KR20050013252A - 표면 변형된 안내 렌즈 - Google Patents

표면 변형된 안내 렌즈

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KR20050013252A
KR20050013252A KR10-2004-7021217A KR20047021217A KR20050013252A KR 20050013252 A KR20050013252 A KR 20050013252A KR 20047021217 A KR20047021217 A KR 20047021217A KR 20050013252 A KR20050013252 A KR 20050013252A
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polymer
surface modified
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KR10-2004-7021217A
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폴 엘. 주니어 발린트
조셉 에이. 매기
조셉 씨. 살라몬
웬얀 얀
다니엘 엠. 주니어. 아몬
제이 에프. 쿤즐러
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보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/16—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of eye parts, e.g. intraocular lens, cornea

Abstract

안내 렌즈 삽입물 상의 수정체 상피세포 성장을 감소 또는 해소시키고, 이후의 수술 노출 시의 실리콘유 흡수를 감소 또는 해소시키고 및(또는) 삽입술 인서터 마찰을 감소 또는 해소시키기 위한, 반응성 친수성 중합체를 사용한 하나 이상의 작용기 함유 재료로부터 형성된 안내 렌즈 삽입물과 같은 표면 변형된 의료 기기가 본원에 제공된다. 추가로, 표면 변형된 안내 렌즈 삽입물의 제조 및 사용 방법이 제공된다.

Description

표면 변형된 안내 렌즈{INTRAOCULAR LENSES WITH MODIFIED SURFACE}
1940년대 이후로, 안내 렌즈 (IOL) 삽입물 형태의 안과용 기기는 질병에 걸리거나 손상된 천연 수정체에 대한 대체물로서 이용되어 왔다. 대부분의 경우에, IOL은 예를 들면, 백내장의 경우와 같이 질병이 걸리거나 손상된 천연 수정체를 수술로 제거할 때에 안구 내에 삽입된다. 10년 동안, 그러한 IOL 삽입물을 제작하는데 바람직한 재료는 경성 유리질 중합체인 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA)였다.
더 부드럽고, 더 유연한 IOL 삽입물은 압축되고, 접혀지고, 말려지거나 달리 변형되는 능력으로 인해 더욱 최근 몇년동안 널리 보급되어 왔다. 그러한 더 부드러운 IOL 삽입물은 눈의 각막 절개부를 통해 삽입되기 전에 변형될 수 있다. IOL을 안구에 삽입한 이후에, IOL은 부드러운 재료의 형상 기억 특성으로 인해 그의 원래 예정된 형태로 되돌아간다. 방금 설명한 바와 같은 더 부드럽고, 더 유연한IOL 삽입물은 더욱 경성의 IOL을 삽입하는데 필요한 절개부, 즉 5.5 내지 7.0 ㎜보다 훨씬 더 작은, 즉 4.0 ㎜ 미만의 절개부를 통해 안구내로 삽입될 수 있다. 더욱 경성인 IOL 삽입물에 대해서는 더 큰 절개부가 필요한데, 그 이유는 그러한 렌즈가 유연하지 않은 IOL 광학부의 직경보다 약간 더 큰 각막 내 절개부를 통해 삽입되어야 하기 때문이다. 따라서, 더 큰 절개는 유발 난시와 같이 수술후 합병증 빈도 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌기 때문에 더욱 경성인 IOL 삽입물은 시장에 덜 보급되어 왔다.
소절개 (small-incision) 백내장 수술에서의 최근의 진보로써, IOL 삽입물의 제조에 사용하기에 적합한, 부드럽고 접힐 수 있는 재료를 개발하는데 역점을 두어왔다. 일반적으로, 현재 시판되는 IOL의 재료는 3가지 카테고리에 속한다: 실리콘, 친수성 아크릴 및 소수성 아크릴.
일반적으로, IOL은 삽입된 이후에 수정체 상피세포 (LEC)가 IOL의 표면 상에 붙고 퍼지도록 하는 경향을 갖는다. 그러한 IOL 표면 상의 LEC 성장은 바람직하지 않은 IOL 혼탁을 야기시켜 IOL 외식 (explantation) 및 교체를 필요로 하게 된다. 또한, 실리콘 재료로부터 제조된 바람직하지 않은 IOL은 이후의 관련없는 안구 수술에 사용되는 실리콘유를 흡수하는 경향이 있어 IOL의 혼탁을 야기시키게 된다.
IOL과 같은 안과용 기기의 제조에 이용가능한 현재의 생체적합성 중합체 재료의 명시된 단점때문에, 삽입술 시술시 IOL 표면 상의 LEC 성장을 감소 또는 해소시키고 이후의 안과 수술의 경우에 IOL이 실리콘유를 흡수할 위험을 감소 또는 해소시키는, IOL의 제조에 사용하기에 적합한 안정한 생체적합성 중합체 재료를 필요로 한다.
발명의 요약
본 발명에 따른 안내 렌즈 (IOL)와 같은 의료 기기 삽입물의 제조에 유용한 작용기 함유 중합체 재료의 표면 변형은 반응성 친수성 중합체를 이용한다. 반응성 친수성 중합체는 작용기 함유 중합체 재료로부터 제조된 IOL 또는 유사한 삽입물의 표면과 공유 화학 결합을 형성하는데 이용된다. 본 발명의 바람직한 반응성 친수성 중합체는 코팅될 특정 작용기 함유 중합체 재료를 기준으로 선택된다. 본 발명에 따라서, 표면 변형을 위해 선택된 하나 이상의 반응성 친수성 중합체는 하나 이상의 작용기 함유 중합체 재료의 작용기에 대해 상보적인 화학 작용기를 가져야 한다. 그러한 상보적 화학 작용기는 중합체 재료의 작용기와 반응성 친수성 중합체 사이의 화학 반응이 그들 사이에 공유 화학 결합을 형성할 수 있도록 한다. 따라서, 하나 이상의 반응성 친수성 중합체는 IOL 또는 유사한 의료 기기 삽입물의 하나 이상의 작용기 함유 중합체 재료의 표면에 화학 결합되어 그의 표면 변형을 일으킨다. IOL 삽입물의 그러한 표면 변형은 이후 노출시의 실리콘유 흡수를 감소 또는 해소시키고, 표면 석회화를 감소 또는 해소시키고, 수정체 상피세포 표면 성장을 감소 또는 해소시키고(시키거나) 삽입술을 위한 인서터 (inserter for implantation) 통과 시의 마찰을 감소시킨다.
따라서, 본 발명의 목적은 안과용 기기의 제조에 사용하기에 바람직한 물리적 특성을 가진 생체적합적 중합체 조성물을 위한 표면 변형 코팅을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 비교적 높은 굴절율을 가진 중합체 조성물을 위한 표면 변형 코팅을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 안과용 삽입물의 제조에 사용하기에 적합한 중합체 조성물을 위한 표면 변형 코팅을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 안구내의 삽입술 이후의 수정체 상피세포 성장 및(또는) 후막 혼탁을 감소 또는 해소시키는 중합체 조성물을 위한 표면 변형 코팅을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 안구내의 삽입술 이후의 표면 석회화를 감소 또는 해소시키는 중합체 조성물을 위한 표면 변형 코팅을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 삽입술 인서터 통과시의 코팅 삽입물의 마찰을 감소시키는 수술 삽입물을 위한 표면 변형 코팅을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 제조하고 사용하기가 비교적 간단한 중합체 조성물을 위한 표면 변형 코팅을 제공하는 것이다.
일부는 상세하게 설명되고 다른 것은 그렇지 않은 본 발명의 이들 및 다른 목적 및 잇점은 다음의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 일반적으로 의료 기기 삽입물의 제조에 사용되는 작용기 함유 중합체 재료의 표면 변형에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 안내 렌즈 삽입물 상의 수정체 상피세포 성장을 감소 또는 해소시키기 위한, 반응성 친수성 중합체를 사용한 하나 이상의 작용기 함유 재료로부터 형성된 안내 렌즈 삽입물의 표면 변형에 관한 것이다.
표면 구조 및 조성은 고체 재료의 많은 물리적 특성 및 최종 용도를 결정한다. 습윤, 마찰, 정전기 대전 및 접착과 같은 특성은 표면 특성에 의해 크게 영향받는다. 그중 특히 관심있는 것은 생체적합성에 대한 그러한 표면 특성의 효과이다. 그러므로, 표면 특성의 변경은 의료 기기 삽입물의 경우에서와 같이 생체과학적 용도에 특별한 의미를 갖고 있다.
다음의 상세한 설명은 본 발명이 속하는 업계의 숙련자가 본 발명을 제조하고 이용할 수 있도록 제공되며, 본 발명자에 의해 예측되는 본 발명의 최상의 수행 방식을 기재하고 있다.
