JP2000356636A - 血液試料用希釈試薬およびｍｃｖ測定方法 - Google Patents
血液試料用希釈試薬およびｍｃｖ測定方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 血液のＭＣＶ値の時間依存性を抑制する。
【解決手段】 採血直後に抗凝固剤で血液試料を処理す
る工程と、所定浸透濃度で所定界面活性剤を含有する試
薬溶液を用いて採血後短くとも７２時間までに抗凝固剤
で処理した血液試料を希釈し、それにより血液試料ＲＢ
Ｃの形態学的変化を起こさせる工程と、粒子分析装置で
血液試料を測定する工程と、を含むＭＣＶ測定方法。試
薬は、ノニオン界面活性剤、浸透圧調整のための塩およ
び水を含み、かつ約１５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸
透圧（π）および６〜８．５のｐＨを有する。界面活性
剤は０．０００５％〜０．５％の濃度で存在し、１０〜
２０の親水／親油バランス（ＨＬＢ）を有する。
る工程と、所定浸透濃度で所定界面活性剤を含有する試
薬溶液を用いて採血後短くとも７２時間までに抗凝固剤
で処理した血液試料を希釈し、それにより血液試料ＲＢ
Ｃの形態学的変化を起こさせる工程と、粒子分析装置で
血液試料を測定する工程と、を含むＭＣＶ測定方法。試
薬は、ノニオン界面活性剤、浸透圧調整のための塩およ
び水を含み、かつ約１５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸
透圧（π）および６〜８．５のｐＨを有する。界面活性
剤は０．０００５％〜０．５％の濃度で存在し、１０〜
２０の親水／親油バランス（ＨＬＢ）を有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血液試料中の平均
赤血球容積（ＭＣＶ、Ｍｅａｕ Ｃｏｒｐｕｓｃｕｌａ
ｒ Ｖｏｌｕｍｅ）の測定に関する。なかでも、本発明
は、粒子分析装置を用いたＭＣＶ測定のための試薬と、
測定における試薬の使用方法とに関する。
赤血球容積（ＭＣＶ、Ｍｅａｕ Ｃｏｒｐｕｓｃｕｌａ
ｒ Ｖｏｌｕｍｅ）の測定に関する。なかでも、本発明
は、粒子分析装置を用いたＭＣＶ測定のための試薬と、
測定における試薬の使用方法とに関する。
【０００２】
【従来の技術】自動血液分析装置は、臨床検査の領域で
目下広範に用いられている。これら血液分析装置は、血
液構成成分の迅速な分析を行うように設計されており、
医療診断上の患者のスクリーニングのために用いられ
る。このような分析装置は、赤血球（ＲＢＣ）数、白血
球（ＷＢＣ）数、白血球分類、ヘモグロビン濃度（Ｈ
ｂ）、ヘマトクリット（Ｈｔ）および血小板（ＰＬＴ）
数のような項目を含む、全血球算定（ＣＢＣ）という多
面的測定を実行する。
目下広範に用いられている。これら血液分析装置は、血
液構成成分の迅速な分析を行うように設計されており、
医療診断上の患者のスクリーニングのために用いられ
る。このような分析装置は、赤血球（ＲＢＣ）数、白血
球（ＷＢＣ）数、白血球分類、ヘモグロビン濃度（Ｈ
ｂ）、ヘマトクリット（Ｈｔ）および血小板（ＰＬＴ）
数のような項目を含む、全血球算定（ＣＢＣ）という多
面的測定を実行する。
【０００３】ＭＣＶは、これらの血球計数から算出する
ことにより得られる、生体項目のうちの１つである。Ｍ
ＣＶは、ヘマトクリット値をＲＢＣ数で割った値、即ち
Ｈｔ／ＲＢＣ値として得られ、ヘマトクリット値は全血
の単位容積中の赤血球のパーセンテージである。したが
って、ＭＣＶは、赤血球の平均容積であり、ｆＬ、フェ
ムトリットルまたは１０-15Ｌの単位を用いて示され
る。
ことにより得られる、生体項目のうちの１つである。Ｍ
ＣＶは、ヘマトクリット値をＲＢＣ数で割った値、即ち
Ｈｔ／ＲＢＣ値として得られ、ヘマトクリット値は全血
の単位容積中の赤血球のパーセンテージである。したが
って、ＭＣＶは、赤血球の平均容積であり、ｆＬ、フェ
ムトリットルまたは１０-15Ｌの単位を用いて示され
る。
【０００４】前記血液分析装置にはフローサイトメトリ
ーが用いられる。フローサイトメトリーは、希釈血液試
料を、極めて細いノズルから高速でフローセル中に流し
込む。ノズルからの試料流は、シース液の円筒形流によ
り取り囲まれる（層流）。層流を狭めることにより、試
料流は、実質的に細胞が線状に連なるように集束され
る。したがって、細胞は、層流により制御されながら試
料流中を流れることになる。この試料流をレーザ光線で
照射することにより光学的に、あるいは、この試料流の
抵抗または導電率を測定することにより電気的に、細胞
が検出される。
ーが用いられる。フローサイトメトリーは、希釈血液試
料を、極めて細いノズルから高速でフローセル中に流し
込む。ノズルからの試料流は、シース液の円筒形流によ
り取り囲まれる（層流）。層流を狭めることにより、試
料流は、実質的に細胞が線状に連なるように集束され
る。したがって、細胞は、層流により制御されながら試
料流中を流れることになる。この試料流をレーザ光線で
照射することにより光学的に、あるいは、この試料流の
