CN113825529B - 充气微泡 - Google Patents
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Abstract
特别用于制备稳定充气微泡的脂质制剂,包含具有有利的相对摩尔比的二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺‑PEG5000(DPPE‑PEG5000)和棕榈酸。该制剂特别适用于使用超声波的治疗应用。
Description
技术领域
本发明涉及充气微泡的新型制剂、制备它们的方法和这种微泡的用途。
发明背景
近年来,造影剂的快速发展产生了许多不同的组合物和制剂,它们可用于人或动物体的器官和组织的造影增强成像及其治疗处理中。
一类特别适用于造影增强超声成像(“CEUS”成像)的造影剂包括分散在水性介质中的纳米级和/或微米级气泡悬浮液。气体通常被截留或封装在包含例如乳化剂、油、增稠剂或糖的膜层中。这些稳定化的气泡(分散在合适的生理溶液中)在本领域中一般用各种术语来指代,通常取决于用于制备它们的稳定化材料;这些术语包括例如“微球”、“微气泡”、“微胶囊”或“微珠”,在此整体指代为“充气微泡”(或“微泡”)。
超声造影剂(“USCA”)可根据各种制造方法生产。这些方法之一,参见例如WO94/09829,要求将两亲性材料(诸如磷脂和/或脂肪酸)和冻干保护性化合物(例如聚乙二醇)溶解在有机溶剂中;然后通常在装入小瓶后接着使获得的混合物经受冻干,以除去溶剂并获得冻干产品。另一种方法,参见例如WO2004/069284,要求制备水和与水不混溶的有机溶剂的微乳液,所述乳液包含两亲性材料和冻干保护性化合物。接着使乳液(当分配到小瓶中时)经受冻干步骤以除去水和溶剂。
接着在其底部含有粉末形式的冻干固体产品的小瓶的顶部空间填充合适的气体(例如氟化气体)并最终密封用于储存。使用前,通过将合适的液体(例如盐水)引入小瓶并轻轻摇动小瓶以溶解冻干产品来容易地制备微泡的水性悬浮液。
可根据以上方法制造的市售USCA是来自Bracco的(或美国的/>)。
申请人现已发现特别适用于制备稳定充气微泡的新型制剂,包含以有利的相对摩尔比组合的1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC,也表示为二硬脂酰磷脂酰胆碱)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-PEG5000(DPPE-PEG5000,也表示为二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-PEG5000)和棕榈酸。该制剂特别适用于使用超声波的治疗应用。
Schneider等人(2011)的“BR38,一种新型超声血池剂”(Inv.Radiology,第46卷,No.8,486-494)公开了通过重构包含DSPC、DPPE-MPEG5000和棕榈酸的冻干组合物获得的磷脂稳定化的微泡的悬浮液,用作成像超声造影剂。
发明内容
本发明涉及包含脂质组分(a)1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)、(b)与具有5000g/mol的分子量的聚乙二醇缀合的1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE-PEG5000)和(c)棕榈酸的混合物的充气微泡,其中所述脂质组分各自的相对摩尔比(a/b/c)为65-85/4-10/12-22。优选摩尔比为70-80/5-9/15-21,并且更优选约72-76/6-8/16-20,特别优选各自的摩尔比为74(+/-1)/7.5(+/-0.5)/18.5(+/-1)。
另一方面涉及这种充气微泡的前体,以冻干制剂的形式,其包含与冻干保护性化合物(优选PEG4000)混合的具有以上各自的摩尔比的以上脂质组分。相对于冻干保护性化合物的量,三种脂质组分的总量可在0.08wt%至0.75wt%、优选0.10wt%至0.50wt%、更优选0.12wt%至0.45wt%的任何范围内。
在一个实施方案中,相对于冻干保护性化合物的总量,三种脂质组分的混合物的量为0.08wt%至0.3wt%,更优选约0.10wt%至0.20wt%,并且甚至更优选0.12wt%至0.18wt%,特别优选相对于冻干保护性化合物为约0.16%(w/w)的量。
在另一个实施方案中,所述三种脂质组分的混合物的量相对于冻干保护性化合物的总量为大于0.3wt%至0.5wt%,优选0.35wt%至0.45wt%,更优选0.38wt%至0.40wt%。
另一方面涉及包含与生理上可接受的气体、优选全氟丁烷(C4F10)、更优选与氮气的混合物(例如35/65v/v)接触的所述冻干制剂的密封小瓶。
附图
图1显示了与洗涤后的充气微泡的悬浮液中DPPE-PEG5000的量比较,天然充气微泡的悬浮液中DPPE-PEG5000的相对量,如实施例3中所讨论的。
本发明的详细描述
如本文所用,术语“DSPC”指代1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(也称为“二硬脂酰磷脂酰胆碱”),而术语DPPE-PEG5000指代与分子量为5000g/mol的聚乙二醇缀合的1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(也称为“二棕榈酰磷脂酰乙醇胺”),并且更具体地指代甲氧基封端的PEG衍生物N-(羰基甲氧基聚乙二醇-5000)-1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺或1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DPPE-MPEG5000)。
