JP4394165B2 - 注射可能製剤の調製プロセスおよび該調製プロセス実施のための器具 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、注射可能製剤の調製プロセス、前記プロセスの実施のための器具及び該器具によって該プロセスを実施することにより得られる製品に関する。
背景技術
注射可能形態が即時に生態有効であり、患者に対する投与の潜在的な受動モードを構成すると共に、緊急の場合に理想的な処置であることは公知である。
非経口形態の開発の別の重要な理由は、経口経路により分解される及び／又は大して吸収されない有効成分（ＡＰ）を利用することである。
種々の理由のため、注射可能形態を必要とするこれらすべてのＡＰの多くは、溶液、懸濁液又は分散液を問わず、水性媒体中で不安定である。
加水分解及び液体製剤に付随するすべての物理化学的問題（析出、凝集、吸着、結晶化）を避けるため、ＡＰが固体、乾燥形態又は凍結乾燥形態をとって保存される製剤を用いることが多い。
このため、注射のために必要な液体形態の調製は、注射の直前に即時に行われる。
この調製は、ＡＰの可溶化又は懸濁化のために固体形態を液媒体で水和することが含まれる。
従来から、この操作は、固体形態を含む密封瓶内で行われている。針がストッパ−隔壁を貫通可能な注射器で、液体は瓶内に導入される。
液体形態は、こうして、注射器内で回復され、それを注射できる。
この微妙な操作に要する時間及びこの操作に関わる汚染の危険性に鑑みて、医療技術に携わる専門家は、即時の調製を単純化し且つ信頼性を高めると共に、可能なかぎり少ない成分を用いる器具を工夫している。
こうした方向に沿って、特許ＥＰ−Ａ−０ ６６４ １３６、ダイキョウセイコウ（ＤＡＩＫＹＯ ＳＥＩＫＯ）、ＥＰ−０ ５９９ ６４９、ファーマシア（ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ）、ＷＯ−９５ １１０５１は、液体媒体と、注射前に注射器内で直接再水和される固体形態とを同じ注射器内で混合する二区画式又は「バイパス」式注射器を開示している。
同様に、ある製造者は、瓶を注射器と組合せ、調製の満足な遂行を管理する器具を提案している（フランス特許デバイオテック（ＤＥＢＩＯＴＥＣＨ）２ ７０５ ８９８、２ ７１５ ３１１、２ ７１７ ０８６）。
しかし、従来のシステムにおける欠点は、前記した新器具で解決されておらず、こうした新器具は、デッドボリュームにおいて製剤の損失の問題をかかえ、再水和を自動化しないし、静的にもせずに、手動且つ動的なままにしている。すなわち、水和後の液体の流れ及び移送は、固形形態及び、特にＡＰを押しのけてしまう。従って、注射可能形態は、乾燥形態と同じ分布、均質性を必ずしも有するとはかぎらない。これは、特に懸濁液の場合に問題となる。
調製が動的であると共に、手動で行われるという事実は、オペレータ、オペレータの作業速度、オペレータが液を充填し空気を抜く調節のやり方に応じて重要な差を生じる可能性がある。最終的に、固体ＡＰを水和するための力は、空気の微小な泡の相対的に実質的な乳化液にしてしまう可能性がある。
可溶化又は懸濁化させる時間及び液媒体の攪拌は、製剤の均質性を決定する。
懸濁液の場合、劣った均質性又は沈降の開始は、投与量及び投与の問題に結びつく可能性がある。
本発明の目的は、これらの種々の欠点を解決するためのプロセスを提案することである。
発明の開示
本発明によれば、注射可能製剤の調製プロセスは、真空下における有効成分の乾燥形態と液体が調製され、前記液体が真空作用の力で吸引により乾燥形態に導入されて、前記注射可能製剤を形成することを特徴とする。
本発明による調製プロセス及び真空下における包装は、前記した問題（デッドボリューム、手動始動、注射性）と同時に注射された液体製剤の問題（均質性、脱気）を回避する。
プロセスの特徴によれば、真空下における乾燥形態は、液体の厳密に前もって決められた対応する容積による自動水和後に得られる最終形態と同じ容積を占める。
本発明のプロセスの実施形態によれば、添加剤の層が乾燥形態に添加され、前記層は、液体ピストンとして注射可能製剤に引続いて用いられて、注射中にその他の層を押すと共に有効成分の損失を減少させる。
本発明のプロセスの別の実施形態によれば、乾燥形態は、自動再水和器具に固定された注射器内に包装され、乾燥形態を調製するために、有効成分を含有する液体は凍結され、特定の量の添加剤溶液は凍結された液体の表面に添加され、この添加剤溶液は凍結され、ユニット全体は凍結乾燥されて、注射器のピストンと真空下における活性成分の固体との間で、添加剤のみを含む凍結乾燥された製品の容積を得る。この容積は、自動水和及びピストンの移動後、注射器を空にするために、注射終了時における注射器及び注射針の底のデッドボリュームを占める。
調製及び包装のこのプロセスは、自動再水和をもたらす。使用者は液体用の器具を始動して、固体形態を乾燥又は凍結乾燥の前の状態に戻すことで十分である。器具の始動は、液体容積を真空下における固体容積と接触させることから成る。始動後に、即時の調製は自動である。すなわち、器具の構成部材は、固体製剤にかけた真空による吸引により引かれる液体の作用下でのみ移動する。
真空包装のこの特性は、オペレータとは無関係であると共に、水和は、乾燥又は凍結乾燥の前の液体形態の状態に即時に復帰させる。
固定形態及び有効成分は、この水和の間、静的に保たれる。すなわち、それらは液体により押しのけられない。
この即時の製剤は、従って、注射前の攪拌、移送、空気抜きを要することなく直接的に注射可能である。