본 발명은 상보적 반응성 작용기를 사용하여 안내 렌즈 (IOL) 또는 유사한 의료 기기 또는 삽입물을 표면 변형시키는 방법이다. 이후에는 간단하게 하기 위해 IOL 만으로 칭해질 것이지만, 본 발명의 방법이 다른 의료 기기 및 삽입물, 및 IOL의 표면 변형에 적합하므로 그러한 언급은 제한되는 것으로 의도되어서는 안된다. 본 발명에 따른 IOL의 표면 변형의 경우, IOL 재료와 표면 변형 처리 중합체 (SMTP) 사이에 상보적 반응성 작용기가 혼입된다. 예를 들면, 반응성 친수성 SMTP가 에폭시드 작용기를 갖는다면, 처리될 IOL 재료는 SMTP의 작용기와 반응할 상보적 작용기를 가져야 한다. 그러한 경우에, IOL 재료는 SMTP 에폭시드 작용기와 반응하는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트와 같은 알코올계 단량체를 포함할 수 있다. 마찬가지로, IOL이 에폭시드 단량체 함유 재료로부터 형성된다면, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 공중합체를 함유하는 친수성 SMTP가 본 발명에 따른 표면 변형에 사용될 수 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명에 따른 IOL의 표면 변형은 하나 이상의 반응성 친수성 SMTP를 필요로 한다. 본 발명의 반응성 친수성 SMTP는 각종 친수성 단량체와 반응성 화학 작용기를 가진 단량체와의 공중합체이다. 친수성 단량체는 아크릴아미드 및 N-비닐피롤리돈과 같은 비양자성 유형 또는 메타크릴산 및 2-히드록시에틸메타크릴레이트와 같은 양자성 유형일 수 있다. 친수성 증가를 위해 적합한 친수성 단량체의 예는 제한되는 것은 아니지만, N,N-디메틸아크릴아미드, N,N-디메틸메타크릴아미드, N-메틸메타크릴아미드 및 N-메틸아크릴아미드를 포함하며, 바람직하게는 N,N-디메틸아크릴아미드이다. 반응성 화학 작용기를 가진 적합한 단량체는 예를 들면, 에폭시드, 카르복실산, 무수물, 옥사졸론 및 알코올 작용기를 가진 단량체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 반응성 친수성 SMTP의 예는 상기한 반응성 화학 작용기를 가진 단량체의 공중합체 및 삼원공중합체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 그러한 반응성 친수성 SMTP는 당업계의 숙련자에게 공지된 자유 라디칼 중합 기술을 통해 제조된다.
본 발명에 따른 IOL 또는 유사한 의료 기기 삽입물의 제조에 유용한 적합한 작용기 함유 중합체 재료는 투명성, 약 1.40 이상의 비교적 높은 굴절율, 약 25 ℃ 이하의 비교적 낮은 유리 전이 온도 및 약 80％ 이상의 비교적 높은 신장율을 갖는다. 기재된 특별한 물리적 특성을 가진, 본 발명의 그러한 작용기 함유 중합체 재료는 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면 히드록시 작용기, 카르복실산 작용기, 옥사졸론 작용기, 무수물 작용기 및 에폭시드 작용기와 같은 작용기를 갖는다. 히드록시 작용기를 가진 적합한 중합체 재료의 예는 제한되는 것은 아니지만, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 글리세릴 메타크릴레이트 및 3-히드록시프로필 메타크릴아미드를 포함한다. 카르복실산 작용기를 가진 적합한 중합체 재료의 예는 제한되는 것은 아니지만, 메타크릴산, 아크릴산, N-카르복시-β-알라닌-N-비닐 에스테르를 포함한다. 옥사졸리논 작용기를 가진 적합한 중합체 재료의 예는 제한되는 것은아니지만, 2-이소프로페닐-4,4-디메틸-2-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4,4-디메틸-2-옥사졸린-5-온, 스피로-4'-(2'-이소프로페닐-2'-옥사졸린-5-온)시클로헥산, 스피로-4'-(2'-비닐-2'-옥사졸린-5'-온)시클로헥산 및 2-(1-프로페닐)-4,4-디메틸-옥사졸린-5-온을 포함한다. 무수물 작용기를 가진 적합한 중합체 재료의 예는 제한되는 것은 아니지만, 메타크릴산 무수물, 말레산 무수물 및 아크릴산 무수물을 포함한다. 에폭시드 작용기를 가진 적합한 중합체 재료의 예는 제한되는 것은 아니지만, 글리시딜 메타크릴레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 IOL의 제조에 적합한 작용기 함유 중합체 재료는 제한되는 것은 아니지만, 실리콘 중합체, 탄화수소 및 플루오로카본 중합체, 하이드로겔, 연질 아크릴 중합체, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레탄, 친수성 단량체 단위를 가진 실리콘 중합체, 불소 함유 폴리실록산 엘라스토머 및 이들의 조합과 같은 접힐 수 있거나 압축성인 재료를 포함한다. 본 발명의 하나의 바람직한 작용기 함유 중합체 재료는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA) 및 6-히드록시헥실 메타크릴레이트 (HOHEXMA)로부터 제조된 하이드로겔, 즉 폴리(HEMA-co-HOHEXMA)이다. 폴리(HEMA-co-HOHEXMA)는 약 18 중량％의 평형 함수량 및 안구 수양액 (aqueous humor)의 굴절율 (즉, 1.336)보다 큰 약 1.474의 높은 굴절율로 인해 IOL 삽입물의 제조를 위한 바람직한 중합체 재료이다. 높은 굴절율은 IOL의 제조에서 최소 광학부 두께로 높은 광학력을 부여하기 위해 필요한 특징이다. 높은 굴절율을 가진 재료를 사용함으로써, 시력 결함은 더 얇은 IOL을 사용하여 교정될 수 있다. 폴리(HEMA-co-HOHEXMA)는 상당한 물리적 조작을 견디는데 적합한 그의 기계적 강도로 인해 IOL 삽입물의 제조에서 바람직한 재료이다. 폴리(HEMA-co-HOHEXMA)는 또한 IOL 삽입물 사용에 적합한 바람직한 회복 특성을 갖는다. 폴리(HEMA-co-HOHEXMA)와 같은 바람직한 회복 특성을 가진 재료로부터 제조된 IOL 삽입물은 안구 내에서 급하게 펼쳐지지 않고 더욱 조절된 방식으로 그의 정해진 형태로 펼쳐진다. IOL 삽입물이 급하게 펼쳐지는 것은 안구 내의 섬세한 조직을 손상시킬 가능성이 있으므로 바람직하지 않다. 폴리(HEMA-co-HOHEXMA)는 또한 역시 바람직한 특성인 안구내 치수 안정성을 갖는다.
본 발명의 교시 내용은 접힐 수 있거나 압축성인 재료로 형성된 부드럽거나 접힐 수 있는 IOL 삽입물 또는 유사한 의료 기기 삽입물에 적용되는 것이 바람직하지만, 동일하거나 상이한 재료로 형성된 유연한 지지부를 갖는 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)와 같은 비교적 경성 재료로 형성된 더 단단하고 덜 유연한 렌즈에도 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 하나 이상의 작용기 함유 중합체 재료를 사용하여 작용기를 함유하는 IOL 삽입물을 제조한다. 그후에, 상기한 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 반응성 친수성 SMTP가 IOL을 형성하는 하나 이상의 작용기 함유 중합체 재료의 작용기에 상보적인 화학 작용기를 갖도록 선택된다. 그러한 상보적 화학 작용기는 IOL을 형성하는 중합체 재료 표면에 있는 작용기와 하나 이상의 반응성 친수성 SMTP의 작용기 사이에서 화학 반응이 일어나도록 한다. 작용기 사이의 이러한 화학 반응은 그들 사이에 공유 화학 결합을 형성한다. 예를 들면, 히드록시 작용기를 갖는 IOL 중합체 재료는 바람직하게는 카르복실산 작용기, 이소시아네이트작용기 또는 에폭시 작용기를 함유하는 반응성 친수성 SMTP를 사용하여 표면 변형을 일으킨다. 마찬가지로, 카르복실산 작용기를 갖는 IOL 중합체 재료는 바람직하게는 에폭시 작용기를 제공하는 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA) 단량체 단위를 함유하는 반응성 친수성 SMTP를 사용하여 표면 변형을 일으킨다.
본 발명에 따른 하나 이상의 반응성 친수성 SMTP를 사용한, 하나 이상의 작용기 함유 중합체 재료로부터 제조된 IOL의 표면 변형은 하기 실시예에 더욱 상세하게 설명된다.
