CN109718297A - 一种花椒提取物和辣椒碱的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种具有镇痛和止痒作用的药物组合物，它是花椒提取物和辣椒碱组成。本发明还提供了一种具有镇痛和止痒作用的药物及其制备方法和用途。本发明药物组合物可以用于各种疼痛和瘙痒的缓解和治疗，降低治疗过程中的副作用，提高患者耐受性。

Description

一种花椒提取物和辣椒碱的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种具有镇痛和止痒作用的药物组合物，更具体的涉及一种包含有花椒提取物和辣椒碱的药物组合物。

背景技术

辣椒碱(Capsaicin)是一种天然的植物碱,是辣椒的成熟果实中含有的一种有效活性成分。高纯度的辣椒碱可以从油辣椒提取分离纯化得到，也可以通过化学合成制备。辣椒碱对带状疱疹神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经痛等慢性顽固性神经痛及骨关节炎等多种疼痛有明显的缓解和治疗作用。辣椒碱主要是通过影响神经P物质的释放、合成和贮藏而起镇痛和止痒作用

花椒(Zanthoxylum)属芸香科，全世界约有250种，分布于亚洲、美洲、非洲及大洋洲的热带和亚热带地区。我国约有45种，13个变种，主要品种为青椒(Z Schinifoliumsieb.et zucc)，又名青川椒、崖椒，野椒，香椒子)和花椒(ZBungeanum maxim)又名川椒、秦椒、蜀椒、大红袍等，大多野生于秦岭及泰山两脉1 000m以下地区的低山丘陵、梯田边缘和庭院周围。作为人们常用的食品调味料，被誉为“八大味”之一，又是一味传统中药，具有温中散寒、除湿、杀虫、止痛等作用。国内外许多学者对花椒的特征麻味成分的化学组成及其药理功能进行了广泛的研究，确证酰胺类物质(花椒麻素)是花椒中的主要麻味成分，产生麻醉效果。

目前以辣椒碱为主要有效成份的药物，包括软膏、凝胶、巴布膏等，已经在临床上得到了应用，以其疗效好价格低廉得到了广泛的认可。但是辣椒碱在外用初始阶段部分患者有烧灼感、刺痛、瘙痒和皮肤潮红、局部区域充血以及神经源性的炎症反应，需要继续并长期用药这些副作用才会消失，患者的耐受性较差，因而在临床上使用辣椒碱外用制剂受到较大的限制。如陈孝储，刘蒙，蒋长增，甘学超.辣椒碱制剂及其应用研究[J].武警医学院学报，2011，20(3):227-230.，综述了现在研究热点是将辣椒碱制备成不同的剂型以降低其副作用，减少刺激性，以及改变给药途径，方便患者使用等。而从药物组合物多剂型方面降低辣椒碱副作用，减少刺激性，增加耐受性的研究是缺失的。更没有花椒提取物与辣椒碱联合应用的相关报道。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种包含有花椒提取物和辣椒碱的药物组合物，本发明的另一目的在于提供该药物组合物的制备方法和用途。

本发明提供了一种具有镇痛和止痒作用的药物组合物，它是由如下重量配比制成的制剂：

一种具有镇痛和止痒作用的药物组合物，它是花椒提取物和辣椒碱组成。

其中，所述花椒提取物和辣椒碱的重量比例为4～14:1。

其中，所述花椒提取物和辣椒碱的重量比例为9:1。

其中，所述花椒提取物是花椒麻素含量为30～35％的花椒提取物

其中，所述花椒提取物采用如下方法制备：取花椒，粉碎，加入10～30倍量的无水乙醚，浸泡，过滤，浓缩，得提取物；

或者，所述花椒提取物采用如下方法制备：取花椒，粉碎，超临界二氧化碳法提取。

优选地，所述无水乙醚的用量为花椒粉的20倍；所述浸泡是在30℃～35℃下搅拌浸泡15小时。

优选地，所述超临界二氧化碳法为：在35-40℃的温度，180-230bar压力下的二氧化碳进行提取。

本发明还提供了一种具有镇痛和止痒作用的药物，其特征在于：它是以前述的药物组合物为活性成分，加上要学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述制剂为外用制剂，优选为乳膏剂、凝胶剂或巴布膏。