調製及び包装のこのプロセスは、現在利用できる特定の器具又は容器が、真空下における形態を水和まで真空下で確実に保つならば、それらを用いてもよい。器具の構成部材は、周囲空気との接触を避けながら、この再水和を可能にしなければならない。
この特徴はまた、調製及び包装のこのプロセスのための一定且つ特定の器具又は構成部材をもたらす。これらの器具又は構成部材を以下に説明する。
器具及び包装内に固体形態を真空包装するための手法は、既存の手法（血液サンプリング管、プラスチックフィルム下での包装）から得られる。固体形態及びＡＰのこの真空包装は、更に、不活性ガスシール（窒素）からの置換えが可能で、特に高温での製剤の安定性（断熱）及び容器との適合性（接触断熱）を改善することが可能である。
以下に説明する本発明のプロセス及び器具の前記した利点は、特定の製剤に対して特に重要である。
容易に可溶化された固体製剤の場合、利点は、気泡を含まない脱気された液体製剤を即時に得ることである。
粘度、可溶化に要する時間のいずれかのために可溶化することがより困難な固体製剤の場合、真空下における製剤は、液体中における空気の乳化を回避し、可溶化を単純にし促進する。
懸濁液の場合、更に詳しくは、マイクロスフェアの徐放性懸濁液（Ｄｅｃａｐｅｐｔｙｌ ３．７５ Ｂ．１）の場合、真空下における製剤は、不均質化の問題及び析出の危険性を回避し、従って遮断する一方で、再構成に要する時間が減少する。
真空下における製剤及び前充填された器具は、デッドボリューム、従って有効成分の損失を大幅に減少させることを可能にする。
最後に、分散液の場合、更に詳しくは半固体形態の場合、水和された形態の極めて高い粘度により、乾燥形態のための真空下における調製及び包装のプロセスを使用することが実際的に不可欠である。
しかも、真空下における水和後に得られる非液形態又は半固体水性形態は、空気中で水和された形態と異なり且つそれより良好な塩析特性を有する可能性がある。分散液に閉じ込められた空気がないという事実は、（塩析を改善する）同じ量に対する容積を減少させると共に、塩析も改良するインシトゥー貯蔵構造の破壊を回避することを可能にする。
水性液体形態の場合のプロセス、包装及び器具について、ここに記載している。本発明の全体が、同じ利点を伴って、水−有機溶媒の混合液、有機溶媒又は注射可能油の様なその他の液体から再形成される液体形態（溶液、懸濁液又は分散液）に適用されることは言うまでもない。
調製プロセスの速度及び気密包装における速度の実現は、特定の液体の粘度又は蒸発の危険性を補償する。
本発明によるプロセス実施のための器具は、乾燥形態を真空包装する手段と、即時の再水和液体を包装する手段と、及び乾燥形態に吸引により液体を添加するための前記両手段間を連結する手段とを含んでなることを特徴とする。
好ましい実施形態によれば、乾燥形態を真空包装する手段は、気密注射器であり、液体を包装する手段は、ピストンを含むリザーバである。
注射器は、真空下における固体形態で前充填され、その包装は、攪拌なしで水和後に即時に注射することを可能にすると共に、液体の製剤リザーバから針を通して溶液又は懸濁液を注射器に移送することの回避を可能にする。
真空包装された器具の別の利点は、このために液体及び固体のリザーバの容積を減少させる一方で、注射される容積の精度を向上させることが可能なことである。
事実、空気がないため、固体を含む区画を完全に満たすことが可能である。製剤内の空部の容積プラス器具の容積をふさぐために、液体区画に含める容積を厳密に計算することが可能である。但し、この容積は、再水和のために要する液体の量を厳密に決定する固体中の空スペースの容積であるため、過剰であることも可能である。
再水和液体を含む器具は、好ましくは漏れ止めリザーバ内に含まれており、その容積は液体が真空下における固体形態のリザーバに移送されるに伴い自由に減少してもよい。
これは、特にカートリッジで、又はピストンが液体の移動と共に移動する前充填注射器で容易に得ることができる。
リザーバはまた、可撓性壁が液体の移動に追随する前充填可撓性プラスチックバッグから構成されていてもよい。
周囲空気から遮断された液体と真空の連結要素は、隔壁、ゲート、バルブ又はタップから構成されていてもよい。
方法及び器具の特徴の１つは、デッドボリュームを減少させることである。これは、連結部材（液体−真空）あるいは注射部材（針−注射器）の容積を減少させることによるだけではなく、有効成分を含まず、従って注射損失を伴わない液体でデッドボリュームを占めることを可能にする静的な再水和プロセスによっても達成される。
従って、有効成分を含まない液体で連結部材及び／又は針を充填して、損失を排除することが可能である。
更に、同じ静的なプロセスによって、前記した有効成分を含まない「液体ピストン」を提供することが可能であり、この「液体ピストン」は、投与後に注射器及び針のデッドボリュームを占めて、有効成分の損失をなお更に減少させることを可能にする。これは、有効成分を含有する液体製剤を凍結後、製剤と同時に凍結及び凍結乾燥される、マニトールの様な添加剤の計算された容積の溶液を添加することにより簡単に得られる。静的及び急速な再水和の効力によって、２種の液体は、一旦再形成されると、全く混合されず、有効成分を含まない液体は、有効成分を含む全液体を注射器及び針から押出す（「液体ピストン」の様に）ことが可能で、損失を回避する。
すべての場合（溶液、懸濁液又は分散液）、固体形態が乾燥又は凍結乾燥されてしまえば、注射器が連結部材、針又は隔壁により注射側で閉じられている場合、ピストンは、例えば、凍結乾燥器内部に遮断システムを備えて、又は備えずに真空下に置かれる。注射器が開放である場合、注射器を、プラスチックフィルムのもとで包装する時点で真空包装することができる。
