HU225359B1 - Method for preparing an injectable preparation and device for implementing same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás injektálható készítmény elkészítésére és szerkezet az eljárás megvalósítására, különösen gyógyászati készítményekhez.

Ismeretes, hogy az injektálható formában levő készítmények biológiailag azonnal hasznosulnak, és a beteg számára egy lehetséges passzív gyógyszerbevitelt, sürgős esetekben pedig ideális kezelési módot képeznek.

A parenterális (nem a gyomor-bél huzamon át bevitt) készítmények fejlődésének egy további fontos oka az olyan hatóanyagok alkalmazása, amelyek szájon át bevéve károsodnak és/vagy nem szívódnak fel jelentős mértékben.

Ezen hatóanyagok között, amelyeknek - különböző okokból - injektálható formájúaknak kell lenniük, számos olyan van, amelyek vizes környezetben instabilak, legyen szó akár oldatról, akár szuszpenzióról vagy diszperzióról.

Annak érdekében, hogy elkerüljék a hidrolízist, és mindazokat a fizikokémiai problémákat, melyek a folyadék formájú megjelenéssel kapcsolatosak (csapadékképződés, aggregáció, adszorpció, kristályosodás stb.), gyakran olyan formájú megjelenést alkalmaznak, melyben a hatóanyag szilárd, szárított vagy liofilizált formában van konzerválva.

Az injektáláshoz szükséges folyékony forma elkészítésére tehát közvetlenül a felhasználás, vagyis az injektálás előtt kerül sor.

Ez az elkészítés abból áll, hogy a szilárd formájú anyagot a hatóanyag oldatának vagy szuszpenziójának folyékony közegében hidratálják.

Hagyományosan ezt a műveletet egy lezárt üvegcsében valósítják meg, amely a szilárd formájú hatóanyagot tartalmazza. A folyadékot az üvegcsébe egy fecskendő segítségével viszik be, amelynek tűje egy válaszfalas dugót tud átlyukasztani.

A folyékony formájú anyagot azután visszaszívják a fecskendőbe, hogy ki lehessen injektálni.

Az ennek a kényes műveletnek az elvégzéséhez szükséges időtartam és a szennyeződés veszélye, amellyel ez jár, a gyógyszertechnológiai szakembereket arra indította, hogy olyan szerkezeteket fejlesszenek ki, amelyek a felhasználást közvetlenül megelőző gyógyszerelkészítést egyszerűbbé és biztonságosabbá teszik, és amelyekhez a lehető legkevesebb alkatrészt kell felhasználni.

Az EP-A-0,664,136 számú szabadalmi leírásból (bejelentő DAIKYO SEIKO) és az EP-0,599,649 számú, WO-9511051 számon közzétett szabadalmi leírásból (bejelentő PHARMACIA) ismeretes egy kétkamrás vagy „bypass” típusú fecskendő, amely egyetlen fecskendőben társítja egymással a folyékony környezetet és a szilárd formájú hatóanyagot, amelyet az injektálás előtt közvetlenül a fecskendőben rehidratálnak.

Vannak olyan gyártók, akik olyan szerkezeteket javasolnak, amelyekben az üvegcsét a fecskendővel társítják, és a készítmény elkészítésének jó végrehajtását szabályozzák (lásd a FR-2,705,898, 2,715,311 és 2,717,086 számú szabadalmi leírásokat, bejelentő DEBIOTECH).

Ezekkel az új szerkezetekkel azonban mégsem küszöbölték ki a hagyományos rendszerek bizonyos hibáit. Ilyen hibát jelent többek között az, hogy készítményveszteség lép fel ezen szerkezetek holttereiben, és emiatt a rehidratálás nem lesz automatikus és statikus, hanem azt manuálisan és dinamikusan kell végezni, vagyis a folyadékáram és a hidratáció utáni átrendeződés mozgatja a szilárd formájú anyagot és különösen a hatóanyagot. Az injektálható formának tehát nem szükségszerűen ugyanaz az eloszlása és homogenitása, mint a száraz formájú anyagnak. Ez különösen szuszpenziók esetében okoz problémát.

Az a tény, hogy az elkészítésnek dinamikusnak kell lennie, és manuálisan kell végrehajtani, a végrehajtó személyétől függően jelentős különbségekhez vezethet, például a sebességben, amellyel keveri, a módban, ahogy tölti a folyadékot, és ahogy a levegő kiürítését szabályozza. Végezetül, az az erő, amellyel a szilárd hatóanyagot hidratálják, hajlamos magával ragadni egy kisebb-nagyobb mennyiségű, mikrobuborékokból álló emulziót.

Az az idő, amelyet az oldódásra vagy a folyékony közeg keverésére és a szuszpendálódásra hagynak, befolyásolja a készítmény homogenitását.

Szuszpenziók esetében a nem megfelelő homogenitás vagy egy üledékképződés megkezdődése az adagolás és a gyógyszerbevitel problémáit vonhatja maga után.

A találmány célja olyan eljárás létrehozása, amely alkalmas ezeknek a különböző hátrányoknak a kiküszöbölésére.

A találmány szerint olyan eljárást dolgoztunk ki injektálható készítmény elkészítésére, amelynek során egy száraz formájú hatóanyag bizonyos térfogatát készítjük elő egy injektálószerkezet meghatározott nagyságú terében, amely injektálószerkezet egy vákuum alatti kiszerelőeszközt képez, és egy bizonyos térfogatú folyadékot vezetünk be ezen injektálószerkezet meghatározott nagyságú terébe, és így közvetlenül a felhasználás előtt végzett rehidratálással injektálható készítményt állítunk elő, és a találmány szerinti megoldás értelmében a száraz formájú hatóanyag bizonyos térfogatával teljesen kitöltjük az injektálószerkezet meghatározott nagyságú terét, és azt ott vákuum alatt tartjuk, és a vákuum hatására fellépő szívással a folyadék egy előre meghatározott nagyságú térfogatát bevezetjük a meghatározott nagyságú térbe, és ily módon a meghatározott nagyságú teret teljesen kitöltjük az injektálható készítménnyel.

A találmány szerinti vákuumban történő elkészítési és kiszerelési eljárással egyidejűleg kerüljük el a fenti problémákat (holttér, manuális aktiválás, injektálhatóság) és a befecskendezett folyékony anyag problémáit (homogenitás, gázmentesítés).

A találmány értelmében előnyös, ha a meghatározott nagyságú térben fennálló vákuumként teljes vákuumot alkalmazunk. A jelen találmány keretein belül teljes vákuum alatt egy 100 mbar-nál kisebb vákuumot, előnyösen egy 10 mbar-nál, még előnyösebben pedig egy 0,1 mbar-nál kisebb vákuumot értünk.

HU 225 359 Β1

Egy előnyös megvalósítási mód értelmében a száraz formájú hatóanyaghoz egy vivőanyagréteget adunk hozzá, amelyet az injektálható készítmény elkészítését követően folyékony dugattyúként használunk a többi réteg eltolására és az injektálás során bekövetkező hatóanyag-veszteségek csökkentésére.

A találmány szerinti eljárás egy további megvalósítási módja szerint a száraz formájú hatóanyagot olyan fecskendőben szereljük ki, amely egy tartályból és egy válaszfalas csatlakozóhüvelyből álló automatikus rehidratálóeszközhöz van rögzítve, ahol a száraz formájú hatóanyag elkészítéséhez lefagyasztunk egy hatóanyagot tartalmazó folyadékot, a lefagyasztott folyadék felületére egy meghatározott mennyiségű vivőanyagoldatot viszünk fel és lefagyasztjuk ezt a vivőanyagoldatot is, majd az egészet liofilizáljuk oly módon, hogy a fecskendő dugattyúja és a vákuum alatt lévő száraz formájú hatóanyag között olyan liofilizáltoldat-mennyiséget kapjunk, amely csak vivőanyagot tartalmaz, amely az automatikus rehidratálás és a dugattyú fecskendőt kiürítő elmozdulása után, az injektálás végén kitölti a fecskendő és az injekciós tű alján levő holtteret.

Ez az elkészítési és kiszerelési eljárás egy automatikus rehidratációhoz vezet: elegendő, ha a felhasználó a szerkezetet aktiválja, hogy a folyadék a szilárd formájú hatóanyagot eredeti állapotába juttassa, amely állapotban az a szárítás vagy liofilizálás előtt volt. A szerkezet aktiválása abból áll, hogy a folyadékmennyiséget érintkezésbe hozzuk a vákuum alatti szilárd hatóanyag tömegével. Az aktiválást követően a helyszínen történő elkészítés automatikusan történik, vagyis a szerkezet elemei egyedül a folyadék hatására mozdulnak el, amelyet a vákuum szívóhatása vonz magához, amely vákuumban a szilárd hatóanyag található.

Ez a vákuum alatt végrehajtott elkészítés és kiszerelés független az injektálószerkezetet kezelő személytől, és a hidratálás egy azonnali visszatérést eredményez ahhoz az állapothoz, amelyben a folyékony hatóanyag a szárítás vagy liofilizálás előtt volt.

