CN109942796B - 一种类聚止血环酸、制备方法、止血抗菌药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种类聚止血环酸、制备方法、止血抗菌药物组合物及其应用；类聚止血环酸制备方法如下：以5‑降冰片烯‑2‑甲胺为单体，在金属催化剂的作用下通过开环易位聚合反应生成第一中间产物，第一中间产物与氰化氢加成生成第二中间产物；第二中间产物在酸性环境下生成类聚止血环酸；类聚止血环酸本身具有多孔结构，具有高效的溶解性和药物释放能力，可以作为药物缓释物质，其本身具有凝血止血作用和良好的生物相容性，且其多孔结构具有吸收作用和导流作用，用于创可贴中具有很好的止血消炎作用。

Description

一种类聚止血环酸、制备方法、止血抗菌药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及止血材料领域，具体涉及一种类聚止血环酸、制备方法、止血抗菌药物组合物及其应用。

背景技术

创可贴，又名“止血膏药”，常用于急性小伤口的止血，消炎或愈创，传统的创可贴为长形胶布，中间附以浸过药物的纱布，从而起到保护伤口暂时止血的作用。但是创可贴有一定的使用局限。比如由于创可贴所用的胶布一般透气性差，人体局部所正常分泌的水汽和汗液不能穿透胶布层，对局部皮肤容易产生浸泡作用，水汽长时间散发不出去容易导致厌氧菌的滋生，长时间使用反而容易导致红肿发炎；常规的创可贴的导流作用差，脓水不容易被吸收，也是导致伤口处容易红肿发炎的重要原因。

氨基多糖-壳聚糖是一种新型止血材料，其具有良好的生物相容性、阳离子聚电解质、多功能反应活性、止血凝血作用、抗菌性以及生物可降解性等。由于氨基多糖-壳聚糖本身具有多孔结构，将氨基多糖-壳聚糖引用到创可贴中，在一定程度上可以提高创可贴的导流作用。但是由于其化学结构、构象和构象变化极其复杂，在制备过程中无法精确控制其分子结构、分子量以及分子分布等，因此，其制备方法具有很多不确定因素，导致制得的产品可能存在功能上的不稳定。

发明内容

本发明旨在解决现有技术的技术问题，目的之一在于提供了一种氨基多糖-壳聚糖的替代品-类聚止血环酸，目的之二在于提供类聚止血环酸的制备方法、止血抗菌药物组合物及其在创可贴中的应用。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

技术方案一：

一种类聚止血环酸，其分子结构式如下：

技术方案二：

一种类聚止血环酸的制备方法，包括如下步骤：以5-降冰片烯-2-甲胺为单体，在金属催化剂的作用下通过开环易位聚合反应生成第一中间产物，第一中间产物与氰化氢加成生成第二中间产物；第二中间产物在酸性环境下生成类聚止血环酸。优选的，所述氰化氢通过冰醋酸与氰化钾水溶液反应制得；优选的，所述酸性环境为pH5.5。

所述第一中间产物分子结构式如下：

所述第二中间产物分子结构式如下：

所述类聚止血环酸合成路线如下：

作为本发明的进一步改进，所述金属催化剂为钌系催化剂。所述的钌系催化剂优选GrubbsⅢ催化剂。GrubbsⅢ催化剂制备方法为现有技术，在此不做赘述。

技术方案三：

类聚止血环酸在止血药物中的应用。

技术方案四：

一种止血抗菌药物组合物，包括组分A与组分B；以重量份计，所述组分A包括三七3-5份、紫珠草叶2-3份、芦荟6-10份、艾叶3-8份、白茅根6-9份以及白芨3-5份；以重量份计，所述组分B包括维生素K1 10-15份、维生素K312-15份、类聚止血环酸15-21份以及植物精油25-30份。

作为本发明的进一步改进，所述植物精油为薰衣草精油或柠檬精油。植物精油既可以作为溶剂，本身也有止血作用。薰衣草精油可以消炎、杀菌，还能快速止血，同时具有愈创和防留疤作用。而柠檬精油可以有效止血，同时促进伤口愈合。

