JP2002173424A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤Info
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- JP2002173424A JP2002173424A JP2000368242A JP2000368242A JP2002173424A JP 2002173424 A JP2002173424 A JP 2002173424A JP 2000368242 A JP2000368242 A JP 2000368242A JP 2000368242 A JP2000368242 A JP 2000368242A JP 2002173424 A JP2002173424 A JP 2002173424A
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- matrix metalloprotease
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
の提供。 【解決手段】 上記阻害剤の有効成分として、フラバノ
ン誘導体、下記式（Ｉ）及び／又はフラボノリグナン
類、下記式（ＩＩ）を含有せしめる。フラバノン誘導体
が、アロマデンドリン、タキシホリン、アンペロプシ
ン、アスチルビン、ピノバンクシン、エンゲリチン、ピ
ノセンブリン、ナリンギン、ナリンゲニン、サリプルビ
ン、プルニン、サクラニン、サクラネチン、ヘスペリジ
ン、ヘスペレチン、エリオジクチオール及びマットイシ
ノールからなる群より選択される化合物で、フラボノリ
グナン類が、シリビン、シリクリスチン、シリジアニン
びイソシリビンからなる群より選択される化合物である
上記阻害剤。上記阻害剤によるマトリックスメタロプロ
テアーゼ活性の上昇に起因する慢性関節リウマチ、動脈
硬化、変形性関節症等の疾患の治療剤及び／又は予防
剤。
の提供。 【解決手段】 上記阻害剤の有効成分として、フラバノ
ン誘導体、下記式（Ｉ）及び／又はフラボノリグナン
類、下記式（ＩＩ）を含有せしめる。フラバノン誘導体
が、アロマデンドリン、タキシホリン、アンペロプシ
ン、アスチルビン、ピノバンクシン、エンゲリチン、ピ
ノセンブリン、ナリンギン、ナリンゲニン、サリプルビ
ン、プルニン、サクラニン、サクラネチン、ヘスペリジ
ン、ヘスペレチン、エリオジクチオール及びマットイシ
ノールからなる群より選択される化合物で、フラボノリ
グナン類が、シリビン、シリクリスチン、シリジアニン
びイソシリビンからなる群より選択される化合物である
上記阻害剤。上記阻害剤によるマトリックスメタロプロ
テアーゼ活性の上昇に起因する慢性関節リウマチ、動脈
硬化、変形性関節症等の疾患の治療剤及び／又は予防
剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なマトリック
スメタロプロテアーゼ阻害剤に関する。また、本発明
は、マトリックスメタロプロテアーゼによる細胞外マト
リックスの分解によって引き起こされる各種疾患の治療
および／または予防に有用なマトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害剤に関する。
スメタロプロテアーゼ阻害剤に関する。また、本発明
は、マトリックスメタロプロテアーゼによる細胞外マト
リックスの分解によって引き起こされる各種疾患の治療
および／または予防に有用なマトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】マトリックスメタロプロテアーゼ（matr
ix metalloproteinases）（以下「ＭＭＰｓ」と称す場
合がある。）は、細胞外マトリックス（extracellular
matrix）（以下「ＥＣＭ」と称す場合がある。）の構成
タンパク質、例えば、関節のライニング(lining)、間質
性の結合組織、基底膜、軟骨などに存在するタンパク質
（コラーゲン(collagen)、ラミニン(laminin)、エラス
チン(elastin)、フィブロネクチン(fibronectin)、プロ
テオグリカン(proteoglycan)など）の分解および再構築
(Remodeling)に関与するタンパク分解酵素群の総称であ
る。
ix metalloproteinases）（以下「ＭＭＰｓ」と称す場
合がある。）は、細胞外マトリックス（extracellular
matrix）（以下「ＥＣＭ」と称す場合がある。）の構成
タンパク質、例えば、関節のライニング(lining)、間質
性の結合組織、基底膜、軟骨などに存在するタンパク質
（コラーゲン(collagen)、ラミニン(laminin)、エラス
チン(elastin)、フィブロネクチン(fibronectin)、プロ
テオグリカン(proteoglycan)など）の分解および再構築
(Remodeling)に関与するタンパク分解酵素群の総称であ
る。
【０００３】ＭＭＰｓはその一次構造と基質特異性の違
いから、 コラゲナーゼ群（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭ
Ｐ−１３） ゼラチナーゼ群（ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９） ストロメライシン群（ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１
０） 膜結合型マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＴ−Ｍ
ＭＰ）群（ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６
およびＭＭＰ−１７） その他（マトリライシン（ＭＭＰ−７）、ＭＭＰ−１
１、ＭＭＰ−１２）の５つのグループに分類されてい
る。
いから、 コラゲナーゼ群（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭ
Ｐ−１３） ゼラチナーゼ群（ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９） ストロメライシン群（ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１
０） 膜結合型マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＴ−Ｍ
ＭＰ）群（ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６
およびＭＭＰ−１７） その他（マトリライシン（ＭＭＰ−７）、ＭＭＰ−１
１、ＭＭＰ−１２）の５つのグループに分類されてい
る。
【０００４】ＭＭＰｓの共通した性質として、 活性中心に二価の亜鉛イオンを有し、酵素活性に二価
のカルシウムイオンを必要とすること 潜在型酵素として分泌され、細胞外で活性化を受ける
こと アミノ酸配列に高い相同性を有すること 共通の生体内阻害因子である組織阻害剤（Tissue Inh
ibitor of Metalloproteinases; ＴＩＭＰｓ）によって
活性が阻害されることなどが挙げられる。
のカルシウムイオンを必要とすること 潜在型酵素として分泌され、細胞外で活性化を受ける
こと アミノ酸配列に高い相同性を有すること 共通の生体内阻害因子である組織阻害剤（Tissue Inh
ibitor of Metalloproteinases; ＴＩＭＰｓ）によって
活性が阻害されることなどが挙げられる。
【０００５】正常組織においては、ＭＭＰｓの活性は、 潜在型酵素（ｐｒｏ−ＭＭＰ）の産生 その潜在型酵素の活性化 活性化酵素のＴＩＭＰｓによる制御の３つのステップ
で厳密に調節されており、ＭＭＰｓによる結合組織の分
解と、新しいマトリックス組織の合成とは平衡が保たれ
ている。
で厳密に調節されており、ＭＭＰｓによる結合組織の分
解と、新しいマトリックス組織の合成とは平衡が保たれ
ている。
【０００６】しかしながら、病的条件下ではＭＭＰｓ活
性が上昇し、生体に存在するＴＩＭＰｓでは制御ができ
なくなり、ＥＣＭの分解が亢進するため、動脈硬化、関
節炎（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節
症）、歯周疾患、異所性脈管形成、腫瘍性浸潤、腫瘍性
転移、組織の潰瘍形成（例えば、角膜潰瘍、胃潰瘍、表
皮性潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗しょう症、人工関節
置換術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血管再閉塞、血
管再狭窄、ＨＩＶ感染および糖尿病合併症などの難治性
疾患の治癒を遅延させる主要な原因の一つとなっている
（C.M.Dollery et al., Circ. Res., 77, 863, (199
5)）。
性が上昇し、生体に存在するＴＩＭＰｓでは制御ができ
なくなり、ＥＣＭの分解が亢進するため、動脈硬化、関
節炎（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節
症）、歯周疾患、異所性脈管形成、腫瘍性浸潤、腫瘍性
転移、組織の潰瘍形成（例えば、角膜潰瘍、胃潰瘍、表
皮性潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗しょう症、人工関節