閉じられた注射器の包装を真空下で前もって行うとしても、注射器でなく包装が保存中の気密を保証する様な方法で、注射器を真空下で包装することが最善である。これは、二重安全機構となり、使用（開封）前に包装の完全性を監視することも容易にする。
固体の水和後に得られる製品又は最終形態は、以下の３種の形態の１つをとることが可能である。
１）溶液
例えば、マニトールと混合された有効成分は、注射可能製剤のために水で可溶化される。溶液は、注射器内部にその容積だけ分配される。注射器は従来のプロセスにより凍結及び凍結乾燥され、凍結乾燥された固体製品は、注射器が即時の水和器具のその他の部材に前もって固定されているか否かを問わず、注射器で真空包装される。
２）懸濁液
例えば、徐放性マイクロスフェアの場合、マイクロスフェアの投与量は、注射器内で計量され、分散液の容積が加えられる。マイクロスフェアは、その後、液体中に機械的に分散される。好ましくは、超音波がこの分散操作のために用いられる。分散液は、その後、好ましくは液体窒素中で急速に凍結されて、凍結された液中にマイクロスフェアの均質な分散液を得る。液体は、例えば、マニトールの様な凍結乾燥された製品の母液を含む。凍結乾燥は、固体を得るために行われ、その固体中で、マイクロスフェアが液体の均質な分散液の理想状態において母液により懸濁される。
この固体は、即時の再水和のための自動器具の部材と組合されるかどうかを問わず、その後、真空包装される。
３）分散液
半固体インプラント、例えば、半固体オートゲル（Ａｕｔｏｇｅｌ）ＢＩＭ ２３０１４ Ｃの場合、有効成分は、気密目盛付投薬注射器内部で計量される。
本発明によるプロセス及び器具の実施により得られる製品は、非経口投与のための乾燥形態を含んでなり、注射製剤を再構成するために、吸引により乾燥形態と混合されるように用意の整った、液体容積も含む注射器具内部に真空包装される。
乾燥形態は、凍結乾燥形態又は溶媒を除去後に得られる粉体であってもよい。
本発明のその他の特徴及び利点は、非制限的な実施例を用いて特定の数の実施形態を例示する添付した図面の引用と共に記載する以後の説明により明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
図１は、有効成分を含む気密注射器を示す側面図である。
図２は、図１の注射器内の有効成分の圧縮を示す図である。
図３は、図２の注射器の有効成分を真空下に置くことを示す図である。
図４は、閉位置におけるバルブによって液体リザーバに連結された図３の注射器を示す縦側面図である。
図５は、バルブが開けられた後、固体を含む注射器内への液体の吸引を示す図である。
図６は、当初に液体で充填されたリザーバ内への前記混合物の吸引による液体と固体との間の混合の補完段階を示す図である。
図７は、事前に充填され第二の注射器から分離された注射器からの小注射器の充填段階を示す図である。
図８は、液体リザーバに連結されるように用意が整った図７の小注射器を示す図である。
図９は、挿入されたバルブで液体リザーバに連結された図８の注射器を示す図である。
図１０は、真空下で包装された図９の注射器−液体リザーバユニット全体を示す図である。
図１１乃至１４は、本発明によるプロセス及び器具の第一の実施形態の実施の連続段階を示す図である。
図１５乃至１７は、本発明による器具の第二の実施形態の実施を示す図１１から１４に類似の側面図である。
図１８乃至２１は、本発明によるプロセス及び器具の第三の実施形態の実施を示す図である。
図２２は、本発明による器具の第四の実施形態を示す縦側面図である。
図２３乃至２５は、本発明による器具の第五の実施形態の調製及び真空包装の連続段階を示す図である。
図２６乃至２９は、本発明による器具の第六の実施形態の実施を示す縦側面図及び部分断面図である。
図３０乃至３２は、本発明の器具の第七の実施形態の実施を示す縦側面図である。
図３３乃至３６は、本発明による器具の第八の実施形態の実施を示す図である。
図３７、３８及び３９は、本発明による注射器具の第九の実施形態の実施の連続段階を示す図である。
図４０、４１及び４２は、図３７から３９の実施形態の実施の可能な３つの変形を示す部分側面図である。
図４３は、本発明による器具の第十の実施形態の部分断面図及び立面図である。
図４４は、本発明による器具の第十一の実施形態の図４０に類似の図である。
図４５は、本発明による注射器具の第十二の実施形態の縦断面図及び部分立面図である。
図４６は、本発明により提供される包装器具の第十三の実施形態の縦断面図及び部分立面図である。
発明を実施するための最良の形態
図１乃至１０を参照して、本発明による注射可能製剤の調製プロセスの実施形態及び前記プロセスの実施のための真空下における再水和器具の実施形態の説明が先ずなされる。
有効成分３は、注射針の位置にタップ又はバルブ２を装着された注射器１内に充填されており、前記有効成分は真空をかける前又は後に計量され、注射器１のピストン４（図２）の圧力により、半固体形態が占める容積に近似した又は等しい容積にされる。図２及び図３において、例えば、有効成分３が、図３の段階で行われる真空をかける前に、スピンドル５により支えられたピストン４により圧縮されると考えてもよい。スピンドル５には、注射器１の端に載置され、ピストン４を保持するための小片２６が装着されており、これは、有効成分３の容積内の真空保持のためのものである。
