JPH09509186A

JPH09509186A - ガスを含む微細粒子、微細粒子を含む薬剤、超音波診断における薬剤の使用並びに粒子及び薬剤の製造方法

Info

Publication number: JPH09509186A
Application number: JP7522099A
Authority: JP
Inventors: ヘルドマン，ディーテル; バイツチーズ，ベルナー; フリッツシュ，トーマス; スペック，ウルリッヒ; ハウフ，ペーター
Original assignee: シェーリングアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1994-02-23
Filing date: 1995-02-10
Publication date: 1997-09-16
Anticipated expiration: 2024-03-25
Also published as: NO963501D0; ATE205727T1; NO312497B1; EP0744961A1; PL315972A1; AU701797B2; MX9603619A; WO1995022994A1; DK0744961T3; EP0855186A3; IL112617A0; AU1808795A; NO963501L; FI963279A; IL112617A; JP4242448B2; NZ281212A; SK108696A3; FI963279A0; DE4406474A1

Abstract

(57)【要約】この発明は、ガスを含む新規な微細粒子、微細粒子を含む診断用薬剤、超音波診断における薬剤の使用並びに粒子及び薬剤の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ガスを含む微細粒子、微細粒子を含む薬剤、超音波診断における薬剤の使用並びに粒子及び薬剤の製造方法この発明は特許請求の範囲に特徴づけられた対象物、すなわちガスを含む新規な微細粒子、微細粒子を含む診断用薬剤、超音波診断における薬剤の使用並びに粒子及び薬剤の製造方法に関する。 60年代の終わりにグラミアクが液体（血液）中のガス小泡か超音波造影を引きおこすことを見出してから種々のタイプのガスを含む超音波用造影剤が開発され、文献に記載された。最も単純なタイプの超音波用造影剤は、食塩溶液、色素溶液のような溶液又は採取済みの血液を烈しく振とうし、注射器によりすばやい吸引及び再注入（いわゆるポンビング）を行い又は超音波処理を行うことで生成される。前の述べた方法によって音響造影法に必要なガス小泡を懸濁液媒質の中に取り入れる。媒質の選び方によっては媒質が微細ガス小泡に与える安定効果が多少異なってくる。このような造影剤は、例えば欧州特許出願EP 0 077 752に記載される。ここでは懸濁液媒質として増粘性物質と界面活性剤を混合して使用する。ガスとして欧州特許出願EP 0 077 752が空気及びCO₂を開示する。上述の造影剤並びに上述の方法で製造した類似の造影剤に付随する重大な欠点は、ガス小泡のサイズが大きく変動し、再現性がただ悪いことにあり、このために塞栓症を発生する危険性が高くなる。さらに懸濁液媒質による安定性が低いためにガス小泡がすばやく溶解して造影効果が僅かな時間しか観察されなくなる。静脈血液が入る左心臓の造影は一般的にこの種の造影剤では観察されない。国際特許出願WO 93／05819 は小泡エマルションに基づいた造影剤を記載するが、ここではしかし従来のガス（空気、窒素、CO₂及び希ガス）に代わり一定のＱ係数をもつガスが使用される。これらのガスでは通常ハロゲン化炭化水素が重要である。これらのガスを使用すると造影効果が増し、特に信号の持続時間を長くすることができた。この場合にも、すでに前述した造影剤のように、例えば数種の原薬品を２個の注射器の間を三連クランクコックを経たポンピングによってガスを懸濁液媒質に取り込むので、薬剤は非常に不均一な小泡サイズ分布を示し、塞栓症の危険性が付随してくる。異なるタイプの超音波用造影剤としてフッ素化した特定物質を使用する特許請求が欧州特許出願EP 0 554 213でもされている。この特許も本発明の微細粒子調剤に関係するものではない。いちばん分かりやすい例の欧州特許出願EP 0 554 2 13の実施例（３）においてはガラクトースに基づく微細粒子〔欧州特許出願EP 0 052 213／実施例１に記載される〕は空気に代わるSF₆を含んでいる。しかしながら、この粒子について観察された効果は、微弱であり、試料が示す２値のばらつきを凌駕できるものではない（欧州特許出願EP 0 052 213の表３参照）。標準的な小泡サイズをもつ造影剤は欧州特許出願EP 0 122 624及び0 123 235 に記載される。これらの造影剤はガスを含む微細粒子から構成される。粒子用の物質として、例えば脂肪酸のような界面活性物質、例えば糖類のような非界面活性物質が使用され、ガスとしては空気が開示される。これらの薬剤は小泡サイズに関しては望ましい標準を与えるが、ガス小泡が比較的速やかに血液に溶解するために診断に使う時間窓が短くなる。