PL186638B1 - Sposób wytwarzania dającego się wstrzykiwać preparatu i urządzenie do iniekcji i wytwarzania preparatu iniekcyjnego - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania dajacego sie wstrzykiwac preparatu, w którym pewna objetosc skladnika aktywne- go w postaci suchej, umieszcza sie pod próznia w okre- slonej objetosci zbiorniczka urzadzenia iniekcyjnego, nastepnie wprowadza sie do tej okreslonej objetosci okreslona objetosc cieczy tworzac wspomniany preparat przez natychmiastowa rehydratacje, znamienny tym, ze calosc wspomnianej okreslonej objetosci zbiorniczka urzadzenia iniekcyjnego, w której panuje próznia wy- pelnia sie wspomniana objetoscia skladnika aktywnego w postaci suchej, zas to calkowite wypelnienie okreslona objetoscia cieczy przeprowadza sie wykorzystujac za- sysanie przez próznie i doprowadzajac do calkowitego wypelnienia tej okreslonej objetosci powstalym prepara- tem iniekcyjnym. F IG. 4 PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania, dającego się wstrzykiwać preparatu oraz urządzenie do iniekcji i wytwarzania preparatu iniekcyjnego.

Wiadomo, że dające się wstrzykiwać formy są natychmiastowo biodostępne i stanowią możliwy sposób podawania pasywnego choremu i idealne leczenie w nagłych przypadkach.

Innym ważnym powodem rozwoju pozajelitowych form podawania jest stosowanie składników aktywnych (S.A.), które rozkładają się i/lub nie są absorbowane w znacznym stopniu przy podawaniu doustnym.

Spośród tych wszystkich S. A., które z różnych względów wymagają postaci dających się wstrzykiwać, wiele jest takich, które są niestabilne w środowisku wodnym, niezależnie od tego czy znajdują się w roztworze, zawiesinie czy dyspersji.

W celu uniknięcia hydrolizy oraz szeregu problemów fizykochemicznych związanych z postacią płynną (wytrącanie, agregacja, adsorbcja, krystalizacja....), stosuje się często postać, w której S.A. jest w formie ciała stałego, wysuszonego lub liofilizowanego.

Postać płynną, konieczną do wstrzyknięcia, przygotowuje się więc na poczekaniu, tuż przed zastrzykiem.

Przygotowanie to polega na uwodnieniu postaci stałej w środowisku ciekłym, w którym S. A. rozpuszcza się lub roztwarza.

Klasycznie, operację te wykonuje się w szklanej, uszczelnionej buteleczce, która zawiera postać stałą. Ciecz wprowadza się do buteleczki za pomocą strzykawki, której igła może zrobić otwór w korku-przegrodzie.

Następnie pobiera się ciecz do strzykawki, aby mogła być wstrzyknięta.

Czas, wymagany do dokonania tej delikatnej operacji oraz ryzyko zanieczyszczenia, które niesie ze sobą, doprowadziły specjalistów medycznych do wymyślenia urządzeń, które pozwolą na pewniejszą i prostszą metodę natychmiastowego przygotowywania i stosowania możliwie małej ilości elementów.

W tej dziedzinie, z opisów patentowych EP-A-0 664 136, Daikyo Seiko, EP-0 599 649 Pharmacia, WO-95 11051, znana jest strzykawka dwukomorowa lub „by-pass”, która łączy w tej samej strzykawce środowisko ciekłe i postać stałą, która bezpośrednio rehydratuje się w strzykawce przed zastrzykiem.

Niektórzy producenci proponują także urządzenia, które łączą buteleczkę i strzykawkę pozwalają na dobre wykonanie preparatu (francuski opis patentowy Debitech 2 705 898,

715 3112 717 086).

Jednakże, te nowe urządzenia nie rozwiązują pewnych wad tradycyjnych systemów, którymi są problemy strat preparatu w ich martwych objętościach, i które nie pozwalają na automatyczną i statyczną rehydratację, ale jest ona nadal manualna i dynamiczna, tzn., że przepływ płynu i transfer po hydratacji przemieszcza postać stałą, a zwłaszcza S.A. Tak więc, postać dająca się wstrzykiwać może nie mieć tego samego rozmieszczenia i homegeniczności, jak postać sucha. Stanowi to problem szczególnie w przypadku zawiesin.

Fakt, że przygotowywanie jest dynamiczne i dokonywane ręcznie może doprowadzić do poważnych różnic, w zależności od osoby, która to wykonuje, szybkości z jaką działa, od sposobu w jaki wprowadza płyn oraz sposobu w jaki kontroluje usuwanie powietrza. I w końcu, siła z jaką S.A. w postaci ciała stałego jest hydratowany może wytworzyć emulsję mikropęcherzyków powietrza, w mniejszym lub większym stopniu.

Homogeniczność preparatu uzależniona jest od czasu rozpuszczania lub czasu wytwarzania zawiesiny i potrząsania środowiska ciekłego.

W przypadku zawiesin, nieodpowiednia homogeniczność lub początek sedymentacji może wywoływać problemy związane z wielkością dawki i podawaniem.

Celem wynalazku jest zaproponowanie sposobu uniknięcia tych różnych niedogodności.

Sposób wytwarzania dającego się wstrzykiwać preparatu, w którym pewną objętość składnika aktywnego w postaci suchej, umieszcza się pod próżnią w określonej objętości zbiorniczka urządzenia iniekcyjnego, następnie wprowadza się do tej określonej objętości określoną objętość cieczy tworząc wspomniany preparat przez natychmiastową rehydratację, według wynalazku charakteryzuje się tym, że całość wspomnianej określonej objętości zbiorniczka urządzenia iniekcyjnego, w której panuje próżnia wypełnia się wspomnianą objętością

186 638 składnika aktywnego w postaci suchej, zaś to całkowite wypełnienie określoną objętością cieczy przeprowadza się wykorzystując zasysanie przez próżnię i doprowadzając do całkowitego wypełnienia tej określonej objętości powstałym preparatem iniekcyjnym.

Korzystnie, w określonej objętości urządzenia iniekcyjnego utrzymuje się próżnię całkowitą, ewentualnie próżnię całkowitą poniżej 100 mbarów, bądź też próżnię całkowitą poniżej 10 mbarów, a najkorzystniej poniżej 0,1 mbara.

Według wariantu sposobu według wynalazku do postaci suchej składnika aktywnego dodaje się warstwę zarobki, którą wykorzystuje się jako płynny tłok postępujący za wstrzykiwanym preparatem i wypychający inne warstwy, ograniczając straty składnika aktywnego podczas zastrzyku.

W kolejnym wariancie, postać suchą składnika aktywnego kondycjonuje się w zbiorniczku strzykawki umocowanej na automatycznym urządzeniu do rehydratacji, przy czym postać suchą wytwarza się zamrażając ciecz zawierającą składnik aktywny, a następnie na powierzchnię zamrożonej cieczy wprowadza się określoną ilość roztworu zarobki, zamraża się ten roztwór zarobki, całość liofilizuje otrzymując pomiędzy tłokiem strzykawki, a znajdującym się pod próżnią ciałem stałym składnika aktywnego, objętość liofilizatu, zawierającą wyłącznie zaróbkę, która po automatycznej rehydratacji i przemieszczeniu tłoka w celu opróżnienia strzykawki, zajmuje pod koniec wstrzyknięcia martwą objętość na dnie strzykawki i igły iniekcyjnej.

Postać suchą można przygotować w zbiorniczku strzykawki mającej by-pass z powiększonego przekroju w strefie środkowej strzykawki, wprowadzając do komory zawartej pomiędzy by-passem, a igłą iniekcyjną ciecz zawierającą składnik aktywny, którą zamraża się, po czym dodaje się, na poziomie by-passu, roztwór zarobki, który następnie również zamraża się, następnie liofilizuje się całość pod próżnią umieszcza pierwszy tłok na zaróbce pod próżnią następnie napełnia się drugą komorę cieczą umieszcza się drugi tłok na cieczy, a następnie instaluje się popychacz drugiego tłoka i wprawiając w ruch drugi tłok wytwarza się ciśnienie, które zgniata zliofilizowaną zaróbkę w taki sposób, że kiedy pierwszy tłok osiąga poziom by-passu, to ciecz przechodzi automatycznie przez by-pass do pierwszej komory i rehydratuje znajdująca się pod próżnią postać stalą, otrzymując preparat gotowy do wstrzyknięcia.