置換術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血管再閉塞、血
管再狭窄、ＨＩＶ感染および糖尿病合併症などの難治性
疾患の治癒を遅延させる主要な原因の一つとなっている
（C.M.Dollery et al., Circ. Res., 77, 863, (199
5)）。
【０００７】したがって、ＭＭＰｓに対して阻害作用を
有する物質は，これら難治性疾患の予防および治療剤と
して有用であると考えられる。とりわけ、がん細胞の組
織浸潤・転移の際にＥＣＭの分解に関与するＭＭＰｓの
役割は重要（R.P.Beckett etal., D.D.T., 1, 16, (199
6)）であり、ＭＭＰｓの作用を阻害する物質は、ガンの
浸潤・転移を抑制する薬剤として有望である。
有する物質は，これら難治性疾患の予防および治療剤と
して有用であると考えられる。とりわけ、がん細胞の組
織浸潤・転移の際にＥＣＭの分解に関与するＭＭＰｓの
役割は重要（R.P.Beckett etal., D.D.T., 1, 16, (199
6)）であり、ＭＭＰｓの作用を阻害する物質は、ガンの
浸潤・転移を抑制する薬剤として有望である。
【０００８】このように病的条件下におけるＭＭＰｓ活
性の上昇をＭＭＰｓ阻害剤により制御することは有用で
あり、各種のＭＭＰｓ阻害剤について総説が報告されて
いる（R.P.Beckett et al., D.D.T., 1, 16, (199
6)）。特に、血管新生の阻害やＭＭＰｓの活性化の阻害
によるガン転移治療薬として、ヒドロキサム酸骨格をも
つマリマスタット（3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバ
モイル−プロピルカルバモイル)−2S-ヒドロキシ−5-メ
チル−ヘキサノ−ヒドロキサム酸）を始めとして、いく
つかの抗転移薬剤が臨床開発中である。
性の上昇をＭＭＰｓ阻害剤により制御することは有用で
あり、各種のＭＭＰｓ阻害剤について総説が報告されて
いる（R.P.Beckett et al., D.D.T., 1, 16, (199
6)）。特に、血管新生の阻害やＭＭＰｓの活性化の阻害
によるガン転移治療薬として、ヒドロキサム酸骨格をも
つマリマスタット（3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバ
モイル−プロピルカルバモイル)−2S-ヒドロキシ−5-メ
チル−ヘキサノ−ヒドロキサム酸）を始めとして、いく
つかの抗転移薬剤が臨床開発中である。
【０００９】しかしながら、これらの抗腫瘍転移抑制剤
は、腫瘍細胞の生物学的特徴を標的にしているので、抗
がん剤のように、直接的に病巣の縮小効果が認められな
いため、抗がん剤の評価基準をそのまま適応して判断す
るのが難しく、その有用性の臨床評価方法が検討途中で
ある。
は、腫瘍細胞の生物学的特徴を標的にしているので、抗
がん剤のように、直接的に病巣の縮小効果が認められな
いため、抗がん剤の評価基準をそのまま適応して判断す
るのが難しく、その有用性の臨床評価方法が検討途中で
ある。
【００１０】その他、ＭＭＰｓ阻害剤としては、フラボ
ン類およびアントシアニジン（特開平８−１０４６２８
号公報）、エスクレチン誘導体（特開平８−１８３７８
５号公報）、スルフォニルアミノ酸誘導体（特開平９−
３０９８７５号公報）、ＴＩＭＰｓ（特開平１０−１７
４９２号公報）などが知られているが、活性、体内での
吸収、毒性などを考慮すると、新しいＭＭＰｓ阻害剤が
望まれる。
ン類およびアントシアニジン（特開平８−１０４６２８
号公報）、エスクレチン誘導体（特開平８−１８３７８
５号公報）、スルフォニルアミノ酸誘導体（特開平９−
３０９８７５号公報）、ＴＩＭＰｓ（特開平１０−１７
４９２号公報）などが知られているが、活性、体内での
吸収、毒性などを考慮すると、新しいＭＭＰｓ阻害剤が
望まれる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は、新
たなマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を提供する
ことを目的とする。
たなマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を提供する
ことを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
は、フラバノン誘導体および／またはフラボノリグナン
類を有効成分として含有することを特徴とする。
に、本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
は、フラバノン誘導体および／またはフラボノリグナン
類を有効成分として含有することを特徴とする。
【００１３】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（以下
「ＭＭＰｓ阻害剤」と称する場合がある。）の有効成分
は、フラバノン誘導体および／またはフラボノリグナン
類である。すなわち、本発明のＭＭＰｓ阻害剤の有効成
分としては、フラバノン誘導体またはフラボノリグナン
類を単独で、あるいは両者を組み合わせて使用する。
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（以下
「ＭＭＰｓ阻害剤」と称する場合がある。）の有効成分
は、フラバノン誘導体および／またはフラボノリグナン
類である。すなわち、本発明のＭＭＰｓ阻害剤の有効成
分としては、フラバノン誘導体またはフラボノリグナン
類を単独で、あるいは両者を組み合わせて使用する。
【００１４】本発明において、「フラバノン誘導体」と
は、２−フェニルクロマノン骨格、すなわち次式：
は、２−フェニルクロマノン骨格、すなわち次式：
【化７】 で表される骨格を有する化合物を意味する。
【００１５】本発明のＭＭＰｓ阻害剤の有効成分として
使用するフラバノン誘導体は、ＭＭＰｓ活性阻害作用を
有する限り特に限定されないが、好ましいものとして、
一般式（Ｉ）：
使用するフラバノン誘導体は、ＭＭＰｓ活性阻害作用を
有する限り特に限定されないが、好ましいものとして、
一般式（Ｉ）：
【化８】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は各々独立して水素原子または
アルキル基を表し、Ｒ２およびＲ４は各々独立して水酸
基、アルコキシ基または糖残基を表し、Ｒ５、Ｒ ６、Ｒ
７およびＲ８は各々独立して水素原子、水酸基、アルコ
キシ基または糖残基を表す。］で表される化合物を例示
することができる。
アルキル基を表し、Ｒ２およびＲ４は各々独立して水酸
基、アルコキシ基または糖残基を表し、Ｒ５、Ｒ ６、Ｒ
７およびＲ８は各々独立して水素原子、水酸基、アルコ
キシ基または糖残基を表す。］で表される化合物を例示
することができる。
【００１６】一般式（Ｉ）において、Ｒ１またはＲ３で
表されるアルキル基は特に限定されるものではないが、
好ましくは炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のアル
キル基である。その具体例としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチ
ル基などが挙げられるが、その中でも特にメチル基が好
ましい。
表されるアルキル基は特に限定されるものではないが、
好ましくは炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のアル
キル基である。その具体例としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチ
ル基などが挙げられるが、その中でも特にメチル基が好
ましい。
【００１７】一般式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８で表されるアルコキシ基は
特に限定されるものではないが、好ましくは炭素数１〜
４の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基である。その
具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブト
キシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などが挙げら
れるが、その中でも特にメトキシ基が好ましい。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８で表されるアルコキシ基は
特に限定されるものではないが、好ましくは炭素数１〜
４の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基である。その
具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブト
キシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などが挙げら
れるが、その中でも特にメトキシ基が好ましい。
【００１８】一般式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８で表される糖残基は特に限
定されるものではなく、単糖類であってもよいし、二糖
類、三糖類、四糖類などの少糖類であってもよい。ま
た、少糖類は、還元性少糖類であってもよいし、非還元
