HU228795B1

HU228795B1 - Extracts of zanthoxylum bungeanum, and pharmaceutical and cosmetic formulations containing them

Info

Publication number: HU228795B1
Application number: HU0104923A
Authority: HU
Inventors: Ezio Bombardelli; Bruno Gabetta
Original assignee: Indena Spa
Priority date: 1998-07-07
Filing date: 1999-04-07
Publication date: 2013-05-28
Also published as: SK72001A3; SK284804B6; AU3420699A; DE69900999T2; CN1308541A; HUP0104923A3; KR20010053374A; CZ292523B6; CZ200121A3; PL191160B1; PL345262A1; US20010002260A1; JP4776776B2; ES2173732T3; RU2214817C2; CA2336542A1; WO2000002570A1; JP2002520289A; NO20010033D0; ITMI981542A1

Description

A találmány Zaxxthoxyium bungeanum magházának széndioxiddal végzett extrahálásával kapott űj extrak turnéra# és az ezt az extraktumot tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítményekre vonatkozik. Ennek az űj extraktumnak gyű11adáseiienes és fájdalomcsillapító aktivitása* van és viszketés kezelésére lehet alkalmazni.

A Eanthoxylum bungeanum magházát általánosan használják Kínában fűszerként étvágygerjesztő ételekhez, sőt, a kínai és indiai népi gyógyászatban a növénynek ezt a részét helyi érzéstelenítőként, továbbá hasmenés kezelésére alkalmazzák. Az esszenciális olajról# amely egy sor monoterpént# mint pl. l#8~eimolt, linaloolt# 4-terpinolt# kariofillént, ümonént és hasonlókat tartalmaz, leírták# hogy erős riasztószer rovarok ellen.

Az EP 568001 számú iratban nemrégiben Írták le ezen növény héjának vírusellenes aktivitását.

Az US 5137912 számú szabadalmi leírásban a kelkritrinről# amelyet a Eanthoxylum simulans (ez a bungeannm szinonimája} gyökér kérgéből extrahálnak# leírták# hogy aktív a trombózis megelőzésében. A JP 01294657 számú szabadalmi irat szerint a magház extrahálása szerves oldószerekkel olyan izobutilamidókat tartalmazó extraktumhoz vezet# amely helyi érzéstelenítő hatást gyakorol már 30 másodperccel a nyelvre történő felvitel után, és ez a hatás akár 20-80 percig is tarthat.

Meglepő módon arra jöttünk rá, hogy a kanfchoxylum bun~

X* *

* ·'·*

ΦΧ

X ♦· «Μ **# geanum magházának extraktuma, amely szén-dioxiddal végzett extrahálással jön létre szuperkritikus körülmények között, jelentős fájdalomcsillapító aktivitást mutat anélkül, hogy helyi érzéstelenítő aktivitást gyakorolna, amely az oldószerek segítségével kapott extraktumokra jellemző. A találmány szerinti terméket úgy állítjuk elő, hogy a &anthoxyium bnngeanum finomra őrölt vagy szemcsékké aprított magházát széndioxiddal extraháljuk 1,5.10’ és 3.10⁷ Pa közötti, előnyösen 1,8.10’ és 2,3.10⁷ Pa közötti nyomástartományban és 35 ®c és 55 ^c'C közötti, előnyösen 35 °C és 40 °c közötti hőmérsékleti tartományban.

A létrejövő extraktumot használhatjuk a kapott formában, az extrakciós víz eltávolítása után, vagy tovább tisztíthatjuk, egymással nem keveredő oldószerek között megosztva, például alifás alkoholok és alifás szénhidrogének, előnyösen n-hexán vagy petroléter alkalmazásával,

A létrejövő extraktumok határozott fájdalomcsillapító aktivitásúiknak bizonyulnak, amikor perkútán alkalmazzuk embereken, ennek megfelelően ezek értékesek mind a gyógyászati, mind a kozmetikai területen.

A találmány szerinti extraktumok gyógyászati területen hasznosak fájdalomcsillapításhoz diabeteszes míkroangiopátia, aranyeres fájdalom, égési sérülések és a helyi fájdalmak bármely formája esetén. A találmány szerinti extraktumok további alkalmazása a viszketés kezelése,

A kozmetikai területen a találmány szerinti kivonatok hasznosak szőrtelenitő krémekben, napozás utáni használatra való kiszerelésekben, borotválkozó öblítővizekben és krémek««> ♦** ben és minden olyan bőrkezeiésben# amely helyi fájdalomcsillapítást és viszketésellenes beavatkozást igényel,

A találmány szerinti extraktumok vissketésellenes aktivitását elektrofisiológiai mérések révén in vitro értékeljük a patkány csípőideg — ##musculus extensor digitorom longus (SDh) készítmény kísérleti modellt alkalmazva.