申请人意外地发现,通过合适地调节含有DSPC、DPPE-PEG和棕榈酸的组合物的脂质组分的各自的摩尔比,可制备具有改进的性质,尤其是耐压性方面的充气微泡。
如实施例中详细示出的,申请人特别发现,具有包含至少8%、优选至少12%、更优选至少15%并且甚至更优选高于16%,但不高于22%、优选不高于21%、更优选不高于20%并且甚至更优选低于20%的棕榈酸的摩尔量(相对于其他两种组分)的组合物的充气微泡被赋予了改进的特性(包括更高的耐压性)。在特别优选的实施方案中,所述量为18.5%(+/-1),更优选18.5%(+/-0.5)。
此外,也如实施例中详细示出的,申请人已观察到,增加并入制剂中的DPPE-PEG的量允许获得具有改进的特性的微泡,诸如尺寸分布(特别以降低的DV50和DN值为特征)和更低量的大微泡(以尺寸大于8μm的气泡数表示)。另一方面,申请人也观察到高于8%的DPPE-PEG5000的摩尔量经常不能有效地并入形成的微泡的稳定性层中。此外,如申请人所观察到的,包含过量的DPPE-PEG5000的制剂可导致微泡具有增加量的大微泡。因此,申请人已确定DPPE-PEG5000的相对摩尔量(相对于其他两种组分)应为至少4%、优选至少5%、更优选至少6%并且甚至更优选高于6%,但不高于10%、优选不高于9%、更优选不高于8%并且甚至更优选低于8%。在特别优选的实施方案中,所述量为7.4%(+/-0.5),更优选7.4%(+/-0.4)。
关于DSPC,申请人已发现其相对于其他两种组分的相对摩尔量(也考虑以上示出的相对比例)应为至少65%、优选至少70%、更优选至少72%并且甚至更优选地高于72%,但不高于85%、优选不高于80%、更优选不高于76%并且甚至更优选地低于76%。在特别优选的实施方案中,所述量为74%(+/-1),更优选74%(+/-0.8)。
本发明的优选的实施方案是包含各自的摩尔量为65-85/4-10/8-22(表示为相对%摩尔量,总量为100%)的DSPC/DPPE-PEG/棕榈酸的组合物。优选摩尔量为70-80/5-8/12-21并且更优选约72-76/6-9/15-20,特别优选摩尔比为74(+/-1)/7.5(+/-0.5)/18.5(+/-1)。
一般根据本文示出的冻干方法将上述制剂制备为冻干产品。冻干产品包含合适的冻干保护性化合物,优选PEG4000。如申请人所观察到的,相对于三种脂质组分,冻干保护性化合物(特别是PEG4000)的量应相对较高。特别地,相对于冻干保护性化合物的量,三种脂质组分的总量可在0.08wt%至0.75wt%、优选0.10wt%至0.50wt%、更优选0.12wt%至0.45wt%之间变化。如申请人所观察到的,该相对大量的冻干保护性化合物允许制剂的组分在组分的冻干物质中合适地均匀分散,特别是当根据WO2004/069284中公开的制造方法制备时。
根据一个实施方案,相对于冻干保护性化合物的总量,制剂的三种脂质组分的总重量为0.08wt%至0.3wt%,优选约0.10wt%至0.20wt%,更优选0.12wt%至0.18wt%,甚至更优选约0.16wt%。
根据另一个实施方案,相对于冻干保护性化合物的总量,制剂的三种脂质组分的总重量为大于0.30wt%至0.50wt%,优选0.35wt%至0.45wt%,更优选0.38%至0.40%。
如申请人所观察到的,该后者实施方案特别适用于制备高度浓缩的充气微泡的悬浮液,其可适用于可期望施用更大量的微泡的某些治疗应用。事实上,虽然可通过增加某种悬浮液的施用体积来获得更大量的注射微泡,但更可取的做法是施用相对减少的体积的具有更高微泡浓度的悬浮液。原则上,通过增加待重构的冻干制剂中脂质的相对量,可在悬浮液中获得更多量的充气微泡。此外,通过保持用于重构冻干产品的液体体积恒定,这种更大量的脂质将导致重构的悬浮液中更高的微泡浓度。然而,如申请人所观察到的,简单地增加脂质组分的量(在待重构的冻干产品中)可能不一定导致最终重构的悬浮液中相应的更大量的微泡。事实上,申请人已观察到,相对于制剂中脂质组分的量而优化的微泡数量可通过合适地平衡相对于冻干化合物的量的这种脂质的量来获得。因此,当制剂的三种脂质组分的总重量相对于冻干保护性化合物的总量为大于0.30wt%至0.50wt%、优选0.35wt%至0.45wt%、更优选0.38%至0.40%时,可获得特别有利的结果。根据具体的实施方案,制剂的三种脂质组分的总重量可在1000μg至1300μg、优选1050μg至1250μg、更优选1100μg至1200μg之间变化,而冻干保护性化合物(PEG4000)的总重量可在225mg至375mg、优选250至350mg并且甚至更优选275mg至325mg之间变化。
如本文所用,DN为微泡群体数的平均直径,而DV50为所述微泡群体的体积中值直径,表示该群体中包含的总气体的一半存在于具有低于DV50的直径的微泡中。DV50/DN的比率提供了关于该群体多分散性的一般表示:通常,DV50/DN的比率越低,尺寸分布越窄。DV50、DN的以上值(以及诸如微泡总数或大于8μm的微泡数的其他参数)可通过使用库尔特计数器(例如配备有30μm孔的Coulter Counter Multisizer 3设备,测量范围为0.7至20μm)测量来获得。
冻干保护性化合物
