TWI745942B - 利用負壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種利用負壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，包含：在第一容納裝置容納有溶劑和注射式填充物的混合物，該注射式填充物包含可溶的膠體溶質和不溶的分散質，其中，在該注射式填充物的內芯部分的邊界中形成氣泡，該內芯部分被包含在該氣泡中；透過密封步驟密封該第一容納裝置；以及透過重複進行真空輔助混合步驟破壞該氣泡並產生液體流動，使該膠體溶質均勻地溶解於該溶劑中，並且使該分散質均勻地分散於該溶劑中。

Description

利用負壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法
本發明涉及一種利用負壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，尤其是一種利用真空輔助式（vacuum-assisted reconstitution）負壓手段處理方法，用以加速用於醫學美容的注射式填充物的分散。
注射式聚(D,L-乳酸)（injectable poly- D,L-lactic acid，PDLLA）是一種新興的刺激膠原蛋白增生的注射式填充物（injectable filler），可以透過注射填充於人體的軟組織，從而達成除皺、修飾輪廓或使組織豐盈等的醫學美容效果。PDLLA填充物包含PDLLA微球體（microsphere）和羥甲基纖維素（CMC）。PDLLA微球體是用於刺激膠原蛋白增生的成分，但是不溶於注射用溶劑（例如：注射用蒸餾水）中。羥甲基纖維素是一種水溶性高分子，溶解在注射用溶劑中可以成為膠體溶液，從而產生增加黏性、提供分散和懸浮作用等的效果，使PDLLA微球體能夠良好的分散並懸浮在注射用溶液中，並且，含有羥甲基纖維素的注射用溶液具有一定的黏度，在注射後可以更好地保留在目標組織中而不會轉移到其他組織。
PDLLA填充物透過逐漸刺激膠原蛋白增生來達成醫學美容效果，相對於傳統上直接注射玻尿酸或膠原蛋白的方式可以使醫學美容的效果更加自然且持久。然而，在配製成注射用溶液的狀態下，PDLLA微球體由於水解而逐漸分解成乳酸，而羥甲基纖維素水膠（CMC hydrogel）也會逐漸水解。因此，PDLLA填充物在製備完成後需要透過冷凍乾燥保存，在臨用時才使用注射用溶劑加以還原（reconstitution）。
在上述還原步驟中，通常是將注射用溶劑添加到裝有冷凍乾燥的PDLLA填充物的樣品瓶中，並密封樣品瓶或轉移到離心管（或微量離心管）中進行混合。傳統上混合的方式分為手搖法（hand-shaking　method）和旋渦法（vortex method）。在所需的填充物濃度較低的情況下，例如，以8mL的溶劑還原200mg的PDLLA填充物的情況下，可以使用手搖法進行混合，但是往往需要超過30分鐘才能將其混合均勻。並且，在所需的填充物濃度較高的情況下，例如，以1.4mL的溶劑還原200mg的PDLLA填充物的情況下，較適合使用旋渦法進行混合。即，將裝有填充物和溶劑的樣品瓶或離心管放置在漩渦產生器（vortex generator）的振盪平台上然後下壓，以2700rpm的轉速使液體產生漩渦以輔助混合。然而，在上述濃度較高的情況下，即使透過旋渦法進行混合，需要超過1小時才能將其混合均勻。
