CZ287115B6

CZ287115B6 - Agent for ultrasonic diagnostics, ultrasonic contrast medium, set for preparing such contrast medium and process for preparing said agent

Info

Publication number: CZ287115B6
Application number: CZ19962421A
Authority: CZ
Inventors: Dieter Heldmann; Werner Weitschies; Thomas Fritzsch; Ulrich Speck; Peter Hauff
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1994-02-23
Filing date: 1995-02-10
Publication date: 2000-09-13
Also published as: US6306366B1; ZA951498B; EP0855186A2; AU1808795A; IL112617A; KR970701067A; IL112617A0; NZ281212A; CA2183968A1; CZ242196A3; PT744961E; SK108696A3; FI963279A; PL315972A1; WO1995022994A1; DE4406474A1; NO312497B1; MX9603619A; CN1141595A; HU9602300D0

Description

Prostředek pro ultrazvukovou diagnostiku, ultrazvukové kontrastní médium, souprava pro výrobu tohoto kontrastního média a způsob výroby uvedeného prostředku

Oblast techniky

Vynález se týká nových prostředků pro ultrazvukovou diagnostiku, obsahujících mikročástice, ultrazvukového kontrastního média, soupravy pro výrobu tohoto kontrastního ultrazvukového média a způsobu výroby uvedeného prostředku pro ultrazvukovou diagnostiku.

Dosavadní stav techniky

Od Gramiakova objevu koncem 60-tých let, podle něhož lze vyvolat ultrazvukový kontrast plynovými bublinkami v kapalinách (krev), byly vyvinuty a v literatuře popsány nejrůznější typy ultrazvukových kontrastních prostředků, obsahujících plyn.

Nejjednodušší typ ultrazvukových kontrastních prostředků je možné připravit příkladně intenzivním třepáním, rychlým natažením a opětným vystříknutím do (z) injekční stříkačky (tak zvané pumpování) nebo působením ultrazvuku na roztoky, jako roztoky soli, roztoky barviv nebo předem odebrané krve. Výše popsanými metodami se vpraví plynové bublinky, potřebné pro vytvoření kontrastního ozvuku, do suspenzního média. Podle volby média se může dosáhnout více nebo méně stabilizujícího účinku média na plynové mikrobublinky.

Takové kontrastní prostředky popisuje příkladně EP 0 077 752. Jako suspenzní médium se zde používají směsi látek, zvyšujících viskozitu, a tenzidů. Jako plyny se v EP 0 077 752 zveřejňují vzduch a CO2. Uvedené kontrastní prostředky stejně jako podobné kontrastní prostředky, vyrobitelné uvedenými metodami, jsou zatížený závažnou nevýhodou, kdy velikost plynových bublinek silně kolísá a je jen špatně reprodukovatelná, čímž vzniká vysoké riziko embolie. Dále se v suspenzním médiu rychle rozpouštějí jen nepatrně stabilizované bublinky, takže kontrastní efekt je možné pozorovat jen po krátkou dobu. Kontrast v levé srdeční komoře po intravenózním podání není zpravidla u kontrastních prostředků tohoto druhu pozorovatelný.

Ve spisu WO 93/05819 se popisují kontrastní prostředky na bázi bublinkových emulzí, u kterých se však místo obvyklých plynů (vzduch, dusík, CO₂ a vzácné plyny) používají plyny s určitým Q-faktorem. U těchto plynů se zpravidla jedná o halogenové uhlovodíky. Použitím těchto plynů se může kontrastní efekt a obzvláště doba signálu prodloužit. Protože se plyny také v tomto případě - jako již u dříve popsaných kontrastních prostředků - vpravují do suspenzního média příkladně přečerpáním několika výchozích látek mezi dvěma stříkačkami přes trojcestný kohout, vykazují také tyto prostředky velmi nehomogenní rozdělení velikostí bublinek a stím spojené riziko embolie.

Použití určitých fluorovaných látek jako plynů pro různé typy ultrazvukových kontrastních prostředků se nárokuje také v EP 0 554 213. Ani tento spis se netýká přípravy mikročástic podle vynálezu. Nejbližší příklad (3) z EP 0 554 213 obsahuje mikročástice na bázi galaktózy (jak se popisuje vEP 0 052 575/příklad 1), které místo vzduchu obsahují SF₆. Efekty, pozorované u těchto částic, jsou však slabé a jen málo přesahují rozptyl mezi zdvojenými hodnotami vzorků (viz tabulku 3 v EP 0 554 213).