如本文所定义,冻干保护性化合物是具有冷冻保护和/或冻干保护作用的化合物。合适的冻干保护性化合物包括例如碳水化合物,例如单糖、二糖或多糖,诸如蔗糖、麦芽糖、海藻糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、棉子糖、环糊精、葡聚糖、壳聚糖及其衍生物(例如羧甲基壳聚糖、三甲基壳聚糖);多元醇,例如糖醇,诸如山梨醇、甘露醇或木糖醇等;或亲水聚合物,例如聚氧化亚烷基二醇,诸如聚乙二醇(例如PEG2000、PEG4000或PEG8000)或聚丙二醇。根据一个实施方案,所述冻干保护性化合物为聚乙二醇,优选PEG4000。如本文所用,PEG4000在本领域具有其正常含义,表示具有约4000g/mol的分子量的聚乙二醇,一般在所述值附近具有+/-10%的变化。
充气微泡的制备
用于制备充气微泡的悬浮液的合适的方法包括在合适的生理上可接受的气体存在下用水性载体重构包含能够稳定所述微泡(例如通过在液-气界面形成稳定性层)的脂质组分的冻干产品。
冻干产品通常通过冻干在合适的溶剂中包含所述脂质组分和冻干保护性化合物的液体混合物而获得。
经历冻干过程的液体混合物可根据本领域已知的方法获得,公开于例如WO2004/069284中。
根据WO2004/069284中公开的方法,包含脂质组分的组合物可在搅拌下分散在水和与水不混溶的有机溶剂的乳液中,优选与冻干保护性化合物混合。优选地,首先制备包含DSPC和棕榈酸的有机溶液,随后将其与包含DPPE-PEG5000和冻干保护性化合物的水溶液一起乳化。
合适的与水不混溶的有机溶剂包括例如支链或直链烷烃、烯烃、环烷烃(例如环辛烷)、芳烃、烷基醚、酮、卤代烃、全氟烃或它们的混合物。
乳液可通过在脂质组分和冻干保护性化合物存在下将水性介质和溶剂经受本领域已知的任何合适的乳液产生技术而获得,诸如例如超声、摇动、高压均质化、微混合、膜乳化、高速搅拌或高剪切混合。冻干保护性化合物可在乳液形成之前或之后加入,例如以包含此类冻干保护性化合物的水溶液的形式。如此获得的微乳液含有被脂质组分包围并稳定的溶剂微滴,接着根据常规技术冻干该微乳液以获得冻干材料,接着可将该冻干材料用于制备充气微泡的悬浮液。
对于冻干过程,通常将含有脂质组分和冻干保护性化合物的乳液(例如根据前面示出的制造方法获得)取样到装入冻干器的玻璃小瓶中(例如各种尺寸的DIN/ISO 8362钳口小瓶)。然而,如申请人所观察到的,在冻干过程中将过量体积的待冻干的微乳液引入小瓶可导致小瓶破裂。因此,例如DIN 8R小瓶(体积约11.5mL)应优选填充体积小于2mL、优选不大于1.5mL的微乳液。这种相对小的体积必然地限制了可引入小瓶中的脂质组分的总量,因此在冻干产品重构时可获得的充气微泡数有限。因此,如果在单个小瓶中需要更大量的微泡,则应使用更大容量的小瓶。例如,DIN20R小瓶(具有约25mL的容量)可填充至多4mL、优选不超过3mL的微乳液,而不会在冻干过程中发生破裂。
冻干过程一般包括初始步骤(初级干燥),其中将小瓶快速深度冷却(例如在-35℃至-70℃的温度)以冷冻混合物的一种或多种液体,并接着经受真空(例如0.1-0.8mbar);在初级干燥期间,通过升华除去基本上全部的冷冻的一种或多种液体(例如水和/或溶剂),通常至多液体总量的约95%,优选至多约99%。在初级干燥后,可在次级干燥期间进一步除去残留液体(包括可能的间隙水),次级干燥通常在高于室温的温度在真空下进行(优选通过保持在初级干燥期间施加的相同真空)。次级干燥期间的温度优选不高于35℃。当一种或多种液体的残留含量达到期望的最小值,例如相对于残留冻干产品的总质量,少于3wt%(优选少于1wt%)的水,或例如少于0.01wt%,优选少于0.08wt%的一种或多种残留溶剂时,可停止次级干燥。
在完成冻干过程(即停止加热并除去真空)后,冻干产品可经历额外的热处理步骤。优选地,在用合适的生理上可接受的气体将包含冻干产品的小瓶的顶部空间饱和,并接着塞住(例如用诸如丁基橡胶的橡胶塞子)和密封(例如用诸如铝的金属压接密封件)小瓶后,对密封小瓶进行热处理。在这种情况下,优选将小瓶从冻干器中取出并引入合适的烘箱中进行热处理。或者,可对打开的小瓶(优选将其保存在冻干器中)进行这样的热处理,接着用气体将其饱和并接着塞住/密封。
合适的生理上可接受的气体的实例包括例如氟化气体,诸如SF6、C3F8、C4F10,任选地与空气或氮气混合。
优选地,C4F10或C4F10与氮气的混合物与包含如上定义的DSPC、DPPE-PEG5000和棕榈酸的脂质混合物组合使用。
如申请人所观察到的,相对于由未经历这种热处理的冻干产品获得的悬浮液,冻干产品的所述额外的热处理令人惊讶地导致在冻干产品重构时获得的充气微泡的悬浮液的改进的特性。
申请人特别观察到这种处理导致所获得的微泡的耐压性增加。
冻干产品优选在高于35℃(例如36℃)的温度、更优选在38℃或更高的温度加热。热处理的最高温度一般取决于冻干产品中包含的材料。例如,该温度应低于用作冻干添加剂的材料的熔点,该材料是形成冻干产品大部分质量的组分(通常是形成微泡的稳定性层的活性组分重量的50至超过600倍)。例如,PEG4000具有53-58℃的熔化温度。根据一个实施方案,加热温度优选为50℃或更低。热处理的优选温度为38℃至45℃。
热处理的持续时间一般取决于处理温度;通常,温度越高,加热的持续时间越短。由于形成充气微泡包膜的材料(特别是磷脂)如果在在过长的时间里经受过高的温度可能会经历降解反应(对重构的微泡的特性可产生负面影响),不应不必要地延长加热的持续时间。虽然约8小时的持续时间可能足够(特别是与高于45℃、例如48℃的温度组合),但是优选执行12小时、直至例如20小时、更优选14至18小时的热处理的持续时间。虽然在特定情况下可以很好地应用更长的持续时间(例如,组合低于45℃、优选低于42℃的温度),但申请人已观察到,最终的充气微泡的特性也只是略有改进(如果根本没有进一步改进);因此,就工业规模的制造经济而言,这种延长的持续时间在大多数情况下是不必要的,并且一般是不方便的。