실시예 1: N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA) 및 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA)의 반응성 친수성 공중합체의 합성
DMA-co-GMA [x=86, y=14] 3 리터 (L) 반응 플라스크에 증류된 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA, 192 g, 1.92 mole), 증류된 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA, 48 g, 0.32 mole), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 0.4 g, 0.0024 mole) 및 테트라히드로푸란 (2000 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용기에 기계적 교반기, 응축기, 열 제어기 및 질소 유입구를 장치하였다. 질소를 15분 동안 용액을 통해 버블링하여 임의의 용존 산소를 제거하였다. 그후에, 반응 플라스크를 비활성 질소 블랭킷 하에 24시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반하며 12 L의 에틸 에테르에 서서히 첨가하였다. 반응성 중합체를 침전시키고 진공 여과에 의해 모았다. 고체를 30 ℃에서 진공 오븐에 밤새 놓아서 에테르를 제거하여 반응성 중합체 213.85 g을 얻었다 (89％ 수율). 반응성 중합체를 사용할 때까지 저장을 위해 데시케이터에 놓았다.
실시예 1의 일반적인 절차를 따라서 하기 표 1에 기록된 SMTP (실시예 2-5)를 제조하였다.
실시예 2-5: 반응성 DMA-co-GMA 중합체
실시예 DMAg DMAmole DMAx mole％ GMAg GMAmole GMAy mole％ AIBNmole 용제 부피㎖ 시간(시)
2 57 0.58 97 3 0.02 3 0.0006 톨루엔 600 20
3 54 0.54 93 6 0.042 7 0.0006 톨루엔 600 20
4 42 0.42 76 18 0.13 24 0.0006 톨루엔 600 20
5 36 0.36 68 24 0.17 32 0.0006 톨루엔 600 20
실시예 6: N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA), 1H,1H,5H-옥타플루오로펜틸 메타크릴레이트 (OFPMA) 및 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA)의 반응성 친수성 공중합체의 합성
1000 ㎖ 반응 플라스크에 증류된 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA, 64 g, 0.64 mole), 1H,1H,5H-옥타플루오로펜틸 메타크릴레이트 (OFPMA, 4 g, 0.012 mole, 입수한 대로 사용함), 증류된 글리시딜 메타크릴레이트 (GM, 16 g, 0.112 mole), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 0.12 g, 0.00072 mole) 및 테트라히드로푸란 (1200 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용기에 자석 교반기, 응축기, 열 제어기 및 질소 유입구를 장치하였다. 질소를 15분 동안 용액을 통해 버블링하여 임의의 용존 산소를 제거하였다. 그후에, 반응 플라스크를 비활성 질소 블랭킷 하에 20시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반하며 6 L의 에틸 에테르에 서서히 첨가하였다. 반응성 중합체를 침전시키고 진공 여과에 의해 모았다. 고체를 30 ℃에서 진공 오븐에 밤새 놓아서 에테르를 제거하여 반응성 중합체 66.1 g을 얻었다 (79％ 수율). 반응성 중합체를 사용할 때까지 저장을 위해 데시케이터에 놓았다.
상기 실시예 6의 일반적인 절차를 따라서 하기 표 2에 기록된 SMTP (실시예 7-10)를 제조하였다. 하기 표 2의 각 SMTP의 합성을 위한 반응 시간은 20시간이었고 용제는 테트라히드로푸란 (600 ㎖)이었다. 표 2의 각 SMTP에 대한 AIBN 농도는 0.0006 mole이었다.
실시예 7-10: 반응성 DMA-co-OFPMA-co-GMA 중합체
실시예 DMAg DMAmole DMAx mole％ OFPMAg OFPMAmole OFPMAy mole％ GMAg GMAmole GMAz mole％ 수율g
7 51.4 0.52 91 2.6 0.0087 1.5 6 0.042 7.4 47.6
8 39.5 0.4 74.3 2.5 0.0083 1.5 18 0.13 24.2 50.2
9 33.6 0.34 65.7 2.4 0.008 1.5 24 0.17 32.8 48.8
10 54.4 0.55 95 2.65 0.0088 1.5 3 0.02 3.5 40.2
본 발명에 따라서, 메톡시폴리옥시에틸렌 메타크릴레이트는 반응성 화학 작용기로서 에폭시기 및 그래프팅된 폴리옥시에틸렌 측쇄를 가진 SMTP를 형성하는 제3 단량체일 것이다.
실시예 11: N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA), 1H,1H,5H-옥타플루오로펜틸 메타크릴레이트 (OFPMA), 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA) 및 폴리에틸렌 글리콜 1000 모노메틸에테르 메타크릴레이트 (PEGMA)의 반응성 친수성 공중합체의 합성
500 ㎖ 반응 플라스크에 증류된 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA, 8 g, 0.08 mole), 1H,1H,5H-옥타플루오로펜틸 메타크릴레이트 (OFPMA, 1 g, 0.003 mole, 입수한 대로 사용함), 증류된 글리시딜 메타크릴레이트 (GM, 4 g, 0.028 mole), 폴리에틸렌 글리콜 1000 모노메틸에테르 메타크릴레이트 (PEGMA, 8 g, 0.007 mole), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 0.03 g, 0.00018 mole) 및 테트라히드로푸란 (300 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용기에 자석 교반기, 응축기, 열 제어기 및 질소 유입구를 장치하였다. 질소를 15분 동안 용액을 통해 버블링하여 임의의 용존 산소를 제거하였다. 그후에, 반응 플라스크를 비활성 질소 블랭킷 하에 72시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 용제를 플래시 증발시키고 이어서 동결 건조시켜 왁스상 반고체인 반응성 중합체 8.8 g을 얻었다 (42％ 수율).
실시예 12: N-비닐-2-피롤리디논 (NVP) 및 4-비닐시클로헥실-1,2-에폭시드 (VCHE)의 반응성 친수성 공중합체의 합성
1 L 반응 플라스크에 증류된 N-비닐-2-피롤리디논 (NVP, 53.79 g, 0.48 mole), 4-비닐시클로헥실-1,2-에폭시드 (VCHE, 10.43 g, 0.084 mole), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 0.05 g, 0.0003 mole) 및 THF (600 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용기에 자석 교반기, 응축기, 열 제어기 및 질소 유입구를 장치하였다. 질소를 15분 동안 용액을 통해 버블링하여 임의의 용존 산소를 제거하였다. 그후에, 반응 플라스크를 비활성 질소 블랭킷 하에 20시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반하며 6 L의 에틸 에테르에 서서히 첨가하였다. 공중합체를 침전시키고 진공 여과에 의해 모았다. 고체를 30 ℃에서 진공 오븐에 밤새 놓아서 에테르를 제거하여 반응성 중합체 21 g을 얻었다 (32％ 수율). 반응성 중합체를 사용할 때까지 저장을 위해 데시케이터에 놓았다.
실시예 13: N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA), 라우릴 메타크릴레이트 (LMA) 및 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA)의 반응성 친수성 공중합체의 합성
1000 ㎖ 반응 플라스크에 증류된 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA, 32 g, 0.32 mole), 라우릴 메타크릴레이트 (LMA, 1.5 g, 0.006 mole, 입수한 대로 사용함), 증류된 글리시딜 메타크릴레이트 (GM, 8 g, 0.056 mole), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 0.06 g, 0.00036 mole) 및 테트라히드로푸란 (600 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용기에 자석 교반기, 응축기, 열 제어기 및 질소 유입구를 장치하였다. 질소를 15분 동안 용액을 통해 버블링하여 임의의 용존 산소를 제거하였다. 그후에, 반응 플라스크를 비활성 질소 블랭킷 하에 20시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반하며 3 L의 에틸 에테르에 서서히 첨가하였다. 반응성 중합체를 침전시키고 진공 여과에 의해 모았다. 고체를 30 ℃에서 진공 오븐에 밤새 놓아서 에테르를 제거하여 반응성 중합체 29.2 g을 얻었다 (70％ 수율). 반응성 중합체를 사용할 때까지 저장을 위해 데시케이터에 놓았다.
실시예 14: N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA) 및 메타크릴산 (MAA)의 반응성 친수성 공중합체의 합성
3000 ㎖ 반응 플라스크에 증류된 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA, 128 g, 1.28 mole), 메타크릴산 (MAA, 32 g, 0.37 mole), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 0.24 g, 0.0016 mole) 및 무수 2-프로판올 (2000 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용기에 자석 교반기, 응축기, 열 제어기 및 질소 유입구를 장치하였다. 질소를 15분 동안 용액을 통해 버블링하여 임의의 용존 산소를 제거하였다. 그후에, 반응 플라스크를 비활성 질소 블랭킷 하에 72시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 증발시켜 그의 부피를 절반으로 감소시켰다. 반응성 중합체를 에틸 에테르 8 L에 침전시키고 진공 여과에 의해 모았다. 고체를 30 ℃에서 진공 오븐에 밤새 놓아서 에테르를 제거하여 반응성 중합체 142.34 g을 얻었다 (89％ 수율).반응성 중합체를 사용할 때까지 저장을 위해 데시케이터에 놓았다.
