CN1141595A - 含有气体的微粒、含有微粒的药剂、它们在超声波诊断中的应用以及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的含有气体的微粒，含有微粒的诊断性药剂、它在超声波诊断学上的应用以及制备这种微粒和药剂的方法。

Description

含有气体的微粒、含有微粒的药剂、它们 在超声波诊断中的应用以及其制备方法
本发明涉及在权利要求中表明的内容，也就是说`及新的、含有气体的微粒、含有这种微粒的诊断性药剂、它们在超声波诊疗中的应用以及这种微粒和药剂的制备方法。
自从60年代末Gramiak发现在液体(血液)中通过小气泡产生超声波造影以来，出现了各种各样的含有气体的超声波造影剂，并在文献中有记载。
最简单超声波造影剂可以通过剧烈摇动、通过快速抽入注射器(所谓的“泵”)并又从注射器中注射出或者用溶液，例如：盐溶液、染料溶液，或者用前面提及的血液的超声波处理而产生。通过上述方法在悬浮介质中引进产生回波造影所需的小气泡。根据介质的选择能够实现介质对微气泡或多或少稳定的影响。
例如，这样的造影剂在EP 0 077 752中被描述。这里由提高粘度的物质和表面活性剂组成的混合物用作悬浮介质。在EP 077 752中公开了空气和CO2作为所用气体。上述的造影剂以及类似的按照上面提到的方法制备的造影剂具有严重的缺陷，即小气泡的大小强烈地变化因而可复制性差，因此，产生高的栓塞危险性。此外，通过悬浮介质只有很差稳定性的小气泡很快破灭，所以仅在很短的时间里能观察到造影效果。一般在使用这样的造影剂时在静脉给药之后观察不到左心造影。
在WO93/05819中描述了基于水泡乳液的造影剂，然而其中使用具有某种Q因子的气体来取代常规的气体(空气、氮气、CO2和稀有气体)。这些气体通常涉及到卤化的碳氢化合物。通过它的使用能够延长造影效果以及特别是信号的延续时间。因为气体同样在这种情况下-如在使用前面描述的造影剂时-例如通过经由三路活塞泵送更多的两个注射器中间的原材料引入到悬浮介质中，所以这些药剂同样表现出非常不均匀的并因此而产生栓塞危险性的气泡尺寸分布。
使用某种氟化的物质作为气体用于不同类型的超声波造影剂同样在EP 0554 213中要求保护。而且这篇文献不涉及本发明的微粒制剂。EP 0554 213的最简单的实施例(3)含有基于半乳糖的微粒〔如它在EP 0 052575/实施例1中被描述〕，它含有SF6以代替空气。可是对于这种微粒观察到的效果是微弱的以及仅仅少量地超过试样的双值之间的分散(Streuung)(参见EP 0 554 213的表3)。
在EP 0 122 624和0 123 235中描述了气泡尺寸规格化的造影剂。这种造影剂由含有气体的微粒组成。使用由界面活性物质例如脂肪酸和非界面活性物质例如糖化物组成的混合物作为微粒材料，公开了所用气体是空气。尽管这种药剂表现出预期的关系到气泡尺寸的标准化，但这些小气泡在血液中非常快地破灭，所以诊断的时间上下限小。
在EP 036 5 467中公开了类似的造影剂。它在药剂的静脉给药之后通过了肺毛细管的通道并因此适用于左心脏和动脉血的造影。为了得到足够持久的和强的造影效果必须象在EP 0 122 624和0 123 235中描述的造影剂一样给出它的浓度，它不是等渗压性的，这能够导致病人出现众所周知的兴奋。
在DE 38 03 972和EP 0441468以及在DE 38 03 972和EP 0 357 163中公开了另外的气泡尺寸规格化的超声波造影剂。最先被提到的两篇文献描述了用于超声波诊断的微粒，其中成像(bildgebenden)的物质(气体或者低沸点的有机液体)以带外壳的形式存在。聚氰基丙烯酸酯(DE38 03 972)或者聚合的醛(EP 041 468)用作包壳材料。最后提到的文献描述了气体(或低沸点有机液体)以复合化形式(也就是说以受体/客体复合体的形式)存在的微粒。虽然在这些文献中除常用的物质例如空气、氮气外，同样还公开了卤化的碳氢化合物(例如溴代甲醇或者二溴二氟代甲烷)或者在EP 0 357 1 63和EP 0 441 468中还公开了六氟化硫作为气体或者低沸点的液体，但是对于由这些微粒准备好的超声波造影剂制剂来说，没有观察到或者描述所包含的成像的组份对造影强度或持续时间的影响，或者仅仅观察到或描述了微不足道的影响。