Felnőtt Sprague-Dawley patkányokat alkalmazunk, amelyeket szívbe adott Pentotal túladagolással ölünk meg. Az EDI» izmot a csípőídeg egy hosszú szakaszával együtt kimetsszük és elektrofízíolögíához szolgáié tartályba helyezzük Rínger oldattal együtt# amelyet minden 10 percben kicserélünk. A vizsgált extraktumokat# előnyösen felületaktív anyag hozzáadásával# különböző koncentrációkban diszpergáljuk# ezáltal kapcsolatba léphet az idegrostokkal# az ideg-izom elágazásokkal és az izommal. Az elektrofizioiógiai vizsgálatokhoz egy intracelluláris mikroelektródot# amely 3 mől/1 KCl-iel van töltve# helyezünk el az izomsejtekben az elektromos tünetek (az isomsejtek miniatűr véglemez feszültségei# véglemez feszültségei# és membrán feszültségei) követésére mind spontán helyzetekben# mind az ideg stimulálásával Indukálva. Ebből a célból az ideget egy stimuláfcorhoz kapcsoljuk# és kívánt esetben másodpercenként egyszer stimuláljuk. Az elektromos eseményeket az izomsejtekben olyan mikroelektróddal mutatjuk ki# amely Össze van kapcsolva egy jelerősítővei# és láthatóvá van téve digitális oszcilloszkóp révén.

A találmány szerinti extraktumok# amikor 0,0005% és 0#002% közti koncentráció tartományban vizsgáljuk# erős# átmeneti aktiváló tevékenységet fejtenek kí a neuromuszkuíáris »♦ φ

φ φ X szinaptikus átvitelre, amelyet a miniatűr véglemez feszültségek frekvenciájában való növekedés és a spontán véglemez feszültségek megjelenése igazol. Az oldószerekkel kapott extraktumok viszont# amelyek helyi érzéstelenítő aktivitással bírnak, csökkentik és gátolják az idegimpulzusok átvitelét.

A vizsgált extraktumok fájdalomcsillapító aktivitását 10 egészséges önkéntesen értékeljük ki, a bőr hőérzékenységének mérése alapján.

Fokozatosan melegített hőszondát helyezünk a vizsgálandó egyén lapocka területére 30 perccel a vizsgált termékkel vagy a megfelelő placebóval végzett kezelés után. Hérjük azt a hőmérsékleti értéket, amelyet a vizsgálandó egyén fájdalmasnak tekint. 0,5 ml, a VII. példa szerint készített emulziót alkalmazunk, amely 0,5%-ot tartalmaz a kanthoxyiwm bengeanum I. példa szerint elkészített exfcraktumáhól. A továbbiakban közölt eredmények a vizsgált extraktum fájdalomcsillapító aktivitását mutatják.

Kezelés

Placebo

Extraktnm fp * V· *

45,7 ± 1,0 46,0 ±0,8

Τ'!

3ÖJ=«££

45,3 ± 0,4 47,2 ± 0,4

A találmány szerinti extraktumokat kiszerelhetjük krémek, borogatóvizek, habok vagy gélek formájában a bőrre vagy nyálkahártyákra való felvitel érdekében, vagy lágy zselatin kapszulák, kemény zselatin kapszulák, tabletták vagy kúpok formájában; a találmány szerinti extraktumokat előnyösen krémek vagy habok formájában szereljük ki a bőr kezelésére, vagy lágy zselatin kapszulákban, rágható tablettákban vagy végbél»»4 * »9 * * νφφ * Φ * * · *

4> * *

Λ* *♦* kúpokban szereljük ki a szisztémás beadáshoz.

Az extráktum adagjai a kiszerelésben az 5 és 100 mg/dő™ zis közti tartományban vannak a szisztémás alkalmazásnál, míg 0,05% és 1% között váltakoznak a helyi célra szolgáló kiszereléseknél .

Az itt következő példák részletesebben mutatják be a találmányt a korlátozás szándéka nélkül.