Kontrastní prostředky se standardizovanou velikostí bublinek se popisují vEP 0 122 624 a EP 0 123 235. Tyto kontrastní prostředky sestávají z mikročástic, obsahujících plyn. Jako materiál částic se používají povrchově aktivní látky, jako příkladně mastné kyseliny, a látky povrchově neaktivní, jako příkladně sacharidy, jako plyn je zveřejněn vzduch. Tyto prostředky sice vykazují

-1 CZ 287115 B6 požadovanou standardizaci z hlediska velikosti bublinek, avšak plynové bublinky se relativně rychle rozpouštějí v krevní tekutině, takže diagnostický časový interval je malý.

Podobné kontrastní prostředky zveřejňuje EP 0 365 467. Tyto překonají po intravenózní aplikaci prostředku pasáže plicního kapilárního lože a jsou tak vhodné ke kontrastování levé části srdce a arteriálního řečiště. Pro dostatečně dlouhé a intenzivní kontrastní efekty se musí tyto prostředky, stejně jako kontrastní prostředky, popsané v EP 0 122 624 a EP 0 123 235, podávat v koncentraci, která není izotonní s krví, což může vést u pacientů ke známému podráždění.

Další ultrazvukové kontrastní prostředky se standardní velikostí bublinek uveřejňují DE 38 03 972 a EP 0 441 468 a také DE 28 13 972 a EP 0 357 163. Oba dva prvně jmenované spisy popisují mikročástice pro ultrazvukovou diagnostiku, u nichž jsou obrazotvomé látky (plyny, popřípadě nízkovroucí organické kapaliny) uzavřené ve formě kapslí. Jako materiál pro obal se používají polykyanakryláty (DE 38 03 972), popřípadě polymerizované aldehydy (EP 0 441 468). Posledně jmenované spisy popisují mikročástice, ve kterých jsou plyny (popřípadě nízkovroucí organické kapaliny) ve formě komplexů (to znamená ve formě komplexů hostitel/host). Ačkoliv se v těchto spisech jako plyny, případně nízkovroucí kapaliny, zveřejňují vedle obvyklých látek, jako vzduch a dusík, také halogenované uhlovodíky (jako příkladně brommethan nebo dibromdifluormethan), nebo v případě EP 0 357 163 a EP 0 441 468 také hexafluorid sírový, pozoruje se, případně popisuje se i pro přípravky kontrastních ultrazvukových prostředků, připravených z těchto mikročástic, žádný nebo jen nepatrný vliv uzavřených obrazotvomých složek na intenzitu kontrastu, případně trvání kontrastu.

Úkolem předloženého vynálezu proto je připravit kontrastní prostředek pro ultrazvukovou diagnostiku s definovanou velikostí bublinek, který zajistí po intravenózní aplikaci dlouhotrvající kontrastní efekt v krvi a jehož chování při proudění zviditelní pro ultrazvuk pravou a levou stranu srdce. Obzvláště by mělo být možné dosáhnout kontrastním prostředkem diagnostiky vyhodnotitelný kontrast již v oblasti dávkování, v níž je prostředek vůči krvi dostatečně izotonní.

Navíc je třeba splnit také ostatní požadavky, kladené na kontrastní prostředek in vivo. Vedle dobré snášenlivosti se u moderního kontrastního prostředku požaduje obzvláště široké spektrum použití, měl by být vhodný také pro zobrazení prokrvení jiných orgánů, případně tkanin, jako příkladně myokard, játra, slezina, ledviny a mozek, nebo po perorální nebo rektální aplikaci také pro zobrazení gastrointestinálního traktu. Po nadávkování do močového měchýře by mělo být také možné zobrazení močových cest stejně jako kontrastování po intrauterinámí aplikaci. Kontrastní prostředek by mel být také univerzálně použitelný v různých sonografíckých modech (příkladně B-B mód,Dopler, „Harmonie Imaging“).

Tyto úkoly řeší předložený vynález.