因此，本发明的任务是准备提供用于超声波诊断学的规定了气泡尺寸的造影剂，它能够在静脉内使用之后，在血液中得到持久的造影效果和用于超声波能够透视它在右心和左心中的流体关系。特别地通过这种造影剂已经在一个剂量范围中得到诊断上可利用的造影，其中药剂尽可能地是等渗压性的。
此外，在体内的造影剂应该满足所提出的其余要求。对于新的造影剂除具有好的相容性之外还非常希望具有大的应用范围，所以它应该也适合于表现出其它器官或组织例如心肌、肝、脾、肾和脑的血流通或在口服或直肠使用之后用样适合于表现出胃肠道。在膀胱中给药之后可能表现出尿流出，象在子宫内使用之后管的造影一样。同样这种造影剂通常可用于不同型的回波描记器中(例如B型、多普勒、“谱振成像”)。
这个任务通过本发明被解决。
已经发现由至少一种界面活性物质和至少一种非界面活性物质的混合物和一种在体温下呈气态的组份组成的微粒，其特征在于含有一种物质或一种物质混合物作为气态的组份，其与空气相比更难溶于水中，满足所提出的要求特征并且因此特别地适合作为超声波诊断中的造影剂。
通过在液体载体中悬浮本发明的微粒得到的超声波造影剂特别地导致一个-与已知的现有技术相比-足够强和持久的造影。因此，与EP 0365 467中公开的造影剂相比要求用于成像的剂量降低了90％和更多(参见列18)。按照这种方式可以得到有等渗压性或者几乎是等渗压性的造影剂，由此相容性明显地提高。基于持久的造影效果本发明的药剂同样适合于作为“血液郁滞剂”(blood pool agent)。
作为界面活性物质的是膦酯、甾醇、糖酯，蔗糖酯例如大豆蔗糖甘油酯，饱和或不饱和脂肪酸或它的盐，脂肪醇，单酸、双酸和三酸甘油酯、脂肪酸酯例如硬脂酸丁酯、木质甘油酯例如棕榈油铁石棉(Palmlxylit)，聚乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯例如聚乙二醇脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙氧基化或硫酸化脂肪醇，烷芳基聚醚醇，氟化脂肪醇，乙氧基化或硫酸化的氟化脂肪醇，氟化烷基烷氧基酯，其中优选地是饱和的C12-C26脂肪酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和乙氧基化的氟化C14-C30脂肪醇。本发明的微粒含有浓度达到10％的界面活性物质，优选地浓度为0.001～5％，特别优选地是0.01～1％。
作为非界面活性固体的不但可以考虑水溶性物质如环糊精，例如α-、β-、γ-环糊精，它的单体、低聚物或聚合物的衍生物，单糖类例如葡萄糖、果糖、半乳糖，低聚糖例如蔗糖、乳糖、麦芽糖、阿糖、木糖、核糖，聚糖例如葡聚糖、淀粉或淀粉衍生物，淀粉的分解物例如糊精和/或无机或有机盐例如氯化钠、柠檬酸钠、磷酸钠、乙酸钠或者酒石酸钠以及三碘化苯甲酸盐(Amdotrizoat)或者非离子性的三碘化物(Iopromid)，以及稀土络合物的盐(GdDYPA)而且也可以考虑是非水溶性物质如粘土粒、氧化铁粒子或者非溶性的微粒直径小于50μm优选地小于100μm的来源于植物的微粒。优选使用微粒尺寸小于10μm的可溶性微粒用于静脉内。对于静脉内使用的特别优选地是选自单糖类，特别是半乳糖或者二糖如乳糖的水溶性微粒以及选自α-和羟基丙基-β-环糊精的微粒。除可溶性微粒以外优选地是不溶性微粒，特别是粘土粒以及来源于植物的微粒也可以用于口服或直肠的使用。
本发明的微粒含有的非界面活性固体的浓度至少为90，优选地是95重量％。
在体温下呈气态的卤代的化合物(以下简写为“气体”)可以考虑是四氟丙二烯、六氟-1，3-丁二烯、十氟丁烷、全氟-1-丁烯、全氟-2-丁烯、全氟-2-丁炔、八氟环丁烷、全氟环丁烯、全氟二甲胺、六氟乙烷、四氟乙烯、五氟硫代(三氟)甲烷、四氟甲烷、全氟戊烷、全氟-1-戊烯、全氟丙烷和/或全氟丙烯。本发明优选的是六氟乙烷、十氟丁烷和/或全氟丙烷。