已证明热处理对于改进通过重构包含如上定义的脂质组分与冻干保护性化合物的混合物的冻干产品而获得的充气微泡的特性特别有效。优选地,所述冻干产品在约36℃至45℃、特别是约39℃(+/-3℃)的温度加热至少8小时,优选约15小时(+/-5小时)。
如上所述,冻干产品的热处理导致充气微泡的耐压性增加。有利地,具有增加的耐压性的微泡一旦被注射,一般在血流中显示增加的时间持久性。
充气微泡的耐压性可通过确定经验参数“Pc50”或“临界压力”来评估。
如实验部分详细解释的,充气微泡的悬浮液的Pc50确定了施加的超压值(相对于大气压),在该值下,微泡的悬浮液的吸光度下降到在大气压下测量的悬浮液吸光度的一半,所述施加的超压导致微泡的群体相对于初始(在大气压下)群体显著降低。事实上,微泡的悬浮液吸光度的降低与充气微泡初始数量的降低有关,由此初始的乳状悬浮液(高浓度的微泡)在压力增加下变得越来越透明(由于微泡塌陷而降低的浓度)。Pc50值越高,微泡的耐压性越高。对于超声诊断应用,至少12kPa(约90mmHg)、优选至少13kPa(约100mmHg)、更优选至少14kPa(105mmHg)的最小Pc50值对充气微泡是可取的。对于超声治疗应用,一般需要更长的血流持久时间,至少55kPa(约412mmHg)的最小Pc50值是可取的,优选至少70kPa(约525mmHg),更优选至少80kPa(约600mmHg),而更高的Pc50值甚至是更优选的。
通常,相对于由未经受此类热处理的冻干产品获得的重构的悬浮液的Pc50,冻干产品的热处理允许将重构的微泡的悬浮液的Pc50增加至少5kPa、优选至少8kPa、更优选至少10kPa。Pc50的这种增加可至多15kPa,并且在一些实施方案中至多25kPa。
特别地,由如本文所定义并经受如上定义的热处理的冻干产品重构的微泡的悬浮液具有至少75kPa、优选至少80kPa并且更优选至少90kPa、例如至多110kPa、优选至多105kPa的Pc50值。
充气微泡的悬浮液
接着可通过在温和搅拌下用生理上可接受的(水性)载体重构冻干产品来制备充气微泡的悬浮液。合适的生理上可接受的(水性)载体包括例如注射用水、盐水或葡萄糖溶液,任选地包含赋形剂或诸如pH调节剂、渗透压调节剂、粘度增强剂的添加剂。
药物试剂盒、施用和使用方法
含有冻干产品的小瓶可有利地包装在双组分诊断和/或治疗试剂盒中,优选用于通过注射施用。该试剂盒优选包含含有冻干产品的小瓶和含有用于重构的生理上可接受的水性载体的第二容器(例如注射器筒)。在一个实施方案中,小瓶是含有约50至约150mg冻干产品的DIN8R玻璃小瓶(或等效物);优选地,相对于冻干化合物,脂质组分的量为0.10wt%至0.30wt%。在另一个实施方案中,小瓶是含有约250至350mg冻干产品的DIN20R小瓶(或等效物);优选地,相对于冻干化合物,脂质组分的量为大于0.30wt%至0.50wt%。用于重构的水性载体的体积通常为约5mL。对于某些治疗应用,从DIN20R小瓶中的冻干产品重构获得的悬浮液可与一定体积(例如50mL)的生理上可接受的注射用液体(例如盐水)混合,用于持续施用悬浮液。
本发明的微泡可用于多种诊断和/或治疗技术,特别包括超声。
治疗技术包括对患者的任何治疗方法,其包括组合使用超声和充气微泡(本身(例如在超声介导溶栓、高强度聚焦超声消融、血脑屏障透化、免疫调节、神经调节、放射增敏中),或与治疗剂组合(即超声介导递送,例如用于将药物或生物活性化合物递送至选定位点或组织,例如在肿瘤治疗、基因治疗、传染病治疗、代谢疾病治疗、慢性疾病治疗、退行性疾病治疗、炎症疾病治疗、免疫或自身免疫疾病治疗中或作为疫苗的用途中)),由此充气微泡的存在本身可提供治疗效果或能够增强应用的超声波的治疗效果,例如通过自身或通过各种物理方法(包括例如超声介导递送)的特定激活,在体外和/或体内发挥或负责发挥生物效应。
根据本发明的微泡通常可以以每千克患者约0.01至约5.0μL气体的浓度施用以用于治疗目的,取决于例如它们各自的组成、治疗对象的类型、待治疗的组织或器官和/或所应用的治疗方法。
在一个实施方案中,所述超声治疗处理方法包括:
(i)向患者施用通过重构根据本发明的方法获得的冻干产品而获得的充气微泡的悬浮液;
(ii)确定将经受治疗处理的所述患者的关注区域,所述关注区域包含所述充气微泡的悬浮液;和
(iii)施加超声波束以治疗性处理所述关注区域;
其中通过在所述关注区域中存在所述充气微泡的悬浮液来增强所述超声治疗处理。
所述微泡的悬浮液具有优选至少84kPa、更优选至少88kPa并且甚至更优选至少90kPa、至多例如约105kPa的Pc50值。
以下实施例将有助于进一步说明本发明。
实施例
材料
DSPC:1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(二硬脂酰磷脂酰胆碱)。
DPPE-PEG5000:1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](铵盐)。
PEG4000:聚乙二醇(分子量为4000g/mol)。
耐压性(Pc50)测量
使用内部开发的压力浊度计评估充气微泡的耐压性。简而言之,将微泡的悬浮液引入分光光度计样品池(密闭并连接到加压系统)。连续记录悬浮液的光密度(700nm处的吸光度),同时以约4mmHg/s(533Pa/s)的速率将施加到该池中样品的压力从大气压力(760mmHg,101.3kPa)线性增加到两巴(2280mmHg,303.9kPa)的超压。