실시예 14의 일반적인 절차를 따라서 하기 표 3에 기록된 SMTP (실시예 15-16)를 제조하였다.
실시예 15-16: 반응성 중합체 DMA-co-MAA
실시예 DMAg DMAmole DMAx mole％ MAAg MAAmole MAAy mole％ AIBNmole 용제 부피㎖ 시간(시) 수율g
15 42 0.42 67 18 0.21 33 0.0006 2-프로판올 750 72 49.63
16 36 0.36 56 24 0.28 44 0.0006 2-프로판올 750 72 44.97
본 발명에 따라서, 메톡시폴리옥시에틸렌 메타크릴레이트는 반응성 화학 작용기로서 카르복실산기 및 그래프팅된 폴리옥시에틸렌 측쇄를 가진 코팅 중합체를 형성하는 제3 단량체일 것이다.
실시예 17: N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA) 및 12-메타크릴로일옥시도데칸산 (LMAA)의 친수성 반응성 중합체의 합성
500 ㎖ 반응 플라스크에 증류된 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA, 15.2 g, 0.153 mole), 12-메타크릴로일옥시도데칸산 (LMAA, 4.8 g, 0.017 mole), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 0.032 g, 0.0002 mole) 및 무수 테트라히드로푸란 (200 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용기에 자석 교반기, 응축기, 열 제어기 및 질소 유입구를 장치하였다. 질소를 15분 동안 용액을 통해 버블링하여 임의의 용존 산소를 제거하였다. 그후에, 반응 플라스크를 비활성 질소 블랭킷 하에 72시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반하며 2.5 L의 헵탄에 서서히 첨가하였다. 반응성 중합체를 침전시키고 진공 여과에 의해 모았다. 고체를 30 ℃에서 진공 오븐에 밤새 놓아서 에테르를 제거하여 반응성 중합체 15 g을 얻었다 (75％ 수율). 반응성 중합체를 사용할 때까지 저장을 위해 데시케이터에 놓았다.
실시예 18: 실시예 1로부터의 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA) 및 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA)의 반응성 친수성 공중합체에 의한 폴리(HEMA-co-HOHEXMA) 안내 렌즈 삽입물의 표면 변형
폴리(HEMA-co-HOHEXMA) 안내 렌즈 삽입물을 용기에 넣고 1.0 중량％의 폴리(DMA-co-GMA [86/14 mole％]) 용액을 용기에 첨가하여 안내 렌즈 삽입물을 커버하여 폴리(HEMA-co-HOHEXMA) 안내 렌즈 삽입물을 표면 변형 또는 코팅하였다. 그후에, 용액 안에서 커버된 안내 렌즈 삽입물을 함유하는 용기를 121 ℃에서 59분 동안 오토클레이빙하였다. 그후에, 용기를 오토클레이브에서 꺼내고, 안내 렌즈 삽입물을 용액에서 꺼내었다. 그후에, 안내 렌즈 삽입물을 완충 식염수로 3회 헹구었다.
실시예 19: N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA) 및 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA)의 반응성 친수성 공중합체에 의해 표면 변형된 폴리(HEMA-co-HOHEXMA) 안내 렌즈 삽입물의 표면 분석
3가지의 별개의 샘플 세트에 대해 표면 분석을 실시하였다. 제1 샘플 세트 (샘플 세트 1 (ONE) 또는 SSO)는 대조용 및 폴리(DMA-co-GMA) 코팅된 폴리(HEMA-co-HOHEXMA) 안내 렌즈 삽입물을 포함하였다. 제2 샘플 세트 (샘플 세트 2 (TWO) 또는 SST)는 삽입술 인서터를 통과한 대조용 및 폴리(DMA-co-GMA) 코팅된 폴리(HEMA-co-HOHEXMA) 안내 렌즈 삽입물을 포함하였다. 제3 샘플 세트 (샘플 세트 3 (THREE) 또는 SSR)는 5년 안정성 동등 과정을 통해 가공된 대조용 및 폴리(DMA-co-GMA) 코팅된 폴리(HEMA-co-HOHEXMA) 안내 렌즈 삽입물을 포함하였다.
상기한 3가지 별개의 샘플 세트로부터의 샘플 안내 렌즈를 광전자 분광분석법 (XPS) 및 비행시간형 이차 질량 분광법 (ToF-SMS)에 의해 분석하여 코팅 도포도, 코팅 내구성 및 코팅 안정성을 확인하였다. 각각의 결과를 아래에 논의하였다.
A. 샘플 세트 1:
SSO로부터의 샘플 안내 렌즈 삽입물을 XPS 분석하여 표면 변형 정도를 확인하였다. SSO의 XPS 분석 결과는 하기 표 4에 나타내었다. 대조용과 비교하면, 코팅 렌즈 삽입물은 독특한 원소 태그, 질소를 함유하였다. 대조용 렌즈 삽입물의 질소 함량이 코팅되었을 때 통계적으로 1.0％에서 5.0％로 증가하였으며, 이는 폴리(DMA-co-GMA) 코팅이 도포되었음을 나타낸다. 대조용 렌즈 상의 1.0％ 질소는일반적으로 생물학적 오염이다. 코팅 렌즈 삽입물 상의 질소 농도 5.0％는 35 Å 두께의 코팅을 나타낸다. 코팅 렌즈 삽입물 상의 5.0％ 질소가 생물학적 오염일 가능성을 배제하기 위해, ToF-SIMS 분석을 수행하였다.
SSO에 대한 XPS 결과
[C] [O] [N] [Si]
대조용
전방 평균 74.9 24.7 0.4 0.1
SD 3.2 3.3 0.3 0.1
후방 평균 71.6 27.4 1.0 0.0
SD 0.4 0.3 0.2 0.0
시험용
전방 평균 74.3 20.8 4.7 0.2
SD 2.3 3.0 0.4 0.3
후방 평균 73.0 21.1 5.6 0.3
SD 2.1 1.2 1.0 0.3
SSO에 대해 ToF-SIMS 분석을 수행하여 코팅된 샘플 상의 폴리(DMA-co-GMA) 중합체의 존재를 확인하였다. ToF-SIMS는 표면에 존재하는 중합체의 독특한 "핑거프린트 (fingerprint)" 스펙트럼을 제공하는 질량 스펙트럼을 제공한다. 폴리-DMA 핑거프린트는 44D, 58D, 72D, 84D, 98D 및 100D에서 m/z 피크를 갖고 있다. 이들 피크는 각각 양하전된 화학종 C2H6N+, C3H8N+, C3H6NO+, C5H10N+, C5H8NO+ 및 C5H10NO+에 해당한다. 코팅된 샘플 상에는 이들 피크 모두가 존재하였다. 하기 도 1 참조. 피크 98D 및 100D는 대조용 스펙트럼에서도 검출되었다. 하기 도 2 참조. 이들 두 피크는 생물학적 오염에서 발생될 수 있다. 그러나, 모든 피크가 검출된 경우만 폴리(DMA-co-GMA) 중합체의 존재를 나타낸다.
<도 1>
<도 2>
B. 샘플 세트 2:
2가지의 다른 삽입술 인서터 (인서터 1 및 인서터 2) 중의 하나를 통과한 SST로부터의 샘플을 XPS 분석하여 샘플 표면 상의 폴리(DMA-co-GMA) 중합체 코팅의 잔류 수준을 측정하여 폴리(DMA-co-GMA) 코팅의 내구성을 확인하였다. SST의 XPS 분석 결과는 하기 표 5에 나타내었다. 대조용 렌즈 삽입물과 비교하면, 코팅 렌즈삽입물은 독특한 원소 태그, 질소를 함유하였다. 대조용 렌즈 삽입물의 질소 함량은 질소 농도가 3.4 내지 4.4％인 코팅 렌즈 삽입물의 것과 비교하면 대략 1.0％ 이하였다. 코팅 렌즈 삽입물 상에서 검출되는 더 높은 농도의 질소는 폴리(DMA-co-GMA) 코팅이 삽입술 인서터를 통과한 후에 렌즈 삽입물 상에 존재함을 나타낸다. 대조용 렌즈 삽입물 상의 1.0％ 질소는 일반적으로 생물학적 오염이다. SST의 코팅 렌즈 삽입물에서의 질소 함량은 SSO의 코팅 렌즈 삽입물에 비해 감소되었고, 즉 5.0％에서 3.4 내지 4.4％로 감소되었다. SST 코팅 렌즈 삽입물의 질소 함량의 감소는 렌즈 삽입물이 삽입술 인서터를 통과하는 동안 코팅 일부, 약 10 내지 30％가 제거되었음을 나타낸다. 코팅 렌즈 삽입물 상의 3.4 내지 4.4％ 질소가 생물학적 오염일 가능성을 배제하기 위해, ToF-SIMS 분석을 수행하였다.