A szilárd anyag, illetve a hatóanyag statikus marad ezen hidratálás folyamán, azaz ezeket a folyadék nem mozgatja.

Ezt az instant készítményt tehát közvetlenül be lehet fecskendezni, anélkül, hogy azt keverni vagy továbbítani kellene, vagy abból a levegőt az injektálás előtt el kellene távolítani.

Ehhez az elkészítési módhoz és kiszereléshez alkalmazni lehet bizonyos, már jelenleg is rendelkezésre álló szerkezeteket és alkatrészeket, feltéve, hogy azok a szilárd hatóanyagnak egészen a rehidratációig való vákuum alatt tartását biztosítják. Ezen szerkezet elemeinek úgy kell lehetővé tenniük ezt a rehidratációt, hogy eközben kizárják a környező levegővel való érintkezést.

Ez a sajátosság olyan szerkezetek vagy elemek kialakításához vezet, amelyek kifejezetten ezen elkészítési és kiszerelési eljáráshoz valók. Ezeket a szerkezeteket és elemeket a későbbiekben fogjuk leírni.

A szilárd anyagoknak a szerkezet, illetve a burkolat belsejében vákuum alatt történő kiszerelési eljárását meglévő eljárásokból fejlesztettük tovább (vérvételi cső, műanyag filmborítás...). A szilárd anyagnak, illetve a hatóanyagnak ezen vákuum alatt végrehajtott kiszerelése ezenkívül lehetővé teszi, hogy az ismert, inért gáz (nitrogén) alatt végzett kiszerelés helyett alkalmazzuk, és hogy javítsuk a készítménynek különösen a hőmérséklettel szembeni stabilitását (hőszigetelés) és a tartalommal szembeni kompatibilitását (érintkezéssel szembeni elszigetelés).

A találmány szerinti eljárás és szerkezet fent említett előnyei, amelyeket az alábbiakban részletesebben elmagyarázunk, különösen fontosak bizonyos készítményeknél:

- Egy könnyen oldatba vihető szilárd készítmény esetében az az előny, hogy közvetlenül kapunk egy olyan folyékony készítményt, amelyben nincsenek légbuborékok és nem kell gázmentesíteni.

- Egy nehezebben oldatba vihető szilárd készítmény esetében vagy a viszkozitása vagy pedig az oldódáshoz szükséges idő következtében a vákuum alatt tartott készítménynél kiküszöbölhető a levegő emulziója a folyadékban, egyszerűbb és gyorsabb az oldódás.

- Egy szuszpenzió, pontosabban egy késleltetett hatóanyag-leadású mikrogömböcskeszuszpenzió esetében (Décapeptyl 3,75 Β. I.) a vákuum alatti készítménnyel elkerüljük a homogenitás elvesztésének a problémáit és a csapadékképződés veszélyeit, és ezzel az eldugulás veszélyét, aminek következtében a helyreállításhoz szükséges időt csökkenteni lehet.

A gyógyszertári készítményeknek vákuum alatt történő elkészítése és az előre töltött injektálószerkezet lehetővé teszik a holttér jelentős mértékű csökkentését, és ezzel a hatóanyag-veszteségek csökkentését.

- Végül egy diszperzió esetében, pontosabban a félig szilárd anyagok esetében a hidratált alak nagyon nagy viszkozitása gyakorlatilag elkerülhetetlenné teszi, hogy a száraz formájú hatóanyagot vákuum alatt készítsük elő és szereljük ki.

A vákuum alatt végzett hidratálás után kapott víztartalmú nem folyékony vagy félig szilárd forma ezenkívül alkalmas arra, hogy különböző tisztítási tulajdonságai legyenek, és ezek jobbak legyenek a levegőn hidratált formák tulajdonságainál. Az a tény, hogy a diszperzióban nincs levegőzárvány, lehetővé teszi, hogy a térfogatot ugyanakkorára csökkentsük le (ami javítja a tisztítást), és ezáltal elkerülhető a meglévő struktúrának a helyszínen történő megtörése, ami a tisztítást ugyancsak módosítani tudná.

Az eljárást, a kiszerelést és a szerkezeteket itt a vizes folyékony formákkal kapcsolatban írjuk le. Magától értetődő, hogy a találmány összessége alkalmazható ugyanazokkal az előnyökkel más folyékony formákra is (oldatokra, szuszpenziókra vagy diszperziókra), amelyet egy szerves vizes oldószeres keverékből, egy szerves oldószerből vagy más folyadékból, például injektálható olajokból kiindulva rekonstruálunk.

Az elkészítési eljárás gyorsasága, valamint egy légmentes környezetben történő kiszerelés, kiegyenlítik a

HU 225 359 Β1 bizonyos folyadékoknál felmerülő viszkozitási vagy párolgással kapcsolatos problémákat.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös megvalósítási módjánál, amelynek során a száraz formájú hatóanyagot egy bypasst tartalmazó fecskendőben készítjük elő, ahol a bypasst egy keresztmetszet-bővülés képezi a fecskendő középső tartományában, a találmány értelmében egy, a bypass és egy injekciós tű között lévő kamrába egy hatóanyagot tartalmazó folyadékot töltünk be és fagyasztunk le, míg a bypassnál egy vivőanyagoldatot adagolunk be, amelyet azután lefagyasztunk, majd az egész mennyiséget vákuum alatt liofilizáljuk, azután egy első dugattyút helyezünk rá a vákuum alatt levő vivőanyagra, majd a második kamrát feltöltjük folyadékkal, és egy második dugattyút helyezünk rá a folyadékra, felszereljük a második dugattyú dugattyúszárát, és ezen második dugattyúval nyomást fejtünk ki, amellyel úgy összenyomjuk a liofilizált vivőanyagot, hogy amikor az első dugattyúval elérjük a bypasst, a folyadék automatikusan az első kamrába folyik át a bypasson keresztül, és rehidratálja a vákuum alatt levő száraz formájú hatóanyagot, és ezzel végül egy injektálásra kész készítményt kapunk.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös megvalósítási módja értelmében a rehidratálófolyadékot és a száraz formájú hatóanyagot ide-oda menő mozgatással keverjük össze homogén keverékké két fecskendő között egy összekötő elemen keresztül.

A találmány szerinti eljárás megvalósítására alkalmas injektálószerkezetre a találmány értelmében az jellemző, hogy ez az injektálószerkezet egy meghatározott nagyságú terét teljesen kitöltő száraz formájú hatóanyagot vákuum alatt kiszerelő eszközt, egy közvetlenül a felhasználás előtti rehidratálásra szolgáló folyadék egy előre meghatározott térfogatát kiszerelő eszközt, valamint egy, ezt a két kiszerelőeszközt egymással összekapcsoló, a folyadék száraz formájú hatóanyaghoz beszívással való hozzáadására alkalmas összekapcsoló egységet foglal magában, ahol a hatóanyagot vákuum alatt kiszerelő eszköz képezi a közvetlenül a felhasználás előtt végrehajtott rehidratálás után az injektálószerkezetet.

A találmány értelmében előnyös, ha a száraz formájú hatóanyagot vákuum alatt kiszerelő eszköz egy légmentesen tömített fecskendő, míg a folyadékot kiszerelő eszköz egy dugattyút tartalmazó tartály.

A fecskendőt vákuum alatt töltjük meg a szilárd hatóanyaggal, amelynek ezen kiszerelése lehetővé teszi a hidratálás után a keverés nélkül történő azonnali Injektálást, és így elkerülhető, hogy az oldatot vagy a szuszpenziót fecskendőtűn keresztül kelljen átvinni egy folyadékkészítmény tartályából a fecskendőbe.

A vákuum alatt kiszerelt szerkezeteknek egy további előnye, hogy csökkenteni lehet a folyadékot és a szilárd anyagot tároló tartályok térfogatát, és ezzel növelni lehet az injektált mennyiség pontosságát.

Tulajdonképpen a levegő hiánya teszi lehetővé, hogy a szilárd hatóanyagot tartalmazó kamrát teljesen megtöltsük. A folyadéktároló kamrában tartalmazott térfogatot pontosan ki lehet számítani, hogy az elfoglalja a készítményben üresen hagyott térfogatot, plusz a szerkezeti veszteségeket. De ez a térfogat felesleges is lehet, mivel a szilárd hatóanyagban lévő üres tér térfogata az, ami rögzíti pontosan a rehidratáláshoz szükséges folyadék mennyiségét.

A rehidratálófolyadékot tartalmazó eszköz előnyösen egy légmentesen tömített tartály belsejében van, amelynek térfogata megszorítás nélkül csökkenhet, ahogy a folyadékot áttöltjük a szilárd hatóanyagot vákuum alatt tartalmazó tartályba.

Ezt egyszerűen megvalósítjuk egy hengerampullával vagy kapszulával, vagy pedig egy előre megtöltött fecskendővel, amelynek a dugattyúja a folyadék mozgásával együtt mozdul el.