性少糖類であってもよい。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８で表される糖残基は特に限
定されるものではなく、単糖類であってもよいし、二糖
類、三糖類、四糖類などの少糖類であってもよい。ま
た、少糖類は、還元性少糖類であってもよいし、非還元
性少糖類であってもよい。
【００１９】単糖類の具体例としては、グルコース、フ
ルクトース、マンノース、ガラクトース、タロース、ソ
ルボース、タガトース、プシコースなどのヘキソース、
キシロース、アラビノース、リボース、リキソース、リ
ブロース、キシルロースなどのペントースが挙げられ
る。これらの単糖類が有する水酸基は、水素原子、アミ
ノ基などで置換されていてもよいし、糖に含まれる酸素
原子のいずれかが硫黄原子によって置換されていてもよ
いし、アルドースの場合にはその炭素鎖末端のヒドロキ
シメチル基がカルボキシル基に酸化されていてもよい。
ルクトース、マンノース、ガラクトース、タロース、ソ
ルボース、タガトース、プシコースなどのヘキソース、
キシロース、アラビノース、リボース、リキソース、リ
ブロース、キシルロースなどのペントースが挙げられ
る。これらの単糖類が有する水酸基は、水素原子、アミ
ノ基などで置換されていてもよいし、糖に含まれる酸素
原子のいずれかが硫黄原子によって置換されていてもよ
いし、アルドースの場合にはその炭素鎖末端のヒドロキ
シメチル基がカルボキシル基に酸化されていてもよい。
【００２０】水酸基が水素で置換された糖、すなわち、
デオキシ糖の具体例としては、マンノースの６位炭素原
子上の水酸基が水素に置換されたラムノース（６−デオ
キシマンノース）、ガラクトースの６位炭素原子上の水
酸基が水素に置換されたフコース（６−デオキシガラク
トース）が挙げられる。
デオキシ糖の具体例としては、マンノースの６位炭素原
子上の水酸基が水素に置換されたラムノース（６−デオ
キシマンノース）、ガラクトースの６位炭素原子上の水
酸基が水素に置換されたフコース（６−デオキシガラク
トース）が挙げられる。
【００２１】水酸基がアミノ基に置換された糖、すなわ
ち、アミノ糖の具体例としては、Ｎ−アセチルグルコサ
ミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイ
ラミン酸などが挙げられる。
ち、アミノ糖の具体例としては、Ｎ−アセチルグルコサ
ミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイ
ラミン酸などが挙げられる。
【００２２】酸素原子のいずれかが硫黄原子によって置
換された糖、すなわち、チオ糖の具体例としては、１−
チオ−Ｄ−グルコースなどが挙げられる。
換された糖、すなわち、チオ糖の具体例としては、１−
チオ−Ｄ−グルコースなどが挙げられる。
【００２３】アルドースの炭素鎖末端のヒドロキシメチ
ル基がカルボキシル基に酸化された糖、すなわち、ウロ
ン酸の具体例としては、グルクロン酸、ガラクツロン
酸、マンヌロン酸、イズロン酸などが挙げられる。
ル基がカルボキシル基に酸化された糖、すなわち、ウロ
ン酸の具体例としては、グルクロン酸、ガラクツロン
酸、マンヌロン酸、イズロン酸などが挙げられる。
【００２４】少糖類の具体例としては、１種または２種
以上の単糖類分子がグリコシド結合したものが挙げら
れ、例えば、二糖類の具体例としては、キシロビオー
ス、トレハロース、レバンビオース、キトビオース、２
−β−グルクロノシルグルクロン酸などのホモ二糖、ス
クロース、ラクトース、ビシアノース、サンブビオー
ス、メリビオース、エピセロビオース、ツラノース、ラ
クツロースなどのヘテロ糖が挙げられ、三糖類の具体例
としては、ラフィノース、ウンベリフェロースなどが挙
げられ、四糖類の具体例としては、スタキオースなどが
挙げられる。
以上の単糖類分子がグリコシド結合したものが挙げら
れ、例えば、二糖類の具体例としては、キシロビオー
ス、トレハロース、レバンビオース、キトビオース、２
−β−グルクロノシルグルクロン酸などのホモ二糖、ス
クロース、ラクトース、ビシアノース、サンブビオー
ス、メリビオース、エピセロビオース、ツラノース、ラ
クツロースなどのヘテロ糖が挙げられ、三糖類の具体例
としては、ラフィノース、ウンベリフェロースなどが挙
げられ、四糖類の具体例としては、スタキオースなどが
挙げられる。
【００２５】少糖類を構成する単糖類分子はデオキシ
糖、メチル糖、アミノ糖、チオ糖、ウロン酸などであっ
てもよく、例えば、デオキシ糖を含む二糖類の具体例と
しては、ルチノース、ロビノビオースなどが挙げられ、
アミノ糖を含む二糖類の具体例としては、トレハロサミ
ンなどが挙げられ、ウロン酸を含む二糖類の具体例とし
ては、セロビオウロン酸などが挙げられる。
糖、メチル糖、アミノ糖、チオ糖、ウロン酸などであっ
てもよく、例えば、デオキシ糖を含む二糖類の具体例と
しては、ルチノース、ロビノビオースなどが挙げられ、
アミノ糖を含む二糖類の具体例としては、トレハロサミ
ンなどが挙げられ、ウロン酸を含む二糖類の具体例とし
ては、セロビオウロン酸などが挙げられる。
【００２６】一般式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８で表される糖残基と非糖部
との結合様式は特に限定されないが、通常、糖残基は非
糖部の水酸基を介して非糖部とエーテル結合している。
その他の結合様式としては、例えばチオグルコシド結合
などが挙げられる。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８で表される糖残基と非糖部
との結合様式は特に限定されないが、通常、糖残基は非
糖部の水酸基を介して非糖部とエーテル結合している。
その他の結合様式としては、例えばチオグルコシド結合
などが挙げられる。
【００２７】一般式（Ｉ）で表されるフラバノン誘導体
の具体例としては、以下に示すフラバノノール類および
フラバノン類が挙げられる。
の具体例としては、以下に示すフラバノノール類および
フラバノン類が挙げられる。
【００２８】［フラバノノール類］ アロマデンドリン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、
Ｒ５およびＲ７が水酸基である化合物） タキシホリン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３およ
びＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およ
びＲ７が水酸基である化合物） アンペロプシン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ
３が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７お
よびＲ８が水酸基である化合物） アスチルビン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３およ
びＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７
が水酸基であり、Ｒ５がラムノース残基（−Ｏ−Ｃ６Ｈ
１１Ｏ４）である化合物） ピノバンクシン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４お
よびＲ５が水酸基である化合物） エンゲリチン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７
が水酸基であり、Ｒ５がラムノース残基（−Ｏ−Ｃ６Ｈ
１１Ｏ４）である化合物）
Ｒ３、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、
Ｒ５およびＲ７が水酸基である化合物） タキシホリン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３およ
びＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およ
びＲ７が水酸基である化合物） アンペロプシン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ
３が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７お
よびＲ８が水酸基である化合物） アスチルビン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３およ
びＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７
が水酸基であり、Ｒ５がラムノース残基（−Ｏ−Ｃ６Ｈ
１１Ｏ４）である化合物） ピノバンクシン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４お
よびＲ５が水酸基である化合物） エンゲリチン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７
が水酸基であり、Ｒ５がラムノース残基（−Ｏ−Ｃ６Ｈ
１１Ｏ４）である化合物）
【００２９】［フラバノン類］ ピノセンブリン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２お
よびＲ４が水酸基である化合物） ナリンギン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ４およびＲ