本发明还提供了前述药物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

(1)按所述重量配比称取花椒提取物和辣椒碱；

(3)将所述花椒提取物和辣椒碱，加上药学上可用的辅料或辅助性成分制成制剂。

本发明还提供了前述药物组合物、药物在制备镇痛和/或止痒的药物中的用途。

本发明花椒提取物和辣椒碱的药物组合物，具有协同作用，具体表现为更好的镇痛效果，显著降低患者患处用药的刺激性，极大的提高了患者的耐受性，解决单纯应用辣椒碱所存在副作用。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1花椒提取物和辣椒碱药物组合物的乳膏剂

1、原料药成分

辣椒碱；

花椒提取物：将花椒粉碎，加入20倍量的无水乙醚，30℃～35℃下搅拌浸泡15小时，过滤，浓缩，即得花椒麻素含量为30～35％的花椒提取物；

辣椒碱与花椒提取物的重量比例为1:9。

2、辅料或辅助性成分

无水乙醇

油相：硬脂酸12g、羊毛脂2g、液体石蜡14ml、甘油5ml；水相：三乙醇胺2ml、水64ml。

3、乳膏剂的制备

取花椒提取物，加入甘油，充分混合，制备得到花椒麻素含量为20％的花椒提取物甘油混合物。

(1)油相：称取硬脂酸、羊毛脂、液体石蜡、甘油于烧杯中，80℃加热溶剂。

(2)水相：称取纯净水和三乙醇胺混合均匀，加热至80℃。

(3)维持在80℃将水相加入到油相中，边加边搅拌，搅拌均匀，降温到65℃，慢慢乳化。

(4)保持在65℃，加入辣椒碱，搅拌均匀，降温到55℃，加入花椒提取物甘油混合物，搅拌均匀，自然降温到40℃，得到膏状物。

实施例2花椒提取物和辣椒碱药物组合物的凝胶剂的制备

1、原料药成分

辣椒碱

花椒提取物：二氧化碳超临界提取法：将花椒研磨成细粉，用在35-40℃的温度，180-230bar压力下的二氧化碳进行提取，制备得到花椒提取物，其花椒麻素含量45～50％。

辣椒碱与花椒提取物的重量比例为1:4。

2、辅料或辅助性成分

取花椒提取物，加入甘油，充分混合，制备得到花椒麻素含量为20％的花椒提取物甘油混合物。

卡波姆940 1.5g、PEG-400 4g月桂氮淖酮1.5g、丙三醇7.5g、羟苯乙酯0.1g,无水乙醇10ml，纯化水75ml

3、凝胶剂的制备

(1)取卡波姆940，加入纯化水，充分搅拌，膨胀过夜。

(2)取花椒提取物甘油混合物，加入无水乙醇、丙三醇、羟苯乙酯，搅拌均匀。取辣椒碱，加入PEG-400，搅拌均匀。将花椒提取物溶液和辣椒碱溶液混合，搅拌均匀。

(3)将2所得溶液加入到步骤(1)中的溶液中，加水至处方量。

实施例3花椒提取物和辣椒碱药物组合物巴布膏的制备

1、原料药成分

辣椒碱

花椒提取物：

有机溶剂法：将花椒粉碎，加入20倍量的无水乙醚，30℃～35℃下搅拌浸泡15小时，过滤，浓缩，即得花椒麻素含量在30～35％的花椒提取物。

辣椒碱与花椒提取物的重量比例为1:14。

2、辅料或辅助性成分

卡波姆940 0.3g、甘油8.0g、聚丙烯酸钠1.2g、氧化锌1.0g

3、巴布膏的制备

取花椒提取物，加入甘油，充分混合，制备得到花椒麻素含量为20％的花椒提取物甘油混合物。

(1)取卡波姆940，加入纯化水，充分搅拌，膨胀过夜。

(2)甘油和聚丙烯酸钠、氧化锌加水，充分溶胀，搅拌。

(3)在60℃下，将步骤(1)和步骤(2)两液体混合搅拌均匀。

(4)将花椒提取物甘油混合物和辣椒碱加入到步骤(4)中的混合基质中，补足纯化水，充分搅拌直至完全混合均匀。立即涂布于无纺布上，加盖防粘层，室温放置后，冲切使用。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