I. PÉLDA — Danfchoxylum hungeanum lípofii extraktumának előállítása kg Zanthöxylizn hungeanum magházat extrahálunk a továbbiakban leírt munkamenet szerint egy 25 literes, szuperkritikus gázhoz alkalmas extrakciós edényben, amely fei van szerelve két szeparátorral, például kondenzátorral az extráktűm frakcionálására.

lö kg magházat, amelyet begyűjtés után mechanikusan szárítottunk 60 °C~nál nem nagyobb hőmérsékleten, kockákká extrudálunk és szuperkritikus körülmények között C0₂-vel extraháljuk az alábbi kísérleti feltételek között:

- hőmérséklet; 35 ^QC az extraktorban, 30 °C az első szeparátorban és 20 °C a második szeparátorban;

- nyomás: 1,8.10’ Pa az extraktorban, 1.10⁷ Pa az első szeparátorban és 5.10⁶ Pa a második szeparátorban.

A CO2 áramlás 10 liter/perc 45 percen át. Az extráktum a .második szeparátorban koncentrálódik, míg a növényi mátrixban jelenlevő víz legnagyobb része az első szeparátorban koncentrálódik. Miután az extráktum a második szeparátorban vákuum alatt kiszáradt 40 °C-nál nem nagyobb hőmérsékleten,

1,5 kg pépes extraktumot kapunk, amely enyhén sárgás színű.

ö

X * fcfc* **fc fc fcfc* erőteljesen szagos és mintegy 25 tömeg% izobutil-amid tartalma van. HPLC elemrést végzünk Híbar RT LiChrospher 1Ü0RP-18 oszlopon az I. táblázatban megadott eluciós profillal U ml/perc). Az injektált mennyiség 5 μί, 2 mg/ml koncentrációj ú oldat. A kromatogramot az 1. ábrában mutatjuk be.

1. TÁBLÁZAT

IDŐ (perc)	VÍ2 (%)	ACETONITRIL (%)	Á GRADIENS- \| GÖRBE SZÁMA
0	60	40
20	60	40	6
30	10	90	6 \|
35	60	40	6 1
40	60	40	6 \|

II. PÉLDA — Ranfcfeoxylum hunge&num lipofil extrák turnénak előállítása kg magházat, amelyet begyűjtés után mechanikusan megssárltottunk 60 °C-nál nem nagyobb hőmérsékleten, kockákká extrudálunk, ás szuperkritikus körülmények között CCg-vel. extraháljuk az alábbi kísérleti feltételek között:

- hőmérséklet: 40 °C az extraktorban, 30 °c az első szeparátorban és 20 °C a második szeparátorban;

- nyomás: 2,05.10^J Pa az extraktorban, 1.10^? Pa az első szeparátorban és 5<lö⁸ Pa a második szeparátorban.

A C0_;? áramlás 10 liter/perc 45 percen át. Az extraktum a második szeparátorban koncentrálódik, mig a növényi mátrixban jelenlevő víz legnagyobb része az első szeparátorban koncentrálódik. Miután az extraktum a második szeparátorban vákuum alatt kiszáradt 40 °C-nál nem nagyobb hőmérsékleten,

1,5 kg pépes extraktumot kapunk, amely enyhén sárgás-zöldes

színű, és ugyanolyan kémiai-fizikai jellemzőkkel bír, mint az

I. példa extraktuma# továbbá izobutilamid-tartalma mintegy 20%.

III. PÉLDA — fanthcorplum hungeanum Iípofii extraktumának ©leállítása kg magházat# amelyet begyűjtés után mechanikusan megszárítottunk 60 °C~nál nem nagyobb hőmérsékleten# kockákká extrudálunk, és szuperkritikus körülmények között CO?-vel extraháljuk az alábbi kísérleti feltételek között:

- hőmérséklet az extraktorban 40 °C; és

- nyomás az extraktorban 2,3.10' Pa.

Az extrahálandó drog extrakciőjához alkalmazott Ctn aránya 27-45 kg/kg drog. Az extraktumot 5.10^s Pa nyomás alatt koncentráljuk 20 °C hőmérsékleten. Vákuumban# 40 ^cC~náI nem nagyobb hőmérsékleten végzett szárítás után 1#3 kg pépes extraktumot kapunk, amely enyhén sárgás-zöldes színű, és ugyanolyan kémiai-fizikai jellemzőkkel bír# mint az I. példa extrák túrna .