有効成分３は、最終容積に調整するために及び／又は後続の水和を促進するために前処理されていてもよい。従って、粉砕、噴霧乾燥又は凍結乾燥による有効成分の粒子サイズの分布を計算して濃度を決定することが可能である。
真空下で有効成分３を含む目盛付投薬注射器１は、その後、例えば、水の様な固体３の再水和のための液体の容積７を含む同じ注射器６に漏れ止めバルブ２により連結される（図４）。この液体容積７は、注射器６内に、この注射器のピストン８及びスピンドル９により収容されている。
その後、バルブは開放され（図５）、その結果、液体７は、真空の作用下での吸引により、加えておそらく、ピストン８への機械的作用により、固体３内に進む。保持小片２６は、その後、除去してもよい。
製剤はこうして注射器１内で先ず混合され、その後、製剤は、一方の注射器から他方に後退及び前進移動により即時に又は水和期間後に再び混合される（図６）。この後退及び前進移動は、例えば、注射器の押下又は水圧によるピストン８及びピストン４への機械的作用により得られる。
いったん均質になれば、混合物は、直ちに又は一定期間後に、サイズが大きい２つの混合注射器１及び６の１方から容積計量により注射器具の１１の様な小注射器内に分配される。各注射器１１内への計量の量及び精度のため、混合物の調製用の注射器から直接分配することが許されない場合、特に、混合注射器６が大容積に相応している場合、それより小さい直径の中間注射器を用いて分配される。
注射器１１は、例えば、１つのこうした中間注射器であってもよい。大型注射器６の内容物は、こうして小容量の幾つかの中間注射器１１内に分配され、各中間注射器は、その後最終段階で小容量の幾つかの小注射器内に移される。
例えば、２００ｍｌ注射器６内に調製されたバッチから、１０個の１０ｍｌ注射器を用いて最終注射器に１つあたり０．２ｍｌの投薬量を充填することが可能である。
半固体１３が充填され、また、ピストン１４、スピンドル１５が装着された最終注射器１１又は１２（図８）は、次に、凍結乾燥され真空包装され、その後、即時水和のための自動器具１６と組み合わされる（図９）。
この器具１６は、それ自体、液体１７を含む注射器であってもよく、漏れ止めバルブ２により注射器１１又は１２に連結される。
最終的に、こうして得られた器具（図９）は、真空包装３０内に包装されて、固体１３がそのもとにおかれている真空作用の力で吸引により液体１７と固体１３とを混合することにより得られる注射可能製剤の注射のために用いられるように用意が整う。
図１１乃至１４の実施形態において、乾燥形態１８は、ピストン２３を含むリザーバから構成され、液体の容積２２を含む自動再水和器具２１に固定された注射器１９内に包装される。凍結乾燥製品すなわち固体１８は、前記注射器が液体リザーバ２１に連結される前に、注射器１９内部に真空下で前充填される。リザーバ２１と注射器１９との間の連結手段は、示した例において、注射器１９の注射針２５の先が挿入される隔壁２４を含む連結部２９から構成される。前記注射器は、固体１８がそのもとにおかれている真空を考慮して、適切な位置にスピンドル２７とそのピストン２８を維持する小片２６も装着される。器具全体は可撓性包装３１内に真空包装される。
図１１の器具から注射可能製剤を得るために、包装３１を先ず除去し、次に、注射器１９をスピンドル２７で押して、隔壁２４に針２５を挿入する（図１２、１３）。針２５の先が液体２２の容積を貫いた時に、前記液体は、混合する固体１８内にある真空により、固体１８が占める容積を変えずに吸引される一方で、ピストン２３は、注射器１９の方向に摺動する。その後、使用者が小片２６、リザーバ２１及びキャップ隔壁２９を除去した後（図１４）、注射器１９は、その中に含まれる製剤の注射のために用いるのに用意が整う。
図１５乃至１７に示した例において、注射器１９内に真空下で前充填された凍結乾燥製品すなわち固体１８は、例えば、１／４回転型のバルブ３１を介して液体リザーバ２１（ここでは、図１１から１４の例の様なカートリッジ）に連結される。注射器１９は、可撓性包装３２内に真空包装され、液体リザーバ２１と連通している連結器３３に固定される。連結器３３には、バルブ３１が装着されている。
即時の再水和調整は、その後、バルブ３１の開放からなり、液体２２は、カートリッジ２１から注射器１９に吸引により自動的に進む（図１６）一方で、カートリッジ２１のピストン２３は、注射器１９に向かって移動する。カートリッジ２１及び注射器１９のタップ３１（図１７）は、その後分離されて、注射針２５を前記注射器に固定する。注射器１９内に得られた混合物は、その後、注射される用意が整う。
図１８乃至２１の実施形態において、注射器３４は、可撓性包装３５内に真空包装され、カートリッジから構成された液体リザーバ３７と連通している連結器３６に固定される。連結器３６は、プラスチック包装３５に貫通すると共に（図１９）、注射器３４を液体（水）のリザーバ３７に固定するように作用する。
連結器３６は軸流路３９で貫通し、連結器３６によるプラスチック包装３５の貫通は、液体３８の容積を固体乾燥形態４１と連通させる。この貫通により、連結器３６を介して液体３８は乾燥形態に引き寄せられる（図２０）。ピストン２３は、液体３８の移動に追随する。リザーバ３７は、こうして、自動的に空になり、固体４１を再水和する。液体リザーバ３７は、その後、注射器３４から分離され（図２１）、注射針２５が注射器３４に装着される。