试验例1镇痛作用的药效学研究

(一)方法

药物：

辣椒碱/花椒提取物乳膏剂药物，按照实施例1的方法制备；

辣椒碱乳膏：仅取辣椒碱，按照实施例1的方法制备乳膏；

花椒提取物乳膏：仅取花椒提取物，按照实施例1的方法制备乳膏。

取18-22g雌性小鼠90只，置于55±0.5℃热板上，以其首次舔后足反应的时间为痛阈值，凡痛阈小于3s或大于30s，以及在热板上跳跃的动物均弃去，选取痛阈合格动物进行后续试验。

预实验合格动物次日进行基础痛阈测定，以2次痛阈均值作为基础痛阈，选择痛阈值处于中间的70只动物按基础痛阈分层随机均分为7组，分别为模型对照组(蒸馏水10ml/kg)，辣椒碱/花椒提取物乳膏剂药物(实施例1制备)大剂量(辣椒碱/花椒提取物在药物中的比例为160mg/100g，辣椒碱和花椒提取物的比例为1:9)、中剂量(辣椒碱/花椒提取物在药物中的比例为80mg/100g，辣椒碱和花椒提取物的比例为1:9)、小剂量组(辣椒碱/花椒提取物在药物中的比例为40mg/100g，辣椒碱和花椒提取物的比例为1:9)，辣椒碱乳膏组(中剂量等量辣椒碱)(取辣椒碱，按照实施例1的方法制备)，花椒提取物乳膏组(中剂量等量花椒提取物)(取花椒提取物，按照实施例1的方法制备)，阳性对照组(阿司匹林300mg/kg)。所有动物腹部剃毛，除阳性对照组外，均腹部涂抹受试物或蒸馏水，面积约1cm²，每日1次，连续3日；阳性对照组灌胃给予，每日1次，连续3日。末次给药后0.5h测定痛阈值,痛阈值大于60s按60s计。

(二)结果

试验结果如表1所示。该结果显示：辣椒碱/花椒提取物乳膏剂各剂量均可显著增加小鼠痛阈，小剂量组与阳性对照组相当；中剂量组痛阈高于含有等量辣椒碱的辣椒碱组，有统计学差异。花椒提取物乳膏剂组与模型对照组相比无统计学差异。该结果提示；辣椒碱/花椒提取物乳膏剂具有显著的镇痛作用，其效果优于单独使用含有等量辣椒碱的辣椒碱乳膏剂，表明组合物可以更低剂量获得类似疗效，降低辣椒碱副作用。

表1辣椒碱/花椒提取物乳膏剂对热板所致小鼠疼痛的影响(n＝10，±s)

*,与模型对照组相比，P＜0.05；**,与模型对照组相比，P＜0.01；△,与辣椒碱乳膏组相比，P＜0.05；△△,与辣椒碱乳膏组相比，P＜0.01

如表1所示，单独使用辣椒碱具有一定的镇痛作用，但是效果不佳，单独采用花椒提取物，无明显的阵痛作用，本发明在相同剂量的辣椒碱中加入花椒提取物可以显著提高辣椒碱的镇痛作用，说明二者组合可以发挥协同增效的作用。