W następnym wariancie sposobu według wynalazku, postać suchą składającą się ze składnika aktywnego z dodatkiem, ewentualnie bez dodatku, zarobki iniekcyjnej, wytwarza się po rozdzieleniu postaci suchej otrzymanej w różnych, ściśle określonych objętościach, w urządzeniach, które następnie zamyka się pod próżnią.

Ciecz miesza się wówczas korzystnie ze składnikiem aktywnym w postaci suchej przemieszczając je ruchem tam i z powrotem pomiędzy dwiema strzykawkami poprzez łącznik.

Urządzenie do iniekcji i do wytwarzania preparatu iniekcyjnego ze składnika aktywnego w postaci suchej oraz z pewnej objętości cieczy powodującej natychmiastowe uwodnienie składnika aktywnego, zawierające zbiorniczek na składnik aktywny w postaci suchej, w którym panuje próżnia oraz pojemnik na ciecz do natychmiastowej rehydratacji, a ponadto środki łączące zbiorniczek z pojemnikiem, według wynalazku charakteryzuje się tym, że pojemność zbiorniczka jest równa objętości składnika aktywnego w postaci suchej, zaś po połączeniu zbiorniczka zawierającego składnik aktywny z pojemnikiem zawierającym ciecz i natychmiastowej rehydratacji składnika aktywnego, pojemność zbiorniczka równa jest całkowitej objętości zawartego w nim preparatu iniekcyjnego i stanowi on zbiorniczek urządzenia gotowego do iniekcji.

Korzystnie, zbiorniczek z postacią suchą stanowi gazoszczelna strzykawka, zaś pojemnik na ciecz stanowi zbiorniczek zawierający tłok.

Środki łączące korzystnie zawierają przegrodę i igłę iniekcyjną, bądź kran.

W korzystnym wariancie urządzenia według wynalazku strzykawka kondycjonowana jest w miękkim opakowaniu próżniowym i przymocowana jest łącznikiem do zbiorniczka.

Korzystnie, strzykawka zaopatrzona jest w igłę iniekcyjną usytuowaną w nasadce, w której może się poruszać dla zetknięcia strzykawki z pojemnikiem na ciecz i tym, że całość kondycjonuje się w opakowaniu próżniowym.

186 638

Pojemnik na ciecz może stanowić miękka kieszeń połączona za pomocą korka-przegrody ze zbiorniczkiem, który jest kondycjonowany próżniowo i który stanowi strzykawkę.

Ewentualnie, strzykawka jest kondycjonowana w opakowaniu próżniowym i jest zaopatrzona w igłę iniekcyjną, stanowiącą łącznik, wprowadzoną do pojemnika cieczy poprzez korek i łączącą się ze strzykawką poprzez opakowanie.

Strzykawka korzystnie zawiera dwie komory ograniczone pierwszym tłokiem, połączonym z uruchamiającym popychaczem i niezależnymi tłokami, na przykład trzema tłokami, ewentualnie połączonymi pomiędzy sobą.

W innym wariancie, strzykawka jest strzykawką z dwiema komorami oddzielonymi od siebie centralnym by-passem, zaś jedna z komór, przeznaczona na ciecz do rehydratacji, zawiera dwa niezależne tłoki, pomiędzy którymi może znajdować się ciecz.

Ewentualnie, strzykawka zawiera pojemnik-przegrodę zaopatrzoną w igłę, zatkaną poprzez zagłębienie w tłoku iniekcyjnym strzykawki, przy czym ten pojemnik-przegroda może zawierać ciecz do rehydratacji, a strzykawka może zawierać postać suchą.

Pojemnik-przegroda może też być zaopatrzona w tłok i popychacz o długości dostatecznej, aby móc wykorzystać pojemnik-przegrodę jako popychacz tłoka iniekcyjnego po przebiciu igłą pojemnika-przegrody w tłoku iniekcyjnym, w celu umożliwienia przejścia cieczy zawartej w pojemniku-przegrodzie do zbiorniczka strzykawki, zawartego pomiędzy tłokiem iniekcyjnym, a igłą iniekcyjną i zawierającego postać stałą w próżni, co pozwala na odtworzenie dającego się wstrzykiwać preparatu.

W innym wariancie, strzykawkę łączy się przez nasadkę z pojemnikiem-przegrodą, zawierającym ciecz, przy czym strzykawka zaopatrzona jest w igłę iniekcyjną, wprowadzoną i utrzymywaną na swoim miejscu wewnątrz nasadki, w kierunku przegrody pojemnikaprzegrody, która to igła jest gotowa do zagłębienia w przegrodzie, aby wywołać rehydratację postaci stałej składnika aktywnego zawartego w strzykawce.

Sposób przygotowywania i kondycjonowania pod próżnią według niniejszego wynalazku pozwala uniknąć zarówno wyżej wymienionych problemów (martwa objętość, działanie manualne, wstrzykiwalność) jak i problemów wstrzykiwanego preparatu ciekłego (homegeniczność, odgazowanie).

Ten sposób przygotowywania i kondycjonowania prowadzi do automatycznej rehydratacji: wystarczy uruchomić urządzenie, aby ciecz przywróciła postać stałą do stanu, w którym znajdowała się ona przed suszeniem lub liofilizacją. Działanie urządzenia polega na doprowadzeniu do kontaktu pod próżnią, objętości cieczy i objętości ciała stałego. Po uruchomieniu, natychmiastowe wytwarzanie jest automatyczne, to znaczy, że elementy urządzenia przemieszczają się same pod wpływem cieczy, która jest wciągana przez zassanie próżnią, w której znajduje się stały preparat.

To kondycjonowanie pod próżnią, jest niezależne od operatora, a hydratacja prowadzi do natychmiastowego przywrócenia postaci ciekłej sprzed suszenia lub liofilizacji.

Postać stała i składnik aktywny pozostają statyczne podczas tej hydratacji, to znaczy nie są one przemieszczane przez ciecz.

Ten natychmiastowy preparat nadaje się więc do bezpośredniego wstrzyknięcia, bez konieczności wstrząsania, transferu lub usuwania powietrza przed zastrzykiem.

W tym sposobie przygotowywania i kondycjonowania można wykorzystywać niektóre urządzenia lub pojemniki, które są aktualnie, są do dyspozycji, pod warunkiem, że zapewnią one utrzymanie pod próżnią postaci stałej, aż do czasu rehydratacji. Element lub elementy urządzenia powinny pozwalać na tę rehydratację bez kontaktu z powietrzem otoczenia.

Ta szczególna okoliczność prowadzi również do pewnych urządzeń lub elementów specyficznych dla tego sposobu wytwarzania i kondycjonowania. Te urządzenia i elementy będą opisane poniżej.

Techniki kondycjonowania pod próżnią postaci ciała stałego wewnątrz urządzenia i pakowanie, wywodzą się od technik istniejących (probówki do pobierania krwi, pakowanie w folię z tworzywa sztucznego...). To kondycjonowanie pod próżnią postaci ciała stałego i S.A. jest ponadto odpowiednie do zastąpienia gazem obojętnym (azot) i poprawienia stabil186 638 ności preparatu, a zwłaszcza temperaturowej (izolacja termiczna) i kompatybilności z zawartością (izolacja kontaktowa).

Poprzednio wymienione korzyści sposobu i urządzeń według niniejszego wynalazku, które zostaną dalej wyjaśnione, są szczególnie ważne w przypadku niektórych preparatów.

W przypadku preparatu stałego łatwo rozpuszczalnego, korzyścią jest natychmiastowe otrzymanie preparatu ciekłego, bez pęcherzyków powietrza i odgazowanego.