並且，在上述使用手搖法或旋渦法的傳統臨用現配方法中存在的缺點是，即使透過旋渦法對流體產生高於手搖法的剪切力，以加速和提升PDLLA填充物在添加溶劑還原時的分散速度和效果，仍然相當耗時，而且在均勻分散後靜置30分鐘後，仍然會產生溶劑與填充物分層的現象（如圖13所示），使得傳統的臨用現配方法的使用條件更為嚴苛。對於相似的注射式聚(L-乳酸)（injectable PLLA）產品（包含PLLA、CMC和甘露醇），更需要耗時48小時才能均勻分散。
注射式填充物之所以不能良好分散的原因在於，其團絮狀結構包含表層部分和內芯部分。在溶劑浸潤注射式填充物的表層部分之後，內芯部分中的空氣將形成氣泡，由於氣泡表面張力會阻止溶劑與注射式填充物的均勻混合。
不能夠均勻分散的注射用填充物溶液，除了會造成目標組織的醫學美容效果不均勻之外，還可能因為填充物的聚集現象而產生丘疹（papule）、小瘤（nodule）等併發症。
有鑒於上述問題，需要一種利用負壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，能夠破壞形成在注射式填充物中的氣泡結構，使溶劑進入該氣泡結構中與注射式填充物混合，以縮短注射式填充物的分散所需時間，並且能夠提升其分散效果和穩定性。
本發明提供一種利用負壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，包括：容納步驟，在一第一容納裝置的一第一容納空間中容納有包含一溶劑和一注射式填充物的一混合物，該注射式填充物包含可溶於該溶劑的膠體溶質和不溶於該溶劑的分散質，其中，該注射式填充物為團絮狀結構，包含表層部分和內芯部分，並且在該內芯部分中還包含第一空氣，並且，該溶劑浸潤該注射式填充物的表層部分並與該注射式填充物的該內芯部分中的該第一空氣形成一氣液界面，從而在該氣液界面中形成一氣泡，該第一空氣和該注射式填充物的該內芯部分被包含在該氣泡中；密封步驟，密封該第一容納空間；以及真空輔助混合步驟，包含：使該第一容納空間中形成負壓，以使該氣泡由於體積膨脹而上浮並且由於表面張力減小而破裂，從而使該溶劑進入該氣泡中；並且，透過該氣泡的上浮和破裂在該第一容納空間中產生該溶劑的流動；然後，使該第一容納空間恢復至形成負壓前的壓力；其中，透過重複進行該真空輔助混合步驟，使該膠體溶質均勻地溶解於該溶劑中，並且使該分散質均勻地分散於該溶劑中。
較佳地，可以重複進行該真空輔助混合步驟三次，並且其中，在該真空輔助混合步驟中的每一次中，可以使該第一容納空間中形成負壓20秒以上。
根據本發明一實施例，在該容納步驟中，在該第一容納空間中除了容納有該混合物之外的部分還容納有第二空氣，並且，在該容納步驟和該密封步驟之間進一步包括：空氣排除步驟，將該第一容納空間與外部連通，並且對該第一容納空間中的該混合物加壓從而將該第一容納空間中的該第二空氣排出。
根據本發明一實施例，在該真空輔助混合步驟之後進一步包括：連接步驟，將該第一容納裝置透過具有一通道的一連接裝置與一第二容納裝置連接，使該第一容納空間、該通道和該第二容納裝置的一第二容納空間相互連通；以及往復加壓混合步驟，包含：對該第一容納空間中的該混合物加壓以將該混合物部分或完全地擠壓到該第二容納空間中，然後對該第二容納空間中的該混合物加壓以將該混合物部分或完全地擠壓到該第一容納空間中；其中，透過重複進行該往復加壓混合步驟，使該混合物的流速增加並形成剪切力，防止該膠體溶質或該分散質聚集，從而使該該膠體溶質均勻地溶解於該溶劑中，並且使該分散質均勻地分散於該溶劑中。
較佳地，該往復加壓混合步驟的總進行時間為30秒以下。
較佳地，該第一容納裝置具有可調整的一第一容納空間，該第二容納裝置具有可調整的一第二容納空間。
較佳地，在該真空輔助混合步驟中，透過增加該第一容納空間的容積來使該第一容納空間形成負壓。
較佳地，在該空氣排除步驟中，透過減小該第一容納空間的容積來對該第一容納空間中的該混合物加壓。
