JP2007516054A - 医療用デバイスのための滑性生体適合性被覆剤 - Google Patents

Abstract

滑性被覆組成物及びそれを使用する方法を提供する。具体的には、疎水性ポリマー表面に滑性被覆剤を付与するのに適当な組成物が開示され、ここで、親水性ポリマー溶液と架橋性溶液でポリオレフィン表面を反復して処理する。ポリマー表面を反復して被覆する方法も提供し、その方法は、プラズマエネルギーを用いて疎水性ポリマー表面に前処理を施す方法を含む。

Description

本件出願は、米国仮特許出願番号第60/562,390号（2003年12月23日出願）について優先権を主張するものである。

本発明は、医療用デバイスへの使用に適した滑性生体適合性被覆剤に関する。より具体的には、本発明は、摩擦係数が低く安定で均一な生体適合性表面を有する、眼内レンズ挿入などの手術器具を与えるための組成物及び方法を提供するものである。

眼内レンズ(IOL)は、損傷した天然水晶体のための代用として、1949年に初めて使用された。かかる初期のIOL実験は、RAF眼科医であるHoward Ridley博士によって英国で行われた。Ridley博士は、飛行機円蓋が粉砕された際にポリメチルメタクリレート(PMMA)破片で眼外傷を受けたパイロットの眼において、アクリレートポリマーの生体適合性に初めて気付いた。しかし、疾患のある又は損傷を受けた天然水晶体に苦しむ患者の視力を回復させるために、眼科医が常法としてIOL移植を採用するのに、30年近くかかった。

初期のIOLは、その実証された生体適合性からPMMAで作られていた。ポリメチルメタクリレートは硬質ポリマーであって、5mm〜7mmの切れ目を要する。切れ目の寸法は、患者の外傷、不快感及び治癒時間と直接関連する。その上、5mm〜7mmの範囲の切れ目の寸法によって、一般に、更に手術の複雑さと患者の苦痛を増加する縫合が必要となる。レンズ寸法は切れ目寸法を決定付け、レンズ寸法は同様に水晶体嚢（capsular sac）と天然水晶体の寸法によって決まる。従って、PMMAのような硬質ポリマーで作られたレンズは、少なくとも、一般的には平均5.5mmである最小IOL寸法の大きさの切れ目寸法を要する。

切れ目寸法、並びに対応する患者の苦痛、回復時間及び手術の複雑さを低減する目的で、小さな切れ目による挿入に適した多くのIOL設計、とりわけ折畳み可能なIOL、が開発されてきた。折り畳み可能なIOLは、疎水性アクリル系ポリマー、親水性ヒドロゲル、シリコーンエラストマー及びブタコラーゲンを含む非硬質、又は軟質ポリマーから作られる。これらの材料から作られた眼内レンズは、3mm又はそれ以下の切れ目に適した最小寸法を有する移植可能な構造に、折り畳み又は巻くことができる。

硬いPMMAのIOLは、鉗子を用いて外科的切開によって挿入される。しかし、軟質ポリマーから作られたIOLは、鉗子を用いて容易に操作できない。更に、折り畳み可能なIOLは、移植前及び移植中にその折り畳み構造を保つために、拘束具を必要とする。そこで、折り畳み可能なIOLの開発は、挿入具（インサータ）と通常呼ばれる配置具の発展をもたらしてきた。

典型的な挿入具は、バレル様チップ内に拘束された、折り畳まれ又は巻かれたIOLをはめ込むプランジャ様デバイスを含むことにおいて、注射器と似ている。プランジャに圧力をかけると、IOLがチップから眼内に押し出される。IOLは、いったん水晶体嚢の内部に広がる。IOLは、IOLを所定位置に支えるのに役立つバネ様のアームである触覚器（haptic）をも含み得る。最新のIOLには、一般的に縫合は必要とされない。