作为本发明的进一步改进，所述植物精油为薰衣草精油。

技术方案五：

一种止血抗菌药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、组分A的制备方法包括如下步骤：

1)将三七、白芨和紫珠草叶洗净、风干后分别研磨成粉；

2)将芦荟、白茅根和艾叶洗净晾干后分别炒至表面焦黑色，将炒炭后的艾叶喷醋，晾干，研磨成粉；

3)将步骤1)和步骤2)中所有粉末混合均匀即得；

S2、组分B的制备方法包括如下步骤：

4)维生素K1和维生素K3分散于植物精油中，得到混合体系；

5)将类聚止血环酸粉碎后浸泡于上述混合体系中，超声分散20-30min；

6)杀菌、干燥；

S3、将组分A分散于组分B的孔洞内。

优选的，将步骤2)中制得的混合粉末用膨化设备进行低温膨化。步骤2)中制得的混合粉末是经过炒炭的粉末，将其经过低温膨化后其粉末具有多孔结构，提高了其吸附作用。

技术方案六：

一种创可贴，包括药物固定袋、粘结于所述药物固定袋周围的胶黏层以及覆盖于所述胶黏层和药物固定袋底部的覆盖层；所述固定袋下层为亲水性能良好的纱布；所述固定袋上层为疏水无纺布；所述固定袋内部填充有所述的止血抗菌药物组合物。

作为本发明的进一步改进，所述胶黏层为医用防水透气胶带。胶黏层用于将药物固定袋固定于创口处。传统的创可贴为了防水，一般会用胶黏层将止血药物完全覆盖，本发明将覆盖于药物固定袋上的胶黏层开孔，使药物固定袋从孔中暴露出来，直接将药物固定袋的上表层完全暴露在空气中，由于药物固定袋的上表层本身为做过疏水处理的无纺布，因此具有很好的防水效果，同时不影响透气性。药物固定袋下层为亲水性能良好的纱布，具有很好的吸水作用，同时药物固定袋中的类聚止血环酸具有多孔结构，具有极强的吸水作用，可以将创口表面的汗液或脓水吸收到药物固定袋中，同时药物固定袋中的有效成分在创口处发挥作用。所述疏水无纺布是经过疏水处理的无纺布，即将无纺布表面喷涂油性物质，具体方法为现有技术，在此不做赘述。

与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：

本发明的类聚止血环酸是一种降冰片烯衍生物聚合高分子材料，本身具有多孔结构，其具有高效的溶解性和药物释放能力，可以作为药物缓释物质，其本身具有凝血止血作用和良好的生物相容性，且其多孔结构具有吸收作用和导流作用。开环易位聚合反应条件温和且反应速率快，并且符合“绿色化学”的要求。

本发明的药物组合物组分A为中药成分，具有抗菌、消炎和止血的多重功效。

三七，甘，微苦，温，具有散於止血，消肿定痛的功效。

紫珠草叶，味苦、涩，性凉，可用于止血、消炎，散於。

芦荟，味苦，性寒，具有抗菌消炎作用。

艾叶，辛、苦、温，醋艾炭具有止血功效。

白茅根，为禾本科植物白茅的干燥根茎。春、秋二季采挖。表面黄白色或淡黄色，微有光泽，具纵皱纹，节明显，稍突起，节间长短不等，通常长1.5～3cm。体轻，质略脆，断面皮部白色，多有裂隙，放射状排列，中柱淡黄色，易与皮部剥离。气微，味微甜。性寒，味甘。炒炭后可用于止血。

白芨，又名白及，苦、甘、涩，微寒。具有收敛止血，消肿生肌的功效。

以上中药组分相互补益，相互促进，协同发挥作用，使止血凝血和愈创功效

达到最优。

将需要炒炭的组分经过炒炭后，再进行低温膨化，经过低温膨化后的粉末，其内部孔洞数量增加，孔洞扩张，形成内部多孔，外部凹凸不平、起皮褶皱的结构，比表面积增大，有利于将维生素K1和维生素K3和其他组分吸附于颗粒内部和颗粒表面。

维生素K1和维生素K3在植物精油中溶解性良好，能够保证分散均匀，将类聚止血环酸粉碎后浸泡于上述混合体系中，超声分散，可以使维生素K1、维生素K3以及植物精油更充分的分散于类聚止血环酸材料中；由于类聚止血环酸材料的多孔结构，将组分A分散于组分B的孔洞后，膨化后的混合粉末的多孔粗糙结构，可以使其更好的固定于组分B的孔洞内，防止离析。

附图说明

附图1为本发明创可贴的结构示意图；

附图2为本发明创可贴的内部结构示意图。

附图中：1-胶黏层；2-药物固定袋；3-覆盖层。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：制备目标产物-类聚止血环酸。