較佳地，在該往復加壓混合步驟中，透過減小該第一容納空間的容積來對該第一容納空間中的該混合物加壓，並透過減小該第二容納空間的容積來對該第二容納空間中的該混合物加壓。
根據本發明一實施例，該分散質包含選自由以下所組成的群組中的至少一種：聚(D,L-乳酸)(PDLLA)；聚(L-乳酸)(PLLA)；聚己內酯(PCL)；玻尿酸(HA)；羥基磷灰石(HAP)；以及膠原蛋白(Collagen)。
根據本發明一實施例，該膠體溶質包含選自由以下所組成的群組中的至少一種：羧甲基纖維素(CMC)；玻尿酸(HA)；以及玻尿酸(HA)和磷酸鈣(TCP)的混合物。
根據本發明一實施例，該溶劑包含選自由以下所組成的群組中的至少一種：碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)水溶液；注射用蒸餾水(sterile water for injection，SWFI)；一般生理食鹽水(normal saline)；利多卡因(lidocaine，麻醉藥)；含腎上腺素的利多卡因(lidocaine with epinephrine，lidocaine+E)；以及甘露醇(mannitol)。
綜上所述，本發明的利用負壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法中，透過重複進行真空輔助混合步驟三次，每次形成負壓20秒以上，即可達成使膠體溶質均勻溶解並使分散質51均勻分散的效果，相對於現有技術需要花費20分鐘至48小時具有相當顯著的進步功效。
進一步地，還可以利用往復加壓混合步驟來提升注射式填充物的分散效果和穩定性。
此外，透過使用本發明的處理方法來分散注射式填充物，即使在均勻分散後靜置30分鐘之後仍維持均勻分散的效果，具有進步的分散穩定性。
另外，透過使用本發明的處理方法來分散的注射式填充物，不論溶劑的分散效果如何，注射式填充物都沒有產生聚集。並且在分散效果最佳的溶劑中的分散效果也優於現有技術，同樣證明本發明在分散注射式填充物方面具有相當顯著的進步功效。
在本發明的以下描述中，將在所屬技術領域具有通常知識者能夠輕易理解範圍內省略現有技術的詳細說明。
如圖1所示，本發明的利用負壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，包含：容納步驟S10、空氣排除步驟S20、密封步驟S30、真空輔助混合步驟S40、連接步驟S50、往復加壓混合步驟S60。以下將針對本發明各詳細說明。
參照圖2，在容納步驟S10中，在第一容納裝置20的具有可調整容積的第一容納空間21中加入包含溶劑40和注射式填充物50的混合物，注射式填充物50包含可溶於溶劑40的膠體溶質52和不溶於溶劑40的分散質51（參照圖5）。
注射式填充物50可以是注射式聚(D,L-乳酸)（injectable poly- D,L-lactic acid），其為一種用於刺激膠原蛋白增生的醫學美容產品。
溶劑40可以是例如：碳酸氫鈉（sodium bicarbonate）水溶液、注射用蒸餾水（sterile water for injection，SWFI）、一般生理食鹽水（normal saline）、利多卡因（lidocaine，麻醉藥）、含腎上腺素的利多卡因（lidocaine with epinephrine，lidocaine + E）或甘露醇（mannitol），較佳地為注射用蒸餾水（SWFI）。