假如需要的话所提到的氟代气体能够掺入直到等摩尔的氮气。
本发明的微粒可以各种各样的方式制造。例如，为了实现以所希望的卤代化合物代替微粒中所包含的气体(通常为空气)，能够借助于用前面提到的气体处理在EP 0 365 467、EP 0 122 624、EP 0 123 235或在EP 0 500 023、EP 0 543 020、EP 0 525 199、US5,107,842中公开的微粒从而得到本发明的微粒。有利地是这样实现气体的交换，即将各自的微粒引进相应的导管，接着把导管抽成真空和随后用所希望的气体给导管通风。培育同样能够直接在管形瓶中进行，管形瓶中的微粒可以交给用户。原则上，气体交换同样可以在制备过程中的其它任何阶段进行。所以，特别是EP 0 365 467、EP 0 122 624、EP 0 123 235的微粒存在这种可能性，即在破碎过程期间，也就是说例如在一个用所希望的气体开动的喷气磨机中进行磨细时能够引入气体。优选地是在另外的制备阶段保持所希望的气体的气氛。
除前面描述的事后进行的气体交换之外，气体也能够在微粒制备期间被引入。因此，有利地用类似于在EP 0 365 467、EP 0 122 624或者EP 0 123 235中描述的方法进行处理，这里，首先用所希望的卤代气体饱和所有的反应液并且所有的制备都是在所希望的卤代气体的气氛下进行。
前面所述方法的一个方案是，首先仅仅是非界面活性固体在无菌条件下从使用所希望的气体饱和的溶液中再结晶出。接着，界面活性物质与非界面活性物质一起在无菌条件下在所希望气体的气氛下混合(聚结)并磨碎，直到达到所希望的＜10μm、优选地小于8μm、特别优选地是1～3μm的微粒尺寸。微粒尺寸用合适的测量仪器测定。
用于制备本发明的微粒的其它可选择的方法是，将在EP 0 365467、EP 0 122 624或者EP 0 123 235中描述的微粒溶解在合适的用所希望的卤代气体饱和的介质中并从该介质中重新结晶。如前面所描述的一样进行干燥、磨碎、装灌等，这里，所有后面接着的制备步骤都在各自气体的气氛下进行的。
本发明的药剂能够很容易地由本发明的微粒制备：即将微粒悬浮在适当的生理上相容的介质中。有利地-特别对于可溶性微粒-就在负责治疗的医生注射前进行悬浮，这样在无菌条件下，例如借助于注射器从第一个容器中取出悬浮介质，加入到在第二个容器里的微粒并且接着短时间(5～10秒)剧烈振荡所汇合的组份从而得到一种均匀的悬浮液。本发明的药剂直接在制备之后最迟在5分钟之内或者作为填充物(Bolus)注入周围静脉中或者注入先前放置的导尿管中。
本发明另外还涉及用于制备含有微粒和气体的超声波造影剂的整套用具，它包括第一容器和第二容器，其中第一容器配备有在无菌条件下能够取出内装物的塞子并且里面装满了液体的悬浮介质，以及第二容器配备有在无菌条件下能够添加悬浮介质的塞子，并且里面充满了本发明的微粒和与微粒中所含的气体一致的气体或气体混合物，这里，第二容器的体积应该这样考虑，即第一容器的悬浮介质能完全装在第二容器中。
同样能够理所当然地使用已预先充满的注射器代替两个分开的容器，该注射器由两个腔组成，它的一个腔中含有悬浮介质和它的第二个腔中包含微粒。
生理上相容的悬浮介质可以考虑是水、一种或多种无机盐的水溶液，如生理盐水和缓冲溶液，单糖或二糖的水溶液，如半乳糖、葡萄糖或乳糖，或者环糊精，一元或多元的醇(只要是生理上相容的)，例如乙醇、聚乙二醇、1，2-亚乙基二醇、丙三醇、丙二醇、丙二醇甲基酯。优选地是水和生理电解液例如生理盐水以及半乳糖和葡萄糖的水溶液。溶解物质的浓度为0.1～30重量％，优选地是0.5～25重量％。
前面提到的悬浮介质适合于作为由无机材料形成的微粒的悬浮介质，这里，证明往介质中掺入水解胶体例如果胶是有利的。这样的药剂特别适合于胃肠道的造影。
当然在药剂中可以加入不同的制药学中的助剂和稳定剂。同样给定的量值和百分值认为是近似值。在个情况下，超过或低于给定值是可能的并且是有益的。