IOL挿入チップは、一般に、疎水性の高いポリオレフィンなどのポリマーから作られる。ポリマーIOLをポリオレフィンチップに押し通す際、摩擦力が、力の増加量を必要とするIOLの前進を妨げる。圧力が増加すると、長手方向の動きが摩擦によって制限されるため、折り畳まれたポリマーIOLは、挿入チップ内部で周辺へ広がる傾向にある。レンズに対するチップの摩擦係数が大きすぎる場合には、レンズは、IOLの供給を不可能にする挿入チップ内に固着し得る。更に、長手方向の圧力が増加してIOLの供給障害に陥ると、挿入チップが裂け(ひび割れ)、又は破砕すらし得る。

挿入チップ内の摩擦を最小化しIOL配置を容易とする目的で、多数の滑性被覆剤が開発されてきた。滑性被覆剤は、通常、挿入具内面に直接塗布された生体適合性の親水性ポリマーからなる。しかし、挿入チップの内面からIOLへの移行を防ぐために、滑性ポリマーの種類と量を、綿密に調節しなければならない。挿入の間に、過剰量の滑性材料がIOLに移行した場合、レンズ表面は筋が付き、曇るであろう。これによって、IOLの光学的透明度への永久的損傷が生じ得、許容できない。

挿入具からIOL表面への滑性被覆剤の移行を防ぐためには、被覆ポリマーを直接ポリオレフィンチップへ化学的に結合することが望ましいであろう。しかし、化学結合、若しくは共有結合は、ひとたび結合するとポリマーがその滑性を失い得るため、多くの生体適合性ポリマーにとって実用的でない。その上、挿入チップのバレルが小容量であることによる物理的制約によって、用い得る化学反応の種類が限定され、均一性を欠いた、斑のある被覆物及び表面となり得る。更に、多くの共有結合反応は、挿入チップを作成するために用いられる好適なポリオレフィン及び完全な生体適合性のための要件に適合しない条件と反応剤を要する。

従って、低摩擦係数のIOL挿入チップを与え、高い生体適合性を有し、均一に塗布でき、IOLの光学面に移行せず、又は筋を付けない滑性材料及び方法についての必要性が残されている。

本発明は、手術器具などの医療用デバイスに生体適合性滑性被覆剤を付与するための方法及び組成物を提供する。本発明のある態様では、手術用デバイスは、眼内レンズ(IOL)挿入具である。

本発明の被覆剤は、IOL挿入具、特に、挿入チップに低摩擦係数を有する均一で安定な被覆を与えるために用い得る。挿入チップは、一般に、ポリプロピレン及びポリエチレンなどのポリオレフィンからなるが、これらに限定されない。本発明のある態様では、ポリプロピレンIOL挿入チップに、架橋生体適合性ポリマーを含んでなる被覆剤が付与される。

本発明の別の態様では、ポリプロピレンIOL挿入チップは、架橋生体適合性ポリマーブレンドを含んでなる被覆剤が付与される。

本発明の別の態様は、IOL挿入具、特に挿入チップなどの手術用デバイスのための、均一で安定な滑性被覆物を提供する方法を含む。

本発明のある態様では、上記方法は、まず、生体適合性ポリマー溶液をポリオレフィンIOL挿入チップの表面に塗布する工程、次に、架橋剤を塗布する工程を含む。

本発明の別の態様は、まず、生体適合性ポリマー溶液をポリオレフィンIOL挿入チップの表面に塗布する工程、次に、架橋剤を塗布する工程、次に、第二の生体適合性ポリマー溶液を塗布する工程（ここで、上記第一及び第二の生体適合性ポリマー溶液は同じ又は異なっていてよい）を含む。

本発明の更に別の態様では、上記方法は、まず、生体適合性ポリマー溶液をポリオレフィンIOL挿入チップ表面に塗布する工程、次に、架橋剤を塗布する工程、次に、第二の生体適合性ポリマー溶液を塗布する工程（ここで、上記第一及び第二の生体適合性ポリマー溶液は同じ又は異なっていてよい）を含む。この後、更に第二の架橋剤及び／又は第二の生体適合性ポリマーが塗布される（ここで、第一及び第二の生体適合性ポリマー剤及び又は第二の架橋剤は同じ又は異なっていてよい）。