抵抗または導電率を測定することにより電気的に、細胞
が検出される。
【０００５】前記のようなフローサイトメトリーを用い
た血液分析装置で測定するための全血試料を調製するた
めには、試料は一般に抗凝固剤、例えばＥＤＴＡ塩で処
理され、生理学的に等張な希釈液で希釈する必要があ
る。全血を希釈するための希釈液としては、一般的に、
「生理食塩水」、「Ｒｉｎｇｅｒ液」、「Ｒｏｃｋｅ
液」および「Ｔｙｒｏｄｅ液」などが存在する。前述の
ような血液分析装置で測定を行う場合、これらの希釈液
を用いることができるが、通常は個々の分析装置用に最
適化された希釈液が使用されている。
た血液分析装置で測定するための全血試料を調製するた
めには、試料は一般に抗凝固剤、例えばＥＤＴＡ塩で処
理され、生理学的に等張な希釈液で希釈する必要があ
る。全血を希釈するための希釈液としては、一般的に、
「生理食塩水」、「Ｒｉｎｇｅｒ液」、「Ｒｏｃｋｅ
液」および「Ｔｙｒｏｄｅ液」などが存在する。前述の
ような血液分析装置で測定を行う場合、これらの希釈液
を用いることができるが、通常は個々の分析装置用に最
適化された希釈液が使用されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ＭＣＶ測定用の全血試
料を調製する場合の現在の技術に伴う基本的問題は、実
際のＭＣＶが採血後の時間経過に伴って変化することで
ある。臨床的診断に必要且つ重要なＭＣＶ値は、採血直
後に得られるもの、即ち、元の血液のＭＣＶに対応する
値である。
料を調製する場合の現在の技術に伴う基本的問題は、実
際のＭＣＶが採血後の時間経過に伴って変化することで
ある。臨床的診断に必要且つ重要なＭＣＶ値は、採血直
後に得られるもの、即ち、元の血液のＭＣＶに対応する
値である。
【０００７】実際には、ＣＢＣの一部としてのＭＣＶ値
は、血液試料の採取後７２時間ほど経過した時点では、
血液試料は単独ではもはや適切なＭＣＶ測定値を生じな
い。なぜなら、血液採取後、試料中のＲＢＣは膨化する
ため、測定されるＭＣＶ値は、採血後の時間の経過に伴
ってもとのＲＢＣ平均容積よりしだいに大きくなる。し
かし、診断には血液採取直後のＭＣＶの値が必要であ
る。
は、血液試料の採取後７２時間ほど経過した時点では、
血液試料は単独ではもはや適切なＭＣＶ測定値を生じな
い。なぜなら、血液採取後、試料中のＲＢＣは膨化する
ため、測定されるＭＣＶ値は、採血後の時間の経過に伴
ってもとのＲＢＣ平均容積よりしだいに大きくなる。し
かし、診断には血液採取直後のＭＣＶの値が必要であ
る。
【０００８】特公平8-33388号公報（1996）、特公平7-8
2010号公報（1995）および特開平8-122327号公報（199
6）には、ノニオン界面活性剤を含有する種々の水溶液
が記載されている。これらの水溶液はいずれも、フロー
サイトメトリーのシース液として、フローセル内の気泡
を排除するために用いられている。さらに、特公平1-33
780号公報（1989）には、ＭＣＶの防腐剤による希釈後
の変化を抑制する目的で、防腐剤の赤血球に及ぼす影響
を中和するために、ノニオン界面活性剤が添加された希
釈液が記載されている。しかし、特公平1-33780号公報
には、血液試料採取後の時間経過による測定ＭＣＶの変
化の抑制方法について、記載がなされていない。
2010号公報（1995）および特開平8-122327号公報（199
6）には、ノニオン界面活性剤を含有する種々の水溶液
が記載されている。これらの水溶液はいずれも、フロー
サイトメトリーのシース液として、フローセル内の気泡
を排除するために用いられている。さらに、特公平1-33
780号公報（1989）には、ＭＣＶの防腐剤による希釈後
の変化を抑制する目的で、防腐剤の赤血球に及ぼす影響
を中和するために、ノニオン界面活性剤が添加された希
釈液が記載されている。しかし、特公平1-33780号公報
には、血液試料採取後の時間経過による測定ＭＣＶの変
化の抑制方法について、記載がなされていない。
【０００９】本発明は、採血後７２時間までに成される
ヘマトクリットおよびＲＢＣ数測定において、血液試料
の元の値とのＭＣＶの一致性を生じさせる手段を提供す
ることを目的とする。
ヘマトクリットおよびＲＢＣ数測定において、血液試料
の元の値とのＭＣＶの一致性を生じさせる手段を提供す
ることを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】前記課題を解決するため
に、本発明は、ＭＣＶ測定のための血液試料希釈用試薬
であって、少なくとも１つのノニオン界面活性剤と、試
薬の浸透圧を約１５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇに調整す
るための物質と、を含む試薬を提供する。この試薬にお
いて、前記ノニオン界面活性剤および浸透圧を調整する
ための前記物質は、血液試料の採取直後のＭＣＶ値と採
血から時間が経過した後に測定されるＭＣＶ値との差
が、診断上許容できる範囲内になるように、選択され
る。
に、本発明は、ＭＣＶ測定のための血液試料希釈用試薬