表征每个悬浮液的Pc50参数(“临界压力”,以kPa表示)确定微泡的悬浮液的吸光度下降到其初始值的一半时的超压(相对于大气压)。
充气微泡参数的测定
尺寸分布参数(DV50和DN,以μm表示)、微泡数(以颗粒/mL悬浮液表示)和直径大于8μm的微泡的百分比(以颗粒占颗粒总量的百分比表示)通过使用配备30μm孔的CoulterCounter Multisizer 3设备测定,测量范围为0.7至20μm。在室温用100mL盐水稀释50μL微泡样品,并允许在测量前平衡3分钟。
实施例1
含DSPC/棕榈酸/DPPE-PEG的微泡的制备
(a)在70℃将25mg DSPC/棕榈酸混合物(80/20摩尔比)溶解在环辛烷(4mL)中,持续5分钟。
(b)单独地,在70℃将DPPE-PEG5000(16.7mg,相对于总脂质组分摩尔量的7.4mol%)溶解在蒸馏水(1mL)中,并向其中加入10%(w/w)的PEG4000在蒸馏水(49mL)中的溶液。
(c)乳化水相和有机相(Megatron MT3000,10,000rpm,3.5分钟)。在100mL烧瓶(Duran)中回收乳液,随后在80℃加热1小时并最终冷却至室温(约1小时)。
(d)随后将乳液用上述10%PEG4000的溶液稀释五倍(即向54mL的乳液中加入216mL的10%PEG4000的溶液)并取样到DIN8R小瓶中(0.75mL/小瓶)。
乳液中DSPC/棕榈酸/DPPE-PEG5000的相对摩尔比为约74/18.5/7.5。相对于PEG4000的总量,三种组分的总重量约为0.16%。
将小瓶在-50℃在真空下冷却,并随后经受冻干,然后在室温以上经受次级干燥,直至完全除去水和溶剂(少于0.5wt%),如实施例1中所描述。在冻干过程结束时,用C4F10/N2的35/65混合物饱和小瓶的顶部空间,并且塞住并密封小瓶。
随后在38℃加热小瓶16小时。
随后在使用前温和摇动,将小瓶中的产品再分散在盐水中(5mL/小瓶)。
实施例2
不同浓度棕榈酸的影响
通过调整棕榈酸相对于DSPC的相对摩尔量(即分别为0、10、20、40和60)、保持相同量的DPPE-PEG5000来重复实施例1。这对应于最终制剂中约0%、9.3%、18.5%、37.1%和55.6%的棕榈酸的相对摩尔量。
结果报告在下表1中,表明在10和20之间的棕榈酸的量提供了具有改进特性的微泡,特别是在耐压性、微泡数和尺寸分布方面。考虑到所有特性,特别优选棕榈酸摩尔量为相对于DSPC约20%的制剂。
表1:棕榈酸的摩尔量的影响(相对于DSPC)
棕榈酸的量 | DV50(μm) | DN(μm) | 微泡数/mL | Pc50(kPa) |
0 | 4.04 | 1.53 | 1.72E+08 | 68.39 |
10 | 3.86 | 1.47 | 1.97E+08 | 75.86 |
20 | 3.86 | 1.50 | 1.98E+08 | 75.59 |
40 | 4.07 | 1.53 | 1.90E+08 | 63.59 |
60 | 3.66 | 1.49 | 1.81E+08 | 58.93 |
实施例3
不同浓度DPPE-PEG5000的影响
通过改变DPPE-PEG5000的摩尔量(相对于脂质组分的总摩尔量为0、1%、3%、7.4%、12%)、通过保持相同的量和比例的DSPC/棕榈酸来重复实施例1。
结果示出于表2中,显示约7.4%的DPPE-PEG5000的量提供了具有减少的直径大于8μm的微泡数(>8μm的微泡数)以及更窄的分布的制剂。
表2:不同量的DPPE-PEG5000
随后使上述制剂(天然微泡)经受两个洗涤步骤以除去不形成微泡的稳定性层的组分。从图1可推断,虽然DPPE-PEG5000的量在天然悬浮液和洗涤后的悬浮液中基本相似,浓度至多7.4%(表明DPPE-PEG以所需的摩尔量并入微泡的稳定性层中),但在较高浓度下洗涤后的悬浮液中DPPE-PEG5000的量远低于天然悬浮液中DPPE-PEG5000的量,表明稳定性层基本上无法以相对于7.4%过多的过量并入DPPE-PEG5000)。出于该原因,过大的过量(例如高于10%)是不期望的,而9%或更低、优选8%或更低的量是期望的。
实施例4
不同量的PEG4000的影响
重复实施例1,但步骤(d)中用于乳液的五倍稀释的PEG4000溶液在不同浓度下使用,即2wt%、5wt%、10wt%、15wt%和20wt%;因此,脂质组分的总重量相对于PEG4000的量分别为约0.77%、0.31%、0.16%、0.10%和0.08%。
结果示出于表3中,显示用于在冻干前将乳液稀释5倍的浓度高于2wt%或低于20wt%的PEG4000溶液的使用(导致其中三种组分的总重量相对于PEG4000的总量低于0.77%且高于0.08%的组合物),提供了具有特别有利的特性的充气微泡的悬浮液(诸如相对窄的尺寸分布、改进的耐压性,并且特别是更低的大尺寸微泡数)。
表3:不同量的PEG4000
实施例5
乳液稀释的影响
重复实施例1,但改变步骤(d)中乳液的稀释。在第一批中,将乳液取样到小瓶中,而没有稀释(在该情况下脂质组分的总重量相对于PEG4000的量为0.78%)。在第二批中,将乳液稀释两倍(54mL乳液+54mL PEG4000的10%溶液)并随后取样到小瓶中(在该情况下脂质组分的总重量相对于PEG4000的量为0.39%)。将这两个批次与其中乳液稀释五倍(在该情况下脂质组分的总重量相对于PEG4000的量为0.16%)的实施例1的制剂进行比较。结果示出于表4中。