Podstata vynálezu

Bylo objeveno, že mikročástice, sestávající ze směsi nejméně jedné povrchově aktivní látky s nejméně jednou povrchově neaktivní látkou a složkou, která je při tělesné teplotě plynná, kde jako plynná složka je obsažena látka nebo směs látek, která (které) je (jsou) ve vodě hůře rozpustná (rozpustné) než vzduch, splňují stanovené požadavky a proto jsou vynikajícím způsobem vhodné jako kontrastní prostředek v ultrazvukové diagnostice.

Předmětem předloženého vynálezu je prostředek pro ultrazvukovou diagnostiku, obsahující mikročástice, přičemž tyto mikročástice jsou tvořené směsí alespoň jedné nasycené mastné kyseliny s 12 až 26 atomy uhlíku s galaktózou a složkou, která je plynná při teplotě těla a kterou je perfluorpropan, perfluorbutan, hexafluorethan nebo jejich směsi. Mikročástice obsahují mastnou kyselinu v koncentraci až do 10 % hmotnostních a obsahují galaktózu v koncentraci 90

-2CZ 287115 B6 až 99,999 % hmotnostních, vždy vztaženo na směs mastné kyseliny a galaktózy, a prostředek obsahuje plynné perfluorované složky v koncentraci 50 až 100 % molových a dusík v koncentraci do 50 % molových, vždy vztaženo na plny, obsažený v mikročásticích.

Dále je předmětem vynálezu ultrazvukové kontrastní médium, které obsahuje uvedený prostředek, suspendovaný ve fyziologicky přijatelném kapalném suspenzním médiu, případně s přísadami, obvyklými ve farmaceutických technologiích, přičemž fyziologicky přijatelným kapalným suspenzním médiem je voda, fyziologický roztok elektrolytů, vodný roztok jednomocných nebo vícemocných alkoholů, jako je například glycerol, polyethylenglykol nebo ethylester propylenglykolu, nebo vodný roztok monosacharidů nebo disacharidů. Koncentrace rozpuštěných látek činí 0,1 až 30 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 25 % hmotnostních.

Dalším předmětem vynálezu je souprava pro výrobu ultrazvukového kontrastního média, která je tvořena

a) prvním zásobníkem, opatřeným uzávěrem, umožňujícím odebírání ze sterilních podmínek, který je naplněn vodou, fyziologickým roztokem elektrolytu, vodným roztokem jednomocných nebo vícemocných alkoholů, jako je například glycerol, polyethylenglykol nebo ethylester propylenglykolu, nebo vodným roztokem monosacharidů, nebo disacharidů, a

b) druhým zásobníkem, opatřeným uzávěrem, umožňujícím odebírání ze sterilních podmínek, který je naplněn prostředkem podle nároku 1 a plynem, nebo směsí plynů, které jsou identické s plynem, obsaženým v mikročásticích, přičemž objem druhého zásobníku je dimenzován tak, že suspenzní médium z prvého zásobníku má dostatek místa v druhém zásobníku.

Konečně je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby prostředku pro ultrazvukovou diagnostiku, jehož podstata spočívá v tom, že se

a) galaktóza, rozpuštěná ve vodě, za míchání rekrystalizuje za přídavku alkoholického roztoku alespoň jedné mastné kyseliny s 12 až 26 atomy uhlíku, přičemž příslušné roztoky jsou nasycovány perfluorpropanem, perfluorbutanem, hexafluorethanem nebo jejich směsí, nebo se

b) mikročástice, které jsou tvořeny 90 až 99,999 % hmotnostními galaktózy a 0,001 až 10 % hmotnostními alespoň jedné mastné kyseliny s 12 až 26 atomy uhlíku, vždy vztaženo na směs mastné kyseliny a galaktózy, za tlaku 0,10 až 3,04 MPa nasycují po 1 hodinu až 6 dnů perfluorpropanem, perfluorbutanem, hexafluorethanem nebo jejich směsí, přičemž se případné jiné plyny předem odstraní evakuací, nebo se

c) mikročástice, které jsou tvořeny 90 až 99,999 % hmotnostními galaktózy a 0,001 až 10 % hmotnostními alespoň jedné mastné kyseliny s 12 až 26 atomy uhlíku, vždy vztaženo na směs mastné kyseliny a galaktózy, melou na požadovanou velikost v tryskovém mlýnu v atmosféře perfluorpropanu, perfluorbutanu, hexafluorethanu nebo jejich směsi, nebo se