であって、少なくとも１つのノニオン界面活性剤と、試
薬の浸透圧を約１５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇに調整す
るための物質と、を含む試薬を提供する。この試薬にお
いて、前記ノニオン界面活性剤および浸透圧を調整する
ための前記物質は、血液試料の採取直後のＭＣＶ値と採
血から時間が経過した後に測定されるＭＣＶ値との差
が、診断上許容できる範囲内になるように、選択され
る。
【００１１】また、本発明は、短くとも７２時間は保存
される血液試料のＭＣＶ測定方法であって、 Ａ；抗凝固剤で採取血液試料を処理する工程と、 Ｂ；血液試料の採取直後のＭＣＶ値と採取から時間が経
過した後に測定されるＭＣＶ値との差が、診断上許容で
きる範囲内になるような、血液試料中の赤血球の形態変
化を生じさせるために、抗凝固剤で処理された血液試料
を希釈試薬で希釈する工程と、 Ｃ；ＭＣＶ値を得るために、粒子分析装置で血液試料を
測定する工程と、を含む血液試料のＭＣＶ測定方法を提
供する。
される血液試料のＭＣＶ測定方法であって、 Ａ；抗凝固剤で採取血液試料を処理する工程と、 Ｂ；血液試料の採取直後のＭＣＶ値と採取から時間が経
過した後に測定されるＭＣＶ値との差が、診断上許容で
きる範囲内になるような、血液試料中の赤血球の形態変
化を生じさせるために、抗凝固剤で処理された血液試料
を希釈試薬で希釈する工程と、 Ｃ；ＭＣＶ値を得るために、粒子分析装置で血液試料を
測定する工程と、を含む血液試料のＭＣＶ測定方法を提
供する。
【００１２】
【発明の実施の形態】＜発明の概要＞本発明では、血液
試料が、試料採取から時間が経過してから測定した場合
であっても、試料の元のＭＣＶ値、即ち採取直後のＭＣ
Ｖ値と一致するようなＭＣＶ値を生じさせる。
試料が、試料採取から時間が経過してから測定した場合
であっても、試料の元のＭＣＶ値、即ち採取直後のＭＣ
Ｖ値と一致するようなＭＣＶ値を生じさせる。
【００１３】本発明による試薬は、限定された濃度範囲
内で添加される少量の所定の界面活性剤を含む血液試料
水溶性希釈液である。試薬の浸透圧は、所定の範囲内で
あるよう適切な物質で調整される。本発明のための試薬
は、ノニオン界面活性剤と浸透圧調整用塩または適切な
物質とを含む水溶液であり、浸透圧（π）が約１５０〜
４００ｍＯｓｍ／ｋｇである。
内で添加される少量の所定の界面活性剤を含む血液試料
水溶性希釈液である。試薬の浸透圧は、所定の範囲内で
あるよう適切な物質で調整される。本発明のための試薬
は、ノニオン界面活性剤と浸透圧調整用塩または適切な
物質とを含む水溶液であり、浸透圧（π）が約１５０〜
４００ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【００１４】好ましくは、試薬の浸透圧（π）は約２３
０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇであり、さらに好ましくは、
約２６０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである。本発明の一実
施態様におけるノニオン界面活性剤の例としては、以下
の化１５〜化２１で表される物資の少なくとも１つが挙
げられる。
０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇであり、さらに好ましくは、
約２６０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである。本発明の一実
施態様におけるノニオン界面活性剤の例としては、以下
の化１５〜化２１で表される物資の少なくとも１つが挙
げられる。
【００１５】
【化１５】
【００１６】
【化１６】
【００１７】
【化１７】
【００１８】
【化１８】
【００１９】
【化１９】
【００２０】
【化２０】
【００２１】
【化２１】
【００２２】（式中、Ｒは、それぞれ炭素数１２〜２４
であるアルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖の
うちの１つを示し、そしてｎ、ｎ1＋ｎ2＋ｎ3およびｎ1
＋ｎ2＋ｎ3＋ｎ4＋ｎ5＋ｎ6は５〜７０の整数を示
す）。本発明の好ましい実施態様では、ノニオン界面活
性剤は、それぞれ炭素数１２〜２４のアルキル鎖、アル
ケニル鎖およびアルキニル鎖のうちの少なくとも１つを
含む。
であるアルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖の
うちの１つを示し、そしてｎ、ｎ1＋ｎ2＋ｎ3およびｎ1
＋ｎ2＋ｎ3＋ｎ4＋ｎ5＋ｎ6は５〜７０の整数を示
す）。本発明の好ましい実施態様では、ノニオン界面活
性剤は、それぞれ炭素数１２〜２４のアルキル鎖、アル
ケニル鎖およびアルキニル鎖のうちの少なくとも１つを
含む。
【００２３】ノニオン界面活性剤は、好ましくは、５〜
７０のエチレンオキシドモル添加数を有するポリオキシ
エチレン鎖を含む。具体例としては、以下のノニオン界
