TR202022155A2 - Göz i̇çi̇ lens (iol) kartuşlari i̇çi̇n çapraz bağli poli̇mer kaplamalar ve kartuş i̇ç yüzeyi̇nde bu kaplamanin oluşturulmasi yöntemi̇ - Google Patents

Abstract

Buluş, katarakt ameliyatında saydamlığını kaybetmiş doğal lensin çıkarılmasının ardından yapay bir lens ile değiştirilmesi amacıyla göz içi lenslerin (IOL) implantasyonu için aracı olarak kullanılan bir kartuşun iç yüzeyinin, göz içi lensin iletiminin kolaylaştırılmak adına kayganlığını sağlayan çapraz bağlı polimer kaplamalar ile ilgilidir. Buluşun amacı, göz içi lense (IOL) zarar vermeden onun kartuş içerisinden kolaylıkla implante edilebilmesine sağlayacak olan, uzun raf ömrü boyunca stabil kalan, esnek ve kaygan olan bir kaplama geliştirilmesidir.

Description

TARIFNAME GÖZ IÇI LENS (IOL) KARTUSLAR] IÇIN ÇAPRAZ BAGLI POLIMER KAPLAMALAR VE KARTUS IÇ YÜZEYINDE BU KAPLAMANIN OLUSTURULMASI YÖNTEMI Teknik Alan Bulus, katarakt ameliyatinda saydamligini kaybetmis dogal lensin çikarilmasinin ardindan yapay bir lens ile degistirilmesi amaciyla göz içi lenslerin (IOL) implantasyonu için araci olarak kullanilan bir kartusun iç yüzeyinin, göz içi lensin iletimini kolaylastirmak adina kayganligini saglayan çapraz bagli polimer kaplamalar ile ilgilidir. Önceki Teknik Katarakt; yaslilik, kortizonlu ilaçlar, diyabet, asiri miktarda sigara ve alkol kullanimi, uzun süreli radyasyon veya günese maruz kalma, darbe veya bazi hastaliklara bagli olarak insan gözündeki dogal kristal lensin zamanla saydamligini kaybederek matlasmasi sonucu retinaya ulasan isigin azalarak görmenin kötülesmesidir. Dogal kristal lens, gözün renkli kismi olan irisin arkasinda, gözün içinde bulunmaktadir. Normalde kristal lens, isigi görüntünün optik sinirler yoluyla beyne gönderilmesini saglayan retinaya odaklamaktadir. Fakat kristal lens katarakt sebebiyle bulaniklastiginda düzgün odaklanamaz, isik tek bir noktada toplanamaz ve saçilir. Bu da görme sorunlarina neden olur. Katarakt göz muayenesi ile teshis edilebilir. Göz muayenesinde bir görme testi ve bir yarik lamba mikroskobu kullanarak gözlerin muayenesi yapilir. Özel göz damlalari kullanilarak göz bebegi genisletilir, bu sayede retina ve optik sinirin bulundugu gözün arka kisminin daha iyi görülebilmesi saglanir. Ilgili görme kaybi gözlük veya kontak lenslerle düzeltilemezse, kataraktin alinmasi için ameliyat gerekebilir. Katarakt ameliyati, saydamligini kaybetmis dogal lensin çikarilmasini 29280.16 ve yapay bir lens ile degistirilmesini içerir. Operasyon genellikle ayakta tedavi bazinda yapilir, çok güvenli ve etkilidir. En yaygin katarakt cerrahisi tipi fakoemülsifikasyon (fako) olarak bilinir. Bu prosedürde, doktor göze küçük bir kesi açar ve ultrasonik dalgalar kullanarak lensi parçalar. Daha sonra dogal lens çikarilir ve yerine yapay bir göz içi lens (IOL) yerlestirilir. Teknigin bilinen durumunda, ilk zamanlarda biyouyumlu olmasi nedeniyle bu göz içi lensler (IOL), polimetil metakrilat (PMMA) malzemeden yapilmaktaydi. PMMA sert bir polimer olmasi sebebiyle, bunun implantasyonu için 5-7 mm büyüklügünde bir kesi açilmasi gerekmekteydi. Bu büyüklükteki bir kesi, sütur gerektirdiginden, hastanin konforunu azaltarak iyilesme süresini uzatmaktadir. Ayrica