d) galaktóza rekrystalizuje z roztoku, který je nasycen perfluorpropanem, perfluorbutanem, hexafluorethanem nebo jejich směsí, a pak se mele v atmosféře perfluorpropanu, perflurobutanu, hexafluorethanu nebo jejich směsi s alespoň jednou mastnou kyselinou s 12 až 26 atomy uhlíku, nebo se

e) mikročástice, sestávající z 90 až 99,999% hmotnostních galaktózy a 0,001 až 10% hmotnostních alespoň jedné mastné kyseliny s 12 až 26 atomy uhlíku, vždy vztaženo na směs mastné kyseliny a galaktózy, rozpustní v médiu, které je nasycené perfluorpropanem, perfluorbutanem, hexafluorethanem nebo jejich směsí, a pak se z něj rekrystalizují.

-3CZ 287115 B6

Ultrazvukové kontrastní prostředky, získané suspendováním mikročástic podle vynálezu v kapalném nosiči, vedou ve srovnání se známým stavem techniky obzvláště v překvapivě intenzivnímu a dlouhotrvajícímu kontrastu. Tím je možné dávku, potřebnou k tvorbě obrazu, snížit proti kontrastním prostředkům, uveřejněným v EP 0 365 467, o 90 a více (viz také příklad 18). Tímto způsobem se mohou získat kontrastní prostředky, které jsou vůči krvi izotonní nebo téměř izotonní, čímž se zřetelně zvýší snášenlivost. Na základě dlouhotrvajícího kontrastního efektu jsou prostředky podle vynálezu vhodné obzvláště také jako „blood pool agents“.

Z mikročástic podle vynálezu se nechají suspendováním částic ve vhodném, fyziologicky snášenlivém médiu snadno vyrobit prostředky podle vynálezu. Suspendování se provádí - obzvláště v případě rozpustných částic - s výhodou teprve bezprostředně před injekcí ošetřujícím lékařem, kdy se z prvního zásobníku odebere suspenzní médium za sterilních podmínek, příkladně pomocí injekční stříkačky, přidá se k mikročásticím, nacházejícím se ve druhém zásobníku a následně se krátkým (5-10 sekund) intenzivním třepáním spojených složek vyrobí homogenní suspenze. Prostředky podle vynálezu se bezprostředně po jejich výrobě, nejpozději však do 5 minut, injikují buď jako bolus do periferní vény, nebo do předem umístěného katétru.

Samozřejmě se mohou k prostředkům přidávat různé farmaceutické pomocné látky a stabilizátory. Rovněž uvedená množství a procentní hodnoty jsou myšleny jako směrné velikosti. Jejich překročení nebo nedosažení může být v jednotlivých případech možné a užitečné.

Prostředky podle vynálezu obsahují podle použití 5 mg až 500 mg částic v 1 ml suspenzního média. Plynové bublinky, nutné pro vytváření kontrastu, vytvářejí mikročástice. Plynové bublinky jsou částečně adsorbovány na povrchu mikročástic, případně v dutých prostorech mezi mikročásticemi, nebojsou uzavřeny interkrystalicky.

Pro intravenózní aplikace se používají výhradně prostředky na bázi rozpustných částic, pro perorální nebo rektální použití se mohou navíc používat také prostředky na bázi nerozpustných částic. V závislosti na použití kolísá také podaná dávka, při intravenózním podávání se aplikuje zpravidla 0,01 ml až 1 ml na kg tělesné váhy, při perorálním podání 1 až 30 ml/kg tělesné váhy.

Ultrazvukové kontrastní prostředky podle vynálezu dosahují po intravenózním podání levou srdeční stranu a proto se výborně hodí ke kontratestování dalších orgánů, zásobovaných krví z aorty, jako je myokard, játra, slezina, ledviny a podobně. Je samozřejmé, že ultrazvukové kontrastní prostředky podle vynálezu jsou vhodné také ke kontrastování pravé strany srdce a dalších orgánů a tělesných oblastí.

Zcela překvapivá výhoda prostředků podle vynálezu spočívá v možnosti mimořádně silné redukce dávkování ve srovnání s prostředky podle stavu techniky, čímž je umožněno snížit zatížení látkou, aplikované objemy, případně osmolaritu prostředku. Tak mohou být k dispozici ultrazvukové kontrastní prostředky, které jsou vůči krvi izotonní nebo téměř izotonní. Další výhoda spočívá ve vysoké rezistenci proti vyzařovaným ultrazvukovým vlnám, což vede ke značně zlepšené intravitální stabilitě.