W przypadku preparatu stałego, trudniej rozpuszczalnego, bądź ze względu na lepkość, bądź czas niezbędny do rozpuszczania, przygotowywanie pod próżnią pozwala na uniknięcie emulsji powietrza w cieczy, upraszcza i przyspiesza rozpuszczanie.

W przypadku zawiesiny, a zwłaszcza zawiesiny mikrokuleczek (Decapeptyl 3,75 B.I.), przygotowywanie pod próżnią pozwala na uniknięcie problemów dehomogenizacji i ryzyka wytrącania, a więc zmniejszenia czasu wymaganego do odtworzenia.

Przygotowywanie galenowe pod próżnią i wstępne napełnienie urządzenia, pozwalają na znaczne zmniejszenie martwej objętości, a zatem strat składnika aktywnego.

I w końcu, w przypadku dyspersji, a zwłaszcza w przypadku postaci pół-stałych, bardzo duża lepkość formy uwodnionej, czyni praktycznie niezbędnym stosowanie sposobu przygotowywania i kondycjonowania pod próżnią postaci suchej.

Postać wodna, która nie jest płynna lub postać półstała, otrzymane po hydratacji pod próżnią, są ponadto podatne, aby mieć różne właściwości ponownego poszerzania i lepsze niż te właściwości, które ma forma uwodniona za pomocą powietrza. Z powodu braku w dyspersji zatrzymanego powietrza, można uzyskać zmniejszenie objętości dla tej samej ilości (co polepsza ponowne poszerzanie) i pozwala na uniknięcie zerwania struktury w osadzie in-situ, co może również modyfikować ponowne poszerzanie.

Sposób kondycjonowania i urządzenia są tutaj opisane dla wodnych postaci ciekłych. Jest oczywiste, że cały wynalazek ma zastosowanie równie korzystne do postaci ciekłych (roztwór, zawiesina lub dyspersja), odtworzonych z mieszaniny woda-rozpuszczalnik organiczny, rozpuszczalnik organiczny lub z innych cieczy, takich jak oleje dające się wstrzykiwać.

Szybkość procesu przygotowywania oraz jego przebieg w warunkach hermetycznych, kompensują lepkość lub ryzyko odparowania niektórych płynów.

Strzykawka jest wstępnie załadowana pod próżnią, formą stałą, tak więc kondycjonowanie pozwala na natychmiastowy zastrzyk po hydratacji, bez potrząsania i na uniknięcie transferu roztworu lub zawiesiny poprzez igłę ze zbiorniczka preparatu ciekłego do strzykawki.

Inną korzyścią urządzeń kondycjonowania pod próżnią jest więc możliwość zmniejszenia objętości zbiorniczków cieczy i ciała stałego, a zarazem zwiększenie precyzji wstrzykiwanej objętości.

W efekcie, brak powietrza pozwala na całkowite napełnienie komory zawierającej ciało stałe. Objętość komory cieczy może być dokładnie wyliczona, tak aby ciecz zajęła całą wolną objętość preparatu oraz objętość wynikającą ze strat urządzenia. Objętość ta może być nawet trochę większa, ponieważ to objętość pustych miejsc ciała stałego wyznacza dokładną ilość cieczy niezbędnej do rehydratacji.

Jedną z cech charakterystycznych sposobu i urządzeń jest zmniejszenie martwych objętości. Uzyskuje się to nie tylko poprzez zmniejszenie objętości elementów łączących (cieczpróżnia) lub wstrzykujących (igła-strzykawka), ale także dzięki statycznemu procesowi rehydratacji, który pozwala na zajęcie martwych objętości przez ciecz bez składnika aktywnego i stąd bez strat wstrzyknięcia.

Tak więc, element łączący i/lub igła mogą być wypełnione cieczą bez czynnika aktywnego w celu wyeliminowania strat.

Ponadto, dzięki temu samemu procesowi statycznemu, możliwe jest przewidywanie „płynnego tłoka” bez wymienionego składnika aktywnego, który to tłok będzie zajmował martwe objętości strzykawki iniekcyjnej oraz igły po wykonaniu wstrzyknięcia, co pozwala na dalsze zmniejszenie strat składnika aktywnego. Uzyskuje się to stosunkowo prosto, wprowadzając do zamrożonego ciekłego preparatu, zawierającego składnik aktywny, obliczoną objętość roztworu zarobki, takiej jak mannit, która będzie zamrażana i liofilizowana w tym samym czasie co preparat. Dzięki szybkiej i statycznej rehydratacji, obie odtworzone ciecze

186 638 nie będą się praktycznie mieszać, a ciecz bez składnika aktywnego wypchnie całkowicie ciecz zawierającą składnik aktywny ze strzykawki oraz igły (jak „płynny tłok”), co pozwala na uniknięcie strat.

We wszystkich przypadkach (roztwór, zawiesina lub dyspersja), po suszeniu lub liofilizacji postaci ciała stałego, jeśli strzykawka jest zamknięta od strony wstrzykiwania przez element łączący, przez igłę lub przegrodę, tłok ustawia się pod próżnią z systemem blokady lub bez tego systemu, na przykład wewnątrz liofilizatora. Jeśli strzykawka jest otwarta można ją kondycjonować pod próżnią do czasu osłonięcia cieniutką warstewką z tworzywa sztucznego.

Jeśli nawet kondycjonowame zamkniętej strzykawki jest wcześniej prowadzone pod próżnią, to korzystne jest następnie osłonięcie tej strzykawki pod próżnią w taki sposób, aby ta osłona, a nie strzykawka zapewniała szczelność, jeśli chodzi o dostęp powietrza podczas przechowywania. Stanowi to podwójne zabezpieczenie i ułatwia ponadto kontrolę integralności opakowania przed użyciem (otwarciem).

Produkt lub postać finalna, otrzymana po hydratacji ciała stałego, może występować w jednej z trzech poniżej opisanych form:

1) Roztwory

Składnik aktywny w połączeniu, na przykład, z mannitem jest rozpuszczany w wodzie, w celu wytworzenia dającego się wstrzykiwać preparatu; następnie roztwór jest rozprowadzany w całej objętości wewnętrznej strzykawek; strzykawki są zamrażane i poddawane liofilizacji sposobem tradycyjnym, a stały liofilizat jest kondycjonowany pod próżnią w strzykawce umocowanej wstępnie lub nie umocowanej, na innych elementach urządzenia do natychmiastowej rehydratacji.

2) Zawiesiny

W przypadku, na przykład mikrokuleczek, ich dawkę waży się w strzykawce. Następnie, wprowadza się objętość cieczy dyspersyjnej, po czym dysperguje się mechanicznie mikrokuleczki w cieczy. Korzystnie, do tej dyspersji wykorzystuje się ultradźwięki. Następnie, szybko zamraża się zawiesinę, korzystnie w ciekłym azocie. W ten sposób uzyskuje się homogeniczną zawiesinę mikrokuleczek w zamrożonej cieczy. Ciecz zawiera szkielet liofilizatu, na przykład mannitu. Liofilizuje się i otrzymuje się ciało stałe, w którym mikrokuleczki są zawieszone na szkielecie, w stanie idealnie homogenicznego rozproszenia w cieczy.

To ciało stałe kondycjonuje się więc pod próżnią wewnątrz strzykawki, połączonej lub nie połączonej z elementami urządzenia automatycznej natychmiastowej rehydratacji.

3) Dyspersja

W przypadku wkłucia pół-stałego, na przykład półstałego Autogel BIM 23014, składnik aktywny jest ważony wewnątrz strzykawki gazoszczelnego dozowania.

Produkt otrzymany w wyniku wdrożenia sposobu i urządzenia według niniejszego wynalazku, składa się z postaci suchej do podawania pozajelitowego, kondycjonowanej pod próżnią wewnątrz urządzenia iniekcyjnego, zawierającego również objętość cieczy, gotowej do zmieszania, poprzez zassanie, z formą suchą, w celu odtworzenia dającego się wstrzykiwać preparatu.

Postać sucha może być postacią liofilizowaną lub proszkiem otrzymanym po usunięciu rozpuszczalnika.