類似の造影剤は欧州特許出願EP 0 365 467に開示される。この薬剤を静脈内に用いると肺毛細管床を通過するので左心臓と動脈血液の造影撮影に適している。十分に長い時間にわたり強力な造影効果を出すために欧州特許出願EP 0 122 624及び0 123 235 にも記載される造影剤のように等張性を欠く濃度で薬剤を投与しなければならず、このために患者を刺激させることがよく知られている。標準的な小泡サイズをもつ造影剤はさらにドイツ特許出願DE 38 03 972及び欧州特許出願EP 0 441 468並びにドイツ特許DE 38 03 972及び欧州特許出願EP 0 3 57 163に開示される。最初に述べた両特許は、画像形成物質（ガス乃至は低沸点有機液体）がカプセルの形状をとる超音波診断用の微細粒子を記述する。被膜としてポリシアノアクリレート（ドイツ特許DE 38 03 972）乃至は重合アルデヒド（欧州特許出願EP 0 441 468）が利用される。すぐ前に述べた特許は、ガス（乃至は低沸点有機液体）が錯体の形（すなわちホストガスト錯体の形）で存在する微細粒子を記載している。これらの特許はガス乃至は低沸点有機液体として空気、窒素のような慣用ガスのほかにハロゲン化炭化水素を（例えば、ブロモメタン又はジブロモジフルオロメタンなど）又は欧州特許出願EP 0 357 163及び欧州特許出願EP 0 441 468は六フッ化硫黄をも開示しているが、これらの微細粒子から作られた超音波用造影調剤に封入されている画像形成成分が、造影強度乃至は造影持続時間に対して示す効果に関する観察乃至は記録が全くないか、取るに足らないものである。従って本発明の課題は、定められた小泡サイズをもつ超音波診断用造影剤を提供し、これを静脈に適用すると血液内に長く持続する造影効果が得られる状況にして、血液が心臓の左右部を流れる様子を超音波で観察できるようにすることにあった。特に薬剤を十分な血液等張性を示す範囲で投与したときにはすでに薬剤により診断で評価解析できる造影効果が本来得られるべきなのである。さらに生体内で使用する造影剤に課せられるそのほかの要求事項も満足されるほうがよい。良好な適合性のほかに現代の造影剤には広い適用範囲が求められ、例えば心筋層、肝臓、脾臓、腎臓及び脳などの他の器官乃至は組織の血行を表示するために、又は経口又は直腸経由の投与により胃腸管の表示にも適することが求められる。膀胱に投与すると同様に尿路が表示でき、子宮内に応用すれば管の造影ができることになる。造影剤は全般的に種々の音波モードの装置（例えば、Ｂモード法、ドップラー法、調和イメージ法）にほんらい使用されるべきものである。この課題は本発明により解決される。微細粒子は少なくとも一つの界面活性物質及び少なくとも一つの非界面活性物質の混合物及び人体温度においてガス体になる成分から成るが、その特徴はガス体成分として水に対する溶解性が空気よりも悪い物質又は混合物を含み、課せられた要求が満たされるので超音波診断用造影剤としてこの上なく適していることが見出された。発明による微細粒子を液状担体に懸濁させて得られた超音波用造影剤は、公知な技術水準と比較して特に驚異的に強力で持続性がある造影効果を示す。これによって画像形成に必要な投与量を欧州特許出願EP 0 365 467に開示される造影剤に対して90％及びそれ以上も減少させることができる（実施例18も参照のこと）。このようにして血液等張性又はほぼ等張性を示す造影剤が得られるので薬剤の適合性は明らかに向上している。造影効果が長く持続するので発明の薬剤はとくに「血液プール剤」としても適している。界面活性物質としてリン脂質、ステロール、糖脂質、例えばダイズサッカロースグリセリドのようなサッカロースエステル、飽和又は不飽和脂肪酸又はこれらの塩、脂肪族アルコール、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、例えばステアリン酸ブチルのような脂肪酸エステル、例えばパーム油キシリドのようなキシログリセリド、例えばポリエチレングリコールソルビタンモノステアラートのようなポリエトキシル化したソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、エトキシル化又は硫酸化した脂肪族アルコール、アルキルアリールポリエーテルアルコール、フッ素化脂肪族アルコール、エトキシル化又は硫酸化したフッ素化脂肪族アルコール、フッ素化アルキルアルコキシラートがあり、ここでＣ₁₂−Ｃ₂₆−飽和脂肪酸、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー及びエトキシル化したＣ₁₄−Ｃ₃₀−フッ素化脂肪族アルコールが優先される。発明の微細粒子は、界面活性物質を10％までの濃度、好ましくは0.001 から５％までの濃度、特に好ましくは0.01から１％までの濃度で含有する。