Dále uvedené příklady slouží k bližšímu vysvětlení předmětu vynálezu, aniž by jej však na tyto příklady omezovaly.

-4CZ 287115 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Mikročástice, vyrobené podle příkladu 1 v EP 0 365 467, se plní do 20 ml ampulí po 5 g. Plnění se provádí v atmosféře hexafluorethanu, který je obsažen rovněž v ampulích.

Příklad 2

Mikročástice, vyrobené podle příkladu 1 v EP 0 365 467, se plní do 20 ml ampulí po 2 g. Plnění se provádí v atmosféře dekafluorbutanu, kteiý je obsažen rovněž v ampulích.

Částice, obsahující perfluorpropan, se mohou získat analogicky jako v příkladu 2, jestliže se plnění ampulí provádí v atmosféře perfluorbutanu.

Příklad 3

Mikročástice, vyrobené podle příkladu 3 v EP 0 123 235, se skladují 24 hodin v atmosféře hexafluorethanu (normální tlak). Mikročástice se potom plní do 20 ml ampulí v množství po 2 g.

Příklad 4

Mikročástice, vyrobené podle příkladu 4 vEP 0 123 235, se skladují 24 hodin v atmosféře, sestávající z izomolámí směsi hexafluorethanu a dekafluorbutanu. Mikročástice se potom plní v izomolámí atmosféře hexafluorethanu a dekafluorbutanu do 20 ml ampulí v množství po 2 g.

I

Příklad 5

Mikročástice, vyrobené podle příkladu 1 v EP 0 365 467, se plní do 20 ml ampulí po 3 g. Plnění se provádí v atmosféře hexafluorethanu, který je obsažen rovněž v ampulích.

Příklad 6

Mikročástice, vyrobené podle příkladu 2 v EP 0 123 235, se plní do 20 ml ampulí po 3 g. Plnění se provádí v izomolámí atmosféře hexafluorethanu a dekafluorbutanu, který je obsažen rovněž v ampulích.

Příklad 7

Mikročástice, vyrobené podle příkladu 3 v EP 0 123 235, se plní do 20 ml ampulí po 3 g. Plnění se provádí v atmosféře hexafluorethanu.

-5CZ 287115 B6

Příklad 8

Kontrastní prostředek podle příkladu 1 v EP 0 500 023 se před aplikací inkubuje 24 hodin v atmosféře hexafluorethanu.

Příklad 9

Mikročástice se vyrobí podle příkladu 3 v EP 0 123 235. Semletí v mlýnku s paprskem plynu se však provádí v atmosféře hexafluorethanu.

Příklad 10

Mikročástice se vyrobí analogicky postupem, popsaným v EP 0 123 235/příklad 3, přičemž rozpouštědlo (ethanol popřípadě voda) pro povrchově aktivní látky a povrchově neaktivní látky se nejprve přesytí dekafluorbutanem. Plnění a skladování se provádí rovněž v atmosféře dekafluorbutanu.

Přikladli

Mikročástice, vyrobené podle příkladu 1 v EP 0 365 467, se skladují v otevřených ampulí v evakuované nádobě a ta se pak evakuuje až na tlak 5 kPa. Potom se nádoba zaplní hexafluorethanem a ampule se uzavírají v atmosféře hexafluorethanu.

Příklad 12

Postupuje se analogicky jako v příkladu 11, přičemž se jako plyn použije místo hexafluorethanu dekafluorbutan.

Příklad 13

Postupuje se analogicky jako v příkladu 11, přičemž se jako plyn použije místo hexafluorethanu perfluorpropan.

Příklad 14

Postupuje se analogicky jako v příkladu 11, přičemž se jako plyn použije místo hexafluorethanu perfluorpentan.