Przedmiot wynalazku przedstawiono w przykładzie wykonania w odniesieniu do załączonych rysunków, na których: fig. 1 przedstawia gazoszczelną strzykawkę, zawierającą składnik aktywny, w widoku z rzutu pionowego; fig. 2 przedstawia stosowanie kompresji składnika aktywnego w strzykawce z fig. 1; fig. 3 przedstawia odciąganie powietrza od składnika aktywnego ze strzykawki z fig. 2; fig. 4 przedstawia strzykawkę z fig. 3, połączoną ze zbiorniczkiem cieczy poprzez zawór, przy czym ten ostatni jest w pozycji zamkniętej, w widoku z rzutu pionowego wzdłużnego; fig. 5 przedstawia zassanie cieczy do strzykawki zawierającej ciało stałe po otwarciu zaworu; fig. 6 przedstawia fazę uzupełniającą mieszaniny, pomiędzy cieczą, a ciałem stałym poprzez zassanie tej mieszaniny do zbiorniczka początkowo wypełnionego cieczą; fig. 7 przedstawia etap napełniania małej strzykawki, wychodząc ze strzykawki poprzednio napełnionej i oddzielonej od drugiej strzykawki; fig. 8 przedstawia małą strzykawkę z fig. 7, gotową do połączenia ze zbiorniczkiem cieczy, w widoku; fig. 9

186 638 przedstawia strzykawkę z fig. 8, połączoną ze zbiorniczkiem cieczy, poprzez zawór, w widoku; fig. 10 przedstawia zestaw strzykawka-zbiomiczek cieczy z fig. 9, opakowany pod próżnią, w widoku; fig. 11-14 przedstawiają następujące po sobie etapy wdrażania pierwszego sposobu wykonania oraz urządzenia według niniejszego wynalazku; fig. 15-17 są analogiczne do fig. 11-14 i przedstawiają wdrażanie drugiego sposobu wykonania oraz urządzenia według niniejszego wynalazku, w widoku z rzutu pionowego; fig. 18-21 przedstawiają wdrażanie trzeciego sposobu wykonania oraz urządzenia według niniejszego wynalazku; fig. 22 przedstawia czwarty sposób wykonania urządzenia według niniejszego wynalazku, w widoku z rzutu pionowego wzdłużnego; fig. 23-25 przedstawiają następujące po sobie etapy, wytwarzania i kondycjonowania w opakowaniu pod próżnią, piątego sposobu wykonania urządzenia według niniejszego wynalazku; fig. 26-29 przedstawiają szósty sposób wykonania urządzenia według niniejszego wynalazku, w widoku z rzutu pionowego wzdłużnego i częściowy przekrój; fig. 30-32 przedstawiają realizację siódmego sposobu wykonania wynalazku, w widoku z rzutu pionowego wzdłużnego; fig. 33-36 przedstawiają realizację ósmego sposobu wykonania urządzenia według niniejszego wynalazku, w widoku; fig. 37, 38 i 39 przedstawiają następujące po sobie kolejne etapy realizacji dziewiątego sposobu wykonania urządzenia strzykawki według niniejszego wynalazku; fig. 40, 41 i 42 przedstawiają trzy warianty możliwych realizacji wykonań z fig. 37-39, w częściowym widoku z rzutu pionowego; fig. 43 przedstawia dziesiąty sposób wykonania urządzenia według niniejszego wynalazku, w częściowym widoku przekroju rzutu pionowego; fig. 44 przedstawia jedenasty sposób wykonania urządzenia według niniejszego wynalazku, w analogicznym widoku, jak fig. 40; fig. 45 przedstawia dwunasty sposób wykonania urządzenia strzykawki według niniejszego wynalazku, w widoku przekroju wzdłużnego i w częściowym widoku rzutu pionowego; fig. 46 przedstawia trzynasty sposób wykonania urządzenia do kondycjonowania według niniejszego wynalazku, w widoku przekroju wzdłużnego i w częściowym widoku rzutu pionowego.

Najpierw zostanie opisany, w odniesieniu do fig. 1-10, sposób wykonania, w celu wytworzenia dającego się wstrzykiwać preparatu według niniejszego wynalazku oraz urządzenie do rehydratacji pod próżnią do realizacji tego sposobu.

Do strzykawki 1, wyposażonej w kurek lub zaworek 2, w miejscu jej igły iniekcyjnej, wprowadza się składnik aktywny 3 zważony i doprowadzony do objętości bliskiej lub równej objętości zajmowanej przez postać pół-stałą, pod ciśnieniem tłoka 4 (fig. 2) strzykawki 1, przed lub po zastosowaniu próżni. Na fig. 2 i 3, można założyć na przykład, że składnik aktywny 3 jest ściskany tłokiem 4, prowadzonym przez popychacz 5, przed zastosowaniem próżni, przy czym operację tę prowadzi się do stadium fig. 3. Popychacz 5 wyposaża się w element 26, mocujący tłok 4, który stanowi oparcie dla zakończenia strzykawki 1 i to z powodu próżni w objętości składnika aktywnego 3.

Składnik aktywny 3 może być wstępnie obrobiony, w celu przystosowania do objętości finalnej i/lub dla ułatwienia następującej później hydratacji. Tak więc, można obliczyć jego garnulometrię poprzez mielenie, suszenie rozpryskowe lub liofilizację do określonego stężenia.

Dozująca strzykawka 1, zawierająca składnik aktywny pod próżnią 3, jest więc połączona (fig. 4) poprzez zawór uszczelniający 2, z taką samą strzykawką 6, zawierającą objętość 7 cieczy do rehydratacji ciała stałego 3, na przykład wodę. Ta objętość cieczy 7, utrzymywana jest w strzykawce 6, przez tłok 8 i popychacz 9 tej strzykawki.

Następnie, otwiera się zawór 2 (fig. 5), w taki sposób, że ciecz 7 zostaje zassana przez próżnię do ciała stałego 3, a następnie ewentualnie przez mechaniczne działanie na tłok 8. Element mocujący 26 może więc być usunięty.

Preparat miesza się więc najpierw w strzykawce 1, po czym zostaje on znowu wymieszany, natychmiast lub po czasie hydratacji, przez przetłaczanie z jednej strzykawki do drugiej (fig. 6). Przetłaczanie to odbywa się mechanicznie przy użyciu tłoka 8 i tłoka 4, na przykład poprzez naciskanie tłoka strzykawki lub za pomocą prasy hydraulicznej.

Po homogenizacji, mieszanina jest rozdzielana, natychmiast lub po pewnym czasie, do małych strzykawek, takich jak 11, urządzenia iniekcyjnego, poprzez dozowanie objętościowe, wychodząc z jednej z dwóch strzykawek 1 i 6 mieszaniny, które mają duże rozmiary. Jeśli ilość i precyzyjne dozowanie do każdej ze strzykawek 11, nie pozwala na bezpośredni rozdział,

186 638 wychodząc ze strzykawki wytwarzania mieszaniny, a zwłaszcza jeśli strzykawka do mieszania 6 odpowiada dużej objętości, wówczas do rozdzielania stosuje się strzykawkę pośrednią o mniejszej średnicy.

Strzykawka 11 może być na przykład taką pośrednią strzykawką Zawartość dużej strzykawki 6, jest więc rozdzielana do kilku strzykawek pośrednich 11 o niniejszej pojemności, a następnie każda z nich, w końcowym etapie jest opróżniana do kilku małych strzykawek o malej pojemności.

Na przykład, wychodząc z partii 200 ml, wytworzonej w strzykawkach 6, można stosować 10 strzykawek 10 ml, aby napełnić dawkami jednostkowymi 0,2 ml strzykawki finalne.

Strzykawki finalne 11 lub 12, napełnione ciałem półstałym 13 i zaopatrzone w ich tłok 14 i popychacz 15 (fig. 8) są następnie liofilizowane i kondycjonowane pod próżnią a następnie łączone (fig. 9) z urządzeniem automatycznym 16 do natychmiastowej rehydratacji. To urządzenie 16 samo w sobie może być strzykawką zawierającą ciecz 17 i zamontowana do strzykawki 11 lub 12 poprzez zawór uszczelniający 2.