７が水酸基であり、Ｒ２がグルコース−ラムノース残基
（−Ｏ−Ｃ１２Ｈ２１Ｏ９）である化合物） ナリンゲニン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
５、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およ
びＲ７が水酸基である化合物） サリプルピン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
５、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２およびＲ７
が水酸基であり、Ｒ４がグルコース残基（−Ｏ−Ｃ６Ｈ
１１Ｏ５）である化合物） プルニン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、
Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ４およびＲ７が水
酸基であり、Ｒ２がグルコース残基（−Ｏ−Ｃ ６Ｈ１１
Ｏ５）である化合物） サクラニン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ７が水酸基
であり、Ｒ２がメトキシ基であり、Ｒ４がグルコース残
基（−Ｏ−Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）である化合物） サクラネチン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
５、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ４およびＲ７
が水酸基であり、Ｒ２がメトキシ基である化合物） ヘスペリジン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
５およびＲ８が水素原子であり、Ｒ４およびＲ６が水酸
基であり、Ｒ２がグルコース−ラムノース残基（−Ｏ−
Ｃ１２Ｈ２１Ｏ９）であり、Ｒ７がメトキシ基である化
合物） ヘスペレチン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
５およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６
が水酸基であり、Ｒ７がメトキシ基である化合物） エリオジクチオール（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ
３、Ｒ５およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ
６およびＲ７が水酸基である化合物） マットイシノール（一般式（Ｉ）において、Ｒ５、Ｒ６
およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２およびＲ４が水酸基
であり、Ｒ１およびＲ３がメチル基であり、Ｒ ７がメト
キシ基である化合物）
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２お
よびＲ４が水酸基である化合物） ナリンギン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ４およびＲ
７が水酸基であり、Ｒ２がグルコース−ラムノース残基
（−Ｏ−Ｃ１２Ｈ２１Ｏ９）である化合物） ナリンゲニン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
５、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およ
びＲ７が水酸基である化合物） サリプルピン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
５、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２およびＲ７
が水酸基であり、Ｒ４がグルコース残基（−Ｏ−Ｃ６Ｈ
１１Ｏ５）である化合物） プルニン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、
Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ４およびＲ７が水
酸基であり、Ｒ２がグルコース残基（−Ｏ−Ｃ ６Ｈ１１
Ｏ５）である化合物） サクラニン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ７が水酸基
であり、Ｒ２がメトキシ基であり、Ｒ４がグルコース残
基（−Ｏ−Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）である化合物） サクラネチン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
５、Ｒ６およびＲ８が水素原子であり、Ｒ４およびＲ７
が水酸基であり、Ｒ２がメトキシ基である化合物） ヘスペリジン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
５およびＲ８が水素原子であり、Ｒ４およびＲ６が水酸
基であり、Ｒ２がグルコース−ラムノース残基（−Ｏ−
Ｃ１２Ｈ２１Ｏ９）であり、Ｒ７がメトキシ基である化
合物） ヘスペレチン（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
５およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６
が水酸基であり、Ｒ７がメトキシ基である化合物） エリオジクチオール（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ
３、Ｒ５およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ
６およびＲ７が水酸基である化合物） マットイシノール（一般式（Ｉ）において、Ｒ５、Ｒ６
およびＲ８が水素原子であり、Ｒ２およびＲ４が水酸基
であり、Ｒ１およびＲ３がメチル基であり、Ｒ ７がメト
キシ基である化合物）
【００３０】本発明のＭＭＰｓ阻害剤の有効成分として
は、これらのフラバノン誘導体の中から、１種の化合物
を選択してもよいし、２種以上の化合物を選択してもよ
い。
は、これらのフラバノン誘導体の中から、１種の化合物
を選択してもよいし、２種以上の化合物を選択してもよ
い。
【００３１】本発明において、「フラボノリグナン類」
とは、２−フェニルクロマノン骨格にコニフェリルアル
コールが種々の酸化結合したもの（すなわちフラボノリ
グナン（化学式Ｃ２５Ｈ２２Ｏ１０））またはその誘導
体を意味する。
とは、２−フェニルクロマノン骨格にコニフェリルアル
コールが種々の酸化結合したもの（すなわちフラボノリ
グナン（化学式Ｃ２５Ｈ２２Ｏ１０））またはその誘導
体を意味する。
【００３２】本発明のＭＭＰｓ阻害剤の有効成分として
使用するフラボノリグナン類は、ＭＭＰｓ活性阻害作用
を有する限り特に限定されないが、好ましいものとし
て、一般式（ＩＩ）：
使用するフラボノリグナン類は、ＭＭＰｓ活性阻害作用
を有する限り特に限定されないが、好ましいものとし
て、一般式（ＩＩ）：
【化９】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は各々独立して水素原子または
アルキル基を表し、Ｒ２およびＲ４は各々独立して水酸
基、アルコキシ基または糖残基を表し、Ｒ５は水素原
子、水酸基、アルコキシ基または糖残基を表し、Ｒ９は
次式（ａ）：
アルキル基を表し、Ｒ２およびＲ４は各々独立して水酸
基、アルコキシ基または糖残基を表し、Ｒ５は水素原
子、水酸基、アルコキシ基または糖残基を表し、Ｒ９は
次式（ａ）：
【化１０】 で表される基、次式（ｂ）：
【化１１】 で表される基、次式（ｃ）：
【化１２】 で表される基、または次式（ｄ）：
【化１３】 で表される基を表す。］で表される化合物を例示するこ
とができる。
とができる。
【００３３】一般式（ＩＩ）において、Ｒ１またはＲ３
で表されるアルキル基、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
またはＲ８で表されるアルコキシ基または糖残基は、一
般式（Ｉ）におけるものと同義であり、その具体例とし
ては前記と同様のものが挙げられる。
で表されるアルキル基、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
またはＲ８で表されるアルコキシ基または糖残基は、一
般式（Ｉ）におけるものと同義であり、その具体例とし
ては前記と同様のものが挙げられる。
【００３４】一般式（ＩＩ）で表されるフラボノリグナ
ン類の具体例としては、以下に示すフラボノリグナンが
挙げられる。
ン類の具体例としては、以下に示すフラボノリグナンが
挙げられる。
【００３５】［フラボノリグナン］ シリビン（一般式（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ３が
水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水酸基であ
り、Ｒ９が前記式（ａ）で表される基である化合物） イソシリビン（一般式（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ
３が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水酸基で
あり、Ｒ９が前記式（ｂ）で表される基である化合物） シリクリスチン（一般式（ＩＩ）において、Ｒ１および
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水酸基
であり、Ｒ９が前記式（ｃ）で表される基である化合
物） シリジアニン（一般式（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ
３が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水酸基で
あり、Ｒ９が前記式（ｄ）で表される基である化合物）
水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水酸基であ
り、Ｒ９が前記式（ａ）で表される基である化合物） イソシリビン（一般式（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ
３が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水酸基で
あり、Ｒ９が前記式（ｂ）で表される基である化合物） シリクリスチン（一般式（ＩＩ）において、Ｒ１および
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水酸基
であり、Ｒ９が前記式（ｃ）で表される基である化合
物） シリジアニン（一般式（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ
３が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水酸基で
あり、Ｒ９が前記式（ｄ）で表される基である化合物）
【００３６】本発明のＭＭＰｓ阻害剤の有効成分として
は、これらのフラボノリグナン類の中から、１種の化合
物を選択してもよいし、２種以上の化合物を選択しても
よい。
は、これらのフラボノリグナン類の中から、１種の化合
物を選択してもよいし、２種以上の化合物を選択しても
よい。
【００３７】本発明のＭＭＰｓ阻害剤の有効成分して使
用するフラバノン誘導体またはフラボノリグナン類は、
フラバノン誘導体またはフラボノリグナン類を含有する
植物から抽出することができる。
用するフラバノン誘導体またはフラボノリグナン類は、
フラバノン誘導体またはフラボノリグナン類を含有する
植物から抽出することができる。
【００３８】フラバノン誘導体またはフラボノリグナン
類を含有する植物の具体例としては、伊豆縮砂（Alpini
a japonica）、コノテガシワ（Biota orientalis）、ハ
ゼノキ（Rhus succendanea）、黄柏（Phellodendron am
urense）、ヒノキ（Chamaecyparis obtuse）、藤茶（Am
pelopsis grossedentata）、黄杞（Engelhardtia chrys
olepis）、マリアアザミ（Silybum marianum）などが挙
げられる。
類を含有する植物の具体例としては、伊豆縮砂（Alpini
a japonica）、コノテガシワ（Biota orientalis）、ハ
ゼノキ（Rhus succendanea）、黄柏（Phellodendron am
urense）、ヒノキ（Chamaecyparis obtuse）、藤茶（Am
pelopsis grossedentata）、黄杞（Engelhardtia chrys
olepis）、マリアアザミ（Silybum marianum）などが挙
げられる。
【００３９】例えば、フラバノン誘導体のうち、「アロ
マデンドリン」は、カツラ（Cercidiphyllum japonicu
m）、欧州カラマツ（Larix decidua）、モモ（Prunus p
ersica）などの材に含まれ、「タキシホリン」は、ダグ
ラスファー（Pseudotsuga Douglasii）、カラマツ（Lar
ix leptolepis）、イスノキ（Distylum racemosum）、
ヒザクラ（Prunus Campanulata）などの材に含まれ、
「アンペロプシン」は、Ampelopsis meliaefoliaの葉、
Pinus contoriaの樹皮などに含まれ、「アスチルビン」
は、トリアシショウマ（Astilbe odontophylla）の根茎
などに含まれ、「ピノバンクシン」は、ヒマラヤゴヨウ
（Pinus excelsa）、ストローブマツ（Pinusstrobus）
などのマツ類の心材に含まれ、「エンゲリチン」は、フ
ジバシデ（Engelhardtia formosana）の樹皮などに含ま
れ、「ピノセンブリン」は、チョウセンゴヨウ（Pinus
koraiensis）、ストローブマツ（Pinus strobus）、ヒ
マラヤゴヨウ（Pinus excelsa）などのマツ類の心材な
どに含まれ、「ナリンギン」は、Citrus grandisなどの
ザボン類の花などに含まれ、「ナリンゲニン」は、Citr
us decumanaなどのザボン類の花に含まれ、「サリプル
ピン」は、ヤナギの一種であるpurple willow（Salix p
urpurea）の樹皮などに含まれ、「プルニン」は、ソメ
イヨシノ（Prunus yedoensis）などのサクラの材に含ま
れ、「サクラニン」は、ソメイヨシノ（Prunus yedoens
is）やオオシマザクラの樹皮などに含まれ、「サクラネ
チン」は、ソメイヨシノ（Prunus yedoensis）やオオシ
マザクラの樹皮などに含まれ、「ヘスペリジン」は、ミ
カン、ポンカン、ネーブル、オレンジ、レモンなどの外
果皮に含まれ、「ヘスペレチン」は、ミカン、ポンカン
などのミカン属Citrusの外果皮に含まれ、「エリオジク
チオール」は、ハギ（Lespedeza bicolor）、マルバハ
ギ（Lespedeza cyrtobotrya）の葉などに含まれ、「マ
ットイシノール」は、シダ類イヌガンソウ（Matteuccia
orientalis）の葉柄などに含まれる。
マデンドリン」は、カツラ（Cercidiphyllum japonicu
m）、欧州カラマツ（Larix decidua）、モモ（Prunus p
ersica）などの材に含まれ、「タキシホリン」は、ダグ
ラスファー（Pseudotsuga Douglasii）、カラマツ（Lar
ix leptolepis）、イスノキ（Distylum racemosum）、
ヒザクラ（Prunus Campanulata）などの材に含まれ、
「アンペロプシン」は、Ampelopsis meliaefoliaの葉、
Pinus contoriaの樹皮などに含まれ、「アスチルビン」
は、トリアシショウマ（Astilbe odontophylla）の根茎
などに含まれ、「ピノバンクシン」は、ヒマラヤゴヨウ
（Pinus excelsa）、ストローブマツ（Pinusstrobus）
などのマツ類の心材に含まれ、「エンゲリチン」は、フ
ジバシデ（Engelhardtia formosana）の樹皮などに含ま
れ、「ピノセンブリン」は、チョウセンゴヨウ（Pinus
koraiensis）、ストローブマツ（Pinus strobus）、ヒ
マラヤゴヨウ（Pinus excelsa）などのマツ類の心材な
どに含まれ、「ナリンギン」は、Citrus grandisなどの
ザボン類の花などに含まれ、「ナリンゲニン」は、Citr
us decumanaなどのザボン類の花に含まれ、「サリプル
ピン」は、ヤナギの一種であるpurple willow（Salix p
urpurea）の樹皮などに含まれ、「プルニン」は、ソメ
イヨシノ（Prunus yedoensis）などのサクラの材に含ま
れ、「サクラニン」は、ソメイヨシノ（Prunus yedoens
is）やオオシマザクラの樹皮などに含まれ、「サクラネ
チン」は、ソメイヨシノ（Prunus yedoensis）やオオシ
マザクラの樹皮などに含まれ、「ヘスペリジン」は、ミ
カン、ポンカン、ネーブル、オレンジ、レモンなどの外
果皮に含まれ、「ヘスペレチン」は、ミカン、ポンカン
などのミカン属Citrusの外果皮に含まれ、「エリオジク
チオール」は、ハギ（Lespedeza bicolor）、マルバハ
ギ（Lespedeza cyrtobotrya）の葉などに含まれ、「マ
ットイシノール」は、シダ類イヌガンソウ（Matteuccia
orientalis）の葉柄などに含まれる。
【００４０】また、例えば、フラボノリグナン類のう
ち、「シリビン」、「イソシリビン」、「シリジアニ
ン」および「シリクリスチン」は、キク科のオオヒレア
ザミ（Silybum marianum）の種子などに含まれる。
ち、「シリビン」、「イソシリビン」、「シリジアニ
ン」および「シリクリスチン」は、キク科のオオヒレア
ザミ（Silybum marianum）の種子などに含まれる。
【００４１】フラバノン誘導体またはフラボノリグナン
類を含有する植物からのフラバノン誘導体またはフラボ
ノリグナン類の抽出は、抽出溶媒として、例えば極性溶
媒を使用して行なうことができる。好適な極性溶媒の具
体例としては、水（好ましくは精製水）、低級脂肪族ア
ルコール、含水の低級脂肪族アルコールなどを例示で
き、これらを単独で、又はこれらの２種類以上の混合物
として使用することができる。好適な低級脂肪族アルコ
ールの具体例としては、メタノール、エタノール、プロ