实验结果说明，本发明组合物具有镇痛的作用，且效果优良。

试验例2止痒作用的药效学研究

(一)方法

药物：

辣椒碱/花椒提取物乳膏剂药物，按照实施例1的方法制备；

辣椒碱乳膏：仅取辣椒碱，按照实施例1的方法制备乳膏；

花椒提取物乳膏：仅取花椒提取物，按照实施例1的方法制备乳膏。

取18-22g雌性小鼠70只，按体重分层随机均分为7组，分别为模型对照组(蒸馏水10ml/kg)，辣椒碱/花椒提取物乳膏剂药物(实施例1制备)大剂量(辣椒碱/花椒提取物在药物中的比例为160mg/100g，辣椒碱和花椒提取物的比例为1:9)、中剂量(辣椒碱/花椒提取物在药物中的比例为80mg/100g，辣椒碱和花椒提取物的比例为1:9)、小剂量组(辣椒碱/花椒提取物在药物中的比例为40mg/100g，辣椒碱和花椒提取物的比例为1:9)，辣椒碱乳膏组(中剂量等量辣椒碱)(取辣椒碱，按照实施例1的方法制备)，花椒提取物乳膏组(中剂量等量花椒提取物)(取花椒提取物，按照实施例1的方法制备)，阳性对照组(扑尔敏4mg/kg)。所有动物腹部剃毛，除阳性对照组外，均腹部涂抹受试物或蒸馏水，面积约1cm²，每日1次，连续3日；阳性对照组灌胃给予，每日1次，连续3日。末次给药后0.5h按1.5mg/kg尾静脉注射葡聚糖40，观测瘙痒潜伏时间和30min内瘙痒次数。

(二)结果

试验结果如表2所示。该结果显示：辣椒碱/花椒提取物乳膏剂各剂量均可显著延长瘙痒潜伏时间，减少瘙痒次数，中剂量组与阳性对照组相当；中剂量组瘙痒潜伏时间显著高于含有等量辣椒碱的辣椒碱组，有统计学差异。该结果提示；辣椒碱/花椒提取物乳膏剂具有显著止痒作用，其效果优于单独使用含有等量辣椒碱的辣椒碱乳膏剂，表明组合物可以更低剂量获得类似疗效，降低辣椒碱副作用。

表2辣椒碱/花椒提取物乳膏剂对葡聚糖所致小鼠瘙痒的影响

*,与模型对照组相比，P＜0.05；**,与模型对照组相比，P＜0.01；△△,与辣椒碱乳膏组相比，P＜0.01

如表1所示，单独使用辣椒碱具有一定的止痒作用，但是效果不佳，单独采用花椒提取物，无明显的止痒作用，本发明在相同剂量的辣椒碱中加入花椒提取物可以显著提高辣椒碱的止痒作用，说明二者组合可以发挥协同增效的作用。

实验结果说明，本发明组合物具有止痒的作用，且效果优良。

本发明花椒提取物和辣椒碱的药物组合物，具有协同作用，具体表现为更好的镇痛效果，显著降低患者患处用药的刺激性，极大的提高了患者的耐受性，解决单纯应用辣椒碱所存在副作用。

Claims (10)

1.一种具有镇痛和止痒作用的药物组合物，其特征在于：它是花椒提取物和辣椒碱组成。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是：所述花椒提取物和辣椒碱的重量比例为4～14:1。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征是：所述花椒提取物和辣椒碱的重量比例为9:1。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述花椒提取物是花椒麻素含量为30～35％的花椒提取物。

5.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述花椒提取物采用如下方法制备：取花椒，粉碎，加入10～30倍量的无水乙醚，浸泡，过滤，浓缩，得提取物；

或者，所述花椒提取物采用如下方法制备：取花椒，粉碎，超临界二氧化碳法提取。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述无水乙醚的用量为花椒粉的20倍；所述浸泡是在30℃～35℃下搅拌浸泡15小时；

所述超临界二氧化碳法为：在35-40℃的温度，180-230bar压力下的二氧化碳进行提取。

7.一种具有镇痛和止痒作用的药物，其特征在于：它是以权利要求1～6任意一项所述的药物组合物为活性成分，加上要学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为外用制剂，优选为乳膏剂、凝胶剂或巴布膏。

9.一种制备权利要求7或8所述药物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：

(1)按所述重量配比称取花椒提取物和辣椒碱；

(2)将所述花椒提取物和辣椒碱，加上药学上可用的辅料或辅助性成分制成制剂。

10.权利要求1～6任意一项所述药物组合物、权利要求7或8所述药物在制备镇痛和/或止痒的药物中的用途。