Ostatecznie, otrzymane w ten sposób urządzenie (fig. 9), kondycjonowane w opakowaniu pod próżnią 18, jest gotowe do wykorzystania do iniekcji, dającego się wstrzykiwać preparatu, który będzie otrzymany przez zmieszanie cieczy 17 i ciała stałego 13, poprzez zassanie przez próżnię, pod którą znajduje się ciało stałe 13.

W sposobie wykonania, przedstawionym na fig. 11-14, postać sucha 18 jest kondycjonowana w strzykawce 19, przytwierdzonej do automatycznego urządzenia 21 do rehydratacji, zawierającego objętość 22 cieczy, które to urządzenie składa się ze zbiorniczka wyposażonego w tłok 23. Liofilizatem lub ciałem stałym 18, pod próżnią napełnia się wstępnie strzykawkę 19, zanim się ją połączy ze zbiorniczkiem cieczy 21. Element łączący zbiorniczek 21 ze strzykawką 19, w prezentowanym przykładzie, stanowi nasadka-przegroda 29, zawierająca przegrodę 24, w której jest zagłębiona końcówka igły iniekcyjnej 25 strzykawki 19. Ta ostatnia jest wyposażona ponadto w element 26, mocujący popychacz 27 oraz tłok 28, w odpowiedniej pozycji, aby utrzymać próżnię, w której znajduje się ciało stałe 18. Całość urządzenia kondycjonuje się pod próżnią w elastycznym opakowaniu 31.

Aby otrzymać dający się wstrzykiwać preparat, wychodząc z urządzenia przedstawionego na fig. 11, zdejmuje się najpierw opakowanie 31, a następnie naciska się strzykawkę 19 przez jej popychacz 27, tak aby zagłębić igłę 25 w przegrodzie 24 (fig. 12, 13). Kiedy końcówka igły 25 zagłębi się w objętości cieczy 22, ciecz ta zostanie zassana przez próżnię, w której znajduje się ciało stałe 18, z którym ciecz ta miesza się bez zmiany objętości zajmowanej przez ciało stałe 18, podczas gdy tłok 23 przesunie się w kierunku strzykawki 19. Po odrzuceniu przez użytkownika elementu 26, zbiorniczka 21 oraz nasadki-przegrody 29 (fig. 14), strzykawka 19 jest gotowa do wstrzyknięcia preparatu, który zawiera.

W przykładzie przedstawionym na fig. 15-17, liofilizatem lub ciałem stałym 18, pod próżnią napełnia się wstępnie strzykawkę 19, która jest połączona ze zbiorniczkiem cieczy 21 (tutaj pojemnik jest jak w przykładzie na fig 11-14) za pośrednictwem zaworu 31, na przykład typu ćwierć obrotowego. Strzykawkę 19 kondycjonuje się pod próżnią w elastycznym opakowaniu 32 i mocuje za pomocą złączki 33 ze zbiorniczkiem cieczy 21, przy czym złączka 33 jest wyposażone w zawór 31.

Natychmiastowe przeprowadzenie rehydratacji polega więc na otwarciu zaworu 31, aby ciecz 22 przeszła automatycznie, poprzez zassanie, z pojemnika 21 do strzykawki 19 (fig. 16), podczas gdy tłok 23 pojemnika 21 przesuwa się w kierunku strzykawki 19. Następnie, odłącza się pojemnik 21 i kurek 31 (fig. 17) strzykawki 19, aby zamocować na niej igłę iniekcyjną 25, po czym mieszanina otrzymana w strzykawce 19 jest gotowa do wstrzyknięcia.

W sposobie wykonania przedstawionym na fig 18-21, strzykawkę 34 kondycjonuje się pod w elastycznym opakowaniu 35 i mocuje za pomocą złączki 36 ze zbiorniczkiem cieczy 37, stanowiącym pojemnik. Złączka 36 służy do przebicia elastycznego opakowania 35 (fig. 19) i do zamocowania strzykawki 34 na zbiorniczku cieczy 37 (woda).

Złączka 36 wchodzi przez kanał osiowy 39 w taki sposób, że przebija plastikowe opakowanie 35, co umożliwia kontakt objętości cieczy 38 z suchym ciałem stałym 41, po czym

186 638 ciecz ta 38 (fig. 20) jest zasysana poprzez złączkę 36, czemu towarzyszy przemieszczenie tłoka 23. Tak więc, zbiorniczek 37 opróżnia się automatycznie, aby rehydratować ciało stałe 41. Następnie, odłącza się go od strzykawki 34 (fig. 21) · i wkłada się w to miejsce igłę iniekcyjną25.

W sposobie wykonania przedstawionym na fig. 22, urządzenie składa się ze strzykawki 42, połączonej nasadką 43 z pojemnikiem-przegrodą 44, zawierającym ciecz 45. Strzykawka 42 zawiera ciało stałe (postać suchą 46) i zaopatrzona jest w igłę iniekcyjną 47, wprowadzoną i utrzymywaną w miejscu wewnątrz nasadki 43 w uszczelnieniu 48, wykonanym z elastycznego materiału, takiego jak elastomer, które utrzymuje igłę 47 wewnątrz nasadki 43, zwróconą w kierunku przegrody 49. Igła 47 jest więc gotowa do zagłębienia się w przegrodzie 49, aby spowodować przejście cieczy 45 do strzykawki 42 i rehydratować w ten sposób ciało stałe składnika aktywnego 46.

W sposobie wykonania przedstawionym na fig. 23-25, strzykawka 51 jest wyposażona w igłę iniekcyjną 52, usytuowaną w nasadce 53, wewnątrz której może się przesuwać, aby doprowadzić do kontaktu objętości wnętrza strzykawki 51, zawierającej ciało stałe 54, ze zbiorniczkiem lub pojemnikiem 55, zawierającym ciecz 56. Te dwa elementy są wytworzone niezależnie i następnie połączone w urządzeniu do natychmiastowej rehydratacji (fig. 24 i 25) przez zespolenie nasadki 53 z zakończeniem 55a pojemnika 55, za pomocą przystosowanej pokrywy 57 (fig. 25).

Zestaw kondycjonuje się pod próżnią w elastycznym opakowaniu 58 i jest gotowy do stosowania po zdjęciu tego opakowania 58, zagłębieniu igły 52 w zakończeniu 55a i zassaniu cieczy 56 do ciała stałego 54.

Igła 52 zagłębia się w przegrodzie 53a, którą przebija całkowicie w momencie rehydratacj i pod próżnią ciała stałego 54 przez ciecz 56.

W urządzeniu przedstawionym na fig. 26-29, sposób według niniejszego wynalazku przewiduje dodanie do postaci suchej 58, warstwy zarobki 59, którą następnie stosuje się do wytwarzania preparatu iniekcyjnego jako płynny tłok, dla przepchnięcia pozostałych warstw i zmniejszenia strat składnika aktywnego podczas zastrzyku.

Urządzenie składa się, poza strzykawką 61, zawierającą składnik aktywny, będący ciałem stałym 58, ze zbiorniczka 62, zawierającego tłok 60 i ciecz 63 do rehydratacji oraz nasadki-przegrody 64, zamykającej zbiorniczek 62 od strony strzykawki 61, w której jest osadzona igła iniekcyjna 25. Strzykawka 61 jest zaopatrzona w element 26 przytrzymujący tłok 65 i jego popychacz 27, przy czym element 26 jest oparty o zakończenie korpusu strzykawki.