分散質51可以是例如：聚(D,L-乳酸)（poly- D,L-lactic acid，PDLLA）、聚(L-乳酸)（PLLA）、聚己內酯（PCL）、玻尿酸 （HA）、羥基磷灰石（HAP）或膠原蛋白（Collagen），較佳地為聚(D,L-乳酸)（PDLLA）。
分散質51可以是一種多孔性的微球體，具有高密度的表面結構和中空的內部結構。
膠體溶質52可以是例如：羧甲基纖維素（carboxymethyl cellulose ，CMC）、玻尿酸 （hyaluronic acid ，HA），或者是玻尿酸 （HA）和磷酸鈣（tricalcium phosphate，TCP）的混合物，較佳地為羧甲基纖維素（CMC）。
由於在容納步驟S10中，在第一容納空間21中除了容納有該混合物之外的部分還容納有空氣（如圖2所示，以下稱為第二空氣60），並且，因此，在容納步驟S10之後可以進一步進行空氣排除步驟S20以將第二空氣60排除。
進行空氣排除步驟S20的原因在於，如果在第一容納空間21中存在有大量空氣，則這些空氣將會佔據大量空間並且形成氣壓（約為1大氣壓），從而不利於後續的真空輔助混合步驟S40和往復加壓混合步驟S60的進行。
如圖2所示，較佳地，第一容納裝置20可以是針筒，可以利用其活塞調整第一容納空間21的容積。在空氣排除步驟S20中，沿著A方向對第一容納裝置20的活塞加壓以減小第一容納空間21的容積，從而對第一容納空間21中的混合物加壓，以將第一容納空間21中的第二空氣60排出。
接著，在密封步驟S30中，密封第一容納空間21。具體地，如圖6所示，可以將第一容納裝置20與具有閥門的連接裝置30（例如三向閥）連接，並且將連接裝置30的閥門30a轉換為關閉第一容納空間21通向外部的通道。除了閥門30a可以用於密封第一容納空間21之外，具有通道的連接裝置30還有利於後續的往復加壓混合步驟S60進行。
或者，在後續不需要進行往復加壓混合步驟S60的情況下，可以使用任何具有氣密性的蓋子或閥來密封第一容納空間21，利於後續的真空輔助混合步驟S40進行。
如圖5所示，在容納步驟S10中，注射式填充物50為團絮狀結構，並且包含表層部分（如圖5的邊界B至邊界B’處）和內芯部分（如圖5的邊界B’以內的部分），並且在內芯部分中還包含第一空氣70。
溶劑40浸潤注射式填充物50的表層部分而使注射式填充物50的表層部分澎潤（如邊界B’至邊界B’’處），並且，溶劑40還與內芯部分中的第一空氣70形成氣液界面（如邊界B’處），從而在氣液界面B’中形成氣泡，即，氣液界面B’為該氣泡的表面，第一空氣70和注射式填充物50的內芯部分被包含在該氣泡中。
由於上述氣泡的氣液界面B’的表面張力會阻止溶劑40與注射式填充物50的均勻混合，所以需要透過真空輔助混合步驟S40來破壞上述氣泡的氣液界面B’以加速混合。
因此，如圖6所示，在真空輔助混合步驟S40中，首先，沿著A’方向拉動第一容納裝置20的活塞以增加第一容納空間21的容積，使第一容納空間21中形成接近真空的負壓。
參照圖7及圖8，在沿著A’方向拉動活塞的瞬間，第一容納空間21內的壓力P ext瞬間由接近1大氣壓減小為接近真空的負壓，但是氣泡的氣液界面內的壓力仍維持在接近1大氣壓的壓力P1。在氣液界面B’的內部壓力P1遠大於第一容納空間21內的壓力P ext的情況下，氣泡的體積將會膨脹直到氣液界面B’的內部壓力下降為與壓力P ext相等的壓力P2，以使壓力平衡。根據波以耳定率，氣體的壓力和體積相乘為定值，因此，在氣泡內的氣體壓力由P1減小為P2的過程中，氣泡內的氣體體積將會由V1增加至V2。因此，在氣泡體積增加的過程中，氣泡將由於體積膨脹造成密度變小而上浮，並且由於氣液界面B’變薄而使得表面張力減小而導致氣泡破裂；並且，透過該氣泡的上浮和破裂，使得氣泡內的第一空氣70上升至第一容納空間21的頂部，並且在第一容納空間21中產生溶劑40的流動而有利於注射式填充物50的分散；然後，透過釋放第一容納裝置的活塞使第一容納空間21恢復至形成負壓前的壓力（即，約1大氣壓），以再次形成液體的流動（如圖9所示）。其中，透過重複進行真空輔助混合步驟S40，利用氣泡破裂使溶劑40可以進入該氣泡中與其中的注射式填充物50混合，並且利用上述液體的流動使膠體溶質52均勻地溶解於溶劑40中，並且使分散質51均勻地分散於溶劑40中，從而形成均勻的分散液80（如圖10所示）。