非界面活性固体物質として、水溶性固体物質は、例えばα−，β−，γ−シクロデキストリン、これらのモノマー、オリゴマー又はポリマー誘導体などのシクロデキストリン、例えばグルコース、フルクトース、ガラクトースなどの単糖類、例えばサッカロース、ラクトース、マルトース、アラビノース、キシロース、リボースなどのオリゴ糖類、例えばデキストラン、デンプン、デンプン誘導体のような多糖類、例えばデキストリンのようなデンプンの分解生成物及び／又は、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又酒石酸ナトリウムのような無機塩又は有機塩並びにトリヨウ素化した安息香酸塩（アミドトリゾ酸塩）又は非等張性のトリヨード化合物（イオプロミド）、そして希土類錯体の塩（Gd−DTPA）が考慮され、同様に水不溶性物質は、粘土粒子、酸化鉄又は植物に由来する粒径が500μｍ未満、好ましくは1 00μｍ未満の不溶性粒子が考慮の対象になる。ここで静脈に対しては粒子サイズが10μｍ未満の水溶性粒子を優先して使用する。特に静脈内使用には、単糖類、特にガラクトース又はラクトースのような二糖類からなる水溶性粒子並びにα− 及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから成る粒子を優先する。経口又は直腸経由の投与については水溶性粒子のほかに不溶性粒子、特に粘土粒子及び植物に由来する粒子を優先して使用する。発明の微細粒子は、非界面活性団体物質を少なくとも90％の、好ましくは95％の重量濃度で含有する。人体温度においてガス体になるハロゲン化合物（以下、「ガス」と短縮表記する。）として考慮される物質は、テトラフルオロアレン、ヘキサフルオロ−１，３−ブタジエン、デカフルオロブタン、ペルフルオロ−１−ブテン、ペルフルオロ−２−ブテン、ペルフルオロ−２−ブチン、オクタフルオロシクロブタン、ペルフルオロシクロブテン、ペルフルオロジメチルアミン、ヘキサフルオロエタン、テトラフルオロエチレン、ペンタフルオロチオ（トリフルオロ）メタン、テトラフルオロメタン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロ−１−ペンテン、ペルフルオロプロパン及び／又はペルフルオロプロピレンである。本発明においては特にヘキサフルオロエタン、デカフルオロブタン及び／又はペルフルオロプロパンが好ましい。所望する場合には上述のフッ素化ガスに等モル量までの窒素を混合することができる。発明の粒子は多岐にわたる方法で製造される。これらの粒子を得るには、欧州特許出願EP 0 365 467，EP 0 122 624，EP 0 123 235又はEP 0 500 023，EP 0 5 43 020，EP 0 525 199、米国特許US5,107,842 に開示される粒子を上述のガスで処理し、粒子に含まれるガス（通常は空気）を所望するハロゲン化合物と置換すればよい。このガス交換を行うには、それぞれの粒子を相当する容器に入れ、引き続いて真空にしてから容器を所望するガスで充満することが好ましい。粒子は利用者に薬用フラスコに入れて供給されるが、この薬用フラスコ内でじかにも温置することができる。ガス交換は原則として製造工程のほかのどの箇所でも行ってもよい。このようにして特に欧州特許出願EP 0 365 467，EP 0 122 624，EP 0 123 235による粒子には、微細化工程、すなわち粉砕するときに、例えば所望するガスで稼働するエアジェット粉砕機にガスを取り込ませることが可能性になる。これに続く製造過程でも所望するガスの雰囲気が保持されることが好ましい。しかし、前述の補充的に行うガス交換のほかにすでに粒子製造の間でガスを取り込んでおくこともできる。これには欧州特許出願EP 0 365 467，EP 0 122 624 又はEP 0 123 235が記載する相当の方法によることが好ましく、ここで全反応溶液は予め所望するハロゲン化ガスによって飽和されており、製造はすべて所望するハロゲン化ガスの雰囲気のもとで行われる。前述の方法の変形として、まず単に非界面活性物質を無菌の条件下で所望するガスで飽和した溶液から再結晶化する方法がある。引き続いて界面活性物質を、非界面活性固体物質と無菌の条件下において所望するハロゲン化ガスの雰囲気のもとで混合（凝集）し、粉砕して＜10μｍ，好ましくは８μｍ，とくに好ましくは１〜３μｍの望みの粒子サイズを得る。粒子サイズは適切な測定機器で測定する。発明の微細粒子を製造する他の方法として、欧州特許出願EP 0 365 467，EP 0 122 624又はEP 0 123 235に記載される粒子を所望するハロゲン化ガスで飽和した適切な媒質に溶解してから再結晶する方法がある。乾燥、粉砕、封入などは前述したように行い、この後の全製造段階は、そのつどガスを通じる雰囲気のもとに行うことが好ましい。発明の微細粒子から、粒子を適切な生理的に適合する媒質に懸濁させることにより発明の薬剤が簡単に製造される。懸濁は、特に可溶性粒子の場合には、注射の直前に治療医が行うことが好ましく、ここで懸濁液媒質は第１容器から無菌条件のもとに、例えば注射器で採取して第２容器の微細粒子に移され、引き続いて混合成分を短時間（５から10秒まで）強く振とうして均一な懸濁液にする。発明の薬剤は、製造後、遅くても５分以内にボーラスとして周辺の静脈に又は予め設置されているカテーテルに注入される。