更に、この反復する塗布方法を、何度も、例えばB-A-B、B-A-A-B、B-A-B-A、B-A-A-A-Bなど（ここで、Aは架橋剤であり、Bは生体適合性 ポリマーである。）のように異なった順序で繰り返すことができるが、これらに限定されない。

別の態様では、架橋剤を、ポリビニルピロリドン(PVP)などの親水性ポリマーと組み合わせて、第一の被覆剤として用い、その後に第二ポリマーが続いてよい。この構成は、AB-A-AB、又はAB-B-B-A、又はAB-B-B-ABなどとして表される。ここで、ABは架橋剤/親水性ポリマー混合物であり、Bは他の箇所で定義したものとは別の又は同一の生体適合性ポリマーである。

更に、生体適合性ポリマーは、ポリマーブレンド、コポリマー、又はそれらの任意の組み合わせであってよい。また、生体適合性ポリマーは、親水性又は疎水性であってよく、又は少なくとも１つの親水性ポリマー及び少なくとも１つの疎水性ポリマーのポリマーブレンドであってよい。

ある具体的で非限定的な態様では、架橋剤はアルデヒドであり、生体適合性ポリマーは２つの親水性ポリマーのブレンド物である。

ある態様では、アルデヒドはグルタルアルデヒドであり、親水性ポリマーブレンドはポリエチレンイミン(PEI)とポリビニルピロリドン(PVP)を含んでなり、B-A-B法を用いて被覆剤が塗布される。

本発明の更に別の態様では、被覆剤溶液を塗布する前に、化学的又は物理的な方法を用いてポリオレフィン表面を処理してよい。

本発明は、医療用デバイスに滑性被覆剤を付与することに関する。特に、本発明は、挿入の間にIOLの表面へ移行しない滑性被覆剤を、眼内レンズ(IOL)に付与することを対象とする。IOL挿入具に滑性被覆剤を付与する従来法は、滑性成分（一般にはポリマー）のIOL表面への移行を引き起こし、レンズへの永久的な損傷を生じ得る。他の従来の態様では、滑剤がIOLに損傷を与えないように滑剤を塗布するが、これらの挿入具の多くは保存寿命が短く、そのため医療用デバイスの商品価値を減じる。その上、他の商業態様では、被覆工程は、実施が高価であり、又は、多くの挿入具材料に適合しない化学反応を伴う。

最新のIOLは、挿入のため、3mm〜4mmの間又はそれ以下の切れ目に設計されてきた。更に、2mm又はそれ以下の切れ目に挿入し得る新しいIOL材料が、目下、開発されつつある。従って、現在及び将来のIOL外科用生産者は、ミクロな手術器具を求める。IOL移植に用いられるミクロな手術器具は、本質的に２つの部分、挿入具と挿入チップを含む。殆どの構成では、挿入具はステンレス鋼、又は他の合金の装置であって、近接端と遠心端を有するシリンジにやや類似する。近接端には、プランジャ様デバイスの前進を制御する手段がある。プランジャ様デバイスは、挿入具の遠心端に設置された使い捨てポリマーチップを経てIOLを進める。眼科医は、IOLが水晶体嚢に入るまで、使い捨てチップを経てプランジャ様デバイスをゆっくり進めることによって、IOLを配置する。その後、IOLが開き、挿入チップを目から取り除く。

レンズ設計とミクロ手術用機器の進歩によって可能となった極めて小さな切れ目寸法は、極めて狭い内径を有するIOL挿入チップをもたらした。このような狭い径によって、IOLを滑らかに及び正確に進めるため、内部表面が高度に滑性であることが必要となる。その上、挿入チップはまた、平坦で均質な生体適合性の滑性被覆物を有していなければならない。しかし、新規なIOL挿入チップに関連する極めて小容量で狭いという制約は、均質で、高度に滑性の、生体適合性被覆物を有するミクロな手術用デバイスを提供せんとするポリマー化学者に重大な課題を与えることになる。