表4:在PEG4000的10%溶液中乳液稀释的影响
稀释 | DV50(μm) | DN(μm) | >8μm的微泡数(%) | Pc50(kPa) |
无 | 4.86 | 1.51 | 0.207 | 79.99 |
两倍 | 3.79 | 1.47 | 0.059 | 88.12 |
五倍 | 3.78 | 1.53 | 0.065 | 79.06 |
从表4中的数据可推断,冻干前用10%(w/w)的PEG4000溶液对乳液进行两倍稀释获得的制剂(脂质组分的总重量相对于PEG4000的量为0.39%)提供了与无稀释(脂质量0.78%)或五倍稀释(脂质量0.16%)的制剂相比具有改进的性质的充气微泡的悬浮液。此外,对于两倍稀释的制剂,每μg脂质组分的微泡数为9.48×106,而对于无稀释的制剂仅为6.68×106并且对于五倍稀释的制剂为7.76×106;这些结果显示,通过合适地平衡脂质组分与PEG4000的比率,可优化可由确定量的脂质组分形成的微泡数。
实施例6
中试规模制备
以中试规模重复实施例1(材料的量约为实验室规模实验的50倍),不同之处在于步骤(d)是在用10%(w/w)的PEG4000溶液将乳液稀释两倍的情况下来执行的。
将最终的乳液取样到DIN20R玻璃小瓶(3mL乳液/小瓶)中,每小瓶约300mgPEG4000总量,并且脂质组分的单独量为约0.39wt%。
冻干并用盐水重构后,测定了以下结果:
微泡总数:13×109
微泡数/μg脂质:1.12×107
DV50(μm):3.7
DN(μm):1.48
>8μm的微泡数(%):0.06
实施例7
冻干产品的制备(7a-7h)
使用WO2004/069284的工作实施例中示出的程序制备8个不同的批次(7a-7h),每个批次由几个含有冻干产品的小瓶组成。
简而言之,制备含有约90mg/L的DSPC、7mg/L的棕榈酸、60mg/L的DPPE-PEG5000(摩尔比为75/18/7)和100g/L的PEG4000的环辛烷和水(约1.5/100v/v)的乳液(MegatronMT3000,Kinematica;10,000rpm,3.5分钟)并取样到DIN8R小瓶中(每个小瓶约1mL)。
如实施例1中所描述的,将小瓶在-50℃在真空下冷却,并随后进行冻干,然后在室温以上进行次级干燥,直至完全除去水和溶剂(小于0.5wt%)。在冻干过程结束时,用C4F10/N2的35/65混合物饱和小瓶的顶部空间,并且塞住并密封小瓶。
不同的批次(7a到7h)用于后续的热处理实验。
实施例8
热处理对根据实施例7制造的批次的影响
根据实施例7制备的不同批次(7a-7h)的小瓶经受不同的热处理,并观察对重构的充气微泡的悬浮液的特性的影响。
实验8.1
批次7a的小瓶经受40℃或45℃的加热温度16小时或不加热。随后用5mL盐水重构小瓶中的产品,并测量悬浮液中微泡的特性。结果报告在下表5中:
表5:批次7a
从以上数据可推断,对于根据实施例7的程序制造的批次,在热处理时也获得了耐压性的显著增加。
实验8.2
批次7b的小瓶经受40℃的加热温度,持续16至88小时的时间,或不加热。随后用5mL盐水重构小瓶中的产品,并测量悬浮液中微泡的特性。结果报告在下表6中:
表6:批次7b
从以上数据可推断,在40℃热处理后,耐压性显著增加。一般认为16小时的处理持续时间是足够的,也避免较长的热处理对微泡的其他特性造成的可能的负面影响(例如,重构悬浮液中大尺寸微泡的增加)。
实验8.3
批次7c-7g的小瓶经受40℃的加热温度,持续16小时的时间,或不加热。然后用5mL盐水重构小瓶中的产品,并测量悬浮液中微泡的特性。结果报告在下表5中:
表5:批次7c-7g(40℃,16小时)
从上表可推断,对于由不同批次重构的微泡的悬浮液,在冻干产品的热处理之后获得超过15kPa或更高、并且至多约25kPa的耐压性增加。
实验8.4
批次7h的小瓶经受38℃的热处理,持续2至24小时的时间。然后用5mL盐水重构小瓶中的产品,并测量悬浮液中微泡的特性。结果报告在下表6中:
表6:批次7h
从上表可推断,在38℃将冻干材料加热长达8-12小时的增加的时间时,重构悬浮液中微泡的耐压性增加。该材料的进一步加热(16或24小时)基本上不会进一步增加耐压性。
Claims (15)
1.用于制备充气微泡的冻干制剂,包含以下脂质组分的混合物:(a)二硬脂酰磷脂酰胆碱DSPC、(b)与具有5000g/mol的分子量的聚乙二醇缀合的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺DPPE-PEG5000和(c)棕榈酸;所述脂质组分各自的摩尔量a/b/c为65-85/4-10/8-22;所述制剂还包含4000g/mol的聚乙二醇PEG4000,其中所述脂质组分的混合物具有相对于PEG4000的重量计0.30%至0.50%的重量。
2.根据权利要求1所述的冻干制剂,其中所述各自的摩尔量为70-80/5-8/12-21。
3.根据权利要求1所述的冻干制剂,其中所述各自的摩尔量为72-76/6-9/15-20。
4.根据权利要求1所述的冻干制剂,其中所述各自的摩尔量为74±1/7.5±0.5/18.5±1。
5.根据权利要求1所述的冻干制剂,其中所述脂质组分的混合物具有相对于PEG4000的重量计0.35wt%至0.45wt%的重量。
6.根据权利要求1所述的冻干制剂,其中所述脂质组分的混合物具有相对于PEG4000的重量计大于0.38%至0.40%的重量。
7.充气微泡的悬浮液,其中所述微泡包含各自的摩尔量为65-85/4-10/8-22的脂质组分DSPC、DPPE-PEG5000和棕榈酸的混合物;所述悬浮液还包含4000g/mol的聚乙二醇PEG4000,其中所述脂质组分的混合物具有相对于PEG4000的重量计0.30%至0.50%的重量。
