ES2212106T3 - Procedimiento para constituir un preparado inyectable y dispositivo para la puesta en practica de dicho procedimiento. - Google Patents

Procedimiento para constituir un preparado inyectable y dispositivo para la puesta en practica de dicho procedimiento.

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ES2212106T3 ES97927234T ES97927234T ES2212106T3 ES 2212106 T3 ES2212106 T3 ES 2212106T3 ES 97927234 T ES97927234 T ES 97927234T ES 97927234 T ES97927234 T ES 97927234T ES 2212106 T3 ES2212106 T3 ES 2212106T3
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Abstract

SEGUN ESTE PROCEDIMIENTO, SE PREPARA UNA FORMA SECA (18) DE UN PRINCIPIO ACTIVO AL VACIO, ASI COMO UN LIQUIDO (22) Y SE INTRODUCE ESTE LIQUIDO EN LA FORMA SECA POR ASPIRACION, GRACIAS A LA ACCION DEL VACIO PARA FORMAR LA PREPARACION INYECTABLE; DICHO DISPOSITIVO COMPRENDE UNA JERINGA (19) ESTANCA A LOS GASES PARA ACONDICIONAR AL VACIO LA FORMA SECA (18), UN DEPOSITO (21) QUE CONTIENE EL LIQUIDO (22) Y UNA CAPERUZA (29) QUE FORMA UN CONECTOR ENTRE LA JERINGA Y EL DEPOSITO DE LIQUIDO, ESTANDO LA AGUJA DE INYECCION (25) HUNDIDA DENTRO DEL SEPTUM (24) DE LA CAPERUZA (29). LA INVENCION PERMITE OBTENER LA PREPARACION DIRECTAMENTE INYECTABLE POR UNA REHIDRATACION AUTOMATICA; EN EFECTO, DESPUES DE LA ACTIVACION, LA PREPARACION EXTEMPORANEA ES AUTOMATICA YA QUE LOS ELEMENTOS DEL DISPOSITIVO SE DESPLAZAN SOLOS BAJO LA ACCION DEL LIQUIDO QUE ES ATRAIDO POR ASPIRACION AL VOLUMEN SOMETIDO A VACIO QUE CONTIENE LA FORMULACION SOLIDA (18).

Description

Procedimiento para constituir un preparado inyectable y dispositivo para la puesta en práctica de dicho procedimiento.
El objeto del presente invento es un procedimiento para constituir un preparado farmacéutico inyectable y un dispositivo para la puesta en práctica de dicho procedimiento.
Se sabe que las formas inyectables son inmediatamente biodisponibles y constituyen un modo posible de administración pasiva para el enfermo y un tratamiento ideal en los casos de urgencia.
Otra razón importante para el desarrollo de las formas parenterales es la utilización de principios activos (P.A.) que se degradan y/o no se absorben significativamente por vía oral.
Entre todos los P.A. que, por diversas razones, necesiten una forma inyectable, son numerosos los que son inestables en medios acuosos, sea en solución, en suspensión o en dispersión.
Para evitar la hidrólisis y el conjunto de problemas físico-químicos en una presentación líquida (precipitación, agregación, adsorción, cristalización,...) se utiliza a menudo una presentación en la que el P.A. se conserva en forma sólida, secada o liofilizada.
La preparación de la forma líquida necesaria para la inyección se produce entonces extemporáneamente, justo antes de la inyección.
Esta preparación consiste en hidratar la forma sólida con el medio líquido de solubilidad o de suspensión del P.A.
Esta operación se suele realizar en un frasco sellado que contiene la forma sólida. El líquido se introduce en el frasco por medio de una jeringuilla cuya aguja pueda perforar un tapón-membrana.
A continuación se recupera la forma líquida en la jeringuilla para poder inyectarse.
El tiempo que se necesita para esta delicada operación y los riesgos de contaminación que implica han llevado a los especialistas en tecnología médica a imaginar dispositivos para hacer más segura y sencilla la preparación extemporánea y utilizar el menor número posible de elementos.
En este sentido, se conoce por las patentes EP-A-0 664 136, DAIKYO SEIKO, EP-0 599 649 PHARMACIA, WO-95 11051, una jeringuilla bicompartimentada o "by-pass" que asocia en una misma jeringuilla el medio líquido y la forma sólida que será rehidratada directamente en la jeringuilla antes de la inyección.
Asimismo, algunos fabricantes proponen dispositivos que asocian el frasco a la jeringuilla y controlan la buena ejecución de la preparación (patentes francesas DEBIOTECH 2 705 898, 2 715 311, 2 717 086).
No obstante, ciertos defectos de los sistemas tradicionales no quedan resueltos por esos nuevos dispositivos que plantean problemas de pérdida de volúmenes muertos del preparado, que no hacen automática y estática la rehidratación, sino que la mantienen manual y dinámica, es decir, que el flujo del líquido y los trasvases tras la hidratación desplazan la forma sólida, en particular el P.A. La forma inyectable no tiene ya necesariamente la misma repartición u homogeneidad que la forma seca. Esto constituye un problema, especialmente en el caso de las suspensiones.
El hecho de que la preparación sea dinámica y se realice manualmente puede conducir a diferencias importantes dependiendo del operador, de la velocidad con la que actúe, de la forma en la que cargue el líquido y en la que controle la evacuación del aire. Es decir, la fuerza en que se hidrate el P.A. sólido es susceptible de ocasionar una emulsión de microburbujas de aire más o menos importante.
El tiempo que se deja para la solubilidad o suspensión y la agitación del medio líquido condicionan la homogeneidad del preparado.
En el caso de las suspensiones, una mala homogeneidad o un inicio de sedimentación puede ocasionar problemas de dosis y de administración.
Se conoce un procedimiento dispositivo según el preámbulo de la reivindicación 1/10 por medio del documento WO-A-94/01150.
El fin del invento es proponer un procedimiento para remediar estos diferentes inconvenientes.
De conformidad con el invento, el procedimiento para constituir un preparado inyectable consta de diversas etapas según la reivindicación 1.
El procedimiento de preparación y la presencia de condiciones de vacío del invento evita a la vez los problemas de más arriba (volumen muerto, activación manual, inyectabilidad) y los problemas de composición líquida inyectada (homogeneidad, desgasificado).