Zgodnie ze sposobem, po zamrożeniu cieczy zawierającej składnik aktywny, a przed liofilizacją lub suszeniem, na powierzchnię zamrożonej cieczy wprowadza się określoną ilość roztworu zarobki, takiej jak mannit. Objętość ta jest z kolei zamrażana i zestaw (58, 59) jest następnie liofilizowany. W ten sposób otrzymuje się, pomiędzy tłokiem 65, a ciałem stałym 58 składnika aktywnego pod próżnią, objętość 59 liofilizatu, zawierającą tylko zaróbkę (mannit). Objętość ta 59, będzie służyła, po automatycznej i statycznej rehydratacji, po przebiciu przegrody 64 przez igłę 25 (fig. 27) oraz oddzieleniu zbiorniczka 62, do przepchnięcia formy ciekłej 66 składnika aktywnego. Pod koniec iniekcji, objętość 59 wypełnia martwe przestrzenie 59a (fig. 29) na dnie strzykawki 61 oraz igłę 25.

Dzięki płynnemu tłokowi 59, można więc praktycznie uniknąć jakiejkolwiek straty składnika aktywnego, co biorąc pod uwagę jego koszt, stanowi ważną zaletę.

W wykonaniu urządzenia przedstawionym na fig. 30, 31, składa się ono ze zbiorniczka cieczy, który stanowi elastyczna kieszeń 67, zawierająca objętość cieczy do rehydratacji 68. Kieszeń 67 jest połączona ze strzykawką 69 korkiem 71, z przegrodą 72, gotową do przebicia za pomocą igły 25. Strzykawkę 69, zawierającą stały preparat 74 kondycjonuje się pod próżnią w elastycznej osłonie 73. Igła 25, poprzez nacisk na tłok 28, pozwala na połączenie preparatu pod próżnią 74 z jego cieczą rehydratacyjną 68 (fig. 31).

Po wytworzeniu mieszaniny, zdejmuje się osłonę do kondycjonowania 73, oddziela kieszeń 67 i usuwa korek-przegrodę 71, po czym strzykawka 69 jest gotowa do stosowania (fig. 32).

W wykonaniu urządzenia przedstawionym na fig. 33-36, składa się ono ze strzykawki 75, kondycjonowanej w opakowaniu pod próżnią 76 oraz zbiorniczka 77 cieczy 78, wyposażone12

186 638 go w korek 70. Igła iniekcyjna 25, tworząca połączenie przez jej podporę 79, jest wcześniej wprowadzona do pojemnika-zbiomiczka 77 przez korek 70. Zbiorniczek 77 może być połączony ze strzykawką 75 po przebiciu opakowania 76 przez uchwyt 79 (fig. 34).

Po przeprowadzeniu tej operacji, doprowadza się do kontaktu objętości cieczy 78 i stałego preparatu 81, w taki sposób, że ciecz jest zasysana do strzykawki 75 (fig. 35). Po tej operacji wystarczy zdjąć pojemnik 77, jego korek 70, jak również opakowanie plastikowe 76, aby strzykawka 75 była gotowa do stosowania (fig. 36). W tym sposobie wykonania igła 25 i jej podstawka 79, właściwie tworzą łącznik, przy czym igła 25 jest wcześniej wprowadzona do korka 70 pojemnika 77.

W sposobie wykonania, przedstawionym na fig. 37-39, urządzenie do kondycjonowania i rehydratacji pod próżnią, dającego się wstrzykiwać preparatu, składa się ze strzykawki 81 z igłą 116, osłoniętą korkiem 110. Strzykawka ta składa się z dwóch komór 82, 83, które zawierają, odpowiednio ciecz 82a i preparat stały 83a. Komory te są ograniczone pierwszym tłokiem 84, połączonym z uruchamiającym popychaczem 85 oraz trzema innymi niezależnymi tłokami 86, 87 i 88, usytuowanymi pomiędzy tłokiem 84, a otworem iniekcyjnym 89. Te trzy tłoki 86-88 są niezależne, to znaczy nie są połączone ze sobą.

Strzykawka 81 jest napełniona cieczą, zawierającą składnik aktywny 83. Preparat jest następnie liofilizowany, a liofilizat 83a, jest kondycjonowany pod próżnią na dnie strzykawki z trzema płaskimi i niezależnymi tłokami 86, 87, 88. Następnie, do strzykawki 81 dodaje się objętość cieczy do rehydratacji 82a, po czym tłok 84 z jego popychaczem 85, umieszcza się za cieczą 82a, tak jak dla strzykawki dwukomorowej. Tłok 84 jest wykonany ze standardowej gumy, która nie jest sztywna.

Kiedy pociąga się popychacz 85 tłoka 84, zasysa się trzy płaskie tłoki 86-88 (fig. 38), które kołyszą się i doprowadzają do kontaktu fazę stałą 83a i ciecz 82a. Podczas tego zasysania i przesuwania tłoka 84, postać stała i ciekła mieszają się w wyniku ruchu tłoków 86-88. Ciecz (na przykład woda), przechodzi automatycznie do ciała stałego i odtwarza preparat składnika aktywnego w postaci płynnej, który następnie może być natychmiast wstrzyknięty (fig. 39).

W tym systemie unika się specyficznej strzykawki by-pass i można go realizować, wychodząc ze standardowej strzykawki.

Niezależne usytuowanie trzech tłoków 86-88 na płasko w strzykawce mogłoby przeszkodzić dobremu wymieszaniu mieszaniny ciecz/liofilizat, ale rozmieszczenie tych trzech tłoków pozwała na uniknięcie tego ryzyka. Maksymalny kąt rotacji tych tłoków jest związany z odległością między nimi w stanie spoczynku. Są one umieszczone na tyle blisko siebie, że unika się rotacji o 90° i od chwili kiedy dwie komory 82 i 83 stykają się, to tłoki 86-88 nie doznają działania siły zdolnej do przemieszczenia ich, tak aby doszło do kontaktu z tłokiem iniekcyjnym 84.

Jednakże, dla większego bezpieczeństwa można wariantowo przewidzieć elastyczne połączenia pomiędzy tłokami 86-88, które je połączą po dwa. Te połączenia mogą być centralne, takie jak połączenia 120 i 121 (fig. 40) lub asymetryczne: połączenia 122, 123 (fig. 41) lub poza tym umieszczone po jednej stronie osi symetrii strzykawki 81: połączenia 124, 125 (fig. 42).

Taki układ pozwala na połączenie tłoków jednym elastycznym łączem, pozwalającym zarazem na swobodny obrót wokół własnej osi każdego z tłoków.

Urządzenie przedstawione na fig. 43 składa się ze strzykawki 91, wstępnie napełnionej pod próżnią ciałem stałym 92, pojemnika 93, zawierającego ciecz 94, wyposażonego w przegrodę 95 i złączki 96, łączącej strzykawkę 91 i zbiorniczek 93. Igła iniekcyjna 25, którą wprowadza się do złączki 96, jest gotowa do przebicia przegrody 95.

Od chwili zagłębienia skośnej końcówki igły 25 w przegrodzie 95, postać stała 92 i postać ciekła 94 zaczynają się kontaktować i ciecz 94 jest zasysana do suchego preparatu 92 strzykawki 91.

W wariantowym wykonaniu z fig. 43, przedstawionym na fig. 44, tłok 97 pojemnika z cieczą 93 wyposaża się w popychacz 98 po wprowadzeniu cieczy 94 do zbiorniczka 93, co pozwala na uniknięcie jakiegokolwiek ryzyka fałszywego kroku.

186 638

W sposobie wykonania przedstawionym na fig. 45, urządzenie składa się ze strzykawki 99 o dwóch komorach 101 i 102, oddzielonych przez centralny by-pass 103, uzyskany przez uskok w ścianie bocznej strzykawki, co pociąga za sobą powiększenie przekroju w tym miejscu. Jedna z dwóch komór, to znaczy komora 101, która powinna zawierać ciecz do rehydratacji 101 a, zawiera dwa niezależne tłoki 104 i 105, pomiędzy którymi może znajdować się ciecz.

Sposób wytwarzania, dającego się wstrzykiwać preparatu, za pomocą tego urządzenia jest jak poniżej.