A tartályt kialakíthatjuk egy előre megtöltött rugalmas műanyag tasakból is, amelynek hajlékony falai követik a folyadék mozgását.

A folyadék és a vákuum alatti térnek a környező levegőtől védett összekötő eleme kialakítható egy válaszfalból, egy szelepből, egy csőszelepből vagy egy csapból.

A találmány szerinti eljárásnak és szerkezeteknek az egyik jellemzője a holtterek csökkentése. Ezt nem kizárólag azáltal valósítjuk meg, hogy csökkentjük az összekötő elemek (folyadék-vákuumtér) vagy az injektálóelemek (tű-fecskendő) közötti összekötő elemek térfogatát, de a rehidratálási eljárás statikus jellegének is köszönhető, ami lehetővé teszi, hogy a holttereket folyadékkal töltsük ki, hatóanyag- és így injektálási veszteség nélkül.

Tehát az összekötő elem és/vagy a tű hatóanyag nélküli folyadékkal tölthető meg, hogy csökkentsük a veszteségeket.

Ezenkívül, ugyanezen statikus eljárásnak köszönhetően alkalmazhatunk az előzőekben említett hatóanyag nélküli „folyékony dugattyút”, amely a fecskendő és a tű holttereit a készítmény beadása után elfoglalja, és ezáltal lehetővé teszi, hogy tovább csökkentsük a hatóanyag-veszteségeket. Ezt egyszerűen úgy valósítjuk meg, hogy a hatóanyagot tartalmazó folyadék lefagyasztása után előre kiszámított mennyiségű vivőanyag-oldatot, például mannitot adunk hozzá, amely a hatóanyagot tartalmazó folyadékkal egyidejűleg fog lefagyni és liofilizálódni. A statikus és gyors rehidratálásnak köszönhetően a két folyadék, amint azokat újra visszaállítottuk eredeti formájukba, gyakorlatilag nem fog egymással keveredni, és a hatóanyag nélküli folyadék az összes hatóanyagot tartalmazó folyadékot ki tudja tolni a fecskendőből és a tűből (mint egy „folyékony dugattyú”), amivel elkerüljük a veszteségeket.

Mindegyik esetben (oldat, szuszpenzió vagy diszperzió), miután a szilárd hatóanyagot megszárítottuk vagy liofilizáltuk, ha a fecskendő az injektálási oldal felől összekötő elemmel, tűvel vagy válaszfallal le van zárva, a dugattyút vákuum alá helyezzük, visszatartó rendszerrel vagy anélkül, például a liofilizáló belsejében. Ha a fecskendő nyitott, azt például egy műanyag fóliával lehet a kiszerelés során légmentesen lezárni.

Még abban az esetben is, ha a lezárt fecskendő kiszerelése előzetesen vákuum alatt történt, előnyös lehet, ha azt követően ezt a fecskendőt vákuum alatt

HU 225 359 Β1 csomagoljuk oly módon, hogy ez a csomagolás, és nem a fecskendő biztosítja a tárolás során a légmentes lezárást. Ez kétszeres biztonságot képez, és ezenkívül megkönnyíti a felhasználás (felnyitás) előtt a csomagolás sértetlenségének az ellenőrzését is.

A szilárd hatóanyag hidratálása után a végtermék az alábbi három forma egyikében jelentkezhet.

1) Oldatok

A például mannittal társított hatóanyagot az injektálhatóvá tételhez vízben feloldjuk; az oldatot a fecskendők belsejében elosztjuk; a fecskendőket egy hagyományos eljárás szerint lefagyasztjuk és liofilizáljuk, és a szilárd liofilizátumot vákuum alatt kiszereljük oly módon, hogy a fecskendőt előre hozzáerősítjük vagy sem, a helyszínen történő rehidratálásra szolgáló eszköz más elemeihez.

2) Szuszpenziók

Például a késleltetett hatóanyag-leadású mikrogömböcskék esetében a mikrogömböcskék kívánt adagját súly szerint beadagoljuk a fecskendőbe. Hozzáadjuk a diszperziós folyadék kívánt mennyiségét. A mikrogömböcskéket azután a folyadékban mechanikusan diszpergáljuk. Előnyösen ultrahangot alkalmazunk ehhez a diszpergáláshoz. Ezt követően a diszperziót gyorsan lefagyasztjuk, előnyösen folyékony nitrogénben. Ilyen módon a lefagyasztott folyadékban a mikrogömböcskék homogén diszperzióját kapjuk. A folyadék a liofilizált anyag, például a mannit finomstruktúráját tartalmazza. Liofilizálást végzünk, és egy olyan szilárd anyagot kapunk, amelyben a mikrogömböcskék a finom rácsozatban vannak szuszpendálva, a folyadék homogén diszperziójának ideális állapotában.

Ezután a fecskendőben vákuum alatt kiszereljük ezt a szilárd anyagot, amelyhez adott esetben a helyszínen végrehajtandó rehidratáláshoz szükséges automatikus eszköz elemeit is társítjuk.

3) Diszperzió

Egy félig szilárd anyag behelyezése esetében, például egy félig szilárd Autogel BIM 23014 C esetében a hatóanyag egy légmentesen tömített adagolófecskendő belsejébe van a kívánt mennyiségben bemérve.

A találmány szerinti eljárás és szerkezet segítségével kapott termék egy parenterálisan beadagolandó és egy injektálószerkezet belsejében vákuum alatt kiszerelt száraz formájú hatóanyagot, valamint egy adott térfogatú rehidratálófolyadékot tartalmaz, amelyet beszívás révén lehet a száraz formájú hatóanyaggal összekeverni, hogy létrehozzuk az injektálható készítményt.

A száraz formájú hatóanyag lehet liofilizált anyag vagy egy, az oldószer eltávolítása után kapott por.

A találmány szerinti eljárást és szerkezetet az alábbiakban kiviteli példák kapcsán, a mellékelt rajzra való hivatkozással ismertetjük részletesebben, ahol az

1. ábra egy légmentesen tömített és hatóanyagot tartalmazó fecskendő vázlatos hosszmetszete; a

2. ábra az 1. ábra szerinti fecskendőben lévő hatóanyag összenyomását szemlélteti; a

3. ábra a 2. ábra szerinti fecskendő hatóanyagának vákuum alá helyezését szemlélteti, a

4. ábra a 3. ábra szerinti fecskendőt mutatja hosszmetszetben, amely egy, az ábrán zárt helyzetben levő csőszelep közbeiktatásával egy folyadéktartállyal van összekapcsolva; az

5. ábra a folyadéknak a szilárd hatóanyagot tartalmazó fecskendőbe való beszívását szemlélteti, a csőszelep nyitása után; a

6. ábra a folyadék és a szilárd hatóanyag közötti összekeveredésnek egy kiegészítőfázisát szemlélteti, ahol a keveréket abba a tartályba szívjuk be, amelyet kezdetben a folyadék töltött ki; a

7. ábra egy kis fecskendőnek abból a fecskendőből való feltöltését szemlélteti, amely fecskendőt előzőleg megtöltöttünk és leválasztottunk a másik fecskendőről; a

8. ábra a 7. ábra szerinti kis fecskendő hosszmetszete, egy folyadéktartályra való csatlakozásra kész állapotban; a

9. ábra a 8. ábra szerinti fecskendő hosszmetszete, amely egy csőszelep közbeiktatásával egy folyadéktartállyal van összekapcsolva; a

10. ábra a 9. ábra szerinti fecskendő-folyadéktartály szerelvényegyüttes hosszmetszete, vákuum alatti csomagolásban; a

11-14. ábrák a találmány szerinti eljárás és szerkezet egy első megvalósítási módjának alkalmazását szemléltetik az egymást követő lépésekben; a

15-17. ábrák a 11-14. ábrákhoz hasonló hosszmetszetek, melyeken a találmány szerinti szerkezet egy második megvalósítási módjának alkalmazását szemléltetjük; a

18-21. ábrák a találmány szerinti eljárás és szerkezet egy harmadik megvalósítási módjának alkalmazását szemléltetik; a

22. ábra a találmány szerinti szerkezet egy negyedik megvalósítási módjának hosszmetszetét mutatja; a

23-25. ábrák a találmány szerinti szerkezet egy ötödik megvalósítási módjának alkalmazását szemléltetik, a szerkezet összeállításának és vákuum alatti csomagolásban való kiszerelésének egymást követő lépéseivel; a

26-29. ábrák a találmány szerinti szerkezet egy hatodik megvalósítási módjának alkalmazását szemléltetik, hosszmetszetben és részmetszetben; a

30-32. ábrák a találmány egy hetedik megvalósítási módjának alkalmazását szemléltetik hosszmetszetben; a

33-36. ábrák a találmány szerinti szerkezet egy nyolcadik megvalósítási módjának alkalmazását szemléltetik hosszmetszetben; a

37-39. ábrák a találmány szerinti injektálószerkezet egy kilencedik megvalósítási módjának alkalmazását szemléltetik, egymást követő lépésekben; a

HU 225 359 Β1

40-42. ábrák a 37-39. ábrák szerinti megvalósítási mód három lehetséges kiviteli változatát szemléltetik felnagyított részletekkel; a

43. ábra a találmány szerinti szerkezet egy tizedik megvalósítási módját szemlélteti, részleges hosszmetszetben ábrázolva; a

44. ábra a találmány szerinti szerkezet egy tizenegyedik megvalósítási módját szemlélteti, a 40. ábrán láthatóhoz hasonló nézetben; a

45. ábra a találmány szerinti injektálószerkezet egy tizenkettedik megvalósítási módját szemlélteti hosszmetszetben és részben nézetben; és végül a

46. ábra a találmány szerinti, kiszerelőeszközt képező szerkezet egy tizenharmadik megvalósítási módját szemlélteti, hosszmetszetben és részben nézetben.