Siguiendo un modo de realización del procedimiento del invento, se añade a la forma seca una capa de excipiente que se utiliza tras la preparación inyectable como émbolo líquido para empujar las demás capas y reducir las pérdidas de principio activo en el momento de la inyección.
Siguiendo otra forma de realización del procedimiento conforme al invento, se envasa la forma seca en una jeringuilla acoplada a un dispositivo automático de rehidratación; para preparar la forma seca, se congela un líquido que contiene el principio activo, se añade a la superficie del líquido congelado una cantidad determinada de solución de excipiente, se congela esta solución de excipiente, se liofiliza el conjunto; se obtiene así, entre el émbolo de la jeringuilla y el sólido de principio activo a vacío, un volumen de liofilizado que no contiene más que el excipiente que, tras la rehidratación automática y el desplazamiento del émbolo para vaciar la jeringuilla, ocupa a efectos de la inyección un volumen muerto al fondo de la jeringuilla y de la aguja de inyección.
Estas condiciones y procedimiento de preparación conduce a una rehidratación automática: el utilizador sólo tiene que activar el dispositivo para que el líquido recupere la forma sólida en el estado en que se encontraba antes del secado o de la liofilización. La activación del dispositivo consiste en poner en contacto el volumen líquido y el volumen sólido a vacío. Tras la activación, la preparación extemporánea es automática, es decir, que los elementos del dispositivo se desplazan solos por la acción del líquido que es atraído por aspiración por el vacío en el que se halla la fórmula sólida.
Esta propiedad de preparación a vacío es independiente del operador y la hidratación conduce a un retorno inmediato a la situación de forma líquida antes del secado o liofilización.
La forma sólida y el principio activo permanecen estáticos en el transcurso de esta hidratación, es decir, no desplazados por el líquido.
Esta preparación inmediata es pues directamente inyectable sin que sea necesario agitarla, trasvasarla o expulsar el aire antes de la inyección.
Para este procedimiento de preparación y envasado puede utilizarse ciertos dispositivos o continentes actualmente disponibles, a condición de que garanticen el mantenimiento a vacío de la forma a vacío hasta la rehidratación. El elemento o los elementos del dispositivo deben permitir esta rehidratación evitando el contacto con el aire ambiente.
Esta particularidad conduce asimismo a ciertos dispositivos o elementos específicos para este procedimiento de preparación y envasado. Dichos dispositivos y elementos se describirán más adelante.
Las técnicas de disposición a vacío de la forma sólida en el dispositivo y del envasado derivan de técnicas existentes (tubos para toma de muestra de sangre, envasado en película plástica...). Esta preparación a vacío de la forma sólida y del P.A. es además susceptible de reemplazar la inercia (ázoe) y de mejorar la estabilidad del preparado, en particular a la temperatura (aislamiento térmico) y la compatibilidad al continente (aislamiento de contacto).
Las ventajas que se acaban de mencionar del procedimiento y de los dispositivos del invento, que se explicarán más adelante, son especialmente importantes para ciertos preparados:
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Para preparados sólidos fácilmente solubles, la ventaja es obtener inmediatamente un preparado líquido sin burbujas y sin gas.
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Para preparados sólidos más difícilmente solubles, sea por su viscosidad, sea por el tiempo necesario para la solución, la fórmula a vacío evita la emulsión de aire en el líquido, simplifica y acelera la solubilidad.
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Para suspensiones, más en particular para aquellas de miscroesferas de efecto retardado (Decapeptyl 3,75 B.I.), la fórmula a vacío evita los problemas de deshomogeneización y los riesgos de precipitación, por lo tanto la obturación, disminuyendo el tiempo necesario para la reconstitución.
La preparación galénica a vacío y el dispositivo precargado permiten disminuir considerablemente el volumen muerto, y por tanto las pérdidas de principio activo.
-
Es decir, para las dispersiones, y más especialmente, para las formas semisólidas, la viscosidad tan fuerte de la forma hidratada hace prácticamente indispensable el recurso a un procedimiento de preparación a vacío de la forma seca.
La forma acuosa no líquida o semisólida obtenida de la hidratación a vacío es, por añadidura, susceptible de poseer propiedades de reeyección diferentes y mejores que las de las formas hidratadas al aire. El hecho de no tener aire aprisionado en la dispersión permite disminuir el volumen para una misma cantidad (lo que mejora la reeyección y evita las rupturas de la estructura en sedimento in situ que pueden igualmente modificar la reeyección.
El procedimiento, el envasado y los dispositivos son descritos aquí por formas líquidas acuosas. Por supuesto que el conjunto del invento se aplica con las mismas ventajas a las formas líquidas (solución, suspensión o dispersión) reconstituidas a partir de una mezcla orgánica soluble al agua, a partir de disolvente orgánico o a partir de otros líquidos como los aceites inyectables.
La velocidad del proceso de preparación y su ejecución en un envase hermético compensan la viscosidad o los riesgos de evaporación de ciertos líquidos.
El dispositivo para la puesta en práctica del procedimiento según el invento presenta las características que aparecen en la reivindicación 10.
De acuerdo con el modo de ejecución preferente, el medio de preparación a vacío de la forma seca es una jeringuilla estanca a los gases, mientras que el medio de envasado del líquido es un depósito que contiene un émbolo.
La jeringuilla está precargada con la forma sólida a vacío, cuya preparación permite una inyección inmediata tras la hidratación sin agitación, evitando así el trasvase de la solución o de la suspensión a través de una aguja desde el depósito de disposición del líquido hasta la jeringuilla.
Otra ventaja de los dispositivos preparados a vacío es que así es posible disminuir los volúmenes de los depósitos de líquido y de sólido mientras se aumenta la precisión del volumen inyectado.
En efecto, la ausencia de aire permite llenar por completo el compartimento que contiene la parte sólida. El volumen contenido en el compartimento líquido puede calcularse exactamente para ocupar el volumen que ha quedado vacío en la preparación más las pérdidas del dispositivo. Pero ese volumen puede ser igualmente por exceso, pues es el volumen del vacío en lo sólido lo que fijará exactamente la cantidad de líquido necesaria para la rehidratación.
El dispositivo que contiene el líquido de rehidratación queda contenido de forma adecuada en un depósito estanco, cuyo volumen puede disminuir gradualmente a medida que el líquido se trasvasa hacia el depósito de la forma sólida a vacío.
Esto se puede obtener fácilmente con un cartucho o con una jeringuilla precargada cuyo émbolo se desplace con el movimiento del líquido.