Do komory 102, usytuowanej pomiędzy by-passem 103, a igłą iniek<cyjną25, wprowadza się i zamraża ciecz, zawierającą składnik aktywny 102a, po czym wprowadza się na poziomie by-pass 103, roztwór zarobki 106, który jest następnie również zamrażany. Zaróbkę może stanowić roztwór mannitu rozcieńczony na zimno. Następnie, zestaw liofilizuje się pod próżnią, umieszcza pierwszy tłok 104 na zaróbce pod próżnią 106, po czym napełnia się drugą komorę 101 cieczą 101 a, umieszcza się drugi tłok 105 na cieczy 101 a, a następnie instaluje się popychacz (nie przedstawiony) drugiego tłoka 105.

Następnie, wprawiając w ruch drugi tłok 105, wytwarza się ciśnienie, które zgniata, znajdującą się pod próżnią 106, zliofilizowaną zaróbkę, w taki sposób, że pierwszy tłok 104 przesuwa się i osiąga poziom by-pass 103; ciecz 101 a przechodzi więc automatycznie przez by-pass 103 do pierwszej komory 102 i rehydratuje, znajdujące się pod próżnią ciało stało 102a, w wyniku czego otrzymuje się preparat gotowy do wstrzyknięcia.

Korzyścią systemu, w porównaniu ze stosowaniem zwykłego by-pass, jest uniknięcie objętości nie wypełnionych roztworem lub zawiesiną oraz możliwość napełniania tłokami, objętościami traconymi na poziomie by-pass, dna strzykawki oraz igły, za pomocą preparatu ciekłego, nie zawierającego składnika aktywnego, pod warunkiem, że składnik aktywny po rehydratacji nie miesza się przed wstrzyknięciem z zaróbką po rehydratacji. Jest to na przykład przypadek mikrokuleczek PLGA (polylactic-glycic-acides).

Tak więc, można wprowadzić na przykład 2 ml i więcej do strzykawki by-pass 99, początkowo przewidzianej tylko na 1 ml.

Urządzenie przedstawione na fig. 46 składa się ze strzykawki 107, wyposażonej w igłę iniekcyjną 25 i w pojemnik-przegrodę 108. Ten ostatni jest zaopatrzony w krótką igłę 109, zatkaną przez wbicie w tłok iniekcyjny 111 strzykawki 107. Pojemnik-przegroda 108 może zawierać ciecz do rehydratacji 112, a strzykawka 107 może zawierać postać suchą 113.

Pojemnik-przegroda 108 jest wyposażony w tłok 114 i popychacz 115, o długości wystarczającej dla użycia pojemnika-przegrody 108 jako popychacza tłoka iniekcyjnego 111. Pojemnik-przegroda 108, który ze swoją krótką igłą 109 jest odpowiednikiem małej strzykawki, napełnia się wstępnie cieczą 112 i umieszcza w cylindrze strzykawki 107. Krótka igła 109 jest zatkana przez wbicie w tłok iniekcyjny 111. Wprawienie w ruch urządzenia uzyskuje się poprzez przebicie igłą 109 pojemnika-przegrody 108 tłoka iniekcyjnego 111. Przebicie to pozwala na przejście cieczy 112 do zbiorniczka strzykawki 107, usytuowanego pomiędzy tłokiem iniekcyjnym 111, a igłą 25, który zawiera ciało stałe pod próżnią 113, co prowadzi do odtworzenia dającego się wstrzykiwać preparatu.

W tym sposobie wykonania, tłok iniekcyjny 111 odgrywa rolę przegrody lub bariery pomiędzy objętością cieczy 112, a ciałem stałym pod próżnią 113. Tak więc, całe urządzenie znajduje się w tej samej strzykawce 107, a igła 25 nie jest wykorzystywana do przebicia przegrody, a służy jako element połączenia.

Aby otrzymać postać suchą, w przypadku ciała półstałego, ciekłą dyspersję umieszcza się w strzykawce 107, liofilizuje, suszy i kondycjonuje pod próżnią z tłokiem iniekcyjnym 111.

Przez produkt, otrzymany w wyniku realizacji urządzenia i sposobu, które zostały opisane w różnych sposobach wykonania, zilustrowanych rysunkami, należy najogólniej rozumieć postać suchą do podawania pozajelitowego, kondycjonowaną pod próżnią wewnątrz urządzenia iniekcyjnego, zawierającego zarówno objętość cieczy, gotową do zmieszania z postacią suchą przez zassanie, w celu odtworzenia dającego się wstrzykiwać preparatu.

Postać sucha może mieć formę liofilizowaną lub formę proszku, otrzymanego po usunięciu rozpuszczalnika.

186 638

Postać sucha może zawierać wyłącznie składnik aktywny lub składnik aktywny i zaróbkę iniekcyjną na przykład mannit.

Objętość, którą zajmuje pod próżnią postać sucha jest równa objętości zajmowanej przez preparat iniekcyjny, otrzymany po zmieszaniu postaci suchej z wymaganą cieczą.

Cieczą może być woda lub środowisko wodne, lub rozpuszczalnik organiczny zawierający wodę, lub nie zawierający wody, lub ciecz bezwodna, lub dający się wstrzykiwać olej.

Otrzymany, dający się wstrzykiwać preparat, może być ciekłym roztworem lub zawiesiną ciała stałego w cieczy lub żelem lub ponadto pół-stałądyspersją.

Próżnia konieczna do sposobu wytwarzania według niniejszego wynalazku jest próżnią wystarczającą do wciągnięcia cieczy do rekondycjonowania przed wstrzyknięciem (hydratacją lub inną operacją) do całej objętości do wstrzyknięcia, bez pozostawiania pęcherzyków powietrza, strefy pustej lub strefy produktu jeszcze suchego.

Zgodnie z tradycyjnymi sposobami kondycjonowania dających się wstrzykiwać preparatów, suchych lub liofilizowanych, można stosować „próżnię częściową”, z użyciem powietrza lub gazu obojętnego (azot), przed zamknięciem zbiorniczka, zawierającego postać suchą, aby uniknąć nadciśnienia po zakorkowaniu.

Ta częściowa próżnia może być wyrównana przez zakorkowanie z powrotem pod ciśnieniem atmosferycznym lub lekkim podciśnieniem, które może być utrzymywane w buteleczce lub strzykawce, aby uniknąć nadciśnienia podczas dodawania środowiska ciekłego.

Oczywiście, możliwe jest zakorkowanie buteleczek pod „próżnią całkowitą” po liofilizacji, ale nie stanowi to żadnej korzyści dla rekondycjonowania ciała stałego, poza konkretnym przypadkiem niniejszego wynalazku, kiedy to ciało stałe zajmuje całą objętość pod próżnią i kiedy to ciecz będzie zajmowała dokładnie tę objętość próżni bezpośrednio w urządzeniu iniekcyjnym (strzykawce).

Częściowa próżnia może stanowić 0,9-0,6 atmosfery. Całkowita próżnia może być zdefiniowana jako próżnia odpowiadająca 1/2 atmosfery, a korzystniej niższym ciśnieniom 1/10 atmosfery i mniej.

Ta całkowita próżnia może być również zdefiniowana jako próżnia wytworzona przez pompę próżniową, stosowaną na przykład do liofilizatora. Rotacyjna pompa zaworowa dwustopniowa może osiągnąć 1.10- mbara lub 1 pbar.

Próżnia stosowana dla celów wynalazku może więc być niższa od 100 mbarów lub korzystnie niższa od 10 mbarów, lub jeszcze korzystniej, niższa od 0,1 mbara.

Claims (21)

1. Sposób wytwarzania dającego się wstrzykiwać preparatu, w którym pewną objętość składnika aktywnego w postaci suchej, umieszcza się pod próżnią w określonej objętości zbiorniczka urządzenia iniekcyjnego, następnie wprowadza się do tej określonej objętości określoną objętość cieczy tworząc wspomniany preparat przez natychmiastową rehydratację, znamienny tym, że całość wspomnianej określonej objętości zbiorniczka urządzenia iniekcyjnego, w której panuje próżnia wypełnia się wspomnianą objętością składnika aktywnego w postaci suchej, zaś to całkowite wypełnienie określoną objętością cieczy przeprowadza się wykorzystując zasysanie przez próżnię i doprowadzając do całkowitego wypełnienia tej określonej objętości powstałym preparatem iniekcyjnym.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w określonej objętości urządzenia iniekcyjnego utrzymuje się próżnię całkowitą.