Az alábbiakban legelőször az 1-10. ábrákra hivatkozva a találmány szerinti, egy injektálható készítmény előállítására szolgáló eljárásnak, valamint az eljárás megvalósítására alkalmas, vákuum alatti rehidratálást végző szerkezetnek egy lehetséges megvalósítási módját mutatjuk be.

Az ábrákon egy 1 fecskendőt láthatunk, melyet egy annak injekciós tűje helyére felszerelt 2 csőszelepen vagy csapon keresztül töltünk fel egy lemért mennyiségű 3 hatóanyaggal, amelynek betöltött térfogata megközelítőleg vagy teljesen egyenlő azzal a térfogattal, amelyet az 1 fecskendő 4 dugattyúja (2. ábra) általi összenyomással félig szilárd formában foglal el, mielőtt vagy miután azt vákuum alá helyezzük. A 2. és 3. ábra kapcsán feltételezhető például, hogy a 3 hatóanyagot az 5 dugattyúszárra szerelt 4 dugattyúval először összenyomjuk, mielőtt vákuum alatti állapotba hozzuk, amely művelet azután a 3. ábra szerinti lépésben történik. Az 5 dugattyúszárat egy, a 4 dugattyút visszatartó 26 záróelemmel látjuk el, amely felfekszik az 1 fecskendő végére, és ily módon biztosítja, hogy a 3 hatóanyagot tartalmazó térben vákuumot tudjunk létrehozni.

A 3 hatóanyagot előkezelésnek lehet alávetni, hogy jobban igazodjon a végső térfogathoz és/vagy elősegítse a rákövetkező hidratálást. (gy kiszámíthatjuk a 3 hatóanyag aprítással, permetezéses szárítással vagy liofilizálással elért granulometriáját egy meghatározott koncentrációhoz.

A 3 hatóanyagot vákuum alatt tartalmazó kiadagoló1 fecskendőt ezután a 4. ábrán látható módon összekötjük a tömített 2 csőszelepen keresztül egy ugyanilyen 6 fecskendővel, amely bizonyos térfogatú, a 3 hatóanyag szilárd, vagyis száraz formájának rehidratálására szolgáló 7 folyadékot, például vizet tartalmaz. Ezt a rehidratáló- 7 folyadékot a 6 fecskendőben egy 8 dugattyú tartja benn, amelynek 9 dugattyúszára van.

Ezután megnyitjuk a 2 csőszelepet (5. ábra), így a rehidratáló- 7 folyadék átszívódik a szilárd 3 hatóanyagba a vákuum hatására, amihez esetlegesen a 8 dugattyúra gyakorolt mechanikus ráhatás is hozzáadódhat. Ekkor a 26 záróelemet már le lehet venni.

A készítmény tehát először az 1 fecskendőben keveredik össze, majd azután újból összekeverjük, közvetlenül a hidratálás után vagy bizonyos idő elteltével, az egyik fecskendőből a másik fecskendőbe történő ide-oda mozgatásával (6. ábra). Ezt az ide-oda mozgatást a 8 dugattyúra vagy a 4 dugattyúra kifejtett mechanikus működtetés révén érjük el, például egy fecskendőnyomóval vagy hidraulikus préssel.

Ha ez a 10 keverék már homogén lett, azt rögtön ezután, vagy egy bizonyos pihentetés! idő után a két nagyméretű, keverést végző 1 és 6 fecskendő egyikéből megfelelő térfogat szerinti adagolással az injektálószerkezet kis fecskendőinek belsejébe osztjuk ki, mint amilyen a 11 fecskendő a 7. ábrán. Ha az egyes kisméretű 11 fecskendőkbe való betöltés adagolási mennyisége és pontossága nem engedi meg a közvetlen kiosztást a 10 keverék készítését végző 1 vagy 6 fecskendőből, nevezetesen, ha azok térfogata nagyon nagy, egy közbenső, kisebb átmérőjű fecskendőt használhatunk a 10 keverék kiosztásához.

A 11 fecskendő lehet például egy ilyen közbenső fecskendő. A nagyméretű 6 fecskendő tartalmát tehát több kisebb kapacitású közbenső 11 fecskendőbe töltjük be, amelyet azután a végső lépésben több kis űrtartalmú kis fecskendőbe töltünk szét.

így például egy 200 ml-es 6 fecskendőkben elkészített készítményadagból kiindulva tíz darab 10 ml-es 11 fecskendőt használhatunk, amelyekkel az egyes 0,2 ml mennyiségű egységadagokat betöltjük a végső fecskendőkbe.

A félig szilárd 13 hatóanyaggal megtöltött végső vagy 12 fecskendőket, amelyeknek 14 dugattyúja és 15 dugattyúszára van (8. ábra), ezt követően liofilizáljuk, és vákuum alatt kiszereljük, majd egy közvetlenül a felhasználás előtt a helyszínen végzett rehidratáláshoz használt automatikus rehidratálóeszközzel kapcsoljuk össze (9. ábra). Maga ez az automatikus rehidratálóeszköz lehet egy rehidratáló-17 folyadékot tartalmazó 16 tartály vagy fecskendő, amely egy 10a dugattyú által van lezárva és egy légmentesen záró 2 csőszelepen keresztül van összekötve a 11 vagy fecskendővel.

Végül az így kapott szerkezetet (9. ábra) egy 18 hajlékony burkolat által képzett vákuumcsomagolásban szereljük ki (10. ábra), felhasználásra kész állapotban az injektálható készítmény befecskendezéséhez, amely készítményt a 17 folyadék és a szilárd hatóanyag összekeverésével kapjuk, oly módon, hogy a 17 folyadékot a 13 hatóanyagot körülvevő vákuum szívóhatásával beszívjuk.

A 11-14. ábrák szerinti kiviteli példában a száraz formájú 20 hatóanyag egy 19 fecskendőben van kiszerelve, amely egy automatikus rehidratálóeszközt képező, 22 folyadékot tartalmazó 21 tartályhoz van erősítve, ahol a 21 tartályban egy 23 dugattyú van elrendezve. A liofilizált vagy szilárd 20 hatóanyagot vákuum alatt előre betöltjük a 19 fecskendő belsejébe, mielőtt azt összekötjük 21 tartállyal. A bemutatott kiviteli példában a 21 tartály és a 19 fecskendő közötti összekötő eszközt egy 24 válaszfalat tartalmazó 29 csatlakozóhüvely képezi, amely 24 válaszfalba belenyomjuk a 19 fecskendő 25 injekciós tűjének a végét. A 19 fecskendő

HU 225 359 Β1 egy 26 záróelemmel van ellátva, amely a 27 dugattyúszárat és az ahhoz tartozó 28 dugattyút megfelelő helyzetben tartja, figyelembe véve a vákuumot, amelyben a szilárd 20 hatóanyagot elhelyeztük. Ezt az a szerkezeti egységet vákuum alatt egy 30 hajlékony burkolatban szereljük ki.

Ahhoz, hogy a 11. ábrán látható szerkezetből az injektálható készítményt megkapjuk, először el kell távolítani a 30 hajlékony burkolatot, majd meg kell nyomni a 19 fecskendőt a 27 dugattyúszár segítségével oly módon, hogy a 25 injekciós tűt belemélyesszük a 24 válaszfalba (12. és 13. ábra). Amint a 25 injekciós tű vége behatol a 22 folyadékba, azt a szilárd 20 hatóanyagban fennálló vákuum kiszívja, és ezzel a 22 folyadék a szilárd 20 hatóanyag által elfoglalt térfogat módosítása nélkül azzal összekeveredik, miközben a 23 dugattyú a 19 fecskendő irányában elcsúszik. Miután a felhasználó eltávolította a 26 záróelemet, a 21 tartályt és a 29 csatlakozóhüvelyt (14. ábra), a 19 fecskendő felhasználásra kész, a benne lévő készítmény kifecskendezéséhez.