El depósito puede también consistir en una bolsa plástica ligera precargada con paredes flexibles que sigan el movimiento del líquido.
El elemento de conexión entre el líquido y el vacío al abrigo del aire ambiente puede también consistir en un tapón-membrana, una llave de paso, una válvula o un grifo.
Una de las características del procedimiento y de los dispositivos es disminuir los volúmenes muertos. Esto se lleva a cabo no sólo disminuyendo el volumen de los elementos de conexión (líquido-vacío) o de inyección (aguja-jeringuilla), sino también gracias al proceso estático de rehidratación que permite ocupar los volúmenes muertos con líquido sin principio activo, y por tanto sin pérdida de inyección.
Así, el elemento conector y/o la aguja podrán estar cargados de líquido sin principio activo para eliminar las pérdidas.
Además, es posible, gracias al mismo proceso estático, prever el "émbolo líquido" sin principio activo mencionado anteriormente, que ocupará los volúmenes muertos de la jeringuilla de inyección y de la aguja tras la administración, permitiendo así reducir aun más las pérdidas de principio activo. Esto se obtiene simplemente con añadir, tras la congelación de la fórmula líquida que contiene el principio activo, un volumen calculado de una solución de excipiente, como mannitol, por ejemplo, que se congelará y liofilizará al mismo tiempo que la fórmula. Gracias a la rápida rehidratación estática, los dos líquidos, una vez reformados, no se mezclarán prácticamente nada y el líquido sin principio activo podrá empujar todo el líquido con principio activo fuera de la jeringuilla y de la aguja (como un "émbolo líquido"), lo que evitará las pérdidas.
En todos los casos (solución, suspensión o dispersión), una vez secada o liofilizada la forma seca, si la jeringuilla está cerrada del lado de la inyección por el elemento de conexión, la aguja o un tapón-membrana, se posiciona el émbolo a vacío con o sin sistema de bloqueo, por ejemplo, en el interior del liofilizador. Si la jeringuilla está abierta, se la puede envasar al vacío en película plástica.
Incluso si la preparación de la jeringuilla cerrada se realiza a vacío previamente, será aconsejable envasar a continuación esta jeringuilla al vacío de manera que el envase, y no la jeringuilla, garantice la estanqueidad al aire en el almacenaje. Esto constituye una doble garantía y facilita además el control de la integridad del embalaje antes de la utilización (apertura).
El producto o forma final obtenidos tras la hidratación de la parte sólida pueden presentarse bajo una de las tres formas siguientes:
1) Soluciones
El principio activo asociado, por ejemplo, al mannitol, se disuelve en agua para preparación inyectable; la solución se distribuye en volumen en el interior de las jeringuillas; las jeringuillas se congelan y liofilizan mediante algún procedimiento tradicional y el liofilizado sólido se dispone a vacío con la jeringuilla prefijada o no a los demás elementos del dispositivo de rehidratación extemporánea.
2) Suspensiones
En el caso, por ejemplo, de las microesferas de efecto retardado, se mide la dosis de microesferas en la jeringuilla. Se añade el volumen de líquido de dispersión. A continuación se dispersa mecánicamente las microesferas en el líquido. Preferentemente, se utiliza los ultrasonidos para esta dispersión. Seguidamente se congela rápidamente la dispersión, preferentemente en ázoe líquido. Se obtiene entonces una dispersión homogénea de las microesferas en el líquido congelado. El líquido contiene la trama del liofilizado, por ejemplo, el mannitol. Se liofiliza y se obtiene un sólido en el cual las microesferas están suspendidas por la trama en el estado ideal de dispersión homogénea del líquido.
Luego se dispone a vacío en la jeringa este sólido, asociado o no a los elementos del dispositivo automático de rehidratación extemporánea.
3) Dispersión
En el caso de un implante semisólido, por ejemplo el semisólido Autogel BIM 23014 C, se mide el principio activo en el interior de una jeringuilla de dosificación estanca a los gases.
El producto obtenido por la puesta en práctica del procedimiento y del dispositivo según el invento comprende una forma seca para administración parenteral y dispuesta a vacío en el interior de un dispositivo de inyección que contiene asimismo un volumen líquido, listo para mezclarse por aspiración con la forma seca para reconstituir la preparación inyectable.
La forma seca puede ser una forma liofilizada o un polvo obtenido tras la eliminación de un disolvente.
Otras particularidades y ventajas del invento aparecerán en el curso de la descripción que sigue, hecha en relación con los dibujos adjuntos en los que se muestra una serie de formas de ejecución como ejemplos no limitativos.
La figura 1 es una vista alzada de una jeringuilla que contiene un principio activo y estanco a los gases.
La figura 2 ilustra la puesta en compresión del principio activo en la jeringuilla de la figura 1.
La figura 3 ilustra la puesta a vacío de aire del principio activo de la figura 2.
La figura 4 es una vista alzada longitudinal de la jeringuilla de la figura 3 conectada a un depósito de líquido por medio de una válvula que está en posición de cerrada.
La figura 6 representa una fase complementaria de mezcla entre el líquido y el sólido por aspiración de esta mezcla en el depósito de inicialmente lleno de líquido.
La figura 7 ilustra una etapa de carga de una pequeña jeringuilla previamente llena y separada de la segunda jeringuilla.
La figura 8 es una vista de la pequeña jeringuilla de la figura 7 lista para conectarla a un depósito de líquido.
La figura 9 es una vista de la jeringuilla de la figura 8 conectada a un depósito de líquido con interposición de una válvula.
La figura 10 es una vista del conjunto jeringuilla-depósito de líquido de la figura 9 envasada al vacío de aire.
Las figuras 11 a 14 ilustran las etapas sucesivas de la puesta en práctica de un primer modo de ejecución del procedimiento y del dispositivo según el invento.
Las figuras 15 a 17 son vistas alzadas análogas a las figuras 11 a 14 donde se ilustra la puesta en práctica de un segundo modo de ejecución del dispositivo según el invento.
Las figuras 18 a 21 ilustran la puesta en práctica de un tercer modo de ejecución del procedimiento y del dispositivo según el invento.
La figura 22 es una vista alzada longitudinal de un cuarto modo de ejecución del dispositivo según el invento.
Las figuras 23 a 25 muestran las etapas sucesivas de la constitución y del envasado al vacío de un quinto modo de modo de ejecución del dispositivo según el invento.