PMMA sert yapisindan dolayi manuel olarak katlanabilir olmali ve göz içine ancak forseps kullanilarak yerlestirilebilmektedir. Forseps kullanimi genellikle lensin optik yüzeyine ve haptiklerine zarar verebildigi için bu prosedür sütur kullanilarak genis insizyon yapilmasini kaçinilmaz kilmaktadir. Ayrica manuel katlama ile lOL yerlestirmek teknik bir kullanim becerisi gerektirmektedir. Son zamanlarda katarakt cerrahisi, yenilikçi cerrahi aletlerin, gelismis materyaller ve fonksiyonlara sahip olarak üretilmis göz içi lenslerin (IOL) (örnegin silikon, hidrofobik akrilik ve hidrofilik akrilik gibi yumusak ve katlanabilir malzemeler) kesfedilmesiyle küçük kesi açilarak yapilabilmektedir. Travmayi azaltmak ve iyilestirrneyi hizlandirmak adina bu kesi mümkün oldugunca küçük olmalidir. Küçük kesi açilarak lensin göz içine transferini saglayabilecek bir enjektörün gelistirilmesi, minimum insizyon katarakt cerrahisinin basarisi için Önemli bir anlama sahiptir. lOLsin daha hizli, daha kontrollü ve uygun bir sekilde yerlestirilmesi, implantasyon prosedüründen kaynakli teknik hatalari, [OL veya enjektör hasari ile iliskili teknik hata riskini ve ameliyat sonrasi komplikasyonlari (öm. mikroorganizma kontaminasyonundan kaynaklanan enfeksiyon) azaltmaktadir. Daha küçük kesi açilarak implantasyon yapilmasi sütur gereksinimini ortadan kaldirrnakla kalmayip, hastanin iyilesme sürecini de 29280.16 hizlandirmaktadir. Bu yüzden, günümüzde akrilik tabanli hem hidrofilik hem de hidrofobik özellik gösteren, katlanabilir, sekil hafiza özellikli, esnek göz içi lensler (IOL) üretilmektedir. Bu lensler 3 mm ve daha küçük kesi boyutlarinda bile göze implante edilebilmektedir. Katarakt ameliyatlarinda lensin küçük bir kesiden gözün içine implante edilebilmesi için kartus enjektör sistemleri kullanilmaktadir. Lens kartus içinde katlanarak küçük çapli kartus tünelinden geçmekte ve daha sonra göz içinde bulunan lens kapsülü içerisinde açilmaktadir. Ihtiyaç halinde cerrah, lensi uygun pozisyona getirmek için küçük müdahalelerde bulunabilmektedir. IOL, enjektör ile göz içine yerlestirilecegi zaman enjektörün ucundan hasarsiz olarak geçmesi istenmektedir. Bir IOL, enjektörden hasarli veya yanlis yönde serbest birakilirsa cerrahin IOL'i çikarmasi gerekmektedir. polimerlerden (polipropilen vb.) üretilmektedir. IOL, yüksek sürtünme kuvvetine sahip olan bu polimerlerden yapilan kartus içerisinde itildiginde lensin kartus içerisinde ilerlemesi engellenmektedir. Basinç arttikça, kartus içerisinde katlanmis olarak bulunan IOL sürtünme kuvvetinin etkisiyle kartus içerisinde genisleme egilimine sahip olup, kartus ucundan çikmasi imkânsiz hale gelmektedir. Bu durumda, implantasyon basarisizlikla sonuçlanip, IOL fiziksel olarak kopma, yirtilma ve çizilme gibi deformasyonlara ugramaktadir. Son zamanlarda, kartus içerisindeki sürtünmeyi en aza indirmek ve göz içi lensin (IOL) kartus ucundan çikarak implantasyonu kolaylastirmak için farkli yöntemler kullanilmaktadir. Kartusun üretim Sürecinde malzemesine gliserol monostearat (GMS) gibi yag asidi esterleri kaydirici katki ilavesi (lübrikant) olarak ilave edilmesi bu yöntemlerden bir tanesidir. Bu yöntem ile üretilen kartuslar, kaydirici özellik