A 15-17. ábrákon szemléltetett kiviteli példában a 19 fecskendőbe vákuum alatt előre betöltött liofilizált vagy szilárd 20 hatóanyagot összekötjük a 22 folyadékot tartalmazó 21 tartállyal (adott esetben egy hengerampullával, miként a 11-14. ábrák szerinti kiviteli példában), például egy negyedfordulatos típusú 31 csőszelep közbeiktatásával. A 19 fecskendő vákuum alatt egy 32 hajlékony burkolatban van kiszerelve és egy 33 csatlakozóelemhez van hozzáerősítve, amely összeköttetést képez a folyadékot tartalmazó 21 tartállyal, és ez a 33 csatlakozóelem van felszerelve a 31 csőszeleppel.

A készítménynek közvetlenül a felhasználás előtti rehidratálással való előállítása tehát abból áll, hogy kinyitjuk a 31 csőszelepet, hogy a 22 folyadék szívás révén automatikusan át tudjon áramolni a 21 tartályból a 19 fecskendőbe (16. ábra), miközben a 21 tartály 23 dugattyúja végighalad lökethosszán a 19 fecskendő felé. Ezután leválasztjuk a 21 tartályt és a 31 csőszelepet a 19 fecskendőről (17. ábra), hogy arra a 25 injekciós tűt erősítsük fel. A kapott keverék a 19 fecskendőben ekkor kifecskendezésre kész állapotba kerül.

A 18-21. ábrák szerinti kiviteli alaknál a 34 fecskendő vákuum alatt egy 35 hajlékony burkolatban van kiszerelve, és hozzá van erősítve egy 36 csatlakozóelemhez, amely összeköti azt egy hengerampulla által képzett, rehidratáló- 38 folyadékot tartalmazó 37 tartállyal. A 36 csatlakozóelem arra szolgál, hogy azzal átszúrjuk a műanyagból készült 35 hajlékony burkolatot (19. ábra), és hogy a 34 fecskendőt felerősítsük a 38 folyadékot (vizet) tartalmazó 37 tartályra.

A 36 csatlakozóelemen egy tengelyirányú 39 csatorna hatol át oly módon, hogy a műanyag 35 hajlékony burkolat 36 csatlakozóelem általi átlyukasztásával a 38 folyadékot tartalmazó 37 tartályt összeköttetésbe hozzuk a száraz formájú szilárd 41 hatóanyaggal, amely a 38 folyadékot a 36 csatlakozóelemen keresztül magába szívja (20. ábra), miközben a 23 dugattyú követi a 38 folyadék elmozdulását. A 37 tartály tehát automatikusan kiürül, hogy rehidratálja a szilárd 41 hatóanyagot, és így a 34 fecskendőben létrejöjjön az injektálható 40 készítmény. A 37 tartályt ezután leválasztjuk a 34 fecskendőről (21. ábra), és a 25 injekciós tűt helyezzük annak helyébe a 34 fecskendőre.

A 22. ábrán bemutatott kiviteli alaknál a szerkezet egy 42 fecskendőt tartalmaz, amely egy 43 csatlakozóhüvelyen keresztül egy 45 folyadékot tartalmazó válaszfalas 44 hengerampullával van összekötve. A száraz formájú szilárd 46 hatóanyagot tartalmazó 42 fecskendő egy 47 injekciós tűvel van ellátva, amely be van vezetve a 43 csatlakozóhüvely belsejében lévő hajlékony anyagból, például elasztomerből készült 48 tömítőbetétbe, amely a 47 injekciós tűt a 43 csatlakozóhüvely belsejében a helyén tartja egy 49 válaszfalhoz képest. A 47 injekciós tű tehát ily módon készen áll arra, hogy áthatoljon a 49 válaszfalon, és előidézze a 45 folyadéknak a 42 fecskendőbe való bejutását, és ezzel a szilárd 46 hatóanyag rehidratálását.

A 23-25. ábrákon szemléltetett kiviteli alaknál az 51 fecskendő egy 52 injekciós tűvel van ellátva, amely egy 53 csatlakozóhüvelybe van beillesztve, amelynek belsejében az 52 injekciós tű elcsúsztatható, hogy összeköttetésbe hozza az 51 fecskendő szilárd 54 hatóanyagot tartalmazó belső terét a hengerampulla formában kialakított, rehidratáló- 56 folyadékot tartalmazó 55 tartállyal. Ezt a két elemet egymástól függetlenül készítjük el, majd azután a felhasználás előtt közvetlenül a helyszínen társítjuk ezeket egymással a rehidratálóeszközben (24. és 25. ábra), oly módon, hogy egymáshoz erősítjük az 53 csatlakozóhüvelyt és az 55 tartály 55a végét egy megfelelő 57 csőkapcsoló kötés segítségével (25. ábra).

A szerelvényegyüttest vákuum alatt egy 58 hajlékony burkolatban szereljük ki, amely felhasználásra kész, miután ebből az 58 hajlékony burkolatból kivettük, az 52 injekciós tűt átszúrjuk az 55a végen keresztül, és az 56 folyadékot beszívjuk a szilárd 54 hatóanyagba.

Az 52 injekciós tű úgy van beleszúrva az 53a válaszfalba, hogy azt teljesen átlyukasztja abban a pillanatban, amikor a szilárd 54 hatóanyagot vákuum alatt rehidratáljuk az 56 folyadékkal.

A 26-29. ábrákon szemléltetett szerkezetben a találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a száraz formájú 58 hatóanyaghoz egy 59 vivőanyagréteget adunk hozzá, melyet az injektálható készítmény elkészítése során folyékony dugattyúként használunk a többi réteg kinyomására, és a hatóanyag-veszteségek csökkentésére az injektálás során.

A szerkezet a szilárd 58 hatóanyagot tartalmazó 61 fecskendőn kívül tartalmaz egy 60 dugattyút és egy rehidratáló- 63 folyadékot befogadó 62 tartályt, valamint egy, a 62 tartályt a 61 fecskendő felől lezáró válaszfalas 64 csatlakozóhüvelyt, amelybe be van illesztve a 25 injekciós tű. A 61 fecskendőnek van egy 26 záróeleme, amely a 61 fecskendő 65 dugattyúját és annak 27 dugattyúszárát a helyén tartja, és amely 26 záróelem a 61 fecskendő testének a végéhez nyomódik.

HU 225 359 Β1

A találmány szerinti eljárás értelmében a hatóanyagot tartalmazó folyadék lefagyasztása után és a liofilizálás vagy szárítás előtt egy meghatározott mennyiségű vivőanyagoldatot, például mannitot adunk hozzá, amelyet a lefagyasztott folyadék felületére viszünk fel. Ezt a mennyiséget azután szintén lefagyasztjuk, és az egészet (a szilárd 58 hatóanyagot és az 59 vivőanyagréteget) liofilizáljuk. Ilyen módon a 65 dugattyú és a vákuum alatt lévő szilárd 58 hatóanyag között egy liofilizált 59 vivőanyagréteget kapunk, amely csak vivőanyagot (mannitot) tartalmaz. Ez az 59 vivőanyagréteg azután, miután a 25 injekciós tűvel a 64 csatlakozóhüvelyben lévő válaszfalat átszúrtuk (27. ábra), és az automatikus és statikus rehidratálás, valamint a 62 tartály leválasztása megtörtént, ezzel az 59 vivőanyagréteggel nyomjuk ki az immár folyékony formájú 66 hatóanyagot. Az injektálás végén az 59 vivőanyagréteg kitölti a 61 fecskendő, illetve a 25 injekciós tű aljánál fennmaradó 59a holtteret (29. ábra).

Az 59 vivőanyagrétegnek köszönhetően ily módon gyakorlatilag teljesen elkerülhető a hatóanyag-veszteség, ami annak ára miatt jelentős előnyt jelent.

A 30. és 31. ábrán szemléltetett szerkezet kiviteli alakja tartalmaz egy 67 hajlékony tasak által képzett folyadéktartályt, amely a rehidratáló- 68 folyadékot tartalmazza. A 67 hajlékony tasak egy 72 válaszfallal ellátott 71 dugón keresztül egy 69 fecskendővel van összekötve, ahol a 72 válaszfalat a 25 injekciós tűvel lehet átszúrni. A szilárd 74 hatóanyagot tartalmazó 69 fecskendőt vákuum alatt szereljük ki egy 73 hajlékony burkolatban. A 25 injekciós tű lehetővé teszi, hogy a 28 dugattyúra gyakorolt nyomással a vákuum alatt lévő szilárd 74 hatóanyagot és annak rehidratáló- 68 folyadékát egymással összeköttetésbe hozzuk (31. ábra).

Miután a keveredés végbement, a 73 hajlékony burkolatot eltávolítjuk, a 67 hajlékony tasakot leválasztjuk és a 71 dugót levesszük, így a 69 fecskendő felhasználásra kész állapotba kerül (32. ábra).