この発明は、従って微細粒子及びガスを含む超音波用造影剤を製造するためのキットにも関するが、このキットは第１容器及び第２容器から構成され、第１容器は密閉栓を備え、無菌条件のもとで内容物を取り出すことができ、液状懸濁媒質で満たされており、第２容器は密閉栓を備え、無菌条件のもとで懸濁液媒質を注入することができ、発明の微細粒子及び微細粒子に包含されるガスと同一のガス又はガス混合物で満たされ、ここで第２容器の体積を測ると第１容器の懸濁液媒質が完全に第２容器の体積を占めることができる。分離した２個の容器に替えて２個のチャンバーで満たされた注射器を使用できることも当然であり、ここで一つのチャンバーは懸濁液媒質、他のチャンバーは粒子を含んでいる。生理学的に適合する懸濁媒質として考慮される物質に、水、生理食塩水又は緩衝液のような一種又は多種の無機塩の水溶液、ガラクトース、グルコース又はラクトースのような単糖類又は二糖類の水溶液、又はシクロデキストリン、生理学的に適合する範囲で、例えばエタノール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、プロピレングリコールメチルエステルのような一価又は多価アルコールがある。優れているのは、水及び、例えば、生理食塩水のような生理電解質溶液並びにガラクトース、グルコースの水溶性である。溶解物質の濃度は、0.1から30重量％まで、好ましくは0.5から25重量％までにある。無機物質からなる微細粒子に対する懸濁液媒質として適する物質は前に述べたが、ここで媒質に、例えばペクチンのようなヒドロコロイドを添加すると有利なことが分かった。この種の薬剤は、特に胃腸管の造影に適している。薬剤にさまざまな医薬助剤及び安定剤を添加してよいことは言うまでもない。表示した分量と百分率も指針を示す量と考えれる。個々の場合に応じてこの指針量は上下に移動することが可能であり、利用することができる。発明による薬剤は、使用に応じて懸濁液媒質１ml当たり５mgから500mg までの粒子を含む。造影画像に必要なガス小泡は微細粒子によって供給される。ガス小泡は一部微細粒子の表面に吸着されるか、微細粒子の内包に又は内部結晶的に封入されている。静脈には可溶性粒子に基づく薬剤が専ら利用され、経口又は直腸経由の利用にはさらに不溶性粒子に基づく薬剤を使用することもできる。使用に応じてそのつど投与量が変わるが静脈投与では通常体重１kg当たり0.01mlから１mlまで、直腸経由投与では体重１kg当たり１から30mlまでの薬剤を投与する。発明の超音波用造影剤は静脈内に投与したあと左の心臓部に達し、大動脈から血液が供給される他の器官、心筋層、肝臓、脾臓、腎臓などの造影撮影に極めて適している。自明のことであるが、発明の超音波用造影剤は右心臓及び他の器官及び身体部位の造影にも適している。発明の薬剤がもつ極めて驚くべき長所は、今の技術水準にある薬剤に比べて投与量を著しく減らす可能性があることであり、これによって物質負担、薬剤の投与体積乃至は薬剤の浸透圧を下げることが可能になる。このようにして血液等張性又はほぼ等張性を示す超音波用造影剤を自由に使うこともできる。さらに照射される超音波に対して耐性が高い長所があり、これによって生体内の安定性が著しく改良される。以下の実施例は発明の対象物を詳しく説明するものであるが、これによって対象が限定されるものではない。実施例１欧州特許出願EP 0 365 467の実施例１によって製造された微細粒子２ｇを20ml の薬用フラスコに封入する。封入はヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとに行うが、このガスは同様に薬用フラスコ内に含まれる。実施例２欧州特許出願EP 0 365 467の実施例１によって製造された微細粒子２ｇを20ml の薬用フラスコに封入する。封入はデカフルオロブタンの雰囲気のもとに行うが、このガスは同様に薬用フラスコ内に含まれる。ペルフルオロプロパンを含む粒子は実施例２と同様にして得られるが、薬用フラスコへの封入はペルフルオロブタンの雰囲気のもとで行う。実施例３欧州特許出願EP 0 123 325の実施例３によって製造された微細粒子を24時間ヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとにおく（常圧）。次ぎにこの微細粒子２ｇをヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとで 20mlの薬用フラスコに封入する。実施例４欧州特許出願EP 0 123 325の実施例４によって製造された微細粒子を24時間ヘキサフルオロエタンとデカフルオロブタンが同モル混合された雰囲気のもとにおく。次ぎにこの微細粒子２ｇを、等モルのヘキサフルオロエタンとデカフルオロブタンが混合された雰囲気のもとで20mlの薬用フラスコに封入する。実施例５欧州特許出願EP 0 365 467の実施例１によって製造された微細粒子３ｇを20ml の薬用フラスコに封入する。封入はヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとに行うが、このガスは同様に薬用フラスコ内に含まれる。