按照化学计量比称取各反应物，在无水无氧反应条件下，以干燥的二氯甲烷为溶剂，以5-降冰片烯-2-甲胺为单体，将其置于反应器中，按照催化剂与5-降冰片烯-2-甲胺单体摩尔比为1:100的比例向其中加入GrubbsⅢ催化剂(催化剂浓度为1mg/mL),使单体终浓度为0.05mol/L,室温条件下反应0.5小时，在金属催化剂的作用下通过开环易位聚合反应生成第一中间产物

加入乙基乙烯基醚淬灭反应，采用冷丙酮沉淀，收集第一中间产物的白色沉淀。将白色的第一中间产物溶于甲醇溶剂中，在40℃时先后加入等摩尔量的冰醋酸和氰化钾水溶液(质量浓度为30％)，第一中间产物与所生成的氰化氢加成反应，生成第二中间产物

向含有第二中间产物的混合体系中加入稀盐酸溶液(0.1mol/L)，调节体系pH为5.5，室温搅拌3h，第二中间产物在酸性环境下生成目标产物-类聚止血环酸

为主要成分的混合体系，将混合体系经过醇沉，过滤、洗涤、干燥，得到目标产物-类聚止血环酸，经计算，产率69.8％。

实施例2-6：制备止血抗菌药物组合物。

一种止血抗菌药物组合物，包括组分A与组分B；以重量份计，所述组分A包括三七3-5份、紫珠草叶2-3份、芦荟6-10份、艾叶3-8份、白茅根6-9份以及白芨3-5份；以重量份计，所述组分B包括维生素K1 10-15份、维生素K3 12-15份、类聚止血环酸15-21份以及薰衣草精油25-30份。实施例2-6的具体组分配比见表1。

一种止血抗菌药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、组分A的制备方法包括如下步骤：

1)将三七、白芨和紫珠草叶洗净、风干后分别研磨成粉；

2)将芦荟、白茅根和艾叶洗净晾干后分别炒至表面焦黑色，将炒炭后的艾叶喷醋，晾干，研磨成粉；

3)将步骤1)和步骤2)中所有粉末混合均匀即得；

S2、组分B的制备方法包括如下步骤：

1)维生素K1和维生素K3分散于薰衣草精油中，得到混合体系；

2)将类聚止血环酸粉碎后浸泡于上述混合体系中，超声分散30min；

3)杀菌、干燥；其中杀菌和干燥方法均按照常规方法进行，属于现有技术，在此不做赘述。

S3、将组分A的混合粉末与步骤S2制备的组分B充分混合，使组分A的混合粉末分散于组分B的孔洞内。

对比例1：

本对比例的组分见表1，制备方法同实施例1。

对比例2：

本对比例的组分B中无类聚止血环酸，其余组分与配比同实施例1。

本对比例制备方法如下：

S1、组分A的制备方法包括如下步骤：

1)将三七、白芨和紫珠草叶洗净、风干后分别研磨成粉；

2)将芦荟、白茅根和艾叶洗净晾干后分别炒至表面焦黑色，将炒炭后的艾叶喷醋，晾干，研磨成粉；

3)将步骤1)和步骤2)中所有粉末混合均匀即得；

S2、组分B的制备方法包括如下步骤：

1)维生素K1和维生素K3分散于薰衣草精油中，得到混合体系；

2)杀菌、干燥；其中杀菌和干燥方法均按照常规方法进行，属于现有技术，在此不做赘述。

S3、将组分A的混合粉末与步骤S2制备的组分B充分混合。

应用例2-6：

如图1-2所示，一种创可贴，包括药物固定袋2、粘结于所述药物固定袋2周围的胶黏层1以及覆盖于所述胶黏层1和药物固定袋2底部的覆盖层3；所述固定袋2下层为亲水性能良好的纱布；所述固定袋2上层为疏水无纺布；所述固定袋2内部填充有所述的实施例2-6所述的止血抗菌药物组合物；所述胶黏层1为医用防水透气胶带。胶黏层1用于将药物固定袋2固定于创口处；本发明将覆盖于药物固定袋2上的胶黏层1开孔，可以直接将药物固定袋2的上表层完全暴露在空气中。