A 33-36. ábrákon szemléltetett kiviteli változatban a szerkezet tartalmaz egy 76 vákuumcsomagolásban kiszerelt 75 fecskendőt, és egy 70 dugóval ellátott tartályt, amelyben rehidratáló- 78 folyadék van. A 25 injekciós tű az azt tartó 79 csatlakozócsonkkal együtt egy összekötő elemet képez, amelyet előzetesen bevezetünk a 77 tartályba a 70 dugón keresztül. A 77 tartályt a 75 fecskendővel úgy lehet összekötni, hogy a 76 vákuumcsomagolást a 79 csatlakozócsonkkal átlyukasztjuk (34. ábra).

Miután ezt a műveletet végrehajtottuk, a 78 folyadék és a 75 fecskendőben lévő szilárd 81 hatóanyag egymással összeköttetésbe kerül, oly módon, hogy a folyadék beszívódik a 75 fecskendőbe (35. ábra). Ezek után elegendő, ha levesszük a hengerampullaként kialakított 77 tartályt, annak 70 dugóját, valamint a 76 vákuumcsomagolást, hogy a 75 fecskendőt felhasználásra kész állapotba hozzuk (36. ábra). Ebben a kiviteli változatban a 25 injekciós tű és annak csatlakozócsonkja képezi az összekötő elemet, ahol a 25 injekciós tűt előzőleg bevezetjük a 77 tartály 70 dugójába.

A 37-39. ábrákon szemléltetett kiviteli változatban az injektálható készítmény vákuum alatt történő kiszerelésére és rehidratálására szolgáló eszköz egy

110 zárókupak által burkolt 116 tűvel ellátott 81a fecskendőt tartalmaz. Ennek a 81a fecskendőnek két 82 és kamrája van, amelyek rehidratáló- 82a folyadékot, illetve szilárd 83a hatóanyagot fogadnak be. Ezt a két 82 és 83 kamrát egyrészt egy működtető 85 dugattyúszárral összekötött első 84 dugattyú, másrészt három másik, egymás mellé helyezett, egymástól független 86, 87 és 88 dugattyú határolja a 84 dugattyú, valamint egy 89 injektálónyílás között. A három, 86, 87 és 88 dugattyú egymástól független, azaz nincsenek egymáshoz erősítve.

A 81a fecskendőbe először egy hatóanyagot tartalmazó folyadékot töltünk. A készítményt ezután liofilizáljuk, és a liofilizált szilárd 83a hatóanyagot vákuum alatt kikészítjük a három lapos és egymástól független 86, 87 és 88 dugattyúval ellátott 81a fecskendő aljában. A rehidratáló- 82a folyadékot ezután szintén beadagoljuk a 81a fecskendőbe, majd a 84 dugattyút annak 85 dugattyúszárával a 82a folyadék fölött helyezzük el, mint egy kétkamrás fecskendőnél. A 84 dugattyú szabványos gumiból van, és nem merev.

Ha a 84 dugattyút 85 dugattyúszáránál fogva felhúzzuk, úgy szívást gyakorlunk a három lapos 86, és 88 dugattyúra (38. ábra), amelyek ekkor félrebillennek, és összeköttetést képeznek a szilárd 83a hatóanyag és a 82a folyadék között. Ezen szívás és a dugattyú elcsúszásának időtartama alatt a szilárd 83a hatóanyag és a 82a folyadék összekeverednek, és a lapos 86, 87 és 88 dugattyúk mozgása révén jól átkeverődnek. A 82a folyadék (például víz) automatikusan átjut a szilárd 83a hatóanyagba, és a készítményt a hatóanyag folyadék formájában állítja helyre, amelyet azután közvetlenül lehet injektálni (39. ábra).

Ez a rendszer szükségtelenné teszi egy speciális bypass típusú fecskendő alkalmazását, és egy szabványos fecskendőből is ki lehet alakítani.

A három független lapos 86, 87 és 88 dugattyúnak a 81a fecskendőben való állítása akadályozhatná a folyadék/liofilizátum keverék jó átkeverődését, de a három lapos 86, 87 és 88 dugattyú találmány szerinti elrendezésével elkerüljük ezt a veszélyt. A 86, 87 és dugattyúk elfordulási szögeinek legnagyobb értéke összefügg a nyugalmi helyzetben lévő 86, 87 és 88 dugattyúk közötti távolsággal. Ezek elég közel helyezkednek el egymáshoz ahhoz, hogy elkerüljünk egy 90°-os szögben történő elfordulást, és attól kezdve, hogy a két 82 és 83 kamra egymással összeköttetésbe kerül, a 86, 87 és 88 dugattyúkra nem hat többé olyan erő, amelyek azokat elmozdítaná, egészen addig, amíg érintkezésbe nem lépnek a 84 dugattyúval.

Mindenesetre a nagyobb biztonság érdekében olyan változat is kialakítható, amelynél a 86, 87 és 88 dugattyúk közé hajlékony összekötő elemek vannak behelyezve, amelyek azokat kettesével összefogják. Ezek az összekötő elemek elhelyezhetők középen, mint a 120 és 121 összekötő elemek (40. ábra), vagy elhelyezhetők aszimmetrikusan is, mint a 122 és

HU 225 359 Β1

123 összekötő elemek (41. ábra), vagy a 81a fecskendő tengelyének ugyanazon oldalánál is elhelyezhetők, mint a 124 és 125 összekötő elemek (42. ábra).

Az ilyen elrendezések lehetővé teszik, hogy a 86, 87 és 88 dugattyúkat egy hajlékony összekötő elemmel erősítsük egymáshoz, oly módon, hogy mindegyik 86, 87 és 88 dugattyút hagyjuk szabadon elfordulni.

A 43. ábrán szemléltetett szerkezet egy vákuum alatt szilárd 92 hatóanyaggal előre megtöltött 91 fecskendőt tartalmaz, továbbá egy rehidratáló- 94 folyadékot tartalmazó 93 hengerampullát, amely el van látva egy 95 válaszfallal, valamint a 91 fecskendő és a 93 hengerampulla közötti összeköttetés biztosítására egy 96 összekötő elemet. A 25 injekciós tű a 96 összekötő elembe van bevezetve, oly módon, hogy azzal át lehessen szúrni a 95 válaszfalat.

Amint a 25 injekciós tű hegyét beleszúrjuk a 95 válaszfalba, a szilárd 92 hatóanyag és a 94 folyadék egymással összeköttetésbe kerülnek, és a 94 folyadékot a 91 fecskendőben lévő száraz formájú 92 hatóanyag felszívja.

A 43. ábra szerinti kiviteli alak egy további, a 44. ábrán látható változatában a 94 folyadékot magába fogadó 93 hengerampulla egy 97 dugattyúval van ellátva, amelynek 98 dugattyúszára van, és a 97 dugattyút azt követően vezetjük be a 93 hengerampullába, hogy előzőleg a 94 folyadékot már betöltöttük, aminek az az előnye, hogy elkerüljük a hibás működtetés veszélyét.

A 45. ábra szerinti kiviteli változatban a szerkezet egy 101 és 102 kamrákat magában foglaló kétkamrás típusú 99 fecskendőt tartalmaz, amelynél a 101 és 102 kamrákat a 99 fecskendő oldalfalának egy helyi oldalirányú kitágítása által képzett, középen elhelyezkedő 103 bypass választja el egymástól, amely 103 bypassnál a 99 fecskendő megnövelt keresztmetszettel rendelkezik. A101 és 102 kamrák közül az egyik, mégpedig a 101 kamra rehidratáló- 101a folyadékot tartalmaz, és ebben a 101 kamrában két egymástól független 104 és 105 dugattyú található, és a 101a folyadékot ezek közé lehet bevinni.

Az injektálható készítmény előállítására vonatkozó eljárás ezen szerkezet segítségével a következőképpen történik.

A 103 bypass és a 25 injekciós tű közötti 102 kamrába betöltünk és lefagyasztunk egy 102a hatóanyagot tartalmazó folyadékot, és a 103 bypass magasságában hozzáadunk egy 106 vivőanyagoldatot, amelyet azután szintén lefagyasztunk. A 106 vivőanyagoldat lehet hideg hígított mannit. Az egészet vákuum alatt liofilizáljuk, az első 104 dugattyút a vákuum alatt lévő 106 vivőanyagra helyezzük, a második 101 kamrát megtöltjük rehidratáló- 101a folyadékkal, a második 105 dugattyút a 101a folyadékra helyezzük, és felszereljük a második 105 dugattyú (nem ábrázolt) dugattyúszárát.

Ezután a második 105 dugattyúval nyomást fejtünk ki, amely összetöri a vákuum alatt levő liofilizált 106 vivőanyagot, oly módon, hogy az első 104 dugattyú elmozdul, és eléri a 103 bypass szintjét; amikor is a 101a folyadék automatikusan átáramlik a 103 bypasson keresztül az első 102 kamrába, és rehidratálja a vákuum alatt lévő szilárd 102a hatóanyagot, és végül megkapjuk az injektálásra kész készítményt.