SST에 대한 XPS 결과
[C] [O] [N]
대조용 - 인서터 1
전방 평균 72.4 26.7 1.0
SD 1.8 1.7 0.1
후방 평균 76.7 22.5 0.8
SD 1.6 1.7 0.1
시험용 - 인서터 1
전방 평균 73.2 23.4 3.4
SD 2.4 1.8 0.6
후방 평균 72.8 22.8 4.4
SD 3.9 3.0 0.9
대조용 - 인서터 2
전방 평균 72.0 27.6 0.4
SD 0.6 0.8 0.4
후방 평균 74.5 24.8 0.7
SD 2.9 2.9 0.1
시험용 - 인서터 2
전방 평균 75.2 20.7 4.1
SD 4.8 4.2 0.6
후방 평균 76.9 19.4 3.7
SD 2.4 2.2 0.3
SST에 대해 ToF-SIMS 분석을 수행하여 코팅된 샘플 상의 폴리(DMA-co-GMA) 중합체의 존재를 확인하였다. ToF-SIMS는 표면에 존재하는 중합체의 독특한 "핑거프린트" 스펙트럼을 제공하는 질량 스펙트럼을 제공한다. 폴리-DMA 핑거프린트는 44D, 58D, 72D, 84D, 98D 및 100D에서 m/z 피크를 갖고 있다. 이들 피크는 각각 양하전된 화학종 C2H6N+, C3H8N+, C3H6NO+, C5H10N+, C5H8NO+ 및 C5H10NO+에 해당한다. 삽입술 인서터를 통과한 코팅된 샘플 상에는 이들 피크 모두가 존재하였다. 하기 도 3 참조. 하기 도 3에 예시된 ToF-SIMS 결과는 전방 인서터 1 코팅 샘플의 것이다. 전방 인서터 1 코팅 샘플은 최대 응력을 받은 샘플로서 확인되었다. 피크 98D 및 100D는 대조용 스펙트럼에서도 검출되었다. 하기 도 4 참조. 이들 두 피크는 생물학적 오염에서 발생될 수 있다. 그러나, 모든 피크가 검출된 경우만 폴리(DMA-co-GMA) 중합체의 존재를 나타낸다.
<도 3>
<도 4>
C. 샘플 세트 3:
SSR로부터의 샘플 안내 렌즈 삽입물을 모의된 5년 간격 동안 시험하여 폴리(DMA-co-GMA) 코팅의 안정성을 확인하였다. 대조용 및 코팅 렌즈 삽입물을 XPS 분석하여 샘플 표면 상의 폴리(DMA-co-GMA) 중합체 코팅의 잔류 수준을 확인하였다. SSR의 XPS 분석 결과는 하기 표 6에 나타내었다. 대조용과 비교하면, 코팅 렌즈 삽입물은 독특한 원소 태그, 질소를 함유하였다. 대조용 렌즈 삽입물의 질소 함량은 약 0.9％였다. 코팅 렌즈 삽입물의 질소 함량은 약 3.8％였으며, 이는 안정성 시험 이후에 폴리(DMA-co-GMA) 코팅이 존재하였음을 나타낸다. 대조용 렌즈 상의 0.9％ 질소는 일반적으로 생물학적 오염이다. SSR의 코팅 렌즈 삽입물에서의 질소 함량은 SSO의 코팅 렌즈 삽입물에 비해 감소되었고, 즉 5.0％에서 3.8％로 감소되었다. SSR 코팅 렌즈 삽입물에서의 질소 함량의 감소는 모의된 5년 후에 코팅 일부, 약 24％가 제거되었음을 나타낸다. 코팅 렌즈 삽입물 상의 3.8％ 질소가 생물학적 오염일 가능성을 배제하기 위해, ToF-SIMS 분석을 수행하였다.
SSR에 대한 XPS 결과
[C] [O] [N] [Si]
대조용
전방 평균 77.7 21.3 0.9 0.0
SD 1.0 1.4 0.4 0.0
후방 평균 75.1 24.0 0.9 0.0
SD 0.4 0.5 0.2 0.0
시험용
전방 평균 75.7 20.0 3.8 0.5
SD 2.0 1.0 0.3 0.9
후방 평균 78.5 17.3 3.7 0.5
SD 0.6 1.1 0.2 0.2
SSR에 대해 ToF-SIMS 분석을 수행하여 코팅된 샘플 상의 폴리(DMA-co-GMA) 중합체의 존재를 확인하였다. ToF-SIMS는 표면에 존재하는 중합체의 독특한 "핑거프린트" 스펙트럼을 제공하는 질량 스펙트럼을 제공한다. 폴리-DMA 핑거프린트는 44D, 58D, 72D, 84D, 98D 및 100D에서 m/z 피크를 갖고 있다. 이들 피크는 각각 양하전된 화학종 C2H6N+, C3H8N+, C3H6NO+, C5H10N+, C5H8NO+ 및 C5H10NO+에 해당한다. 코팅된 샘플 상에는 이들 피크 모두가 존재하였다. 하기 도 5 참조. 피크 98D 및 100D는 대조용 스펙트럼에서도 검출되었다. 하기 도 6 참조. 이들 두 피크는 생물학적 오염에서 발생될 수 있다. 그러나, 모든 피크가 검출된 경우만 폴리(DMA-co-GMA) 중합체의 존재를 나타낸다.
<도 5>
<도 6>
실시예 20: 실시예 6으로부터의 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA), 1H,1H,5H-옥타플루오로펜틸 메타크릴레이트 (OFPMA) 및 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA)의 반응성 친수성 공중합체에 의한 폴리(HEMA-co-HOHEXMA) 안내 렌즈 삽입물의 표면 변형
폴리(HEMA-co-HOHEXMA) 안내 렌즈 삽입물을 용기에 넣고 1.0 중량％의 폴리(DMA-co-OFPMA-co-GMA [84/1.5/14.5 mole％]) 용액을 용기에 넣어 안내 렌즈 삽입물을 커버하여 폴리(HEMA-co-HOHEXMA) 안내 렌즈 삽입물을 표면 변형 또는 코팅하였다. 그후에, 용액 안에서 커버된 안내 렌즈 삽입물을 함유하는 용기를 121 ℃에서 59분 동안 오토클레이빙하였다. 그후에, 용기를 오토클레이브에서 꺼내고, 안내 렌즈 삽입물을 용액에서 꺼내었다. 그후에, 안내 렌즈 삽입물을 완충 식염수로 3회 헹구었다.
실시예 21: 소 렌즈 상피세포 부착 및 성장 시험
소 렌즈 상피 세포 (LEC)를 다양한 시험 재료 상에서 배양하여 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
생체재료 상의 소 LEC의 융합율 (％)
1일 3일 7일 14일 21일 28일 35일 42일
코팅 재료* 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％
코팅 재료* 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％
하이드로겔 (18％ H2O) 25％ 30％ 90％ 100％ 100％ 100％ 99％ 99％
PMMA 25％ 30％ 70％ 90％ 95％ 100％ 75％ 75％
대조용** 70％ 100％ 100％ 100％ 100％ 100％％ 100％ 95％
시딩 밀도 = 56,000 세포* 실시예 6으로부터의 공중합체 (DMA-OFPMA-GMA)** 조직 배양 플라스틱
실시예 22: 발라필콘 (Balafilcon) A 콘택트 렌즈 (PureVision (등록상표) 렌즈, Bausch ＆ Lomb, Inc. (Rochester, NY 소재)로부터 시판됨)의 표면 처리
발라필콘 A는 산 작용기를 함유하는 실리콘-하이드로겔 렌즈 재료이다. 표면 처리는 다음 반응식에 따라서 상기 실시예 1에서 제조한 친수성 반응성 중합체를 이용하였다.
실시예 1의 반응성 중합체의 용액 (물 1000 ㎖ 당 10.0 g)을 제조하였다. 렌즈를 4시간에 걸쳐 2-프로판올로 3번 변화시키며 추출하고 1시간 간격으로 물로 3번 변화시키며 추출하였다. 그후에, 렌즈 (36 샘플)를 반응성 중합체의 용액에 놓았다. 한 방울의 메틸디에탄올아민을 첨가하여 반응을 촉매화하였다. 렌즈를 1회의 30분 오토클레이브 주기를 거치게 하였다.