実施例６欧州特許出願EP 0 123 235の実施例２によって製造された微細粒子３ｇを20ml の薬用フラスコに封入する。封入は等モルのデカフルオロブタンとヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとに行うが、これらのガスは同様に薬用フラスコ内にも含まれる。実施例７欧州特許出願EP 0 123 235の実施例３によって製造された微細粒子３ｇを20ml の薬用フラスコに封入する。封入はヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとに行う。実施例８欧州特許出願EP 0 500 023の実施例１による造影剤を使用前に24時間ヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとに温置した。実施例９欧州特許出願EP 0 123 235の実施例３により微細粒子を製造する。しかし、エアジェット粉砕機による粉砕はヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとで行う。実施例10 欧州特許出願EP 0 123 235／実施例３記載に相当する方法により微細粒子を製造するが、ここで界面活性物質及び非界面活性物質に対する溶媒（エタノール乃至は水）は前もってデカフルオロブタンで飽和しておいた。封入と放置は同様にデカフルオロブタンの雰囲気のもとで行う。実施例11 欧州特許出願EP 0 365 467の実施例１により製造した微細粒子を入れた薬用フラスコを開封し、真空容器内に納め、圧力が50mbarになるまで真空にする。その後で容器にヘキサフルオロエタンを通じ、薬用フラスコをヘキサフルオロエタンの雰囲気のもとで封印する。実施例12 実施例11に相当する方法を使用するが、ここでガスはヘキサフルオロエタンに換えてデカフルオロブタンを用いる。実施例13 実施例11に相当する方法を使用するが、ここでガスはヘキサフルオロエタンに換えてペルフルオロプロパンを用いる。実施例14 実施例11に相当する方法を使用するが、ここでガスはヘキサフルオロエタンに換えてペルフルオロペンタンを用いる。実施例15 ガラクトース1997ｇを水1080ｇに溶かして５℃に冷却する。生成した懸濁液に予めエタノール 120ｇに溶かしておいたリグノセリン酸３ｇを攪拌しながら添加する。引き続いて懸濁液を40℃において50mbarの低圧で乾燥する。生成物をエアジェット粉砕機で粒子サイズがｄ（99％）＜８μｍになるまで細かく砕く。微細粒子は凝集して顆粒（か粒）になるが、これを20mlの薬用フラスコに２ｇずつ封入し、真空処理、デカフルオロブタンの通気を経て、24時間デカフルオロブタンの雰囲気のもとでの温置、続いて封印を行う。実施例16 実施例８によって製造した調剤４ｇを１％ペクチン水溶液250mlを希釈液として再懸濁してから鎮静したビーグル犬（体重11kg）に経口投与する。（この動物には試験の24時間前から餌を与えていない。）胃に強い造影効果が表れたあと腸腔内の超音波作用が増進されて持続する。実施例17 （生体内比較実験例）Ａ）実施例５によって製造した発明の微細粒子１ｇを注射用蒸留水 2.7mlに懸濁させた。この新たに調剤した懸濁液２mlを麻酔をかけたビーグル犬（体重10kg ）に静脈注射して超音波機器を用いて心臓の検査を行った。左心室における造影効果の推移がビデオの濃度として記録され、評価が行われた。Ｂ）欧州特許出願EP 0 365 467の実施例１によって微細粒子１ｇを製造し、注射用蒸留水 2.7mlに懸させた。この新たに調剤した懸濁液２mlを麻酔をかけたビーグル犬（体重10kg）に静脈注射して超音波機器を用いて心臓の検査を行った。左心室における造影効果の推移がビデオの濃度として記録され、評価が行われた。ほかの試験パラメータはすべて試験Ａ）と同じに行った。結果：発明の造影調剤を注射したほうが、明らかに強くて、明らかに長く持続する造影効果を示している（「血液プール剤」）。実施例18 （生体内比較試験）比較のためにＡ）欧州特許出願EP 0 365 467の実施例１による微細粒子及びＢ）実施例12により製造した発明の微細粒子から成る造影薬剤を新たに調剤する。懸濁液媒質には注射用蒸留水を使用する。それぞれの懸濁液１mlを調剤後すぐに、麻酔をかけたビーグル犬（体重10kg）に静脈注射して超音波機器を用いて心臓の検査を行う。左心室における超音波造影強度の推移がビデオの濃度として記録され、評価が行われる。観察データを（それぞれ３試験の平均価を表す）次ぎの表にまとめる。結果：発明の造影剤は投与量を６分の１に減少してさへも欧州特許出願EP 0 365 467の薬剤に比べてまだ強い造影効果を示している。発明の調剤の大きな長所は血液等張性にあり、これに比べて欧州特許出願EP 0 365 467の実施例１による調剤は高張性を示す。発明の調剤の大きな長所は血液等張性にあり、これに比べて欧州特許出願EP 0 365 467の実施例１による調剤は高張性を示す。実施例19 （生体内比較試験）実施例18に相当する方法で行ったほかの比較試験データを次ぎの表にまとめる。