図２２の実施形態において、器具は、キャップ４３により、液体４５を含むカートリッジ−隔壁４４に連結された注射器４２からなる。固体（乾燥形態４６）を含む注射器４２は、エラストマの様な可撓性材料製の包装４８におけるキャップ４３内で所定の位置に導入され維持される注射針４７が装着される。包装４８は、キャップ４３内で隔壁４９に向い合って針４７を所定の位置に維持する。針４７は、その後、注射器４２への液体４５の通路及び、従って有効成分４６の固体の再水和をもたらすために、隔壁４９に挿入されるように用意が整う。
図２３乃至２５に例示した器具の実施形態において、注射器５１は、キャップ５３に係合された注射針５２を備え、キャップ内で、それは摺動可能で、固体５４を含む注射器５１の内部容積を液体５６を含むリザーバすなわちカートリッジ５５と連通させる。これらの２つの要素は別々に製造され、その後、適切な連結器５７（図２５）によって、カートリッジ５５の端部５５ａにキャップ５３を固定することにより、即時の再水和器具（図２４及び２５）内で連結される。
ユニット全体は、可撓性包装５８内で真空包装され、この包装５８の除去、端部５５ａ内に針５２を挿入、及び固体５４内に液体５６を吸引後に用いられるように用意が整う。
針５２は、隔壁５３ａ内に挿入され、液体５６による固体５４の真空下での再水和の瞬間には完全に隔壁５３を貫通している。
図２６乃至２９に例示した器具において、本発明が関連するプロセスは、液体ピストンとして注射可能製剤の後に用いられる添加剤５９の層を乾燥形態５８に添加して、注射中にその他の層を押すと共に有効成分の損失を減少させる。
本器具は、固体有効成分５８を含む注射器６１の他に、ピストン６０と再水和液体６３とを含むリザーバ６２及び注射器６１側でリザーバ６２を遮断すると共に、中で注射針２５が係合される隔壁６４からなる。注射器６１は、そのピストン６５とスピンドル２７を保持する小片２６が装着され、小片２６は、注射器の本体の端に装着されている。
本プロセスによれば、有効成分を含む液体を冷凍後且つ凍結乾燥又は乾燥前に、マニトールの様な添加剤の特定量の溶液を凍結された液体の表面に添加する。この容積は、次に、凍結され、ユニット全体（５８、５９）はその後凍結乾燥される。添加剤（マニトール）のみを含む凍結乾燥された製品の容積５９は、こうして、ピストン６５と真空下における有効成分の固体５８との間で得られる。この容積５９は、針２５による隔壁６４の貫通による自動且つ静的な再水和（図２７）及びリザーバ６２の分離後に、有効成分の液体形態６６を押すために用いられる。注射の終了時に、容積５９は、注射器６１及び針２５の底におけるデッドボリューム５９ａ（図２９）に収容される。
液体ピストン５９のおかげで、有効成分の一切の損失が実際上避けられる。前記有効成分のコストの点で、これは重要な利点である。
図３０、３１に示した器具の実施形態は、再水和液体６８の容積を含む可撓性バッグ６７から構成された液体リザーバからなる。バッグ６７は、針２５により貫通されるように用意された隔壁７２が装着されたストッパ７１により注射器６９に連結される。固体製剤７４を含む注射器６９は、可撓性包材７３に真空包装されている。針２５は、ピストン２８への圧力により、真空下における製剤７４が再水和液体６８の容積と連結することを可能にする（図３１）。
混合が行われてしまうと、包装材７３は除去され、バッグ６７は分離されると共に、ストッパ隔壁７１も除去される。注射器６９は、その後、使用のための用意が整う（図３２）。
図３３乃至３６に例示した実施形態において、器具は、真空包装７６に包装された注射器７５とストッパ７０が装着された液体７８のリザーバ７７とを含む。支持体７９を介して連結器を形成する注射針２５は、ストッパ７０を通してカートリッジ−リザーバ７７内に前もって導入される。リザーバ７７は、連結部７９を介して包装７６を貫通することにより注射器７５に連結されることが可能である（図３４）。
この操作が実施されてしまえば、液体７８の容積と固体製剤８１は連通されて、その結果、液体が注射器７５内に引かれる（図３５）。その後、注射器７５を使用する用意が整うように、カートリッジ７７、そのストッパ７０及びプラスチック包装７６を除去することで十分である（図３６）。この実施形態において、針２５及びその支持体７９は適切な連結器を形成し、針２５は、カートリッジ７７のストッパ７０内に前もって導入される。
図３７乃至３９に示した実施形態において、注射可能製剤のための真空包装及び再水和器具は、ストッパ１１０により覆われた針１１６を有する注射器８１を含む。この注射器は、それぞれ液体８２ａ及び固体製剤８３ａを含む２つの区画８２、８３からなる。これらの区画は、始動スピンドル８５と一体の第一のピストン８４及びピストン８４と注射オリフィス８９との間に並置されたその他の３つの独立のピストン８６、８７、８８により形成される。これらの３つのピストン８６乃至８８は相互に独立している。すなわち、相互に固定されていない。
注射器８１は、有効成分８３を含む液体で充填されている。製剤は、その後、凍結乾燥され、凍結乾燥された製品８３ａは、フラットで独立した３つのピストン８６、８７、８８を有する注射器の底に真空包装される。再水和液体８２ａの容積は、その後、注射器８１に添加され、スピンドル８５を有するピストン８４は、液体８２ａの背後に配置されて、二区画注射器を形成する。ピストン８４は標準非硬質ゴム製である。
スピンドル８５によってピストン８４を引き上げると、平らな３つのピストン８６乃至８８は吸引され（図３８）、旋回し、固体８３ａと液体８２ａとを連通状態にする。この吸引及びピストン８４の摺動中に、固体と液体形態とは混ざり、ピストン８６乃至８８の移動により混合される。液体（例えば、水）は、固体内を自動的に進み、製剤を有効成分の液体に再構成し、その後、この液は即時に注射に用いることができる（図３９）。