3.Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że utrzymuje się próżnię całkowitą poniżej 100 mbarów.

4.Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że utrzymuje się próżnię całkowitą poniżej 10 mbarów, a korzystnie poniżej 0,1 mbara.

5.Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do postaci suchej składnika aktywnego dodaje się warstwę zarobki (59), którą wykorzystuje się jako płynny tłok postępujący za wstrzykiwanym preparatem i wypychający inne warstwy (58), ograniczając straty składnika aktywnego podczas zastrzyku.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że postać suchą (58) składnika aktywnego kondycjonuje się w zbiorniczku strzykawki (61), umocowanej na automatycznym urządzeniu do rehydratacji (62, 64), przy czym postać suchą wytwarza się zamrażając ciecz zawierającą składnik aktywny, a następnie na powierzchnię zamrożonej cieczy wprowadza się określoną ilość roztworu zarobki (59), zamraża się ten roztwór zarobki, całość liofilizuje otrzymując pomiędzy tłokiem strzykawki (65), a znajdującym się pod próżnią ciałem stałym (58) składnika aktywnego, objętość liofilizatu (59), zawierającą wyłącznie zaróbkę, która po automatycznej rehydratacji i przemieszczeniu tłoka w celu opróżnienia strzykawki, zajmuje pod koniec wstrzyknięcia martwą objętość na dnie strzykawki i igły iniekcyjnej (25).

7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że postać suchą przygotowuje się w zbiorniczku strzykawki (99) mającej by-pass z powiększonego przekroju (103) w strefie środkowej strzykawki, wprowadzając do komory (102), zawartej pomiędzy by-passem, a igłą iniekcyjjrą, ciecz (101 a) zawierającą składnik aktywny, którą zamraża się, po czym dodaje się, na poziomie by-passu, roztwór zarobki (106), który następnie również zamraża się, następnie liofilizuje się całość pod próżnią umieszcza pierwszy tłok (104) na zaróbce pod próżmą następnie napełnia się drugą komorę (101) cieczą (101 a), umieszcza się drugi tłok (105) na cieczy, a następnie instaluje się popychacz drugiego tłoka (105) i wprawiając w ruch drugi tłok wytwarza się ciśnienie, które zgniata zliofilizowaną zaróbkę w taki sposób, że kiedy pierwszy tłok osiąga poziom by-passu, to ciecz przechodzi automatycznie przez by-pass do pierwszej komory i rehydratuje znajdującą się pod próżnią postać stalą otrzymując preparat gotowy do wstrzyknięcia.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że postać suchą (3), składającą się ze składnika aktywnego z dodatkiem, ewentualnie bez dodatku, zarobki iniekcyjnej. wytwarza się po rozdzieleniu postaci suchej otrzymanej w różnych, ściśle określonych objętościach, w urządzeniach (11), które następnie zamyka się pod próżnią.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że ciecz miesza się ze składnikiem aktywnym w postaci suchej przemieszczając je ruchem tam i z powrotem pomiędzy dwiema strzykawkami (1, 6) poprzez łącznik.

186 638

10. Urządzenie do iniekcji i do wytwarzania preparatu iniekcyjnego ze składnika aktywnego w postaci suchej oraz z pewnej objętości cieczy powodującej natychmiastowe uwodnienie składnika aktywnego, zawierające zbiorniczek na składnik aktywny w postaci suchej, w którym panuje próżnia oraz pojemnik na ciecz do natychmiastowej rehydratacji, a ponadto środki łączące zbiorniczek z pojemnikiem, znamienne tym, że pojemność zbiorniczka (19) jest równa objętości składnika aktywnego (18) w postaci suchej, zaś po połączeniu zbiorniczka (19) zawierającego składnik aktywny z pojemnikiem (21) zawierającym ciecz (22) i natychmiastowej rehydratacji składnika aktywnego, pojemność zbiorniczka (19) równa jest całkowitej objętości zawartego w nim preparatu iniekcyjnego i stanowi on zbiorniczek urządzenia gotowego do iniekcji.

11. Urządzenie według zastrz. 10, znamienne tym, że zbiorniczek z postacią suchą stanowi gazoszczelna strzykawka (11, 12, 19), zaś pojemnik na ciecz stanowi zbiorniczek (16) zawierający tłok (10).

12. Urządzenie według zastrz. 10, znamienne tym, że środki łączące zawierają nasadkę-przegrodę (29) i igłę iniekcyjną (25), bądź kran (2).

13. Urządzenie według zastrz. l0, znamienne tym, że strzykawka kondycjonowana jest w miękkim opakowaniu próżniowym (8,31) i przymocowana jest łącznikiem do zbiorniczka (16).

14. Urządzenie według zastrz. 10, znamienne tym, że strzykawka (19) zaopatrzona jest w igłę iniekcyjną (25), usytuowaną w nasadce-przegrodzie (29), w której może się poruszać dla zetknięcia strzykawki z pojemnikiem na ciecz (21) i tym, że całość kondycjonuje się w opakowaniu próżniowym (3).

15. Urządzenie według zastrz. 10, znamienne tym, że pojemnik na ciecz stanowi miękka kieszeń (67) połączona za pomocą korka-przegrody (71) ze zbiorniczkiem (69), która jest kondycjonowana próżniowo i który stanowi strzykawkę.

16. Urządzenie według zastrz. 11, znamienne tym, że strzykawka jest kondycjonowana w opakowaniu próżniowym (76) i jest zaopatrzona w igłę iniekcyjną (25), stanowiącą łącznik, wprowadzoną do pojemnika cieczy poprzez korek (70) i łączącą się ze strzykawką poprzez opakowanie (76).

17. Urządzenie według zastrz. 11, znamienne tym, że strzykawka zawiera dwie komory (82, 83), ograniczone pierwszym tłokiem (84), połączonym z uruchamiającym popychaczem (85) i niezależnymi tłokami, na przykład trzema tłokami (86, 87, 88), ewentualnie połączonymi pomiędzy sobą.

18. Urządzenie według zastrz. 11, znamienne tym, że strzykawka jest strzykawką z dwiema komorami (101, 102), oddzielonymi od siebie centralnym by-passem (103) oraz tym, że jedna z komór przeznaczona na ciecz (101a) do rehydratacji, zawiera dwa niezależne tłoki (104,105), pomiędzy którymi może znajdować się ciecz.

19. Urządzenie według zastrz. 11, znamienne tym, że strzykawka zawiera pojemnik-przegrodę (108), zaopatrzony w igłę (109), zatkaną poprzez zagłębienie w tłoku iniekcyjnym (111) strzykawki, przy czym ten pojemnik-przegroda może zawierać ciecz do rehydratacji (112), a strzykawka może zawierać postać suchą (113).

20. Urządzenie według zastrz. 11, znamienne tym, że pojemnik-przegroda zaopatrzona jest w tłok (114) i popychacz (115) o długości dostatecznej, aby móc wykorzystać pojemnikprzegrodę jako popychacz tłoka iniekcyjnego (111), po przebiciu igłą (109) pojemnika-przegrody w tłoku iniekcyjnym, w celu umożliwienia przejścia cieczy zawartej w pojemrdku-przegrodzie do zbiorniczka strzykawki, zawartego pomiędzy tłokiem iniekcyjnym, a igłą iniekcyjną i zawierającego postać stałą w próżni, co pozwala na odtworzenie dającego się wstrzykiwać preparatu.

21. Urządzenie według zastrz. 11, znamienne tym, że strzykawkę łączy się przez nasadkę (43) z pojemnikiem-przegrodą (44), zawierającym ciecz (45), przy czym strzykawka zaopatrzona jest w igłę iniekcyyną (47), wprowadzoną i utrzymywaną na swoim miejscu wewnątrz nasadki, w kierunku przegrody (49) pojemnika-przegrody, która to igła jest gotowa do zagłębienia w przegrodzie, aby wywołać rehydratację postaci stałej (46) składnika aktywnego zawartego w strzykawce.