此處，可以將上升的第一空氣70再次排出第一容納空間21，以利於再次進行真空輔助混合步驟S40時形成更接近真空的負壓，以提升分散效果。
此外，若在第一容納空間21中存在大量的第二空氣60空氣而未進行空氣排除步驟S20將其排除，則在真空輔助混合步驟S40將會造成第一容納空間21內的壓力無法達到接近真空的負壓，從而降低真空輔助混合步驟S40的效果。
較佳地，透過重複進行真空輔助混合步驟S40三次，並且在每一次的真空輔助混合步驟S40中，使第一容納空間21中形成負壓20秒以上。即可達成使膠體溶質52均勻溶解並使分散質51均勻分散的效果（如圖10所示，其為圖2的部分2A在重複進行真空輔助混合步驟S40後的局部放大示意圖），相對於現有技術需要花費20分鐘至48小時具有相當顯著的進步功效。
需要注意的是，為了確保真空輔助混合步驟S40的效果，在進行真空輔助混合步驟S40之前需要確認從上述蓋子或閥到第一容納裝置20的活塞之間的氣密性。
根據本發明的利用負壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，透過執行容納步驟S10、空氣排除步驟S20、密封步驟S30和真空輔助混合步驟S40即可達到足夠良好的均勻分散效果。然而，在需要進一步加強均勻分散效果的情況下，還可以繼續進行連接步驟S50和往復加壓混合步驟S60。
參照圖11，在連接步驟S50中，將第一容納裝置20透過連接裝置30與第二容納裝置10連接，使第一容納空間21、連接裝置30的通道和第二容納裝置10的第二容納空間11相互連通，其中，第一容納裝置20和第二容納裝置10分別具有可調整容積的第一容納空間21和第二容納空間11。
連接裝置30的通道的截面積分別小於第一容納裝置20和第二容納裝置10的截面積，使得該較小的截面積可以在後續的步驟中用於溶劑40和注射式填充物50組成的混合物加壓。
較佳地，第一容納裝置20和第二容納裝置10可以是針筒，可以利用其活塞調整第一容納空間21和第二容納空間11的容積，並且，該些針筒具有分別與連接裝置30的通道匹配的開口，以用於分別連接到連接裝置30的通道。
參照圖3，在一實施例中，連接裝置30可以是三向閥，具有三個通道30b、30c、30d，以及用於控制該三個通道30b、30c、30d的連通狀態的閥門30a。較佳地，可以使用相鄰（即，呈現直角的）的兩個通道30b、30c或30c、30d分別連接到第一容納裝置20和第二容納裝置10，以使往復加壓混合步驟S60時，分別操作第一容納裝置20和第二容納裝置10的兩隻手的角度為90度，更符合人體工學。
參照圖4，在另一實施例中，連接裝置30可以替換為具有兩個通道31a、31b的L型管31。或者，連接裝置30可以替換為V型管（圖未顯示），較佳地，該V型管的通道可以由兩個具有60度至120度的夾角的分支通道構成，使得往復加壓混合步驟S60的進行更符合人體工學，更佳地為90度夾角的型態，即L型管。