A bypassok szokásos alkalmazásához képest ennek a rendszernek az az előnye, hogy elkerüljük az újra oldatba vagy szuszpenzióba vitt anyaggal nem megtöltött terek kialakulását, és hogy lehetővé teszi, hogy a 103 bypass szintjén, a 99 fecskendő alján lévő dugattyúk és a 25 injekciós tű szintjén kialakuló holttereket egy hatóanyagot nem tartalmazó folyadékkal lehet kitölteni, feltéve, hogy a rehidratált 102a hatóanyag az injektálás előtt nem keveredik össze a rehidratált

106 vivőanyaggal. Ez az eset áll fenn például a PLGA (politejsav-glicinsavak) mikrogömböcskéi esetében.

(gy például egy eredetileg összesen 1 ml mennyiség befogadására kialakított, 103 bypasst tartalmazó 99 fecskendőbe 2 ml-nél is több mennyiséget lehet betölteni.

A 46. ábrán szemléltetett kiviteli alaknál a szerkezet magában foglal egy 25 injekciós tűvel ellátott 107 fecskendőt és tartalmaz egy válaszfalas 108 hengerampullát. Ez utóbbi egy rövid 109 tűvel van ellátva, amely a

107 fecskendő 111 dugattyújába beleszúrva van eldugaszolva. A 108 hengerampulla rehidratáló- 112 folyadékot tartalmazhat, és a 107 fecskendő tartalmazhatja a száraz formájú 113 hatóanyagot.

A 108 hengerampulla el van látva egy 114 dugattyúval és egy 115 dugattyúszárral, amely elegendően hosszú ahhoz, hogy a válaszfalas 108 hengerampullát a 111 dugattyú dugattyúszáraként tudjuk használni. A 108 hengerampulla, amely rövid 109 tűjével egy kis fecskendőnek felel meg, előre meg van töltve a

112 folyadékkal, és be van helyezve a 107 fecskendő hengerébe. A rövid 109 tű a 111 dugattyúba beleszúrva van eldugaszolva. A szerkezetet úgy működtetjük, hogy a 108 hengerampulla 109 tűjét belenyomjuk a 111 dugattyúba. Miután ezt megtettük, a 108 hengerampullában lévő 112 folyadék át tud folyni a 107 fecskendő tartályába, amely a 111 dugattyú és a 25 injekciós tű között található, és amely a vákuum alatt lévő

113 hatóanyagot tartalmazza, és ennek eredményeképp előállítjuk az injektálható készítményt.

Az ilyen típusú megvalósításban a 111 dugattyú egy válaszfal vagy gát szerepét tölti be a 112 folyadék és a vákuum alatt lévő 113 hatóanyag között, (gy tehát a szerkezet teljes egészében ugyanabban a 107 fecskendőben van, és a 25 injekciós tűt nem használjuk a válaszfal átlyukasztására és nem is szolgál összekötő elemként sem.

A száraz formájú 113 hatóanyag előállításához, egy félig szilárd anyag esetében a diszperziós folyadékot betöltjük a 107 fecskendőbe, liofilizáljuk vagy szárítjuk, és vákuum alatt a 111 dugattyúval kiszereljük.

A rajzokon szemléltetett és különböző megvalósítási módok kapcsán ismertetett találmány szerinti szerkezet működtetésével és az eljárás végrehajtásával kapott termék, amely általánosságban véve egy, nem a gyomor-bél huzamon át beviendő szilárd hatóanyagot vagy száraz formájú hatóanyagot jelent, amelyet vákuum alatt szerelünk ki egy olyan injektálószerkezet belsejében, amely adott mennyiségű folyadékot is tar9

HU 225 359 Β1 talmaz, készen arra, hogy szívás hatására összekeveredjen a szilárd anyaggal, és visszaálljon eredeti formájába, és ilyen módon injektálható készítményt kapjunk.

A száraz formájú hatóanyag lehet egy liofilizált anyag vagy egy, az oldószer eltávolítása után kapott por.

A száraz formájú hatóanyag tartalmazhat kizárólag hatóanyagot, vagy a hatóanyagot és egy injektálható vivőanyagot, például mannitot.

A száraz formájú hatóanyagot vákuum alatt tartalmazó térfogat egyenlő azzal a térfogattal, amelyet a szilárd anyagnak a szükséges folyadékkal való összekeverése után kapott injektálható készítmény elfoglal.

A rehidratálófolyadék lehet víz vagy vizes közeg, vagy szerves oldószer vízzel vagy víz nélkül, vagy vízmentes folyadék vagy injektálható olaj.

A kapott injektálható készítmény lehet egy folyékony oldat vagy egy szilárd anyag folyadékban lévő szuszpenziója, vagy egy gél, vagy adott esetben egy félig szilárd diszperzió.

A készítmény elkészítésére vonatkozó találmány szerinti eljáráshoz szükséges vákuum mértékének elegendőnek kell lenni ahhoz, hogy az injektálás (hidratálás vagy más) előtt hatására a rekondicionálófolyadék az injektálandó anyagot tartalmazó teljes térfogatba behatoljon anélkül, hogy légbuborékok keletkeznének benne, és kitöltse az üres teret, és a még szilárd anyag tartományát is.

Az injektálható száraz vagy liofilizált anyagok hagyományos kiszerelési eljárásai szerint egy úgynevezett „részleges vákuumot” alkalmazhatunk levegővel vagy semleges gázzal (nitrogén) a szilárd anyagot tartalmazó tartály lezárása előtt, hogy elkerüljük az esetleges túlnyomást a ledugaszolás után.

Ezt a részleges vákuumot ki lehet egyenlíteni a dugaszolással oly módon, hogy visszatérünk a légköri nyomáshoz, vagy csekély mértékű depressziót lehet fenntartani az üvegcsében vagy a fecskendőben, hogy elkerüljük a folyadékközeg hozzáadása során az esetleges túlnyomást.

Természetesen lehetséges az is, hogy egy üvegcsét „teljes vákuum” alatt dugaszoljunk le a liofilizálás után, de erre nincs semmi szükség a szilárd anyag rekondicionálásához, kivéve azt a találmány szerinti pontos esetet, ahol a szilárd anyag a teljes vákuum alatt lévő térfogatot elfoglalja, és ahol a folyadék pontosan ezt az üres teret foglalja el közvetlenül az injektálószerkezetben (fecskendőben).

A részleges nyomás 0,9 és 0,6 atmoszféra (körülbelül 0,9 és 0,6 bar). A teljes vákuumot úgy definiálhatjuk, mint az a vákuum, amely legfeljebb 1/2 atmoszférának (0,5 bar), és előnyösen az 1/10 atmoszférának (0,101325 bar) vagy annál kisebb nyomásoknak felel meg.

Ezt a teljes vákuumot úgy is meghatározhatjuk, mint az a vákuum, amelyet olyan vákuumszivattyúval kapunk, amelyet például egy liofilizálóberendezésnél használnak. Egy kettős csapágyazású rotációs szivattyúval elérhető az 1.10^-3 mbar vagy 1 pbar nagyságú vákuum.

A találmány szerint alkalmazott vákuumnak tehát 100 mbar-nál vagy előnyösen 10 mbar-nál, vagy még előnyösebben 0,1 mbar-nál kisebbnek kell lennie.

Claims (22)

1. Eljárás injektálható készítmény elkészítésére, amelynek során egy száraz formájú hatóanyag bizonyos térfogatát készítjük elő egy injektálószerkezet meghatározott nagyságú terében, amely injektálószerkezet egy vákuum alatti kiszerelőeszközt képez, és egy bizonyos térfogatú folyadékot vezetünk be ezen injektálószerkezet meghatározott nagyságú terébe, és így közvetlenül a felhasználás előtt végzett rehidratálással injektálható készítményt állítunk elő, azzal jellemezve, hogy a száraz formájú hatóanyag bizonyos térfogatával teljesen kitöltjük az injektálószerkezet meghatározott nagyságú terét, és azt ott vákuum alatt tartjuk, és a vákuum hatására fellépő szívással a folyadék egy előre meghatározott nagyságú térfogatát vezetjük be a meghatározott nagyságú térbe, és ily módon a meghatározott nagyságú teret teljesen kitöltjük az injektálható készítménnyel.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a meghatározott nagyságú térben fennálló vákuumként teljes vákuumot alkalmazunk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy teljes vákuum alatt egy 100 mbar-nál kisebb vákuumot értünk.