面活性剤のいずれかが本発明の一実施態様に用いられ得
る。 ａ）ポリソルベート−８０（ソルビタン＋２０モルＰＥ
Ｇのオレエートエステル）。「クリレット４」（Croda
Co.）。
７０のエチレンオキシドモル添加数を有するポリオキシ
エチレン鎖を含む。具体例としては、以下のノニオン界
面活性剤のいずれかが本発明の一実施態様に用いられ得
る。 ａ）ポリソルベート−８０（ソルビタン＋２０モルＰＥ
Ｇのオレエートエステル）。「クリレット４」（Croda
Co.）。
【００２４】ｂ）ステアレス−２０（ステアリルアルコ
ール＋ＰＥＧ２０）。「ボルポＳ−２０」（Croda C
o.）。 ｃ）ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド（６０モルのＰ
ＥＧを伴うアーモンドモノおよびジグリセリド）。「ク
ロボールＡ−７０」（Croda Co.）。 ｄ）ＰＥＧ−２３オレエート（オレイン酸＋ＰＥＧ２３
エステル）。「クロデットＯ２３」（Croda Co.）。
ール＋ＰＥＧ２０）。「ボルポＳ−２０」（Croda C
o.）。 ｃ）ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド（６０モルのＰ
ＥＧを伴うアーモンドモノおよびジグリセリド）。「ク
ロボールＡ−７０」（Croda Co.）。 ｄ）ＰＥＧ−２３オレエート（オレイン酸＋ＰＥＧ２３
エステル）。「クロデットＯ２３」（Croda Co.）。
【００２５】さらに好ましいノニオン界面活性剤の１つ
は、オレス−２０（ポリオキシエチレン［２０］オレイ
ルエーテル）である。この界面活性剤は、１分子当たり
の平均オキシエチレン単位数が約２０であるポリオキシ
エチレンオレイルエーテル混合物を含有する。前記の物
質に関する名称の由来は、ＣＴＦＡ命名法である。
は、オレス−２０（ポリオキシエチレン［２０］オレイ
ルエーテル）である。この界面活性剤は、１分子当たり
の平均オキシエチレン単位数が約２０であるポリオキシ
エチレンオレイルエーテル混合物を含有する。前記の物
質に関する名称の由来は、ＣＴＦＡ命名法である。
【００２６】本発明の範囲内で、本明細書中に記載した
ようなノニオン界面活性剤の混合物を用いてもよいこと
はもちろんである。他の点で本明細書中に示したパラメ
ーターに合致する場合には、市販のノニオン界面活性剤
を本発明に用いることも構わない。これらの市販のノニ
オン界面活性剤は、よく知られているように、化学的に
純粋物質ではない。しかし、前記のパラメーターが満た
される条件範囲内であれば、関連するノニオン物質およ
び本発明の本質的部分でない物質を、本発明の試薬中に
付随的に添加してもよい。
ようなノニオン界面活性剤の混合物を用いてもよいこと
はもちろんである。他の点で本明細書中に示したパラメ
ーターに合致する場合には、市販のノニオン界面活性剤
を本発明に用いることも構わない。これらの市販のノニ
オン界面活性剤は、よく知られているように、化学的に
純粋物質ではない。しかし、前記のパラメーターが満た
される条件範囲内であれば、関連するノニオン物質およ
び本発明の本質的部分でない物質を、本発明の試薬中に
付随的に添加してもよい。
【００２７】これらの界面活性剤やその混合物は、塩溶
液中で透明であることが重要である。ノニオン界面活性
剤は、水に完全に溶解し、０．１重量％などの低い濃度
で透明溶液を生じる必要がある。試薬中に含入するため
の所定のノニオン界面活性剤の濃度は、溶媒としての塩
溶液の浸透圧および組成に依存する。一般に、ノニオン
界面活性剤は、約０．０００５％〜０．５％の低濃度で
用いられる。好ましい濃度は約０．００１％〜０．１％
であり、さらに好ましくは約０．００５％〜０．０５％
である。
液中で透明であることが重要である。ノニオン界面活性
剤は、水に完全に溶解し、０．１重量％などの低い濃度
で透明溶液を生じる必要がある。試薬中に含入するため
の所定のノニオン界面活性剤の濃度は、溶媒としての塩
溶液の浸透圧および組成に依存する。一般に、ノニオン
界面活性剤は、約０．０００５％〜０．５％の低濃度で
用いられる。好ましい濃度は約０．００１％〜０．１％
であり、さらに好ましくは約０．００５％〜０．０５％
である。
【００２８】本発明によれば、ノニオン界面活性剤は、
血液測定用の血液試料を希釈し安定化するために設計さ
れた塩溶液と共に用いられる。ノニオン界面活性剤は、
好ましくは、１０〜２０の親水／親油バランス（ＨＬ
Ｂ）を有する。本発明の試薬のｐＨは、好ましくは６〜
８．５である。
血液測定用の血液試料を希釈し安定化するために設計さ
れた塩溶液と共に用いられる。ノニオン界面活性剤は、
好ましくは、１０〜２０の親水／親油バランス（ＨＬ
Ｂ）を有する。本発明の試薬のｐＨは、好ましくは６〜
８．５である。
【００２９】本発明により提供される試薬は、そのｐＨ
を安定させるための緩衝剤、浸透圧調整用添加剤、防腐
性物質または酸化防止剤をさらに含有することができ
る。緩衝剤は、特に限定されないが、例えばリン酸塩緩
衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、トリス緩衝剤、イミダゾール緩
衝剤が好まく用いられる。ｐＨ調整用塩は特に限定され
ないが、例えば塩酸か水酸化ナトリウムを用いることが
できる。
を安定させるための緩衝剤、浸透圧調整用添加剤、防腐
性物質または酸化防止剤をさらに含有することができ
る。緩衝剤は、特に限定されないが、例えばリン酸塩緩
衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、トリス緩衝剤、イミダゾール緩
衝剤が好まく用いられる。ｐＨ調整用塩は特に限定され
ないが、例えば塩酸か水酸化ナトリウムを用いることが
できる。
【００３０】浸透圧調整用添加剤は、特に限定されない
が、例えば塩化ナトリウムや塩化カリウムなどのアルカ
リ金属塩やアルカリ土類金属塩から選択される少なくと
も１つが用いられる。また、スクロースやグルコース等
の糖や、ポリエチレングリコールを用いることもでき
る。本発明の方法は、（ａ）血液試料が抗凝固剤で処理
される抗凝固処理工程と、（ｂ）抗凝固剤で処理された
血液試料が界面活性剤を含有する溶液で希釈されて、試
料中の赤血球の形態学的変化を起こさせる希釈工程と、
（ｃ）希釈工程後、採血後から少なくとも４８時間後
に、血液試料を粒子分析装置で測定する測定工程と、を
含む。
が、例えば塩化ナトリウムや塩化カリウムなどのアルカ
リ金属塩やアルカリ土類金属塩から選択される少なくと
も１つが用いられる。また、スクロースやグルコース等
の糖や、ポリエチレングリコールを用いることもでき
る。本発明の方法は、（ａ）血液試料が抗凝固剤で処理
される抗凝固処理工程と、（ｂ）抗凝固剤で処理された
血液試料が界面活性剤を含有する溶液で希釈されて、試
料中の赤血球の形態学的変化を起こさせる希釈工程と、
（ｃ）希釈工程後、採血後から少なくとも４８時間後
に、血液試料を粒子分析装置で測定する測定工程と、を
含む。
【００３１】本発明では、好ましくは電気抵抗方式を用
いた粒子分析装置により、血液測定を行う。シース流電
気抵抗方式を用いた粒子分析装置がさらに好ましい。測
定工程において粒子分析装置による血液試料の測定は、
採血後、短くても７２時間経過した後に前記希釈工程に
続いて行ってもよい。測定前に、全血は抗凝固剤で処理
されている必要がある。
いた粒子分析装置により、血液測定を行う。シース流電
気抵抗方式を用いた粒子分析装置がさらに好ましい。測
定工程において粒子分析装置による血液試料の測定は、
採血後、短くても７２時間経過した後に前記希釈工程に
続いて行ってもよい。測定前に、全血は抗凝固剤で処理
されている必要がある。
【００３２】標準的な抗凝固処理としては、適量の抗凝
固剤、例えばＥＤＴＡ塩を、採血直後に全血試料に添加
することがあげられる。抗凝固剤の一例の式を以下に示
す。
固剤、例えばＥＤＴＡ塩を、採血直後に全血試料に添加
することがあげられる。抗凝固剤の一例の式を以下に示
す。
【００３３】
【化２２】
【００３４】採血は、好ましくは、真空採血管を用いて
行う。血液が採取された時点で抗凝固処理されることが
好ましい。本発明の希釈溶液は、血液試料中のＲＢＣに
形態学的変化を起こさせ、採血後少なくとも７２時間ま
での血液試料に作用し、したがって採血直後に得られる
ものと一致するＭＣＶ結果を生じる。
行う。血液が採取された時点で抗凝固処理されることが
好ましい。本発明の希釈溶液は、血液試料中のＲＢＣに
形態学的変化を起こさせ、採血後少なくとも７２時間ま
での血液試料に作用し、したがって採血直後に得られる
ものと一致するＭＣＶ結果を生じる。
【００３５】本発明の作用メカニズムは立証されていな
い。しかし、所定の浸透圧を有するよう調整された、所
定の界面活性剤を含む溶液により血液試料を希釈する
と、血液試料中のＲＢＣに形態学的変化が生じ、測定さ
れるＭＣＶが実際の値と一致するということが発見され
た。この形態変化により、採血から時間が経過した後に
測定された赤血球のＭＣＶ値と、血液試料採取直後のＭ
ＣＶ値との差が、診断上許容できる範囲内となる。した
がって、本発明は、血液試料の診断（のために利用す
る）期間を通して一貫したＭＣＶ値を提供する。
い。しかし、所定の浸透圧を有するよう調整された、所
定の界面活性剤を含む溶液により血液試料を希釈する
と、血液試料中のＲＢＣに形態学的変化が生じ、測定さ
れるＭＣＶが実際の値と一致するということが発見され
た。この形態変化により、採血から時間が経過した後に
測定された赤血球のＭＣＶ値と、血液試料採取直後のＭ
ＣＶ値との差が、診断上許容できる範囲内となる。した
がって、本発明は、血液試料の診断（のために利用す
る）期間を通して一貫したＭＣＶ値を提供する。
【００３６】これは、新たに採取した血液試料ならびに
採取後７２時間経過した試料を本発明の希釈溶液試薬中
に懸濁し、それぞれの試料を顕微鏡的に検査することに
より確証された。似たようなレベルの口状赤血球が、両
試料で観察された。本発明の試薬を用いることにより、
血液試料のＭＣＶの、時間に依存した変化を抑制するこ
とができる。試料採取時とその後短くとも７２時間内の