最後，在往復加壓混合步驟S60中，首先，參照圖11，沿著A方向對第一容納裝置20的活塞加壓以減小第一容納空間21的容積，從而對第一容納空間21中的混合物加壓以將混合物部分或完全地擠壓到第二容納空間11中；然後，參照圖12，再沿著C方向對第二容納裝置10的活塞加壓以減小第二容納空間11的容積，從而對第二容納空間11中的混合物加壓以將混合物部分或完全地擠壓到第一容納空間21中。其中，透過重複進行往復加壓混合步驟S60，使連通的第一容納空間21和第二容納空間11中的混合物的流速增加並形成剪切力以防止膠體溶質52或分散質51聚集，從而使注射式填充物50中的膠體溶質52均勻地溶解於溶劑40中，並且使注射式填充物50中的分散質51均勻地分散於溶劑40。
較佳地，本發明的往復加壓混合步驟S60的總進行時間為30秒以下即可達成使膠體溶質52均勻溶解並使分散質51均勻分散的效果。
如圖13所示，挑選4種常見的注射用溶劑：注射用蒸餾水（SWFI）、一般生理食鹽水（NS）、利多卡因（lidocaine）、含腎上腺素的利多卡因（lidocaine + E）；以及用於對照的2種溶劑：具有強離子強度的碳酸氫鈉（NaHCO 3）水溶液、作為強滲透性脫水劑的甘露醇（mannitol）。使用上述6種溶劑分別以3分鐘的時間浸潤一顆注射式填充物50。在沒有外力攪拌的情況下，SWFI和甘露醇由於具有最弱的離子強度而分散效果較好，這是因為較強的離子強度會造成較多的聚集（aggregation）。
為了進一步驗證本發明的處理方法的分散效果，使用本發明的處理方法，在3mL針筒中加入200mg注射式填充物和8mL的溶劑，並使用三向閥封閉該針筒的開口，然後透過真空輔助式（vacuum-assisted reconstitution）負壓混合法，將針筒的活塞向外拉以使針筒內形成接近真空的負壓並在該負壓停留20秒，然後釋放活塞使針筒內的壓力恢復至常壓，然後再重覆上述步驟2次（即，總共重覆3次），即可達成均勻分散的效果，結果如圖16和圖17所示。圖16為使用真空輔助式混合法使針筒內形成20秒的負壓3次並靜置30分鐘之後，注射式填充物在各種溶劑中的分散型態的照片，圖17為使用真空輔助式混合法使針筒內形成20秒的負壓3次後，注射式填充物在各種溶劑中的分散型態的顯微照片。
並且，使用旋渦法作為對照，在2mL微量離心管中加入200mg的注射式填充物和8mL的溶劑後，放置在一般漩渦產生器的振盪平台上並下壓，以2700rpm的轉速產生漩渦，對離心管內的混合物進行分散30分鐘，結果如圖14和圖15所示。圖14為使用旋渦法將注射式填充物在各種溶劑中進行分散30分鐘之後靜置30分鐘後的分散型態的照片，圖15為使用旋渦法將注射式填充物在各種溶劑中進行分散30分鐘後的分散型態的顯微照片。
參照圖16，可以看出，透過使用本發明的處理方法來分散注射式填充物，即使在均勻分散後靜置30分鐘之後，在各種溶劑中的注射式填充物仍維持均勻分散而沒有與溶劑分層，相較於此，現有技術在經過旋渦產生器處理後靜置30分鐘之後出現注射式填充物與溶劑分層的現象（如圖14所示），本發明的分散穩定性良好，具有相當顯著的進步功效。
並且，參照圖17，圖17為透過使用本發明的處理方法來分散的注射式填充物在均勻分散後拍攝的顯微照片（左圖和右圖分別使用SWFI和NS作為溶劑）。可以看出，不論在分散效果最佳的SWFI溶劑或在分散效果不佳的NS中， 注射式填充物（如圖17中的黑點）都沒有產生聚集，相較於此，現有技術使用旋渦產生器處理的注射式填充物在分散效果不佳的NS溶劑中出現的嚴重的聚集現象（如圖15右圖），且在分散效果最佳的SWFI溶劑的分散效果（如圖15左圖）也不如本發明均勻，同樣證明本發明在分散注射式填充物方面具有相當顯著的進步功效。