Příklad 15

1997 g galaktózy se rozpustí v 1080 g vody a ochladí na teplotu 5 °C. Ke vzniklé suspenzi se za míchání přidají 3 g kyseliny lignocerinové, která se předem rozpustí ve 120 g ethanolu. Suspenze se následně vysuší při teplotě 40 °C za podtlaku 5 kPa. Vzniklý produkt se rozemele v mlýnku se vzduchovým paprskem na velikost částic d_(99%) < 8 pm. Mikročástice se aglomerují na granulát

-6CZ 287115 B6 a v dávkách po 2 g se plní do 200 ml ampulí, evakuují, zaplní dekafluorbutanem, 24 hodin se inkubují v atmosféře dekafluorbutanu a následně se uzavřou.

Příklad 16 (pokus in vivo)

4g přípravku, vyrobeného podle příkladu 8, se resuspenduje se 250 ml 1% vodného roztoku pektinu jako diluentu a perorálně se podá sledovanému psu beagle (11 kg tělesná hmotnost). (Zvíře se 14 hodin před pokusem nekrmí). Po intenzivním kontrastování žaludku se dosáhne trvalého zvýšení echogenity ve střevě.

Příklad 17 (srovnávací příklad in vivo)

A) 1 g mikročástic podle vynálezu, vyrobených podle příkladu 5, se suspenduje ve 2,7 ml Aqua p.i. 2 ml čerstvě připravené suspenze se intravenózně injikuje narkotizovanému psu beagle (tělesná hmotnost 10 kg) a ultrazvukovým přístrojem se vyšetřuje srdce. Průběh kontrastu v levém ventrikelu se videodenzitometricky zaznamenává a vyhodnocuje.

B) 1 g mikročástic, vyrobených podle příkladu 1 dle EP 0 365 467, se suspenduje v 2,7 ml Aqua p.i. 2 ml čerstvě připravené suspenze se intravenózně injikuje narkotizovanému psu beagle (tělesná hmotnost 10 kg) a ultrazvukovým přístrojem se vyšetřuje srdce. Průběh kontrastu v levém ventrikelu se videodenzitometricky zaznamenává a vyhodnocuje. Všechny ostatní vyšetřovací parametry zůstávají oproti příkladu A) nezměněné.

Výsledek: Injekce kontrastního prostředku podle vynálezu vede ke zřetelně intenzivnějšímu a výrazně déle trvajícímu kontrastu („blood pool agent“).

Příklad 18 (srovnávací pokus in vivo)

Za účelem srovnání se čerstvě připraví receptury kontrastních prostředků z

A) mikročástic, vyrobených podle příkladu 1 dle EP 0 365 467, a

B) mikročástic podle vynálezu, vyrobených podle příkladu 12.

Jako suspenzní médium se použije voda p.i.

ml každé suspenze se bezprostředně po přípravě intravenózně injikuje narkotizovanému psu beagle (tělesná hmotnost 10 kg) a ultrazvukovým přístrojem se vyšetřuje srdce. Průběh zesílení ultrazvukového kontrastu v levém ventrikelu srdce se videodenzitometricky zaznamenává a vyhodnocuje. Zjištěná data (střední hodnoty vždy ze 3 pokusů) jsou shromážděna v následující tabulce.

Druh částice	Koncentrace	Dávka na zvíře (mg)	Intenzita kontrastu (DU)	Intenzita kontrastu relativní
EP 0 365 467 Příklad I	300 mg/ml	300	58	100
Částice podle vynálezu Příklad 12	50 mg/ml	50	90	155

Výsledek: Kontrastní prostředky podle vynálezu vykazují dokonce i při redukci dávky o faktor 6 ještě intenzivnější kontrast než prostředky podle EP 0 365 467.

Velkou výhodou je krevní izotonie přípravku podle vynálezu ve srovnání shypertonním přípravkem podle příkladu 1 v EP 0 365 467.

Příklad 19 (srovnávací pokud in vivo)

Další data ze srovnávacího pokusu, provedeného analogicky jako v příkladu 18, shrnuje následující tabulka.

Druh částice	Koncentrace	Dávka na zvíře (mg)	Intenzita kontrastu relativní
EP 0 365 467 Příklad I	300 mg/,1	600	100
Částice podle vynálezu	12,5 mg/ml	25	196
Příklad 12	6 mg/ml	12	160
	3 mg/ml	6	145

Také v tomto případě lze při použití receptur kontrastních prostředků podle vynálezu přes redukci dávky až o faktor 100 pozorovat intenzivnější kontrast než při použití receptur kontrastních prostředků podle příkladu 1 EP 0 365 467.