IV. PÉLDA — Zanthoxylwa bungeanum tisztított Íipofil extráktúrnának előállítása ganthoxylum bungeanum magházának 1. példa szerint készített Íípofil extraktumábói 0#5 kg-ot feloldunk 2,5 liter 95 térí.%~os vizes metanolban# és háromszor extraháljuk 0,5-0#5 liter n~hexánnal. A hexános fázist metanollal visszamossuk# markerként izobutil-amidot alkalmazva# amelynek a metanolos fázisban kell maradnia. Az inaktív hexános fázist eltávolítjuk, mig a metanolos fázisokat egyesítjük# hígítjuk

ΧΦ> X <

X ΦΦ

Φ*

Φ

X X * ψ* φ* *♦*

0,6 1 vízzel, és kétszer újra exfcraháljuk 0,6 1 n-hexánnal. Az egyesített hexános fázisokat szlntelenltjük 0,3 tÖmeg% aktív szénnel, Ha^SOven víztelenítjük, és koncentráljuk olajjá 40 °C~nál nem nagyobb hőmérsékleten, így kapunk 0,22 kg mézszerű állagú olajos extraktumot, amelynek izobutílamid-tartalma mintegy 50%.

V, PÉLDA — Zanthoxylum bungeanum alkoholos oldata

100 ml az alábbiakat tartalmazza:

Eanthoxyi nm bungeanum 20 térf.%—os oldata oleilalkoholbaxi

Ciklómétikon

Alkohol

0, 50 g 20,00 g 100,0 ml.

VI. PÉLDA ~~ kanthoxylem bungeanum alkohol nélküli oldata

100 ml az alábbiakat tartalmazza:

a n th oxy1 ura b a ngea n ina %-os oldata oleiialkohoiban 0,50 g

PPG-26 Buteth 20 és PEG-40 hidrogénezett rícinusolaj 5, 00 g

Metilklórízotlazolinon ás metilizotiazolxnon 0,10 g

Tisztított víz szükség szerint 100,0 ml-re.

VII. PÉLDA — Csnthoxylnm bungeanum emulzió

100 g az alábbiakat tartalmazza; Eanthoxyl am bungeanu®

20%-os oldata oleiialkohoiban

Izohexadekán

Glicerin

0, 50 g 5,00 g g

φς

y *	_xx ♦♦ * X * * * * * χ x Í » φ A V ·* * ♦ χ* ** *♦
12-15 szénatomos alkiIbenzoát	2,00 g
C1k1omet1kon	2,00 g
PEG-20 glíceril-sztearát és
gliceri1- s ztearát	2,00 g
Lanolin viasz	1,00 g
Akrílátok és
10-30 szénatomos alkí1-akrilát kopoliterje	0,50 g
Cetilalkohol	0,50 g
Xmidazolídini1~karbamld	0,30 g
Fenő x í a t ano 1	0,50 g
Met iIparabén	0,20 g
Főkeféről	0,10 g
Dinét rium-EDTA	0,10 g

Víz szükség szerint 100,0 g~ra.

VXXX. PÉLDA — Hanfchoxylnm bungnanum folyékony emulzió

100 g az alábbiakat, tartalmazza: fa n th oxyl ua & u ngean um

20%-os oldata öleilalkohóiban	0,50 g
PEG-20 glíceril-sztearát és
gliceri1-sztearét	10,00 g

10-18 szénatomos trígiieerídek 10,00 g

Glicerin	S, 00 g
Bú zacs1ráclaj	2,00 g
Di me t í kon	2,00 g
PPG-25 Laureth-25	2,00 g
C e t i I a .1. ko h ο I	1,00 g
Hidroxi.lezett lanolín	0, 50 g
Xmida zolí dini1-ka rhamí d	0,30 g

«0

ΙΟ φφ φφφ Φ X Φ »*

9 X* ΦΦΦ * φ * Φ * φ φ χ ΦΦΦ *** ΦΦ * Φ* ♦'** „Beetorite, hídrexietil~fenoxietanol és metilparaben és etílparaben és propilparaben és butilparaben 0,50 g

Tökeiéről

Víz

0,10 g szükség szerint 100,0 g-ra,

Claims

SZAB&DAXHI IGÉNYPONTOK

1. .Santhoxyium bungeanum extraktumaí, amelyek a magház szuperkritikus CO^-vei végzett extrahálásával nyerhetők.
2. Az 1, igénypont szerinti extraktumok, amelyek Cöz~vel végzett extrahálással nyerhetők 3-5 °C és 55 közti hőmérséklet-tartományban és 1,5.10⁷ és 3.10’ közti nyomástar töményben.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti extraktumok, amelyek izobutilamid-tartalma a 20 tömeg % és 50 tömeg% közti tartományban van.
4. Gyógyászati kompozíció, amely aktiv alkotórészként valamely, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti extraktumot tartalmaz megfelelő kötőanyaggal összekeverve.
5. Kozmetikai kompozíció, amely aktív alkotórészként valamely, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti extraktumot tartalmaz megfelelő kötőanyaggal összekeverve.