このシステムは、特定のバイパス注射器を避け、標準注射器によって実施することができる。
注射器内の独立した３つのピストン８６乃至８８を普通に平らに配置すれば、液体／凍結乾燥製品の良好な混合を妨害するであろうが、３つのピストンの配置次第でこの危険性を回避できる。ピストンの回転の最大角は、静止時のピストン間の距離と関連している。前記ピストンは、９０°の回転を避けるのに相互に十分接近しており、２つのチャンバ８２、８３が連通するとすぐに、ピストン８６乃至８８は、注射ピストン８４に接触するほどまで押し退けられるような力を受けることはない。
しかし、より確実にするために、変形として、対で繋ぐ可撓性接合材をピストン８６乃至８８の間に形成することが可能である。これらの接合材は、接合材１２０及び１２１（図４０）の様に中央に置くか、接合材１２２及び１２３（図４１）の様に非対称であるか、又は接合材１２４及び１２５（図４２）の様に注射器８１の軸の同じ側に配置されることが可能である。
こうした配置は、可撓性接合材によりピストンを固定することを可能にしながら、各ピストンを自由に旋回させる。
図４３に示した器具は、真空下における固体９２が前充填された注射器９１、液体９４を含むと共に隔壁９５が装着されたカートリッジ９３、及び注射器９１とカートリッジ９３との間で連通している連結器９６からなる。注射針２５は、連結器９６内に導入され、隔壁９５を貫通するために用意されている。
針２５の末端刃が隔壁９５に挿入されるとすぐに、固体形態９２と液体形態９４は連通状態にされ、液体９４は注射器９１の乾燥製剤９２内に吸引される。
図４４に示した図４３の実施形態において、液体リザーバ９３のピストン９７は、液体９４が前記リザーバ９３に導入された後、スピンドル９８が装着され、この配置により誤った取扱いによる一切の危険性を避け得るという利点を有する。
図４５の実施形態において、器具は、注射器の壁の局部的な横窪みにより得られる中央バイパス１０３により分離された２つの区画１０１、１０２形式の注射器９９を含み、これにより、当該場所における断面が増加する。２つの区画の一方、すなわち、再水和液体１０１ａを収容するために有する区画１０１は、独立の２つのピストン１０４、１０５を含み、それらの間に液体が入ってもよい。
この器具によって注射可能製剤を実施するプロセスは以下の通りである。
バイパス１０３と注射針２５との間に含まれる区画１０２内には、液体が充填され、凍結される。前記液体は有効成分１０２ａを含有し、添加剤１０６の溶液は、バイパス１０３に充填され、その後、引き続き凍結される。添加剤は、マニトールの冷希釈溶液であってもよい。ユニット全体は、真空下で凍結乾燥され、第一のピストン１０４は、真空下における添加剤１０６上に配置される。第二の区画１０１は、液体１０１ａで充填され、第二のピストン１０５は、液体１０１ａ上に配置され、第二のピストン１０５のスピンドル（図示していない）が、設置される。
この第二のピストン１０５によって、真空下で凍結乾燥された添加剤１０６を押しつぶす圧力が加えられ、その結果、第一のピストン１０４が摺動し、バイパス１０３のレベルに達する。液体１０１ａは、その後、バイパス１０３を経て、第一の区画１０２に自動的に進むと共に、真空下における固体１０２ａを再水和し、最終的に、注射用調剤が得られる。
バイパスを利用した従来のシステムとの比較における本システムの利点は、非充填の再溶液又は再懸濁液の容積を回避できることと、バイパス、注射器の底及び針の底のピストンにおいて無駄になった容積を、有効成分を含まない液体製剤で充填することを可能にしたことである。但し、水和された有効成分が、注射前に、水和された添加剤と混合されることにならない場合にかぎる。例えば、ＰＬＧＡ（ポリ乳酸−グリシド酸）のマイクロスフェアに関して、これが当てはまる。
従って、例えば、当初わずか１ｍｌだけのために意図されたバイパス注射器９９内に２ｍｌ以上の量を充填することが可能となる。
図４６に例示した器具は、注射針２５が装着されると共に、カートリッジ隔壁１０８を含む注射器１０７からなる。この後者には、注射器１０７の注射ピストン１１１内に挿入することにより遮断された短い針１０９が装着されている。カートリッジ隔壁１０８は、再水和液体１１２を含んでもよく、注射器１０７は、乾燥形態１１３を含んでもよい。
カートリッジ隔壁１０８には、ピストン１１４、及び注射ピストン１１１のスピンドルとしてカートリッジ隔壁１０８を用いることが可能な十分な長さのスピンドル１１５が装着される。短い針１０９を有する小注射器の同等物であるカートリッジ隔壁１０８は、液体１１２で前充填され、注射器１０７のバレル内に配置される。短い針１０９は、注射ピストン１１１内に挿入することにより遮断される。器具の始動は、注射ピストン１１１内にカートリッジ隔壁１０８の針１０９を挿入することにより得られる。この挿入は、注射ピストン１１１と針２５との間に含まれると共に、真空下における固体１１３を含む注射器１０７のリザーバ内に液体１１２を通すことを可能にし、注射可能製剤の再構成で終る。
この実施形態においては、注射ピストン１１１は、液体１１２の容積と真空下における固体１１３との間の隔壁すなわちバリアとして作用する。従って、全体としての器具は、同じ注射器１０７内に存在すると共に、針２５は、隔壁を貫通するためや連結要素としては作用しない。
乾燥形態を得るために、半固体の場合、液体の分散液は、注射器１０７内に充填され、凍結乾燥されるか、又は乾燥されると共に、注射ピストン１１１と共に真空包装される。