4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy teljes vákuum alatt egy 10 mbar-nál, előnyösen 0,1 mbar-nál kisebb vákuumot értünk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a száraz formájú hatóanyaghoz (58) egy vivőanyagréteget (59) adunk hozzá, amelyet az injektálható készítmény elkészítését követően folyékony dugattyúként használunk a többi réteg eltolására és az injektálás során bekövetkező hatóanyag-veszteségek csökkentésére. (26-27. ábrák)

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, amelynek során a száraz formájú hatóanyagot (58) olyan fecskendőben (61) szereljük ki, amely egy tartályból (62) és egy válaszfalas csatlakozóhüvelyből (64) álló automatikus rehidratálóeszközhöz van rögzítve, azzal jellemezve, hogy a száraz formájú hatóanyag (58) elkészítéséhez lefagyasztunk egy hatóanyagot tartalmazó folyadékot (63), a lefagyasztott folyadék (63) felületére egy meghatározott mennyiségű vivőanyag-oldatot (59) viszünk fel és lefagyasztjuk ezt a vivőanyag-oldatot is, majd az egészet liofilizáljuk oly módon, hogy a fecskendő (61) dugattyúja (65) és a vákuum alatt lévő száraz formájú hatóanyag (58) között olyan liofilizáltoldat-mennyiséget kapjunk, amely csak vivőanyagot (59) tartalmaz, amely az automatikus rehidratálás és a dugattyú (65) fecskendőt (61) kiürítő elmozdulása után, az injektálás végén kitölti a fecskendő (61) és az injekciós tű (25) alján levő holtteret (59a). (26-27. ábrák)

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelynek során a száraz formájú hatóanyagot (92) egy

HU 225 359 Β1 bypasst (103) tartalmazó fecskendőben (99) készítjük elő, ahol a bypasst (103) egy keresztmetszet-bővülés képezi a fecskendő (99) középső tartományában, azzal jellemezve, hogy egy, a bypass (103) és egy injekciós tű (25) között lévő kamrába (102) egy hatóanyagot (102a) tartalmazó folyadékot töltünk be és fagyasztunk le, míg a bypassnál (103) egy vivőanyagoldatot (106) adagolunk be, amelyet azután lefagyasztunk, majd az egész mennyiséget vákuum alatt liofilizáljuk, azután egy első dugattyút (104) helyezünk rá a vákuum alatt levő vivőanyagra (106), majd a második kamrát (101) feltöltjük folyadékkal (101a), és egy második dugattyút (105) helyezünk rá a folyadékra (101a), felszereljük a második dugattyú (105) dugattyúszárát, és ezen második dugattyúval (105) nyomást fejtünk ki, amellyel úgy összenyomjuk a liofilizált vivőanyagot (106), hogy amikor az első dugattyúval (104) elérjük a bypasst (103), a folyadék (101a) automatikusan az első kamrába (102) folyik át a bypasson keresztül, és rehidratálja a vákuum alatt levő száraz formájú hatóanyagot (102a), és ezzel végül egy injektálásra kész készítményt kapunk. (45. ábra)

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mivel a száraz formájú anyagot (3) a hatóanyag injektálható vivőanyaggal vagy anélkül alkotja, a száraz formájú anyagot (3) úgy készítjük el, hogy a kapott száraz formájú anyagot (3) különböző pontos térfogatokban fecskendőkbe (11) szétosztjuk, majd a fecskendőket (11) vákuum alatt újból lezárjuk. (1-7. ábrák)

9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rehidratálófolyadékot (7) és a száraz formájú hatóanyagot (3) ide-oda menő mozgatással keverjük össze homogén keverékké (10) két fecskendő (1, 6) között egy összekötő elemen keresztül. (6. ábra)

10. Injektálószerkezet az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti, injektálható készítmény előállítására szolgáló eljárás megvalósítására, amely injektálószerkezet egy meghatározott nagyságú terét teljesen kitöltő száraz formájú hatóanyagot (18) vákuum alatt kiszerelő eszközt, egy közvetlenül a felhasználás előtti rehidratálásra szolgáló folyadék (22) egy előre meghatározott térfogatát kiszerelő eszközt, valamint egy, ezt a két kiszerelőeszközt egymással összekapcsoló, a folyadék (22) száraz formájú hatóanyaghoz (18) beszívással való hozzáadására alkalmas összekapcsoló egységet foglal magában, ahol a hatóanyagot (18) vákuum alatt kiszerelő eszköz képezi a közvetlenül a felhasználás előtt végrehajtott rehidratálás után az injektálószerkezetet.

11. A 10. igénypont szerinti szerkezet, azzal jellemezve, hogy a száraz formájú hatóanyagot (13,18) vákuum alatt kiszerelő eszköz egy légmentesen tömített fecskendő (11,12, 19), míg a folyadékot kiszerelő eszköz egy dugattyút (10a, 23) tartalmazó tartály (16, 21).

12. A 10. igénypont szerinti szerkezet, azzal jellemezve, hogy az összekapcsoló egység vagy egy válaszfalas csatlakozóhüvelyt (29) és egy injekciós tűt (25), vagy pedig egy csőszelepet (2) foglal magában. (10-11. ábrák)

13. A 10. igénypont szerinti szerkezet, azzal jellemezve, hogy a fecskendő (11, 12) vákuum alatt egy hajlékony burkolatban (30) van kiszerelve, és egy, a folyadékot (17, 22) tároló tartállyal (16, 21) összeköttetést biztosító összekötő csatlakozóhoz van hozzáerősítve.

14. A 10. igénypont szerinti szerkezet, azzal jellemezve, hogy a fecskendő (19) egy injekciós tűvel (25) van ellátva, amely egy csatlakozóhüvelybe (29), annak belsejében elcsúsztathatóan van befogva, oly módon, hogy a fecskendő (19) és a folyadékot (22) tartalmazó tartály (21) között összeköttetést képez, és az egész szerelvény egy hajlékony burkolat (30) által képzett vákuumcsomagolásban van kiszerelve. (11. ábra)

15. A 10. igénypont szerinti szerkezet, azzal jellemezve, hogy a folyadékot (68) tároló tartályt egy hajlékony tasak (67) képezi, amely egy válaszfallal (72) ellátott dugón (71) keresztül van összekötve a fecskendővel (69), mely utóbbi egy hajlékony burkolat (73) által képzett vákuumcsomagolásban van kiszerelve. (30-32. ábrák)

16. A 11. igénypont szerinti szerkezet, azzal jellemezve, hogy a fecskendő (75) egy vákuumcsomagolásban (76) van kiszerelve, és egy összekötő csatlakozót képező injekciós tűvel (25) van ellátva, amely egy dugón (70) keresztül van bevezetve a folyadékot (78) tároló tartályba (77), és a fecskendővel (75) a vákuumcsomagoláson (76) keresztül van összekötve. (33-36. ábrák)

17. A 11. igénypont szerinti szerkezet, azzal jellemezve, hogy a fecskendő (81a) két kamrát (82, 83) tartalmaz, amelyek egy működtető dugattyúszárral (85) összeerősített első dugattyú (84), valamint több független, például három, egymással adott esetben összekötött dugattyú (86, 87, 88) által vannak határolva. (37-39. ábrák)

18. A 11. igénypont szerinti szerkezet, azzal jellemezve, hogy a fecskendő (99) két, egy középen elhelyezkedő bypass (103) által egymástól elválasztott kamrát (101, 102) foglal magában, és a két kamra (101, 102) közül az egyik, a rehidratálófolyadékot (101a) tartalmazó kamra (101) két egymástól független dugattyút (104, 105) tartalmaz, amelyek között a folyadék (101a) elhelyezhető. (45. ábra)

19. A 11. igénypont szerinti szerkezet, azzal jellemezve, hogy a fecskendő (107) egy, a fecskendő (107) injektálódugattyújába (111) való benyomással eldugaszolt tűvel (109) ellátott válaszfalas hengerampullát (108) tartalmaz, ahol a válaszfalas hengerampulla (108) a rehidratálófolyadékot (112), a fecskendő (107) pedig a száraz formájú hatóanyagot (113) tartalmazza. (46. ábra)

20. A 11. igénypont szerinti szerkezet, azzal jellemezve, hogy a válaszfalas hengerampulla (108) egy dugattyúval (114) és egy olyan dugattyúszárral (115) van ellátva, amelynek hosszúsága elegendő ahhoz, hogy a válaszfalas hengerampullát (108) injektálódugattyúként (111) lehet használni, miután a válaszfalas hengerampulla (108) tűje (109) bele lett nyomva az injektálódugattyúba (111), és ilyen módon átvezeti a válaszfalas hengerampullában (108) lévő folyadékot (112) a fecskendőnek (107) az injektálódugattyú (111)

HU 225 359 Β1 és az injekciós tű (25) között lévő, és vákuum alatt száraz formájú hatóanyagot (113) tartalmazó tartályába.

(46. ábra)

21. A 11. igénypont szerinti szerkezet, azzal jellemezve, hogy a fecskendő (42) egy csatlakozóhüvelyen 5 (43) keresztül egy folyadékot (45) tartalmazó hengerampullával (44) van összekötve, és a fecskendő (42) egy, a csatlakozóhüvely (43) belsejébe bevezetett és ott a hengerampulla (44) válaszfalához (49) képest adott helyzetben megtartott injekciós tűvel (47) van ellátva, amely injekciós tű (47) a válaszfalon (49) átszúrva folyadékvezető összeköttetést képez a fecskendőben (42) lévő, szilárd formájú hatóanyag (46) és a rehidratálófolyadék (45) között.

(22. ábra)