saglayan maddenin kartus iç yüzeyine geçmesi için yüksek sicakliklara maruz birakilmaktadir. Lübrikant eklenmis kartus, çok etkin bir kaygan kaplama saglamasina ragmen, zamanla bu yag asidi esterleri (lübrikant) kartus yüzeyine 29280.16 çikmaktadir. Uzun süreli raf ömrü sirasinda da yüzeye çikmis olan bu lübrikant malzemesi göz içi lensin (IOL) yüzeyine yapisarak optik özelliklerinin zarar görmesine neden olabilmektedir. Bu yöntemle üretilen kartuslarin bu sebeple raf ömrünün kisa tutulmasi gerekmektedir. Teknikte bilinen uygulamalardan USS323799BZ sayili patent basvurusunda, IOL kartus kaplama malzemesi olarak; hidroIilik lübrikant olarak polivinil prolidon (PVP) veya hiyaluronik asit (HA), matriks polimer olarak ticari bir üretan dispersiyonu ve çapraz baglayici olarak polifonksiyonel aziridin"in formülüze edilmesiyle olusturulan solüsyonun kullanildigi açiklanmaktadir. Söz konusu basvuru kapsaminda, plazma islemine tutulan kartuslar hazirlanan kaplama solüsyonu ile kaplanip 60 0C'de bir gece boyunca kurumaya birakildigi ifade edilmektedir. Teknikte bilinen bir diger yöntem, kartusun iç yüzeyine polimer esasli kaydirici film kaplamasi yapilmasidir. Bu yöntem dogrultusunda yapilmis olan malzemesi matriks polimeri olarak; poliakrilatlar, polimetakrilatlar, poliüretanlar, polietilen ve polipropilen kopolimerleri, polivinil kloritler, epoksitler, poliamitler, polyesterler ve alkil kopolimerleri, hidrofilik polimerler olarak poli (N-Vinil laktamlar), poli (vinilpirrolidon), poli (etilen oksit) polipropilen oksit) poliakrilamidler, selülozikler, metil selüloz, poliakrilik asitler, polivinil alkoller ve polivinil eterler gibi polimerler ile en az bir çapraz baglayici ajan içeren karisimlar kullanilmaktadir. Bu karisim, IOL kartuslara uygulanarak kaplama islemi gerçeklestirilmektedir. Söz konusu basvurularda açiklanan kayganlastirici kaplamalar nispeten serttir ve esnek degildir. Bu durum, kartus içerisindeki kartusun sert yapisindan dolayi kaplanan yüzeyden kalkmasina ve yerlestirme islemi sirasinda lense zarar verebilme riski tasimaktadir. Teknikte bilinen uygulamalardan U58821572B2 sayili patent basvurusunda IOL kaplama malzemesi poliüretan ve hidrofilik polimer olan PVP ile bir çapraz 29280.16 baglayici ajan içermektedir. Burada kaplamanin, kartusun iç yüzeyine dogrudan, tek bir katman olarak uygulanmasi hedeflenmektedir. Teknikte bilinen uygulamalardan "Prepamrion and evaluation of a lubri'cious treated cartridge used for implantation ofintraocular lenses" isimli makalede IOL kaplama malzemesi olarak, polietilen imin (PEI), PVP ve çapraz baglayici olarak glutaraldehitin kullanilmasiyla olusturulmus bir kaplama solüsyonuna, plazma islemine maruz birakilan kartuslarin daldirilip 70 0C"de kürlenmesinden bahsedilmektedir. Kaplanan kartuslara lensler yerlestirildikten sonra implantasyon öncesi Viskoelastik jel lensin daha kolay kaymasina yardimci olmasi için enjekte edilip, 4.5 dakika boyunca lensin aktive olmasi için beklendigi açiklanmaktadir. Bu süre, oldukça uzun bir süre olup cerrahi operasyon sirasinda çok büyük riskler tasimaktadir. Lens ve kaplama malzemesinin aktiflesmesini saglayacak olan gerek Viskoelastik jel gerekse salin tuzlu su çözeltisi