図面に例示した様々な実施形態において既述した器具及びプロセスを実施することにより得られる製品は、一般的方式において、非経口投与のための乾燥形態を含み、また注射製剤を再構成するために吸引により乾燥形態と混合されるように用意された液体容積も含む注射器具内部に真空包装される。
乾燥形態は、凍結乾燥形態又は溶媒を除去後に得られる粉体であってもよい。
乾燥形態は、有効成分だけであってもよく、また有効成分及び注射可能な添加剤、例えば、マニトールを含んでもよい。
真空下における乾燥形態を含む容積は、乾燥形態を必要な液体と混合した後に得られる注射可能製剤により占められる容積に等しい。
液体は、水、水性媒体、水を含むか又は含まない有機溶媒、無水液体又は注射可能油であってもよい。
得られる注射可能製剤は、液体溶液、液体中の固体懸濁液、ゲル又は半固体分散液であってもよい。
本発明による調製プロセスのために必要な真空は、注射（水和、その他）前の再調節液の流れを、気泡、デッドスペース、まだ乾燥している製品の区域を残さずに、注射されるべき容積の全体内に吸引するのに十分な真空である。
乾燥又は凍結乾燥された注射可能製品を包装するための従来のプロセスによれば、乾燥形態を含むリザーバを閉じる前に空気又は不活性ガス（窒素）の「部分真空」を用いて、栓をした後の過剰圧を回避することが可能である。
この部分真空は、大気圧への復帰に対して栓をすることにより補うことが可能であり、又は大気圧より若干低い圧力を瓶中又は注射器中で維持して、液体媒体の添加中に過剰の圧力がかかることを防止することが可能である。
凍結乾燥後に「完全真空」下で瓶に栓をすることが、もちろん可能であるが、これは、固体が真空下で全容積を占め、また液体が直接的に注射器具（注射器）内で真空下におけるこの容積を厳密に占めることになる本発明の厳密な場合を除けば、固体を再調節することに対して特に利点はない。
部分真空は、大気圧の０．９と０．６との間であってもよい。完全真空は、大気圧の１／２未満、好ましくは、大気圧の１／１０以下の低圧に対応する真空と定義することが可能である。
この完全真空は、用いられる真空ポンプ、例えば、凍結乾燥機用のものにより得られる真空と定義することも可能である。２段階バルブを有する回転ポンプは、１×１０^-3ｍｂａｒ又は１μｂａｒに達することが可能である。
本発明に用いられる真空は、このように、１００ｍｂａｒ未満、好ましくは、１０ｍｂａｒ未満又は更に０．１ｍｂａｒ未満であることが可能である。

Claims (20)

1. 所定の容積を有する真空包装手段を形成する注射器具内に、乾燥形態の有効成分（５８）が調製され、即時の再水和により注射可能製剤を形成するための液体（６３）が前記器具の前記有効成分の容積に導入される注射可能製剤の調製方法であって、
   注射可能製剤の形成に引き続いての注射中に、再水和した乾燥形態の有効成分である注射可能製剤を押す液体ピストンとして使用される添加剤層（５９）が、注射器のピストン（６５）と乾燥形態の有効成分（５８）の一端との間に配置され、
   前記乾燥形態の有効成分及び添加剤層が完全に前記所定の容積を満たして真空の下に保持され、真空作用による吸引力で前記液体が前記有効成分の容積内に導入されることにより、前記有効成分の容積が注射可能製剤の全量によって完全に満たされると共に、有効成分の損失量が減じるようにしたことを特徴とする注射可能製剤の調製方法。
2. 前記所定の容積中の真空は完全真空であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記完全真空は１００ミリバール以下であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. 前記完全真空は１０ミリバール以下であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. 乾燥形態の有効成分（５８）が自動再水和器具（６２、６４）に固定された注射器（６１）内に調製される請求項１〜４いずれか１項記載の方法であって、
   乾燥形態の有効成分を調製するために、有効成分を含む液体が凍結され、凍結された液体の表面に添加剤溶液が添加され、前記添加剤溶液が凍結され、注射器全体が凍結乾燥され、その結果、注射器のピストン（６５）と真空下における有効成分の固体（５８）との間に、真空下において一定容積を占め、添加剤のみを含む凍結乾燥された添加剤層（５９）を得、この添加剤層は、自動再水和のため及び注射可能製剤を注射するためのピストンの移動後の注射終了時において注射器及び注射針（２５）の間のデッドボリューム（５９ａ）に残されることを特徴とする方法。
6. 乾燥形態の有効成分が、注射器の中央区域における断面を増加させてバイパスを構成したバイパス方式の注射器（９９）内で調製される請求項１〜５いずれか１項記載の方法であって、
   有効成分を含む液体（１０２ａ）が、注射針からバイパス（１０３）の手前までの間に含まれる第一区画（１０２）内に充填され凍結され、添加剤（１０６）の溶液がバイパスに添加され、該添加剤溶液がその後凍結され、引続いて注射器全体が真空下で凍結乾燥され、
   真空下で、第一のピストン（１０４）がバイパスに充填された添加剤に一端で接して配置され、第一のピストンの他端に接する第二の区画（１０１）が液体（１０１ａ）で充填され、第二のピストン（１０５）が液体（１０１ａ）にその一端を接して配置され、第二のピストン（１０５）のスピンドルが設けられ、この第二のピストンにより、液体を通して凍結乾燥された添加剤を押しつぶす圧力が加えられ、その結果、第一のピストンがバイパスに達する時に、液体がバイパスを経て第一の区画に自動的に進むと共に、真空下における固体を再水和し、最終的に、注射用調剤が得られることを特徴とする方法。