8.根据权利要求7所述的悬浮液,其中所述各自的摩尔量为70-80/5-8/12-21。
9.根据权利要求7所述的悬浮液,其中所述各自的摩尔量为72-76/6-9/15-20。
10.根据权利要求7所述的悬浮液,其中所述各自的摩尔量为74±1/7.5±0.5/18.5±1。
11.根据权利要求7所述的悬浮液,其中脂质组分的混合物具有相对于PEG4000的重量计0.35%至0.45%的重量。
12.根据权利要求7所述的悬浮液,其中脂质组分的混合物具有相对于PEG4000的重量计大于0.38%至0.40%的重量。
13.根据前述权利要求7至12中任一项所述的悬浮液,其中所述充气微泡具有75kPa或更高的耐压性Pc50值。
14.密封小瓶,包含250mg至350mg的根据权利要求1至6中任一项所述的冻干制剂。
15.根据权利要求7至12中任一项所定义的悬浮液用于制备用于增强超声治疗处理的药剂中的用途,所述超声治疗处理包括:
(i)向患者施用根据权利要求7至12中任一项所定义的充气微泡的悬浮液;
(ii)确定待经受治疗处理的所述患者的关注区域,所述关注区域包含所述充气微泡的悬浮液;和
(iii)施加超声波束用于治疗处理所述关注区域。
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Families Citing this family (4)
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---|---|---|---|---|
US20200360289A1 (en) * | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Bracco Suisse Sa | Freeze-dried product and gas-filled microvesicles suspension |
US11717570B2 (en) * | 2019-05-15 | 2023-08-08 | Bracco Suisse Sa | Gas-filled microvesicles |
CN115970010A (zh) * | 2021-10-14 | 2023-04-18 | 北京启慧生物医药有限公司 | 脂质微泡冻干粉组合物及其制备方法 |
WO2023111332A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Bracco Suisse Sa | Method for extracting a fluorinated gas |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010040772A2 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Bracco Research Sa | Targeting construct comprising anti-polymer antibody and liposomes or microvesicles binding to the same |
CN107206110A (zh) * | 2014-12-18 | 2017-09-26 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 靶向的充气微囊制剂 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010008626A1 (en) * | 1990-04-02 | 2001-07-19 | Michel Schneider | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
IN172208B (zh) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US20080063603A1 (en) | 1990-04-02 | 2008-03-13 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US6139819A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
WO1998018501A2 (en) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Marsden, John, Christopher | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
GB9809084D0 (en) | 1998-04-28 | 1998-06-24 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
JP3991086B2 (ja) | 2000-12-23 | 2007-10-17 | ダイアックス、コープ | 造影剤として有用なフィブリン結合部分 |
ES2243350T3 (es) * | 2001-01-31 | 2005-12-01 | Bracco International B.V. | Agente de contraste liofizable que comprende microburbujas de gas. |