ilave edildikten kisa bir süre içerisinde implantasyon gerçeklestirilmelidir. baglayici ajan olan poli fonksiyonel aziridin içeren bir solüsyondan bahsedilmektedir. Kaplanan kartuslar 254 nm UV isinina maruz birakilarak Iloresan özellik gösteren tloresein tuzunun kartus üzerinde homojen kaplanip kaplanmadigi hakkinda indikatör özellikleri gözlemlendigi ifade edilmektedir. Bulusun Kisa Açiklamasi Bulusun amaci, göz içi lense (lOL) zarar vermeden, onun kartus içerisinden kolaylikla implante edilebilmesini saglayacak olan, uzun raf ömrü boyunca stabil kalan, esnek ve kaygan olan bir kaplama gelistirilmesidir. 29280.16 Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bu bulusun amacina ulasmak için gerçeklestirilen "GÖZ IÇI LENS (IOL) KARTUSLARI IÇIN ÇAPRAZ BAGLI POLIMER KAPLAMALAR" ekli sekillerde gösterilmis olup; bu sekillerden: Sekil 1- Bulus kapsaminda göz içi lens (IOL) kartus yüzeyine kaplama uygulanmasi yönteminin sematik gösterimidir. Sekil 2- Bulus kapsaminda çapraz baglanma reaksiyonunun sematik gösterimidir. Sekillerdeki parçalar numaralandirilmis olup karsiliklari asagida verilmistir PP Kartus Plazma Islemi Plazma yapilmis PP Kartus Polikatyon kaplama Polianyon kaplama Kürleme islemi 7499953?? Kaplanmis PP Kartus Bulus konusu, katarakt ameliyatinda saydamligini kaybetmis dogal lensin çikarilmasinin ardindan yapay bir lens ile degistirilmesi amaciyla göz içi lenslerin (IOL) implantasyonu için araci olarak kullanilan bir kartusun özellikle IOL ile dogrudan temasta bulunulan iç yüzeyinin, göz içi lensin iletiminin kolaylastirilmak adina kayganligini saglayan çapraz bagli polimer kaplamalar ile ilgilidir. Bulus kapsaminda gerçeklestirilen kaplama yöntemi (100); - Göz içi lensi (IOL) kartusunun, özellikle IOL ile dogrudan temasta bulunulan iç yüzeyine plazma isleminin (2) uygulanmasi, - Kartus yüzeyine birinci katman olarak katyonik fonksiyonlu polimerin kaplanmasi, 29280.16 - Sonrasinda kartus yüzeyindeki katyonik fonksiyonlu polimer kaplamasi üzerine ikinci katman olarak anyonik fonksiyonlu polimer ve çapraz baglayici içeren solüsyonun kaplanmasi, - Kaplama yüzeylerine kürleme isleminin (6) uygulanmasi adimlarini içermektedir. VSY Biyoteknoloji tarafindan, 2.0 mm mikro-kesi katarakt cerrahisi için uygun olarak üretilen Acrij et Fly polipropilen (PP) kartuslar (1) plazma islemine (2) maruz birakilarak yüzeyleri hidrofilik hale getirilmistir. Plazma islemi (2), `100 W gücünde 0,30 mbar gaz akisiyla 3 dakika boyunca gerçeklestirilmistir. Bulus kapsaminda gelistirilen göz içi lens (IOL) kartusu için kaplamalar, göz içi lens kartuslarinin iç yüzeyinde kaplama olarak kullanilan ve göz içi lenslerin implantasyonunun kolaylastirilmasini saglayan çapraz baglanmis polimerik kaplama malzemelerdir. Bulus konusu, göz içi lense (IOL) zarar vermeden onun kartus içerisinden kolaylikla implante edilebilmesini saglayacak olan, uzun raf ömrü boyunca stabil kalan, esnek ve kaygan olan bir kaplama gelistirilmesini saglamaktadir. Bulus kapsaminda, fonksiyonel özellikler bakimindan iki farkli polimer kullanilmaktadir. Birinci katman olarak amin fonksiyonlu katyonik özellikli polietilenimin (PEI) kullanilmakta olup; ikinci katman olarak karboksilik asit ve