綜上所述，本發明的利用負壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，透過使用真空輔助式（vacuum-assisted reconstitution）負壓手段處理方法，透過形成負壓使注射式填充物中的空氣所形成的氣泡破裂以利溶劑進入，並使氣泡中的氣體上升造成液體的流動，並且透過將所形成的負壓恢復至常壓再次造成液體流動，可以在短時間內產生良好的分散效果，並且在均勻分散後維持良好的穩定性。
10:第二容納裝置 11:第二容納空間 2A:部分 20:第一容納裝置 21:第一容納空間 30:連接裝置 30a:閥門 30c:通道 30b:通道 30d:通道 31:L型管 31a:通道 31b:通道 40:溶劑 50:注射式填充物 51:分散質 52:膠體溶質 60:第二空氣 70:第一空氣 80:分散液 A:方向 A’:方向 C:方向 B:邊界 B’:邊界、氣液界面 B’’:邊界 S10:容納步驟 S20:空氣排除步驟 S30:密封步驟 S40:真空輔助混合步驟 S50:連接步驟 S60:往復加壓混合步驟 V1:體積 V2:體積 P1:壓力 P2:壓力 P ext:壓力
圖1為本發明的加速注射式填充物分散的處理方法流程圖； 圖2為本發明的容納步驟的裝置示意圖； 圖3為本發明的連接裝置的一個實施例的示意圖； 圖4為本發明的連接裝置的另一實施例的示意圖； 圖5為圖2的容納步驟中的氣泡的局部放大圖； 圖6為本發明的真空輔助混合步驟的初始狀態示意圖； 圖7為本發明的真空輔助混合步驟中的氣泡的體積變化示意圖； 圖8為本發明的真空輔助混合步驟的負壓狀態示意圖； 圖9為本發明的真空輔助混合步驟的恢復常壓狀態示意圖； 圖10為圖2的氣泡經過真空輔助混合步驟之後的局部放大圖； 圖11為本發明的往復加壓混合步驟的示意圖，其中，透過減小第一容納裝置的容積以對其中的混合物進行加壓； 圖12為本發明的加壓混合步驟的示意圖，其中，透過減小第二容納裝置的容積以對其中的混合物進行加壓； 圖13為注射式填充物在各種溶劑中浸潤3分鐘後的分散型態的照片； 圖14為使用旋渦產生器將注射式填充物均勻分散在各種溶劑中之後靜置30分鐘後的分散型態的照片； 圖15為使用旋渦產生器將注射式填充物均勻分散在各種溶劑中的分散型態的顯微照片； 圖16為使用本發明的處理方法將注射式填充物均勻分散在各種溶劑中之後靜置30分鐘後的分散型態的照片；以及 圖17為使用本發明的處理方法將注射式填充物均勻分散在各種溶劑中的分散型態的顯微照片。
S10:容納步驟
S20:空氣排除步驟
S30:密封步驟
S40:真空輔助混合步驟
S50:連接步驟
S60:往復加壓混合步驟

Claims (10)

  1. 一種利用負壓手段以加速注射式填充物分散的處理方法，包括： 容納步驟，在一第一容納裝置的一第一容納空間中容納有包含一溶劑和一注射式填充物的一混合物，該注射式填充物包含可溶於該溶劑的膠體溶質和不溶於該溶劑的分散質，其中， 該注射式填充物為團絮狀結構，包含表層部分和內芯部分，並且在該內芯部分中還包含第一空氣，並且， 該溶劑浸潤該注射式填充物的表層部分並與該注射式填充物的該內芯部分中的該第一空氣形成一氣液界面，從而在該氣液界面中形成一氣泡，該第一空氣和該注射式填充物的該內芯部分被包含在該氣泡中； 密封步驟，密封該第一容納空間；以及 真空輔助混合步驟，包含：使該第一容納空間中形成負壓，以使該氣泡由於體積膨脹而上浮並且由於表面張力減小而破裂，從而使該溶劑進入該氣泡中；並且，透過該氣泡的上浮和破裂在該第一容納空間中產生該溶劑的流動；然後，使該第一容納空間恢復至形成負壓前的壓力；其中， 透過重複進行該真空輔助混合步驟，使該膠體溶質均勻地溶解於該溶劑中，並且使該分散質均勻地分散於該溶劑中。