Las figuras 26 a 29 son vistas alzadas longitudinales y en corte parcial donde se ilustra la puesta en práctica de un sexto modo de ejecución del dispositivo según el invento.
Las figuras 30 a 32 son vistas alzadas longitudinales donde se ilustra la puesta en práctica de un séptimo modo de ejecución del dispositivo según el invento.
Las figuras 33 a 36 son vistas donde se ilustra la puesta en práctica de un octavo modo de ejecución del dispositivo según el invento.
Las figuras 37, 38 y 39 ilustran las etapas sucesivas de la puesta en práctica de un noveno modo de ejecución del dispositivo según el invento.
Las figuras 40, 41 y 42 son vistas parcialmente alzadas donde se ilustra tres variantes de ejecución posibles de la realización de las figuras 37 a 39.
La figura 43 es una vista en corte parcialmente alzada de un décimo modo de ejecución del dispositivo según el invento.
La figura 44 es una vista análoga a la figura 40 de un undécimo modo de ejecución del dispositivo según el invento.
La figura 45 es una vista en corte longitudinal parcialmente alzada de un duodécimo modo de ejecución del dispositivo de jeringuilla según el invento.
La figura 46 es una vista en corte longitudinal parcialmente alzada de un decimotercer modo de ejecución del dispositivo de preparación que es el propósito del invento.
En relación con las figuras 1 a 10, se describe en primer lugar un modo de ejecución del procedimiento para realizar un preparado inyectable según el invento, y del dispositivo de rehidratación a vacío para la puesta en práctica de este procedimiento.
Se carga en una jeringa 1, provista de un grifo o válvula 2 en el punto de su aguja de inyección, un principio activo 3 pesado y reconducido a un volumen cercano o igual al ocupado por la forma semisólida mediante la presión del émbolo 4 (figura 2) de la jeringa 1 antes o después de la puesta al vacío de aire. En las figuras 2 y 3 se puede admitir por ejemplo que el principio activo 3 está comprimido por el émbolo 3 empujado por su vástago 5, antes de la puesta al vacío de aire, operación efectuada en la fase que se muestra en la figura 3. El vástago 5 está provisto de una pieza 26 para retener el émbolo 4 que se apoya en el extremo de la jeringa 1, esto a causa del vacío en el volumen del principio activo 3.
El principio activo 3 se puede tratar previamente para que se adapte al volumen final y/o para favorecer la hidratación subsiguiente. También se puede calcular su granulometría por trituración, por secado al spray o por liofilización a una concentración determinada.
La jeringuilla de dosificación 1 que contiene el principio activo a vacío 3 se conecta entonces (figura 4) por la válvula estanca 2 a una jeringa igual 6 que contiene un volumen 7 de líquido de rehidratación del sólido 3, por ejemplo agua. Este volumen líquido 7 está contenido en la jeringa 6 por el émbolo 8 y el vástago 9 de esta jeringuilla.
Luego la válvula 2 se abre (figura 5) para que pase el líquido 7 al sólido 3 por aspiración por la acción del vacío, más ocasionalmente por acción mecánica en el émbolo 8. Entonces ya puede retirarse la pieza de retención 26.
Ahora el preparado se mezcla en primer lugar en la jeringa 1, a continuación se mezcla inmediatamente otra vez, o tras un tiempo de rehidratación, mediante el vaivén de una jeringa con otra (figura 6). Este vaivén se obtiene accionando mecánicamente el émbolo 8 y el émbolo 4, por ejemplo, con un empuja-jeringas o una prensa hidráulica.
Una vez homogénea, la mezcla se reparte inmediatamente, o tras un tiempo de reposo, en el interior de jeringuillas como la 11 del dispositivo de inyección mediante dosificación volumétrica a partir de una de las dos jeringas de mezcla 1 y 6, que son de grandes dimensiones. Si la cantidad y precisión de la dosificación en cada jeringuilla 11 no permiten un reparto directo a partir de la jeringa de preparación de la mezcla, sobre todo si la jeringa de mezcla 6 contiene a un volumen considerable, se utiliza entonces para el reparto una jeringa intermedia de diámetro inferior.
La jeringuilla 11 puede ser por ejemplo dicha jeringa intermedia. El contenido de la jeringa grande 6 se reparte así entre varias jeringas intermedias 11 de capacidad inferior, cada una de las cuales se vacía en una etapa final en varias jeringuillas de poca capacidad.
Por ejemplo, a partir de un lote dispuesto en las jeringas 6 de 200 ml, se puede utilizar 10 jeringuillas de 10 ml para cargar unidosis de 0,2 ml en las jeringuillas finales.
A continuación las jeringuillas finales 11 o 12 llenas del semisólido 13 y equipadas de su émbolo 14 y de su vástago 15 (figura 8) se liofilizan y se preparan al vacío de aire, luego se asocian (figura 9) a un dispositivo automático 16 de rehidratación extemporánea. Este dispositivo 16 puede ser incluso una jeringa que contenga el líquido 17 y acoplada a la jeringa 11 ó 12 por una válvula estanca 2.
Concluyendo, el dispositivo así obtenido (figura 9) se introduce en un envase al vacío 18, listo para usarse en una inyección del preparado inyectable que se obtendrá al mezclar el líquido 17 y el sólido 13, mediante aspiración gracias a la acción del vacío en el que se halla el sólido 13.
En el modo de ejecución de las figuras 11 a 14, la forma seca 18 se introduce en una jeringa 19 fijada a un dispositivo automático 21 de rehidratación, que contiene un volumen 22 de líquido, constituido por un depósito que contiene un émbolo 23. El liofilizado o sólido 18 se carga previamente al vacío en el interior de la jeringa 19 antes de conectar ésta con el depósito de líquido 21. Los medios de conexión entre el depósito 21 y la jeringa 19 son, en el ejemplo que se cita, consisten en un empalme 28 que incluye un tapón-membrana 24, en el cual se halla inserta el extremo de la aguja de inyección 25 de la jeringa 19. Esta última está provista además de una pieza 26 que mantiene el vástago 27 y su émbolo 28 en la posición adecuada, teniendo en cuenta el vacío al que se halla sometido el sólido 18. El conjunto del dispositivo se halla dispuesto a vacío en un envase ligero 31.