hidroksil fonksiyonlu anyonik özellikli polimer hiyaluronik asit (HA) kullanilmaktadir. Polimerlerin birbirleri arasinda çapraz baglanmasini saglamak amaciyla ise glutaraldehit (GTA) çapraz baglayici ajan olarak kullanilmaktadir. Polimerler ve çapraz baglayici arasindaki etkilesim Sekil 2°de gösterilmistir. Bulus kapsaminda tercihen kaplama yöntemi olarak, dip kaplama yöntemi kullanilmaktadir. Plazma islemine (2) maruz birakilan PP kartuslar (1) Tablo l°de agirlikça oranlari verilen (toplam kaplama solüsyonlarinin agirligina oranla) ve deiyonize su içerisinde hazirlanan forinülasyonlardan önce PEI solüsyonlarina 10 29280.16 saniye boyunca daldirilmistir. Tercihen agirlikça %2.5-10 araliginda PEI ile kaplanan kartuslar sonra 80 oC°de 30 dk boyunca kurutulmustur. Kurutulan kartuslar sonra Tablo 1 "de bahsedilen fonnülasyonlardan (tercihen agirlikça %025- 1 HA ve %1 GTA) HA + GTA solüsyonlarina 10 saniye boyunca daldirilip, 80 °C"de 60 dk boyunca çapraz baglanma reaksiyonuna (kürleme islemine (6)) birakilarak filmin kartus yüzeyine yapismasi saglanmistir. Tüm formülasyonlarda GTA orani agirlikça %1 olarak sabit tutulmustur. Çapraz baglanma reaksiyonundan sonra PP kartuslar (l) etanol solüsyonu içerisine daldirilarak reaksiyon sonrasi ortamda kalan veya olusan safsizliklarin temizlenmesi saglanmistir. Temizleme isleminden sonra PP kartuslar (1) 60 °C°de 30 dk boyunca kurutulmustur. Tablo 1. Kaplama denemelerinde kullanilan solüsyonlarinin agirlikça bilesimleri Deneme 1. Katman 2. Katman 1 % 2.5 PEI 2 % 2.5 PEI 3 % 2.5 PEI 4 % 5.00 PEI % 5.00 PEI 6 % 5.00 PEI 7 % 10.00 PEI 8 % 10.00 PEI 29280.16 9 % 10.00 PEI Tablo 1"de gösterilen "1. Katman" ifadesi plazma isleminden (2) sonra kartuslarin kaplama islemindeki ilk katmana ait olan solüsyonun kompozisyonunu göstermektedir. Örnegin Deneme 1°de kullanilan ilk katman hazirlandigi solüsyonun agirlikça oranina göre % 2.5 PEI içermektedir. Bu kaplama solüsyonuyla gerçeklestirilen ilk kaplama sonrasinda kurutma islemi uygulanir ve kartus ilk katman ile kaplanmis hale gelir. "2. Katman" ifadesi ise ilk katman ile kaplanan kartusun kaplama islemindeki ikinci katmanina ait olan solüsyonun kompozisyonunu göstermektedir. Örnegin Deneme 1"de kullanilan ikinci katman hazirlandigi solüsyonun agirlikça oranina göre % 0.25 HA ve % 1.00 GTA içermektedir. Ikinci katmanin kartus üzerine kaplanmasi sonrasinda kürleme islemi (6) gerçeklestirilir ve sonrasinda etanol içerisinde safsizliklarin uzaklastirilmasi saglanir. Son asama olarak ise kartuslar kurutulur ve kullanima hazir bir hale getirilir. Farkli oranlardaki polimer solüsyonlariyla kaplanan PP kaituslarin (1), geçis testleri, geçis sirasinda kaplamanin yüzeye yapisma özellikleri (lens ile birlikte kartusun ucundan kaplamanin çikip/çikmamasi) ve enjeksiyon kuvveti testleri arastirilmistir. DENEYSEL ÇALISMALAR Geçis Testleri Bulusun gelistirilmesi sirasinda yürütülen deneysel çalismalar kapsaminda, kürleme islemi (6) sonrasinda elde edilen kartuslar ile hidrofilik akrilik göz içi lenslerin (IOL) geçis testleri gerçeklestirilmistir. Geçis testlerinin degerlendirilmesi orta diyoptri gücüne sahip ayni tipte göz içi lensler (Aeriva UD 613, VSY Biotechnology) kullanilarak