パノール、１,３−ブチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコールなどを例示することができる。
類を含有する植物からのフラバノン誘導体またはフラボ
ノリグナン類の抽出は、抽出溶媒として、例えば極性溶
媒を使用して行なうことができる。好適な極性溶媒の具
体例としては、水（好ましくは精製水）、低級脂肪族ア
ルコール、含水の低級脂肪族アルコールなどを例示で
き、これらを単独で、又はこれらの２種類以上の混合物
として使用することができる。好適な低級脂肪族アルコ
ールの具体例としては、メタノール、エタノール、プロ
パノール、１,３−ブチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコールなどを例示することができる。
【００４２】抽出処理は、植物に含まれるフラバノン誘
導体またはフラボノリグナン類を抽出溶媒に溶出させ得
る限り特に限定されず、常法に従って行なうことができ
る。この際、抽出温度、抽出時間などの抽出条件は、フ
ラバノン誘導体またはフラボノリグナン類の安定性を考
慮して、当業者が適宜設定することができる。
導体またはフラボノリグナン類を抽出溶媒に溶出させ得
る限り特に限定されず、常法に従って行なうことができ
る。この際、抽出温度、抽出時間などの抽出条件は、フ
ラバノン誘導体またはフラボノリグナン類の安定性を考
慮して、当業者が適宜設定することができる。
【００４３】フラバノン誘導体またはフラボノリグナン
類を含有する抽出液は、そのまま本発明のＭＭＰｓ阻害
剤の有効成分とすることができるが、該抽出液の希釈液
もしくは濃縮液、該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、
またはこれらの粗精製物もしくは精製物を本発明のＭＭ
Ｐｓ阻害剤の有効成分とすることもできる。本発明のＭ
ＭＰｓ阻害剤の有効成分としては、分画、Kasaiらの方
法（Kasai, R.et al.：Chem.Pharm.Bull.36:4167-4170
(1988)）などによって精製したフラバノン誘導体または
フラボノリグナン類を使用することが好ましい。Kasai
らの方法によれば、植物からフラバノン誘導体またはフ
ラボノリグナン類を抽出した後、脱脂処理（エーテル抽
出による脂溶性成分の除去）、多孔性樹脂による処理
（主として化合物の極性による分離）、再結晶（溶媒に
対する溶解度による分離）、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによる処理（分離）、ＨＰＬＣ（高速液体ク
ロマトグラフィー）による処理（精製）を順次行なうこ
とにより、植物から抽出したフラバノン誘導体またはフ
ラボノリグナン類を精製することができる。
類を含有する抽出液は、そのまま本発明のＭＭＰｓ阻害
剤の有効成分とすることができるが、該抽出液の希釈液
もしくは濃縮液、該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、
またはこれらの粗精製物もしくは精製物を本発明のＭＭ
Ｐｓ阻害剤の有効成分とすることもできる。本発明のＭ
ＭＰｓ阻害剤の有効成分としては、分画、Kasaiらの方
法（Kasai, R.et al.：Chem.Pharm.Bull.36:4167-4170
(1988)）などによって精製したフラバノン誘導体または
フラボノリグナン類を使用することが好ましい。Kasai
らの方法によれば、植物からフラバノン誘導体またはフ
ラボノリグナン類を抽出した後、脱脂処理（エーテル抽
出による脂溶性成分の除去）、多孔性樹脂による処理
（主として化合物の極性による分離）、再結晶（溶媒に
対する溶解度による分離）、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによる処理（分離）、ＨＰＬＣ（高速液体ク
ロマトグラフィー）による処理（精製）を順次行なうこ
とにより、植物から抽出したフラバノン誘導体またはフ
ラボノリグナン類を精製することができる。
【００４４】本発明のＭＭＰｓ阻害剤の有効成分として
は、常法に従って化学合成したフラバノン誘導体または
フラボノリグナン類を使用してもよいし、これらの化合
物を成分として含む生薬エキスを使用してもよい。ま
た、本発明のＭＭＰｓ阻害剤の有効成分としては、フラ
ボノリグナン類としてシリマリンを使用してもよい。な
お、シリマリン（「シリマリンエキス」とも呼ばれ
る。）は、キク科のオオヒレアザミ（Silibum marianu
m）の種子から抽出されたエキスであり、シリビン、イ
ソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンなどのフラ
ボノリグナン類が含まれている。
は、常法に従って化学合成したフラバノン誘導体または
フラボノリグナン類を使用してもよいし、これらの化合
物を成分として含む生薬エキスを使用してもよい。ま
た、本発明のＭＭＰｓ阻害剤の有効成分としては、フラ
ボノリグナン類としてシリマリンを使用してもよい。な
お、シリマリン（「シリマリンエキス」とも呼ばれ
る。）は、キク科のオオヒレアザミ（Silibum marianu
m）の種子から抽出されたエキスであり、シリビン、イ
ソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンなどのフラ
ボノリグナン類が含まれている。
【００４５】本発明のＭＭＰｓ阻害剤は、フラバノン誘
導体および／またはフラボノリグナン類そのものであっ
てもよいが、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と
共に製剤化することが好ましい。製剤化の際には、結合
剤、吸収促進剤、滑沢剤、乳化剤、界面活性剤、酸化防
止剤、防腐剤、着色剤、香料、甘味料などを添加するこ
とができる。製剤中の有効成分の割合は、ＭＭＰｓ活性
を阻害し得る範囲内で適宜決定し得るが、好ましくは
０．１〜１０重量％であり、さらに好ましくは０．５〜
１．０重量％である。剤形としては、顆粒剤、細粒剤、
錠剤、カプセル剤、丸剤、軟膏、ゲル、ペースト、クリ
ーム、噴霧剤、溶液剤、懸濁液剤などが挙げられる。
導体および／またはフラボノリグナン類そのものであっ
てもよいが、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と
共に製剤化することが好ましい。製剤化の際には、結合
剤、吸収促進剤、滑沢剤、乳化剤、界面活性剤、酸化防
止剤、防腐剤、着色剤、香料、甘味料などを添加するこ
とができる。製剤中の有効成分の割合は、ＭＭＰｓ活性
を阻害し得る範囲内で適宜決定し得るが、好ましくは
０．１〜１０重量％であり、さらに好ましくは０．５〜
１．０重量％である。剤形としては、顆粒剤、細粒剤、
錠剤、カプセル剤、丸剤、軟膏、ゲル、ペースト、クリ
ーム、噴霧剤、溶液剤、懸濁液剤などが挙げられる。
【００４６】本発明のＭＭＰｓ阻害剤の投与経路として
は、経口投与の他、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投
与、関節・膣などの非経口投与など、種々の投与経路が
挙げられる。本発明のＭＭＰｓ阻害剤の投与量は、有効
成分であるフラバノン誘導体またはフラボノリグナン類
の量に換算して、通常一日あたり０．１〜５００ｍｇ／
ｋｇ（体重）、好ましくは０．５〜２００ｍｇ／ｋｇ
（体重）である。１日量を１回から数回程度投与するこ
とができるが、投与量および投与頻度は、年齢、性別、
個人差、病状、投与経路などに応じて適宜変更すること
ができる。
は、経口投与の他、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投
与、関節・膣などの非経口投与など、種々の投与経路が
挙げられる。本発明のＭＭＰｓ阻害剤の投与量は、有効
成分であるフラバノン誘導体またはフラボノリグナン類
の量に換算して、通常一日あたり０．１〜５００ｍｇ／
ｋｇ（体重）、好ましくは０．５〜２００ｍｇ／ｋｇ
（体重）である。１日量を１回から数回程度投与するこ
とができるが、投与量および投与頻度は、年齢、性別、
個人差、病状、投与経路などに応じて適宜変更すること
ができる。
【００４７】本発明のＭＭＰｓ阻害剤は、経口投与が可
能なので、例えば、食品に添加し、それを摂取させても
よい。ここで、「食品」とは、栄養素を１種以上含む天
然物および加工品を言い、あらゆる飲食物を含む。本発
明のＭＭＰｓ阻害剤を添加し得る食品の具体例として
は、チョコレート、ビスケット、飴菓子などの菓子類、
ジュースなどの清涼飲料、牛乳、ヨーグルトなどの乳酸
飲料などが挙げられる。
能なので、例えば、食品に添加し、それを摂取させても
よい。ここで、「食品」とは、栄養素を１種以上含む天
然物および加工品を言い、あらゆる飲食物を含む。本発
明のＭＭＰｓ阻害剤を添加し得る食品の具体例として
は、チョコレート、ビスケット、飴菓子などの菓子類、
ジュースなどの清涼飲料、牛乳、ヨーグルトなどの乳酸
飲料などが挙げられる。
【００４８】本発明のＭＭＰｓ阻害剤は、ＭＭＰｓの活
性を阻害することができる。本発明のＭＭＰｓ阻害剤が
活性を阻害し得るマトリックスメタロプロテアーゼの種
類は特に限定されないが、本発明のＭＭＰｓ阻害剤は特
にＭＭＰ−７に対して優れた阻害作用を有している。
性を阻害することができる。本発明のＭＭＰｓ阻害剤が
活性を阻害し得るマトリックスメタロプロテアーゼの種
類は特に限定されないが、本発明のＭＭＰｓ阻害剤は特