この実施例においても発明の造影調剤は、投与量を 100分の１の減量で使用しても欧州特許出願EP 0 365 467の実施例１による造影調剤の使用に比べてまだ強い造影効果が観察される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年３月２８日【補正内容】請求の範囲１．人体温度においてガス体になる成分並びに少なくとも一つの界面活性物質及び少なくとも一つの非界面活性物質の混合から成る微細粒子を含み、人体温度におけるガス体成分として水への溶解性が空気よりも悪いハロゲン化炭化水素又は種々のハロゲン化炭化水素の混合物を含むことを特徴とする超音波診断用薬剤を製造するための調剤。２．界面活性物質としてリン脂質、ステロール、糖脂質、エトキシル化したダイズステリン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、エトキシル化又は硫酸化した脂肪族アルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマー、サッカロースエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン、飽和又は不飽和脂肪酸又はこれらの塩、脂肪族アルコール、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、脂肪酸エステル、キシログリセリド、アルキルアリールポリエーテルアルコール、フッ素化脂肪族アルコール、エトキシル化又は硫酸化したフッ素化脂肪族アルコール、フッ素化アルキルアルコキシラート及び／又はポリオキシエトキシル基を入れたソルビタン脂肪酸エステルを0.01から10重量％までの量で含むことを特徴とする請求項１記載の微細粒子。３．界面活性物質として飽和又は不飽和のＣ₁₂−Ｃ₂₆−脂肪酸、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリマー及び／又はエトキシル化したフッ素化脂肪族アルコールを10重量％までの濃度で含むことを特徴とする請求項１又は２記載の微細粒子。４．非界面活性固体物質としてシクロデキストリン、これらの誘導体、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、ペントース、ポリオール及び／又は無機塩又は有機塩を90〜99.999重量％の濃度で含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の微細粒子。５．非界面活性固体物質としてガラクトース、ラクトース、サッカロース、マルトース又はα−，β−，γ−シクロデキストリン又はこれらの誘導体を90〜99 .999重量％の濃度で含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の微細粒子。６．非界面活性固体物質として粘土粒子を 500μｍ未満の粒径で含むことを特徴とする請求項１記載の微細粒子。７．非界面活性固体物質として植物に由来する不溶性粒子を含むことを特徴とする請求項１記載の微細粒子。８．微細粒子が 0.001から10重量％までのステアリン酸ブチル及び99.999から 90重量％までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の微細粒子。９．微細粒子が 0.001から10重量％までダイズ油サッカロースグルセリド及び 99.999から90重量％までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の微細粒子。 10．微細粒子が 0.001から10重量％までのポリエチレングリコールソルビタンモノステアラート及び99.999から90重量％までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の微細粒子。 11．微細粒子が 0.001から10重量％までのパーム油キシリド及び99.999から90 重量％までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の微細粒子。 12．ハロゲン化合物か少なくとも一つのフッ素原子を含むことを特徴とする請求項１〜11のいずれか１項記載の微細粒子。 13．ハロゲン化合物としてテトラフルオロアレン、ヘキサフルオロ−１，３− ブタジエン、デカフルオロブタン、ペルフルオロ−１ −ブテン、ペルフルオロ−２−ブテン、ペルフルオロ−２−ブチン、オクタフルオロシクロブタン、ペルフルオロシクロブテン、ペルフルオロジメチルアミン、ヘキサフルオロエタン、テトラフルオロエチレン、ペンタフルオロチオ（トリフルオロ）メタン、テトラフルオロメタン、ペンフルオロペンタン、ペルフルオロ −１−ペンテン、ペルフルオロプロパン及び／又はペルフルオロプロピレンを含むことを特徴とする請求項１〜11のいずれか１項記載の微細粒子。 14．ハロゲン化合物としてヘキサフルオロエタン、デカフルオロブタン及び／又はペルフルオロプロパンを含むことを特徴とする請求項１〜10のいずれか１項記載又は請求項12記載の微細粒子。 