時点とで測定されるＭＣＶの不一致は、約±４（ｆＬ）
内であるよう制御され、これは十分に診断上許容できる
範囲内である。
採取後７２時間経過した試料を本発明の希釈溶液試薬中
に懸濁し、それぞれの試料を顕微鏡的に検査することに
より確証された。似たようなレベルの口状赤血球が、両
試料で観察された。本発明の試薬を用いることにより、
血液試料のＭＣＶの、時間に依存した変化を抑制するこ
とができる。試料採取時とその後短くとも７２時間内の
時点とで測定されるＭＣＶの不一致は、約±４（ｆＬ）
内であるよう制御され、これは十分に診断上許容できる
範囲内である。
【００３７】本発明の前記のそしてその他の目的、特
徴、局面および利点は、以下の詳しい説明からさらに明
らかになる。 ＜実施例＞ ［実施例１］ＥＤＴＡ−３Ｋ抗凝固剤で抗凝固処理され
た血液試料のＭＣＶを、採血直後および採血後７２時間
後に、自動血液分析装置ＳＥ−９５００（シスメックス
株式会社製）を用いて測定した。血液試料は２５℃で保
存した。
徴、局面および利点は、以下の詳しい説明からさらに明
らかになる。 ＜実施例＞ ［実施例１］ＥＤＴＡ−３Ｋ抗凝固剤で抗凝固処理され
た血液試料のＭＣＶを、採血直後および採血後７２時間
後に、自動血液分析装置ＳＥ−９５００（シスメックス
株式会社製）を用いて測定した。血液試料は２５℃で保
存した。
【００３８】 試薬Ａ（従来の試薬）：１５ｍＭリン酸塩緩衝液 浸透圧は、塩化ナトリウムで約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇに
調整した。 試薬Ｂ：１５ｍＭリン酸塩緩衝液；０．０１５％ポリオ
キシエチレン（２０）オレイルエーテル 浸透圧は、塩化ナトリウムで約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇに
調整し、そのｐＨは、水酸化ナトリウムで約７．８に調
整した。
調整した。 試薬Ｂ：１５ｍＭリン酸塩緩衝液；０．０１５％ポリオ
キシエチレン（２０）オレイルエーテル 浸透圧は、塩化ナトリウムで約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇに
調整し、そのｐＨは、水酸化ナトリウムで約７．８に調
整した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】［実施例２］ＥＤＴＡ−２Ｋ抗凝固剤で抗
凝固処理された血液試料のＭＣＶを、採血後１２時間お
よび４８時間の時点で測定した。測定には自動血液分析
装置ＳＥ−９５００（シスメックス株式会社製）を用
い、血液試料は２５℃で保存した。 試薬Ａ：１５ｍＭリン酸塩緩衝液 浸透圧は、塩化ナトリウムで約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇに
調整し、ｐＨは、水酸化ナトリウムで約７．８に調整し
た。
凝固処理された血液試料のＭＣＶを、採血後１２時間お
よび４８時間の時点で測定した。測定には自動血液分析
装置ＳＥ−９５００（シスメックス株式会社製）を用
い、血液試料は２５℃で保存した。 試薬Ａ：１５ｍＭリン酸塩緩衝液 浸透圧は、塩化ナトリウムで約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇに
調整し、ｐＨは、水酸化ナトリウムで約７．８に調整し
た。
【００４３】試薬Ｃ：１５ｍＭリン酸塩緩衝液 浸透圧は、塩化ナトリウムで約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇに
調整し、ｐＨは、水酸化ナトリウムで約７．８に調整し
た。 試薬Ｄ：１５ｍＭリン酸塩緩衝液；０．０１５％ポリオ
キシエチレン（２０）オレイルエーテル 浸透圧は、塩化ナトリウムで約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇに
調整し、ｐＨは、水酸化ナトリウムで約７．８に調整し
た。
調整し、ｐＨは、水酸化ナトリウムで約７．８に調整し
た。 試薬Ｄ：１５ｍＭリン酸塩緩衝液；０．０１５％ポリオ
キシエチレン（２０）オレイルエーテル 浸透圧は、塩化ナトリウムで約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇに
調整し、ｐＨは、水酸化ナトリウムで約７．８に調整し
た。
【００４４】
【表４】
【００４５】上記表１〜表４から、希釈液の浸透圧を上
げるだけでは、採血後の時間経過に伴う血液試料のＭＣ
Ｖの変動を抑制できないことが分かる。しかし、ノニオ
ン界面活性剤を希釈液に添加することで、ＭＣＶの変動
を抑制する明瞭な作用が認められる。 ［実施例３］本実施例では、前記試薬Ｄの浸透圧を変化
させてＭＣＶの変化を測定した。試薬の浸透圧は、添加
する塩化ナトリウムの量を変えることにより調整した。
測定には自動血液分析装置ＳＥ−９５００（シスメック
ス株式会社製）を用い、血液試料は２５℃で保存した。
げるだけでは、採血後の時間経過に伴う血液試料のＭＣ
Ｖの変動を抑制できないことが分かる。しかし、ノニオ