7. 乾燥形態の有効成分（３）が、注射可能な添加剤を含む又は含まない有効成分を含み、種々の正確な容積で得られた乾燥形態の有効成分を器具（１１）内に分配した後、乾燥形態の有効成分が調製され、器具はその後真空下で閉鎖されることを特徴とする請求項１〜６いずれか１項に記載の方法。
8. 液体と固体形態の有効成分が、連結器を介して２つの注射器（１１，１６）間での後退及び前進移動により混合されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 特定の容積を完全に満たしている乾燥形態の有効成分（１８）及び添加剤層を真空包装する手段（１９）と、即時の再水和のための所定容積の液体（２２）を包装する手段（２１）と、前記液体を乾燥形態の有効成分に対し吸引により添加して、添加剤層と共に前記特定容積の全体に亘って満たすための前記手段間の連結手段（２９）とを有しており、前記真空包装手段（１９）は即時の再水和後注射器となり、
   前記添加剤層は、注射可能製剤の形成に引き続いての注射中に、再水和した乾燥形態の有効成分を押す液体ピストンとして使用されて有効成分の損失を減じるように乾燥形態の有効成分の一端に接して配置されることを特徴とする注射可能製剤の調製器具。
10. 乾燥形態の有効成分を真空包装する手段が気密注射器（１１，１２）であり、前記液体を包装する手段がピストン（１０）を含むリザーバ（１６）であることを特徴とする請求項９に記載の器具。
11. 前記連結手段がキャップ隔壁（２９）と注射針（２５）又はバルブ（２）のいずれかを含んでなることを特徴とする請求項９に記載の器具。
12. 乾燥形態の有効成分を真空包装する手段である注射器が可撓性包装（３１）内に真空包装されると共に、液体を包装する手段である液体リザーバ（２１）と連通している連結手段（２９）に固定されることを特徴とする請求項９に記載の器具。
13. 乾燥形態の有効成分を真空包装する手段である注射器（１９）が、連結手段の一部を構成するキャップ隔壁（２９）に係合され、液体を包装する手段である液体リザーバ（２１）と注射器を連通にするためにキャップ内で摺動可能な注射針（２５）を備え、注射器、液体リザーバ及び連結手段が可撓性包装（３１）内に真空包装されることを特徴とする請求項９に記載の器具。
14. 液体を包装する手段である液体リザーバが、連結手段の一部を構成するストッパ隔壁（７１）を介して、乾燥形態の有効成分を真空包装する手段である注射器（６９）に連結された可撓性バッグ（６７）であると共に、注射器が真空包装されていることを特徴とする請求項９に記載の器具。
15. 乾燥形態の有効成分を真空包装する手段である注射器（７５）が、可撓性包装（７６）内に真空包装されていると共に、連結手段の一部を構成する連結器である注射針（２５）を備え、該注射針は、ストッパ隔壁（７０）を介して、液体を包装する手段である液体リザーバ内に導入され、前記可撓性包装（７６）を介して注射器に結合されることを特徴とする請求項９に記載の器具。
16. 注射器（８１）が、始動スピンドル（８５）と一体の第一のピストン（８４）及び独立のピストン、例えば、３つのピストン（８６、８７、８８）により、注射器の長手方向において分離される２つの区画（８２、８３）を含んでなり、該２つの区画は、乾燥形態の有効成分を真空包装する区画（８３）及び液体を包装する区画（８２）であり、任意に相互連通されることを特徴とする請求項９に記載の器具。
17. 注射器（９９）が中央のバイパス（１０３）により注射器の長手方向において分離された２つの区画（１０１，１０２）形式のものであり、２つの区画の１つはバイパスを含まず且つ２つの独立のピストン（１０４、１０５）を含み、そのピストン間に再水和液体が収納され、他の区画はバイパスを含み且つ乾燥形態の有効成分を真空包装する区画であることを特徴とする請求項９に記載の器具。
18. 注射器（１０７）が、注射器の注射ピストン（１１１）内に挿入されることにより遮断される針（１０９）を備えたカートリッジ隔壁（１０８）を含み、前記カートリッジ隔壁が再水和液（１１２）を包装する手段であると共に、前記注射器が乾燥形態の有効成分（１１３）を真空包装する手段であり、前記針が前記ピストンに挿入されて乾燥形態の有効成分を真空包装する手段内に再水和液を通すことを可能にすることを特徴とする請求項９に記載の器具。
19. カートリッジ隔壁（１０８）が、ピストン（１１４）と、注射ピストン（１１１）内にカートリッジ隔壁の針（１０９）を挿入後、注射ピストン（１１１）のスピンドルとしてカートリッジ隔壁を用いることが可能な十分な長さのスピンドル（１１５）とを装着され、カートリッジ隔壁内に収容された液体を、注射ピストンと注射針との間にあり真空下における乾燥形態の有効成分を含む注射器内にカートリッジ隔壁の針を経由して導入し、この操作が注射可能製剤を再構成することを可能にすることを特徴とする請求項１８に記載の器具。
20. 乾燥形態の有効成分を真空包装する手段である注射器（４２）が、液体（４５）を包装する手段であるカートリッジ−隔壁（４４）にキャップ（４３）により結合されており、前記注射器は注射針（４７）を装着しており、前記注射針は、キャップ内に挿入されカートリッジ−隔壁の隔壁（４９）に向い合う位置に保持されており、且つ前記注射針を隔壁に挿入して注射器内に含まれた乾燥の有効成分（４６）の再水和を引起こすことができることを特徴とする請求項９に記載の器具。

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