15．生理的適合性をもつ液状懸濁媒質の中に請求項１〜14のいずれか１項記載の微細粒子を含み、必要な場合には医薬技術で通常使用される添加剤を加えた超音波用造影剤。 16．生理的適合性をもつ懸濁液媒質として水、生理電解質溶液、グリセリン、ポリエチレングリコールのような一価又は多価アルコールの水溶液又はプロピレングリコールメチルエステルの水溶液又は単糖類又は二糖類の水溶液を含む請求項15記載の超音波用造影剤。 17．添加剤として適合性のある界面活性剤又はヒドロコロイド状分散剤を含む請求項15記載の超音波用造影剤。 18．ａ）密閉栓を備え、無菌条件のもとで内容物を取り出すことができ、液状懸濁媒質が満たされている第１容器及びｂ）密閉栓を備え、無菌条件のもとで懸濁液媒質を注入することができ、請求項１〜14のいずれか１項記載の微細粒子及び微細粒子に含有されるガスと同一のガス又は混合ガスで満たされ、ここで第２容器の体積を測ると第１容器の懸濁液媒質が完全に２容器の体積を占めることかできるような第２容器、から構成され、微細粒子及びガスを含む超音波用造影剤を製造するためのキット。 19．請求項１〜14記載による微細粒子を生理的適合性をもつ担体液体と混ぜ合わせて懸濁か均一になるまで振とうすることを特徴とする微細粒子及びガスを含む超音波診断用の造影剤を製造する方法。 20．ａ）水に溶解した非界面活性物質を界面活性物質のアルコール性溶液を攪拌添加して再結晶し、ここで各溶液はハロゲン化物で飽和され、又はｂ）微細粒子が少なくとも90重量％の非界面活性物質及び10重量％までの界面活性物質から成り、１から30気圧までの圧力のもとで１時間から６日間まで所望のハロゲン化ガスを送り、その前に望ましくは他のガスを真空にして取り除き、又はｃ）微細粒子が少なくとも90重量％の非界面活性物質及び10重量％までの界面活性物質から成り、ハロゲン化ガスのもとでエアジェット粉砕機を稼働して望みのサイズに粉砕し、又はｄ）非界面活性物質がハロゲン化ガスの飽和溶液から再結晶化され、引き続いて前述のハロゲン化ガスの雰囲気のもとで界面活性物質と共に粉砕され、又はｅ）少なくとも90重量％の非界面活性物質及び10重量％までの界面活性物質から成る微細粒子を、ハロゲン化ガスで飽和した媒質に溶解し、引き続いて溶液から再結晶化することを特徴とする請求項１〜14のいずれか１項記載の微細粒子を製造する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者スペック，ウルリッヒドイツ連邦共和国，デー−13465 ベルリン，フューステンダム 20 (72)発明者ハウフ，ペータードイツ連邦共和国，デー−12627 ベルリン，ステンダラーシュトラーセ 84

Claims

【特許請求の範囲】１．人体温度においてガス体になる成分並びに少なくとも一つの界面活性物質及び少なくとも一つの非界面活性物質の混合から成る微細粒子を含み、人体温度におけるガス体成分として水への溶解性が空気よりも悪い物質又は物質混合物を含むことを特徴とする超音波診断用薬剤を製造するための調剤。２．界面活性物質としてリン脂質、ステロール、糖脂質、エトキシル化したダイズステリン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、エトキシル化又は硫酸化した脂肪族アルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマー、サッカロースエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン、飽和又は不飽和脂肪酸又はこれらの塩、脂肪族アルコール、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、脂肪酸エステル、キシログリセリド、アルキルアリールポリエーテルアルコール、フッ素化脂肪族アルコール、エトキシル化又は硫酸化したフッ素化脂肪族アルコール、フッ素化アルキルアルコキシラート及び／又はポリオキシエトキシル基を入れたソルビタン脂肪酸エステルを0.01から10重量％までの量で含むことを特徴とする請求項１記載の微細粒子。３．界面活性物質として飽和又は不飽和のＣ₁₂−Ｃ₂₆−脂肪酸、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリマー及び／又はエトキシル化したフッ素化脂肪族アルコールを10重量％までの濃度で含むことを特徴とする請求項１又は２記載の微細粒子。４．非界面活性固体物質としてシクロデキストリン、これらの誘導体、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、ペントース、ポリオール及び／又は無機塩又は有機塩を90〜99.999重量％の濃度で含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の微細粒子。５．非界面活性固体物質としてガラクトース、ラクトース、サッカロース、マルトース又はα−，β−，γ−シクロデキストリン又はこれらの誘導体を90〜99 .999重量％の濃度で含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の微細粒子。