실시예 23: 발라필콘 A 콘택트 렌즈 (PureVision (등록상표) 렌즈, Bausch ＆ Lomb, Inc. (Rochester, NY 소재)로부터 시판됨)의 표면 처리
표면 처리는 다음 반응식에 따라서 상기 실시예 6에서 제조한 친수성 반응성 중합체를 이용하였다.
실시예 6의 반응성 중합체의 두 용액을 제조하였다 (하기 표 8 참조). 렌즈를 2-프로판올에서 4시간 동안 추출하고 그후에 정제수에 10분 동안 놓았다. 수조를 변화시키고 렌즈를 추가로 10분 동안 침지시켰다. 그후에, 렌즈 (30 샘플)를 반응을 촉매화하기 위해 한 방울의 메틸디에탄올아민을 가한 반응성 중합체의 각 용액에 넣었다. 렌즈를 1회의 30분 오토클레이브 주기를 거치게 하였다. 그후에, 바이알 내의 용액을 정제수로 2회 대체하고 렌즈 샘플을 다시 오토클레이빙하였다. 이 절차를 이용하여 렌즈 샘플에 화학 결합되지 않은 임의의 친수성 중합체를 제거하였다.
샘플 중합체 농도 처리된 렌즈 #
A 1.0％ (2.5 g/250 ㎖ H2O) 30
B 2.0％ (5 g/250 ㎖ H2O) 30
대조용 없음 30
대조용 (하기 도 7)의 원자력 현미경 (AFM) 영상은 샘플 A (하기 도 8) 및 B (하기 도 9)와 비교할 때 친수성 코팅이 도포되었음을 분명하게 나타낸다. XPS에 의한 원소 분석은 또한 재료 표면이 변형되었음을 나타낸다. 물리 전자 [PHI] 모델 5600 XPS를 이용하여 표면을 특징화하였다. 단색화 Al 양극을 이용하는 이러한 계측기는 300 watts, 15 kV 및 20 milliamps로 작동되었다. 계측기의 기저 압력은 2.0 x 10-10torr였고 작동 중의 압력은 5.0 x 10-8torr였다. 이 계측기는 반구형 분석기를 사용하였다. 계측기는 PHI 8503A 버젼 4.0A 소프트웨어에 의한 아폴로 워크스테이션을 가졌다. 45°의 샘플링 각도에서 이 계측기에 대한 샘플링 깊이의 실제 측정치는 74 Å이었다.
<도 7>
<도 8>
<도 9>
각 시험편을 저해상도 측량 스펙트럼 (0-1100 eV)을 이용하여 분석하여 샘플 표면 (10-100 Å) 상에 존재하는 원소를 확인하였다. 표면 원소 조성은 저해상도 측량 스캔에서 검출된 원소에 대해 얻어진 고해상도 스펙트럼으로부터 확인되었다. 이들 원소는 산소, 질소, 탄소, 규소 및 불소를 포함하였다. 원소 조성의 정량화는 광전자 피크 면적을 계기 전송 기능으로 민감화한 후에 광전자 피크 면적과 당해 오르비탈에 대한 원자 단면적을 적산함으로써 완결되었다. XPS 데이타는 하기 표 9에 나타내었다.
샘플 O1s N1s C1s Si2p F1s
대조용 후방 평균 17.7 7.2 66.9 8.1 0.0
표준 편차 0.9 0.2 0.8 0.3 0.0
대조용 전방 평균 17.9 7.0 66.9 8.2 0.0
표준 편차 0.6 0.6 0.7 0.4 0.0
A 후방 평균 17.9 8.9 69.5 1.8 2.0
표준 편차 0.3 0.2 0.6 0.6 0.2
A 전방 평균 17.7 9.1 69.7 1.7 1.9
표준 편차 0.3 0.3 0.8 0.3 0.2
B 후방 평균 18.0 8.9 69.9 1.2 2.1
표준 편차 0.3 0.5 1.0 0.1 0.4
B 전방 평균 17.8 8.8 70.0 1.3 2.0
표준 편차 0.2 0.3 0.6 0.3 0.0
실시예 11로부터의 DMA-co-OFPMA-co-GMA에 대한 이론적 원자 농도 17.1 11.0 70.1 0.0 1.8
실시예 24: 가스 투과성 경성 (RGP) 렌즈의 표면 처리
산 기를 함유하는 플루오로실리콘 아크릴레이트 재료로부터 제조된 Quantum (등록상표) II RGP 렌즈 (Bausch ＆ Lomb, Inc.로부터 시판됨)를 다음 반응 순서에 따라서 표면 처리하였다.
실시예 1의 반응성 중합체의 용액 (물 100 ㎖ 당 5.0 g)을 제조하였다. 렌즈 (20 샘플)를 2 방울의 트리에탄올아민을 가한 반응성 중합체 용액에 넣고 1시간 동안 55 ℃로 가열하였다. 표면 처리된 렌즈를 정제수로 2회 헹구고 건조시켰다. 비처리된 렌즈 상에 놓여진 물방울은 방울 맺혀져 표면에서 굴러떨어지는 반면, 처리된 렌즈 상에 놓여진 물방울은 완전히 퍼져서 렌즈 표면을 젖게 한다.
X-선 광 전자 분광분석법 (XPS) 데이타를 얻었다. 물리 전자 [PHI] 모델 5600 XPS를 이용하여 표면을 특징화하였다. 단색화 Al 양극을 이용하는 이러한 계측기는 300 watts, 15 kV 및 20 milliamps로 작동되었다. 계측기의 기저 압력은 2.0 x 10-10torr였고 작동 중의 압력은 5.0 x 10-8torr였다. 이 계측기는 반구형 분석기를 사용하였다. 계측기는 PHI 8503A 버젼 4.0A 소프트웨어에 의한 아폴로 워크스테이션을 가졌다. 45°의 샘플링 각도에서 이 계측기에 대한 샘플링 깊이의 실제 측정치는 74 Å이었다.
각 시험편을 저해상도 측량 스펙트럼 (0-1100 eV)을 이용하여 분석하여 샘플 표면 (10-100 Å) 상에 존재하는 원소를 확인하였다. 표면 원소 조성은 저해상도 측량 스캔에서 검출된 원소에 대해 얻어진 고해상도 스펙트럼으로부터 확인되었다. 이들 원소는 산소, 질소, 탄소, 규소 및 불소를 포함하였다. 원소 조성의 정량화는 광전자 피크 면적을 계기 전송 기능으로 민감화한 후에 광전자 피크 면적과 당해 오르비탈에 대한 원자 단면적을 적산함으로써 완결되었다. 코팅 렌즈 및 대조용에 대한 XPS 데이타는 하기 표 10에 나타내었다.
로트 ID O N C Si F
렌즈 후방 평균 22.3 4.8 54.4 10.3 10.9
표준 편차
렌즈 전방 평균 19.1 6.7 63.4 2.7 8.1
표준 편차 0.6 0.3 1.1 0.6 0.7
Quantum (등록상표) II 대조용(후방 ＆ 전방은 동일함) 평균 18.7 0.0 56.1 5.2 20.0
표준 편차 0.5 0.0 0.7 0.3 0.4
DMA-co-GMA 반응성 중합체에대한 이론적 원자 농도 17 12 71 0 0
실시예 25: 가스 투과성 경성 (RGP) 렌즈의 표면 처리
Quantum (등록상표) II RGP 렌즈 (Bausch ＆ Lomb, Inc.로부터 시판됨)의 표면 처리는 다음 반응 순서에 따라서 수행하였다. 상보적 반응성 작용기를 가진 두 중합체 코팅 시스템을 이 실시예에 이용하였다. 코팅 시스템의 두 중합체는 서로 반응하여 가교결합을 형성하고 또한 렌즈 표면과 반응한다.
상기 실시예 1 및 실시예 14의 반응성 중합체의 용액 (물 100 ㎖ 당 각 중합체 2.5 g)을 제조하였다. 층형성 효과를 통해 더 두꺼운 중합체 코팅을 만들기 위해 중합체의 혼합물을 이용하였다. 렌즈 (20 샘플)를 2 방울의 트리에탄올아민을 가한 반응성 중합체 용액에 넣고 1시간 동안 55 ℃로 가열하였다. 표면 처리된 렌즈를 정제수로 2회 헹구고 건조시켰다. 비처리된 렌즈 상에 놓여진 물방울은 방울 맺혀져 표면에서 굴러떨어지는 반면, 처리된 렌즈 상에 놓여진 물방울은 완전히 퍼져서 렌즈 표면을 젖게 한다. 원자력 현미경 (AFM) 분석 결과는 중합체 배합물이 더 두꺼운 중합체 코팅을 제공하였음을 나타낸다. 중합체 코팅되지 않은 Quantum (등록상표) II 렌즈, 실시예 24의 중합체 코팅 및 본 발명의 코팅 (실시예 25) 사이의 비교는 각각 도 10-12에 나타내었다.