Para obtener el preparado inyectable a partir del dispositivo de la figura 11, primero se retira el envase 31, luego se acopla la jeringa 19, por su vástago 27, de modo que la aguja 25 traspase el tapón-membrana 24 (figuras 12,13). Cuando el extremo de la aguja 25 penetre en el volumen de líquido 22, esté es aspirado por el vacío reinante en el sólido 18, con el cual se mezcla sin modificación del volumen ocupado por el sólido 18, mientras que el émbolo 23 corre en dirección de la jeringa 19. Después de esto, el usuario retira la pieza 26, el depósito 21 y el capuchón-membrana 29 (figura 14), y la jeringa 19 queda lista para inyectar el preparado que contiene.
En el ejemplo que se ilustra en las figuras 15 a 17, el liofilizado o sólido 18 precargado al vacío en la jeringa 19 se conecta al depósito de líquido 21 (aquí un cartucho como en el ejemplo de las figuras 11 a 14) mediante una válvula 31, por ejemplo del tipo de cuarto de vuelta. La jeringa 19 se envasa al vacío en una envoltura ligera 32 y se fija al depósito 21 de líquido con un conector 33 de unión que está equipado con la válvula 31.
La preparación extemporánea de rehidratación consiste entonces en abrir la válvula 31 para que el líquido 22 pase automáticamente, por aspiración, del cartucho 21 a la jeringa 19 (figura 16), mientras que el émbolo 23 del cartucho 21 recorre su curso hacia la jeringa 19. A continuación se desconecta el cartucho 21 y el grifo 31 (figura 17) de la jeringa 19 para fijar en ésta la aguja de inyección 25. La mezcla obtenida en la jeringa 19 está ya lista para inyectarse.
En la forma de ejecución de las figuras 18 a 21, la jeringa 34 se halla sometida al vacío en un envase ligero 35 y fijada a un conector 36 de unión con el depósito 37 de líquido constituido por un cartucho. El conector 36 sirve para perforar el envase plástico 35 (figura 19) y para fijar la jeringuilla 34 en el depósito 37 de líquido (agua).
El conector 36 se halla perforado por un canal axial 39, de suerte que la perforación de del envase plástico 35 por el conector 36 comunica el volumen de líquido 38 con la forma seca sólida 41, que aspira hacia esta, pasando por el conector 36, el líquido 38 (figura 20), mientras que el émbolo 23 acompaña el desplazamiento del líquido 38. El depósito 37 se vacía pues automáticamente para rehidratar el sólido 41. A continuación se desconecta de la jeringuilla 34 (figura 21) y la aguja de inyección 25 se coloca en la jeringuilla 34.
En el modo de ejecución de la figura 22, el dispositivo consiste en una jeringa 42 acoplada mediante un capuchón a un cartucho-membrana que contiene el líquido 45. La jeringa 42 que contiene el sólido (forma seca 46) está provista de una aguja de inyección 47 introducida y mantenida en su lugar en el interior del capuchón 43 en un forro 48 en un material ligero, por ejemplo un elastómero, que mantiene la aguja 47 en su lugar en el interior del capuchón 43, con respecto a la membrana 49. La aguja 47 queda así lista para perforar la membrana 49 y provocar el paso del líquido 45 a la jeringa 42 y por tanto la rehidratación del sólido del principio activo 46.
En el modo de ejecución del dispositivo que se ilustra en las figuras 23 a 25, la jeringa 51 está provista de una aguja de inyección 52 conectada a un capuchón 53 en el interior del cual puede deslizarse para poner en contacto el volumen interior de la jeringa 51 que contiene el sólido 54 con el depósito o cartucho 55 que contiene el líquido 56. Estos dos elementos se preparan independientemente y se asocian a continuación en el dispositivo de rehidratación extemporánea (figuras 24 y 25) por acoplamiento del capuchón 53 con el extremo 55a del cartucho 55 por medio de un empalme adaptado 57 (figura 25).
El conjunto se dispone a vacío en un envase ligero 58, y queda listo para uso tras extraer este envase 58, hincar la aguja 52 en el extremo 55a y aspirar el líquido 56 al sólido 54.
La aguja 52 se hinca en el tapón-membrana 53a al que perfora completamente en el momento de la rehidratación a vacío del sólido 54 por el líquido 56.
En el dispositivo que se ilustra en las figuras 26 a 29, el procedimiento objeto del invento supone añadir a la forma seca 58 una capa de excipiente 59 que se utiliza a continuación del preparado inyectable como émbolo líquido para empujar las demás capas y reducir las pérdidas de principio activo en el momento de la inyección.
El dispositivo comprende, además de la jeringa 61 que contiene el principio activo sólido 58, un depósito 62 que contiene un émbolo 60 y el líquido 63 de rehidratación, y un capuchón-membrana 64 que obtura el depósito 62 del lado de la jeringa 61 y al cual va conectada la aguja de inyección 25. La jeringa 61 va provista de la pieza 26 de retención, de su émbolo 65 y de su vástago 27. La pieza 26 se apoya en el extremo del cuerpo de la jeringa.
Según el procedimiento, tras la congelación del líquido que contiene el principio activo y antes de la liofilización o secado, se añade una cantidad determinada de solución de excipiente, por ejemplo mannitol, a la superficie del líquido congelado. Este volumen se congela a su vez y a continuación se liofiliza el conjunto (58, 59). Se obtiene así, entre el émbolo 65 y el sólido 58 de principio activo a vacío, un volumen 59 de liofilizado que no contiene más que el excipiente (mannitol). Este volumen 59 servirá, tras la rehidratación automática y estática por perforación del tapón-membrana 64 por la aguja 25 (figura 27), y la separación del depósito 62, para empujar la forma líquida 66 de principio activo. Al proceder a la inyección, el volumen 59 ocupa los volúmenes muertos 59ª (figura 29) al fondo de la jeringa 61 y de la aguja 25.
Gracias al émbolo líquido 59, se consigue evitar prácticamente toda pérdida de principio activo, lo que constituye una ventaja importante a causa del coste del mismo.
La forma de ejecución del dispositivo que se ilustra en las figuras 30 y 31 comprende un depósito de líquido constituido por una bolsa ligera 67 que contiene el volumen líquido 68 de rehidratación. La bolsa 67 va conectada a una jeringa 69 mediante un tapón 71 provisto de una membrana 72 que será perforada por la aguja 25. La jeringa 69 que contiene la fórmula sólida 74 va envasada al vacío en una envoltura ligera 73. La aguja 25 permite, al presionar en el émbolo 28, conectar la fórmula a vacío 74 con su volumen líquido 68 de rehidratación (figura 31).