６．非界面活性固体物質として粘土粒子又は酸化鉄粒子を500μｍ未満の粒径で含むことを特徴とする請求項１記載の微細粒子。７．非界面活性固体物質として植物に由来する不溶性粒子を含むことを特徴とする請求項１記載の微細粒子。８．微細粒子が 0.001から10重量％までのステアリン酸ブチル及び99.999から 90重量％までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の微細粒子。９．微細粒子が 0.001から10重量％までダイズ油サッカロースグルセリド及び 99.999から90重量％までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の微細粒子。 10．微細粒子が 0.001から10重量％までのポリエチレングリコールソルビタンモノステアラート及び99.999から90重量％までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の微細粒子。 11．微細粒子が 0.001から10重量％までのパーム油キシリド及び99.999から90 重量％までのガラクトースの混合から成ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の微細粒子。 12．人体温度においてガス体になる成分として少なくとも一つのハロゲン化炭化水素を含むことを特徴とする請求項１〜11のいずれか１項記載の微細粒子。 13．ハロゲン化合物が少なくとも一つのフッ素原子を含むことを特徴とする請求項１〜11のいずれか１項記載の微細粒子。 14．ハロゲン化合物としてテトラフルオロアレン、ヘキサフルオロ−１，３− ブタジエン、デカフルオロブタン、ペルフルオロ−１−ブテン、ペルフルオロ− ２−ブテン、ペルフルオロ−２−ブチン、オクタフルオロシクロブタン、ペルフルオロシクロブテン、ペルフルオロジメチルアミン、ヘキサフルオロエタン、テトラフルオロエチレン、ペンタフルオロチオ（トリフルオロ）メタン、テトラフルオロメタン、ペンフルオロペンタン、ペルフルオロ−１−ペンテン、ペルフルオロプロパン及び／又はペルフルオロプロピレンが考慮されることを特徴とする請求項１〜11のいずれか１項記載の微細粒子。発明によりヘキサフルオロエタン、デカフルオロブタン及び／又はペルフルオロペンタンが優先して含まれる。 15．ハロゲン化合物としてヘキサフルオロエタン、デカフルオロブタン及び／又はペルフルオロプロパンを含むことを特徴とする請求項１〜11のいずれか１項記載又は請求項13記載の微細粒子。 16．生理的適合性をもつ液状懸濁媒質の中に請求項１〜15のいずれか１項記載の微細粒子を含み、必要な場合には医薬技術で通常使用される添加剤を加えた超音波用造影剤。 17．生理的適合性をもつ懸濁液媒質として水、生理電解質溶液、グリセリン、ポリエチレングリコールのような一価又は多価アルコールの水溶液又はプロピレングリコールメチルエステルの水溶液又は単糖類又は二糖類の水溶液を含む請求項16記載の超音波用造影剤。 18．添加剤として適合性のある界面活性剤又はヒドロコロイド状分散剤を含む請求項16記載の超音波用造影剤。 19．ａ）密閉栓を備え、無菌条件のもとで内容物を取り出すことができ、液状懸濁媒質が満たされている第１容器及びｂ）密閉栓を備え、無菌条件のもとで懸濁液媒質を注入することができ、請求項１〜15のいずれか１項記載の微細粒子及び微細粒子に含有されるガスと同一のガス又は混合ガスで満たされ、ここで第２容器の体積を測ると第１容器の懸濁液媒質が完全に２容器の体積を占めることができるような第２容器から構成され、微細粒子及びガスを含む超音波用造影剤を製造するためのキット。 20．生理的適合性をもつ界面活性物質及び生理的適合性をもつ非界面活性固体物質を混合して得た微細粒子を生理的適合性をもつ担体液体に混ぜ合わせ懸濁が均一になるまで振とうすることを特徴とする微細粒子及びガスを含む超音波診断用の造影剤を製造する方法。 21．ａ）水に溶解した非界面活性物質に界面活性物質のアルコール性溶液を攪拌しながら添加して再結晶し、ここで各溶液はハロゲン化合物で飽和され、又はｂ）微細粒子が少なくとも90重量％の非界面活性物質及び10重量％までの界面活性物質から成り、１から30気圧までの圧力のもとで１時間から６日間まで所望のハロゲン化ガスを送り、その前に望ましくは他のガスを真空にして取り除き、又はｃ）微細粒子が少なくとも90重量％の非界面活性物質及び10重量％までの界面活性物質から成り、ハロゲン化ガスのもとでエアジェット粉砕機を稼働して望みのサイズに粉砕し、又はｄ）非界面活性物質がハロゲン化ガスの飽和溶液から再結晶化され、引き続いて前述のハロゲン化ガスの雰囲気のもとで界面活性物質と共に粉砕され、又はｅ）少なくとも90重量％の非界面活性物質及び10重量％までの界面活性物質からなる微細粒子を、ハロゲン化ガスで飽和した媒質に溶解し、引き続いて溶液から再結晶化することを特徴とする請求項１〜15のいずれか１項記載の微細粒子を製造する方法。