<도 10>
<도 11>
<도 12>
X-선 광 전자 분광분석법 (XPS) 데이타를 바슈롬사 내의 표면 과학 실험실에서 얻었다. 물리 전자 [PHI] 모델 5600 XPS를 이용하여 표면을 특징화하였다. 단색화 Al 양극을 이용하는 이러한 계측기는 300 watts, 15 kV 및 20 milliamps로 작동되었다. 계측기의 기저 압력은 2.0 x 10-10torr였고 작동 중의 압력은 5.0 x 10-8torr였다. 이 계측기는 반구형 분석기를 사용하였다. 계측기는 또한 PHI 8503A 버젼 4.0A 소프트웨어가 있는 아폴로 워크스테이션을 가졌다. 45°의 샘플링 각도에서 이 계측기에 대한 샘플링 깊이의 실제 측정치는 74 Å이었다.
각 시험편을 저해상도 측량 스펙트럼 (0-1100 eV)을 이용하여 분석하여 샘플표면 (10-100 Å) 상에 존재하는 원소를 확인하였다. 표면 원소 조성은 저해상도 측량 스캔에서 검출된 원소에 대해 얻어진 고해상도 스펙트럼으로부터 확인되었다. 이들 원소는 산소, 질소, 탄소, 규소 및 불소를 포함하였다. 원소 조성의 정량화는 광전자 피크 면적을 계기 전송 기능으로 민감화한 후에 광전자 피크 면적과 당해 오르비탈에 대한 원자 단면적을 적산함으로써 완결되었다. 코팅 렌즈 및 대조용에 대한 XPS 데이타는 하기 표 11에 나타내었다.
로트 ID O N C Si F
렌즈 후방 평균 18.8 8.0 67.6 3.7 2.6
표준 편차
렌즈 전방 평균 18.4 4.2 62.8 4.1 10.5
표준 편차 0.5 1.2 1.7 0.4 3.1
Quantum (등록상표) II 대조용(후방 ＆ 전방은 동일함) 평균 18.7 0.0 56.1 5.2 20.0
표준 편차 0.5 0.0 0.7 0.3 0.4
DMA-co-GMA 반응성 중합체에대한 이론적 원자 농도 17 12 71 0 0
실시예 26: 3-페닐프로필 아크릴레이트 및 N,N-디메틸아크릴아미드 주조 필름의 표면 변형
3-페닐프로필 아크릴레이트 75 부, N,N-디메틸아크릴아미드 25 부, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 2 부, 글리시딜 메타크릴레이트 5 부 및 광개시제로서의 IrgacureTM819 (Ciba-Geigy, Basel, Switzerland) 0.5 중량％를 사용하여 필름을 주조하였다. 경화 조건은 2시간의 자외선 조사로 이루어졌다. 필름을 폴리아크릴산 1 중량％ 및 N,N-디메틸아크릴아미드 및 글리시딜 메타크릴레이트의 80/20 공중합체 0.5 중량％를 함유하는 용액에서 수화하였다. 필름을 30분 동안 오토클레이빙하였다. 결과 필름은 습윤성이고 미끄러우며, 이는 중합체 코팅이 도포되었음을 입증하는 것이다.
실시예 27: 3-페닐프로필 아크릴레이트 및 N,N-디메틸아크릴아미드 주조 필름의 표면 변형
3-페닐프로필 아크릴레이트 75 부, N,N-디메틸아크릴아미드 25 부, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 2 부, 메타크릴산 5 부 및 광개시제로서의 IrgacureTM819 0.5 중량％를 사용하여 필름을 주조하였다. 경화 조건은 2시간의 자외선 조사로 이루어졌다. 필름을 N,N-디메틸아크릴아미드 및 글리시딜 메타크릴레이트의 80/20 공중합체 1 중량％를 함유하는 용액에서 수화하였다. 필름을 30분 동안 오토클레이빙하였다. 결과 필름은 습윤성이고 미끄러우며, 이는 중합체 코팅이 도포되었음을 입증하는 것이다.
실시예 28: 폴리디메틸실록산, 옥타플루오로펜틸 메타크릴레이트 및 2-비닐-4,4-디메틸-2-옥사졸린-5-온 주조 필름의 표면 변형
65 mole％의 트리플루오로프로필 측쇄를 함유하는 DP 100 메타크릴레이트 말단-캡핑된 폴리디메틸실록산 80 부, 옥타플루오로펜틸 메타크릴레이트 20 부, 2-비닐-4,4-디메틸-2-옥사졸린-5-온 5 부 및 광개시제로서의 IrgacureTM819 0.5 중량％를 사용하여 필름을 주조하였다. 경화 조건은 2시간의 자외선 조사로 이루어졌다. 필름을 N,N-디메틸아크릴아미드 및 글리시딜 메타크릴레이트의 80/20 공중합체 1 중량％를 함유하는 용액에서 수화하였다. 필름을 30분 동안 오토클레이빙하였다. 결과 필름은 습윤성이고 미끄러우며, 이는 중합체 코팅이 도포되었음을 입증하는 것이다.
본 발명에 따라서 제조된 표면 변형된 IOL은 비교적 작은, 즉 4.0 ㎜ 이하의 절개부에 끼워넣어질 수 있는 작은 단면으로 굴려지거나 접혀질 수 있는 임의의 디자인을 가질 수 있다. 예를 들면, IOL은 원-피스 또는 멀티피스 디자인일 수 있으며, 광학부 및 지지부를 포함한다. 광학부는 렌즈로서 작용하는 부분이며, 지지부는 눈 안에서의 광학부의 적절한 정렬을 유지하기 위해 광학부에 부착된다. 지지부는 광학부와 원-피스 디자인으로 일체로 형성될 수 있거나, 또는 봉합용착 (staking), 접착제 또는 당업계의 숙련인에게 공지된 다른 방법에 의해 멀티피스 디자인으로 부착될 수 있다.
본 발명의 IOL은 동일하거나 상이한 재료로 제조된 광학부 및 지지부를 갖도록 제작될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따라서 광학부 및 지지부는 동일한 높은 굴절율, 낮은 유리 전이 온도 조성물로 제조된다. 그러나, 광학부 및 지지부는 또한 본원에 참고로 전체적으로 포함된, 미국 특허 제5,217,491호 및 5,326,506호에 상세히 기재된 바와 같이 동일한 조성의 상이한 배합물 및(또는) 상이한 조성물로부터 제조될 수 있다. 특정 조성물이 선택되면, 그 재료는 목적하는 형태의 금형에서 주조되거나 막대 형태로 주조되고 원판으로 가공된다. 이들 원판은 유리 전이 온도 아래의 저온에서 IOL로 기계 가공된다. 그후에, 성형 또는 기계가공된 IOL은 당업계의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 세정되고, 연마되고, 포장되고 멸균된다.
IOL 이외에, 본 발명의 방법 및 재료는 또한 콘택트 렌즈, 인공각막 이식, 수정체낭 확장 고리, 각막 인레이 (corneal inlay), 각막 고리 또는 유사한 기기와 같은 기타 안과용 기기에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 독특한 재료를 이용하여 제조된 IOL은 안과학 분야에 통상적으로 사용된다. 수술시에, 안구의 각막 내에 절개부를 만들고, 가장 일반적으로 눈의 천연 수정체를 제거하고 본 발명의 재료를 사용하여 제조되고 코팅된 IOL을 절개부를 봉합하기 전에 안구의 후방 또는 수정체 피막내로 삽입한다. 그러나, 본 발명의 표면 변형된 IOL 삽입물은 또한 필요시에 안구의 전방에서 삽입하기에 적합하다. 바람직하게는, 삽입술은 삽입술 인서터를 사용하여 이루어지지만, 안과 분야의 숙련자에게 공지된 다른 기술도 마찬가지로 적합하다.
본 발명의 특정 구조 및 조성을 본원에 도시하고 설명하였지만, 근본적인 본 발명의 개념의 취지 및 영역에서 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있으며 첨부된 청구 범위의 영역에 의해 나타내어지는 범위를 제외하고는 본원에 도시되고 설명된 특정 구조에 제한되지 않음을 당업계의 숙련자는 이해할 것이다.