ン界面活性剤を希釈液に添加することで、ＭＣＶの変動
を抑制する明瞭な作用が認められる。 ［実施例３］本実施例では、前記試薬Ｄの浸透圧を変化
させてＭＣＶの変化を測定した。試薬の浸透圧は、添加
する塩化ナトリウムの量を変えることにより調整した。
測定には自動血液分析装置ＳＥ−９５００（シスメック
ス株式会社製）を用い、血液試料は２５℃で保存した。
【００４６】 試薬Ｄ：π＝２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ（ｐＨ７．８） 試薬Ｅ：π＝２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ（ｐＨ７．８） 試薬Ｆ：π＝２６８ｍＯｓｍ／ｋｇ（ｐＨ７．８） 試薬Ｇ：π＝３００ｍＯｓｍ／ｋｇ（ｐＨ７．８） 試薬Ｈ：π＝３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ（ｐＨ７．８）
【００４７】
【表５】
【００４８】
【表６】
【００４９】
【表７】
【００５０】上記表５〜表７から、２６０〜３２０ｍＯ
ｓｍ／ｋｇの範囲に試薬の浸透圧を調整することによ
り、ＭＣＶの変動を±４（ｆＬ）内に抑えることができ
たことが分かる。この浸透圧の範囲内では、浸透圧が高
いほど、ＭＣＶの変動をより抑制したことが示されてい
る。 ［実施例４］本実施例では、ノニオン界面活性剤ポリオ
キシエチレン（２０）オレイルエーテルを種々の濃度で
試薬Ａに添加することにより調製された試薬を用いて、
ＭＣＶの変動を測定した。測定には自動血液分析装置Ｓ
Ｅ−９５００（シスメックス株式会社製）を用い、血液
試料は２５℃で保存した。
ｓｍ／ｋｇの範囲に試薬の浸透圧を調整することによ
り、ＭＣＶの変動を±４（ｆＬ）内に抑えることができ
たことが分かる。この浸透圧の範囲内では、浸透圧が高
いほど、ＭＣＶの変動をより抑制したことが示されてい
る。 ［実施例４］本実施例では、ノニオン界面活性剤ポリオ
キシエチレン（２０）オレイルエーテルを種々の濃度で
試薬Ａに添加することにより調製された試薬を用いて、
ＭＣＶの変動を測定した。測定には自動血液分析装置Ｓ
Ｅ−９５００（シスメックス株式会社製）を用い、血液
試料は２５℃で保存した。
【００５１】試薬Ａ：０．０００％ノニオン界面活性剤 試薬Ｅ：０．０１５％ノニオン界面活性剤 試薬Ｉ：０．１５０％ノニオン界面活性剤 試薬Ｊ：０．３００％ノニオン界面活性剤
【００５２】
【表８】
【００５３】表８は、ノニオン界面活性剤の濃度は、広
範囲でＭＣＶの変動抑制効果を発揮することを示してい
る。 ［実施例５］本実施例では、約０．０１５％ポリオキシ
エチレン（２０）オレイルエーテルを上記試薬Ｅに添加
し、次に希釈液の浸透圧を以下の物質で２８５ｍＯｓｍ
／ｋｇに調整することにより、試薬Ｄ、Ｋ、Ｌ、Ｍを調
製した。
範囲でＭＣＶの変動抑制効果を発揮することを示してい
る。 ［実施例５］本実施例では、約０．０１５％ポリオキシ
エチレン（２０）オレイルエーテルを上記試薬Ｅに添加
し、次に希釈液の浸透圧を以下の物質で２８５ｍＯｓｍ
／ｋｇに調整することにより、試薬Ｄ、Ｋ、Ｌ、Ｍを調
製した。
【００５４】試薬Ｄ：塩化ナトリウム 試薬Ｋ：スクロース 試薬Ｌ：グルコース 試薬Ｍ：ポリエチレングリコール（分子量４００） 調整した試薬を用いて血液試料の測定を行い、浸透圧を
調整するために用いた上記物質がＭＣＶの変動に及ぼす
作用を調べた。測定には自動血液分析装置ＳＥ−９５０
０（シスメックス株式会社製）を用い、血液試料は２５
℃で保存した。
調整するために用いた上記物質がＭＣＶの変動に及ぼす
作用を調べた。測定には自動血液分析装置ＳＥ−９５０
０（シスメックス株式会社製）を用い、血液試料は２５
℃で保存した。
【００５５】
【表９】
【００５６】
【表１０】
【００５７】浸透圧を調整するために一般に用いられる
物質は、表９および表１０に示すものに限定されない。
しかし上記結果は、塩、糖およびポリエチレングリコー
ルが好ましいことを示す。以上には、いくつかの実施例
を選んで記載したが、これは本発明を例示するためだけ
のものであって、特許請求の範囲およびそれらと同等の
ものにより定義されるような本発明の範囲を逸脱せず
に、種々の変更および修正が本明細書中で成され得ると
いうことは、当業者には本開示から明らかである。
物質は、表９および表１０に示すものに限定されない。
しかし上記結果は、塩、糖およびポリエチレングリコー
ルが好ましいことを示す。以上には、いくつかの実施例
を選んで記載したが、これは本発明を例示するためだけ
のものであって、特許請求の範囲およびそれらと同等の
ものにより定義されるような本発明の範囲を逸脱せず
に、種々の変更および修正が本明細書中で成され得ると
いうことは、当業者には本開示から明らかである。
【００５８】
【発明の効果】本発明を用いれば、血液試料のＭＣＶの
時間に依存した変化を抑制することができる。
時間に依存した変化を抑制することができる。