にＭＭＰ−７に対して優れた阻害作用を有している。
【００４９】生体内におけるＭＭＰｓ活性の上昇（例え
ばＭＭＰｓ活性調節不能によるＭＭＰｓ活性の上昇）は
種々の疾患に関与しているので、本発明のＭＭＰｓ阻害
剤はＭＭＰｓ活性の上昇に起因する種々の疾患の予防剤
および／または治療剤として有用であると考えられる。
ばＭＭＰｓ活性調節不能によるＭＭＰｓ活性の上昇）は
種々の疾患に関与しているので、本発明のＭＭＰｓ阻害
剤はＭＭＰｓ活性の上昇に起因する種々の疾患の予防剤
および／または治療剤として有用であると考えられる。
【００５０】すなわち、ＭＭＰｓ活性が上昇すると、Ｅ
ＣＭの分解が亢進し、これが、動脈硬化、関節炎（例え
ば、慢性関節リウマチ、変形性関節症）、歯周疾患、異
所性脈管形成、組織の潰瘍形成（例えば、角膜潰瘍、胃
潰瘍、表皮性潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症、人工
関節置換術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血管再閉
塞、血管再狭窄、ＨＩＶ感染、糖尿病合併症などの難治
性疾患の治癒を遅延させている主要な原因の一つとなっ
ている。特に、ＭＭＰ−７は、上皮性のがん細胞である
大腸がんや胃がんで特異的に発現が亢進していることが
報告されており(Mori, M. et al.: Cancer, 75: 1516-1
519, 1995; Kataoka, H.: Oncol. Res. 9:101-109, 199
7)、がんの組織浸潤・転移に関与していると考えられ
る。したがって、本発明のＭＭＰｓ阻害剤によれば、Ｍ
ＭＰｓ活性を阻害することにより、ＭＭＰｓ活性の上昇
に起因する上記疾患を予防および／または治療すること
ができると考えられる。
ＣＭの分解が亢進し、これが、動脈硬化、関節炎（例え
ば、慢性関節リウマチ、変形性関節症）、歯周疾患、異
所性脈管形成、組織の潰瘍形成（例えば、角膜潰瘍、胃
潰瘍、表皮性潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症、人工
関節置換術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血管再閉
塞、血管再狭窄、ＨＩＶ感染、糖尿病合併症などの難治
性疾患の治癒を遅延させている主要な原因の一つとなっ
ている。特に、ＭＭＰ−７は、上皮性のがん細胞である
大腸がんや胃がんで特異的に発現が亢進していることが
報告されており(Mori, M. et al.: Cancer, 75: 1516-1
519, 1995; Kataoka, H.: Oncol. Res. 9:101-109, 199
7)、がんの組織浸潤・転移に関与していると考えられ
る。したがって、本発明のＭＭＰｓ阻害剤によれば、Ｍ
ＭＰｓ活性を阻害することにより、ＭＭＰｓ活性の上昇
に起因する上記疾患を予防および／または治療すること
ができると考えられる。
【００５１】特に、本発明のＭＭＰｓ阻害剤はＭＭＰ−
７に対して優れた阻害作用を有しているので、ＭＭＰ−
７活性を阻害することにより、ＭＭＰ−７が関与するが
んの組織浸潤・転移を抑制することが期待され、抗腫瘍
転移薬として有用であると考えられる。
７に対して優れた阻害作用を有しているので、ＭＭＰ−
７活性を阻害することにより、ＭＭＰ−７が関与するが
んの組織浸潤・転移を抑制することが期待され、抗腫瘍
転移薬として有用であると考えられる。
【００５２】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
るが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
【００５３】〔実施例１〕 （１）ＭＭＰ−７の調製 マトリライシン（ＭＭＰ−７）のｃＤＮＡ（Nagase,
H.: Biol. Chem., 378：151-160, 1997；Sato, H. et a
l.: Nature, 370: 61-65, 1994；Crit. Rev. Oral. Bio
l. Med., 4：197-250, 1993）を、発現ベクターｐＴＨ
−７２に導入し、Ｃ末端にヒスチジン６残基を持つ組換
え潜在型酵素（ＰｒｏＭＭＰ）を、大腸菌大量発現系を
用い発現させた後、活性化した。なお、発現ベクターｐ
ＴＨ−７２は、タンデムリピートのＴ７プロモーターの
下流に、リボソーム結合部位、翻訳開始コドン、マルチ
クローニング部位、ヘキサヒスチジンタグをコードする
配列、および翻訳終止コドンを含んでいる。
H.: Biol. Chem., 378：151-160, 1997；Sato, H. et a
l.: Nature, 370: 61-65, 1994；Crit. Rev. Oral. Bio
l. Med., 4：197-250, 1993）を、発現ベクターｐＴＨ
−７２に導入し、Ｃ末端にヒスチジン６残基を持つ組換
え潜在型酵素（ＰｒｏＭＭＰ）を、大腸菌大量発現系を
用い発現させた後、活性化した。なお、発現ベクターｐ
ＴＨ−７２は、タンデムリピートのＴ７プロモーターの
下流に、リボソーム結合部位、翻訳開始コドン、マルチ
クローニング部位、ヘキサヒスチジンタグをコードする
配列、および翻訳終止コドンを含んでいる。
【００５４】ヒトＭＭＰ−７は、Ｉｔｏｈらの方法（It
oh, M. et al.: J. Biolchem., 119: 667-673, 1996）
に従って発現させた。また、ヒト組換えＭＭＰｓの発
現、精製、および巻き戻し（リフォールディング；refo
lding）は、公知の方法（西村義文、大野茂雄 監修：
タンパク実験プロトコール、細胞工学別冊 実験プロ
トコールシリーズ２ 構造解析編、1997）に準じて行な
った。
oh, M. et al.: J. Biolchem., 119: 667-673, 1996）
に従って発現させた。また、ヒト組換えＭＭＰｓの発
現、精製、および巻き戻し（リフォールディング；refo
lding）は、公知の方法（西村義文、大野茂雄 監修：
タンパク実験プロトコール、細胞工学別冊 実験プロ
トコールシリーズ２ 構造解析編、1997）に準じて行な
った。
【００５５】すなわち、マトリライシン（ＭＭＰ−７）
のｃＤＮＡを含む発現ベクター(ｐＴＨ−ＭＭＰ−７)
を、大腸菌Ｂｌ３２（ＤＥ３）株にトランスフェクト
し、ＩＰＴＧで発現誘導した。発現タンパクは、Ｎｉ−
ＮＴＡ樹脂（QIAGEN INC.,USA）を用いてアフィニティ
ー精製後、リフォールディングを行ない、トリプシンと
３７℃、５分間反応後、ＤＩＦＰ（diisopropylphospho
fluoridate）とトリプシン阻害剤（Tris-HCl50mM, NaCl
150mM, CaCl2 10mM, NaN3 0.02%, Brij35 0.05%）
を加えることにより活性型へ移行させた。これを酵素標
本とし、蛍光性ペプチド基質（MOCAc/DNP peptide）切
断活性反応を行ない、蛍光マイクロプレートリーダー
（励起波長：340nm、蛍光波長：400nm）による蛍光強度
を測定し、これを酵素活性の指標とした。
のｃＤＮＡを含む発現ベクター(ｐＴＨ−ＭＭＰ−７)
を、大腸菌Ｂｌ３２（ＤＥ３）株にトランスフェクト
し、ＩＰＴＧで発現誘導した。発現タンパクは、Ｎｉ−
ＮＴＡ樹脂（QIAGEN INC.,USA）を用いてアフィニティ
ー精製後、リフォールディングを行ない、トリプシンと
３７℃、５分間反応後、ＤＩＦＰ（diisopropylphospho
fluoridate）とトリプシン阻害剤（Tris-HCl50mM, NaCl
150mM, CaCl2 10mM, NaN3 0.02%, Brij35 0.05%）
を加えることにより活性型へ移行させた。これを酵素標
本とし、蛍光性ペプチド基質（MOCAc/DNP peptide）切
断活性反応を行ない、蛍光マイクロプレートリーダー
（励起波長：340nm、蛍光波長：400nm）による蛍光強度
を測定し、これを酵素活性の指標とした。
【００５６】（２）フラバノン誘導体またはフラボノリ
グナン類のＭＭＰｓ阻害活性の測定 フラバノン誘導体としては、タキシホリン（化合物
１）、アスチルビン（化合物２）、アンペロプシン（化
合物３）を使用し、フラボノリグナン類として、シリク
リスチン（化合物４）、シリジアニン（化合物５）、シ
リビン（化合物６）を使用した。なお、フラバノン誘導
体として使用した化合物１〜３の構造を図１に、フラボ
ノリグナンとして使用した化合物４〜６の構造を図２示
す。
グナン類のＭＭＰｓ阻害活性の測定 フラバノン誘導体としては、タキシホリン（化合物
１）、アスチルビン（化合物２）、アンペロプシン（化
合物３）を使用し、フラボノリグナン類として、シリク
リスチン（化合物４）、シリジアニン（化合物５）、シ
リビン（化合物６）を使用した。なお、フラバノン誘導
体として使用した化合物１〜３の構造を図１に、フラボ
ノリグナンとして使用した化合物４〜６の構造を図２示
す。
【００５７】フラバノン誘導体またはフラボノリグナン
類は、0.05％エタノールに溶解させて0.1mg/mLとした
後、水で、0.075mg/mL、0.05mg/mL、0.025mg/mL、0.01m
g/mLに希釈した。ＭＭＰ−７阻害活性の測定は、活性型
ＭＭＰ−７ 40μL、フラバノン類またはフラボノリグナ
ン類 30μL、アッセイバッファー20μL（Tris-HCl (pH
7.5)、500mM、NaCl 1．5M、CaCl2 100mM、ZnSO4 500
μM、NaN3 30mM、Brij35 0.05%）を、３７℃で１５分
