフティング成分 を含んでなるデバイス。 - 【請求項43】 親水性化合物は、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニ
ルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリルアミド)、アルギ
ン酸、ヒアルロン酸、ポリ(アクリル酸)、及びグアーガムからなる群から選ば
れる請求項42記載のデバイス。 - 【請求項44】 グラフティング成分は、トリメチロールプロパントリアク
リレートである請求項43記載のデバイス。 - 【請求項45】 デバイスは、アクリレート、ビニル及びアリル化合物から
なる群から選ばれるプライマー被覆を有する金属ガイドワイヤーである請求項4
3記載のデバイス。 - 【請求項46】 デバイスはポリマー性カテーテルである請求項43記載の
デバイス。
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PCT/US1999/001919 WO1999038546A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-01-29 | Hydrophilic coating for an intracorporeal medical device |
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