本発明者らは、使い捨てポリオレフィンIOL挿入チップを含むミクロな手術用デバイスの内部表面に一様に塗布し得る高度に滑性の生体適合性被覆剤を開発した。ポリマー選択は、移植可能な医療用デバイス用のポリマー被覆剤を開発することにおける重要な検討事項である。ここで用いる生体適合性は、動物の組織とよく接触させた際に、動物を傷つけ又は死をもたらさず、若しくは動物中に拒絶反応を引き起こさない任意のポリマーを含むものと弁明される。拒絶反応には、炎症、感染、線維性組織形成、細胞死、又は血栓症が含まれる。

親水性と疎水性の材料種のどちらをも含む、多くの異なった生体適合性ポリマーが開発されてきた。しかし、滑性生体適合性ポリマーは、一般には親水性である。本発明の教示に従う使用に適した滑性の親水性生体適合性ポリマーの２つの具体例は、ポリビニルピロリドンとポリエチレンオキシド(PEO)を含む。これらの例は非限定的なものであって、ポリマー化学分野の当業者であれば、IOL挿入チップ用の被覆剤として用い得る、ホモポリマー及びコポリマーを含む数多くの他のポリマーが存在することを、即座に認識するであろう。

本発明者らは、医療用デバイス、特にIOL挿入チップに、生体適合性滑性被覆剤を付与するための、説得力のある高度に制御可能な方法を開発した。一般に、IOL挿入チップは、ポリプロピレン又はポリエチレンなどの軟質ポリオレフィンからなる。これらは非限定的な例であり、本発明の被覆方法は、ここに開示した被覆材料と一緒になって、多くの異なるポリマーIOL挿入チップと共に作用する。本発明の被覆方法は、一般には少なくとも１つの滑性の生体適合性ポリマーである、第一反応剤を、医療用デバイス表面に塗布し、次いで乾燥する、反復する被覆工程として、最も良く記述し得る。第二段階では、アルデヒドなどの架橋性化合物を次いで被覆表面に塗布する。表面を再び乾燥し、一般には滑性の生体適合性ポリマー溶液である、第三反応剤を、表面に塗布し、次いで乾燥させる。このスキームについての際限のない変形、塗布し得る広範囲の異なる被覆剤溶液と架橋剤が存在する。

本発明のある態様では、ポリオレフィン挿入チップを、まずプラズマ発生器などのエネルギー源で処理する。この理論に制約されることを欲するものではないが、ポリオレフィン表面をプラズマ処理すると表面の非定常性が低減され、ポリオレフィン骨格から水素原子を取り除くことによって反応性基材が生じるものと考えられる。

本発明の被覆剤溶液は、材料技術又は化学における当業者に既知のあらゆる手段によって塗布し得る。例えば、医療用デバイスの表面上に被覆剤溶液を噴霧することができ、若しくは、医療用デバイスを被覆剤溶液中に浸漬することができる。ロール塗り及びはけ塗りの手法も有用であり得るが、医療用デバイスの最小寸法を制限し得る。便宜上、本発明の被覆組成物を以下のように表す：生体適合性滑性被覆剤溶液を「B」とする。架橋性被覆剤溶液は「A」とする。ある態様では、A'(Aプライム、Aダブルプライムなど)又はB'(Bプライム、Bダブルプライム)を用いることもある(プライム、異なる被覆組成物だが同じ順序で塗布されることを指す)。

適当な架橋性溶液は、グルタルアルデヒドなどのアルデヒドを含むが、これらに限定されず、これらは、一般に、蒸留水(DW)、脱イオン水(DI)、又は逆浸透水(RO)などの高純度水を用いて製造される。

適当な滑性ポリマーは、生体適合性で、一般には親水性のポリマーを含み、これらは低分子量アルコールを含む適合性溶媒に溶解する。必要に応じ、ポリマーの添加前又は添加後のいずれにおいて、触媒を溶媒へ添加することもできる。