フロントページの続き (72)発明者 浜口 行雄 兵庫県神戸市中央区脇浜海岸通１丁目５番 １号 シスメックス株式会社内 (72)発明者 ロルフ マスト アメリカ合衆国，カリフォルニア州 92509，リバーサイド，イーエル パロミ ノ ドライブ 5657
Claims (11)
- 【請求項１】ＭＣＶ測定のための血液試料希釈用試薬で
あって、 少なくとも１つのノニオン界面活性剤と、 試薬の浸透圧を約１５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇに調整
するための物質と、を含み、 血液試料の採取直後のＭＣＶ値と採血から時間が経過し
た後に測定されるＭＣＶ値との差が、診断上許容できる
範囲内になるように、前記ノニオン界面活性剤および浸
透圧を調整するための前記物質が選択される血液試料用
希釈試薬。 - 【請求項２】前記ノニオン界面活性剤としては、以下の
化１〜化７で表される物質からなる群から選択される１
または２以上の物質が用いられる、請求項１記載の血液
試料用希釈試薬： 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 （式中、Ｒは、それぞれ炭素数１２〜２４であるアルキ
ル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖のうちの１つを
示し、そしてｎ、ｎ1＋ｎ2＋ｎ3およびｎ1＋ｎ2＋ｎ3＋
ｎ4＋ｎ5＋ｎ6は５〜７０の整数を示す）。 - 【請求項３】前記ノニオン界面活性剤が１０〜２０の親
水／親油バランスを有する、請求項１記載の血液試料用
希釈試薬。 - 【請求項４】前記ノニオン界面活性剤の濃度が、５×１
０-4〜５×１０-1重量％である、請求項１記載の血液試
料用希釈試薬。 - 【請求項５】ｐＨが６〜８．５である、請求項１記載の
血液試料用希釈試薬。 - 【請求項６】短くとも７２時間は保存される血液試料の
ＭＣＶ測定方法であって、 抗凝固剤で採取血液試料を処理する工程と、 血液試料の採取直後のＭＣＶ値と採取から時間が経過し
た後に測定されるＭＣＶ値との差が、診断上許容できる
範囲内になるような、血液試料中の赤血球の形態変化を
生じさせるために、抗凝固剤で処理された血液試料を希
釈試薬で希釈する工程と、 ＭＣＶ値を得るために、粒子分析装置で血液試料を測定
する工程と、 を含む血液試料のＭＣＶ測定方法。 - 【請求項７】希釈試薬は、少なくとも１つのノニオン界
面活性剤と、試薬の浸透圧を約１５０〜４００ｍＯｓｍ
／ｋｇに調整するための物質とを含む水溶液である、請
求項６記載の血液試料のＭＣＶ測定方法。 - 【請求項８】前記希釈試薬が、以下の化８〜化１４で表
される物質からなる群から選択される１または２以上の
ノニオン界面活性剤を含む、請求項７記載の血液試料の
ＭＣＶ測定方法： 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 （式中、Ｒは、それぞれ炭素数１２〜２４であるアルキ
ル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖のうちの１つを
示し、そしてｎ、ｎ1＋ｎ2＋ｎ3およびｎ1＋ｎ2＋ｎ3＋
ｎ4＋ｎ5＋ｎ6は５〜７０の整数を示す）。 - 【請求項９】前記ノニオン界面活性剤は、１０〜２０の
親水／親油バランスを有する請求項７記載の血液試料の
ＭＣＶ測定方法。 - 【請求項１０】前記水溶液中の前記ノニオン界面活性剤
の濃度は、５×１０-4〜５×１０-1重量％である、請求
項７記載の血液試料のＭＣＶ測定方法。 - 【請求項１１】前記希釈試薬のｐＨは６〜８．５であ
る、請求項７記載の血液試料のＭＣＶ測定方法。
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| US09/323689 | 1999-06-02 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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-
1999
- 1999-06-02 US US09/323,689 patent/US6225124B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-30 EP EP00304578A patent/EP1058114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 AT AT00304578T patent/ATE315226T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-30 DE DE60025309T patent/DE60025309T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 2000-06-02 CN CN00106392A patent/CN1276526A/zh active Pending
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