Una vez efectuada la mezcla, se retira la envoltura 73, se separa la bolsa 67 y se quita el tapón-membrana 71, con lo que la jeringa 69 ya está lista para usar (figura 32).
En la ejecución que se muestra en las figuras 33 a 36, el dispositivo comprende una jeringa 75 envasada al vacío en un envase 76, y un depósito 77 de líquido 78 provisto de un tapón 70. La aguja de inyección 25 que forma una conexión por medio de su soporte 79 se habrá introducido previamente en el cartucho-depósito a través del tapón 70. El depósito 77 se puede conectar a la aguja 75 perforando el envase 76 con el empalme 79 (figura 34).
Una efectuada esta operación, el volumen de líquido 78 y la fórmula sólida 81 entran en comunición, de forma que el líquido es aspirado a la jeringa 75 (figura 35). Tras esto, basta con retirar el cartucho 77, su tapón 70, así como el envase plástico 76 para que la jeringa 75 quede lista para usar (figura 36). En este modo de ejecución la aguja 25 y su soporte 79 forman el conector propiamente dicho, habiendo introducido previamente la aguja 25 en el tapón 70 del cartucho 77.
En el modo de ejecución que aparece en las figuras 37 a 39, el dispositivo de disposición y rehidratación a vacío del preparado inyectable comprende una jeringa 81 con una aguja 116 cubierta con un tapón 110. Esta jeringa consta de dos compartimentos 82 y 83 que contienen respectivamente el líquido 82a y la fórmula sólida 83a. Los compartimentos están delimitados por un primer émbolo 84 unido a un vástago de accionamiento 85 y por otros tres émbolos independientes 86, 87 y 88 yuxtapuestos entre el émbolo 84 y el orificio de inyección 89. Estos tres émbolos 86-88 son independientes, es decir, no unidos como un conjunto.
La jeringa 81 se carga con un líquido que contiene el principio activo 83. continuación el preparado se liofiliza y este liofilizado 83ª se dispone a vacío en el fondo de la jeringa con los tres émbolos independientes 86, 87 y 88 bajados. Seguidamente se añade el volumen líquido 82a de rehidratación a la jeringa 81, luego el émbolo 84 con su vástago 85, posicionado detrás del líquido 82 como para una jeringa bicompartimentada. El émbolo 84 está hecho de goma standard y no rígida.
Cuando se tira del émbolo 84 por su vástago 85, se aspira los tres émbolos planos 86-88 (figura 38) que basculan y hacen que se comunique la forma sólida 83a con la líquida 82a. Durante esta aspiración y el deslizamiento del émbolo 84, las formas sólida y líquida se mezclan por completo por el movimiento de los émbolos 86-88. El líquido (por ejemplo, agua) pasa automáticamente al sólido y reconstituye el preparado en líquido del principio activo, que puede inyectarse inmediatamente (figura 39).
Con este sistema se evita la jeringa by-pass específica y puede realizarse a partir de una jeringa standard.
El hecho de que los tres émbolos independientes 86-88 estén bajados en la jeringa podría impedir que la mezcla líquido/liofilizado se hiciera correctamente, pero la disposición de los mismos evita ese riesgo. El ángulo máximo de rotación de los émbolos está en relación con la distancia entre los pistones en punto muerto. Estos émbolos están lo bastante cerca uno de otro para evitar una rotación de 90º, y desde que se comunican las dos cámaras 82 y 83, los émbolos 86-88 no sufren ya fuerza susceptible de desplazarlos hasta que entran en contacto con el émbolo de inyección 84.
No obstante, para más seguridad, se puede opcionalmente establecer entre los émbolos 86-88 ligaduras ligeras de dos en dos. Estas ligaduras pueden ser centradas, como la 120 y 121 (figura 40), o bien asimétricas, como la 122 y 123 (figura 41) o incluso situadas en el mismo lado del eje de la jeringa 81, como la 124 y 125 (figura 42).
Estos arreglos permiten unir los émbolos con ligaduras flexibles, permitiendo a cada émbolo girar sobre su eje.
El dispositivo que aparece en la figura 43 consta de una jeringa 91 precargada de sólido a vacío 92, un cartucho 93 que contiene el líquido 94 y provisto de una membrana 95, y un conector 96 entre la jeringa 91 y el depósito 93. La aguja de inyección 25 se introduce en el conector 96, lista para perforar la membrana 95.
Al hincar el bisel del extremo de la aguja 25 en la membrana 96, la forma sólida 92 y la forma líquida 94 entran en comunicación y el líquido 94 es aspirado a la fórmula seca 92 de la jeringa 91.
En la ejecución opcional de la figura 43, que se ve en la figura 44, el émbolo 97 del depósito de líquido 93 va equipado con un vástago 98 después de que el líquido 94 haya sido introducido en este depósito 93, lo que supone la ventaja de evitar cualquier riesgo de falsa maniobra.
En el modo de ejecución de la figura 45, el dispositivo comprende una jeringa 99 del tipo de dos compartimentos 101 y 102, separados por un by-pass central 103 obtenido por un rebaje lateral local de la pared de la jeringa que supone un aumento de la sección en este punto. Uno de los dos compartimentos, a saber, el compartimento 101 antes de contener el líquido 101a de rehidratación, contiene dos émbolos independientes 104 y 105, entre los cuales se puede disponer el líquido.
El procedimiento para la puesta en práctica de la preparación inyectable mediante este dispositivo es como sigue.
En el compartimento 102 comprendido entre el by-pass 103 y la aguja de inyección 25 se carga y congela un líquido que contiene el principio activo 102a, se añade al nivel del by-pass 103 una solución de excipiente 106 que a continuación se congela a su vez. El excipiente puede ser una solución de mannitol diluida fría. Se liofiliza el conjunto a vacío, se dispone el primer émbolo 104 sobre el excipiente a vacío 106, se llena el segundo compartimento 101 de líquido 101a, se coloca el segundo émbolo 105 sobre el líquido 101ª y se instala el vástago (que no aparece en la ilustración) del segundo émbolo 105.