〔実施例１〕
滑性被覆を有するポリプロピレンIOLチップの準備
I. ２つの被覆剤溶液を製造した。
A. 架橋性溶液
50％グルタルアルデヒド(例えば Sigma Chemicals カタログ番号G7651)1.8グラムを脱イオン水約150mLに添加し、適宜量のDI水で180グラムとする。
B. 滑性被覆剤ポリマー溶液
ポリエチレンイミン(PEI)(例えば Sigma Chemical カタログ番号P3143)1.5グラム及び高分子量(Mw)ポリビニルピロリドン(PVP)(例えば Sigma Chemical カタログ番号P6755)1.2グラムをn-プロパノール(例えば Sigma Chemical カタログ番号25,640-4)150グラムに添加し、これに、エチルヘキサン酸スズ(例えば Sigma Chemical カタログ番号 S3252)0.05グラムを添加する。

II. 表面調製
ポリプロピレンIOL挿入チップ(IOLチップ)を、Model PSO150E Plasma Science プラズマ室中、出力500ワットで５分間、プラズマ処理する。ガス流速は、酸素について30mL/分、及び、アルゴンについて15mL/分に設定した。

III. 被覆手順
a. IOLチップを溶液B中に室温で1分間浸漬し、次いで、70℃±3℃で2時間乾燥した。
b. 次に、ステップ「a」による乾燥したIOLチップを溶液A中に1分間浸漬し、次いで、70℃±3℃で2時間乾燥した。
c. 「ステップb」によるIOL乾燥チップを溶液B中に室温で1分間浸漬し、次いで、70℃±3℃で夜通し時間乾燥した。

IV. 試験
被覆IOLチップ(試験IOLチップ)の潤滑性を測定し、「従来技術のIOLチップ」（以下、「エメラルド」と称する）と比較した。簡単には、エメラルドは、米国特許番号第5,942,277号に開示されたように塗布された、特許被覆物を有するポリプロピレンIOLチップであって、該特許の全内容、特に第10欄第58行から第13欄第60行は、ここに引用することによって全体として本明細書の一部を構成するものとする。エメラルドチップは、本出願がなされた時点で滑性被覆剤における「最新技術」を表す。

a. 試験方法
1. ４つの異なるジオプター(D)を代表する試験レンズを、試験IOLチップとエメラルド搭載ゾーンに取り付けた。少量の1％ヒアルロン酸ナトリウムを添加した。試験レンズは、Advanced Medical Optics AR40e 疎水性アクリレートIOLであった。
2. 搭載した試験IOLチップとエメラルドを適切なサイズの挿入具内に設置し、トルクゲージ上に搭載した。
3. ゲージをゼロに合わせ、搭載した挿入具を約5分間釣り合わせた。
4. IOL挿入具の「プランジャ様」デバイスを前進させ、IOLに係合させた。30秒の停止時間の後、IOL試験チップ又はエメラルドの全長にわたってIOLを前進させ、IOLを完全に前進させるのに要するトルクの最大量を下表１に記録した。

物体が別の物体の表面を横切って移動する際、摩擦が物体を妨げる。摩擦がより少ないと、物体は、相互の表面をより容易に移動するであろう。トルクは、一方の物体を他方の表面を横断させるのに要する力の尺度である。従って、一方の物体が他方を横断させるのに要するトルクが大きいほど、存在する摩擦量は大きい。滑剤は摩擦を減少し、そのことによって、(即ち、より小さなトルクを要する)物体を互いの表面を横切って移動させるのが容易となる。表１は、疎水性ポリマーレンズを、疎水性ポリマー挿入具の表面を横切って移動させた実験結果を示す。試験IOLチップとエメラルドにはいずれも、滑性被覆物が付与されている。IOLを、完全に試験IOLチップを移動させるのに要するトルクは、業界標準のエメラルドチップよりもかなり小さいことが分かる。従って、本発明の滑性被覆物が最新技術に対して著しい改善を示すものと結論付けることは、論理的である。

前述の実施例は、単に実例を示したものであって、何ら限定するものと解すべきでない。本発明の教示に従って使用し得る、多くの異なるポリマーや架橋剤が存在する。また、実施例１(B-A-B)における反復する被覆手順は、何ら限定するものと解すべきでない。他の適当な例には、B-A-B'；B-A-A'-B；B-A-A-B'；B-A-A-A-B；B-B'-A-B-A'-B-B'など、並びに、AB-A-AB、又はAB-B-B-A、又はAB-B-B-ABなど（ここで、ABは架橋剤/親水性ポリマー混合物であり、Bは他の箇所に定義したのとは別の又は同一の生体適合性ポリマーである）が含まれるが、これらに限定されない。