本发明的药剂根据用途每ml悬浮介质可以含有5mg～500mg微粒。用于形成造影所需要的气泡通过微粒提供。这些气泡部分吸附在微粒的表面上或者包含在微粒之间或晶粒之间的空腔中。
仅仅只有基于可溶性微粒的药剂具有用于静脉使用的用途，此外，基于非溶性微粒的药剂能够用于口服或直肠使用。每次所给的剂量随应用而变化，所以，在静脉给药时一般给药量为0.01ml-10mg/kg体重，口服给药是为1～30mg/kg体重。
本发明的超声波造影剂在静脉给药之后到达左心并且因此而同样适合于其它的被主动脉供给血的器官例如心肌、肝、脾、肾等的造影。这是不言而喻的，即本发明的超声波造影剂同样适用于右心和其它器官和身体部位的造影。
与现有技术的药剂相比，本发明的药剂的完全令人惊奇的优点在于具有特别显著的剂量减弱的可能性，因此，药剂的材料供给量、给药体积或渗透压的降低是可能的。同样能够提供等渗压或几乎是等渗压的超声波造影剂。另一个优点在于对所射入的超声波的高的抵抗力，这将导致明显地改善体内的稳定性。
下面的实施例有助于进一步说明本发明的内容，但本发明的内容并不局限在这些实施例上。
实施例1
在20ml的管形瓶中灌入2g根据EP 0 365 467的实施例1制备的微粒。灌装是在六氟乙烷的气氛下进行的，同样管形瓶中也包含六氟乙烷。
实施例2
在20ml管形瓶中灌入2g根据EP 0 365 467的实施例1制备的微粒。灌装是在十氟丁烷的气氛下进行的，管形瓶中同样也含有十氟丁烷。
类似于实施例2，通过在全氟丁烷的气氛下进行管形瓶的装灌能够得到含有全氟丁烷的微粒。
实施例3
根据EP 0 123 235的实施例3制备的微粒在六氟乙烷的气氛下静置24小时(常压下)。然后在六氟乙烷的气氛下在20ml管形瓶中装入2g这种微粒。
实施例4
根据EP 0 123 235的实施例4制备的微粒在六氟乙烷和十氟丁烷的等摩尔混合物的气氛下静置24小时。然后，在六氟乙烷和十氟丁烷的等摩尔气氛下在20ml管形瓶中装入2g这样微粒。
实施例5
在20ml管形瓶中装入3g根据EP 0 365 467的实施例1制备的微粒。灌装在六氟乙烷的气氛下进行，管形瓶中同样也含有这种气体。
实施例6
在20ml管形瓶中装入3g根据EP 0 1 23 235的实施例2制备的微粒。灌装在十氟丁烷和六氟乙烷的等摩尔气氛下进行，在管形瓶中也同样含有这种气体。
实施例7
在20ml管形瓶中装入3g根据EP 0 123 235的实施例3制备的微粒。灌装在六氟乙烷的气氛下进行。
实施例8
根据EP 0 500 023的实施例1的造影剂在给药之前在六氟乙烷的气氛下培育24小时。
实施例9
根据EP 0 123 235的实施例3制备微粒。在六氟乙烷的气氛下在喷气磨机中进行磨碎。
实施例10
类似于在EP 0 123 235/实施例3中描述的方法制备微粒，其中用于界面活性物质和非界面活性固体的溶剂(乙醇或水)首先用十氟丁烷过饱和。灌装和放置同样在十氟丁烷的气氛下进行。
实施例11
根据EP 0 365 467的实施例1制备的微粒装入打开的管形瓶中然后放置在能抽真空的容器中并且在这里面抽真空直到压力为50mbar。然后在容器中通入六氟乙烷，在六氟乙烷气氛下关上管形瓶。
实施例12
类似于实施例11的方法，但所用的气体是十氟丁烷而不是六氟乙烷。
实施例13
类似于实施例11的方法，但所用的气体是全氟丙烷而不是六氟乙烷。
实施例14
类似于实施例11的方法，但所用的气体是全氟戊烷而不是六氟乙烷。
实施例15
1997g半乳糖溶解在1080g水中并冷却到5℃。在所形成的悬浮液中搅拌下加入3g事先溶解在120g乙醇中的二十四酸。接着，在40℃下和50mbar的低压下干燥悬浮液。所形成的产品用喷气磨机磨碎为尺寸是d(99％)＜8μm的颗粒。微粒聚结成大的颗粒并每20ml管形瓶装入2g，抽真空，用十氟丁烷熏，在十氟丁烷的气氛下培育24小时并接着关闭。
实施例16(体内试验)