EP1482987B1 (en) | 2002-03-01 | 2014-08-13 | Bracco Suisse SA | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
ES2506142T3 (es) | 2002-03-01 | 2014-10-13 | Dyax Corp. | Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico |
CA2512454C (en) * | 2003-02-04 | 2012-10-30 | Bracco Research Sa | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
US20050025710A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Michel Schneider | Reconstitutable formulation and aqueous suspension of gas-filled microvesicles for diagnostic imaging |
EP1701745B1 (en) * | 2003-12-22 | 2014-12-10 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
BRPI0619522B8 (pt) | 2005-12-09 | 2021-07-27 | Bracco Suisse Sa | conjugados de objetivação de vetor-fosfolipídio, composição compreendendo os referidos conjugados, composição de agente de contraste para ultra-som e método para preparo de microvesícula cheia de gás compreendendo um fosfolipídio e de fabricação de conjugado de peptídeo-fosfolipídio tendo baixos níveis de tfa |
WO2008075192A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Bracco International Bv | Targeting and therapeutic compounds and gas-filled microvesicles comprising said com ounds |
US20100008978A1 (en) | 2008-05-09 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Nanoparticles effective for internalization into cells |
CN108926535B (zh) | 2011-02-01 | 2020-12-29 | 常州长吉生物技术开发有限公司 | SapC-磷脂纳米囊泡冻干制剂、 其制备方法及用途 |
CN107106692B (zh) | 2014-06-12 | 2021-01-05 | 埃文·C·昂格尔 | 磷脂组合物和微囊及使用磷脂组合物和微囊形成的乳剂 |
CN107735119B (zh) | 2015-12-29 | 2021-01-01 | 热起源公司 | 细胞分离装置、系统和方法 |
EP3452108A4 (en) | 2016-05-04 | 2019-12-25 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | METHODS AND DEVICES FOR PREPARING ULTRASONIC CONTRAST AGENTS |
US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
US20200360289A1 (en) * | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Bracco Suisse Sa | Freeze-dried product and gas-filled microvesicles suspension |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010040772A2 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Bracco Research Sa | Targeting construct comprising anti-polymer antibody and liposomes or microvesicles binding to the same |
CN107206110A (zh) * | 2014-12-18 | 2017-09-26 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 靶向的充气微囊制剂 |
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