A continuación se ejerce fuerte presión por medio de este segundo émbolo 105 sobre el excipiente liofilizado a vacío 106, se modo que el primer émbolo 104 se deslice hasta alcanzar el nivel del by-pass 103; el líquido 101a pasa entonces automáticamente por el by-pass 103 al primer compartimento 102 y rehidrata el sólido a vacío 102ª, y se obtiene finalmente el preparado listo para inyectar.
La ventaja del sistema en comparación con la utilización habitual de los by-pass es evitar los volúmenes de reposición no cargados en solución o suspensión y permitir llenar los volúmenes perdidos al nivel del by-pass, de los émbolos al fondo de la jeringa y de la aguja con un preparado líquido sin principio activo, siempre y cunado el principio activo rehidratado no se mezcle con el excipiente rehidratado, antes de la inyección. Es por ejemplo el caso de las microesferas de PLGA (poliacticglidico-ácidos).
También se puede cargar por ejemplo una cantidad de 2 ml y más en una jeringa by-pass inicialmente prevista para 1 ml solamente.
El dispositivo que aparece en la figura 46 consiste en una jeringa 107 equipada con una aguja de inyección 25 que contiene un cartucho-membrana 108. Este último está provisto de una aguja corta 109 obturada al estar hincada en un émbolo 111 de inyección de la jeringa 107. El cartucho-membrana 108 puede contener el líquido 112 de rehidratación y la jeringa 107 puede contener la forma seca 113.
El cartucho-membrana 108 está equipado con un émbolo 114 y un vástago 115 de longitud suficiente para poder utilizar el cartucho-membrana 108 como vástago del émbolo de inyección 111. El cartucho-membrana 108, que es el equivalente de una jeringuilla con su aguja corta 109, está precargado de líquido 112 y posicionado en el cilindro de la jeringa 107. La aguja corta 109 está obturada al estar hincada en el émbolo de inyección 111. La activación del dispositivo se obtiene hincando la aguja 109 del cartucho-membrana 108 en el émbolo de inyección 111. Así se puede hacer pasar el líquido 112 al depósito de la jeringa 107 comprendido entre el émbolo de inyección 111 y la aguja 25, y que contiene el sólido a vacío 113, lo que desemboca en la reconstitución del preparado inyectable.
En este tipo de ejecución, el émbolo de inyección 111 actúa como membrana o barrera entre el volumen de líquido 112 y el sólido a vacío 113. Así, el conjunto del dispositivo está en la misma jeringa 107, y la aguja 25 no se utiliza para perforar la membrana ni para servir de elemento de conexión.
Para obtener la forma seca, en el caso de un semisólido la dispersión líquida se carga en la jeringa 107, se liofiliza o se seca y se dispone a vacío con el émbolo de inyección 111.
El producto obtenido por la puesta en práctica del dispositivo y del procedimiento que se acaban de describir en las diferentes formas de ejecución de las ilustraciones comprende, de una manera general, una forma seca para administración parenteral y dispuesta a vacío en el interior de un dispositivo de inyección que contiene igualmente un volumen líquido, listo para mezclarse por aspiración con la forma seca para reconstituir el preparado inyectable.
La forma seca puede ser una forma liofilizada o un polvo obtenido al eliminar un disolvente.
La forma seca puede contener el único principio activo, o el principio activo y un excipiente inyectable, por ejemplo mannitol.
El volumen que contiene la forma seca a vacío es igual al volumen ocupado por el preparado inyectable obtenido al mezclar la forma seca con el líquido necesario.
El líquido puede ser agua, o un medio acuoso, o un disolvente orgánico con o sin agua, o un líquido anhidro, o aceite inyectable.
El preparado inyectable obtenido puede ser una solución líquida, o una suspensión sólida en un líquido, o un gel, o hasta incluso una dispersión semisólida.
El vacío necesario para el procedimiento de preparación según el invento debe ser un vacío capaz de provocar la atracción del líquido de redisposición antes de la inyección (hidratación u otros) al conjunto del volumen a inyectar sin dejar burbujas de aire, zonas vacías o zonas de producto aún seco.
Según los procedimientos tradicionales de disposición de los inyectables secos o liofilizados, se puede utilizar un "vacío parcial" de aire o de gas inerte (nitrógeno, ázoe) antes de cerrar el depósito que contiene la forma seca para evitar una sobrepresión tras el taponamiento.
Este vacío parcial se puede compensar por el taponamiento con retorno a la presión atmosférica, o bien se puede mantener una ligera depresión en el frasco o en la jeringa para evitar una sobrepresión al añadir el medio líquido.
Se considera perfectamente posible tapar un frasco a "vacío total" tras la liofilización, pero esto no presenta ningún interés para volver a disponer el sólido excepto en el caso particular del invento, en el que el sólido ocupa todo el volumen a vacío, y en el que el líquido viene exactamente a ocupar este volumen vacío directamente en el dispositivo de inyección (jeringa).
El vacío parcial puede representar de 0,9 a 0,6 atmósferas. El vacío total podrá definirse como el vacío correspondiente a menos de 1/2 atmósfera, y mejor aun a bajas presiones de 1/10 de atmósfera o incluso menos.
Este vacío total pude definirse igualmente como el vacío obtenido por una bomba de vacío utilizada por ejemplo para un liofilizador. Una bomba rotatoria con válvula de dobles palieres puede alcanzar 1.10-^{3} milibar o 1\mubar.
El vacío utilizado para el invento podrá pues ser inferior a 100 milibares o preferiblemente inferior a 10 milibares o incluso menos de 0,1 milibar.

Claims (21)

1. Procedimiento para constituir un preparado inyectable, en el que se prepara un volumen de forma seca de un principio activo en un volumen determinado de un dispositivo de inyección, el cual forma un medio de disposición a vacío, y se introduce un volumen de un líquido en dicho volumen determinado de dicho dispositivo para formar dicho preparado inyectable por rehidratación extemporánea, consistente en que dicho volumen de forma seca de principio activo llena por completo dicho volumen predeterminado y queda allí mantenido a vacío, y en que se introduce un volumen predeterminado de dicho líquido en dicho volumen determinado por aspiración, gracias a la acción del vacío, para que dicho volumen determinado se halle completamente lleno de la fórmula inyectable.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, consistente en que el vacío, en dicho volumen determinado, es un vacío total.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el cual el vacío total es un vacío inferior a 100 milibares.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en el cual dicho vacío total es un vacío inferior a 10 milibares, y preferiblemente inferior a 0,1 milibar.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el cual se añade a la forma seca un capa de excipiente (59) que se utiliza a continuación de la preparación inyectable como émbolo líquido para empujar las demás capas (58) y reducir las pérdidas de principio activo al inyectar.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el cual la forma seca (58) se dispone en una jeringa (61) fijada a un dispositivo automático (62, 64) de rehidratación, consistente en que, para preparar la forma seca, se congela un líquido que contiene el principio activo, se añade a la superficie del líquido congelado una cantidad determinada de solución de excipiente (59), se congela esta solución de excipiente, se liofiliza el conjunto, de manera que se obtiene así, entre el émbolo (65) de la jeringa y el sólido (58) de principio activo a vacío, un volumen (59) de liofilizado que no contiene más que el excipiente que, tras rehidratación automática y desplazamiento del émbolo para vaciar la jeringa, ocupa para inyectar un volumen muerto al fondo de la jeringa y de la aguja de inyección (25).