  2. 如請求項1之處理方法，其中， 重複進行該真空輔助混合步驟三次，並且其中，在該真空輔助混合步驟中的每一次中，使該第一容納空間中形成負壓20秒以上。
  3. 如請求項1之處理方法，其中， 在該容納步驟中，在該第一容納空間中除了容納有該混合物之外的部分還容納有第二空氣，並且， 在該容納步驟和該密封步驟之間進一步包括： 空氣排除步驟，將該第一容納空間與外部連通，並且對該第一容納空間中的該混合物加壓從而將該第一容納空間中的該第二空氣排出。
  4. 如請求項1之處理方法，在該真空輔助混合步驟之後進一步包括：連接步驟，將該第一容納裝置透過具有一通道的一連接裝置與一第二容納裝置連接，使該第一容納空間、該通道和該第二容納裝置的一第二容納空間相互連通；以及往復加壓混合步驟，包含：對該第一容納空間中的該混合物加壓以將該混合物部分或完全地擠壓到該第二容納空間中，然後對該第二容納空間中的該混合物加壓以將該混合物部分或完全地擠壓到該第一容納空間中；其中，透過重複進行該往復加壓混合步驟，使該混合物的流速增加並形成剪切力，防止該膠體溶質或該分散質聚集，從而使該該膠體溶質均勻地溶解於該溶劑中，並且使該分散質均勻地分散於該溶劑中。
  5. 如請求項4之處理方法，其中，該往復加壓混合步驟的總進行時間為30秒以下。
  6. 如請求項3之處理方法，其中，該第一容納裝置具有可調整的一第一容納空間；在該真空輔助混合步驟中，透過增加該第一容納空間的容積來使該第一容納空間形成負壓；並且，在該空氣排除步驟中，透過減小該第一容納空間的容積來對該第一容納空間中的該混合物加壓。
  7. 如請求項4之處理方法，其中，該第一容納裝置具有可調整的一第一容納空間，該第二容納裝置具有可調整的一第二容納空間；在該容納步驟中，在該第一容納空間中除了容納有該混合物之外的部分還容納有第二空氣；並且，在該容納步驟和該密封步驟之間進一步包括：空氣排除步驟，將該第一容納空間與外部連通，並且對該第一容納空間中的該混合物加壓從而將該第一容納空間中的該第二空氣排出；其中，在該真空輔助混合步驟中，透過增加該第一容納空間的容積來使該第一容納空間形成負壓；在該空氣排除步驟中，透過減小該第一容納空間的容積來對該第一容納空間中的該混合物加壓；並且， 在該往復加壓混合步驟中，透過減小該第一容納空間的容積來對該第一容納空間中的該混合物加壓，並透過減小該第二容納空間的容積來對該第二容納空間中的該混合物加壓。
  8. 如請求項1至7中任一項之處理方法，其中，該分散質包含選自由以下所組成的群組中的至少一種：聚(D,L-乳酸)(PDLLA)；聚(L-乳酸)(PLLA)；聚己內酯(PCL)；玻尿酸(HA)；羥基磷灰石(HAP)；以及膠原蛋白(Collagen)。
  9. 如請求項1至7中任一項之處理方法，其中，該膠體溶質包含選自由以下所組成的群組中的至少一種：羧甲基纖維素(CMC)；玻尿酸(HA)；以及玻尿酸(HA)和磷酸鈣(TCP)的混合物。
  10. 如請求項1至7中任一項之處理方法，其中，該溶劑包含選自由以下所組成的群組中的至少一種：碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)水溶液；注射用蒸餾水(sterile water for injection，SWFI)；一般生理食鹽水(normal saline)；利多卡因(lidocaine，麻醉藥)；含腎上腺素的利多卡因(lidocaine with epinephrine，lidocaine+E)；以及甘露醇(mannitol)。
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