間プレインキュベーションした後、MOCAc/DNP peptide
120μL(4.16μM)を添加し、３７℃で１５分毎に観察し
ながら、２時間反応させ、蛍光マイクロプレートリーダ
ー（励起波長：340nm、蛍光波長：400nm）による蛍光強
度を測定することにより行なった。２時間後の５０％酵
素阻害濃度（ＩＣ５０）（mg/ml）を表１に示す。
類は、0.05％エタノールに溶解させて0.1mg/mLとした
後、水で、0.075mg/mL、0.05mg/mL、0.025mg/mL、0.01m
g/mLに希釈した。ＭＭＰ−７阻害活性の測定は、活性型
ＭＭＰ−７ 40μL、フラバノン類またはフラボノリグナ
ン類 30μL、アッセイバッファー20μL（Tris-HCl (pH
7.5)、500mM、NaCl 1．5M、CaCl2 100mM、ZnSO4 500
μM、NaN3 30mM、Brij35 0.05%）を、３７℃で１５分
間プレインキュベーションした後、MOCAc/DNP peptide
120μL(4.16μM)を添加し、３７℃で１５分毎に観察し
ながら、２時間反応させ、蛍光マイクロプレートリーダ
ー（励起波長：340nm、蛍光波長：400nm）による蛍光強
度を測定することにより行なった。２時間後の５０％酵
素阻害濃度（ＩＣ５０）（mg/ml）を表１に示す。
【００５８】 ［表１］ 化合物Ｎｏ． 化合物名 ＩＣ ５０ （mg/ml） １ タキシホリン ０．０２９ ２ アスチルビン ０．０２８ ３ アンペロプシン ０．０１１ ４ シリクリスチン ０．０４２ ５ シリジアニン ０．０２６ ６ シリビン ０．０７４
【００５９】表１に示すように、化合物１〜６のフラバ
ノン誘導体またはフラボノリグナン類は濃度依存的にＭ
ＭＰｓ活性阻害作用を示すことが確認された。しかも、
いずれも極めて低濃度で優れたＭＭＰｓ活性阻害作用を
示すことが確認された。
ノン誘導体またはフラボノリグナン類は濃度依存的にＭ
ＭＰｓ活性阻害作用を示すことが確認された。しかも、
いずれも極めて低濃度で優れたＭＭＰｓ活性阻害作用を
示すことが確認された。
【００６０】
【発明の効果】本発明により、フラバノン誘導体および
／またはフラボノリグナン類を有効成分として含有する
ことを特徴とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤（ＭＭＰｓ阻害剤）が提供される。本発明のＭＭＰｓ
阻害剤は、ＭＭＰｓに対して優れた阻害作用を有する。
本発明のＭＭＰｓ阻害剤は、ＭＭＰｓ活性が関与する疾
患、例えば、動脈硬化症、関節炎（例えば、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節症）、歯周疾患、異所性脈管形成、
腫瘍性浸潤、腫瘍性転移、組織の腫瘍形成（例えば、角
膜腫瘍、胃潰瘍、表皮潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗鬆
症、人工関節置換術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血
管再閉塞、血管再狭窄、ＨＩＶ感染、糖尿病合併症など
の治療剤および／または予防剤として有用である。
／またはフラボノリグナン類を有効成分として含有する
ことを特徴とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤（ＭＭＰｓ阻害剤）が提供される。本発明のＭＭＰｓ
阻害剤は、ＭＭＰｓに対して優れた阻害作用を有する。
本発明のＭＭＰｓ阻害剤は、ＭＭＰｓ活性が関与する疾
患、例えば、動脈硬化症、関節炎（例えば、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節症）、歯周疾患、異所性脈管形成、
腫瘍性浸潤、腫瘍性転移、組織の腫瘍形成（例えば、角
膜腫瘍、胃潰瘍、表皮潰瘍）、骨疾患（例えば、骨粗鬆
症、人工関節置換術後の弛みなどの骨吸収性疾患）、血
管再閉塞、血管再狭窄、ＨＩＶ感染、糖尿病合併症など
の治療剤および／または予防剤として有用である。
【図１】実施例で使用したフラバノン誘導体（タキシホ
リン（化合物１）、アスチルビン（化合物２）、アンペ
ロプシン（化合物３））の構造を示す図である。
リン（化合物１）、アスチルビン（化合物２）、アンペ
ロプシン（化合物３））の構造を示す図である。
【図２】実施例で使用したフラボノリグナン類（シリク
リスチン（化合物４）、シリジアニン（化合物５）、シ
リビン（化合物６））の構造を示す図である。
リスチン（化合物４）、シリジアニン（化合物５）、シ
リビン（化合物６））の構造を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 9/08 9/08 9/10 １０１ 9/10 １０１ 17/02 17/02 19/02 19/02 19/06 19/06 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ０７Ｄ 311/32 Ｃ０７Ｄ 311/32 407/04 407/04 Ｃ０７Ｈ 17/07 Ｃ０７Ｈ 17/07 (72)発明者 水谷 健二 広島県尾道市向東町14703−10 丸善製薬 株式会社内 Ｆターム(参考） 4B018 MD08 MD42 MD48 ME03 ME07 ME08 ME09 MF01 4C057 AA06 AA09 BB02 DD01 KK08 4C062 EE54 4C063 AA01 BB01 CC79 CC82 DD76 DD79 EE01 4C086 AA01 AA02 BA08 BA15 EA11 GA02 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA33 ZA39 ZA45 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35 ZC55
Claims (6)
- 【請求項１】 フラバノン誘導体および／またはフラボ
ノリグナン類を有効成分として含有することを特徴とす
るマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項２】 フラバノン誘導体が、一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は各々独立して水素原子または
アルキル基を表し、Ｒ２およびＲ４は各々独立して水酸
基、アルコキシ基または糖残基を表し、Ｒ５、Ｒ ６、Ｒ
７およびＲ８は各々独立して水素原子、水酸基、アルコ
キシ基または糖残基を表す。］で表される化合物である
ことを特徴とする請求項１記載のマトリックスメタロプ
ロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項３】 フラボノリグナン類が、一般式（Ｉ
Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は各々独立して水素原子または
アルキル基を表し、Ｒ２およびＲ４は各々独立して水酸
基、アルコキシ基または糖残基を表し、Ｒ５は水素原
子、水酸基、アルコキシ基または糖残基を表し、Ｒ９は
次式（ａ）： 【化３】 で表される基、次式（ｂ）： 【化４】 で表される基、次式（ｃ）： 【化５】 で表される基、または次式（ｄ）： 【化６】 で表される基を表す。］で表される化合物であることを
特徴とする請求項１または２記載のマトリックスメタロ
プロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項４】 フラバノン誘導体が、アロマデンドリ
ン、タキシホリン、アンペロプシン、アスチルビン、ピ
ノバンクシン、エンゲリチン、ピノセンブリン、ナリン
ギン、ナリンゲニン、サリプルピン、プルニン、サクラ
ニン、サクラネチン、ヘスペリジン、ヘスペレチン、エ
リオジクチオールおよびマットイシノールからなる群よ
り選択される化合物であって、フラボノリグナン類が、
シリビン、シリクリスチン、シリジアニンおよびイソシ
リビンからなる群より選択される化合物であることを特
徴とする請求項１記載のマトリックスメタロプロテアー
ゼ阻害剤。 - 【請求項５】 マトリックスメタロプロテアーゼ活性の
上昇に起因する疾患の治療剤および／または予防剤であ
る請求項１〜４のいずれかに記載のマトリックスメタロ
プロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項６】 前記疾患が、慢性関節リウマチ、動脈硬
化、変形性関節症、歯周疾患、異所性脈管形成、腫瘍性
浸潤、腫瘍性転移、潰瘍形成、骨疾患、血管再閉塞、血
管再狭窄、ＨＩＶ感染症または糖尿病合併症であること
を特徴とする請求項５記載のマトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害剤。
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|---|---|---|---|
| JP2000368242A JP4813652B2 (ja) | 2000-12-04 | 2000-12-04 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
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|---|---|
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