yapilmistir. Geçis testleri su islem basamaklariyla gerçeklestirilmistir: 29280.16 1. Viskoelastik jelin (Protectalon kaplanmis kartus içerisine sikilmasi 2. Lensin kartus içerisine yerlestirilmesi 3. Kartusun, enjektöre montaj edilmesi 4. Optik mikroskop altinda geçis testlerinin gerçeklestirilmesi . Lensin optik/haptik kisimlarinin kontrolü ve kaplamanin lens ile birlikte çikip çikmadiginin kontrol edilmesi Elde edilen sonuçlar Tablo 2*de özetlenmistir. Tablo 2. Geçis testlerinin degerlendirilmesi Deneme Geçis Testi Gözlemler Kaplama Kalkmasi 4 +++ Sorunsuz geçis Gözlenmedi +++ Sorunsuz geçis Gözlenmedi 6 +++ Sorunsuz geçis Gözlenmedi 7 +++ Sorunsuz geçis Gözlenmedi 8 +++ Sorunsuz geçis Gözlenmedi 9 +++ Sorunsuz geçis Gözlenmedi +++ Geçti ++ Zorlanarak geçti + GeçmediTablo 2'de gösterilen sonuçlara göre tüm geçis denemelerinde kartus ucundan geçis sirasinda kaplama kalkmasi görülmemis olup, Deneme 1-2 ve 3 "ün disinda geçisler basariyla gerçeklestirilmistir. Deneme [-2 ve 3°te geçis sirasindaki zorlanmadan dolayi lenslerin haptiklerinde kopma meydana gelmistir. Diger denemelerde ise geçisler sorunsuz bir sekilde gerçeklesmis olup, lensin haptigi veya optiginde 29280.16 herhangi bir deformasyon gözlenmemistir. Deneme 1-2 ve 3°teki bu problem kaplamanin yeteri kadar kaygan olmamasi yani kaplama solüsyonu içerigindeki polimer kompozisyonlarinin az olmasindan kaynakli oldugu düsünülebilir. Kartus içerisindeki sürtünmeyi azaltan bu polimer kompozisyonlarinin önemi tabloda açikça görülmektedir. Enjeksiyon Kuvveti Testleri lensin kartus enjektör sistemi içerisinden iletilmesi sirasinda uygulanacak olan enjeksiyon kuvvetidir. Enjeksiyon kuvvetinin genellikle 35 Nsnin altinda olmasi istenir. Çünkü yüksek enjeksiyon kuvveti uygulandiginda lensin göz içerisine sokulmasi güçlesmekte ve IOL7de hasarlar (lens üzerinde çizilmeler, haptik ve optik hasarlar) meydana gelmektedir. Buna ek olarak kartus enjektör sistemi de hasar görebilmektedir (kartus çatlamasi). Aeriva UD 613 IOLalerin implantasyonu sirasinda uygulanmasi gereken enjeksiyon kuvveti testleri Lloyd-LSl test sistemi kullanilarak 200 mm/dak sartlarinda gerçeklestirilmistir. Tüm testlerde orta diyoptri Acriva UD 613 lOL ve kartuslarin içerisinde lensin kaplama malzemesiyle etkilesime geçip ilerlemesini saglamasi amaciyla Protectalon 1.4 % viskoelastik jel ilave edilmistir. Sonuçlar Tablo 33de özetlenmistir. 29280.16 Tablo 3. Geçis testleri sirasinda uygulanan enjeksiyon kuvveti sonuçlari Deneme Enjeksiyon Kuvveti (N) Tablo 3°de gösterilen enjeksiyon kuvveti sonuçlarinda lensin kartus içerisinden zorlanarak geçtigi 1, 2 ve 3 nolu denemelerde uygulanan kuvvet 35 N"nin üzerinde bir deger göstermistir. Bu denemelerde lens kartus içerisinden zorlanarak da olsa geçmesine ragmen lensin haptik kisimlarina zarar vermistir. Bu durum implantasyon için uygun degildir. Geçis testlerinin kusursuz oldugu diger denemelerde (4-9 nolu denemeler) ise enjeksiyon kuvveti sonuçlari 35 N"den daha düsük degerlere sahip olup kusursuz implantasyon için uygun degerler göstermistir. N°nin oldukça altinda degerler gösteren bu denemelerdeki sonuçlar, gerçeklestirilen kaplamalarin IOL kartuslar için uygun oldugunu göstermektedir. TR TR TR