4g根据实施例8制备的制剂用250ml 1％的含水果胶作为缓冲液重新悬浮和口服地给镇静的比哥猎狗给药(体重11kg)。(这个动物在试验前24小时之内禁食。)在强的胃造影之后，在肠腔内得到一个持久的回声波信号(Echogenitt)增高。
实施例17(体内对比例)
A)1g根据实施例5制备的本发明的微粒悬浮在2.7ml的水剂p.i中。2ml新配制的悬浮液通过静脉注射给麻醉的比哥猎狗(体重10kg)和用超声仪器检查心脏。左心室的造影变化用显像测密法记录下来和分析。
B)1g根据EP 0 365 467的实施例1制备的微粒悬浮在2.7ml的水剂p.i，中。给麻醉的比哥猎狗(体重10kg)静脉注射2ml新制备的悬浮液和使用超声仪器检查心脏。用显像测密法记录和分析左心室的造影变化。与实验A)相比所有其余的超声参数都保持不变。
结果：注射本发明的造影制剂导致明显强的和明显持续长久的造影(“血液郁滞剂”)。
实施例18(体内对比试验)
出于对比的目的，由
A)根据EP 0 365 467制备的微粒和
B)根据实施例12制备的本发明的微粒制备新鲜的造影剂制剂。使用水p.i.作为悬浮剂。在制备之后直接给麻醉的比哥猎狗(10kg体重)静脉注射1ml各自的悬浮液并用超声仪器检查心脏。用显像测密法记录和分析左心室中的超声波造影增强的过程。所观察到的数据(来自每次三个试验的平均值)编制在下表中。
    微粒种类    浓度 剂量/动物(mg) 造影强度(DU) 造影强度(相对)
EP 0 365 467/实施例1  300mg/ml     300     58     100
根据实施例12的本发明微粒  50mg/ml     50     90     155
结果：本发明的造影剂在剂量降低到因子6时仍然表现出比EP 0 365 467的药剂强的造影。与EP 0 365 467的实施例1的高渗制剂相比本发明制剂的等渗压性具有很大好处。
实施例19(体内对比试验)
从所进行的类似于实施例18的对比试验中得到的另外的数据编制在下表中。
    微粒种类     浓度 剂量/动物(mg) 造影强度(相对)
EP 0 365 467/实施例1  300mg/ml     600     100
根据实施例12的本发明微粒  12，5mg/ml     25     196
 6mg/ml     12     160
 3mg/ml     6     145
同样在这种情况下，在使用本发明的造影剂制剂时，尽管剂量降低到因子100，但还是观察到比使用EP 0 365 467的实施例1的造影剂制剂强的造影。

Claims (21)

1.用于制备超声诊断用的制剂的配制品，它包括在体温下呈气体的组份和由至少一种界面活性物质与至少一种非界面活性固体的混合物组成的微粒，其特征在于含有一种比空气更难溶于水的物质或物质混合物作为在体温下呈气态的组份。
2.根据权利要求1的微粒，其特征是含有磷酯、甾醇、糖酯、乙氧基化大豆甘油硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、乙氧基化或硫酸化脂肪醇、聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物，蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯、饱和或不饱和脂肪酸或它们的盐，脂肪醇，单酸、双酸或三酸甘油酯、脂肪酸酯、木质甘油酯、烷芳基聚醚醇、氟化脂肪醇、乙氧基化或硫酸化的氟化脂肪醇、氟化烷基烷氧基酯和/或聚氧化乙氧基化脱水山梨醇脂肪酸酯作为界面活性物质，它们的含量为0.01～10重量％。
3.根据权利要求1或2的微粒，其特征在于含有饱和或不饱和C12-C26脂肪酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物和/或乙氧基化氟化脂肪醇作为界面活性物质，它们的浓度为直到10％(重量)。
4.根据权利要求1～3之一的微粒，其特征在于含有浓度为90～99.99重量％的环糊精、它的衍生物、单糖、二糖、三糖、低聚糖、聚糖、戊糖、多元醇和/或有机或无机盐作为非界面活性固体。