Claims

1. Prostředek pro ultrazvukovou diagnostiku, obsahující mikročástice, vyznačující se t í m, že tyto mikročástice jsou tvořené směsí alespoň jedné nasycené mastné kyseliny s 12 až 26 atomy uhlíku s galaktózou a složkou, která je plynná při teplotě těla a kterou je perfluorpropan, perfluorbutan, hexafluorethan nebo jejich směsi, mikročástice obsahují mastnou kyselinu v koncentraci 0,001 až 10% hmotnostních, obsahují galaktózu v koncentraci 90 až 99,999% hmotnostních, vždy vztaženo na směs mastné kyseliny a galaktózy, a prostředek obsahuje plynné perfíuorované složky v koncentraci 50 až 100% molových, vztaženo na plyn, obsažený v mikročásticích.

2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje dusík v koncentraci do 50 % molových, vztaženo na plyn, obsažený v mikročásticích.

3. Ultrazvukové kontrastní médium, vyznačující se tím, že obsahuje prostředek podle nároku 1 nebo 2, suspendovaný ve fyziologicky přijatelném kapalném suspenzním médiu, případně s přísadami, obvyklými ve farmaceutických technologiích.

4. Ultrazvukové kontrastní médium podle nároku 3, vyznačující se tím, že fyziologicky přijatelným kapalným suspenzním médiem je voda, fyziologický roztok elektrolytů, vodný roztok jednomocných nebo vícemocných alkoholů, jako je například glycerol, polyethylenglykol nebo ethylester propylenglykolu, nebo vodný roztok monosacharidů nebo disacharidů.

-8CZ 287115 B6

5. Souprava pro výrobu ultrazvukového kontrastního média podle nároků 3 a 4, vyznačující se t í m , že je tvořena

a) prvním zásobníkem, opatřeným uzávěrem, umožňujícím odebírání za sterilních podmínek, který je naplněn vodou, fyziologickým roztokem elektrolytu, vodným roztokem jednomocných nebo vícemocných alkoholů, jako je například glycerol, polyethylenglykol nebo ethylester propylenglykolu, nebo vodným roztokem monosacharidů, nebo disacharidů, a

b) druhým zásobníkem, opatřeným uzávěrem, umožňujícím odebírání za sterilních podmínek, který je naplněn prostředkem podle nároků 1 a 2 a plynem, nebo směsí plynů, které jsou identické s plynem, obsaženým v mikročásticích, přičemž objem druhého zásobníku je dimenzován tak, že suspenzní médium z prvého zásobníku má dostatek místa v druhém zásobníku.

6. Způsob výroby prostředku pro ultrazvukovou diagnostiku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

a) galaktóza, rozpuštěná ve vodě, za míchání rekiystalizuje za přídavku alkoholického roztoku alespoň jedné mastné kyseliny s 12 až 26 atomy uhlíku, přičemž příslušné roztoky jsou nasycovány perfluorpropanem, perfluorbutanem, hexafluorethanem nebo jejich směsí, nebo se

b) mikročástice, které jsou tvořeny 90 až 99,999 % hmotnostními galaktózy a 0,001 až 10 % hmotnostními alespoň jedné mastné kyseliny s 12 až 26 atomy uhlíku, vždy vztaženo na směs mastné kyseliny a galaktózy, za tlaku 0,10 až 3,04 MPa sytí po 1 hodinu až 6 dnů perfluorpropanem, perfluorbutanem, hexafluorethanem nebo jejich směsí, přičemž se případné jiné plyny předem odstraní evakuací, nebo se

d) galaktóza rekiystalizuje z roztoku, který je nasycen perfluorpropanem, perfluorbutanem, hexafluorethanem nebo jejich směsí, a pak se mele v atmosféře perfluorpropanu, perfluorbutanu, hexafluorethanu nebo jejich směsi s alespoň jednou mastnou kyselinou s 12 až 26 atomy uhlíku, nebo se

e) mikročástice, sestávající z 90 až 99,999% hmotnostních galaktózy a 0,001 až 10% hmotnostních alespoň jedné mastné kyseliny s 12 až 26 atomy uhlíku, vždy vztaženo na směs mastné kyseliny a galaktózy, rozpustí v médiu, které je nasycené perfluorpropanem, perfluorbutanem, hexafluorethanem nebo jejich směsí, a pak se z něj rekrystalizují.