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6, en el cual se prepara la forma seca en una jeringa (99) del tipo by-pass constituida por un ensanchamiento (103) de la sección en la zona intermedia de la jeringa, consistente en que se carga y congela en un compartimento (102) comprendido entre el by-pass y una aguja de inyección, un líquido (101a) que contiene el principio activo, se añade al nivel del by-pass una solución de excipiente (106) que a continuación se congela a su vez, se liofiliza el conjunto a vacío, se dispone un primer émbolo (104) sobre el excipiente a vacío, se llena el segundo compartimento (101) de líquido (101a), se coloca un segundo émbolo (105) sobre el líquido, se instala el vástago del segundo émbolo (105), se ejerce mediante este segundo émbolo fuerte presión sobre el excipiente liofilizado, de manera que, cuando el primer émbolo llega al by-pass, el líquido pasa automáticamente por el by-pass al primer compartimento y rehidrata el sólido a vacío, y que se obtiene finalmente un preparado listo para inyectar.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, consistente en que, estando la forma seca (3) constituida por el principio activo con o sin excipiente inyectable, se prepara dicha forma tras haber repartido la forma seca obtenida en diferentes volúmenes exactos en dispositivos (11) que a continuación se vuelven a someter a vacío (Fig. 1-7).
9. Procedimiento según la reivindicación 8, consistente en que se mezcla el líquido y la forma seca por vaivén entre dos jeringas (1,6) a través de un conector (Fig. 6).
10. Dispositivo de inyección para la puesta en práctica de del procedimiento de constitución de un preparado inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende los medios de disposición a vacío (19) de una forma seca (18) que llena por completo un volumen determinado del dispositivo de inyección, los medios de preparación (21) de un volumen predeterminado de líquido (22) de rehidratación extemporánea y los medios de conexión (29) entre dichos medios de preparación a fin de añadir por aspiración el líquido a la forma seca, para llenar la totalidad de dicho volumen determinado, los medios de disposición a vacío (19) que constituyen el dispositivo de inyección tras dicha rehidratación extemporánea.
11. Dispositivo según la reivindicación 10, consistente en que el medio de disposición a vacío de una forma seca es una jeringa (11, 12, 19) estanca a los gases, mientras que el medio de disposición de líquido es un depósito (16) que contiene un émbolo (10).
12. Dispositivo según la reivindicación 10, consistente en que los medios de conexión comprenden bien una membrana (29) y una aguja de inyección (25), bien un grifo (2) (Fig. 10-11).
13. Dispositivo según la reivindicación 10, consistente en que la jeringa se dispone a vacío en un envase ligero (8, 31) y se fija a un conector de unión con el depósito de líquido (16).
14. Dispositivo según la reivindicación 10, consistente en que la jeringa (19) está provista de una aguja d einyección (25) metida en un capuchón (29) en el interior del cual puede deslizarse para comunicar la jeringa con el depósito de líquido (21), y en que el conjunto está dispuesto en un envase a vacío (3) (Fig. 11).
15. Dispositivo según la reivindicación 10, consistente en que el depósito de líquido es una bolsa ligera (67) unida por un tapón-membrana (71) a la jeringa (69), estando esta última dispuesta a vacío (Fig. 30-32).
16. Dispositivo según la reivindicación 11, consistente en que la jeringa (75) está dispuesta en un envase al vacío (76) y provista de una aguja de inyección (25) que forma conector, introducida en el depósito de líquido a través de un tapón (70) y conectada a la aguja a través del envase (76) (Fig. 33-36).
17. Dispositivo según la reivindicación 11, consistente en que la jeringa (81) consta de dos compartimentos (82,83) delimitados por un primer émbolo (84) unido a un vástago de accionamiento (85) y de émbolos independientes, por ejemplo tres (86, 87, 88) (Fig. 37-39), eventualmente ligados entre ellos.
18. Dispositivo según la reivindicación 11, consistente en que la jeringa (99) es del tipo de dos compartimentos (101, 102) separados por un by-pass (103) central, y en que uno de los dos compartimentos destinado a contener el líquido (101a) de rehidratación contiene dos émbolos independientes (104, 105) entre los cuales se puede disponer el líquido (Fig. 45).
19. Dispositivo según la reivindicación 11, consistente en que la jeringa (107) contiene un cartucho-membrana (108) provisto de una aguja (109) obturada al estar introducida en un émbolo (111) de inyección de la jeringa. El cartucho-membrana puede contener el líquido de rehidratación (112), mientras que la jeringa puede contener la forma seca (113) (Fig. 46).
20. Dispositivo según la reivindicación 11, consistente en que el cartucho-membrana está equipado con un émbolo (114) y un vástago (115) de longitud suficiente para poder utilizar el cartucho-membrana como vástago del émbolo de inyección (111) tras introducir la aguja (109) del cartucho-membrana en el émbolo de inyección para que pase el líquido contenido en el cartucho-membrana al depósito de la jeringa comprendido entre el émbolo de inyección y la aguja de inyección y que contiene un sólido a vacío, lo que permite reconstituir el preparado inyectable (Fig. 46).
21. Dispositivo según la reivindicación 11, consistente en que la jeringa (42) está empalmada por un capuchón (43) a un cartucho-membrana (44) que contiene el líquido (45). La jeringa está provista de una aguja de inyección (47) introducida y mantenida en posición en el interior del capuchón, frente a la membrana (49) del cartucho, lista para hincarla en la misma y provocar así la rehidratación del sólido (46) de principio activo contenido en la jeringa (Fig. 22).
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