Claims (15)

1. 医療用デバイス用の滑性被覆物であって、
   該医療用デバイスの少なくとも一表面に付与された少なくとも１つの第１滑性ポリマー；
   該表面上の該第１滑性ポリマーに付与された少なくとも１つの架橋剤；及び
   該表面及び該第１滑性ポリマーに付与された該少なくとも１つの架橋剤に付与された、第２滑性ポリマー；
   を含んでなり、該第１及び第２滑性ポリマーは同じ又は異なっていてよい、滑性被覆物。
2. 前記医療用デバイスはポリオレフィン眼内レンズ挿入チップである、請求項１に記載の医療用デバイス用滑性被覆物。
3. 前記架橋剤はグルタルアルデヒドである、請求項１に記載の医療用デバイス用滑性被覆物。
4. 前記滑性ポリマーはポリビニルピロリドンである、請求項１に記載の医療用デバイス用滑性被覆物。
5. 前記滑性ポリマーは更にポリエチレンイミンを含む、請求項４に記載の医療用デバイス用滑性被覆物。
6. 医療用デバイス表面に滑性被覆剤を付与する方法であって、
   少なくとも１つの第１滑性ポリマーを前記医療用デバイスの少なくとも一表面に付与する工程；
   前記少なくとも１つの第１滑性ポリマーを、前記表面上の前記第１滑性ポリマーに付与された少なくとも１つの架橋剤を用いて架橋する工程；及び
   第２滑性ポリマーを該少なくとも１つの架橋第１滑性ポリマーに付与する工程；
   を含んでなり、該第１及び第２滑性ポリマーは同じ又は異なっていてよい、方法。
7. 前記少なくとも１つの第１滑性ポリマーを付与する前に、前記少なくとも一表面をプラズマ処理する工程を更に含む、請求項６に記載の医療用デバイスに滑性被覆剤を付与する方法。
8. 前記医療用デバイスはポリオレフィン眼内レンズ挿入チップである、請求項６に記載の医療用デバイスに滑性被覆剤を付与する方法。
9. 前記架橋剤はグルタルアルデヒドである、請求項６に記載の医療用デバイスに滑性被覆剤を付与する方法。
10. 前記滑性ポリマーはポリビニルピロリドンである、請求項６に記載の医療用デバイスに滑性被覆剤を付与する方法。
11. 前記滑性ポリマーはポリエチレンイミンを更に含む、請求項１０に記載の医療用デバイスに滑性被覆剤を付与する方法。
12. 前記付与を、吹付、浸漬、はけ塗り及び塗布からなる群から選択される方法を用いて行う、請求項６に記載の医療用デバイスに滑性被覆剤を付与する方法。
13. ポリオレフィン眼内レンズ(IOL)挿入チップ表面に滑性被覆剤を付与する方法であって、
    a)前記表面をプラズマ処理する工程；
    b)ポリエチレンイミンとポリビニルピロリドンを含む滑性被覆剤溶液を付与する工程；
    c)前記表面を乾燥する工程；
    d)グルタルアルデヒド溶液を前記乾燥表面に付与して架橋滑性被覆物を生成させる工程；
    e)前記架橋滑性被覆物を乾燥する工程；
    f)前記滑性被覆剤溶液を前記乾燥架橋滑性被覆物に付与して被覆IOL挿入チップを生成させる工程；及び
    g)前記被覆IOL挿入チップを乾燥する工程
    を含んでなる方法。
14. 前記滑性被覆剤溶液はエチルヘキサン酸スズを更に含む、請求項１３に記載の医療用デバイスに滑性被覆剤を付与する方法。
15. 前記被覆IOL挿入チップを殺菌する工程を更に含む、請求項１３に記載の医療用デバイスに滑性被覆剤を付与する方法。