应用对比例1：

一种创可贴，包括药物固定袋2、粘结于所述药物固定袋2周围的胶黏层1以及覆盖于所述胶黏层1和药物固定袋2底部的覆盖层3；所述固定袋2下层为亲水性能良好的纱布；所述固定袋2上层为疏水无纺布；所述固定袋2内部填充有所述的对比例1所述的止血抗菌药物组合物；所述胶黏层1为医用防水透气胶带。胶黏层1用于将药物固定袋2固定于创口处；本发明将覆盖于药物固定袋2上的胶黏层1开孔，可以直接将药物固定袋2的上表层完全暴露在空气中。

应用对比例2：

商购的云南白药创可贴。

实验例：

实验动物：小白鼠14只(来源：北京迈迪思维生物技术有限公司)，雄性，(0.2±0.03)kg,普通级。试验期间给予标准饲料，供应充足，自由摄食，自由饮水，昼夜12h交替光照，室温(20±2)℃中饲养。随机分为7组，每组两只。

活体实验：

将7组小白鼠背部剃毛，分别用刀片划开长度1cm的伤口，将伤口处用医用脱脂棉蘸酒精清洗后粘贴应用例2-6和应用对比例1-2的创可贴，粘贴时间24h，分别取下7组小白鼠的创可贴，观察创口状况，观察指标包括：创口周围颜色、结痂状况、发炎状况以及愈合状况。结果见表2。

对实施例2-6及对比例1-2的药物组合物进行体外凝血实验。

抽取上述7组小白鼠的新鲜血液，于离心半径4cm 1500r/min条件下离心15min分离得到的含高浓度血小板的血浆和富红细胞血液，将实施例2-6和对比例1-2的药物组合物与富含红细胞液及富血小板血液(上清液)混合，计时，震荡以充分接触，倾斜试管45°，当血液不随试管倾斜时为凝血态，停止计时，记录凝血时间。结果见表3。

表1

表2应用例2-6及对比例1-2实验结果

表3实施例2-6及对比例1-2的实验结果表

上述7组小白鼠均未出现其他不良症状，说明本发明所述的类聚止血环酸安全性符合要求。

由表2和表3可知，实施例1的组分配比止血效果最佳。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种类聚止血环酸，其特征在于，其分子结构式如下：

所述类聚止血环酸通过包括如下步骤的方法制得：以5-降冰片烯-2-甲胺为单体，在金属催化剂的作用下通过开环易位聚合反应生成第一中间产物，第一中间产物与氰化氢加成生成第二中间产物；第二中间产物在酸性环境下生成类聚止血环酸。

2.根据权利要求1所述的类聚止血环酸，其特征在于，所述金属催化剂为钌系催化剂。

3.如权利要求1所述的类聚止血环酸在制备止血药物中的应用。

4.一种止血抗菌药物组合物，其特征在于，包括组分A与组分B；以重量份计，所述组分A包括三七3-5份、紫珠草叶2-3份、芦荟6-10份、艾叶3-8份、白茅根6-9份以及白芨3-5份；以重量份计，所述组分B包括维生素K1 10-15份、维生素K3 12-15份、权利要求1所述的类聚止血环酸15-21份以及植物精油25-30份。

5.根据权利要求4所述的一种止血抗菌药物组合物，其特征在于，所述植物精油为薰衣草精油或柠檬精油。

6.根据权利要求5所述的一种止血抗菌药物组合物，其特征在于，所述植物精油为薰衣草精油。

7.一种如权利要求4-6任一项所述的止血抗菌药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、组分A的制备方法包括如下步骤：

1)将三七、白芨和紫珠草叶洗净、风干后分别研磨成粉；

2)将芦荟、白茅根和艾叶洗净晾干后分别炒至表面焦黑色，将炒炭后的艾叶喷醋，晾干，研磨成粉；

3)将步骤1)和步骤2)中所有粉末混合均匀即得；

S2、组分B的制备方法包括如下步骤：

1)维生素K1和维生素K3分散于植物精油中，得到混合体系；

2)将类聚止血环酸粉碎后浸泡于上述混合体系中，超声分散20-30min；

3)杀菌、干燥；

S3、将组分A分散于组分B的孔洞内。

8.一种创可贴，其特征在于，包括药物固定袋(2)、粘结于所述药物固定袋(2)周围的胶黏层(1)以及覆盖于所述胶黏层(1)和药物固定袋(2)底部的覆盖层(3)；所述固定袋(2)下层为亲水性能良好的纱布；所述固定袋(2)上层为疏水无纺布；所述固定袋(2)内部填充有权利要求4所述的止血抗菌药物组合物。

9.根据权利要求8所述的一种创可贴，其特征在于，所述胶黏层(1)为医用防水透气胶带。

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