Claims (29)

  1. 작용기 함유 중합체 재료로부터 제조된 의료 기기; 및
    상기 의료 기기의 표면에 도포된 하나 이상의 반응성 친수성 중합체
    를 포함하며, 상기 작용기 함유 중합체 재료와 상기 하나 이상의 반응성 친수성 중합체 사이의 화학 반응으로 그들 사이에 공유 결합이 형성되는 표면 변형된 의료 기기.
  2. 반응성 중합체 재료로부터 제조된 의료 기기; 및
    상기 의료 기기의 표면에 도포된 하나 이상의 작용기 함유 중합체
    를 포함하며, 상기 작용기 함유 중합체와 상기 반응성 중합체 재료 사이의 화학 반응으로 그들 사이에 공유 결합이 형성되는 표면 변형된 의료 기기.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 의료 기기가 안내 렌즈인 표면 변형된 의료 기기.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 의료 기기가 콘택트 렌즈 또는 각막 인레이 (corneal inlay)인 표면 변형된 의료 기기.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 작용기 함유 중합체 재료 또는 상기 작용기 함유 중합체가 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 글리세릴 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴아미드, 메타크릴산, 아크릴산, N-카르복시-β-알라닌-N-비닐 에스테르, 2-이소프로페닐-4,4-디메틸-2-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4,4-디메틸-2-옥사졸린-5-온, 스피로-4'-(2'-이소프로페닐-2'-옥사졸린-5-온)시클로헥산, 스피로-4'-(2'-비닐-2'-옥사졸린-5'-온)시클로헥산, 2-(1-프로페닐)-4,4-디메틸-옥사졸린-5-온, 메타크릴산 무수물, 아크릴산 무수물, 말레산 무수물 및 글리시딜 메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 재료를 포함하는 것인 표면 변형된 의료 기기.
  6. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 작용기 함유 중합체 재료 또는 상기 작용기 함유 중합체가 실리콘 중합체, 탄화수소 및 플루오로카본 중합체, 하이드로겔, 아크릴 중합체, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레탄, 친수성 단량체 단위를 가진 실리콘 중합체, 불소 함유 폴리실록산 엘라스토머 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 표면 변형된 의료 기기.
  7. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 작용기 함유 중합체 재료 또는 상기 작용기 함유 중합체가 폴리(HEMA-co-HOHEXMA)인 표면 변형된 의료 기기.
  8. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 하나 이상의 반응성 친수성 중합체 또는 상기 반응성 중합체 재료가 비양자성 유형 및 양자성 유형으로 이루어진 군에서 선택되는 친수성 단량체로부터 제조되는 것인 표면 변형된 의료 기기.
  9. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 하나 이상의 반응성 친수성 중합체 또는 상기 반응성 중합체 재료가 N,N-디메틸아크릴아미드, N,N-디메틸메타크릴아미드, N-메틸메타크릴아미드 및 N-메틸아크릴아미드로 이루어진 군에서 선택되는 친수성 단량체로부터 제조되는 것인 표면 변형된 의료 기기.
  10. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 하나 이상의 반응성 친수성 중합체 또는 상기 반응성 중합체 재료가 에폭시드 작용기, 카르복실산 작용기, 무수물 작용기, 옥사졸리논 작용기 및 알코올 작용기로 이루어진 군에서 선택되는 반응성 화학 작용기를 가진 친수성 단량체로부터 제조되는 것인 표면 변형된 의료 기기.
  11. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 하나 이상의 반응성 친수성 중합체 또는 상기 반응성 중합체 재료가 폴리(DMA-co-GMA)인 표면 변형된 의료 기기.
  12. 작용기 함유 중합체 재료로부터 의료 기기를 제조하고;
    상기 의료 기기의 표면에 하나 이상의 반응성 친수성 중합체를 노출시키는것을 포함하며, 상기 작용기 함유 중합체 재료와 상기 하나 이상의 반응성 친수성 중합체 사이의 화학 반응으로 그들 사이에 공유 결합이 형성되는 표면 변형된 의료 기기의 제조 방법.
  13. 반응성 중합체 재료로부터 의료 기기를 제조하고;
    상기 의료 기기의 표면에 하나 이상의 작용기 함유 중합체를 노출시키는 것
    을 포함하며, 상기 작용기 함유 중합체와 상기 반응성 중합체 재료 사이의 화학 반응으로 그들 사이에 공유 결합이 형성되는 표면 변형된 의료 기기의 제조 방법.
  14. 제12항 또는 13항에 있어서, 상기 의료 기기가 안내 렌즈 또는 각막 인레이인 방법.
  15. 제12항 또는 13항에 있어서, 상기 의료 기기가 콘택트 렌즈인 방법.
  16. 제12항 또는 13항에 있어서, 상기 작용기 함유 중합체 재료 또는 상기 작용기 함유 중합체가 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 글리세릴 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴아미드, 메타크릴산, 아크릴산, N-카르복시-β-알라닌-N-비닐 에스테르, 2-이소프로페닐-4,4-디메틸-2-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4,4-디메틸-2-옥사졸린-5-온, 스피로-4'-(2'-이소프로페닐-2'-옥사졸린-5-온)시클로헥산, 스피로-4'-(2'-비닐-2'-옥사졸린-5'-온)시클로헥산, 2-(1-프로페닐)-4,4-디메틸-옥사졸린-5-온, 메타크릴산 무수물, 아크릴산 무수물, 말레산 무수물 및 글리시딜 메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 재료를 포함하는 것인 방법.
  17. 제12항 또는 13항에 있어서, 상기 작용기 함유 중합체 재료 또는 상기 작용기 함유 중합체가 실리콘 중합체, 탄화수소 및 플루오로카본 중합체, 하이드로겔, 아크릴 중합체, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레탄, 친수성 단량체 단위를 가진 실리콘 중합체, 불소 함유 폴리실록산 엘라스토머 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  18. 제12항 또는 13항에 있어서, 상기 작용기 함유 중합체 재료 또는 상기 작용기 함유 중합체가 폴리(HEMA-co-HOHEXMA)인 방법.
  19. 제12항 또는 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 반응성 친수성 중합체 또는 상기 반응성 중합체 재료가 비양자성 유형 및 양자성 유형으로 이루어진 군에서 선택되는 친수성 단량체로부터 제조되는 것인 방법.
  20. 제12항 또는 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 반응성 친수성 중합체 또는 상기 반응성 중합체 재료가 N,N-디메틸아크릴아미드, N,N-디메틸메타크릴아미드, N-메틸메타크릴아미드 및 N-메틸아크릴아미드로 이루어진 군에서 선택되는 친수성 단량체로부터 제조되는 것인 방법.
  21. 제12항 또는 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 반응성 친수성 중합체 또는 상기 반응성 중합체 재료가 에폭시드 작용기, 카르복실산 작용기, 무수물 작용기, 옥사졸리논 작용기 및 알코올 작용기로 이루어진 군에서 선택되는 반응성 화학 작용기를 가진 친수성 단량체로부터 제조되는 것인 방법.
  22. 제12항 또는 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 반응성 친수성 중합체 또는 상기 반응성 중합체 재료가 폴리(DMA-co-GMA)인 방법.
  23. 안구 내에 절개부를 만들고;
    상기 절개부를 봉합하기 전에 상기 절개부를 통해 제1항 또는 2항의 표면 변형된 의료 기기를 삽입하는 것
    을 포함하는, 상기 표면 변형된 의료 기기의 사용 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 의료 기기가 안내 렌즈인 표면 변형된 의료 기기의 사용 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 의료 기기가 각막 인레이인 표면 변형된 의료 기기의 사용 방법.
  26. 제23항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 변형된 의료 기기를 상기 안구 내에 삽입하기 전에 천연 수정체를 상기 안구로부터 제거하는 표면 변형된 의료 기기의 사용 방법.
  27. 제23항 또는 24항에 있어서, 상기 표면 변형된 의료 기기를 상기 안구의 수정체 피막 내에 삽입하기 전에 천연 수정체를 상기 안구로부터 제거하는 표면 변형된 의료 기기의 사용 방법.
  28. 제23항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 변형된 의료 기기를 삽입술 인서터 (implantation inserter)를 사용하여 상기 안구 내에 삽입하기 전에 천연 수정체를 상기 안구로부터 제거하는 표면 변형된 의료 기기의 사용 방법.
  29. 제23항 또는 24항에 있어서, 상기 표면 변형된 의료 기기를 삽입술 인서터를 사용하여 상기 안구의 수정체 피막 내에 삽입하기 전에 천연 수정체를 상기 안구로부터 제거하는 표면 변형된 의료 기기의 사용 방법.
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