5.根据权利要求1～4之一的微粒，其特征在于含有浓度为90～99.99重量％的半乳糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖或α，β，γ-环糊精或它的衍生物作为非界面活性固体。
6.根据权利要求1的微粒，其特征在于含有颗粒直径小于500μm的粘土粒或氧化铁粒作为非界面活性固体。
7.根据权利要求1的微粒，其特征在于含有来源于植物的不溶性的微粒作为非界面活性固体。
8.根据权利要求1～5之一的微粒，其特征在于微粒是由0.001～10重量％的硬脂酸丁酯和99.999～90重量％的半乳糖的混合物组成。
9.根据权利要求1～5之一的微粒，其特征在于微粒是由0.001～10重量％的大豆油蔗糖甘油酯和99.999～90重量％的半乳糖的混合物组成的。
10.根据权利要求1～5之一的微粒，其特征在于微粒由0.001～10重量％的聚乙二醇脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和99.999～90重量％的半乳糖组成。
11.根据权利要求1～5之一的微粒，其特征在于微粒由0.001～10重量％的棕榈油铁石棉和99.999～90重量％的半乳糖的混合物组成。
12.根据权利要求1-11之一的微粒，其特征在于含有至少一种卤代的碳氢化合物作为体温下成气态的组份。
13.根据权利要求1～11之一的微粒，其特征在于卤代的化合物至少含有一个氟原子。
14.根据权利要求1～11之一的微粒，其特征在于含有四氟丙二烯、六氟-1，3-丁二烯、十氟丁烷、全氟-1-丁烯、全氟-2-丁烯、全氟-2-丁炔、八氟环丁烷、全氟环丁烯、全氟二甲胺、六氟乙烷、四氟乙烯、戊氟硫代(三氟)甲烷、四氟甲烷、全氟戊烷、全氟-1-戊烯、全氟丙烷和/或全氟丙烯作为卤代化合物。
15.根据权利要求1～11或13之一的微粒，其特征在于含有六氟乙烷、十氟丁烷和/或全氟丙烷作为卤代化合物。
16.超声波造影剂，包含有在生理上相容的液态悬浮介质中的根据权利要求1～15的微粒，必要时带有在制药学技术中常用的添加物。
17.根据权利要求16的超声波造影剂，含有作为生理上相容的悬浮介质的水、生理电解溶液、一元或多元醇的含水溶液如丙三醇、聚乙二醇或聚乙二醇甲酯的水溶液或单糖或二糖的含水溶液。
18.根据权利要求16的超声波造影剂，含有作为添加物的相容性表面活性剂或者水解胶体分散剂。
19.用于制备含有微粒和气体的超声波造影剂的整套用具，其组成为
a)第一容器，它配有在无菌条件下能够取出内装物的塞子并且里面装满了液体的悬浮介质和
b)第二容器，配备有在无菌条件下能够添加悬浮介质的塞子，充满了根据权利要求1～15之一的微粒和与微粒中所含的气体一致的气体或气体混合物，这里，第二容器的体积应该这样考虑，即第一容器的悬浮介质能完全装入第二容器中。
20.用于制备超声诊断学上用的含有微粒和气体的造影剂的方法，其特征在于使生理相容的界面活性物质和生理相容的非界面活性固体的混合物的微粒与生理相容的载体液体相结合并振荡直到形成均匀的悬浮液。
21.用于制备权利要求1～15之一的微粒的方法，其特征在于：
a)溶解在水中的非界面活性物质在搅拌下添加一种界面活性物质的酒精溶液的情况下再结晶，这里每种溶液都用卤代化合物饱和，或者
b)由至少90重量％的非界面活性物质和直到10重量％的界面活性物质组成的微粒在1～30个大气压下用所希望的卤代气体处理1小时～6天，这里通过抽真空排去以前任选的其它气体，或者
c)由至少90重量％的非界面活性物质和直到10重量％的界面活性物质组成的微粒在一个用卤代气体开动的喷气磨机中磨碎到所希望的尺寸，或者
d)非界面活性物质从一种用卤代气体饱和的溶液中再结晶和接着在前面提到的卤代气体的气氛下与界面活性物质混合，或者
e)由至少90重量％的非界面活性物质和直到10重量％的界面活性物质组成的微粒溶解在用卤代气体饱和的介质中并接着再结晶。
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